MXPA01001044A - Acidos pirrolidina-3-carboxilicos alquilo ramificados - Google Patents

Abstract

Se describen pirrolidinas alquilo ramificadas de la fórmula I y sonútiles como agentes en el tratamiento de la epilepsia, lagunas mentales, hipoquinesia, enfermedades craneales, enfermedades neurodegenerativas, depresión, ansiedad, pánico, dolor y enfermedades neuropatológicas. También se describen los procesos para su preparación y los intermediariosútiles en la preparación.

Description

ÁCIDOS PIRROLIDINA-3-CARBOXÍLICOS ALQUILO RAMIFICADOS Compuestos de la fórmula en donde ^ es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 están descritos en la Patente de Estados Unidos Número 4,024,175 y su Patente Estadounidense divisional Número 4,087,544. Los usos descritos son: efecto protector contra el adormecimiento inducido por la tiosemicarbazida; acción protectora contra el adormecimiento provocado por el cardiazol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, lagunas mentales, hipoquinesia, y traumas craneales; y el mejoramiento de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Las patentes están incorporadas en este documento como referencia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos, prodrogas y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de enfermedades. Las enfermedades incluyen: convulsiones tales como en la epilepsia, lagunas mentales, hipoquinesia, enfermedades craneales, enfermedades neurodegenerativas, depresión, ansiedad, pánico, dolor, enfermedades inflamatorias tales como artritis, síndrome de colon irritable y enfermedades neuropatológicas. Los compuestos son aquellos de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una prodroga del mismo en donde Ri es hidrógeno o un alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, R2 es un alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono y Ri y R2 cuando se toman de manera conjunta forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 átomos. Los compuestos preferidos son aquellos en donde Ri es H, metil o etil y R2es metil o etil. Los compuestos más preferidos son aquellos en donde ácido (cis)-4-isobutil- pirrolidina-3-carboxílico y ácido (trans)-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico. Otros compuestos preferidos son aquellos en donde R y R2 se toman de manera para formar un anillo carboxílico de 3 a 7 átomos de carbono. Losa compuestos más preferidos son aquellos en donde R^ y R2 forman un anillo de cinco o seis miembros. Los intermediarios más útiles en la preparación de los compuestos finales también están comprendidos mediante la invención. Otros compuestos de la invención son aquellos de la Fórmula IA o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono. Dichos compuesto se seleccionan de: ácido trans-4-isopropilpirrolidina-3-carboxílico; ácido trans-4-propil-pirrolidina-3-carboxílico y 10 ácido trans-4-butil-pirrolidina-3-carboxílico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas son como se definió mediante la Fórmula I anterior. 15 El término "alquilo" es un grupo de cadena larga o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono incluyendo pero no limitado a metil, etil, propil, n-propil, isopropil, butil, 2-butil, ter- butil y pentil. Los grupos preferidos son metilo y tert-butilo. Los estereocentros en la Fórmula I pueden tener o ser independientemente de una 20 configuración R o S. Los compuestos de la Fórmula I en donde dos de los sustituyentes tienen una orientación cis relativa cerca del anillo pirrolidina pueden prepararse de la siguiente manera citada en el Esquema 1.

* K? .. . » _j^^^¡¡¡g^y| ¡¡fe¡^^^^^^^^^^^ ^^ Esquema 1 Los compuestos de la Fórmula I en donde dos de los sustituyentes tienen una orientación trans relativa cerca del anillo pirrolidina pueden prepararse de la siguiente manera citada en el Esquema 2. * * i» »' Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 Esquema 5 3 TABLA 1 [3H]GAP Liberación de NA Sis L C?? DBA 2 % de Estructura Enlace % de Inhibición % MPE % Proteg Vogel ICSQ (µM) @ 100 µM IC50 ^M) lh 2h (tiempo) C?-1008 0.140 25 48.9 19.9 100 63.7 0.087 193 52.5 50.1 100 100 100 pregaba! i n TABLA 1 (Contí [3H]GAP Liberación de NA L CITH DBA 2 %de Eitructura Enlace % de Inhibición . - % MPE % Proteg Vogel lC50(µM) @100µM *%><»**> lh h (tiempo) CM008 TABLA 1 (Contí Í3HJGAP Liberación de NA SisL C1TH DBA 2 %de Estructura Enlace % de Inhibición IC50(µM) @100µM !C50(µM) % MPE % Proteg Vogel lh 2h (tiempo) CI1008 TABLA 1 (Contí Puesto que los aminoácidos son sales anfotéricas compatibles farmacológicamente cuando R es hidrógeno pueden ser sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico y ácido ascórbico. Se forman comenzando de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, las sales con metales alcalinos u otros metales alcalino tórreos, por ejemplo, el sodio, el potasio, el magnesio o el calcio. Las sales con iones cuaternarios de amonio también pueden prepararse con, por ejemplo, el ion tetrametil-amonio. Las prodrogas de los compuestos I-VI 11 se incluyen en el alcance de la presente invención. Los esteres lácticos y aminoacil-glicólicos se conocen como prodrogas de los aminoácidos (Wermuth O G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos puede esterificarse mediante medios conocidos. Las prodrogas y las drogas suaves se conocen en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Las últimas dos citas se incorporan en este documento como referencia.

