CZ286398A3

CZ286398A3 - Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla

Info

Publication number: CZ286398A3
Application number: CZ982863A
Authority: CZ
Inventors: David Christopher Horwell; Justin Stephen Bryans; Clare Octavia Kneen; Andrew Ian Morrell; Giles Stuart Ratcliffe; Johannes Hartenstein
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 1999-03-17
Also published as: DK0888286T3; KR100512506B1; DK0888285T3; PT888286E; BG102733A; CA2244912A1; EA002765B1; HUP9902136A2; IL125544A; NO984205L; GEP20012413B; CA2244912C; PL185991B1; SK283295B6; CZ293759B6; IS1990B; MX9806069A; EP0888286B1; EA199800798A1; PL328816A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových cyklických aminokyselin a jejich použiti jako farmaceutických činidel.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce

H 2 N-CH ₂<>CH 2^coori <^CH2>n kde Rj znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu a n znamená 4, 5 nebo 6 jsou známé z US patentu č. 4 024 175 a z něho vyloučeného patentu č. 4 087 544. Popsané indikace zahrnují: ochranný účinek proti křeči vyvolané thiosemikarbazidem, ocranný účinek proti kardiazolové křeči; mozková onemocnění, epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézi a poranění lebky; a zlepšení funkce mozku. Tyto sloučeniny jsou užitečné u geriatrických pacientů. Patenty jsou zde uvedeny j ako odkaz.

Podstata vynálezu

Nové substituované cyklické aminokyseliny, jejich deriváty, prekurzory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné v řadě poruch. Tyto poruchy zahrnují: epilepsii, záchvaty slabosti, hipokinézi, poranění lebky, mozková onemocnění, neurodegenerativní nemoci, depresi, úzkost, paniku, bolest a neuropatologické nemoci.

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce ····

jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, kde

R-L až R₁₀ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou nebo fenylovou skupinu, kde substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje halogen, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu a kterýkoliv ze symbolů R-j_ až R₁₀ pokud nemá význam uvedený shora znamená vodík.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

(1-aminomethyl-4-terč.butylcyklohexyl)octová kyselina; (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina;

(1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [IR-(la,3S)] ?

(1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [1S-(1α,3β)];

cis (1-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina; cis (l-aminomethyl-4-isopropylcyklohexyl)octová kyselina;

(1-aminomethyl-2-methylcyklohexyl)octová kyselina;

( + ) - (1-aminomethyl-3,3-dimethylcyklohexyl) octová kyselina,· (1-aminomethyl-3,3,5,5 -tetramethylcyklohexyl)octová kyselina;

(l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina;

monochlorid methylesteru (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)• fcfc • fc » · » · • fcfc octové kyseliny;

[1-(acetylaminomethyl)-3-methylcyklohexyl]octová kyselina a monohydrochlorid [2-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)acetylamino]octové kyseliny.

Nové meziprodukty, užitečné k přípravě finálních produktů a rovněž nové postupy přípravy jsou rovněž zahrnuty do vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou definovány obecným vzorcem I.

Výraz alkylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl a n-hexyl.

Výhodné skupiny jsou methyl a terč.butyl.

Benzylová a fenylová skupina může být nesubstituována nebo je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu.

Halogen zahrnuje fluor, brom, chlor a jod.

Jelikož aminokyseliny jsou amfoterní, farmakologicky aktivní soli, když R znamená vodík, mohou být solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šúavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Vycházeje z odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů, vznikají soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté. Mohou být také připraveny soli s kvarterními amoniovými ionty, jako je například tetramethylamoniový iont. Karboxylové skupiny aminokyselin mohou být esterifikovány známými způsoby.

• · ♦ · • fcfc

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách a rovněž v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v konfiguraci R(D) nebo S(L). Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy a rovněž jejich vhodné směsi. Například sloučenina 1 je směs všech možných stereoisomerů. Sloučenina příkladu 6 je jedna z isomerů. Konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu může být R nebo S v těch sloučeninách, kde může být konfigurace definována.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například s využitím obecné strategie kterou naznačili Griffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991). Alternativně se také mohou připravit jak je ukázáno (schéma 2 dále), analogicky k publikovanému postupu pro syntézu terč.butylesteru 3-oxo-2,8diazaspiro[4,5]děkan-8-karboxylové kyseliny (1) (Smith P.W. a kol., J. Med. Chem., 38:3772 (1995)). Sloučeniny mohou být také syntetizovány podle postupu, který popsali Satzinger G. a kol, (US patent 4 024 175 a US patent 4 152 326) (schéma 3 a 4 dále). Sloučeniny mohou být syntetizovány cestou, kterou popsali Griffiths G a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991) (schéma 5 dále).

4 4 4 • · • ·

Schéma 1 • 44 «

I

4 4

CN *1-10

COoEt

co₂h

1-10 (i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol., J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H₂O, (iii) EtOH, HCI, (iv) H₂0/H⁺, (v) H₂, Rh/C, MeOH, (vi) HCI

Schéma 2

(i) Ph₃P = CHCO₂Me (ii) MeNO₂, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, (iii) Raney nikl, EtOH/H₂O, (iv) HCI

(1)

Schéma 3 • 0 ·· • · · *

0 0·

0 0 0 ·

0 0

00

Η

I ^θν^Νν°

Rí.

1-10 ^ll-10

CN (ii)

MeO₂C

NCO

(v)

MeO₂C

co₂h

1-10

Rí-

(vi) ho₂c nh₂ ^Rl-10 (i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H₂0⁺, (ii) h₂so₄, (iii) Ac₂0, (iv) MeOH, (v) Curtiova reakce, (vi) HCl, H₂O potom výměna aniontů

Schéma 4 • « · ·· > 9 9 » · • · 9 · • · ·« ·» • ·

(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H₃0⁺, (ii) h₂so₄, (iii) Ac₂O, (iv) H₂NOH, (v) PhSO₂Cl, (vi) Et₃N, MeOH, (vii) HCI, H₂0 potom výměna aniontu

Schéma 5 • tototo· toto · « toto* • · • · ♦ · ♦ toto* • to « ► · to > to < «·· · • to • · <

(i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol, J. Am. Chem. SOČ., 63:3452 (1941), (ii) NaCN, EtOH/H₂O, (iii) BnOH, HCl, (iv) H₂O/H⁺, (v) H₂, Rh/C, MeOH φφφφ

ΦΦ · φ φφφ φ φ φφφ φφ·

ΦΦ φ φ φ φ φ

Φφφ φ φ φ ΦΦ

ΦΦ φ

φ φ φ'

Příklady prekurzoru léčiv jsou:

hci.h₂n

CONHCH₂CO₂H

Tyto prekurzory mohou uvedenými ve schématech 6 až být například připraveny cestami 8 dále.

Schéma 6

(i) MeOH, HC1 reflux

Schéma 7

(i) MeCOCl, NaOH, H₂O

·.

* ···· • · «·· ···

- 11 444

4 ·· · · ·

4 ·· «III ♦

4 «

44

Schéma 8

(i) BnOCOCl, H₂O, 1,4-dioxan, NaOH;

(ii) a) Dicyklohexylkarbodiimid, pentafluorfenol, ethylacetát,

b) Glycinbenzylester, triethylamin;

(iii) Pd(OH)₂/C, HCI, EtOH, H₂

Byla použita zkouška vazby radioligandu využívající [³H]gabapentin a podjednotku α₂δ odvozenou od vepřové mozkové tkáně (The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α₂δ Subunit of Calcium Channel, Gee N., a kol., J.

Biological Chemistry, v tisku).

Tabulka 1 • 99

99

9 9 9

9 99

999 9 ·

9 9

Sloučenina

Struktura

IC₅₀ (μΜ) nh₂ co₂h (1-aminomethy1-4-tertbutyl-cyclohexyl)- octová kyselina

200

NHj CO₂H (1-ami nomethy1- 3 -methylcyclohexyl)- octová kyselina

0.13 (1-aminomethy1-3-methylcyclohexyl)-octová kyselina [lR-(la,30)]

(1-aminomethy1-3 -methylcyclohexyl)- octová kyselina [is-(ΐα,3β)]

Nit CO„H

.030 cis (l-aminomethyl-4 methyl-cyclohexyl)octová kyselina

Tabulka 1 (pokračování) • 999

999 ·

9

9 999 • 9 99 • 9 · ·

9 9 9 • 9 999 • 9 9 ·♦

9

999 9

9

Sloučenina

Struktura

IC₅₀ (μΜ) cis (1-aminomethyl-4isopropyl-cyclohexy1)octová kyselina (1- aminomethyl-2-methy1cyclohexyl)- octová kyselina (±)-(1-aminomethyl3,3-dimethylcyclohexyl) - octová kyselina (1-aminomethyl3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) - octová kyselina

ho₂c ra₂ «hci (1-aminomethy1-4-methy1cyclohexyl)- octová kyselina

0.33 »··♦ • · · · • · · · • · · · • · ··· « • · · ♦ · ·· ·· ·· • · · · • · ·· f · · * • · · ·· ··

Tabulka 1 shora ukazuje afinitu vazby sloučenin podle vynálezu k podjednotce α₂ ^δ· Gabapentin (Neurontin^R) se při zkoušce použije v množství 0,10 až 0,12 μΜ. Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti srovnatelné s gabapentinem. Například jako činidla proti křečím, úzkosti a bolesti.

Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné Neurontinu^R, léčivu účinnému při léčbě epilepsie. Neurontin^R je 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina strukturního vzorce

Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné také při léčbě epilepsie. Viz. tabulku 1 shora pro IC_5Q data jak jsou porovnána s Neurontinem^R.

Vynález se také týká terapeutického použití sloučenin jako činidel pro neurodegenerativní poruchy.

Tyto neurodegenerativní poruchy jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.

Do rozsahu vynálezu rovněž patří léčení neurodegenerativních poruch, známých jako akutní poranění mozku. Mezi akutní poranění mozku patří, nikoliv však s omezením: mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.

Mrtvice se vztahuje k cerebrální vaskulární poruše nebo cerebrálně vaskulární příhodě (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zde zahrnuty dočasné cerebrální ischemické záchvaty a další cerebrálně vaskulární problémy doprovázené cerebrální ischemii. Uvedený způsob je • ftft· »· · • · · · ··· ··· ·» ·· • · · · » · · · ftft · ··· « · · ·· *· ·· ·· • · · · • · ·· « 999 · »

9 9 ·9 rovněž použitelný u pacientů podrobujících se specifické karotické endarterektomii nebo dalším cerebrovaskulárním nebo vaskulárním chirurgickým zákrokům nebo diagnostickým vaskulárním procedurám zahrnujícím cerebrální angiografií a pod.

Dalšími léčenými příhodami jsou poškození míchy nebo poškození vzniklá v důsledku anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako poškození, se kterými se můžeme setkat v průběhu procedur v důsledku embolie, hyperfuze a hypoxie.

Vynález bude také užitečný například při operacích srdečního bypassu, v případech krvácení do mozku, při perintální asfyxii, v srdečních zástavách a u epileptických záchvatů.

Odborný lékař by měl být schopen určit situaci, ve které jsou pacienti náchylní nebo v ohrožení například mrtvicí nebo při mrtvici, pro léčbu metodami předkládaného vynálezu.

Také se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčbě deprese. Deprese může být výsledkem organické poruchy, sekundárně doprovázené s osobní ztrátou nebo nezávisle vzniklou v původu. Existuje silná tendence pro dědičný výskyt některých forem deprese, podněcující mechanický důvod pro alespoň některé formy deprese. Diagnóza deprese se provádí vyhodnocením změn v pacientově náladě. Hodnocení nálady je obvykle provedeno lékařem nebo kvantifikováno neuropsychologem užívajícím platné vyhodnocovací škály, jako je Hamiltonova depresní vyhodnocovací škála nebo Briefova psychiatrická vyhodnocovací škála. Byla vyvinuta řada jiných škál za účelem hodnocení a měření stupně změn nálady u pacientů s depresí jako je insomnie, obtížnost soustředění, ztráta energie, pocit zbytečnosti a viny. Standardy pro diagnózy deprese a rovněž psychyatrické diagnózy jsou uvedeny v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disoders (4. vydání) uváděném jako DSM-IV-R a publikovaném Americkou asociací psychiatrů,

1994.

• ···· *« · • ··· • · · • · ··· «·· ·« « · · • · · • · « « ·· ··«

GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice je pravděpodobné, že GABA-mimetické účinné látky mohou snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a mohou proto zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.

Sloučeniny podle vynálezu mohou produkovat antikonvulzantní účinek zvýšením nově vytvořené GABA na synaptických spojení. Jestliže gabapentin skutečně zvyšuje úroveň GABA nebo účinnost GABA na synaptickém spojení, potom může být klasifikován jako GABA-mimetický a může snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a může tak zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.

Skutečnost, že agonist GABA nebo GABA-mimetická sloučenina mohou působit právě opačným způsobem (ke zlepšování nálady) a tudíž působí jako antidepresanty je nové zjištění odlišné od dosud převažujícího názoru na aktivitu GABA.

Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné při léčbě úzkosti a paniky, jak je demonstrováno standartními farmakologickými procedurami.

Materiál a způsoby

Hyperalgesie indukovaná Carrageeninem

Nociceptivní prahové tlaky byly měřeny v testu v krysích pacičkách za použití analgesymetru (Randall-Selitto metoda: Randall L.O a Sellito J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Inter. Pharmacodyn., 4:409 (1957)). Samci krys Sprague Dawley (70 90 g) byly trénovány v tomto přístroji před dnem pokusu. Postupně byl zvyšován tlak na zadní pacičku každé krysy a nociceptivní prahové tlaky byly měřeny jako tlak (g) k vyvolání odsunutí pacičky. Byl použit maximální tlak 250 g, aby nedošlo k poškození pacičky. V pokusný den byly provedeny 2 až 3 testovací měření před tím, než bylo testovacím • 444 » • · · ·· *· ·· « 4 4 4 4 · 4 44 • 44 4 444 · · • 4 4· · 4* 4 4 zvířatům podáno 100 μΐ 2% carrageeninu intraplantární injekcí do pravé zadní packy. Nociceptivní prahové hodnoty byly vzaty opět po 3 hodinách po podání carrageeninu k ověření, že zvířata pocifují skutečně hyperalgesií. Potom byl podán bud' gabapentin (3 až 300 mg, podkožně), morfin (3 mg/kg podkožně) nebo roztok soli 3,5 hodiny po podání carrageeninu a nocipeptivní prahové hodnoty byly zkoumány 4, 4,5 a 5 hodin po podání carrageeninu.

Svalové křeče indukované semikarbazidem

Svalové křeče u myší jsou indukovány podkožním podáním semikarbazidu (750 mg/kg). Sleduje se latence natažení přední tlapky. Myš, která se nezkroutí do 2 hodin po podání semikarbazidu se pokládá za chráněnou a latence je oceněna na 2 hodiny.

Zvířata

Samečci Hooded Listerových krys (200 až 250 g) byly získány od firmy Interfauna (Huntington, UK) a samečci TO myší (20 až 25 g) se získaly od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců byly umístěny do klecí po šesti.

Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) vážících 280 až 360 g, chovaných v Manchesterské univerzitní lékařské škole (Manchester, UK) bylo umístěno po párech do klecí. Všechna zvířata byla chována při 12 hodinovém cyklu, kdy se střídalo normálním způsobem světlo a tma (světlo bylo rozsvíceno v 07,00 hodin) a měli k dispozici jídlo a vodu dle potřeby.

Podávání léčiva

Léčiva se podávaly bud' intraperitoneálně (IP) nebo subkutánně (SC) 40 minut před zahájením testu, přičemž krysám a kosmanům se aplikovaly v objemu 1 ml/kg a myším 10 ml/kg hmotnosti zvířete.

► to toto ·« ·· > to to to toto · ·

B · · · · * ··

B B ··· · ··· · * » a e tototo • to ·« ···· ·· • ··· • · • · ··· ·»·

- 18 ·· ·· e otevřený

Myšší box s osvětlenou a temnou částí

Zařízením použitým při tomto testu je box 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký rozdělený na dvě části, menší (2/5) a větší (3/5) přepážkou, která vybíhá 20 cm nad stěny (Costall B. a kol., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)).

Ve středu přepážky v úrovni podlahy byl proveden otvor o rozměrech 7,5 x 7,5 cm. Menší oddělení bylo natřeno černě a větší oddělení bíle. Bílé oddělení bylo osvětleno 60 wattovou wolframovou žárovkou. Laboratoř byla osvětlena červeným světlem. Každá testovaná myš se umístila do středu bílé plochy a dalo se jí 5 minut na prozkoumání nového prostředí. Při tomto testu se měřila doba strávená na osvětlené straně boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxyolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28:901-905 (1989)) .

Vyvýšený X-labyrint pro krysy

Standartní vyvýšený X-labyrint (Handley S. L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists a antagonists in a maze-exploration model of fear-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984)) se automatizoval dříve popsaným způsobem (Field a kol.,

Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl): 304P (1991)). Zvířata se umístila do středu X-labyrintu tak, že se dívala do jednoho z otevřených ramen. Pro stanovení anxiolytického účinku se měřil počet vstupů na koncovou polovinu otevřených ramen a doba strávená na těchto koncových polovinách v průběhu 5-minutové testovací periody (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to assess axiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 • · • 44*4 ·· ·· ·· ··· 4 4 4 4 ·· • 444 · · · · · · ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4 ···· · ; 4 4 4 4 444 ··· 444 4· 44 * · *·

- 19 (Suppl): 312p (1989)).

Test sledující reakci kosmanů na ohrožení člověkem

Celkový počet projevů úzkosti (držení těla) předváděný zvířaty v odezvu na hrozbu člověka (člověk stojí přibližně 0,5 m od klece kosmanů a upřeně se dívá do očí kosmana) se zaznamenával v průběhu 2-minutové testovací periody. Zaznamenanými projevy zvířat byly zúžení zornic, postavení ocasu, čenichání, naježení chlupů, ústup a nahrbení zad.

Každé zvíře bylo vystaveno chrozícím stimulům dvakrát v průběhu testovacího dne a to před a po léčení. Rozdíl mezi získanými dvěma výsledky se analyzoval pomocí jednocestné analýzy proměnné následované Dunnettovým t-testem. Léčiva se aplikovala podkožně alespoň dvě hodiny po prvním (kontrolním) vyhrožování a 40 minut před testem.

Konfliktní test prováděný u krys.

