CZ286398A3 - Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla - Google Patents

Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ286398A3
CZ286398A3 CZ982863A CZ286398A CZ286398A3 CZ 286398 A3 CZ286398 A3 CZ 286398A3 CZ 982863 A CZ982863 A CZ 982863A CZ 286398 A CZ286398 A CZ 286398A CZ 286398 A3 CZ286398 A3 CZ 286398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclic amino
amino acid
aminomethyl
acetic acid
substituted cyclic
Prior art date
Application number
CZ982863A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293759B6 (cs
Inventor
David Christopher Horwell
Justin Stephen Bryans
Clare Octavia Kneen
Andrew Ian Morrell
Giles Stuart Ratcliffe
Johannes Hartenstein
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ286398A3 publication Critical patent/CZ286398A3/cs
Publication of CZ293759B6 publication Critical patent/CZ293759B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových cyklických aminokyselin a jejich použiti jako farmaceutických činidel.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce
H 2 N-CH 2<>CH 2coori <CH2>n kde Rj znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu a n znamená 4, 5 nebo 6 jsou známé z US patentu č. 4 024 175 a z něho vyloučeného patentu č. 4 087 544. Popsané indikace zahrnují: ochranný účinek proti křeči vyvolané thiosemikarbazidem, ocranný účinek proti kardiazolové křeči; mozková onemocnění, epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézi a poranění lebky; a zlepšení funkce mozku. Tyto sloučeniny jsou užitečné u geriatrických pacientů. Patenty jsou zde uvedeny j ako odkaz.
Podstata vynálezu
Nové substituované cyklické aminokyseliny, jejich deriváty, prekurzory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné v řadě poruch. Tyto poruchy zahrnují: epilepsii, záchvaty slabosti, hipokinézi, poranění lebky, mozková onemocnění, neurodegenerativní nemoci, depresi, úzkost, paniku, bolest a neuropatologické nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce ····
jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, kde
R-L až R10 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou nebo fenylovou skupinu, kde substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje halogen, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu a kterýkoliv ze symbolů R-j_ až R10 pokud nemá význam uvedený shora znamená vodík.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
(1-aminomethyl-4-terč.butylcyklohexyl)octová kyselina; (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina;
(1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [IR-(la,3S)] ?
(1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [1S-(1α,3β)];
cis (1-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina; cis (l-aminomethyl-4-isopropylcyklohexyl)octová kyselina;
(1-aminomethyl-2-methylcyklohexyl)octová kyselina;
( + ) - (1-aminomethyl-3,3-dimethylcyklohexyl) octová kyselina,· (1-aminomethyl-3,3,5,5 -tetramethylcyklohexyl)octová kyselina;
(l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina;
monochlorid methylesteru (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)• fcfc • fc » · » · • fcfc octové kyseliny;
[1-(acetylaminomethyl)-3-methylcyklohexyl]octová kyselina a monohydrochlorid [2-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)acetylamino]octové kyseliny.
Nové meziprodukty, užitečné k přípravě finálních produktů a rovněž nové postupy přípravy jsou rovněž zahrnuty do vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou definovány obecným vzorcem I.
Výraz alkylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl a n-hexyl.
Výhodné skupiny jsou methyl a terč.butyl.
Benzylová a fenylová skupina může být nesubstituována nebo je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu.
Halogen zahrnuje fluor, brom, chlor a jod.
Jelikož aminokyseliny jsou amfoterní, farmakologicky aktivní soli, když R znamená vodík, mohou být solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šúavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Vycházeje z odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů, vznikají soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté. Mohou být také připraveny soli s kvarterními amoniovými ionty, jako je například tetramethylamoniový iont. Karboxylové skupiny aminokyselin mohou být esterifikovány známými způsoby.
• · ♦ · • fcfc
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách a rovněž v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v konfiguraci R(D) nebo S(L). Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy a rovněž jejich vhodné směsi. Například sloučenina 1 je směs všech možných stereoisomerů. Sloučenina příkladu 6 je jedna z isomerů. Konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu může být R nebo S v těch sloučeninách, kde může být konfigurace definována.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například s využitím obecné strategie kterou naznačili Griffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991). Alternativně se také mohou připravit jak je ukázáno (schéma 2 dále), analogicky k publikovanému postupu pro syntézu terč.butylesteru 3-oxo-2,8diazaspiro[4,5]děkan-8-karboxylové kyseliny (1) (Smith P.W. a kol., J. Med. Chem., 38:3772 (1995)). Sloučeniny mohou být také syntetizovány podle postupu, který popsali Satzinger G. a kol, (US patent 4 024 175 a US patent 4 152 326) (schéma 3 a 4 dále). Sloučeniny mohou být syntetizovány cestou, kterou popsali Griffiths G a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991) (schéma 5 dále).
4 4 4 • · • ·
Schéma 1 • 44 «
I
4 4
CN *1-10
COoEt
co2h
1-10 (i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol., J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) EtOH, HCI, (iv) H20/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCI
Schéma 2
(i) Ph3P = CHCO2Me (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, (iii) Raney nikl, EtOH/H2O, (iv) HCI
(1)
Schéma 3 • 0 ·· • · · *
0 0·
0 0 0 ·
0 0
00
Η
I θνΝν°
Rí.
1-10 ll-10
CN (ii)
MeO2C
NCO
(v)
MeO2C
co2h
1-10
1-10
Rí-
(vi) ho2c nh2 Rl-10 (i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H20+, (ii) h2so4, (iii) Ac20, (iv) MeOH, (v) Curtiova reakce, (vi) HCl, H2O potom výměna aniontů
Schéma 4 • « · ·· > 9 9 » · • · 9 · • · ·« ·» • ·
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H30+, (ii) h2so4, (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HCI, H20 potom výměna aniontu
Schéma 5 • tototo· toto · « toto* • · • · ♦ · ♦ toto* • to « ► · to > to < «·· · • to • · <
(i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol, J. Am. Chem. SOČ., 63:3452 (1941), (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) BnOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH φφφφ
ΦΦ · φ φφφ φ φ φφφ φφ·
ΦΦ φ φ φ φ φ
Φφφ φ φ φ ΦΦ
ΦΦ φ
φ φ φ'
Příklady prekurzoru léčiv jsou:
hci.h2n
CONHCH2CO2H
Tyto prekurzory mohou uvedenými ve schématech 6 až být například připraveny cestami 8 dále.
Schéma 6
(i) MeOH, HC1 reflux
Schéma 7
(i) MeCOCl, NaOH, H2O
·.
* ···· • · «·· ···
- 11 444
4 ·· · · ·
4 ·· «III ♦
4 «
44
Schéma 8
(i) BnOCOCl, H2O, 1,4-dioxan, NaOH;
(ii) a) Dicyklohexylkarbodiimid, pentafluorfenol, ethylacetát,
b) Glycinbenzylester, triethylamin;
(iii) Pd(OH)2/C, HCI, EtOH, H2
Byla použita zkouška vazby radioligandu využívající [3H]gabapentin a podjednotku α2δ odvozenou od vepřové mozkové tkáně (The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Channel, Gee N., a kol., J.
Biological Chemistry, v tisku).
Tabulka 1 • 99
99
9 9 9
9 99
999 9 ·
9 9
Sloučenina
Struktura
IC50 (μΜ) nh2 co2h (1-aminomethy1-4-tertbutyl-cyclohexyl)- octová kyselina
200
NHj CO2H (1-ami nomethy1- 3 -methylcyclohexyl)- octová kyselina
0.13 (1-aminomethy1-3-methylcyclohexyl)-octová kyselina [lR-(la,30)]
(1-aminomethy1-3 -methylcyclohexyl)- octová kyselina [is-(ΐα,3β)]
Nit CO„H
.030 cis (l-aminomethyl-4 methyl-cyclohexyl)octová kyselina
Tabulka 1 (pokračování) • 999
999 ·
9
9 999 • 9 99 • 9 · ·
9 9 9 • 9 999 • 9 9 ·♦
9
999 9
9
9
Sloučenina
Struktura
IC50 (μΜ) cis (1-aminomethyl-4isopropyl-cyclohexy1)octová kyselina (1- aminomethyl-2-methy1cyclohexyl)- octová kyselina (±)-(1-aminomethyl3,3-dimethylcyclohexyl) - octová kyselina (1-aminomethyl3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) - octová kyselina
ho2c ra2 «hci (1-aminomethy1-4-methy1cyclohexyl)- octová kyselina
0.33 »··♦ • · · · • · · · • · · · • · ··· « • · · ♦ · ·· ·· ·· • · · · • · ·· f · · * • · · ·· ··
Tabulka 1 shora ukazuje afinitu vazby sloučenin podle vynálezu k podjednotce α2 δ· Gabapentin (NeurontinR) se při zkoušce použije v množství 0,10 až 0,12 μΜ. Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti srovnatelné s gabapentinem. Například jako činidla proti křečím, úzkosti a bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné NeurontinuR, léčivu účinnému při léčbě epilepsie. NeurontinR je 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina strukturního vzorce
Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné také při léčbě epilepsie. Viz. tabulku 1 shora pro IC5Q data jak jsou porovnána s NeurontinemR.
Vynález se také týká terapeutického použití sloučenin jako činidel pro neurodegenerativní poruchy.
Tyto neurodegenerativní poruchy jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.
Do rozsahu vynálezu rovněž patří léčení neurodegenerativních poruch, známých jako akutní poranění mozku. Mezi akutní poranění mozku patří, nikoliv však s omezením: mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.
Mrtvice se vztahuje k cerebrální vaskulární poruše nebo cerebrálně vaskulární příhodě (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zde zahrnuty dočasné cerebrální ischemické záchvaty a další cerebrálně vaskulární problémy doprovázené cerebrální ischemii. Uvedený způsob je • ftft· »· · • · · · ··· ··· ·» ·· • · · · » · · · ftft · ··· « · · ·· *· ·· ·· • · · · • · ·· « 999 · »
9 9 ·9 rovněž použitelný u pacientů podrobujících se specifické karotické endarterektomii nebo dalším cerebrovaskulárním nebo vaskulárním chirurgickým zákrokům nebo diagnostickým vaskulárním procedurám zahrnujícím cerebrální angiografií a pod.
