PT97078B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

O presente invente diz respeito a ua processe para a preparação tís .heterocíclicos N-substituídos de fórmulas i4
RS>;J_ÍCM2)t
na qual Fl s Fl. sao semelhantes ou diferentes s representam cada um independentemente hidrogénio ou um por exemplo um grupo C,-Cz.
alquilo, Ru, representa por exemplo hidrogénio, FL e 1¾ representam cada um independen temente por exemplo um C<--C^ alquiloou fenilo, X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre?
z e t são zero ou um é zero e o é essencialmente caracterizado outro representa uou e seus sais, por ss fazer reagir um derivado heterociclico de fórmulas
R4
RS_L(CH2)t z(CH2) N λ Λ3 XNZ H na qual z, t, R_, R, s FL t's'm significados indicados para com um derivado ds (bifenil-4-il)metilo» Estes derivados aplicação como antagonistas da angiotensina II»
Í 1 ) ;i tem
Li presente invento diz respeito a derivados hsferoci-cIícds N-substituídos, sus preparação e coeiposições faraacêaticaE que as contêm.
Os compostos ds acordo com o invento sntagonisam a acção da angiotensina II que é uma hormona psptidics de fórmulas
H-Asp-Arg-va 1 ---Ti r-1I s-His-Pro-Fe-OH
A angiotensina íí é um poderoso agente vasocomnresser -que é o produto biologicamente activo do sistema renina--angiotensina? a renina age sobre o sngiotensinogénio do plasma para produzir a angitensina I, esta ê convertida em angiotensina II por acção da enzima de conversão da sngitensina I,
Os compostos do presente invento são compostos não peptidicos, antagonistas da angiotensina 11= Inibindo a acção da angiotensina II sobre os receptores, os compostos de acordo com o invento impedem nomeadamente o aumento da pressão sanguínea produzida pela interacção horfflona-recsptor, tendo igualmente outras acções fisiológicas ao nivel do sistema nervoso central.
Assim os compostos de acordo com o invento sao úteis no tratamento de afecçSes cardiovasculares como a hipertensão. a falha cardíaca assim como o tratamento das afecçÊíes do sistema nervoso central s no tratamento do glaucoma s da retinipatia diabética,
O presente invento tem como objectivo os compostos de fórmulas
R, e R^ são semelhantes ou diferentes s representam cada um .1 X independentemente hidrogénio ou um grupo escolhido entre um Ci~Cá. alquilo, 0.,-0,, alcoxi, amimo, aminometilo, carboxi, alcoxicarbonilo no qual o alcoxi ê C,-C. alcoxi, ciano, tetrazolilo, meti1tetrazolilo, metiIsulfonilamino, trifluorometiIsulfonilamino, trif luorometilsulfonilaminometilo, N-ciano-acetaraida, M-hidroxi-acetamida, W-< í 4-carboxi )-í , 3~ t is zo 1--2-11 /acetamida, ursido, 2-ciano-gusnidinocarbonilo, 2-c iano-guanid inometilo, i mi dazo1-1-i1—carboni1o, 3-c iano-2-met i1-isotiou rei dometilo, com a condição ds que pelo menos um dos substituintes R, ou Ft_. seja Λ Z diferente do hidrogénios
R-? representa hidrogénio, C,-C, alquile, não substituído ou substituído por um ou mais átomos de hsloqênio, C„—C, alcenilo,
A O
Ο,-Ο-ΐ cicloslquilo, fenilo, fenilalquilo no qual alquilo é Ο,-Οχ alquilo, fenilacsnílo em que o alcenilo é 0.-,-0-^ alcenilo, sendo os referidos grupos fenilos não substituídos ou substituídos uma ou Riais vezes por um átomo de hsloqênio, C,-O» alquilo, 0,~0Λ halogenoalquilo, 0,-0^ polihalogenoalquilo, hidroxilo ou C1~C4 alcoxi5
ΚΛ e Rc. representam cada ura independentemente um C, ~CA alquilo, fenilo, feniialquila no qual o alquilo è 8,-0-, alquilo, sendo os referidos grupos alquilo, fenilo e fenilalquílo nao substituídos ou substituídos por um ou mais átomos de halogénio ou por um grupo escolhido entre psrtluoroalquilo, hidroxi± *·&· los Cj-C, alcoxi?