Krysy se cvičily na stlačení pák, za které dostaly v operačních komorách odměnu ve formě potravy. Režim testu sestával ze střídání čtyřminutových nepotrestaných period ve variabilních třicetisekundových intervalech signalizovaných osvětlením komory a tříminutových trestaných period ve fixním poměru 5 (ranou do tlapky provedenou současně s uvolněním potravy) signalizovaných zhasnutím světel v komoře. Míra rány do tlapky se pro každou krysu nastaví tak, aby bylo dosaženo přibližně 80 až 90% potlačení odezvy ve srovnání s nepotrestanou odezvou. V průběhu tréningových dnů byl krysám podáván fyziologický roztok.

Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9 (1995)) .

Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě manických symptomů, akutních nebo chronických, • · ···· · · · · · * • « · · 1 · · · · · · · · • · · · · · · ······ · · 9 4 · 4

- 20 jednotlivých nebo opakujících se. Jsou rovněž užitečné při léčbě a/nebo prevenci bipolárních poruch (patentová přihláška US č. 08/440 570, podaná 15. 5. 1995).

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém rozsahu dávkových forem. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány injekcí, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduedoálnš nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalací, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníky je zřejmé, že následující dávkové formy mohou zahrnovat jako aktivní složku buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevné nosiče mohou být jedna nebo více substancí, které mohou dále působit jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletová dezintegrační činidla nebo opouzdřející materiál.

V prášcích je nosič jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.

V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do žádaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výraz příprava zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem a získání kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně • · · · • · • · · · · · · · · • · · · ·· ·» ·· jsou zahrnuty také oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity pro pevné dávkové formy vhodné pro orální podáni.

Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní složka se v tavenině homogenně disperguje mícháním. Roztavená homogenní směs se potom vlije do obvyklých forem, nechá se zchladit a ztuhnout.

Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro paranterální injekce se kapalné přípravky mohou formulovat v roztok ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.

Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatizačního činidla, stabilizačního a zahuščovacího činidla, jak je požadováno.

Vodné suspenze vhodné pro orální podání se mohou připravit dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve . vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a ostatní dobře známá suspenzační činidla.

Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny krátce před použitím k přeměně na kapalné přípravky pro orální podání. Takové kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat vedle aktivní složky barviva, aromatizační činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušfovadla, solubilizační činidla a pod.

Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být náplňový přípravek, kde obal obsahuje oddělené množství přípravku, jako jsou tablety, kapsle, prášky v lékovkách nebo ampule. Rovněž jednotková dávková forma může být kapsle, tableta, oplatka

4 nebo pastilka nebo může být vhodný počet těchto balených forem.

Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může lišit nebo může být upraveno od 0,1 mg do 1 g podle aplikace a síly aktivní složky. Při lékařském použití může být léčivo podáváno třikrát denně, například jako kapsle 100 až 300 mg. Prostředek může dále obsahovat, je-li to žádoucí, další, kompatibilní farmaceutická činidla.

Při terapeutickém použití, sloučeniny používané při farmaceutických metodách podle vynálezu jsou podávány při počáteční dávce 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Výhodný je denní dávkový rozsah 0,01 mg až 100 mg/kg. Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků pacienta, vážnosti a stavu který má být léčen, a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro zvláštní situace může určit odborník.

Obvykle je léčba zahájena s nižšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka. Potom se dávka pomalu zvýší dokud se nedosáhne optimální dávky. Výhodně může být celková denní dávka rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne, je-li to žádoucí.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

·· ·· · · · · • · · · · ♦ · · φ · * · · · · · • · · · · · · · · · ♦ • · · · · · • · · fc · · · ·

Příklad 1

Příklady provedení vynálezu

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluen, 120 °C (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115 °C; b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluen (iv) HCI, H₂O (v) H₂, EtOH/NH₃, Raney nikl, 30 až 50 °C (vi) HCI, H₂O, 140 °C • 4 44 44 44

4 4 4 4 4 ·

4 4 4 · ··

4444 4444 · • 4 4 4 4 <4 4 4 ·· ·· • · 4 4 ·♦·

Obecná metoda ilustrovaná syntézou trans (R)-3-ethylgabapentinu

Stupeň (i) Kyanoacetát

Směs 3 -(R)-methylcyklohexanonu (125 mmol), ethylkyanoacetátu (124 mmol), octanu amonného (12,5 mmol) a ledové kyseliny octové (24 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem s Dean Stárkovým lapačem po dobu 24 hodin. Směs se ochladí a promyje se H₂0. Promývaci vody se extrahuji toluenem. Toluenové extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový olej se čistí Kugelrohrovou destilací a získá se olej. Tepota varu 150 až 160 °C. Výtěžek 86 %.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 1,01 - 1,05 (3H, m), 1,17 - 1,32 (ÍH, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 - 2,30 (6H, m), 2,98 (ÍH, d, J = 13 Hz), 3,74 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4,27 (2H, q, J 7 Hz) .

MS (CI) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208 (100 % MH⁺), 209.

IR (film) V_max, cm¹: 3437, 2956, 2930, 2870, 2223, 1729, 1603, 1448, 1367, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084, 1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822, 780.

Mikroanalýza: ^C12^H17^NO2^:

Vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.

Nalezeno: C, 69,44; H, 8,22; N, 6,76.

Stupeň (ii) Bisnitril

K roztoku NaCN (40 mmol) v 6 ml H₂O a 160 ml ethanolu (95%) se přidá kyanoacetát (40 mmol). Po 22 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se ochlazený roztok filtruje filtrát se okyselí plynným HCI a znovu se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a surový olej se čistí sloupcovou chromatografií a získá se světle žlutá krystalická pevná látka. Výtěžek 88 %.

• 0 ·· 00 ·· · 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0

0000 0000 0

0 0 « ·

0· ·· 00 00

0 0 0

¹H NMR	(cdci₃)	400 MHz:	δ 0,90 (1H, m), 0,98 (3H, d,	J = 6
Hz), 1,	11 (1H,	t, J = 12	Hz), 1,38 (1H, dt, J = 4,9	Hz), 160
- 190 (	4H, m) ,	2,07 (2H,	m) , 2,68 (2H, s) .
MS (Cl)	m/z: 91	. (100 %),	92, 108, 130, 136, 163 (50	% MH⁺),
180 .
IR (CH₂	d₂) V_max cm ¹: 2956, 2932, 2862, 2234, 1714,	1457,

1447, 1427, 1386, 1358.

Mikroanalýza: C₁qH₁₄N₂:

Vypočteno: C, 74,04; H, 8,70; N, 17,27. Nalezeno: C, 74,05; H, 8,71; N, 17,25.

Stupeň (iii) Imidát

K roztoku binitrilu (6,2 mmol) v 30 ml absolutního ethanolu se přidá suchý toluen. Roztok se ochladí v ledu a nasytí se plynným HCl. Uzavřený roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se rozetře s diethyletherem a získá se sraženina, která se suší a získá se bílá pevná krystalická látka. Výtěžek 50 %. Teplota tání 118 až 120 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,8 - 0,89 (1H, m) , 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 - 1,12 (1H, m), 1,24 - 1,35 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 - 1,95 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz).

MS (Cl) m/z: 91, 133, 154, 164, 179, 181, (100 % MH⁺ - CN) ,

195 (MH⁺), 209.

IR (CH₂C1₂) V_max cm^-1: 2957, 2938, 2858, 2233, 1651, 1573, 1446, 1388, 1361, 1137, 1103, 1022, 1005, 952, 933, 874, 834. Mikroanalýza: C₁₂H₂qN₂O.1,08 HCl:

Vypočteno: C, 58,19; H, 8,58; N, 11,31.

Nalezeno: C, 58,25; H, 8,59; N, 11,59.

Stupeň (iv) Ester

Imidát

1,1 mmol) se rozpustí v ledem chlazené vodě (40 ml) a pH se upraví pomocí IN HCl na 1,5. Roztok se míchá • fcfc· ···

- 26 při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Přidá se ethylacetát (30 ml) a organická vrstva se promyje vodou, suší a po odstranění rozpouštědla se získá čirý olej. Výtěžek 82 %.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,78 - 0,90 (ÍH, m), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,97 - 1,00 (ÍH, m), 1,23 - 1,25 (ÍH, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,05 - 2,08 (2H, št), 2,54 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz).

MS (Cl) m/z: 88, 95, 109, 122, 137, 160, 164 (100 % M⁺-EtOH), 182, 183, 199, 210 (60 % MH⁺), 230.

IR (film) V_max cm¹: 2930, 2870, 2235, 1737, 1458, 1414,

1375, 1345, 1264, 1196, 1171, 1096, 1041, 1026, 959, 847. Mikroanalýza: ^C12^H19^NO2

Vypočteno: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.

Nalezeno: C, 68,87; H, 9,11; N, 6,90.

Stupeň (v) Laktam

Ester (8,9 mmol) se rozpustí v NH^/EtOH (7%, 40 ml) společně s promytým Raneyovým niklem (H₂O, potom EtOH) v 250 ml Parrově nádobě. Roztok se hydrogenuje při 30 °C při 3,234 kg/cm² po dobu 24 hodin. Ochlazený roztok se filtruje přes polštářek celitu a promyje se ethylacetátem. Rozpouštědlo odstraní z filtrátu a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 30 %. Teplota tání 92 až 98 °C ¹H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,75 - 0,82 (ÍH, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88 - 0,94 (ÍH, m), 1,14 - 1,19 (ÍH, m), 1,20 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,63 (4H, m), 1,91 (2H, s), 3,03 (2H,

S), 7,42 (ÍH, S).