La efectividad de una droga administrada oralmente es dependiente del transporte eficiente de la droga a través del epitelio de la mucosa y su estabilidad en la circulación entero-hepática. Las drogas que son efectivas después de la administración parenteral pero menos efectivas oralmente o cuya vida media de plasma se considera muy corta, pueden ser químicamente modificadas en una forma prodroga. Una prodroga es una droga que se ha modificado químicamente y puede estar biológicamente inactiva en su sitio de acción, pero que puede ser degradada o modificada por uno o más procesos enzimáticos u otros procesos in vivo a la forma bioactiva de origen. Esta droga modificada químicamente o prodroga, debe tener un perfil farmacocinético diferente a la de origen, permitiendo su fácil absorción a través del -kMÉMMltM epitelio de ia mucosa, mejor formulación salina y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en ía vida media del plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser 1 ) derivados del éster o amida que pueden penetrarse mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para derivados del éster, el éster se deriva de la porción de ácido carboxílico de la molécula de la droga mediante medios conocidos. Para los derivados de la amida, la amida puede derivarse de la porción de ácido carboxílico o de la porción de amina de la molécula de la droga mediante medios conocidos. 2) péptidos que pueden reconocerse mediante proteinazas no específicas o específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula de la droga vía la formación del enlace amida con la porción de ácido carboxílico o amina de la molécula de la droga mediante medios conocidos. 3) derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana de una forma prodroga o una forma prodroga modificada, 4) cualquier combinación de 1 a 3. La investigación actual en experimentos con animales ha demostrado que la absorción oral de ciertas drogas puede incrementarse mediante la preparación de sales "suaves" cuaternarias. La sal cuaternaria es llamada una sal "suave" cuaternaria debido a que a diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo R-N+(CH3)3) puede liberar la droga activa en hidrólisis. Las sales "suaves" cuaternarias tienen propiedades físicas útiles comparadas con la droga básica o sus sales. La solubilidad en agua puede incrementarse comparada con otras sales tal como la sal de hidrocloruro, pero lo más importante es que puede existir una absorción incrementada de la droga por el intestino. La absorción incrementada es probablemente debido al hecho de que la sal "suave" cuaternaria tiene propiedades surfactantes y es capaz de formar pares de ion no ioinizado y micelas con ácidos biliares, etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal más efectivamente. La prodroga, después de la absorción se hidroliza rápidamente con liberación de la droga 5 origen activa. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas incluyendo las formas hidratadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. 10 Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas epiméricas y enantioméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es una mezcla de todos los cuatro estereoisómeros posibles. El compuesto del ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de carbono del anillo ciciohexano puede ser R o S en estos compuestos donde puede definirse una configuración. Se usó la prueba de enlace de radioligando usando gabapentin[3H] y la subunidad a2d derivada del tejido cerebral porcino (Gee N. S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R.; Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the a2d Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996;271 :5879-5776). Los compuestos también pueden probarse mediante actividad biológica usando una prueba de enlace gabapentin [3H] como se describe en Suman Chauhan N., et al., Eur. J. Pharmacol., 1993;244:293-301. 25 TABLA 2 Compuesto Estructura IC5? (µM)en a2d Sitio de Enlace Ejemplo 1 0.135 Ejemplo 2 0.044 La Tabla 2 anterior muestra la afinidad de enlace de los compuestos de la invención a la subunidad a2d. Los compuestos de la invención se comparan al Neurontin®, una droga comercial efectiva en el tratamiento de dichas enfermedades como la epilepsia. El Neurontin® es el ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético de la fórmula estructural El Gabapentin (Neurontin®) es aproximadamente 0.10 a 0.12 µM en esta prueba. Se espera que los compuestos de la presente invención, por lo tanto exhiban propiedades farmacológicas comparables al gabapentin. Por ejemplo, como agentes para las convulsiones, la ansiedad y el dolor. _?-h--i-tH iH i fíltip ' 'r ftfo***0*******-' La presente invención también se relaciona al uso terapéutico de los compuestos de la mimética como agentes para las enfermedades neurodegenerativas. Dichas enfermedades neurodeg nerativas son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis 5 Lateral Amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas denominadas lesiones cerebrales agudas. Estas incluyen pero no se limitan a: apoplejía, trauma cerebral y asfixia. La apoplejía se refiere a una enfermedad vascular cerebral y puede también 10 referirse como un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye la isquemia global y focal. También, están incluidos los ataques isquémicos cerebrales temporales y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral. Un paciente padeciendo endoarterectomía carótida específicamente u otro procedimiento quirúrgico vascular o cerebrovascular en general o 15 procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo la angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son el trauma en la cabeza, el trauma en la espina dorsal o daños por anoxia general, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión así como daños similares observados durante los eventos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención es útil para el tratamiento de varios incidentes, por ejemplo, 20 durante cirugía de bypass cardiaco, en incidentes de hemorragias intracraneales, asfixia perinatal, en paro cardiaco y estado epiléptico. El dolor se refiere desde agudo hasta dolor crónico. El dolor agudo es usualmente de corta duración y se asocia con hiperactividad del sistema nervioso simpático. Los ejemplos son el dolor postoperativo y la alodinia. 25 El dolor crónico usualmente se define como dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye los dolores somatogénicos y dolores psicogénicos. Otro dolor es el nociceptivo. » jm¡p3=»' j黿-aaiií Otro clase de dolor se origina por daño o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor del trauma de los nervios periféricos, i infección del virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, » amputación de un miembro y vasculitis. El dolor neuropático también se causa por el daño al nervio del alcoholismo crónico, infección por el virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero no se limita al dolor causado por el daño al nervio tal como, por ejemplo, el dolor que se sufre por la diabetes. El dolor psicogénico es el que ocurre sin ningún origen orgánico tal como el dolor en la parte inferior de la espalda, el dolor facial atípico y el dolor de cabeza crónico. Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer, neuropatía diabética, síndrome del dolor de las articulaciones, herpes agudo y neuralgia postherpética, causalgia, avulsión del plexo branquial, neuralgia occipital, gota, amputación, quemadura y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor idiopático y neuropático. Un médico facultado será capaz de determinar la administración de los métodos de la presente invención en la situación apropiada en que los sujetos estén susceptibles a o en riesgo de, por ejemplo apoplejía, así como los que padecen la apoplejía. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria al estrés asociado con pérdida personal o idiopática por naturaleza. Hay una fuerte tendencia para la ocurrencia familiar de algunas formas de depresión que sugieren una causa mecánica en por lo menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de depresión se hace primero mediante la cuantificación de las alteraciones de los estados de ánimo de los pacientes. Estas evaluaciones de estado de ánimo generalmente se realizan por un médico o se cuantifican por un neuropsicólogo usando escalas válidas de clasificación, tal como la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton o la Escala de Clasificación Psiquiátrica Breve. Otras escalas se han desarrollado para cuantificar y medir el grado de las alteraciones de estados de ánimo en pacientes con depresión, tal como el insomnio, la dificultad de concentración, la falta de 5 energía, los sentimientos de baja autoestima y la culpa. Los estándares para el diagnóstico de la depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos se reúnen en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Cuarta Edición) referido como el manual DSM-IV-R publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, 1994. El GABA es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece que los GABA-miméticos pueden disminuir o inhibir la función cerebral y por lo tanto retardar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión. Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivo por medio del incremento del GABA creado nuevamente en la unión sináptica. Si el gabapentin verdaderamente incrementa los niveles GABA o la efectividad del GABA en la unión sináptica, entonces puede clasificarse como un GABA-mimético y puede disminuir o inhibir la función cerebral y puede por consiguiente retardar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión. El hecho que un agonista GABA o un GABA mimético pueda trabajar justo en el camino opuesto mediante el incremento del estado de ánimo y de este modo, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la opinión predominante hasta ahora de la actividad GABA. También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y el pánico como se demuestra mediante los procedimientos farmacológicos estándares.

MATERIAL Y MÉTODOS Hiperalgesia Inducida-Carragenina Se midieron los inicios de presión nociceptiva en la prueba de presión de la pata de la rata usando un analgesímetro (Método Randall-Sellito: Randall L.O.,Sellito J.J., "A method for mesurement of analgesic activity on inflamed tissue". Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419). Ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) se entrenaron en este aparato antes del día de la prueba. La presión se aplicó gradualmente a la pata trasera de cada rata y los inicios nociceptivos se determinaron como la presión (g) requerida para lograr el retiro de la pata. Un punto de cierre de 250 g se usó para prevenir cualquier daño al tejido de la pata. En el día de la prueba, dos a tres medidas normales se tomaron antes de que se les administrara a los animales 100 µl de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. De nuevo se tomaron los inicios nociceptivos por 3 horas después de la carragenina para establecer que animales exhibieron hiperalgesia. Se dosificó a los animales con gabapentin (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina en 3.5 horas después de la carragenina y se examinaron los inicios nociceptivos a las 4, 4.5 y 5 horas post-carragenina. El clorhidrato del ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico se probó en el modelo anterior de hiperalgesia inducida carragenina. El compuesto se dosificó oralmente a 30 mg/kg y 1 hora post-dosis proporcionó un porcentaje del efecto máximo posible (MPE) de 53%. A las dos horas post-dosis, proporcionó solamente 4.6% de MPE. Los compuestos pueden probarse para la actividad antihiperalgésica usando el método descrito en Bennett G. J., et al., Pain, 1988; 33:87-107.

Caja Luz/Oscuridad para Ratones El aparato es una caja abierta en la parte superior, de 45 cm de largo, 27 cm de ¡^^^^^^gj^^^^?^^^^J iljjg^jjí^l ^ ^j^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^_ ^^^^^^ ancho y 27 cm de alto, dividido en un área pequeña (2/5) y un área grande (3/5) mediante una división que se extiende 20 cm arriba de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety". Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32:777-785). 5 Existe una abertura de 7.5 x 7.5 cm en el centro de la división a nivel de piso. El compartimiento pequeño está pintado de negro y el compartimiento grande de blanco. El compartimiento blanco se iluminó con un foco de tungsteno de 60-W. El laboratorio se iluminó con una luz roja. Se estudió a cada ratón colocándolo en el centro del área blanca y permitiéndole explorar el nuevo ambiente por 5 minutos. Se midió el tiempo consumido 10 en el lado iluminado. (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice". Neuropharmacol., 1989; 28:901- 905).