R, s FU em conjunto formam um grupo de fórmula ~ CR-JR^, na qual R-j representa hidrogénio, C,-C^ alquilo ou fenilo, e Ro representa C,-C, alquilo ou fenilo?
ou ainda R^ e R.~ ligados em conjunto representam, ou um grupo de fórmula ou um grupo de fórmula CCH-,)YCCH.-j)~ , na qual
Y è,: ou um átomo de oxigénio, ou um átomo de enxofre, ou um átomo ds carbono substituido por C,-CA alquilo, fenilo ou fenilalquílo no qual o alquilo é C, ~C_, alouilo, ou um qrupo N-R, no qual R,
-Js - ' M representa hidrogénio» C,--Ca alquilo, fenilslquilo no qual o alquilo é C,-C^. alquilo, 8,-0.,. slquilcsrhonile, C,-C^ halogenocdquilcarbonilo, C,~C^ polihalogenoalquilcarbonilo, benzoilo, aminoacilo alfa ou um grupo N-protector, ou RA s R,_ ligados em conjunto com o átomo ds carbono ao qual eles estão ligados constituem um indano ou adamantano?
P * q = m?
- n é um número inteiro compreendido entre 2 e 11?
- m é um número inteiro compreendido entre 2 e 5?
X representa um átomo de oxigénio ou um átomo tíe enxofre?
sais — z e t são zero ou um é zero e o outro representa um? e seus
Quando um dos compostos ds acordo com o invento apresenta uia carbono assimétrico, o invsrsio compreende 2 isóasros ópticos deste composto»
Os sais dos compostos de fórmula Cí) de acordo com o invento compreendem aqueles que têm ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (Ϊ), tais como o ácido pícrico, ácido oxálico ou um ácido opticamente activo, por exemplo um ácido mandeiico ou um ácido camfossulfónico, a os que formam sais farmaceuticamente aceitáveis tais como o hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, hidroqenossulfato, dihidrogenofosfato» metanos-sulfonato, metilsulfato, maleato, fumarsto, 2~naftalenossulfornato ,
Os sais dos compostos de fórmula (I) compreendem igualmsnte os sais com bases orgânicas ou minerais, por exemplo os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos como os sais de sódio, potássio, cálcio, sendo preferidos os sais de sódio e de potássio, ou com uma amina terciária, tal como tremetamo1, ou então os sais de arginina, Usina, ou de qualquer amina fisiologicamente aceitável·,De acordo com a presente descrição e nas reivindicações que se seguem, entende-se por átomo de halogénio um átomo de bromo, cloro ou flúor?? por grupo N-protector Cigualmsnts designado por Pr) entende-se um grupo utilizado classicamente na química dos peptidos por permitir uma protecção temporária na função suaina, por exemplo um grupo Soc, Z, Fmoc ou um grupo bsnsilog por um grupo carboxi esterificado entende-se um éster lábil nas condições apropriadas, como por exemplo um éster metílico, etílico, benzílico ou terciobutílice» Por alquilo designam-se os radicais de hidrocarbonetos alifáticos lineares ou ramificados»
Os compostos ds Fórmula I na qual FL está na posição orto e representa um grupo carboxi ou tstrazolilo s FL é hidrogénio são os compostos preferidos»
Ds compostos de fórmula (I) na qual FL e R;- ligados sm conjunto constituem com o carbono ao qual slss estão ligados um ciclopents.no ou um ciclohsxsno são os compostos preferidos.
Da mesma maneira, os compostos ds fórmula CI) na qual FL representa um grupo C^-C^ alquilo linear são os compatos preferidos.