MS (Cl) m/z: 166, 167, 168 (100 % MH⁺), 182, 196.

IR (film) V_max cm’¹: 3260, 2907, 1695, 1652, 1446, 1318,

1255, 1210, 1068.

Mikroanalýza: ^C10^H17^NO:

Vypočteno: C, 71,81; H, 10,25; N, 8,37.

Nalezeno: C, 71,80; H, 10,29; N, 8,31.

Stupeň (vi) 3-Methyl gabapentin

- 27 Laktam (2,17 mmol) se rozpustí v roztoku 10 M HCl (5 ml) a H₂0 (5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem na přibližně 140 °C po dobu 5 hodin. Ochlazený roztok se zředí 10 ml H₂0 a 10 ml DCM a vodná vrstva se dále promyje 2 x 15 ml DCM. Vodná vrstva se odstraní a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 76 %. Teplota tání 148 až 155 °C. [α]β = -2,5 (T-20°C, c = 1, MeOH). Jeden isomer (RR).

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,6 - 0,79 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87 - 0,90 (1H, m), 1,12 - 1,20 (1H, dt, J = 4,5, 13,3 Hz), 1,34 - 1,50 (3H, m), 1,60 - 1,63 (3H, m), 2,30 (2H, S), 3,01 (2H, s), 7,93 (3H, Šs).

MS (Cl) m/z: 95, 109, 121, 151, 167, 168 (100 % MH⁺ - H₂O) , 186 (MH⁺).

IR (MeOH) V_max cm^-1: 2924, 2353, 1708, 1599, 1523, 1454,

1216 .

Mikroanalýza: C₁₀H₁₉NO₂.1,1 HCl:

Vypočteno: C, 53,29; H, 8,99; N, 6,21.

Nalezeno: C, 53,23; H, 8,99; N, 6,45.

» « ♦ 4

4444

4

444

4 4

4

Příklad 2

4·4

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluen, 120 °C;

(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115 °C; b. HCI (g) ;

(iii) EtOH, HCI (g) , toluen;

(iv) HCI; H₂O;

(v) H₂, EtOH/NH₃, Raney nikl, 30 až 50 °C;

(vi) HCI, H₂O, 140 °C;

Cis/trans (RS)-2-methylgabapentin

Stupeň (i) Kyanoacetát * ··« ·

4 • 949

4 4 ♦· ♦· ·« • · 9 9 4 44 « > 4 4 4 4 » 44 • 4 444 9 444 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 9 4 9 (+)-2-Methylcyklohexanon (80 mmol), ethylkyanoacetát (80 mmol), octan amonný (8 mmol) a ledová kyselina octová (16 mmol) reagují jako ve stupni (i) a získá se čirý olej.

Výtěžek 76 %. Teplota tání 120 až 140 °C, 303 Pa.

^XH NMR (CDČ1₃) 400 MHz: δ 1,23 (3H, dd, J = 7, 10 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 - 1,82 (5H, m), 1,93 - 2,05 (1H, m), 2,17 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 5, 9 Hz), 2,92 - 2,97 (1H, šd, J = 15 Hz), 3,30 - 3,35 (1H, m), 3,81 - 3,86 (1H, Šd, J = 15 Hz), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,23 - 4,30 (3H, dq, J = 1, 6 Hz) .

MS (Cl) m/z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH⁺), 216, 233, 234, 242, 261, 262 (100 %), 263.

IR (film) Ý_max cm’¹: 3438, '2978, 2938, 2864, 2223, 1732,

1596, 1463, 1447, 1391, 1368, 1334, 1311, 1289, 1247, 1224, 1164, 1144, 1103, 1977, 1058, 1032, 993, 982, 957, 907, 892, 858, 781.

Mikroanalýza: ^C12^H17^NO2' vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.

Nalezeno: C, 69,26; H, 8,26; N, 6,66.

Stupeň (ii) Bisnitril

Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii). Surová pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií (3:1, heptan:ethylacetát) a získá se čirý olej. Výtěžek 76 %.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 2,20 (18H, m), 2,77 (2H, dd, J = 16,8 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 16,8 Hz).

MS (Cl) m/z: 91, 95, 108, 109, 136, 16,3 (100 % MH⁺) .

IR (film) V_max cm’¹: 2939, 2865, 2255, 2237, 1750, 1720,

1450, 1425, 1387, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 879.

Mikroanalýza: ^C10^H14^N2·°'^{1 H}2^0:

Vypočteno: C, 73,49; H, 8,69; N, 16,86.

Nalezeno: C, 73,24; H, 8,73; N, 17,08.

···· ·· · • ··· • 9 9

9

999 999

Supeň (iii) Imidát

Binitril (7,3 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iii) a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 70 %. Teplota tání 107 až 114 °C.

¹H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00 - 1,06 (3H, 2 x t, J = 6,4 Hz), 1,10 - 1,38 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 - 2,10 (7H, m), 2,86, 2,92, 3,10, 3,28 (2H, 4 x d, J = 14, 14,4, 14,8, resp. 14 Hz), 4,48 (2H, q, J = 6,8 Hz).

MS (Cl) m/z: 87, 95, 154, 163, 181, 195, 209 (100 % MH⁺) , 210 IR (CH2C12) Vmax cm¹: 2938, 2864, 2664, 2235, 1656, 1575, 1446, 1389, 1367, 1139, 1100, 1007, 948, 881, 837, 809. Mikroanalýza: C12H₂qN₂O.1,06 HCI:

Vypočteno: C, 58,37; H, 8,60; N, 11,34.

Nalezeno: C, 58,15; H, 8,63; N, 11,60.

Stupeň (iv) Ester

Imidát (4,1 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se čirý olej. Výtěžek 82 %.

^XH NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 1,03, 1,09 (3H, 2 x d, J = 7 Hz), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,32 - 2,00 (8H, m), 2,10 - 2,20 (ÍH, m) , 2,44, 2,82 (3H, 2 x d, J = 14,8 Hz), 2,54 (ÍH, m) , 4,16 4,22 (2H, m).

MS (Cl) m/z: 88, 95, 109, 122, 164, 182, 210 (MH⁺ 100 %).

IR (film) V_max crn¹: 2936, 2864, 2234, 1737, 1449, 1418,

1385, 1372, 1345, 1270, 1225, 1186, 1128, 1098, 1029, 1001, 932, 883, 864, 808, 732.

Mikroanalýza: C₁₂H₁₉NO₂:

Vypočteno: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.

Nalezeno: C, 68,84; H, 9,13; N, 6,75.

Stupeň (v) Laktam • fcfcfc fcfc fcfc fc* · · fcfcfc fc··· · · · « fc fcfcfc fcfcfc* fc · fcfc • fcfc·· fcfc* ♦ ··· · ¹ fc fcfcfc * ··<

fcfcfc··· fcfc ·· ·· ♦·

Ester (8,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (v) po dobu 24 hodin při teplotě 10 °C a tlaku 3,515 kg/cm². Surový olej se čistí sloupcovou chroamtografií (ethylacetát) a získá se bílá pevná látka. Výtežek 34 %. Teplota tání 85 až 90 °C.

^XH NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,88 - 0,91 (3H, dd, J = 4, 6,8 Hz), 1,41 - 1,78 (9H, m), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,06 - 3,23 (2H, m), 7,27 (1H, šs).

MS (Cl) m/z: 81, 95, 108, 137, 166, 167, 168 (100 MH⁺)

169,

3210, 2920, 2846, 1690, 1491, 1446,

182, 196.

IR (CH₂C1₂) V_max cm 1379, 1298, 1242, 1070. Mikroanalýza: Ο-^θΗ^ΝΟ:

Vypočteno: Nalezeno:

C, 71,81; H, 10,24; N, 8,37. C, 71,83; H, 10,19; N, 8,27.

Stupeň (vi) 2-Methyl gabapentin

Laktam (2,5 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (vi) a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 42 %. Teplota tání

108 - 110 °C. [a]_D = 0 (T = 20,5 °C,	C = 1, MeOH). Dva
diastereomery 3:1.
¹H NMR (DMSO + D₂O) 400 MHz: δ 0,79,	0,85 (3H, 2 x d, J	= 6,
Hz), 1,21 - 1,65 (9H, m), 2,22, 2,43	(1H, 2 x d, J = 15	Hz) ,
2,83 - 2,92 (1H, 2 x d, J = 13,6 Hz)	, 3,05, 3,15 (1H, 2	x d,
J = 13,6 Hz).
MS (Cl) m/z: 95, 109, 137, 166, 168	(100 % laktam), 169	(MH⁺

- H₂0), 186 (MH⁺), 196.

IR (MeOH) V_max cm”¹: 3384, 2931, 2861, 1703, 1608, 1506, 1456, 1406, 1232, 1206, 1068, 999.

Mikroanalýza: ^ιο^Η19^Ν02'¹'³ HCI.

Vypočteno: C, 51,64; H, 8,79; N, 6,02.

Nalezeno: C, 51,66; H, 8,91; N, 6,16.