Laberinto X Elevado para Ratas 15 Se automatizó un laberinto X elevado estándar (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonist and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' - motivated behavior". Naunyn-Schiederberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5) como se describió previamente (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety". Br. J. Pharmacol., 1991 ;102 (Supl):304P). Se colocaron los animales en el centro del laberinto X frente a una de las áreas abiertas. Para determinar los efectos ansiolíticos, se midió el tiempo en las entradas y en las salidas de las secciones intermedias de las áreas abiertas durante el periodo de prueba de 5 minutos. (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to asses anxiolytic potential in the rat". Br. J. Pharmacol., 1989;96 (Supl):312p). 25 '» ^- %" -^ - - - ^^^^^^áÁ^^ .

Prueba de Amenaza Humana para Tití El número total de posturas corporales mostradas por el animal hacia el estímulo de amenaza (un humano permaneciendo aproximadamente 0.5 m lejos de la jaula del tití y mirando fijamente a los ojos al mismo) se grabó durante un periodo de prueba de 2 5 minutos. Las posturas corporales registradas son intervalos de erizamiento de pelo, posturas de cola, marcado de la jaula/ganchos por el olor, posiciones erectas, retiros, y arqueamiento de la espalda. Se expuso a cada animal al estímulo de amenaza dos veces en el día de prueba antes y después del tratamiento con la droga. La diferencia entre las dos marcas se analizó mediante el análisis de la varianza seguido de la prueba de 10 Dunnett. Todos los tratamientos con la droga se realizaron en el SC en por lo menos 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es de 40 minutos.

Prueba de Conflicto de Rata 15 Se entrenó a las ratas para presionar palancas para recompensas de alimento en cámaras operantes. El programa consiste de alteraciones de cuatro periodos de 4 minutos sin castigo en intervalos variables de 30 segundos señalados por las luces encendidas de la cámara y tres periodos de 3 minutos de castigo en un radio fijo 5 (mediante shock concomitante en las patas a la entrega de alimento) señalado por las luces apagadas de 20 la cámara. El grado de shock en las patas se ajustó para cada rata para obtener aproximadamente 80 a 90% de supresión de la respuesta en comparación con la respuesta sin castigo. Las ratas recibieron vehículos salinos en los días de entrenamiento.

Eficacia Anticonvulsionante del Modelo para Ratones DBA2 25 Todos los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio bajo un protocolo aprobado por el Comité t-M**~ a~ ,0'=... <»Aéa-J..,-4i-A-. . ?..,sa? llto «fct Parke-Davis para el Uso de Animales. Ratones machos DBA/2 de 3 a 4 semanas se obtuvieron de Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes de la prueba anticonvulsionante, los ratones se colocaron dentro de una malla de alambre, un cuadro de 10.16 cm2, suspendido de una barra de acero. El cuadro se invirtió lentamente en 180° y se observó a los ratones por 30 segundos. Cualquier ratón que cayó de la malla de alambre se marcó como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of impared motor function in mice" Pharm. Biochem. Behav., 1977;6(3):351-3). Se colocó a los ratones dentro de una cámara plástica de acrílico cercada (21 cm de altura, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un micrófono de frecuencia alta (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un generador de señal de audio (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal continuo que se barrió linealmente en una frecuencia de entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 mseg. El nivel de presión sonora promedio (SPL) durante la estimulación fue de aproximadamente 100 dB en el piso de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y se permitió que se aclimataran por 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo muestra respondieron al estímulo de sonido (aplicado hasta que ocurrió la extensión tónica, o por un máximo de 60 segundos) con una secuencia de acceso característica consistiendo de una carrera salvaje seguida por accesos clónicos y más tarde por extensión tónica y finalmente por paro respiratorio y muerte en más del 80% de los ratones. En los ratones muestra, la secuencia total de accesos de paros respiratorios duró aproximadamente de 15 a 20 segundos. La incidencia de todas las fases de acceso en los ratones muestra tratados con drogas se registró y la ocurrencia de accesos tónicos se usó para calcular los valores del anticonvulsivo ED50 mediante el análisis de probidad (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments," J. Pharmacol. 1949;96:99-113). Los ratones se usaron solamente una vez por prueba en cada punto de dosis. Los grupos de ratones DBA/2 (n=5-10 por dosis) fueron probados para la medición de las respuestas de los accesos inducidos por sonido en 2 horas (tiempo determinado previamente de efecto máximo) después se les dio la droga oralmente. Todas las drogas del presente estudio se disolvieron en agua destilada y se proporcionaron mediante alimentación oral forzada en un volumen de 10 ml/kg de peso 5 corporal. Los compuestos que eran insolubles se suspendieron en carboximetocelulosa al 1 %. Las dosis se expresan como la mitad del peso de la droga activa.

También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y de las enfermedades fóbicas {Am. J. Pain Manag., 1995;5:7-9). 10 También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas de manías agudas o crónicas, trastornos simples, o depresión recurrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades bipolares (Patente de los Estados Unidos Número 5,510,381 ).

Modelos del Síndrome de Colon Irritable Alodinia Visceral Crónica Inducida-TNBS en Ratas Se ha descubierto que las inyecciones de trinitrobenceno sulfónico (TNBS) en el colon inducen la colitis crónica. En los humanos, los desórdenes digestivos están 20 frecuentemente asociados con dolores viscerales. En estas patologías, el inicio del dolor visceral se disminuye indicando una hipersensibilidad visceral. Consecuentemente, este estudio se diseñó para evaluar el efecto de la inyección de TNBS en el colon al inicio del dolor visceral en un modelo experimental de distensión colonica.

-*-»- *- *-^ •"•- - : .*.*M*aá*m*e.f^ , .. .. .. -fe Materiales y Métodos Animales y cirugía Se usaron ratas macho Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest-St-llse, France) pesando 340-400 g. Los animales se alojaron 3 por jaula en un ambiente regulado (20±1°C, 50 ± 5% de humedad, con luz de 8:00 am a 8:00 pm). Bajo anestesia (quetamina 80mg/kg i.p; acepromazin 12 mg/kg ip), la inyección de TNBS (50 mg/kg) o salina (1.5 ml/kg) se realizó en el colon próximo (1 cm desde el intestino ciego). Después de la cirugía, se alojó a los animales individualmente en jaulas de polipropileno y se mantuvieron en un ambiente regulado (20± 1°C, 50 ± 5% de humedad, con luz de 8:00 am a 8: 00 pm) durante 7 días.

Procedimiento experimental En el 7 día después de la administración de TNBS, un globo (5-6 cm de longitud) se insertó por el ano y se mantuvo en posición (la punta del globo, 5 cm desde el ano) uniendo el catéter a la base de la cola. El globo se infló progresivamente mediante el paso de 5 mm Hg, de 0 a 75 mm Hg, cada etapa de inflación duró 30 segundos. Cada ciclo de distensión colonica se controló mediante un baróstato estándar (ABS, St-Dié-France). El inicio corresponde a la presión que produjo la primer contracción abdominal y posteriormente se discontinuó el ciclo de distensión. El inicio colonico (presión expresada en mm Hg) se determinó después de realizar los cuatro ciclos de distensión en el mismo animal.

Determinación de la actividad del compuesto Los datos se analizaron mediante la comparación del grupo tratado con compuestos de prueba con el grupo tratado con TNBS y el grupo de control. La media y la &fr- media proporcional se calculó para cada grupo. La actividad antialodinica del compuesto se calculó como sigue: Actividad (%) = (grupo C - grupo T) / (grupo A - grupo T) Grupo C: media del inicio colonico en el grupo de control Grupo T: media del inicio colonico en el grupo tratado con TNBS Grupo A: media del inicio colonico en el grupo tratado con compuestos de prueba Análisis estadístico Se determinó la significación estadística entre cada grupo mediante el uso de ANOVA de un camino seguido por la prueba t impar de Student. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas en p<0.05.