Dalšími léčenými příhodami jsou poškození míchy nebo poškození vzniklá v důsledku anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako poškození, se kterými se můžeme setkat v průběhu procedur v důsledku embolie, hyperfuze a hypoxie.
Vynález bude také užitečný například při operacích srdečního bypassu, v případech krvácení do mozku, při perintální asfyxii, v srdečních zástavách a u epileptických záchvatů.
Odborný lékař by měl být schopen určit situaci, ve které jsou pacienti náchylní nebo v ohrožení například mrtvicí nebo při mrtvici, pro léčbu metodami předkládaného vynálezu.
Také se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčbě deprese. Deprese může být výsledkem organické poruchy, sekundárně doprovázené s osobní ztrátou nebo nezávisle vzniklou v původu. Existuje silná tendence pro dědičný výskyt některých forem deprese, podněcující mechanický důvod pro alespoň některé formy deprese. Diagnóza deprese se provádí vyhodnocením změn v pacientově náladě. Hodnocení nálady je obvykle provedeno lékařem nebo kvantifikováno neuropsychologem užívajícím platné vyhodnocovací škály, jako je Hamiltonova depresní vyhodnocovací škála nebo Briefova psychiatrická vyhodnocovací škála. Byla vyvinuta řada jiných škál za účelem hodnocení a měření stupně změn nálady u pacientů s depresí jako je insomnie, obtížnost soustředění, ztráta energie, pocit zbytečnosti a viny. Standardy pro diagnózy deprese a rovněž psychyatrické diagnózy jsou uvedeny v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disoders (4. vydání) uváděném jako DSM-IV-R a publikovaném Americkou asociací psychiatrů,
1994.
• ···· *« · • ··· • · · • · ··· «·· ·« « · · • · · • · « « ·· ··«
GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice je pravděpodobné, že GABA-mimetické účinné látky mohou snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a mohou proto zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou produkovat antikonvulzantní účinek zvýšením nově vytvořené GABA na synaptických spojení. Jestliže gabapentin skutečně zvyšuje úroveň GABA nebo účinnost GABA na synaptickém spojení, potom může být klasifikován jako GABA-mimetický a může snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a může tak zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
Skutečnost, že agonist GABA nebo GABA-mimetická sloučenina mohou působit právě opačným způsobem (ke zlepšování nálady) a tudíž působí jako antidepresanty je nové zjištění odlišné od dosud převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné při léčbě úzkosti a paniky, jak je demonstrováno standartními farmakologickými procedurami.
Materiál a způsoby
Hyperalgesie indukovaná Carrageeninem
Nociceptivní prahové tlaky byly měřeny v testu v krysích pacičkách za použití analgesymetru (Randall-Selitto metoda: Randall L.O a Sellito J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Inter. Pharmacodyn., 4:409 (1957)). Samci krys Sprague Dawley (70 90 g) byly trénovány v tomto přístroji před dnem pokusu. Postupně byl zvyšován tlak na zadní pacičku každé krysy a nociceptivní prahové tlaky byly měřeny jako tlak (g) k vyvolání odsunutí pacičky. Byl použit maximální tlak 250 g, aby nedošlo k poškození pacičky. V pokusný den byly provedeny 2 až 3 testovací měření před tím, než bylo testovacím • 444 » • · · ·· *· ·· « 4 4 4 4 · 4 44 • 44 4 444 · · • 4 4· · 4* 4 4 zvířatům podáno 100 μΐ 2% carrageeninu intraplantární injekcí do pravé zadní packy. Nociceptivní prahové hodnoty byly vzaty opět po 3 hodinách po podání carrageeninu k ověření, že zvířata pocifují skutečně hyperalgesií. Potom byl podán bud' gabapentin (3 až 300 mg, podkožně), morfin (3 mg/kg podkožně) nebo roztok soli 3,5 hodiny po podání carrageeninu a nocipeptivní prahové hodnoty byly zkoumány 4, 4,5 a 5 hodin po podání carrageeninu.
Svalové křeče indukované semikarbazidem
Svalové křeče u myší jsou indukovány podkožním podáním semikarbazidu (750 mg/kg). Sleduje se latence natažení přední tlapky. Myš, která se nezkroutí do 2 hodin po podání semikarbazidu se pokládá za chráněnou a latence je oceněna na 2 hodiny.
Zvířata
Samečci Hooded Listerových krys (200 až 250 g) byly získány od firmy Interfauna (Huntington, UK) a samečci TO myší (20 až 25 g) se získaly od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců byly umístěny do klecí po šesti.
Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) vážících 280 až 360 g, chovaných v Manchesterské univerzitní lékařské škole (Manchester, UK) bylo umístěno po párech do klecí. Všechna zvířata byla chována při 12 hodinovém cyklu, kdy se střídalo normálním způsobem světlo a tma (světlo bylo rozsvíceno v 07,00 hodin) a měli k dispozici jídlo a vodu dle potřeby.
Podávání léčiva
Léčiva se podávaly bud' intraperitoneálně (IP) nebo subkutánně (SC) 40 minut před zahájením testu, přičemž krysám a kosmanům se aplikovaly v objemu 1 ml/kg a myším 10 ml/kg hmotnosti zvířete.
► to toto ·« ·· > to to to toto · ·
B · · · · * ··
B B ··· · ··· · * » a e tototo • to ·« ···· ·· • ··· • · • · ··· ·»·
- 18 ·· ·· e otevřený
Myšší box s osvětlenou a temnou částí
Zařízením použitým při tomto testu je box 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký rozdělený na dvě části, menší (2/5) a větší (3/5) přepážkou, která vybíhá 20 cm nad stěny (Costall B. a kol., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)).
Ve středu přepážky v úrovni podlahy byl proveden otvor o rozměrech 7,5 x 7,5 cm. Menší oddělení bylo natřeno černě a větší oddělení bíle. Bílé oddělení bylo osvětleno 60 wattovou wolframovou žárovkou. Laboratoř byla osvětlena červeným světlem. Každá testovaná myš se umístila do středu bílé plochy a dalo se jí 5 minut na prozkoumání nového prostředí. Při tomto testu se měřila doba strávená na osvětlené straně boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxyolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28:901-905 (1989)) .
Vyvýšený X-labyrint pro krysy
Standartní vyvýšený X-labyrint (Handley S. L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists a antagonists in a maze-exploration model of fear-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984)) se automatizoval dříve popsaným způsobem (Field a kol.,
Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl): 304P (1991)). Zvířata se umístila do středu X-labyrintu tak, že se dívala do jednoho z otevřených ramen. Pro stanovení anxiolytického účinku se měřil počet vstupů na koncovou polovinu otevřených ramen a doba strávená na těchto koncových polovinách v průběhu 5-minutové testovací periody (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to assess axiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 • · • 44*4 ·· ·· ·· ··· 4 4 4 4 ·· • 444 · · · · · · ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4 ···· · ; 4 4 4 4 444 ··· 444 4· 44 * · *·
- 19 (Suppl): 312p (1989)).
Test sledující reakci kosmanů na ohrožení člověkem
Celkový počet projevů úzkosti (držení těla) předváděný zvířaty v odezvu na hrozbu člověka (člověk stojí přibližně 0,5 m od klece kosmanů a upřeně se dívá do očí kosmana) se zaznamenával v průběhu 2-minutové testovací periody. Zaznamenanými projevy zvířat byly zúžení zornic, postavení ocasu, čenichání, naježení chlupů, ústup a nahrbení zad.
Každé zvíře bylo vystaveno chrozícím stimulům dvakrát v průběhu testovacího dne a to před a po léčení. Rozdíl mezi získanými dvěma výsledky se analyzoval pomocí jednocestné analýzy proměnné následované Dunnettovým t-testem. Léčiva se aplikovala podkožně alespoň dvě hodiny po prvním (kontrolním) vyhrožování a 40 minut před testem.
Konfliktní test prováděný u krys.
Krysy se cvičily na stlačení pák, za které dostaly v operačních komorách odměnu ve formě potravy. Režim testu sestával ze střídání čtyřminutových nepotrestaných period ve variabilních třicetisekundových intervalech signalizovaných osvětlením komory a tříminutových trestaných period ve fixním poměru 5 (ranou do tlapky provedenou současně s uvolněním potravy) signalizovaných zhasnutím světel v komoře. Míra rány do tlapky se pro každou krysu nastaví tak, aby bylo dosaženo přibližně 80 až 90% potlačení odezvy ve srovnání s nepotrestanou odezvou. V průběhu tréningových dnů byl krysám podáván fyziologický roztok.
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9 (1995)) .
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě manických symptomů, akutních nebo chronických, • · ···· · · · · · * • « · · 1 · · · · · · · · • · · · · · · ······ · · 9 4 · 4
- 20 jednotlivých nebo opakujících se. Jsou rovněž užitečné při léčbě a/nebo prevenci bipolárních poruch (patentová přihláška US č. 08/440 570, podaná 15. 5. 1995).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém rozsahu dávkových forem. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány injekcí, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduedoálnš nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalací, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníky je zřejmé, že následující dávkové formy mohou zahrnovat jako aktivní složku buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevné nosiče mohou být jedna nebo více substancí, které mohou dále působit jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletová dezintegrační činidla nebo opouzdřející materiál.
V prášcích je nosič jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výraz příprava zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem a získání kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně • · · · • · • · · · · · · · · • · · · ·· ·» ·· jsou zahrnuty také oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity pro pevné dávkové formy vhodné pro orální podáni.