Příklad 3 ft ftftftft ftft · ft ftftft • ftft ft · • ft ft ftft « ftft • · • · • · • ft ftftft • · • ft ftft • ftft ft • ftftft • ftftftft ft • · · • ft ftft

(i)	EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii)	a. NaCN, EtOH (95 %), H₂O,	115 °C; b. HCI (g);
(iii)	EtOH, HCI (g), toluen;
(iv)	HCI, H₂O;
(V)	H₂, EtOH/NH^, Raney nikl,	30 až 50 °C;
(vi)	HCI, H₂O, 140 °C;
Stupeň	(i) Kyanoacetát
	4-Methylcyklohexanon (125	mmol), ethylkyanoacetát
mmol),	octan amonný (12,4 mmol),	a ledová kyselina octová

(24,4 mmol) reagují jako v obecném stupni (i) po dobu 8 hodin ··*· ···

- . 33 ·· ·· • 9 ♦ 1 t * ·♦

9·9 9 * • · 1 ·· *· a získá se čirý olej. Výtěžek 82 %. Teplota tání 160 až 190 °C, 404 Pa.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 1,31 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80 - 1,90 (1H, m),

1,90	- 2,10 (2H, m), 2,	15	(1H,	dt	., J	= 4,8,	13,6 Hz)	ι , 2,34
(1H,	dt, J = 4,8, 13,6	Hz)	z 3,	02	(1H,	dd, J	=2,4, 14 Hz),
3,84	(1H, dd, J = 2,4,	14	Hz) ,	4,	27 (	2H, q,	J = 7,2	Hz) .
MS (C	ll) m/z: 114, 134,	151	, 16	2,	179,	180,	207, 208	(100 %
MH⁺) ,	209, 236.

IR (film) V_max cm^-1: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456, 1367, 1288, 1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779. Mikroanalýza: ^C12^H17^NO2^:

Vypočteno:	C, 69,54;	H,	8,27;	N,	6,76.
Nalzeno:	C, 69,39;	H,	8,27;	N,	6,77.
Stupeň (ii)	Binitril

. Kyanoacetát (30 mmol) a NaCN (30 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii) a získá se surový olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií (3:1, heptan:ethylacetát) a

získá se čirý olej	. Výtěžek 66 %.
^XH NMR (CDC1₃)	400	MHz: δ 0,98	(3H,	d, J = 5,6 Hz) ,	1,30 -
1,40 (3H, m),	1,50	(2H, m), 1,	73 -	1,92 (2H, m), 2,	10 (2H, d,
J = 12,4 Hz),	2, 68	(2H, s).

MS (CI) m/z: 95, 136, 163 (100 % MH⁺), 164, 182.

IR (film) V_max cm¹: 3628, 3288, 2932, 2859, 2252, 2238,

1779, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381, 1371, 1332, 1287, 1263, 1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 953, 893, 852.

Mikroanalýza: ^C10^H14^N2·⁰'^6H2°^:

Vypočteno: C, 72,74; H, 8,74; N, 16,97.

Nalezeno: C, 72,98; H, 8,61; N, 16,65.

Stupeň (iii) Imidát

Binitril (12,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (i) a získá se slabě znečištěná bílá pevná látka. Tato

4 · *

4 4 4 ·<4 4 444

4 4 4

4 4 4 ·· • ··

·»* látka se použije bez čištění v dalším stupni.

Stupeň (iv) Ester

Imidát (4,7 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se nízkotající pevná látka. Výtěžek 75 %, založeno na binitrilu.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,92 - 1,01 (3H, m) , 1,27 - 1,31 (3H, m) , 1,37 (5H, m) , 1,70 - 1,73 (2H, m), 2,10 - 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz).

MS (Cl) m/z: 95, 112, 122, 164, 182 (100 % MH⁺ - C₂H₅), 210 (MH⁺) .

IR (CH₂C1₂) V_max cm^-1: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733, 1452, 1373, 1345, 1253, 1191, 1033, 953.

Mikroanalýza: ^C12^H19^N2°2-^{0,12 H}2^0:

Vypočteno:	c,	68,16;	H,	9,17;	N,	6,62
Nalezeno:	c,	68,14;	H,	8,91;	N,	6,77
Stupeň (v)	Laktam

Ester (2,9 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (v) a získá se bílá vláknitá pevná látka. Výtěžek 95 %. Teplota tání 150 až 152 °C.

¹H NMR (DMSO) 400 mHz: δ 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,62

(2H, d, J = 13,2 Hz), 1,92 (2H, šs) .	s) , 3,02	(2H,	s), 7,43 (IH,
MS (Cl) m/z: 81, 95, 110, 166,	167, 168	(100 %	MH⁺), 169, 182,
196 .
IR (CH₂C1₂) Ý_max cm^-1: 3189, 3093, 2945,	2921,	2864, 1679,
1486, 1447, 1417, 1260.

Mikroanalýza: C₁₀H₁₇NO.0,15 H₂0:

Vypočteno: C, 70,67; H, 10,17; N, 8,24. Nalezeno: C, 70,69; H, 10,05; N, 7,87.

Stupeň (vi)

4-Methylgabapentin • ·*·· ·· · • Φ ·* • · · · » t · · • · ··· · * · · « * · ·

99 · · · « · 99

999 9 9

9 · ·· ··

Laktam (2,5 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (vi) a získá se ne zcela bílá hygroskopická pevná látka. Výtěžek 92 %. Teplota tání 146 - 151 °C. [«] _D =θ (T = 21 °C

C = 1, MeOH). Jeden diastereomer (cis).

^XH NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,02 - 1,12 (2H, m) , 1,25 - 1,32 (3H, m) , 1,43 - 1,47 (2H, m) , 2,33 (2H, s) , 2,99 (2H, s) , 8,03 (3H, šs) , 12,33 (1H, šs) , 12,33 (1H,

SS) .

MS (Cl) m/z: 81, 95, 109, 166, 167, 168 (100 169, 182, 186 (MH⁺), 196.

IR (MeOH) V_max cm¹: 3393, 2925, 2862, 1714, 1613, 1514, 1451, 1387, 1251, 1232, 1192, 1151, 1119, 864.

MH⁺ - H₉0),

Mikroanalýza:	: Ο_1θΗ₁₉ΝΟ₂.1	HCI. 1	H₂0:
Vypočteno:	C, 50,04; H,	9,26;	N, 5,84
Nalezeno:	C, 50,04; H,	9,18;	N, 5,82

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluen, 120 °C;

(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115 °C; b. HCI (g) ;

(iii) EtOH, HCI (g), toluen;

(iv) HCI, H₂O;

(v) H₂, EtOH/NH₃, Raney nikl, 30 až 50 °C;

(vi) HCI, H₂O, 140 °C;

···· • 4 4

44«

4

444 444 • 4

4

444 4 4 • 4

4 4

4

444 4 4 4

Cis 4-isopropylgabapentin

Stupeň (i) Kyanoacetát

4-Isopropylcyklohexanon (57 mmol), ethylacetát (57 mmol), octan amonný (58 mmol) a ledová kyselina octová (11,3 mmol) reaguji jako v obecné metodě stupně (i). Kugelrohrovou destilací se získá čirý olej. Výtěžek 83 %. Teplota tání 170 až 190 °C, 404 Pa .

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 1,33 (2H, m) , 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 - 1,50 (2H, m) , 2,00 - 2,11 (3H, m) , 2,30 (TH, dt, J = 5, 14 Hz), 3,10 (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).

MS (Cl) m/z: 163, 179, 190, 207, 208, 235, 236 (100 %) , 237, 264 .

IR (film) V_max cm^-1: 2959, 2871, 2225, 1730, 1603, 1448, 1387, 1368, 1291, 1264, 1239, 1214, 1190, 1140, 1101, 1029, 918, 852, 777.

Mikroanalýza: ^C14^H21^N02^:

Vypočteno: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95.

Nalezeno: C, 71,28; H, 8,95; N, 5,90.

Stupeň (ii) Binitril

Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii) a získá se žlutá pevná látka. Výtěžek 100 %. Teplota tání 79 až 81 °C.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 1,20 (1H, m) , 1,3 - 1,6 (5H, m) , 1,85 (2H, d, J = 12,8 Hz),

2,14 (2H, d, J = 12 Hz), 2,70 (2H, m).

MS (Cl) m/z: 95, 121, 148, 164, 191 (100 % MH⁺), 192, 209,

210, 219, 231.

IR (CH₂C1₂) V_max cm^-1: 2961, 2933, 2868, 2250, 2237, 1468,

1451, 1388, 1370, 1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 1146, 1093,

1065, 1035, 998, 966, 934, 909, 738.

• · · · • · • ·

Mikroanalýza: C₁₂H₁gN₂:

Vypočteno: C, 75,74; H, 9,53; N, 14,72.

Nalezeno: C, 75,45; H, 9,51; N, 14,64.

Stupeň (iii) Imidát

Binitril (12,3 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iii) a získá se slabé znečištěná pevná bílá látka. Tato látka se použije bez čištění v dalším stupni.

Stupeň (iv) Ester

Imidát (4,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se nízkotající pevná látka. Výtěžek 76 % založeno na binitrilu.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 - 1,04 (ÍH, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,51 (5H, m), 1,74 1,78 (2H, m), 2,14 - 2,17 (2H, m), 2,54 (2H, 5), 4,17 - 4,22 (2H, q, J = 7 Hz).

MS (Cl) m/z: 88, 123, 150, 192 (MH⁺ - EtOH), 210 (MH⁺ - CO),

238 (100 % MH⁺).

IR (film) V_max cm¹: 2955, 2927, 2863, 2235, 1733, 1450,

1369, 1244, 1187, 1030, 933.

Mikroanalýza: C₁₄H₂₃NO₂.0,12 H₂O:

Vypočteno: C, 70,21; H, 9,78; N, 5,85.