Compuestos Se disolvió el TNBS en EtON al 30% y se inyectó bajo un volumen de 0.5 ml/rata. El TNBS se compró en Fluka. La administración oral del compuesto de prueba o su excipiente se realizó 1 hora antes del ciclo de distensión colonica.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una inyección, que puede ser, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender como el componente activo ya sea un compuesto de la Formula 1 o a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I correspondiente. Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o 5 líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, caches, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, enlazantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante. 10 En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados. 15 Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente desde cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Dichos portadores apropiados son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, la goma de tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, la mantequilla de cocoa, 20 y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el compuesto activo con o sin otros portadores, es circundado por un portador, que está de este modo en asociación con él. Similarmente, se incluyen los cachets y las pastillas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas pueden usarse 25 como formas de dosis sólidas apropiadas para la administración oral.

^^^^^^,^,^,^^,^,^^,^,^,^^,^^,^^^,^^^,^,^,^,^^,^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ Para la preparación de supositorios se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tales como una mezcla de ácidos grasos y glicéridos o mantequilla de cocoa y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en el mismo mediante agitación. Posteriormente se agrega la mezcla homogénea disuelta dentro de moldes de tamaño conveniente, para enfriarse y de ese modo solidificarse. Las preparaciones de forma líquida incluyen a las soluciones, las suspensiones y las emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua propilenglicol. Las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse en soluciones acuosas de polietilenglicol. Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados como se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretenden se conviertan antes de su uso a preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además del compuesto activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Se prefiere que la preparación farmacéutica esté en forma de dosis unitaria. En dicha forma la preparación está subdividida en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como » * ¿¡ tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos pequeños o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una tableta, cachet o una pastilla por si misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de éstas en forma empaquetada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 0.1 mg hasta 1 g de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso médico la droga puede administrarse tres veces al día, como por ejemplo, las cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En uso terapéutico, los compuestos usados en el método farmacéutico de esta invención se administraron en una dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un rango de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada y el componente que se emplea. La determinación de la dosis apropiada para una situación en particular está al alcance del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos para preparar los intermediarios y los productos finales de la presente invención. No son para limitar el alcance de la invención. - -""^ *-**"• -*' "^ - - - — - tt-^^^-i-**-*** - - -- - - - m m.m- - . «¿Sl ¿m¿m m2 EJEMPLO 1 Ácido (cis)-4-lsobutil-pirrolidina-3-carboxílico (ver el Esquema 3) Etapa 1 : Síntesis de 1 , 1-Dibromo-4-metil-pent-1-eno A una solución agitada de tetrabromuro de carbono (30 g, 90.63 mmol) en diclorometano (400 ml) a -10° C se agregó trifenilfosfina (60 g, 229 mmol) en porciones. La temperatura interna se conservó debajo de 5° C durante la adición y se agitó por un tiempo adicional de 30 minutos a esta temperatura después de que se completó la adición. Se agregó lentamente isovaleraldehído 1 (9.4 ml, 87.6 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) vía una jeringa y la reacción se agitó por 3 horas durante las cuales la temperatura no ascendió arriba de 5° O Después se removió el solvente en un evaporador giratorio, se agregó pentano (600 ml) al residuo. El sólido que se separó se removió mediante filtración. La evaporación del solvente proporcionó un aceite pálido en una columna de sílica gel. El compuesto puro se eluyó con pet éter para producir 1 ,1-dibromo-4-metil-pent-1 -eno 6 (16.5 g, 78%). NMR (CDCI3): d 6.38 (triplet, 1 H), 1.95 (triplet, 2H), 1.70 (m, 1 H) y 0.89 (d, 6H).

Etapa 2: Síntesis del éster etílico del ácido 5-Metil-hex-2-inoico 1 ,1-Dibromo-4-metil-pent-1-eno 6 (40 g, 165.9 mmol) se disolvió en THF seco (120 ml) y se enfrió a -78° C. Durante la agitación, se agregó mediante goteo n-butilitio (solución 1.6 M en hexano, 190.8 ml, 305 mmol) en pocos minutos. Después de 1 hora, se agregó cloroformato de etilo (15 ml, 154.5 mmol) y la reacción se agitó toda la noche durante la cual se calentó a temperatura ambiente. Se vertió en agua y se extrajo con éter (3 x 250 ml), se secó en sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite pálido se cromatografió mediante destello en una columna de sílica gel y el compuesto se eluyó con éter al 10% en pet éter para producir éster etílico del ácido 5-metil-hex-2-inoíco 7 (23.6 g, 92%). NMR (CDCl3): d 4.14 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.85 (m, 1 H), 1.24 (triplet, 3H) y 0.94 (d, 6H).

Etapa 3: Síntesis del éster etílico del ácido (Z)-5^Metil-hex-2-enoico Se hidrogenó el éster etílico del ácico 5-Metil-hex-2-inoico 7 (20.97 g) en THF (540 ml), piridina (60 ml) y Pd/BaSO4 al 5% (1.10 G) en 3.25 horas. El solvente se evaporó y el aceite pálido se cromatografió en una columna de sílica gel. Después de la recuperación del acetileno sin reacción, se eluyó la olefina con éter al 5% en pet éter para dar fracciones puras de éster etílico del ácido (Z)-5-metil-hex-2-enoico 8 (12.0 g). NMR (CDCI3): d 6.22 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.10 (m, 2H), 2.51 (triplet, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.24 (triplet, 3H) y 1.16 (d, 6H).

?/-Bencil-?/-(metoximet¡l)trimetilsililmetilamina (Reactivo para la Etapa 4) Se agregó n-Butilitio (solución 1.6 M en hexano, 34.85 ml, 55.76 mmol) a N-benciltrimetilsililmetilamina (10 g, 55.76 mmol) en THF seco (140 ml) y se agitó a -78° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se agregó cloruro de metoximetil (4.3 ml, 55.76 mmol) en THF (6 ml) y posteriormente se agitó por otras 3 horas. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en hexano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó para dar bajo presión reducida N-benc\\-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (10 g).

Etapa 4: éster etílico del ácido (c¡s)-1-Bencil-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico ?/-Bencil-?/-(metoximet¡l)trimetilsililmetilamina (4.0 g, 16.8 mmol) seguido por TFA (solución 1.0 M en CH2CI2, 1.0 ml, 1 mmol) se agregó a una solución de éster etílico del ácido (Z)-5-metil-hex-2-enoico 8 (3.0 g, 19.2 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se mantuvo a -5° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el baño se removió y la agitación fue continua durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml), agua (15 ml), salmuera (20 ml) y se secó. El producto se purificó mediante cromatografía en sílica gel y el compuesto se eluyó con acetato de etilo 5 al 20% en hexano para dar éster etílico del ácido (cis)-1-bencil-4-isobutil-pirrolidina-3- carboxílico 9 como un aceite (2.25 g, 41 %).

Etapa 5: Síntesis de ácido (cis)-4-lsobutil-pirrolidina-3-carboxílico Ester etílico del ácido (cis)-1-Bencil-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico 9 (2.25 g, 0 7.78 mmol) en etanol (75 ml) y Pd/C al 20 % (210 mg) se hidrógeno por 5.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró para dar éster etílico del ácido [3R-(cis)-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico 10 como un aceite. El protón NMR mostró la ausencia de un grupo bencilo. Al 10 se agregó HCl 6N (20 ml) y la solución se reflujo toda la noche. Después el solvente se evaporó a presión 5 reducida, el producto crudo se cargó en una columna de resina de intercambio de iones Dowax 50WX8-100 (30 g) que se había pre-lavado a neutral (pH-7) con agua grado HPLC. La resina se volvió a lavar a pH-7, seguido mediante la elusión del compuesto con solución de hidróxido de amonio 0.5 N. El solvente se evaporó y el producto se cristalizó a partir de metanol-éter para dar ácido (cis)-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico H (470 mg). 0 El análisis mediante tic (NH4OH al 8% en 95% de etanol, visualizado con ninhidrin) indicó la presencia de menor espacio cromatográfico de color sólido (frans-isómero). La mezcla se reabsorbió en sílica gel y se cromatografió en un sistema Biotage Flash. El compuesto se eluyó con NH4OH al 5% en 95% de etanol. Después de la evaporación del solvente, el producto se convirtió a la sal HCl y se reprocesó en una columna de intercambio de iones, 5 seguido mediante cristalización a partir de metanol-éter para dar ácido (cis)-4-isobutil- pirrolidina-3-carboxílico H (320 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 3.46 (dd, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H) y 0.88 (6H). Anal. Cale, para C9Hl7NO2: C, 63.13; H, 10.01 ; N, 8.18. Encontrado: C, 62.86; H, 9.82; N, 8.05.