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní složka se v tavenině homogenně disperguje mícháním. Roztavená homogenní směs se potom vlije do obvyklých forem, nechá se zchladit a ztuhnout.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro paranterální injekce se kapalné přípravky mohou formulovat v roztok ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatizačního činidla, stabilizačního a zahuščovacího činidla, jak je požadováno.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání se mohou připravit dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve . vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a ostatní dobře známá suspenzační činidla.
Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny krátce před použitím k přeměně na kapalné přípravky pro orální podání. Takové kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat vedle aktivní složky barviva, aromatizační činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušfovadla, solubilizační činidla a pod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být náplňový přípravek, kde obal obsahuje oddělené množství přípravku, jako jsou tablety, kapsle, prášky v lékovkách nebo ampule. Rovněž jednotková dávková forma může být kapsle, tableta, oplatka
4 nebo pastilka nebo může být vhodný počet těchto balených forem.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může lišit nebo může být upraveno od 0,1 mg do 1 g podle aplikace a síly aktivní složky. Při lékařském použití může být léčivo podáváno třikrát denně, například jako kapsle 100 až 300 mg. Prostředek může dále obsahovat, je-li to žádoucí, další, kompatibilní farmaceutická činidla.
Při terapeutickém použití, sloučeniny používané při farmaceutických metodách podle vynálezu jsou podávány při počáteční dávce 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Výhodný je denní dávkový rozsah 0,01 mg až 100 mg/kg. Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků pacienta, vážnosti a stavu který má být léčen, a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro zvláštní situace může určit odborník.
Obvykle je léčba zahájena s nižšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka. Potom se dávka pomalu zvýší dokud se nedosáhne optimální dávky. Výhodně může být celková denní dávka rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne, je-li to žádoucí.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
·· ·· · · · · • · · · · ♦ · · φ · * · · · · · • · · · · · · · · · ♦ • · · · · · • · · fc · · · ·
Příklad 1
Příklady provedení vynálezu
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H2O, 115 °C; b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluen (iv) HCI, H2O (v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C (vi) HCI, H2O, 140 °C • 4 44 44 44
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 · ··
4444 4444 · • 4 4 4 4 <4 4 4 ·· ·· • · 4 4 ·♦·
Obecná metoda ilustrovaná syntézou trans (R)-3-ethylgabapentinu
Stupeň (i) Kyanoacetát
Směs 3 -(R)-methylcyklohexanonu (125 mmol), ethylkyanoacetátu (124 mmol), octanu amonného (12,5 mmol) a ledové kyseliny octové (24 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem s Dean Stárkovým lapačem po dobu 24 hodin. Směs se ochladí a promyje se H20. Promývaci vody se extrahuji toluenem. Toluenové extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový olej se čistí Kugelrohrovou destilací a získá se olej. Tepota varu 150 až 160 °C. Výtěžek 86 %.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,01 - 1,05 (3H, m), 1,17 - 1,32 (ÍH, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 - 2,30 (6H, m), 2,98 (ÍH, d, J = 13 Hz), 3,74 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4,27 (2H, q, J 7 Hz) .
MS (CI) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208 (100 % MH+), 209.
IR (film) Vmax, cm1: 3437, 2956, 2930, 2870, 2223, 1729, 1603, 1448, 1367, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084, 1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822, 780.
Mikroanalýza: C12H17NO2:
Vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Nalezeno: C, 69,44; H, 8,22; N, 6,76.
Stupeň (ii) Bisnitril
K roztoku NaCN (40 mmol) v 6 ml H2O a 160 ml ethanolu (95%) se přidá kyanoacetát (40 mmol). Po 22 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se ochlazený roztok filtruje filtrát se okyselí plynným HCI a znovu se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a surový olej se čistí sloupcovou chromatografií a získá se světle žlutá krystalická pevná látka. Výtěžek 88 %.
• 0 ·· 00 ·· · 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0
0000 0000 0
0 0 « ·
0· ·· 00 00
0 0 0
1H NMR (cdci3) 400 MHz: δ 0,90 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6
Hz), 1, 11 (1H, t, J = 12 Hz), 1,38 (1H, dt, J = 4,9 Hz), 160
- 190 ( 4H, m) , 2,07 (2H, m) , 2,68 (2H, s) .
MS (Cl) m/z: 91 . (100 %), 92, 108, 130, 136, 163 (50 % MH+),
180 .
IR (CH2 d2) Vmax cm 1: 2956, 2932, 2862, 2234, 1714, 1457,
1447, 1427, 1386, 1358.
Mikroanalýza: C1qH14N2:
Vypočteno: C, 74,04; H, 8,70; N, 17,27. Nalezeno: C, 74,05; H, 8,71; N, 17,25.
Stupeň (iii) Imidát
K roztoku binitrilu (6,2 mmol) v 30 ml absolutního ethanolu se přidá suchý toluen. Roztok se ochladí v ledu a nasytí se plynným HCl. Uzavřený roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se rozetře s diethyletherem a získá se sraženina, která se suší a získá se bílá pevná krystalická látka. Výtěžek 50 %. Teplota tání 118 až 120 °C.
ΧΗ NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,8 - 0,89 (1H, m) , 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 - 1,12 (1H, m), 1,24 - 1,35 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 - 1,95 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (Cl) m/z: 91, 133, 154, 164, 179, 181, (100 % MH+ - CN) ,
195 (MH+), 209.
IR (CH2C12) Vmax cm-1: 2957, 2938, 2858, 2233, 1651, 1573, 1446, 1388, 1361, 1137, 1103, 1022, 1005, 952, 933, 874, 834. Mikroanalýza: C12H2qN2O.1,08 HCl:
Vypočteno: C, 58,19; H, 8,58; N, 11,31.
Nalezeno: C, 58,25; H, 8,59; N, 11,59.
Stupeň (iv) Ester
Imidát
1,1 mmol) se rozpustí v ledem chlazené vodě (40 ml) a pH se upraví pomocí IN HCl na 1,5. Roztok se míchá • fcfc· ···
- 26 při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Přidá se ethylacetát (30 ml) a organická vrstva se promyje vodou, suší a po odstranění rozpouštědla se získá čirý olej. Výtěžek 82 %.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,78 - 0,90 (ÍH, m), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,97 - 1,00 (ÍH, m), 1,23 - 1,25 (ÍH, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,05 - 2,08 (2H, št), 2,54 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 88, 95, 109, 122, 137, 160, 164 (100 % M+-EtOH), 182, 183, 199, 210 (60 % MH+), 230.
IR (film) Vmax cm1: 2930, 2870, 2235, 1737, 1458, 1414,
1375, 1345, 1264, 1196, 1171, 1096, 1041, 1026, 959, 847. Mikroanalýza: C12H19NO2
Vypočteno: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.
Nalezeno: C, 68,87; H, 9,11; N, 6,90.
Stupeň (v) Laktam
Ester (8,9 mmol) se rozpustí v NH^/EtOH (7%, 40 ml) společně s promytým Raneyovým niklem (H2O, potom EtOH) v 250 ml Parrově nádobě. Roztok se hydrogenuje při 30 °C při 3,234 kg/cm2 po dobu 24 hodin. Ochlazený roztok se filtruje přes polštářek celitu a promyje se ethylacetátem. Rozpouštědlo odstraní z filtrátu a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 30 %. Teplota tání 92 až 98 °C 1H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,75 - 0,82 (ÍH, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88 - 0,94 (ÍH, m), 1,14 - 1,19 (ÍH, m), 1,20 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,63 (4H, m), 1,91 (2H, s), 3,03 (2H,
S), 7,42 (ÍH, S).
MS (Cl) m/z: 166, 167, 168 (100 % MH+), 182, 196.
IR (film) Vmax cm’1: 3260, 2907, 1695, 1652, 1446, 1318,
1255, 1210, 1068.
Mikroanalýza: C10H17NO:
Vypočteno: C, 71,81; H, 10,25; N, 8,37.
Nalezeno: C, 71,80; H, 10,29; N, 8,31.
Stupeň (vi) 3-Methyl gabapentin
- 27 Laktam (2,17 mmol) se rozpustí v roztoku 10 M HCl (5 ml) a H20 (5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem na přibližně 140 °C po dobu 5 hodin. Ochlazený roztok se zředí 10 ml H20 a 10 ml DCM a vodná vrstva se dále promyje 2 x 15 ml DCM. Vodná vrstva se odstraní a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 76 %. Teplota tání 148 až 155 °C. [α]β = -2,5 (T-20°C, c = 1, MeOH). Jeden isomer (RR).
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,6 - 0,79 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87 - 0,90 (1H, m), 1,12 - 1,20 (1H, dt, J = 4,5, 13,3 Hz), 1,34 - 1,50 (3H, m), 1,60 - 1,63 (3H, m), 2,30 (2H, S), 3,01 (2H, s), 7,93 (3H, Šs).
MS (Cl) m/z: 95, 109, 121, 151, 167, 168 (100 % MH+ - H2O) , 186 (MH+).
IR (MeOH) Vmax cm-1: 2924, 2353, 1708, 1599, 1523, 1454,
1216 .
Mikroanalýza: C10H19NO2.1,1 HCl:
Vypočteno: C, 53,29; H, 8,99; N, 6,21.
Nalezeno: C, 53,23; H, 8,99; N, 6,45.
» « ♦ 4
4444
4
444
4 4
4
4
Příklad 2
4·4
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H2O, 115 °C; b. HCI (g) ;
(iii) EtOH, HCI (g) , toluen;
(iv) HCI; H2O;
(v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
Cis/trans (RS)-2-methylgabapentin
Stupeň (i) Kyanoacetát * ··« ·
4 • 949
4 4 ♦· ♦· ·« • · 9 9 4 44 « > 4 4 4 4 » 44 • 4 444 9 444 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 9 4 9 (+)-2-Methylcyklohexanon (80 mmol), ethylkyanoacetát (80 mmol), octan amonný (8 mmol) a ledová kyselina octová (16 mmol) reagují jako ve stupni (i) a získá se čirý olej.
Výtěžek 76 %. Teplota tání 120 až 140 °C, 303 Pa.