Nalezeno: C, 70,18; H, 9,82; N, 6,03.

Stupeň (v) Laktam

Ester (2,9 mmol) se hydrogenuje jako v obecné metodě stupně (v) při teplotě 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm² a zíká se surová pevná látka. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 38 %. Teplota tání 130 až 134 °C.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,85 - 0,90 (6H, dd, J = 0,8, 6,8 Hz), 1,00 - 1,05 (3H, m), 1,34 - 1,45 (3H, m), 1,63 - 1,65

(2H, m), 1,73 - 1,81 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,19 (2H, s), 5,91 (1H, šs).

MS (Cl) m/z: 95, 152, 194, 195, 196 (100 % MH⁺), 197, 210,

224 .

IR (CH₂C1) V_max cm'¹: 3210, 3094, 2931, 2857, 1699, 1493,

1449, 1382, 1322, 1301, 1265, 919, 788.

Mikroanalýza ^{: C}12^H21^N0: vypočteno: C, 73,80; H, 10,84; N, 7,77.

Nalezeno: C, 73,83; H, 10,90; N, 7,11.

Stupeň (vi) 4-Isopropylgabapentin

Laktam (l mmol) reaguje jako v obecné metodě postupu (vi) a získá se bílý prášek. Výtěžek 60 %. Teplota tání 167 až 170 °C. [a]_D =0 (T = 20 °C, C = 1, MeOH). Jeden diastereomer (cis).

¹H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 1,00 (1H, m), 1,00 - 1,56 (2H, m), 1,23 - 1,30 (2H, m), 1,38 - 1,48 (3H, m), 1,66 - 1,70 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,97 (2H, s), 8,00 (3H, šs), 12,00 1H, šs).

MS (Cl) m/z: 190, 196, (100 % laktam H⁺), 214 (MH⁺).

IR (MeOH) V_max cm'¹: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865, 2354, 1712, 1591, 1507, 1455, 1468, 1409, 1322, 1286, 1246, 1199, 1077,

852 .

Mikroanalýza: C₁₂H₂₃NO₂.1,12 HCI:

Vypočteno: C, 56,71; H, 9,57; N, 5,51.

Nalezeno: C, 56,77; H, 9,56; H, 5,51.

···· · · · · · · ·· • · · · · ···· ··· · · * · · ··· • · · · ··· · ···· · • · · · · · ·

- 40 Příklad 5

(i) Cul, MeLi, NH₄C1, NH₃ (92%);

(ii) NCCH₂CO₂Et, NH₄OAc, AcOH, toluen (83%);

(iii) NaCN, EtOH, H₂O (57%);

(iv) HCI, EtOH, toluen (93%);

(v) H₂, Raney nikl, EtOH, NH₃ (84%);

(vi) HCI, H₂O (64%) • · · · • * • · ··· • ·

Stupeň (i) 3,3-Dimethylcyklohexanon

Připraven podle metody autorů Pelletier S. W. a Mody N. V., J. Org. Chem., 41:1069 (1969).

Roztok dimethylmědnatanu litného se připraví přidáním methyllithia (1,4 M v etheru, 77,25 ml, 2,45 mol) k jodidu měďnému (8,8 g, 0,046 mol) pod atmosférou argonu. Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá za míchání 3-methylcyklohexen-l-on (5 ml, 0,044 mol) a vznikne sytá žlutá sraženina.

Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se vlije do roztoku vodného amoniaku (100 ml) a octanu amonného (cca 5 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou (3 x 100 ml), suší se (MgS0₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tmavě žlutá kapalina.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: 0,98 (6H, s, 2 x Me) , 1,59 (2H, m) , 1,88 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,26 (2H, m).

IR (film) v_max cm¹: 2956, 1711 (C=0), 1457, 1368, 1292,

1226, 1076.

Stupeň (ii) Kyanoacetát

K roztoku 3,3-dimethylcyklohexanonu (4 g, 0,032 mol) v toluenu (25 ml) se přidá ethylkyanoacetát (3,37 ml, 0,032 mol, 1 ekv.), acetát amonný (0,24 g, 0,003 mol, 1 ekv.) a kyselina octová (0,36 ml, 0,006 mol, 0,2 ekv.). Žlutý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem za připojení Dean-Starkova zachycovače a zahřívání pokračuje dokud se nekondenzuje voda v zachycovači. Po ochlazení se oranžový roztok promyje vodou (3 x 2,5 ml) a organická vrstva se suší (MgSO₄). Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt jako sytá oranžová kapalina. Čištěním Kugelrohrovou destilací se získá směs cis a trans produktu jako světle žlutá

0 0 0 ·« ·· 0 0 · · • 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 · · · 0 0 0 0 0 • * · 0 000 * ·0· 0 0 • 0 « 0 0 « · • •0 00 00 00 00 kapalina, teploty varu 160 až 170 °C, 404 Pa (5,83 g, 83 %).

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: 0,96 (6H, s, 2 x Me) , 0,99 (6H, s, 2 x Me), 1,34 (6H, m, 2 x Me esteru), 1,49 (4H, m), 1,75 (2H, quin, J = 6,4), 1,82 (2H, quin, J = 6,4), 2,46 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4), 2,80 (2H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,4), 4,27 (4H, m, 2 x CH₂ ester).

MS (Cl) z/e: 222 (M⁺ = 1, 100 %), 221 (5), 206 (4), 194 (6),

176 (5) .

IR (film) V_max cm¹: 2958, 2870, 2224 (CN), 1731 (C=0), 1606 (C=C), 1277, 1223.

Mikroanalýza. C₁₃H₁gO₂N:

Vypočteno: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,32.

Nalezeno: C, 70,35; H, 8,79; N, 6,25.

Stupeň (iii) Bisnitril

K roztoku nenasyceného kyanoesteru (1,26 g, 0,006 mol) v ethanolu (100 ml) a vodě (4 ml) se přidá kyanid sodný (0,28 g, 0,006 mol, 1 ekv.). Nažloutlý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se ochladí, přičemž se vytvoří ne zcela bílá sraženina. Suspenze se filtruje ve vakuu a filtrát se okyselí plynným HCl na pH přibližně 2.

Směs se filtruje a potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se surový produkt jako světle zelená pevná látka. Mžikovou chromatografií, po absorpci surového produktu na oxidu křemičitém a eluováním 0% až 50% EtOAc v heptanu se získá binitril jako bezbarvá pevná látka (0,57 g, 57 %).

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: 0,99 (3H, s, Me), 1,13 (1H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,21 (3H, s, Me), 1,32 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,82 (3H, m), 2,15 (1H, m), 2,65 (2H, s, CH₂CN).

¹³C NMR (CDC1₃) 400 MHz: 19,61, 25,17, 30,79, 31,18, 33,77, 34,79, 35,37, 37,92, 46,26, 115,06, 122,19.

MS (Cl) z/e: 177 (M⁺ + 1, 100 %), 161 (10), 150 (20), 136 (5),

120 (4) , 109 (5) .

IR (film) V_max cm'¹: 2988, 2937, 2869, 2237 (2 x CN), 1749,

1456, 1423, 1369, 1202, 1180, 1031, 972.

• 4 4 4 4 * · 4 4 4 4 4 4 • 44 · * 4 ♦ 4 4 4 4 • 444 V 4 4 · · 4··

444« 444 4 444 4 4

444 · 444

444444 44 ·4 44 ··

Mikroanalýza: Cn^Hi6^N2 :

Vypočteno: C, 74,96; H, 9,15; N, 15,89.

Nalezeno: C, 75,08; H, 9,32; N, 15,80.

Stupeň (iv) Kyanoester

Binitril (0,50 g, 2,84 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v absolutním ethanolu (20 ml) a potom se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá toluen (20 ml) a reakční směs se okyselí proháněním plynného HCI mírnou rychlostí po dobu cca 45 minut. Láhev se potom uzavře a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.

Žlutý roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) , solankou (3 x 50 ml), suší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se světle žlutá kapalina

(0,59 g, 93 %).
^-H NMR (CDC1₃) 400	MHz: 0,94 (3H, s	, Me), 1	,16 (3H, m)	t	1,21
(3H, s, Me), 1,29	(3H, t, J = 7,2,	CH₂CH₃),	1,50	(ÍH,	m)	l
1,65 (ÍH, dt, J =	14,4, 7,6), 1,84	(ÍH, qt,	J =	13,3,	3,	2) ,
1,96 (ÍH, dt, J =	13,7, 2,2), 2,16	(ÍH, m) ,	2,48	(ÍH,	d,	J =
15,6, C-2H), 2,54	(ÍH, d, J = 15,6,	C-2H),	4,20	(2H, q	[/	J =

7,2, CH₂CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃) 400 MHz: 14,21, 19,65, 25,42, 31,03, 34,04, 34,14, 36,08, 38,44, 46,14, 46,80, 61,02, 123,67, 169,00.

MS (CI) z/e: 224 (M⁺ + 1, 100 %), 196 (12), 178 (35), 136 (13), 109 (12) .

IR (film) V_max cm^-1: 2998, 2937, 2868, 2234 (CN), 1730 (C=0), 1457, 1372, 1217, 1181, 1154, 1026.

Mikroanalýza: C₁₃H₂₁NO₂:

Vypočteno: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27.

Nalezeno: C, 69,63; H, 9,45; N, 6,15.