EJEMPLO 2 Ácido [trans]-4-lsobutil-pirrolidina-3-carboxílico (Ver Esquema 4) Etapa 1 : Ester del ácido (E)-5-Metil-hex-2-enoico Hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite) (3.87 g, 96.7 mmol) se lavó con pentano y se agitó en dimetoxietano (80 mi). Mientras se enfría en un baño de hielo, una solución de trietil fosfonoacetato (21.7 g, 96.7 mmol) se agregó lentamente en 15 minutos. La reacción se agitó por 15 minutos adicionales y se agregó isovaleraldehído 1 (31 ml, 290 mmol) en dimetoxietano (20 ml) en una porción. Se reflujo durante toda la noche, se concentró y se agregó hexano/agua (500 ml, 3/2p/p). La porción orgánica se separó, se lavó con agua (200 ml), salmuera (2 x 200 ml) y se secó en sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó un aceite el cual se purificó mediante cromatografía de destello en sílica gel. El compuesto se eluyó con cloruro de metileno al 30% en pet éter para dar éster del ácido (E)-5-metil-hex-2-enoico 2 como un líquido claro (13.2 g). NMR (CDCI3): d 6.89 (m, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.69 (m, 1 H), 1.25 (triplet, 3H) y 0.88 (d, 6H).

Etapa 2: Síntesis de ester etílico del ácido [trans1-1-Bencil-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico "&*& ¿ft „^ i¿^ ^¿ .H -id, ?/-Bencil-?/-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (2.84 g, 12 mmol), seguido por TFA (solución 1.0 M en CH2CI2, 1.0 ml, 1 mmol) se agregaron a una solución de éster etílico del ácido (E)-5-metil-hex-2-enoico (1.56 g, 10.0 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se mantuvieron a -5° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el baño se removió y la agitación se continuó toda la noche. Se agregó bicarbonato de sodio saturado y la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó. El producto se purificó mediante cromatografía en sílica gel y el compuesto se eluyó con 20% de acetato de etilo en hexano para dar éster etílico del ácido (trans)-1-Bencil-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico 3 como un aceite (1.28 g, 44%). NMR (CDCI3): d 7.28 (m, 5H), 4.09 (m, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.69 (triplet, 1 H), 2.51 (m, 2H), 2.18 (triplet, 1 H), 1.51 (m, 1 H) 1.38 (m, 1 H), 1.27 (m, 1 H), 1.20 (triplet, 3H) y 0.83 (d, 6H).

Etapa 3: Ácido [trans1-4-lsobutil-pirrolidina-3-carboxílico Éster etil del ácido (trans)-1-Bencil-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico 3 (1.28 g, 4.42 mmol) en etanol (75 ml) y Pd/C al 20% (210 g) se hidrógeno por 5.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró para dar éster etílico del ácido [3R-(trans)]-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico 4 como un aceite. La NMR de protones (CDCI3): d 4.13 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.67 (brs, 1 H), 2.46 (m, 2H), 2.34 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.25 (triplet, 3H) y 0.87 (q, 6H) mostró la ausencia de un grupo bencilo. Al residuo se le agregó HCl 6N (20 ml) y la solución se reflujo toda la noche. Después el solvente se evaporó a presión reducida, el producto crudo se cargó en una columna de resina de intercambio de iones Dowax 50WX8-100 (28 g) que se había pre-lavado a neutral (pH-7) con agua grado hplc. La resina se lavó de nuevo a pH-7, seguido mediante elusión del compuesto con solución de hidróxido de amonio 0.5 N. Las fracciones se monitorearon mediante tic (NH4OH 8% -^¿sfe^ ..» . - tjte".a»''a en 95% de etanol, visualizado con ninhidrin). El solvente se evaporó y el compuesto cristalizado a partir de metanol-éter para dar ácido (trans)-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico 5 (280 mg). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): d 3.44 (dd, 1 H), 3.37 (d, 2H), 2.78 (dd, 1 H), 2.52 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 0.89 (6H). Anal. Cale, para C9H17NO2: C, 63.13; H, 10.01 ; N, 8.18. Encontrado: C, 62.79; H, 9.45; N, 8.02.