Os compostos de fórmula CI) nos quais X representa um átomo de oxigénio são igualmente os compostos preferidos»
Por fim os compostos de fórmula Cl) nos quais z-t=0 são os compostos preferidos»
As abreviações seguintes; são utilizadas na descrição e nos exemploss
Et '! g ί § S 8 3 tBu
ΏΊ.ΡΕΆ éter
TFA
Z
Boc = Etilo n-butilo» tsrc-butilo = dimetilformamida s tetrahidrofurano s dicloromeiano s n-bromo-sucinimida » d i o i c 1 o he x i 1 c a r b o d i i m 1 d a s diipropilstilsmins éter dietílico « ácido trifluoroacético s benzilox icarbon i1o s terc-·tau tox icarbon i 1 o
BOP s hexafluorofosfato de benzotriasolilo t r i s d i me t i X s miηo fosf 6n i o
Fmoc s fluorenilmetiloxicarbonilo presente invento tem igualmente como objectivo o processo de preparação dos compostos CI> = 0 referido processo é caracterizado pors aí) fazer-se reagir um derivado beterocxclico de fórmulas
R4 (CH2)t z(CH2) N na qual z, t, R^·, Κ’Λ e R^ têm os significados indicados anteriormente para CI>, sobre um derivado do CbifeniI-4-ilImetilo de fórmula:
Hal-CH2—//
reprs na qual Hal representa um átomo de halagénio e K'\ e sentam respectivamente ou R., e R„, ou um grupo precursor de R» R,^ .‘.w bl) eventualmente, o composto assim obtido de fórmulas
é tratado pelo reagente de Lawesson 2,4-bis-C4-metoxi~fsnil>~-l,3 -ditia-2,4-dã.fosfetanO“294~dissulfureto3 s ci) o composto obtido em al) ou em bl), de fórmulas
na qual X representa um átomo de oxigénio ou u® átomo de enxofre, é tratado para preparar o composto C1> para a transformação dos grupos R1 e/ou R'^ respectivamente nos grupos R, e/ou R^«
Entre os compostos 2., os compostos C11) tais cosa definidos seguidamente são novos.
Assim o presente invento tesn ígualmsnte como objectivo os compostos Cll) de fórmulas
na quais
R_ representa hidrogénio, C,-C^ alquilo, não substituido ou substituido por um ou mais átomos de halogénio, C^-C^ alcenilo,
C..Ç-C-, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo no qual alquilo á C^—C^ alquilo, fenilalcenilo no qual alcenilo έ C^-C^ alcsnilo sendo os 'u?
referidos grupos fenilo não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por um átomo de halogénio, um alquilo, C^-C^ halogenoalquilo, C^-C^ polihalogenoalquilo, hidroxilo ou Ci “C4 alcoxi g
- R^ e Rsr representam cada um independentemente C, -Cc alquilo, fenilo, fenilalquilo no qual o alquilo é Cj-C-» alquilo, sendo os referidos grupos alquilo, fenilo e fenilalquilo não substituídos ou substituídos por um ou mais átomos ds halogénio ou por um grupo escolhido entre um ci“c4 Psr'fl uoroslquilo, hidroxilo, ο,-C^ alcoxi 5
- ou R^ s R-- em conjunto formam um grupo ds fórmula qual R.? representa hidrogénio, C,~C„ alquilo ou fenilo, e representa um C^-C^ alquilo ou fenilo;
na Ra
- ou ainda R,, e R^ ligados em conjunto representam, ou um grupo tíe fórmula ou um grupo ds fórmula C CH?) V (CH^) _ , na qual
Y é, ou um átomo de oxigénio, ou um átomo de enxofre, ou um átomo de carbono substituido por um grupo C,--C? alquilo, fenilo ou fenilalquilo no qual o alquilo è C,~C^ alquilo, ou um grupo M-RA no qual representa hidrogénio, C,—alquilo, fenilalquilo no qual o alquilo é C,~C^ alquilo, C,-C^ alcoxicarbonilo, C»-Cg halogsnoalquilcarbonilo, C,~C„ polihalogenoalquilcarbonilo, bensoilo, aminoscilo alfa ou um grupo N-protector, ou e Re'-f -_ú ligados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados constituem um indano ou adamantano;
n é um número inteiro compreendido entre z e 11;
m é um numero inteiro compreendido entre 2 e 5;
X representa um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;
set são zero ou um é zero e o outro representa ums com a limitação de ques
- quando set são zero ε X representa um átomo de oxigénio, R,( e R^ são diferentes des
. C,alquila, fenila, fsnilalquilo na qual a alquila é C.j-C? alquilo, sendo os referidos grupos alquilo, fenilo s fsnilalquilo não substituídos ou substituídos por uo> ou mais átomos ds halogénio ou por um grupo escolhido entre um c-rv perfluoroalquilo, hidroxilo, t^-C^ alcoxis = ou R/t e R»- ligados em conjunto não diferentes de um grupo N--fL no qual representa hidrogénio, C,-C^ alquilo, fsnilalquilo no qual o alquilo é- Ct -C^ alquilo, , n é diferente de 65 © ~ quando z 1 e R_ representa um fenilo, R^ s R,são cada um diferente de metilo»
Entre os derivados CII), 03 compostos nos quais z = t:0 s Rfl e Rb. sn conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados “i- ’.„í constituem um ciclopentano, são compostos preferidos» Estes compostos correspondem & fórmulas
I
H (II’) na qual X representa um átomo de oxigénio um átomo de enxofre e Rx representa hidrogénio, alquilo, não substituído ou substituído por um ou mais átomos ds bslogénio, C->~Ci alcenilo, C-5;-C7 cicloalquilo, fenilo, fsnilalquilo no qual o alquilo é
C,-C^. alquilo, fenilalcenilo no qual o alcsnilo έ C^-CL, alcsnilo, •Ϊ ·..* -J?