XH NMR (CDČ13) 400 MHz: δ 1,23 (3H, dd, J = 7, 10 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 - 1,82 (5H, m), 1,93 - 2,05 (1H, m), 2,17 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 5, 9 Hz), 2,92 - 2,97 (1H, šd, J = 15 Hz), 3,30 - 3,35 (1H, m), 3,81 - 3,86 (1H, Šd, J = 15 Hz), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,23 - 4,30 (3H, dq, J = 1, 6 Hz) .
MS (Cl) m/z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH+), 216, 233, 234, 242, 261, 262 (100 %), 263.
IR (film) Ýmax cm’1: 3438, '2978, 2938, 2864, 2223, 1732,
1596, 1463, 1447, 1391, 1368, 1334, 1311, 1289, 1247, 1224, 1164, 1144, 1103, 1977, 1058, 1032, 993, 982, 957, 907, 892, 858, 781.
Mikroanalýza: C12H17NO2' vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Nalezeno: C, 69,26; H, 8,26; N, 6,66.
Stupeň (ii) Bisnitril
Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii). Surová pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií (3:1, heptan:ethylacetát) a získá se čirý olej. Výtěžek 76 %.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 2,20 (18H, m), 2,77 (2H, dd, J = 16,8 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 16,8 Hz).
MS (Cl) m/z: 91, 95, 108, 109, 136, 16,3 (100 % MH+) .
IR (film) Vmax cm’1: 2939, 2865, 2255, 2237, 1750, 1720,
1450, 1425, 1387, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 879.
Mikroanalýza: C10H14N2·°'1 H20:
Vypočteno: C, 73,49; H, 8,69; N, 16,86.
Nalezeno: C, 73,24; H, 8,73; N, 17,08.
···· ·· · • ··· • 9 9
9
999 999
Supeň (iii) Imidát
Binitril (7,3 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iii) a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 70 %. Teplota tání 107 až 114 °C.
1H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00 - 1,06 (3H, 2 x t, J = 6,4 Hz), 1,10 - 1,38 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 - 2,10 (7H, m), 2,86, 2,92, 3,10, 3,28 (2H, 4 x d, J = 14, 14,4, 14,8, resp. 14 Hz), 4,48 (2H, q, J = 6,8 Hz).
MS (Cl) m/z: 87, 95, 154, 163, 181, 195, 209 (100 % MH+) , 210 IR (CH2C12) Vmax cm1: 2938, 2864, 2664, 2235, 1656, 1575, 1446, 1389, 1367, 1139, 1100, 1007, 948, 881, 837, 809. Mikroanalýza: C12H2qN2O.1,06 HCI:
Vypočteno: C, 58,37; H, 8,60; N, 11,34.
Nalezeno: C, 58,15; H, 8,63; N, 11,60.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,1 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se čirý olej. Výtěžek 82 %.
XH NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,03, 1,09 (3H, 2 x d, J = 7 Hz), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,32 - 2,00 (8H, m), 2,10 - 2,20 (ÍH, m) , 2,44, 2,82 (3H, 2 x d, J = 14,8 Hz), 2,54 (ÍH, m) , 4,16 4,22 (2H, m).
MS (Cl) m/z: 88, 95, 109, 122, 164, 182, 210 (MH+ 100 %).
IR (film) Vmax crn1: 2936, 2864, 2234, 1737, 1449, 1418,
1385, 1372, 1345, 1270, 1225, 1186, 1128, 1098, 1029, 1001, 932, 883, 864, 808, 732.
Mikroanalýza: C12H19NO2:
Vypočteno: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.
Nalezeno: C, 68,84; H, 9,13; N, 6,75.
Stupeň (v) Laktam • fcfcfc fcfc fcfc fc* · · fcfcfc fc··· · · · « fc fcfcfc fcfcfc* fc · fcfc • fcfc·· fcfc* ♦ ··· · 1 fc fcfcfc * ··<
fcfcfc··· fcfc ·· ·· ♦·
Ester (8,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (v) po dobu 24 hodin při teplotě 10 °C a tlaku 3,515 kg/cm2. Surový olej se čistí sloupcovou chroamtografií (ethylacetát) a získá se bílá pevná látka. Výtežek 34 %. Teplota tání 85 až 90 °C.
XH NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,88 - 0,91 (3H, dd, J = 4, 6,8 Hz), 1,41 - 1,78 (9H, m), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,06 - 3,23 (2H, m), 7,27 (1H, šs).
MS (Cl) m/z: 81, 95, 108, 137, 166, 167, 168 (100 MH+)
169,
3210, 2920, 2846, 1690, 1491, 1446,
182, 196.
IR (CH2C12) Vmax cm 1379, 1298, 1242, 1070. Mikroanalýza: Ο-^θΗ^ΝΟ:
Vypočteno: Nalezeno:
C, 71,81; H, 10,24; N, 8,37. C, 71,83; H, 10,19; N, 8,27.
Stupeň (vi) 2-Methyl gabapentin
Laktam (2,5 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (vi) a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 42 %. Teplota tání
108 - 110 °C. [a]D = 0 (T = 20,5 °C, C = 1, MeOH). Dva
diastereomery 3:1.
1H NMR (DMSO + D2O) 400 MHz: δ 0,79, 0,85 (3H, 2 x d, J = 6,
Hz), 1,21 - 1,65 (9H, m), 2,22, 2,43 (1H, 2 x d, J = 15 Hz) ,
2,83 - 2,92 (1H, 2 x d, J = 13,6 Hz) , 3,05, 3,15 (1H, 2 x d,
J = 13,6 Hz).
MS (Cl) m/z: 95, 109, 137, 166, 168 (100 % laktam), 169 (MH+
- H20), 186 (MH+), 196.
IR (MeOH) Vmax cm”1: 3384, 2931, 2861, 1703, 1608, 1506, 1456, 1406, 1232, 1206, 1068, 999.
Mikroanalýza: ^ιοΗ19Ν02'1'3 HCI.
Vypočteno: C, 51,64; H, 8,79; N, 6,02.
Nalezeno: C, 51,66; H, 8,91; N, 6,16.
Příklad 3 ft ftftftft ftft · ft ftftft • ftft ft · • ft ft ftft « ftft • · • · • · • ft ftftft • · • ft ftft • ftft ft • ftftft • ftftftft ft • · · • ft ftft
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii) a. NaCN, EtOH (95 %), H2O, 115 °C; b. HCI (g);
(iii) EtOH, HCI (g), toluen;
(iv) HCI, H2O;
(V) H2, EtOH/NH^, Raney nikl, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
Stupeň (i) Kyanoacetát
4-Methylcyklohexanon (125 mmol), ethylkyanoacetát
mmol), octan amonný (12,4 mmol), a ledová kyselina octová
(24,4 mmol) reagují jako v obecném stupni (i) po dobu 8 hodin ··*· ···
- . 33 ·· ·· • 9 ♦ 1 t * ·♦
9·9 9 * • · 1 ·· *· a získá se čirý olej. Výtěžek 82 %. Teplota tání 160 až 190 °C, 404 Pa.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 1,31 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80 - 1,90 (1H, m),
1,90 - 2,10 (2H, m), 2, 15 (1H, dt ., J = 4,8, 13,6 Hz) ι , 2,34
(1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz) z 3, 02 (1H, dd, J =2,4, 14 Hz),
3,84 (1H, dd, J = 2,4, 14 Hz) , 4, 27 ( 2H, q, J = 7,2 Hz) .
MS (C ll) m/z: 114, 134, 151 , 16 2, 179, 180, 207, 208 (100 %
MH+) , 209, 236.
IR (film) Vmax cm-1: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456, 1367, 1288, 1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779. Mikroanalýza: C12H17NO2:
Vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Nalzeno: C, 69,39; H, 8,27; N, 6,77.
Stupeň (ii) Binitril
. Kyanoacetát (30 mmol) a NaCN (30 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii) a získá se surový olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií (3:1, heptan:ethylacetát) a
získá se čirý olej . Výtěžek 66 %.
XH NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,98 (3H, d, J = 5,6 Hz) , 1,30 -
1,40 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1, 73 - 1,92 (2H, m), 2, 10 (2H, d,
J = 12,4 Hz), 2, 68 (2H, s).
MS (CI) m/z: 95, 136, 163 (100 % MH+), 164, 182.
IR (film) Vmax cm1: 3628, 3288, 2932, 2859, 2252, 2238,
1779, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381, 1371, 1332, 1287, 1263, 1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 953, 893, 852.
Mikroanalýza: C10H14N2·0'6H2°:
Vypočteno: C, 72,74; H, 8,74; N, 16,97.
Nalezeno: C, 72,98; H, 8,61; N, 16,65.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (12,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (i) a získá se slabě znečištěná bílá pevná látka. Tato
4 · *
4 4 4 ·<4 4 444
4 4 4
4 4 4 ·· • ··
·»* látka se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,7 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se nízkotající pevná látka. Výtěžek 75 %, založeno na binitrilu.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,92 - 1,01 (3H, m) , 1,27 - 1,31 (3H, m) , 1,37 (5H, m) , 1,70 - 1,73 (2H, m), 2,10 - 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 95, 112, 122, 164, 182 (100 % MH+ - C2H5), 210 (MH+) .
IR (CH2C12) Vmax cm-1: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733, 1452, 1373, 1345, 1253, 1191, 1033, 953.
Mikroanalýza: C12H19N2°2-0,12 H20:
Vypočteno: c, 68,16; H, 9,17; N, 6,62
Nalezeno: c, 68,14; H, 8,91; N, 6,77
Stupeň (v) Laktam
Ester (2,9 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (v) a získá se bílá vláknitá pevná látka. Výtěžek 95 %. Teplota tání 150 až 152 °C.
1H NMR (DMSO) 400 mHz: δ 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,62
(2H, d, J = 13,2 Hz), 1,92 (2H, šs) . s) , 3,02 (2H, s), 7,43 (IH,
MS (Cl) m/z: 81, 95, 110, 166, 167, 168 (100 % MH+), 169, 182,
196 .