Procedimiento General para la Preparación de éster etílico del ácido 1-Bencil-4-alquilpirrolidina-3-carboxílico 2a-2h A una solución de éster etílico del ácido a,ß-carboxílico no saturado 1a-1h (11.70 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó N-bencil-N-(metoximetil) trimetilsililmetilamina (3.33 g, 14.10 mmol) a 0° C bajo N2. Después de 20 minutos, una solución de TFA (1 M en CH2CI2, 1.17 mmol) se agregó lentamente a 0° C. La mezcla se agitó a 0° C por 30 minutos y posteriormente a 22° C por 12 horas adicionales. La reacción se templó con H2O, se extrajo con CHCI3, posteriormente se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo aceitoso se sujeto a cromatografía de columna (sílica gel, hexanos: éter=6:1 ) para dar 2a-2h como un aceite incoloro. Éster etílico del ácido trans- . -Bencil-4-metilpirrolidina-3-carboxílico (2a). Produjo 100%; 1H NMR (CDCI3): d 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 2.13-2.17 (m, 1 H, anillo de pirrolidina), 2.40-2.50 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2.68-2.82 (m, 3 H, anillo de prirrolidina), 3.48-3.59 (ABq, J = 32.9 Hz, CH2Ph), 4.04-4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 7.17-7.25 (m, 5H, anillo aromático); 13C(CDCI3): d 14.24, 19.74, 36.78, . JJ.. -J.W»..-. . . .***, S* J 50.65, 56.64, 60.09, 60.44, 61.63, 126.87, 128.19, 128.66, 138.98, 174.67; MS (Cl) m/z 248 (M+1)+. Anal. (C15H2?NO2) C, H, N. Éster etílico del ácido 1-Bencil-4,4-diemtilpirrolidina-3-carboxílico(2b). Produjo 28 %, H NMR (CDCI3): d 0.93 (s, 3H, CH3), 1.17 (s, 3H, CH3), 1.17-1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3), 2.20-2.87 (m, 5H, anillo de pirrolidina), 3.50-3.59 (ABq, J = 26.2 Hz, 2H, CH2Ph), 4.03-4.14 (m, 2H, CJiCHa), 7.13-7.30 (m, 5H, anillo aromático); 13C(CDCI3): d 14.41, 24.15, 29.59, 41.49, 53.45, 55.84, 60.14, 60.18, 68.14, 126.82, 128.20, 128.55, 139.41 , 173.33;; MS (Cl) m/z 262 (M+1 )+. Anal. (C16H23NO2) C, H, N. 10 Éster etílico del ácido frans-1-Bencil-4-etilpirrol¡dina-3-carboxílico (2c). Produjo 95%; 1H NMR (CDCI3): d 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2CH3), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.37-1.57 (m, 2H, ChbCHa), 2.22-2.79 (m, 5H, anillo pirrolidina), 3.51-3.64 (ABq, J = 39.3 Hz, 2H, CH2Ph), 4.08-4.13 (m, 2H, OCH2CH3), 7.23-7.29 (m, 5H, anillo aromático); 15 13C(CDCI3): d 12.46, 14.25, 28.05, 43.73, 48.97, 56.84, 59.72, 60.07, 68.49, 126.89, 128.21 , 128.64, 139.02, 175.01 ; MS (Cl) m/z 262 (M+1)+. Anal. (C?6H23NO2) C, H, N. Éster etílico del ácido íraps-1 -Bencil-4-isopropilpirrolidina-3-carboxílico (2d). Producido 79%; 1H NMR (CDCI3): d 0.84-0.88 (m, 6H, CH3, CH3), 1.20-1.22 (t, J = 8.0 Hz, 20 3H, CH2CH3), 1.54-1.62 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2.24-2.32 (m, 2H, anillo pirrolidina), 2.63-2.69 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2.74-2.80 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 3.47-3.65 (ABq, J = 56.4 Hz, 2H, CH2Ph), 4.06-4.14 (m, 2H, Ch CHa), 7.19-7.30 (m, 5H, anillo aromático); 13C(CDCI3): d 14.19, 20.59, 20.81 , 32.20, 47.16, 48.67, 57.56, 58.23, 59.99, 60.45, 126.82, 128.17, 128.54, 139.05, 175.33; MS (Cl) m/z 276 (M+1 )+. Anal. (C17H25NO2) C, H, N. 25 »-^fasafe¿iíb Éster etílico del ácido frans-1 -Bencil-4-propilpirrolidina-3-carboxílico (2e). Producido 72%; 1H NMR (CDCI3): d 0.84-0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.20-1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.26-1.54 (m, 4H, CH?ChbCHa), 2.21-2.82 (m, 6H, anillo pirrolidina), 3.51-3.64 (ABq, J = 40.6 Hz, 2H, CH2Ph), 4.07-4.16 (m, 2H, ChbCHg), 7.19-7.31 (m, 5H, anillo aromático); 13C(CDCI3): d 14.09, 14.22, 21.13, 37.51 , 41.74, 49.25, 56.75, 59.98, 60.05, 60.43, 126.84, 128.18, 128.61 , 139.01 , 174.95; MS (Cl) m/z 276 (M+1 )+. Anal. (C17H25NO2) C, H, N. Éster etílico del ácido írans-1 -Bencil-4-isobutilpirrolidina-3-carboxílico (2f). Producido 99%, 1H NMR (CDCI3): d 0.83-0.88 (d, J = 7.1 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.20-1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.27-1.51 (m, 3H, CH2CH(CH3)2), 2.18-2.81 (m, 6H, anillo pirrolidina), 3.50-3.65 (ABq, J = 43.4 Hz, 2H, CH2Ph), 4.07-4.15 (m, 2H, CH^CHa), 7.21-7.30 (m, 5H, anillo aromático); 13C(CDCI3): d 14.22, 22.42, 22.92, 26.46, 39.89, 44.84, 49.48, 56.65, 60.07, 60.33, 60.44, 126.87, 128.19, 128.63, 138.95, 174.93; MS (Cl) m/z 290 (M+1)+. Anal. (C?8H27NO2) C, H, N. Éster etílico del ácido fraps-1 -Bencil-4-butilpirrolidina-3-carboxílico (2f). Producido 82%; 1H NMR (CDCI3): d 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.20-1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.27-1.51 (m, 3H, CH2CH(CH3)2), 2.18-2.81 (m, 6H, anillo pirrolidina), 3.50-3.65 (ABq, J = 43.4 Hz, 2H, CH2Ph), 4.07-4.15 (m, 2H, CH2CH3), 7.20-7.30 (m, 5H, anillo aromático); 13C(CDCI3): d 13.98, 14.22, 19.18, 22.67, 30.19, 34.93, 41.95, 49.27, 56.75, 60.06, 60.44, 126.84, 128.18, 128.62, 139.00, 174.95; MS (Cl) m/z 290 (M+1 )+. Anal. (C18H27NO2) C, H, N.