Stupeň (v) Laktam

Kyanoester (0,5 g, 2,23 mmol) se hydrogenuje v ethanolickém amoniaku (600 ml) s Raneyovym niklem jako katalyzátorem (cca 0,25 g) při teplotě 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm² po dobu 48 hodin.

Katalyzátor se odstraní filtrací přes Celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se nazelenalá pevná krystalická látka.

Mžikovou chromatografií eluováním 0% až 100% ethylacetátem v heptanu se získá čistý laktam jako bezbarvá pevná látka (348 mg, 84 %).

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: 0,89 (3H, s, Me) , 0,92 (3H, s, Me) , 1,25 (2H, m) , 1,36 (2H, m),l,51 (3H, m) , 1,68 (1H, s) , 2,18 (1H, d, J = 16,4, CH₂NH), 2,24 (1H, d, J = 16,8), CH₂CN),

3,15 (2H, s, CH₂CO).

¹³C NMR (CDC1₃) 400 MHz: 19,6, 29,88, 30,36, 31,28, 36,57, 39,05, 39,61, 44,58, 49,54, 54,79, 177,72.

MS (CI) z/e: 182 (M⁺ + 1, 100 %), 181 (15), 180 (5), 166 (3). IR (film V_max cm^-1: 3203, 3100 (NH), 2914, 2860, 1698 (C=0), 1486, 1374, 1289, 1257, 1076.

Mikroanalýza: C11H19NO:

Vypočteno: C, 72,88; H, 10,56; N, 7,73.

Nalezeno: C, 72,38; H, 10,47; N, 7,56.

Stupeň (vi) Hydróchlorid 3,3-dimethylgabapentinu

Laktam (0,3 g, 1,66 mmol) se rozpustí ve směsi HCl (koncentrovaná, 5 ml) a vody (5 ml) a zniklý bezbarvý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Roztok se ochladí a potom se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 20 ml) a směs vody a HCl se odstraní rotačním odpařováním a získá se surový produkt jako ne zcela bílá pevná látka. Rozetřením tohoto pevného produktu s ethylacetátem a filtrací produktu se získá hydróchlorid 3,3-dimethylgabapentinu jako bezbarvá pevná látka (140 mg, 42 %, 64 % založeno na • ♦ · · • ·· • · ·

- 45 regenerovaném výchozím materiálu).

¹H NMR (DMSO) 400 MHz: 0,90 (3H, s, Me) , 0,92 (3H, s, Me) ,

1,15 - 1,49 (8H, m), 2,45 (2H, s, CH₂CO₂H), 2,90 (2H, šg, J - 13,5, CH₂NH₃), 7,96 (3H, šs, NH₃), 12,36 (1H, ŠS, OH).

IR (film) 9_max cm'¹: 2930, 1728 (C=O), 1272, 1123.

Mikroanalýza: C_1;LH₂₂NO₂C1:

Vypočteno: Nalezeno

C, 56,04,- H, 9,41; N, 5,94.

Ί

(iii)

-►

(iv) ^H02? CO₂Me

(v)

(i) EtO₂CCH₂CN, MeOH, NH₃ (67%);

(ii) H₂SO₄, 180 °C (79%);

(iii) Ac₂O, 120 °C (82%);

(iv) MeOH, NaOMe (83 %);

(v) N₃P(O)(OPh)₂, Et₃N, MeCN, 60 °C potom HCI reflux, potom krystalizace (13%)

Stupeň (i) a (ii)

WWW W W » w » » W W • •ftft · ·« « · ft ftft • ftft·· ftftft · ftft* · · • ftftft ft ft ftft •ftft ftftft ·· ft· ·· ft·

- 46 (R)-3-Methylcyklohexanon (10,92 ml, 89,2 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml) s ethylkyanoacetátem (18,96 ml, 178 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přes roztok se probublává po dobu 25 minut plynný amoniak a roztok se uzavře a uschová se při -20 °C. Po 66 hodinách se ke směsi přidá diethylether (100 ml) a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethylesterem (2 x 50 ml) a sušením se získá 15,71 g (67 %) bílé pevné látky.

Bez dalšího čištění se vzorek pevné látky (4,0 g, 15,3 mmol) rozpustí v koncentrované HSO₄ za mírného ohřívání a nechá se stát přes noc. Opatrně se přidá voda (40 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 170 °C. Po 5 hodinách se veškerá pevná látka rozpustí. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozetře s heptanem a získá se sraženina která se filtruje a sušením se získá 2,57 g (79 %) žlutohnědé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,85 - 0,94 (2H, m), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,15 (1H, m), 1,39 - 1,61 (3H, m), 1,71 (1H, šd, J = 12,8 Hz), 1,87 (2H, m), 2,48 (2H, Abq, J = 4 Hz), 2,67 (2H, S) .

MS (ES) z/e: 214 ([Μ]⁺, 13 %), 213 (100 %) .

IR (tenký film) V_max cm¹: 1204, 1290, 1413, 1458, 1702,

2924 .

Mikroanalýza: C_nH₁₈O₄:

Vypočteno: C, 61,66; H, 8,47.

Nalezeno: C, 61,67; H, 8,51.

Stupeň (iii) Anhydrid

Dvojsytná kyselina (2,5 g, 11,68 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v acetanhydridu. Po 3 hodinách se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se rozpustí v díchlormethanu » fcfcfcfc fcfc ·« *· fcfc fc·· fcfcfcfc fcfcfcfc fc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfcfc fcfcfc · fcfcfc · · • ·«» · fcfcfc • fcfc fcfcfc fcfc fcfc ·· fcfc (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,83 g (82 %) hnědého oleje.

¹H NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,84, 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98 (ÍH, m) , 1,38 - 1,60 (4H, m) , 1,64 - 1,80 (2H, m) , 2,53 (2H,

S), 2,74 (2H, S).

MS (APCI+) z/e: 197 ([MH]⁺, 100 %) , 126 (32 %) .

IR (tenký film) ^_max cm^-1: 947, 1073, 1181, 1761, 1810, 2925.

Mikroanalýza: ^C11^H16°3^:

Vypočteno: C, 67,32; H, 8,22.

Nalezeno: C, 66,98; H, 8,07.

Stupeň (iv) Poloviční ester, směs cis/trans

Anhydrid (1,865 g, 9,5 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (10 ml) s methoxidem sodným (0,5 M v MeOH, 20 ml, mmol) a míchá se při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a IN HC1 (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, suší (MgS0₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,8 g (83 %) světle hnědého oleje, který obsahuje -1:1 směs cis a trans isomerů.

^XH NMR (CDC1₃) 400 MHz: δ 0,85 - 0,93 (2H, m); 0,86 (3H, d, J = 6 Hz); 1,17 (ÍH, m); 1,39 - 1,62 (3H, m); 1,64 - 1,80 (3H, m); 2,48 (2H, m); 2,64 - 2,65 (2H, 2 x s jeden od každého isomerů).

MS (ES^-) z/e: 227 ([Μ]⁺, 100 %) .

IR (tenký film)	^max ^cm	: 1163, 1194, 1440,
2926, 3200.
Mikroanalýza;	: C	12^H20°4^:
Vypočteno:	c,	63,13; H,	8,83.
Nalezeno:	c,	63,29; H,	8,83 .

Stupeň (v) (1-Aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [(1S-(ia,3S)]

4444 4» ·· *4 44

4444 444·

444 4 4 4 4 4 4 44

4 4 4 444« 444 4 4

4 4 4 4 4 ·

Směs isomerů polovičního esteru (515 mg, 2,26 mmol) se rozpustí v acetonu (6 ml) a ochladí se na -10 °C. Přidá se triethylamin (377 μΐ, 2,7 mmol) a potom ethylchlorformiát (295 μΐ, 2,7 mmol). Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 40 minut a potom se přidá roztok azidu sodného (220 mg, 3,39 mmol) ve vodě (1 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C.

Po 40 minutách se směs vlije do ledové vody (20 ml) a extrahuje se ledem zchlazeným toluenem (3 x 20 ml). Toluenové extrakty se spojí a suší se nad síranem hořečnatým při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se potom přidá po kapkách do nádoby předehřáté na 180 °C v olejové lázni teploty 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací. Jakmile přidávání skončí, směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu dalších 20 minut, dokud se všechno rozpouštědlo neodstraní. Potom se přidá dioxan (5 ml) a koncentrovaná HCI (5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičm po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (30 ml) a promyje se dichlormethanem (2 x 30 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědá guma, která se rozetře s ethylacetátem a získá se žlutohnědá pevná látka. Tato pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu, ethylacetátu a heptanu a získá se 35 mg (7 %) bílé pevné látky.

^-H NMR (d₆ DMSO) 400 MHz δ 0,70 - 0,88 (2H, m) , 0,83 (3H, d,

J = 6 Hz), 1,06 - 1,17 (1H, m), 1,36 - 1,69 (6H, m), 2,44 (2H, S), 2,84 (2H, s), 7,92 (4H šs).

MS (ES+) z/e: 186 ([MH-HC1]⁺, 100 %.

IR (tenký film)	V c max	m ¹:	: 1211	, 1408, 1709,	2925, 3200
Mikroanalýza: C	10^H20^NO	2^C1·	.0,25	h₂o_;
Vypočteno: C,	53,09;	H,	9,13;	N,	6,19;	Cl,	15,67.
Nalezeno: C,	53,24;	H,	9,26;	N,	6,23;	Cl,	15,43.