IR (CH2C12) Ýmax cm-1: 3189, 3093, 2945, 2921, 2864, 1679,
1486, 1447, 1417, 1260.
Mikroanalýza: C10H17NO.0,15 H20:
Vypočteno: C, 70,67; H, 10,17; N, 8,24. Nalezeno: C, 70,69; H, 10,05; N, 7,87.
Stupeň (vi)
4-Methylgabapentin • ·*·· ·· · • Φ ·* • · · · » t · · • · ··· · * · · « * · ·
99 · · · « · 99
999 9 9
9 · ·· ··
Laktam (2,5 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (vi) a získá se ne zcela bílá hygroskopická pevná látka. Výtěžek 92 %. Teplota tání 146 - 151 °C. [«] D =θ (T = 21 °C
C = 1, MeOH). Jeden diastereomer (cis).
XH NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,02 - 1,12 (2H, m) , 1,25 - 1,32 (3H, m) , 1,43 - 1,47 (2H, m) , 2,33 (2H, s) , 2,99 (2H, s) , 8,03 (3H, šs) , 12,33 (1H, šs) , 12,33 (1H,
SS) .
MS (Cl) m/z: 81, 95, 109, 166, 167, 168 (100 169, 182, 186 (MH+), 196.
IR (MeOH) Vmax cm1: 3393, 2925, 2862, 1714, 1613, 1514, 1451, 1387, 1251, 1232, 1192, 1151, 1119, 864.
MH+ - H90),
Mikroanalýza: : Ο1θΗ19ΝΟ2.1 HCI. 1 H20:
Vypočteno: C, 50,04; H, 9,26; N, 5,84
Nalezeno: C, 50,04; H, 9,18; N, 5,82
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H2O, 115 °C; b. HCI (g) ;
(iii) EtOH, HCI (g), toluen;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
···· • 4 4
44«
4
4
444 444 • 4
4
4
4
444 4 4 • 4
4 4
4
444 4 4 4
Cis 4-isopropylgabapentin
Stupeň (i) Kyanoacetát
4-Isopropylcyklohexanon (57 mmol), ethylacetát (57 mmol), octan amonný (58 mmol) a ledová kyselina octová (11,3 mmol) reaguji jako v obecné metodě stupně (i). Kugelrohrovou destilací se získá čirý olej. Výtěžek 83 %. Teplota tání 170 až 190 °C, 404 Pa .
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 1,33 (2H, m) , 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 - 1,50 (2H, m) , 2,00 - 2,11 (3H, m) , 2,30 (TH, dt, J = 5, 14 Hz), 3,10 (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 163, 179, 190, 207, 208, 235, 236 (100 %) , 237, 264 .
IR (film) Vmax cm-1: 2959, 2871, 2225, 1730, 1603, 1448, 1387, 1368, 1291, 1264, 1239, 1214, 1190, 1140, 1101, 1029, 918, 852, 777.
Mikroanalýza: C14H21N02:
Vypočteno: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95.
Nalezeno: C, 71,28; H, 8,95; N, 5,90.
Stupeň (ii) Binitril
Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii) a získá se žlutá pevná látka. Výtěžek 100 %. Teplota tání 79 až 81 °C.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 1,20 (1H, m) , 1,3 - 1,6 (5H, m) , 1,85 (2H, d, J = 12,8 Hz),
2,14 (2H, d, J = 12 Hz), 2,70 (2H, m).
MS (Cl) m/z: 95, 121, 148, 164, 191 (100 % MH+), 192, 209,
210, 219, 231.
IR (CH2C12) Vmax cm-1: 2961, 2933, 2868, 2250, 2237, 1468,
1451, 1388, 1370, 1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 1146, 1093,
1065, 1035, 998, 966, 934, 909, 738.
• · · · • · • ·
Mikroanalýza: C12H1gN2:
Vypočteno: C, 75,74; H, 9,53; N, 14,72.
Nalezeno: C, 75,45; H, 9,51; N, 14,64.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (12,3 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iii) a získá se slabé znečištěná pevná bílá látka. Tato látka se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se nízkotající pevná látka. Výtěžek 76 % založeno na binitrilu.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 - 1,04 (ÍH, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,51 (5H, m), 1,74 1,78 (2H, m), 2,14 - 2,17 (2H, m), 2,54 (2H, 5), 4,17 - 4,22 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (Cl) m/z: 88, 123, 150, 192 (MH+ - EtOH), 210 (MH+ - CO),
238 (100 % MH+).
IR (film) Vmax cm1: 2955, 2927, 2863, 2235, 1733, 1450,
1369, 1244, 1187, 1030, 933.
Mikroanalýza: C14H23NO2.0,12 H2O:
Vypočteno: C, 70,21; H, 9,78; N, 5,85.
Nalezeno: C, 70,18; H, 9,82; N, 6,03.
Stupeň (v) Laktam
Ester (2,9 mmol) se hydrogenuje jako v obecné metodě stupně (v) při teplotě 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm2 a zíká se surová pevná látka. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 38 %. Teplota tání 130 až 134 °C.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,85 - 0,90 (6H, dd, J = 0,8, 6,8 Hz), 1,00 - 1,05 (3H, m), 1,34 - 1,45 (3H, m), 1,63 - 1,65
(2H, m), 1,73 - 1,81 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,19 (2H, s), 5,91 (1H, šs).
MS (Cl) m/z: 95, 152, 194, 195, 196 (100 % MH+), 197, 210,
224 .
IR (CH2C1) Vmax cm'1: 3210, 3094, 2931, 2857, 1699, 1493,
1449, 1382, 1322, 1301, 1265, 919, 788.
Mikroanalýza : C12H21N0: vypočteno: C, 73,80; H, 10,84; N, 7,77.
Nalezeno: C, 73,83; H, 10,90; N, 7,11.
Stupeň (vi) 4-Isopropylgabapentin
Laktam (l mmol) reaguje jako v obecné metodě postupu (vi) a získá se bílý prášek. Výtěžek 60 %. Teplota tání 167 až 170 °C. [a]D =0 (T = 20 °C, C = 1, MeOH). Jeden diastereomer (cis).
1H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 1,00 (1H, m), 1,00 - 1,56 (2H, m), 1,23 - 1,30 (2H, m), 1,38 - 1,48 (3H, m), 1,66 - 1,70 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,97 (2H, s), 8,00 (3H, šs), 12,00 1H, šs).
MS (Cl) m/z: 190, 196, (100 % laktam H+), 214 (MH+).
IR (MeOH) Vmax cm'1: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865, 2354, 1712, 1591, 1507, 1455, 1468, 1409, 1322, 1286, 1246, 1199, 1077,
852 .
Mikroanalýza: C12H23NO2.1,12 HCI:
Vypočteno: C, 56,71; H, 9,57; N, 5,51.
Nalezeno: C, 56,77; H, 9,56; H, 5,51.
···· · · · · · · ·· • · · · · ···· ··· · · * · · ··· • · · · ··· · ···· · • · · · · · ·
- 40 Příklad 5
(i) Cul, MeLi, NH4C1, NH3 (92%);
(ii) NCCH2CO2Et, NH4OAc, AcOH, toluen (83%);
(iii) NaCN, EtOH, H2O (57%);
(iv) HCI, EtOH, toluen (93%);
(v) H2, Raney nikl, EtOH, NH3 (84%);
(vi) HCI, H2O (64%) • · · · • * • · ··· • ·
Stupeň (i) 3,3-Dimethylcyklohexanon
Připraven podle metody autorů Pelletier S. W. a Mody N. V., J. Org. Chem., 41:1069 (1969).
Roztok dimethylmědnatanu litného se připraví přidáním methyllithia (1,4 M v etheru, 77,25 ml, 2,45 mol) k jodidu měďnému (8,8 g, 0,046 mol) pod atmosférou argonu. Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá za míchání 3-methylcyklohexen-l-on (5 ml, 0,044 mol) a vznikne sytá žlutá sraženina.
Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se vlije do roztoku vodného amoniaku (100 ml) a octanu amonného (cca 5 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou (3 x 100 ml), suší se (MgS04) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tmavě žlutá kapalina.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,98 (6H, s, 2 x Me) , 1,59 (2H, m) , 1,88 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,26 (2H, m).
IR (film) vmax cm1: 2956, 1711 (C=0), 1457, 1368, 1292,
1226, 1076.
Stupeň (ii) Kyanoacetát
K roztoku 3,3-dimethylcyklohexanonu (4 g, 0,032 mol) v toluenu (25 ml) se přidá ethylkyanoacetát (3,37 ml, 0,032 mol, 1 ekv.), acetát amonný (0,24 g, 0,003 mol, 1 ekv.) a kyselina octová (0,36 ml, 0,006 mol, 0,2 ekv.). Žlutý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem za připojení Dean-Starkova zachycovače a zahřívání pokračuje dokud se nekondenzuje voda v zachycovači. Po ochlazení se oranžový roztok promyje vodou (3 x 2,5 ml) a organická vrstva se suší (MgSO4). Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt jako sytá oranžová kapalina. Čištěním Kugelrohrovou destilací se získá směs cis a trans produktu jako světle žlutá
0 0 0 ·« ·· 0 0 · · • 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 · · · 0 0 0 0 0 • * · 0 000 * ·0· 0 0 • 0 « 0 0 « · • •0 00 00 00 00 kapalina, teploty varu 160 až 170 °C, 404 Pa (5,83 g, 83 %).
1H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,96 (6H, s, 2 x Me) , 0,99 (6H, s, 2 x Me), 1,34 (6H, m, 2 x Me esteru), 1,49 (4H, m), 1,75 (2H, quin, J = 6,4), 1,82 (2H, quin, J = 6,4), 2,46 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4), 2,80 (2H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,4), 4,27 (4H, m, 2 x CH2 ester).
MS (Cl) z/e: 222 (M+ = 1, 100 %), 221 (5), 206 (4), 194 (6),
176 (5) .