Procedimiento General para la Preparación del ácido 4-Alquilpirrolidina-3- carboxílico 3a-3h. (Esquema 5) A una solución de éster etílico del ácido 1-bencil-4- alquilpirrolidina-3-carboxílico 2a-2h (4.42 mmol) en etanol (75 ml) se agregó Pd/C al 20% (0.21 g) y se hidrógeno a 50 psi por 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de 5 una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para dar éster etil del ácido 4- alquilpirrolidina-3-carboxílico como un aceite. Al aceite crudo se le agregó 3N HCl (20 ml). La mezcla de reacción se reflujo por 12 horas. Después el solvente se evaporó a presión reducida, el producto crudo se sometió a la columna de intercambio de iones (Dowex 50) y se recristalizó a partir de metanol-éter para dar ácido 4-alquilpirrolidina-3-carboxílico 3a- 10 3h como un sólido blanco. Ácido fraps^-Metilpirrolidina-3-carboxílico (3a). Producido 90%; pf 208-210° C; 1H NMR (CD3OD): d 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.42-2.54 (m, 2H, anillo pirrolidina), 2.74- 2.79 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.71-3.46 (m, 3H, anillo pirrolidina); 13C(CD3OD): d 15.77, 15 37.72, 48.33, 51.34, 52.75, 177.16; MS (Cl) m/z 130 (M+1 )+. Anal. (C6HnNO2) C, H, N. Ácido rrans-4,4-Dimetilpirrolidina-3-carboxílico (3b). Producido 84%; pf 282-286° C; 1H NMR (CD3OD): d 1.11 (s, 3H, CH3), 1.21 (s, 3H, CH3), 2.59-2.63 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.94 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 3.15 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 20 3.36-3.41 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.53-3.58 (m, 1H, anillo pirrolidina), 13C(CD3OD): d 21.33, 25.87, 41.05, 48.21 , 55.51 , 56.50, 177.10; MS (Cl) m/z 144 (M+1 )\ Anal. (C7H13NO2) C, H, N. Ácido írans-4-Etilpirrolidina-3-carboxílico (3c). Producido 78%; pf 197-199° C; 1H NMR 25 (CD3OD): d 0.98 (m, 3H, CH3), 1.41-1.44 (m, 1 H, CHzCHa), 1.65-1.70 (m, 1 H, C±bCHs), 2.34-2.39 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.56-2.62 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.80-2.88 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.36-3.48 (m, 3H, anillo pirrolidina), 13C(CD3OD): d 11.10, 25.35, 44.47, 48.46, 49.65, 51.07, 177.60; MS (Cl) m/z 144 (M+1 )+. Anal. (C7H13NO2) C, H, N. Ácido rrans-4-lsopropilpirrolidina-3-carboxílico (3d). Producido 88%; pf 243-245° C; 1H NMR (CD3OD): d 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.67-1.72 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2.29-2.37 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.66-2.72 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.89-2.94 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.31-3.45 (m, 3H, anillo pirrolidina), 13C(CD3OD): d 19.00, 19.94, 30.32, 48.22, 49.20, 49.26, 49.40, 178.18; MS (Cl) m/z 158 (M+1 )+. Anal. (C8H15NO2) C, H, N. Ácido rrans-4-Propilpirrol¡dina-3-carboxíl¡co (3e). Producido 88%; pf 223-226° C; 1H NMR (CD3OD): d 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.32-1.40 (m, 3H, CH>CH2), 1.61 (m, 1 H, CH2CH2), 2.42-2.46 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.55-2.60 (q, J = 7.5 Hz, anillo pirrohdina), 2.80-2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 3.38-3.47 (m, 3H, anillo pirrolidina); 13C(CD3OD): d 12.96, 20.69, 34.68, 42.62, 48.45, 49.94, 51.43, 177.51 ; MS (Cl) m/z 158 (M+1 )+. Anal. (C8H15NO2) C, H, N. Ácido fra/7S-4-lsobutilpirrolidina-3-carboxílico (3f). Producido 86%; pf 255-257° C; 1H NMR (CD3OD): d 0.89 (m, 6H, CH3), 1.26 (m, 1 H; CH2CH(CH3)2), 1.51 (m, 1 H, CJH2CH(CH3)2), 1.60 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.52 (m, 2H, anillo pirrolidina), 2.78 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.37 (m, 2H, anillo pirrolidina), 3.44 (m, 1 H, anillo pirrolidina); 13C(CD3OD): d 21.07, 22.07, 26.29, 40.81 , 41.83, 48.39, 50.11 , 51.78, 177.47; MS (Cl) m/z 172 (M+1 )+. Anal. (C9H17NO2) C, H, N. Ácido c/s-4-lsobutilpirrolidina-3-carboxílico (3g). Producido 85%; pf 260-262° C; 1H NMR (CD3OD): d 0.88 (m, 6H, CH3), 1.25 (m, 1 H; CH2CH(CH3)2), 1.47* (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 1.63 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.49 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.15 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.18 (m, 2H, anillo pirrolidina), 3.31-3.46 (m, 1 H, anillo pirrolidina; MS 5 (Cl) m/z 172 (M+1 )+. Anal. (C9H17NO2) C, H, N. Ácido íraps-4-Butilpirrolidina-3-carboxílico (3h). Producido 85%; pf 234-237° C; 1H NMR (CD3OD): d 0.89 (m, 3H, CH3), 1.33 (m, 5H; CH2CH2CH2), 1.65 (m, 1 H, CH2CH2CH2), 2.38-2.43 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 2.55-2.60 (q, J = 7.5 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 2.80- 10 2.85 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 3.28-3.48 (m, 3H, anillo pirrolidina); 13C(CD3OD): d 12.85, 22.33, 29.77, 32.20, 42.83, 48.39, 49.91 , 51.43, 177.62; MS (Cl) m/z 172 (M+1 )+. Anal. (C9H17NO2) C, H, N. 3-[(E)-3-lsobutilpropenoil]-4-(S)-fenil-2-oxalidinona (7a). (Esquema 6) A una solución de ácido (E)-5-metil-hex-2-enoico (3.2 g, 25 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó cloruro de oxalilo (4.4 ml, 50 mmol) lentamente a 0° C bajo N2 seguido por una gota de DMF. La mezcla se agitó a 22° C por 1 hora. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar el cloruro ácido que se usó sin purificación adicional. A una solución de NaH (0.84 g, 21 mmol) en THF (30 ml) se agregó a una solución de (S)-(-)-4-fenil-2- 20 oxazolidinona (3.4 g, 21 mmol) en THF (10 ml) a 0° O La mezcla se agitó a 22° C por 1 hora. El cloruro ácido crudo posteriormente se introdujo mientras se mantenía en la temperatura de 0° O La mezcla se agitó a 0° C por 1 hora y posteriormente a 22° C por 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa de HCl 1 N, se extrajo con Na2SO . Después el solvente se evaporó a presión reducida, el producto se sometió a cromatografía de columna (sílica gel, hexanos:éter=2:1) para dar 6.25 g (100% producido) de 7a como un sólido blanco. Pf 84-85°C; 1H NMR (CDCI3): d 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.68-1.78 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.11-2.14 (m, 2H, CH2CH(CH3)2), 4.24-4.27 (m, 1 H, anillo oxazolidinona), 4.65-4.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, anillo oxazolidinona), 5.44-5.48 (m, 1 H, anillo oxazolidinona), 7.02-7.09 (m, 1 H, vinil), 7.23-7.28 (m, 1 H, vinil), 7.31-7.38 (m, 5H, aromático); 13C(CDCI3): d 22.35, 22.39, 27.88, 41.82, 57.77, 69.92, 121.11 , 125.95, 128.63, 129.16, 139.14, 151.10, 153.70, 164.56; MS (Cl) m/z 274 (M+1 )\ Anal. (C16H?9NO3) C, H, N. 1 -Bencil-4(R)-isobutil-3-(R)-[4'-(S)-fenil-2'-oxalidinon-3'-il] carboniljpirrolidina (8a). (Esquema 6) A una solución de 3-[(E)-3-isobutilpropenoiI]-4-(S)-fenil-2-oxalidinona (1.50 g, 5.50 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (1.56 g, 6.60 mmol) a 0° C bajo N2. Después de 20 minutos, una solución de TFA (1 M en CH2CI2, 0.55 mmol) se agregó lentamente a 0° O La mezcla se agitó a 0° C por 30 minutos y posteriormente a 22° C por 12 horas adicionales. La reacción se templó con H2O, se extrajo con CHCI3, posteriormente se secó sobre MgSO . El solvente se evaporó a sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía de columna (sílica gel, hexanos:éter=2:1) para dar 1.37 g (62% producido) de 8a como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3): d 0.84-0.86 (m, 6H, CH(CH3)2), 1.26-1.29 (m, 2H, CjH2CH(CH3)2), 1.42-1.47 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 2.83-2.94 (m, 3H, anillo pirrolidina), 3.37-3.67 (ABq, 2H, CH2Ph), 3.68-3.72 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 4.16-4.19 (m, 1 H, anillo oxazolidinona), 4.63 (t, J = 9.0 Hz, 1 H, anillo oxazolidinona), 5.40 (m, 1 H, anillo oxaloninona, 7-18-7.36 (m, 5H, aromático); 13C(CDCI3): d 22.46, 23.05, 26.72, 37.00, 44.07, 49.41 , 57.48, 57.85, 59.84, 60.54, 69.87, 125.67, 126.80, 128.21 , 128.48, 128.65, 129.25, 139.01 , 139.05, 155.55, 173.71 ; MS (Cl) m/z 407 (M+1 )+. Anal. (C25H3oN2O3) C, H, N. -*- jr Ácido íraps-4-(R)-lsobutilpirrolidina-3-(R)-carboxílico (10a). (Esquema 6) A una solución de 1-benc¡l-4-(R)-isobutil-3^(R)-[4f-(S)-fenil-2'-oxalidinon-3'-il)carbonil]pirrolidina (1.37 g, 3.37 mmol) en THF (30 ml) selSfregó lentamente a una solución de LiOH (1 M en H2O, 8.44 mmol) y H2O2 (30%, 6.75 mmol) en H2O (10 ml) a 0° C. La mezcla de reacción 5 se agitó a 0° C por 1 hora, posteriormente se dilj é'con agua (40 ml). Se agregó sulfito de sodio (0.85 g, 6.75 mmol) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a un pH 5.0 con KH2PO4 (1.51 g, 11.1 mmol) y HCl al 10%. Esta solución se extrajo con alcohol isopropílico: cloruro de metileno (1 :3), que se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir 0.88 de ácido 1-bencil-4-(R)-isobutilpirrolidina-3-(R)-carboxílico que se usó sin purificación adicional. A una solución de este ácido carboxílico (0.72 g) en etanol (55 ml) se agregó Pd/C al 20% (0.11 g) y se hidrógeno a 50 psi por 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. Después de que se evaporó el solvente a presión reducida, el producto crudo se sometió a columna de intercambio de iones (Dowex 50) y se recristalizó a partir de metanol-éter para dar 0.33 g (71 % producido) de 10a como un sólido blanco. [a]D = 44.8°; pf 236-239° C; 1H NMR 13C(CD3OD): d 0.89 (m, 6H, CH3), 1.26 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 1.51 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 1.60 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.52 (m, 2H, anillo pirrolidina), 2.78 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.37 (m, 2H, anillo pirrolidina), 3.44 (m, 1 H, anillo pirrolidina); 13C(CD3OD): d 21.07, 22.07, 26.29, 40.81 , 41.83, 48.39, 50.11 , 51.78, 177.47; MS (Cl) m/z 172 (M+1)+. Anal. (C9H17NO2) C, H, N. 3-[(E)-3-lsobutilpropenoil]-4-(R)-fenil-2-oxalidinona (7b). (Esquema 6) A una solución de ácido (E)-5-metil-hex-2-enoico (1.77 g, 13.8 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó lentamente cloruro de oxalilo (2.4 ml, 27.6 mmol) a 0° C bajo N2 seguido por una gota de 25 DMF. La mezcla se agitó a 22° C por 1 hora. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar el cloruro ácido deseado que se usó sin purificación adicional. A una ^Fk. -? *t*#4 solución de NaH (0.37 g, 9.2 mmol) en THF (30 ml) se agregó a una solución de (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (1.5 g, 9.2 mmol) en THF (10 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a 22° C por 1 hora. El cloruro ácido crudo posteriormente se introdujo mientras que se mantenía a la temperatura de 0° O La mezcla se agitó a 0° C por 1 hora y posteriormente a 22° C por 12 horas adicionales. La reacción se templó con una solución acuosa de HCl 1N, se extrajo con CHCI3, posteriormente se secó sobre Na2SO . Después el solvente se evaporó a presión reducida , el producto crujo se sometió a cromatografía de columna (sílica gel, hexanos:acetona=3:1 ) para dar 2.5 g (100% producido) de 7b como un sólido blanco, pf 84-85° C; 1H NMR (CDCI3): d 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.68-1.78 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.11-2.14 (m, 2H, CH2CH(CH3)2), 4.24-4.27 (m, 1 H, anillo oxalidinona), 4.65-4.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, anillo oxalidinona), 5.44-5.48 (m, 1 H, anillo oxalidinona), 7.02-7.09 (m, 1 H, vinil), 7.23-7.28 (m, 1 H, vinil), 7.31-7.38 (m, 5H, aromático); 13C(CDCI3): d 22.35, 22.39, 27.88, 41.82, 57.77, 69.92, 121.11 , 125.95, 128.63, 129.16, 139.14, 151.10, 153.70, 164.56; MS (Cl) m/z 274 (M+1 )+. Anal. (C16H19NO3), C, H, N. 1 -Bencil-4-(S)-isobutil-3-(S)-[4'-(R)-fenil-2'-oxal¡dinon-3'-il]carbon¡l]pirrolidina (8b). A una solución de 3-[(E)-3-¡sobutilpropenoil]-4-(R)-fenil-2-oxazolidinona (1.50 g, 5.50 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó N-bencil-N-(metoximetil) trimetilsililmetilamina (1.56 g, 6.60 mmol) a 0° C bajo N2. Después de 20 minutos, una solución de TFA (1 M en CH2CI2, 0.55 mmol) se agregó lentamente a 0° O La mezcla se agitó a 0° C por 30 minutos y posteriormente a 22° C por un tiempo adicional de 12 horas. La reacción se templó <con H2O, se extrajo con CHCI3, posteriormente se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía de columna (sílica gel, hexanos:éter=2:1) para dar 1.45 g, (65% producido) de 8b como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3): d 0.84-0.86 (m, 6H, CH(CH3)2), 1.26-1.29 (m, 2H, CH2CH(CH3)2), 1.42-1.47 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, anillo pirrolidina), 2.62 (dd, J = 9.8 Hz, 1 H, 3afeaÉB»¡rtl anillo pirrolidina), 2.83-2.94 (m, 3H, anillo pirrolidina), 3.37-3.67 (ABq, 2H, CH2Ph), 3.68- 3.72 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 4.16-4.19 (m, 1 H, anillo oxalidinona), 4.63 (t, J = 9.0 Hz, 1 H, anillo oxazolidinona), 5.40 (m, 1 H, anillo oxalidinona), 7.18-7.36 (m, 5H, aromático); 13C(CDCI3): d 22.46, 23.05, 26.72, 37.00, 44.07, 49.41 , 57.48, 57.85, 59.84, 60.54, 69.87, 125.67, 126.80, 128.21 , 128.48, 128.65, 129.25, 139.01 , 139.05, 153.55, 173.71 ; MS (Cl) m/z 407 (M+1 )+. Anal. (C25H30N2O3) C, H, N. Ácido trans-4-(S)-lsobutilpirrolidina-3-(S)-carboxílico (10 b). (Esquema 6) A una solución de 1-bencil-4-(S)-isobutil-3-(SH4'-(R)-fenil-2'-oxazolidinon-3'-il)carbonil]pirrolidina (1.44 g, 3.56 mmol) en THF (30 ml) se agregó lentamente una solución de LiOH (1 M en H2O, 8.89 mmol) y H2O2 (30%, 7.11 mmol) en H2O (10 ml) a 0° C por 1 hora, posteriormente se diluyó con agua (40 ml). Se agregó sulfito de sodio (0.89 g, 7.11 mmol) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a un pH 5.0 con KH2PO (1.59 g, 11.7 mmol) y HCl al 10%. Esta solución se extrajo con alcohol isopropílico:cloruro de metileno (1 :3), que se secó sobre Na2SO y se concentró para producir 0.93 g de ácido 1-bencil-4-(S)-isobutilpirrolidina-3-(S)-carboxílico, el cual se usó sin purificación adicional. A una solución de este ácido carboxílico (0.94 g) en etanol (55 ml) se agregó Pd/C al 20% (0.21 g) y se hidrógeno a 50 psi por 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. Después el solvente se evaporó a presión reducida, el producto crudo se sometió a columna de intercambio de iones (Dowex 50) y se recristalizó a partir de metanol-éter para dar 0.43 g (70% producido) de 10b como un sólido blanco. [a]D = -45.8°; pf 251-254° C; 1H NMR (CD3OD): d 0.89 (m, 6H, CH3), 1.26 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 1.51 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2), 1.60 (m, 1 H, CjH2CH(CH3)2), 2.52 (m, 2H, anillo pirrolidina), 2.78 (m, 1 H, anillo pirrolidina), 3.37 (m, 2H, anillo pirrolidina), 3.44 (m, ^ 1 ^*ffif¿j tWj8^^i^^^^^^fc¿^^^t¿, » . JsS ^^^S^Ámum^ * 1H, anillo pirrolidina); 13C(CD3OD): d 21.07, 22.07, 26.29, 40.81, 41.83, 48.39, 50.11, 51.78, 177.47; MS (Cl) m/z 172 (M+1)+. Anal. (C9H17NO2) C, H, N. ßßvtá6éÜk.