sendo os referidos grupos fenilos não substituídos ou substituídos usa ou soais vezos por um átomo de halogénio, C^~C„ alquilo,
C.? halogenoalquilo, C.|~C„ pol ihalogersoalqui lo, hidroxilo ou
C,~C„ alooxi, i
Os compostos CH) nos quais z-0 e t=l de fórmulas
na qual K..,? FU s- X t@m definições dadas anteriormente para
CII) são compostos preferidos.
Por fim, os compostos íll) nos quais z-1 = t=0 de fórmulas
na quais
-· representa hidrogénio, C,-L6 alquilo, não substituído ou substituído por ura ou mais átomos de haloqênio, C_,-C, alcenilo, o
C^-C-j cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo no qual alquilo è C, ™CU alquilo, fsnilaicenilo no qual alcenilo é C^-C-,. alcenilo sendo os referidos grupos fenilo não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por um átomo de hslogênio, um C1-Cíl alquilo, C,-C^ halogenoalquilo, C,-C» polihalogenoalquilo, hidroxilo ou C, -C» alcoxi s
- R^ e Rj_ representam cada um independentemente ίΐ,-ϋ^ alquilo, fenilo, fenilalquilo no qual o alquilo é C^-C^. alquilo, sendo os referidos grupos alquile, fenilo e fenilalquilo não substituídos ou substituídos por ura ou mais átomos ds halogénio ou por um grupo escolhido entre um C,-C- perfluoroalquilo, hidroxilo, C,-C. alcoxi ?
·” ou Rrt e Fi_ ara conjunto formam um grupo ds fórmula ;=CR.7Rq, na qual R-7 representa hidrogénio, C,-Cí? alquilo ou fenilo, e Rp representa ura C1~C^ alquilo ou um fenilo ,
- ou R„ e R^ ligados era conjunto representam, ou um grupo as fórmula CCH^>n, ou ura grupo ds fórmula CCK,)„YCCHO)q, na qual Y S, ou ura átomo ds oxigénio, ou um átomo de enxofre, ou um átomo de carbono substituído por ura grupo C,-C, alquilo, fenilo ou fenilalquilo rio qual o alquilo ê C6-C-» alquilo, ou ura grupo N~R,
X C- * “ ts no qual F6 representa hidrogénio, C.,-C^ alquilo, fenilalquilo no qual o alquilo é alquilo, C..-CA alcoxicarbonilo, -C^ ha1ogenoa1 qui1carboni1o, C <-C ρο1i ha1ogenoa1 qui1carboni1o, benzoilo, arainoacilo alfa ou ura grupo N-protector, ou R» e Fs“Γ ligados era conjunto cora o átomo ds carbono ao qual eles sstão ligados constituam ura indano ou adaraantanoj n é um número inteiro compreendido entre 2 s íi;
- m è um número inteiro compreendido entre 2 e 5s
X representa um átomo de oxigénio ou átomo de enxofrei; com a limitação ds que :Ά^ não é fenilo quando R?i e Rp representam cada um um meti los são compostos preferidos»
Os derivados 2 são preparados por métodos conhecidos,, Por exemplo» pode-se utilizar o método descrito por Jacquier et al „ (Buli. Soc«, Chirn» Francs, 1971, 3, 104©-i©5í) e por Burken s Bach CChem» Ber„ 1956, 89, 1363-1373) e fazer agir um imitísto de alquilo sobre um ácido aminsdo ou o seu éster, de acordo com o esquema rescional seguintes
R4 (CH2)z-C02R* y7
R5Z ^CH2)f-NH2
R3
NH
OR
5’
no qual R representa C,--C^ alquilo, PC representa hidrogénio ou C,-C» alquilo e E-,s R^, Rt., z e t sSo tal como definias preceden-teraente para C15.