* »♦·* 0 · 0 0 00 00 ♦ · · * » · 0 0000 ··♦♦ 9 99 * ♦ »00 • 000 0 0000 0000 0 • 0 0» 0 000

999 000 00 ·0 ·» ·«

- 49 Příklad 7

(i) EtO₂CCH₂CN, MeOH, NH₃;

(ii) H₂SO₄, 180 °C;

(iii) Ac₂O, 120 °C;

(iv) MeOH, NaOMe,· (v) EtOCOCl, NEt₃, potom NaN₃, potom zahřívání, potom HCl reflux

Cis/trans 3,5-dimethylgabapentin

Stupeň (i) a (ii) Dvojsytná kyselina

Cis-3,5-dimethylcyklohexanon (11,24 g, 89,2 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml), ethylkyanoacetátu (18,96 ml, 178,2 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Roztokem se probubláva po dobu 30 minut plynný amoniak. Roztok se potom uchová při -20 °C. Po 66 hodinách se pevná látka odfiltruje,

♦ · • t » ♦ « · * ··· « * · ·«

« · ·· • · mmol) ve vodě (2,5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Po 40 minutách se směs vlije do ledem chlazené vody (30 ml) a extrahuje se ledem chlazeným toluenem (3 x 20 ml). Organické extrakty se spojí, suší se (MgS0₄) a uchovají se při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se přidá po kapkách do nádoby pro destilaci v olejové lázni vyhřáté na 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací během přidávání. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 180 °C po dobu 1 hodiny a potom se jemně vede aparaturou dusík k odstranění posledních stop rozpouštědla. Potom se opatrně přidá kyselina chlorovodíková (75 % objem/objem., 20 ml) a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a uchová se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 15 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře s ethylacetátem a získá se 255 mg (24 %) bílé pevné látky.

¹H NMR (d₆ DMSO) 400 MHz: δ 0,46 (2H, m), 0,76 - 0,90 (16H, m) , 1,50 - 1,70 (10H, m), 2,30 (2H, s, isomer A), 2,44 (2H, s, isomer Β), 2,84 (2H, s, isomer Β), 3,00 (2H, s, isomer A), 7,91 (6H, šs), 12,40 (2H, šs).

MS (ES+) z/e: 200 ([MH-HC1]⁺, 100 %).

IR (tenký film) V_max cm¹: 1201, 1458, 1715, 2949, 3200. Mikroanalýza: ^C11^H22^NO2^C1:

Vypočteno: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94.

Nalezeno: C, 55,75; H, 9,46; N, 5,87.

Příklad 8 •φφφ «φ φφ • , ΦΦΦ· φ4φ · φ φ · φ φ φ φ φφφ • φ φφ • φ Φ « • * ·· φφφ φ t φ φ · φφ φ · φφ

(i)

CN

(iii)

(iv)

HO₂C

cis/trans

CO₂Me (v) co₂h nh₂.hci

cis/trans (i) EtO₂CCH₂CN, MeOH, NH^_; (ii) H₂SO₄, 180 °C;

(iii) Ac₂O, 120 °C;

(iv) MeOH, NaOMe;

(v) EtOCOCl, NEt₃, potom NaN₃, potom zahřívání, potom HCI reflux

Cis/trans 4-methylgabapentin

Stupeň (i) a (ii) Dvojsytná kyselina

4-Methylcyklohexanon (5 ml, 40,74 mmol) se rozpustí v methanolu (15 ml) s ethylkyanoacetátem (8,67 ml, ····

* »· ♦ ·· · » • · β ♦ Φ 99

81,48 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Roztokem se probublává po dobu 25 minut plynný amoniak. Roztok se potom uzavře a uchová při -20 °C. Po 20 hodinách se ke směsi přidá diethylether (100 ml) a bílá pevná látka, která vznikne se odfiltruje, promyje se diethyletherem (2 x 50 ml) , suší se a získá se 7,51 g (70 %) bílé pevné látky.

Bez dalšího čištění se vzorek pevné látky (4,0 g,

15,3 mmol) rozpustí za jemného zahřívání v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a nechá se stát přes noc. Potom se opatrně přidá voda (40 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 170 °C. Po 3 hodinách se veškerá pevná látka rozpustí. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (150 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 100 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se rozetře s heptanem a získá se sraženina, která se odfiltruje a suší a získá se 2,3 g (73 %) žlutohnědé pevné látky.

¹H NMR (d₆ DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,1 (2H, m) ; 1,27 (3H, m) , 1,44 (2H, m) , 1,70 (2H, šd, J = 13 Hz),

2,34 (2H, S), 2,45 (2H, s).

MS (ES) z/e: 214 ( [Μ]⁺, 13 %) , 213 ([M-H]⁺, 100 %) .

IR (tenký film) V_max cm¹: 917, 1183, 1215, 1289, 1349, 1399, 1455, 1704, 2858, 2925, 3100.

Mikroanalýza: ^cn^Hi8°4^:vypočteno: C, 61,66; H, 8,47.

Nalezeno: C, 61,54; H, 8,47.

Stupeň (iii) Anhydrid

Dvojsytná kyselina (2,30 g, 10,75 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v anhydridu kyseliny octové (30 ml). Po 3,5 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlořmetáhnu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, suší se (MgSO₄), a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 2,07 g (98 %) hnědého oleje, který stáním tuhne.

4444

444 •

4«

4

4 4

444 ·

• 4 * 4

4

4*4 4

4 rozpustí v acetonu (20 ml) a ochladí se na teplotu -10 °C. Potom se přidá triethylamin (předsušený nad lithiumaluminiumhydridem) (1,21 ml, 8,7 mmol)a potom ethylchlorformiát (832 μΐ, 8,7 mmol). Po 50 minutách při teplotě -10 °C se přidá roztok azidu sodného (630 mg, 9,69 mmol) ve vodě (5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Po 40 minutách se směs vlije do ledové vody (50 ml) a extrahuje se ledem zchlazeným toluenem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a suší se nad síranem hořečnatým při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se potom přidá po kapkách do nádoby pro destilaci v olejové lázni teploty 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací během přidávání. Jakmile přidávání skončí, směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu 1 hodiny a potom se zařízením jemně provádí proud dusíku, aby se odstranily poslední stopy rozpouštědla. Potom se opatrně přidá kyselina chlorovodíková (75 % objem./objem., 40 ml) a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a uchová se při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou (30 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 30 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře se ethylacetátem a získá se 590 mg (32 %) bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (dg DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (6H, d, J = 6 Hz) , 1,07 (4H, m), 1,19 - 1,40 (6H, m), 1,41 - 1,58 (6H, m), 1,61 (2H, m),

2,32 (2H, s, isomer A), 2,44 (2H, s, isomer Β), 2,85 (2H, s, isomer Β), 2,99 (2H, s, isomer A), 7,96 (6H, šs) , 12,36 (2H, šs) .

MS (ES+) z/e: 186 ([MH - HC1]⁺, 100 %).

IR (tenký film) V_max cm^-1: 1195, 1404, 1457, 1506, 1607,

1712, 2924, 3200.

Mikroanalýza: Cio^H2oN0₂C1:

Vypočteno: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32.

Nalezeno: C, 54,13; H, 9,18; N, 6,45.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituovaná cyklická aminokyselina obecného vzorce její farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor léčiv, kde

R-j^ až R₁₀ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou nebo fenylovou skupinu, kde substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje halogen, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu a kterýkoliv ze symbolů R-j_ až R-^θ pokud nemá význam uvedený shora znamená vodík.
2. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R-l_ až R₁₀ je vybrán ze souboru, který zahrnuje methyl, ethyl, propyl, butyl, přímý nebo rozvětvený.
3. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R₅ znamená terč.butyl.
4. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R^ znamená methyl.
5. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1,

• AAAA A* • A AA AA AA • 9 A A A A A A A • • AA A A A A A · AA • • A A A AAA A AAA A A • • A * A A A A AA A A • A A A

vybraná ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R₁ znamená methyl nebo R₅ znamená methyl.
6. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R₅ znamená isopropyl.
7. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina (l-aminomethyl-3-cyklohexyl)octová kyselina [IR-(la,3S)];
8. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (1-aminomethyl-4-terč.butylcyklohexyl)octová kyselina a cis (1-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina;
9. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [IS-(Ια,36)].
10. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je monochlorid methylesteru (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl) octové kyseliny;

[1-(acetylaminomethyl)-3-methylcyklohexyl]octová kyselina a monohydrochlorid [2-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)acetylamino]octové kyseliny.
11. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (+.) -1- (l-aminomethyl-3,3-dimethylcyklohexyl) octová kyselina,· (l-aminomethyl-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)octová • fcfc fcfc fc fc ·· · • fcfc «

fcfcfc • fc • fcfc · fc · fcfcfc • fc · fcfc ·« • fcfc · fc · fcfc • fcfcfc » • · fc fcfc · ♦ kyselina; a (l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. Způsob léčení epilepsie, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
14. Způsob léčení záchvatů slabosti, hipokinéze a poranění lebky, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
15. Způsob léčení neurodegenerativních poruch, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
16. Způsob léčení deprese, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
17. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
18. Způsob léčení paniky, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
19. Způsob léčení bolesti, vyznačuj ící tím, • ·· ·

4 · •4 4· 44 *4 4 4444 4444

4444 4 44 4 4 444

4 444 4 444 4 4444 ·

4 444 4 44* • 44 444 44 4 4 44 44

- 60 že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
20. Způsob léčení neuropatologických poruch, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.