Claims (16)

** A REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una prodroga del mismo en 10 donde R es hidrógeno o un alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono; R2 es un alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono y Ri y R2 cuando se toman de manera conjunta forman un anillo heterocíclico de 3 a 15 7 átomos de carbono.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ri es H, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo. 20

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y seleccionado del ácido (cis)-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico y (trans)-4-isobutil-pirrolidina-3-carboxílico.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ri y R2 se 25 toman de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono.

•H^' 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y seleccionado de donde Ri y R2 forman un anillo de cinco o seis miembros.

6. Un compuesto de la Fórmula I 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R» es un alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 y seleccionado de: ácido trans-4-isopropilpirrolidina-3-carboxílico; 15 ácido trans-4-propil-pirrolidina-3-carboxílico y ácido trans-4-butil-pirrolidina-3-carboxílico.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador 20 farmacéuticamente aceptable.

9. Un método para tratar la epilepsia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento. 25

10. Un método para tratar las lagunas mentales, la hipoquinesia y las enfermedades craneales que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento.

11. Un método para tratar enfermedades neurodegenerativas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento.

12. Un método para tratar la depresión que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento.

13. Un método para tratar la ansiedad que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento.

14. Un método para tratar el pánico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento.

15. Un método para tratar el dolor que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento. f

16. Un método para tratar las enfermedades neuropatológicas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento. 10 15 20 25