Esta reacção ê efectuada em meio ácido, por aquecimento num solvente tal como xileno ou tolueno»
De acordo com outro modo operatório, um composto 2 pode ser preparado por acção em meio ácido de uma aminoalquilamida (5i;) sobre um orto--èster de alquilo (í©) de acordo com o esquema reaccional seguintes + R3-C(0R)3 > 2
R4 (GH2)z-CONH2
X
R5 (CH2)t-NH2
10
R representa C»-C^ alquilo»
Utilizando um modo operatório descrito por H,= Takenaka et al» (Heterocicles, 1959,, 29 C6)s 1185---89),, pode-se igual mente preparar o composto 2, fazendo agir sobre o derivado 5” um halogeneto de ácido de fórmulas
R.» - CO - Hal 12 na qual Hal representa um halogánio, de prsfertncia de cloro.
A reacção é realizada em meio básico.
Mais particularmente, um composto 2? de acordo com um outro objectivo do presente invento, é preparado por um processo caracterizado em ques faz-se agir sobre um composto de fórmulas K4 <CH2)2C0A R5 (CH2)tNH2 ns qual A representa um grupo OH, um grupo NH,., ou um grupo OR' , sendo R* hidrogénio ou C,~C4 alquilo, um composto da fórmula;
R3 “ B 14 na qual B representas
- um qrupc C COR)._
WH //
- um grupo C \
OR ou ~ um grupo COHal
Sendo R C.,-C, alquilo e Hal designando um átomo ds halogênio, de preferência cloros depois eventualasente, o composto assim obtido é tratado pelo reagente de Lawesson dissulfureto de 2,4- C his/4”o.etoxi~fenil )---153-ditia-234-difosfofetanou derivado do Cbifenil-4-il)metil (3) é preparado de acordo com um processo descrito no pedido de patente EF 324 337»
A transformação fis um grupo R., , e/ou num grupo Fu e/ou R,? ê efectuada por métodos bem conhecidos do técnico» Assim, quando o composto CI) que se deseja preparar possui ua grupo R1 s/ou R^=carboxi, R\ e/ou R'o representa um grupo csrhoxi este™ rifiçado» Logo que o composto íí) que se deseja preparar possui um grupo R1 e/ou R^-tetrazolilo, R!., e/ou R'„ pode representar, ou um tstrazolilo protegido por exemplo por um grupo tritilo, ou um grupo ciano que será em seguida substituído por um grupo tstrazolilo eventualmente protegido por um tritilo» A transformação do grupo ciano num tetrszolilo pode ser efectuada por uma azida, por exemplo, a azida de tributil estanho ou por azida de sódio»
Pode-se igualmente utilizar os grupos R;1 e/ou R’o tais como os grupos nitro, carboxi, ciano ou cloreto ds ácido s transformá-las em-seguida com rsacções bem conhecidas do técnico para se obterem grupos R» e/ou Ro tais como os descritos para o composto 1»
Assim, quando R\ e/ou R'^ representando um carboxí,
Λ pode ser transformado em R1 e/ou R? representando um imidazol 1-il carbonilo, ou então N-t(4-carboxi)-í,3-tiazol~2-ilJacetamida□ grupo R‘e/ou R'^ representando um cloreto ds ácido pode ser transformado eni Ri e/ou R2 represen tendo N-hidróxi-acstamida, N-ciano-acetamida, ureído ou Ξ-ciano-çuanidinocarbonilo» grupo R; , e/ou R'^, representando nitro pode ser transformado em amino a partir do qual se prepara Ri e/ou R2 tal como metilsulfanilamino, trifluorometilsulfonilamino e trifluorome t i1su1fon i1am inome t iIo, grupo R'.$ e/ou R'7 representando um ciano pode ser transformado em aminometilo a partir do qual se prepara um