IR (film) Vmax cm1: 2958, 2870, 2224 (CN), 1731 (C=0), 1606 (C=C), 1277, 1223.
Mikroanalýza. C13H1gO2N:
Vypočteno: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,32.
Nalezeno: C, 70,35; H, 8,79; N, 6,25.
Stupeň (iii) Bisnitril
K roztoku nenasyceného kyanoesteru (1,26 g, 0,006 mol) v ethanolu (100 ml) a vodě (4 ml) se přidá kyanid sodný (0,28 g, 0,006 mol, 1 ekv.). Nažloutlý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se ochladí, přičemž se vytvoří ne zcela bílá sraženina. Suspenze se filtruje ve vakuu a filtrát se okyselí plynným HCl na pH přibližně 2.
Směs se filtruje a potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se surový produkt jako světle zelená pevná látka. Mžikovou chromatografií, po absorpci surového produktu na oxidu křemičitém a eluováním 0% až 50% EtOAc v heptanu se získá binitril jako bezbarvá pevná látka (0,57 g, 57 %).
1H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,99 (3H, s, Me), 1,13 (1H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,21 (3H, s, Me), 1,32 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,82 (3H, m), 2,15 (1H, m), 2,65 (2H, s, CH2CN).
13C NMR (CDC13) 400 MHz: 19,61, 25,17, 30,79, 31,18, 33,77, 34,79, 35,37, 37,92, 46,26, 115,06, 122,19.
MS (Cl) z/e: 177 (M+ + 1, 100 %), 161 (10), 150 (20), 136 (5),
120 (4) , 109 (5) .
IR (film) Vmax cm'1: 2988, 2937, 2869, 2237 (2 x CN), 1749,
1456, 1423, 1369, 1202, 1180, 1031, 972.
• 4 4 4 4 * · 4 4 4 4 4 4 • 44 · * 4 ♦ 4 4 4 4 • 444 V 4 4 · · 4··
444« 444 4 444 4 4
444 · 444
444444 44 ·4 44 ··
Mikroanalýza: CnHi6N2 :
Vypočteno: C, 74,96; H, 9,15; N, 15,89.
Nalezeno: C, 75,08; H, 9,32; N, 15,80.
Stupeň (iv) Kyanoester
Binitril (0,50 g, 2,84 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v absolutním ethanolu (20 ml) a potom se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá toluen (20 ml) a reakční směs se okyselí proháněním plynného HCI mírnou rychlostí po dobu cca 45 minut. Láhev se potom uzavře a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Žlutý roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) , solankou (3 x 50 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se světle žlutá kapalina
(0,59 g, 93 %).
^-H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,94 (3H, s , Me), 1 ,16 (3H, m) t 1,21
(3H, s, Me), 1,29 (3H, t, J = 7,2, CH2CH3), 1,50 (ÍH, m) l
1,65 (ÍH, dt, J = 14,4, 7,6), 1,84 (ÍH, qt, J = 13,3, 3, 2) ,
1,96 (ÍH, dt, J = 13,7, 2,2), 2,16 (ÍH, m) , 2,48 (ÍH, d, J =
15,6, C-2H), 2,54 (ÍH, d, J = 15,6, C-2H), 4,20 (2H, q [/ J =
7,2, CH2CH3).
13C NMR (CDC13) 400 MHz: 14,21, 19,65, 25,42, 31,03, 34,04, 34,14, 36,08, 38,44, 46,14, 46,80, 61,02, 123,67, 169,00.
MS (CI) z/e: 224 (M+ + 1, 100 %), 196 (12), 178 (35), 136 (13), 109 (12) .
IR (film) Vmax cm-1: 2998, 2937, 2868, 2234 (CN), 1730 (C=0), 1457, 1372, 1217, 1181, 1154, 1026.
Mikroanalýza: C13H21NO2:
Vypočteno: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27.
Nalezeno: C, 69,63; H, 9,45; N, 6,15.
Stupeň (v) Laktam
Kyanoester (0,5 g, 2,23 mmol) se hydrogenuje v ethanolickém amoniaku (600 ml) s Raneyovym niklem jako katalyzátorem (cca 0,25 g) při teplotě 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm2 po dobu 48 hodin.
Katalyzátor se odstraní filtrací přes Celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se nazelenalá pevná krystalická látka.
Mžikovou chromatografií eluováním 0% až 100% ethylacetátem v heptanu se získá čistý laktam jako bezbarvá pevná látka (348 mg, 84 %).
1H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,89 (3H, s, Me) , 0,92 (3H, s, Me) , 1,25 (2H, m) , 1,36 (2H, m),l,51 (3H, m) , 1,68 (1H, s) , 2,18 (1H, d, J = 16,4, CH2NH), 2,24 (1H, d, J = 16,8), CH2CN),
3,15 (2H, s, CH2CO).
13C NMR (CDC13) 400 MHz: 19,6, 29,88, 30,36, 31,28, 36,57, 39,05, 39,61, 44,58, 49,54, 54,79, 177,72.
MS (CI) z/e: 182 (M+ + 1, 100 %), 181 (15), 180 (5), 166 (3). IR (film Vmax cm-1: 3203, 3100 (NH), 2914, 2860, 1698 (C=0), 1486, 1374, 1289, 1257, 1076.
Mikroanalýza: C11H19NO:
Vypočteno: C, 72,88; H, 10,56; N, 7,73.
Nalezeno: C, 72,38; H, 10,47; N, 7,56.
Stupeň (vi) Hydróchlorid 3,3-dimethylgabapentinu
Laktam (0,3 g, 1,66 mmol) se rozpustí ve směsi HCl (koncentrovaná, 5 ml) a vody (5 ml) a zniklý bezbarvý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Roztok se ochladí a potom se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 20 ml) a směs vody a HCl se odstraní rotačním odpařováním a získá se surový produkt jako ne zcela bílá pevná látka. Rozetřením tohoto pevného produktu s ethylacetátem a filtrací produktu se získá hydróchlorid 3,3-dimethylgabapentinu jako bezbarvá pevná látka (140 mg, 42 %, 64 % založeno na • ♦ · · • ·· • · ·
- 45 regenerovaném výchozím materiálu).
1H NMR (DMSO) 400 MHz: 0,90 (3H, s, Me) , 0,92 (3H, s, Me) ,
1,15 - 1,49 (8H, m), 2,45 (2H, s, CH2CO2H), 2,90 (2H, šg, J - 13,5, CH2NH3), 7,96 (3H, šs, NH3), 12,36 (1H, ŠS, OH).
IR (film) 9max cm'1: 2930, 1728 (C=O), 1272, 1123.
Mikroanalýza: C1;LH22NO2C1:
Vypočteno: Nalezeno
C, 56,04,- H, 9,41; N, 5,94.
Ί
(iii)
-►
(iv) H02? CO2Me
(v)
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3 (67%);
(ii) H2SO4, 180 °C (79%);
(iii) Ac2O, 120 °C (82%);
(iv) MeOH, NaOMe (83 %);
(v) N3P(O)(OPh)2, Et3N, MeCN, 60 °C potom HCI reflux, potom krystalizace (13%)
Stupeň (i) a (ii)
WWW W W » w » » W W • •ftft · ·« « · ft ftft • ftft·· ftftft · ftft* · · • ftftft ft ft ftft •ftft ftftft ·· ft· ·· ft·
- 46 (R)-3-Methylcyklohexanon (10,92 ml, 89,2 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml) s ethylkyanoacetátem (18,96 ml, 178 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přes roztok se probublává po dobu 25 minut plynný amoniak a roztok se uzavře a uschová se při -20 °C. Po 66 hodinách se ke směsi přidá diethylether (100 ml) a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethylesterem (2 x 50 ml) a sušením se získá 15,71 g (67 %) bílé pevné látky.
Bez dalšího čištění se vzorek pevné látky (4,0 g, 15,3 mmol) rozpustí v koncentrované HSO4 za mírného ohřívání a nechá se stát přes noc. Opatrně se přidá voda (40 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 170 °C. Po 5 hodinách se veškerá pevná látka rozpustí. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozetře s heptanem a získá se sraženina která se filtruje a sušením se získá 2,57 g (79 %) žlutohnědé pevné látky.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,85 - 0,94 (2H, m), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,15 (1H, m), 1,39 - 1,61 (3H, m), 1,71 (1H, šd, J = 12,8 Hz), 1,87 (2H, m), 2,48 (2H, Abq, J = 4 Hz), 2,67 (2H, S) .
MS (ES) z/e: 214 ([Μ]+, 13 %), 213 (100 %) .
IR (tenký film) Vmax cm1: 1204, 1290, 1413, 1458, 1702,
2924 .
Mikroanalýza: CnH18O4:
Vypočteno: C, 61,66; H, 8,47.
Nalezeno: C, 61,67; H, 8,51.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsytná kyselina (2,5 g, 11,68 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v acetanhydridu. Po 3 hodinách se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se rozpustí v díchlormethanu » fcfcfcfc fcfc ·« *· fcfc fc·· fcfcfcfc fcfcfcfc fc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfcfc fcfcfc · fcfcfc · · • ·«» · fcfcfc • fcfc fcfcfc fcfc fcfc ·· fcfc (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,83 g (82 %) hnědého oleje.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,84, 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98 (ÍH, m) , 1,38 - 1,60 (4H, m) , 1,64 - 1,80 (2H, m) , 2,53 (2H,
S), 2,74 (2H, S).
MS (APCI+) z/e: 197 ([MH]+, 100 %) , 126 (32 %) .
IR (tenký film) ^max cm-1: 947, 1073, 1181, 1761, 1810, 2925.
Mikroanalýza: C11H16°3:
Vypočteno: C, 67,32; H, 8,22.
Nalezeno: C, 66,98; H, 8,07.
Stupeň (iv) Poloviční ester, směs cis/trans
Anhydrid (1,865 g, 9,5 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (10 ml) s methoxidem sodným (0,5 M v MeOH, 20 ml, mmol) a míchá se při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a IN HC1 (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, suší (MgS04) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,8 g (83 %) světle hnědého oleje, který obsahuje -1:1 směs cis a trans isomerů.