3-ciano-2~mefci1-isotioureídometilo <de acordo com Gordon st al»»
X
J, Org» Cnem» 1970, ύο (6), 206/-2069), uni 2-ciano-guanidinometilo Cde acordo co® R.W. Turner, Synthesis, 1975, 332),
A etapa aí) é realizada nus solvente inerte tal como DMF, DMSO ou THF, eo meio básico, por exemplo em presença de potássio, de um alcoolato metálico, de um hidreto metálico, carbonato de cálcio ou trietilamina,
A eatpa bl) é realizada por aquecimento sob azoto num solvente tal como o tolueno, d® acordo com o método descrito por Μ» P« Cava st al», Tetrahedron, 1935, 4J_, 22, 5@61
Na descrição que se segue, o processo que compreende as etapas al, bl s ci, chama-se processo i,
Alternstivamente, os compostos <I) podem ser preparados de acordo com un> outro processo que ê igual mente um objectivo deste invento» Este processo é caracterizado por;
s2) fazer-se reagir um aminoácido de fórmulas
^.(CH2)t-NnPr „ s' f 7 «5 (ÇH2)z Ί~
COOH'
I na qual z, t, FU e P- têm significados indicados anteriormente para íl) e cuja função amina é protegida pelo grupo Pr, sobre um derivado <bifenil-4-ilImetilsmins de fórmulas
na qual R' 1 s R.._s representam respectivamen te ou K, 2 ou um grupo precursor de Rfi !‘2S ta2) depois da desprotecção da amina, o composto assim obtido tis fórmulas
á em seguida tratado por um orto-éstsr de alquilo de fórmula R-çCCOR)-^ (Í05 na qual R-^ tem o significado indicado anteriormente por (15 e R é Cj-CA alquilo?
c2> eventualmente o composto assim obtido de fórmulas
é tratado pelo reagente ds L&wesson Chis 254“í4“metoxi~fenil >-- -4 ,3-ditia-2,4—difosfetano-2,4-dissulfureto3 d2> o composto assim obtido em b2 ou em c2 de fórmulas
ê eia seguida tratado sm condiçSss convenientes para preparar o composto (Σ) por transformação dos grupos R'o e/ou R'., em respsctivamsnte , nos grupos e/ou R,
Os coffspostos 7 são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos CChemistry of the Amino Acids» Breenstein and Ninitz, Jhon Wiley sd=, 1961, vol. I, p.697).
Os compostos Θ são preparados de acordo com o pedido de patente europeia 324 377, A etapa a2) á realizada nas condições habituais de ligação ds um ácido sobre uma amina, por exemplo na presença de BQP e de DIPEA,
A etapa b2) que é a ciclização do composto 9 em presença de 10 é efectuada ds acordo com Jacquier et al» (Buli, Soc. Chim. France, 1971, (3), 1040-Í051) e de acordo com Brunken e Bach (Chem. Bsr», 1956, 89, 1363-1373).
Na descrição seguinte, o processo compreendendo as etapas s2 até tí2 é chamado ds processo 2»
De acordo com uma variante do processo 2, na etapa h2s pode-se sventualmente isolar-se um intermediário 9'' de fórmulas
9’ depois de preparar o composto 4 por ciclização sm meio ácido»
Da acordo com usa outra variante do 'processo 2 e para preparar um composto (I) no qual R^R^ representa um grupo ™CR-7R<S pode-se fazer reagir em meio ácido, um aminoãcido de fórmulas
CF-U-CCH^j^-NHCOR^.
I .:.- L.