XH NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,85 - 0,93 (2H, m); 0,86 (3H, d, J = 6 Hz); 1,17 (ÍH, m); 1,39 - 1,62 (3H, m); 1,64 - 1,80 (3H, m); 2,48 (2H, m); 2,64 - 2,65 (2H, 2 x s jeden od každého isomerů).
MS (ES-) z/e: 227 ([Μ]+, 100 %) .
IR (tenký film) ^max cm : 1163, 1194, 1440,
2926, 3200.
Mikroanalýza; : C 12H20°4:
Vypočteno: c, 63,13; H, 8,83.
Nalezeno: c, 63,29; H, 8,83 .
Stupeň (v) (1-Aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [(1S-(ia,3S)]
4444 4» ·· *4 44
4444 444·
444 4 4 4 4 4 4 44
4 4 4 444« 444 4 4
4 4 4 4 4 ·
Směs isomerů polovičního esteru (515 mg, 2,26 mmol) se rozpustí v acetonu (6 ml) a ochladí se na -10 °C. Přidá se triethylamin (377 μΐ, 2,7 mmol) a potom ethylchlorformiát (295 μΐ, 2,7 mmol). Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 40 minut a potom se přidá roztok azidu sodného (220 mg, 3,39 mmol) ve vodě (1 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C.
Po 40 minutách se směs vlije do ledové vody (20 ml) a extrahuje se ledem zchlazeným toluenem (3 x 20 ml). Toluenové extrakty se spojí a suší se nad síranem hořečnatým při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se potom přidá po kapkách do nádoby předehřáté na 180 °C v olejové lázni teploty 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací. Jakmile přidávání skončí, směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu dalších 20 minut, dokud se všechno rozpouštědlo neodstraní. Potom se přidá dioxan (5 ml) a koncentrovaná HCI (5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičm po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (30 ml) a promyje se dichlormethanem (2 x 30 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědá guma, která se rozetře s ethylacetátem a získá se žlutohnědá pevná látka. Tato pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu, ethylacetátu a heptanu a získá se 35 mg (7 %) bílé pevné látky.
^-H NMR (d6 DMSO) 400 MHz δ 0,70 - 0,88 (2H, m) , 0,83 (3H, d,
J = 6 Hz), 1,06 - 1,17 (1H, m), 1,36 - 1,69 (6H, m), 2,44 (2H, S), 2,84 (2H, s), 7,92 (4H šs).
MS (ES+) z/e: 186 ([MH-HC1]+, 100 %.
IR (tenký film) V c max m 1: : 1211 , 1408, 1709, 2925, 3200
Mikroanalýza: C 10H20NO 2C1· .0,25 h2o;
Vypočteno: C, 53,09; H, 9,13; N, 6,19; Cl, 15,67.
Nalezeno: C, 53,24; H, 9,26; N, 6,23; Cl, 15,43.
* »♦·* 0 · 0 0 00 00 ♦ · · * » · 0 0000 ··♦♦ 9 99 * ♦ »00 • 000 0 0000 0000 0 • 0 0» 0 000
999 000 00 ·0 ·» ·«
- 49 Příklad 7
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3;
(ii) H2SO4, 180 °C;
(iii) Ac2O, 120 °C;
(iv) MeOH, NaOMe,· (v) EtOCOCl, NEt3, potom NaN3, potom zahřívání, potom HCl reflux
Cis/trans 3,5-dimethylgabapentin
Stupeň (i) a (ii) Dvojsytná kyselina
Cis-3,5-dimethylcyklohexanon (11,24 g, 89,2 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml), ethylkyanoacetátu (18,96 ml, 178,2 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Roztokem se probubláva po dobu 30 minut plynný amoniak. Roztok se potom uchová při -20 °C. Po 66 hodinách se pevná látka odfiltruje,
♦ · • t » ♦ « · * ··· « * · ·«
« · ·· • · mmol) ve vodě (2,5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Po 40 minutách se směs vlije do ledem chlazené vody (30 ml) a extrahuje se ledem chlazeným toluenem (3 x 20 ml). Organické extrakty se spojí, suší se (MgS04) a uchovají se při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se přidá po kapkách do nádoby pro destilaci v olejové lázni vyhřáté na 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací během přidávání. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 180 °C po dobu 1 hodiny a potom se jemně vede aparaturou dusík k odstranění posledních stop rozpouštědla. Potom se opatrně přidá kyselina chlorovodíková (75 % objem/objem., 20 ml) a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a uchová se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 15 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře s ethylacetátem a získá se 255 mg (24 %) bílé pevné látky.
1H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,46 (2H, m), 0,76 - 0,90 (16H, m) , 1,50 - 1,70 (10H, m), 2,30 (2H, s, isomer A), 2,44 (2H, s, isomer Β), 2,84 (2H, s, isomer Β), 3,00 (2H, s, isomer A), 7,91 (6H, šs), 12,40 (2H, šs).
MS (ES+) z/e: 200 ([MH-HC1]+, 100 %).
IR (tenký film) Vmax cm1: 1201, 1458, 1715, 2949, 3200. Mikroanalýza: C11H22NO2C1:
Vypočteno: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94.
Nalezeno: C, 55,75; H, 9,46; N, 5,87.
Příklad 8 •φφφ «φ φφ • , ΦΦΦ· φ4φ · φ φ · φ φ φ φ φφφ • φ φφ • φ Φ « • * ·· φφφ φ t φ φ · φφ φ · φφ
(i)
CN
(iii)
(iv)
HO2C
cis/trans
CO2Me (v) co2h nh2.hci
cis/trans (i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH^; (ii) H2SO4, 180 °C;
(iii) Ac2O, 120 °C;
(iv) MeOH, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt3, potom NaN3, potom zahřívání, potom HCI reflux
Cis/trans 4-methylgabapentin
Stupeň (i) a (ii) Dvojsytná kyselina
4-Methylcyklohexanon (5 ml, 40,74 mmol) se rozpustí v methanolu (15 ml) s ethylkyanoacetátem (8,67 ml, ····
* »· ♦ ·· · » • · β ♦ Φ 99
81,48 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Roztokem se probublává po dobu 25 minut plynný amoniak. Roztok se potom uzavře a uchová při -20 °C. Po 20 hodinách se ke směsi přidá diethylether (100 ml) a bílá pevná látka, která vznikne se odfiltruje, promyje se diethyletherem (2 x 50 ml) , suší se a získá se 7,51 g (70 %) bílé pevné látky.
Bez dalšího čištění se vzorek pevné látky (4,0 g,
15,3 mmol) rozpustí za jemného zahřívání v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a nechá se stát přes noc. Potom se opatrně přidá voda (40 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 170 °C. Po 3 hodinách se veškerá pevná látka rozpustí. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (150 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 100 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se rozetře s heptanem a získá se sraženina, která se odfiltruje a suší a získá se 2,3 g (73 %) žlutohnědé pevné látky.
1H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,1 (2H, m) ; 1,27 (3H, m) , 1,44 (2H, m) , 1,70 (2H, šd, J = 13 Hz),
2,34 (2H, S), 2,45 (2H, s).
MS (ES) z/e: 214 ( [Μ]+, 13 %) , 213 ([M-H]+, 100 %) .
IR (tenký film) Vmax cm1: 917, 1183, 1215, 1289, 1349, 1399, 1455, 1704, 2858, 2925, 3100.
Mikroanalýza: cnHi8°4: vypočteno: C, 61,66; H, 8,47.
Nalezeno: C, 61,54; H, 8,47.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsytná kyselina (2,30 g, 10,75 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v anhydridu kyseliny octové (30 ml). Po 3,5 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlořmetáhnu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, suší se (MgSO4), a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 2,07 g (98 %) hnědého oleje, který stáním tuhne.
4444
444 •
4«
4
4 4
4 4
444 ·
• 4 * 4
4
4*4 4
4 rozpustí v acetonu (20 ml) a ochladí se na teplotu -10 °C. Potom se přidá triethylamin (předsušený nad lithiumaluminiumhydridem) (1,21 ml, 8,7 mmol)a potom ethylchlorformiát (832 μΐ, 8,7 mmol). Po 50 minutách při teplotě -10 °C se přidá roztok azidu sodného (630 mg, 9,69 mmol) ve vodě (5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Po 40 minutách se směs vlije do ledové vody (50 ml) a extrahuje se ledem zchlazeným toluenem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a suší se nad síranem hořečnatým při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se potom přidá po kapkách do nádoby pro destilaci v olejové lázni teploty 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací během přidávání. Jakmile přidávání skončí, směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu 1 hodiny a potom se zařízením jemně provádí proud dusíku, aby se odstranily poslední stopy rozpouštědla. Potom se opatrně přidá kyselina chlorovodíková (75 % objem./objem., 40 ml) a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a uchová se při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou (30 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 30 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře se ethylacetátem a získá se 590 mg (32 %) bílé pevné látky.
ΧΗ NMR (dg DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (6H, d, J = 6 Hz) , 1,07 (4H, m), 1,19 - 1,40 (6H, m), 1,41 - 1,58 (6H, m), 1,61 (2H, m),
2,32 (2H, s, isomer A), 2,44 (2H, s, isomer Β), 2,85 (2H, s, isomer Β), 2,99 (2H, s, isomer A), 7,96 (6H, šs) , 12,36 (2H, šs) .
MS (ES+) z/e: 186 ([MH - HC1]+, 100 %).
IR (tenký film) Vmax cm-1: 1195, 1404, 1457, 1506, 1607,
1712, 2924, 3200.
Mikroanalýza: CioH2oN02C1:
Vypočteno: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32.
Nalezeno: C, 54,13; H, 9,18; N, 6,45.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná cyklická aminokyselina obecného vzorce její farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor léčiv, kde
    R-j^ až R10 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou nebo fenylovou skupinu, kde substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje halogen, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu a kterýkoliv ze symbolů R-j_ až R-^θ pokud nemá význam uvedený shora znamená vodík.