(Cr-u)„-caoH
Z 2 sobre um aldeído ou uma cetona de fórmulas
κ.?ΟΟΡΏ na qual R-? e Κθ têm os significados dados anteriormente para (1), e depois, por acção do composto 8, obtém-se um composto de fórmulas
II
R7R8C=C-(CH2)z-C-NH-CH2 (CH2)t-NHC0R3
9»
A ciclização deste composto num meio ácido conduz ao composto 4,
Neste processo, para preparar um composto (1) no qual Fq e/ou FU é um qrupo carboxí, o subsfituinte R\ e/ou R’._
2. “ * j.
representa prsferencialments um grupo tsrc-butoxicarbonilo,
Por fim, uma outra alternativa para a preparação dos compostos (I) ds acordo com o invento na qual set são iguais a zero, s o processo por foto-oxidação qus é igualrasnte ura objectivo do presente invento»
Esta último processo s caracterizado por?
a3> faz-se agir sobre ura derivado do imidazole de fórmula?
na qual R.,., R^, R^ t&m significados indicados anteriormente para CI)? ura derivado do Cbifeni1-4-i1)raetilo ds fórmula:
na qual Hal representa ura ãfcorao tíe halogénio e na qual R', s Rb-, representara respec tivamente- ou R, e ou ura grupo precursor de
Ri s R25 sm presença de oxigénio s ds radiação UV5 em meio básica 2 b3) eventualmente? o composto assim obtido de fórmulas
è tratado pelo reagente de Lawssson Cbis 2,4-C4-metoxi-fenil/- i , 3-d i tia-2 5 4-d i f osf eta.no-2,4-d i ssu 1 fure to 3 s c3) o composto assim obtido em b3) ou em c35 de fórmulas
ê depois tratado em condições convenientes para preparar o composto (ϊ) por transformação dos grupos R\ e/ou R',. em rsspectivasiente nos grupos R< e/ou R,^ =
derivado imidazole í 1 é, ou comercialments disponível» ou conhecido, ou preparado por métodos conhecidos, indicados anteriormente para a preparação do composto 2»
A etapa a3) é efectuada num solvente inerte tal como o DMF por exemplo?; para facilitar a reacção, pode—ss juntar usí produto fotossensibilizante como o azul de metileno» iMa descrição seguinte, o processo que compreende as etapas s35 até c3) é chamado de processo 3»
Os compostos <15 de acordo com o invento, nos quais ΚΛ s R~ ligados em conjunto rspressntasi um grupo de fórmula (CH-J Y CCH^/q na qual Y é um grupo MH, podem ser preparados por hidrogenólis® catalítica de um composto <15 correspondente no qual Y é um grupo IM-FL, sendo benzilo»
A afinidade dos produtos de acordo com o invento para os receptores da angiotensina II foi estudada sobre um teste ds ligação de angiotensina II marcada com iodo 125 em receptores membranãrios ds fígado de ratos» 0 método utilizado é o descrito por S» KEPPENS st al» em Biochem, J,, 1982, 208, 809-817,
Mede-se a Clej^s concentração que dá de desclocação da angiotensina II marcada» ligada especificamente ao receptor» A —A
CIKfS dos compostos ds acordo co?n o inventa é inferior a IO M„
Adicionalmente o efeito antagonista da angiotensina II dos produtos ds acordo com o invento foi constatado sobre diferentes espécies animais nas quais o sistema renina-angiotensína foi préviamente activado CC, LACOUR st al, J, Hypertension, 1989, 7 <suppl»25» 833-3355»
X
Os compostos de acordo com o invento são activos depois da administração por diferentes vias, nomeadamente pela via oral.
Nenhum sinal de toxicidade & observada cora estes compostos so doses farmaceiogicamente activas»
Assim os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados no tratamento de diferentes afecções cardiovasculares, nomeadamente a hipertensão, o falha cardíaca, a insuficiência venosa , assim como no tratamento do glaucoma» das retinopatias diabéticas, e das diferentes afecções da sistema nervoso central, a ansiedade, depressão, falhas de memória ou a doença de Alzhsi— sisr por exemplo, presente invento tem igualmente como objectivo composições farmacológicas contendo uma dose eficaz ds um composto de acordo com o invento ou um sal farmaceuticamente aceitável © excipientes convenientes. Os referidos excipientes são escolhidos ds acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejados.