  2. 2. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R-l_ až R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje methyl, ethyl, propyl, butyl, přímý nebo rozvětvený.
  3. 3. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R5 znamená terč.butyl.
  4. 4. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R^ znamená methyl.
  5. 5. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1,
    • AAAA A* • A AA AA AA • 9 A A A A A A A • • AA A A A A A · AA • • A A A AAA A AAA A A • • A * A A A A AA A A • A A A
    vybraná ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená methyl nebo R5 znamená methyl.
  6. 6. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R5 znamená isopropyl.
  7. 7. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina (l-aminomethyl-3-cyklohexyl)octová kyselina [IR-(la,3S)];
  8. 8. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (1-aminomethyl-4-terč.butylcyklohexyl)octová kyselina a cis (1-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina;
  9. 9. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [IS-(Ια,36)].
  10. 10. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je monochlorid methylesteru (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl) octové kyseliny;
    [1-(acetylaminomethyl)-3-methylcyklohexyl]octová kyselina a monohydrochlorid [2-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)acetylamino]octové kyseliny.
  11. 11. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (+.) -1- (l-aminomethyl-3,3-dimethylcyklohexyl) octová kyselina,· (l-aminomethyl-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)octová • fcfc fcfc fc fc ·· · • fcfc «
    fcfcfc • fc • fcfc · fc · fcfcfc • fc · fcfc ·« • fcfc · fc · fcfc • fcfcfc » • · fc fcfc · ♦ kyselina; a (l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 13. Způsob léčení epilepsie, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  14. 14. Způsob léčení záchvatů slabosti, hipokinéze a poranění lebky, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  15. 15. Způsob léčení neurodegenerativních poruch, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  16. 16. Způsob léčení deprese, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  17. 17. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  18. 18. Způsob léčení paniky, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  19. 19. Způsob léčení bolesti, vyznačuj ící tím, • ·· ·
    4 · •4 4· 44 *4 4 4444 4444
    4444 4 44 4 4 444
    4 444 4 444 4 4444 ·
    4 444 4 44* • 44 444 44 4 4 44 44
    - 60 že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  20. 20. Způsob léčení neuropatologických poruch, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
CZ19982863A 1996-03-14 1997-02-18 Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi CZ293759B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1343296P 1996-03-14 1996-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ286398A3 true CZ286398A3 (cs) 1999-03-17
CZ293759B6 CZ293759B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=21759938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982863A CZ293759B6 (cs) 1996-03-14 1997-02-18 Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6103932A (cs)
EP (1) EP0888286B1 (cs)
JP (1) JP2000506861A (cs)
KR (1) KR100512506B1 (cs)
AT (1) ATE207878T1 (cs)
AU (1) AU734173B2 (cs)
BG (1) BG63662B1 (cs)
BR (1) BR9708200A (cs)
CA (1) CA2244912C (cs)
CZ (1) CZ293759B6 (cs)
DE (1) DE69707842T2 (cs)
DK (2) DK0888286T3 (cs)
EA (1) EA002765B1 (cs)
EE (1) EE9800309A (cs)
ES (1) ES2167717T3 (cs)
GE (1) GEP20012413B (cs)
HU (1) HU224720B1 (cs)
IL (1) IL125544A (cs)
IS (1) IS1990B (cs)
MX (1) MX9806069A (cs)
NO (1) NO984205L (cs)
NZ (1) NZ331143A (cs)
PL (1) PL185991B1 (cs)
PT (1) PT888286E (cs)
SK (1) SK283295B6 (cs)
TR (1) TR199801807T2 (cs)
UA (1) UA49011C2 (cs)
WO (1) WO1997033858A1 (cs)
ZA (1) ZA972200B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094757C (zh) 1996-07-24 2002-11-27 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物
DE69834204T2 (de) 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
DE19751062A1 (de) * 1997-11-18 1999-07-08 Univ Ludwigs Albert An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels
US6984659B2 (en) 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
CN1495160A (zh) * 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
NZ508490A (en) 1998-07-09 2003-08-29 Warner Lambert Co Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic
EP1031350A1 (en) * 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
JP2003516379A (ja) * 1999-12-08 2003-05-13 ワーナー−ランバート・カンパニー 分枝鎖アミノ酸依存アミノトランスフェラーゼ阻害剤および糖尿病性網膜症の治療におけるそれらの使用
JP2003528148A (ja) * 2000-03-28 2003-09-24 デロレンゾ、ロバート・ジェイ 損傷に際して神経細胞中に形成される新規カルシウム損傷電流の阻害は神経細胞死を抑制する
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DE10048715A1 (de) * 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
EP1343805A4 (en) * 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION
EP1361847A2 (en) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
US6683112B2 (en) * 2000-10-24 2004-01-27 Andrx Corporation Gabapentin prodrugs and formulations
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
HUP0303352A3 (en) 2000-11-02 2005-04-28 Teva Pharma Improved process for production of gabapentin intermediate
EP1373186A1 (en) * 2001-03-16 2004-01-02 Solchem Italiana S.p.A A process for the preparation of cyclic amino acids
ES2296956T5 (es) * 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1412324A4 (en) 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US20060167032A1 (en) * 2002-01-16 2006-07-27 Galer Bradley S Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system
AU2002316231A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003080588A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
EP1549323A2 (en) * 2002-05-07 2005-07-06 A &amp; D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
AU2003297909A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7060727B2 (en) 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
GB0301143D0 (en) * 2003-01-17 2003-02-19 Amedis Pharm Ltd Compounds and their use
EP1608357A4 (en) * 2003-03-31 2008-03-26 Xenoport Inc TREATMENT OR PREVENTION OF HITZEWALLUNGEN USING PRODRUGS OF GABA ANALOGUE
KR20060119971A (ko) 2003-09-11 2006-11-24 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
CN1871021B (zh) * 2003-09-17 2010-07-28 什诺波特有限公司 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
SI1677767T1 (sl) 2003-10-14 2011-11-30 Xenoport Inc Kristalinična oblika analoga gama-aminomaslene kisline
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20050209332A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-22 Hikal Limited Gabapentin analogues and process thereof
EP1763503A1 (en) 2004-03-17 2007-03-21 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
US7632864B2 (en) * 2004-03-17 2009-12-15 Hikal Ltd. Gabapentin analogues and process thereof
BRPI0517227B8 (pt) 2004-11-04 2021-05-25 Xenoport Inc comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
MX2009006080A (es) * 2006-12-08 2009-07-14 Xenoport Inc Uso de profarmacos de analogos de gaba para el tratamiento de enfermedades.
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
US20090041806A1 (en) * 2007-06-15 2009-02-12 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
TW200936123A (en) * 2007-11-06 2009-09-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
TWI369202B (en) 2008-01-25 2012-08-01 Xenoport Inc Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
CN102216257B (zh) 2008-10-08 2015-11-25 凯飞药业公司 Gaba偶联物及其使用方法
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2400989B1 (en) 2009-02-24 2016-08-10 Nektar Therapeutics Gabapentin-peg conjugates
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
HUE047629T2 (hu) 2013-01-28 2020-05-28 Lopez Hector L Eljárások ß-alanin tolerancia, farmakodinamika és hatékonyság javítására és azok alkalmazása
WO2014126861A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Ark Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
EP4227293A3 (en) 2018-05-14 2023-10-04 Xgene Pharmaceutical Inc Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2543821C2 (de) * 1974-12-21 1984-10-18 Gödecke AG, 1000 Berlin Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
DE2626467C2 (de) * 1976-06-12 1984-11-22 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928182A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5098931A (en) * 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU6226494A (en) * 1993-03-04 1994-09-26 Pfizer Inc. Spiroazacyclic derivatives as substance p antagonists
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic

Also Published As

Publication number Publication date
SK123898A3 (en) 2000-04-10
IS4819A (is) 1998-08-10
ATE207878T1 (de) 2001-11-15
NO984205D0 (no) 1998-09-11
MX9806069A (es) 1998-11-30
HUP9902136A2 (hu) 1999-10-28
HUP9902136A3 (en) 2000-03-28
CZ293759B6 (cs) 2004-07-14
NO984205L (no) 1998-09-14
IS1990B (is) 2005-02-15
SK283295B6 (sk) 2003-05-02
BR9708200A (pt) 1999-07-27
DE69707842D1 (de) 2001-12-06
NZ331143A (en) 2001-06-29
PL328816A1 (en) 1999-02-15
PT888286E (pt) 2002-04-29
EP0888286B1 (en) 2001-10-31
EA199800798A1 (ru) 1999-04-29
DK0888285T3 (da) 2002-04-08
CA2244912C (en) 2005-07-12
US6103932A (en) 2000-08-15
KR19990087756A (ko) 1999-12-27
KR100512506B1 (ko) 2005-12-21
BG63662B1 (bg) 2002-08-30
TR199801807T2 (xx) 1998-12-21
PL185991B1 (pl) 2003-09-30
EE9800309A (et) 1999-02-15
EA002765B1 (ru) 2002-08-29
IL125544A0 (en) 1999-03-12
BG102733A (en) 1999-04-30
DE69707842T2 (de) 2002-05-16
DK0888286T3 (da) 2002-02-18
AU734173B2 (en) 2001-06-07
GEP20012413B (en) 2001-04-25
IL125544A (en) 2002-03-10
EP0888286A1 (en) 1999-01-07
ES2167717T3 (es) 2002-05-16
AU2051197A (en) 1997-10-01
UA49011C2 (uk) 2002-09-16
ZA972200B (en) 1997-09-17
HU224720B1 (en) 2006-01-30
JP2000506861A (ja) 2000-06-06
WO1997033858A1 (en) 1997-09-18
CA2244912A1 (en) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286398A3 (cs) Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
AU731279B2 (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP0888325B1 (en) Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US6921835B2 (en) Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
EP1226110B1 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
CA2245647C (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
PT888285E (pt) Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080218