Em composições farmacêuticas do presente invente para administração oral» sublingual» sub-cutlnea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdêrmica ou rectal, os princícpios activos de fórmula <I> anterior, ou os seus sais eventuais, podem ser administrados sob formas unitárias de administração, misturando com suportes farmacêuticos clássicos, so animais e aos seres humanos para a profilaxia ou tratamento das perturbações ou doenças anteriores» As formas de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como comprimidos, gélulas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, infratraqueal, intranasal, as formas de administração sub-cutânea.
intramuscular ou intravenosa e as fornias ds administração rsctal. Para aplicação tópica, pode-se utilizar os compostos de acordo com o inventa em cremes, pomadas ou loções»
A fim de se obter um efeito profilático ou terapêutico desejado, a dose de princípio activo pode variar entre ©,©1 a 5© mg por Kg de peso corporal por dia»
Cada dose unitária pode conter ©5í até 1©©© mg» de preferência de 1 a 5©© mg, de ingredientes activos em combinação com um suporte farmacêutico» Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia de maneira a administrar uma dose diária de ©»5 a 500© mg, de preferência de 1 até 25©© mg»
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal coín um veiculo farmacêutico tal como gelatina, amido» lactose, estere-ato de magnésio» talco, goma arábica ou análogos» Podem-se revestir os comprimidos com sacarose, derivado celulósico, ou outras matérias apropriadas ou ainda ss podem tratar de tal maneira que eles tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de uma maneira contínua uma quantidade predeterminada de principio activo»
Obtém-se uma preparação sm gélulas misturando o ingrediente activo com uns diluente e deitando a mistura obtida sn gélulas moles ou duras»
Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir ou para administração sob a forma de gotas pode conter o ingrediente activo conjuntament© com um adoçante, acalórico de preferência, metilparaben e propilparabsn coma antisépticos, assim coma um agente que dá uns gosto e uma cor apropriada»
Os pós ou grânulos dispersa, veis sís água podem conter o ingrediente aotivo em mistura com agentes de dispersão ou agentes humectantes , qu agentes que pifem em suspensão, como a polivini1pirrolidona, da mesma maneira que os adoçantes ou os correcteres de gosto.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com 1 toantes que fundem & temperatura rsctal, por exemplo manteiga de cacau ou polistilenoglicóis»
Para uma administração parenteral, utilizam-se suspensões aquosas, soluçSes salinas isotónicas ou soluçSes estéreis e injsstáveis que contém agentes de dispersão e/ou humectantes •farmacológicamente compatíveis, por exemplo propilenoglicol ou butilenoglicol« princípio aotivo pode ser formulado igualmsnte sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos»
As composiçSes αε; presente invento pcsdem conter, ac; lado dos produtos de fórmula 1 anterior ou de um dos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros princípios activos tais coeso, por exemplo, tranquilizantes ou outros medicamentos que podem ser úteis no tratamento de perturbações ou doenças indicadas anfce·riormente»
Assim, o presente invente tem como çjbjsctívc; composições farmacêuticas contendo niais princícpios activos em associação dos quais um é um composto de acordo com o invento e ele cu os outros podem ser um composto beta-bloqueante, um antagonista cálcico, um diurético, anti-inflamatório não esteroidal ou um tranquilizante» Os exemplos seguintes ilustram o inventa sem todavia o limitar» Nestes exemplos, utilizam-se as abreviaçSes seguintes s d significa densidade, 'TA significa temperatura ambiente, KHSO^-K^SO^ significa u«s solução aquosa contendo lò56 g de bissulfato de potássio s 33,3 q de sulfato de potássio para litro»
Os pontos de fusão (Pr) são dados em graus Celsius? salvo indicação em contrário, eles foram medidos sss cristalização do produto»
A pureza dos produtos e verificada em cromatograf ia sobre uma camada fina íCCn) ou por HPLC. Os produtos são caracterisados pelo seu espectro RMN registado a 2©® MHz em DMSO deuterado, sendo a referência interna o tetrametilsilano.
Para a interpretação dos espectros de RMN, emprsga-ses
s para singuleto
s»e» para singuleto alargado
d para dubleto
t para tripleto
q para quadrupleto
quint para quintupleto
sext para sextupleto
m para massivo ou multiplsto
Por outro lado, im significa imidazols»
De uma maneira clássica, os átomos de hidrogénio são numerados sobre bifenililo como é representado na seguinte fórmulas
R4
. Nos compostos seguintes, e t são nulos, salvo quando o composto preparado é uma pirimidinona.
n-2~butil-4—spirociclopentano-i-E C2' -terc-butoxicarbonil-bif enil-4-il )mstil 3~2-iíTsidazolina~5“Ona.
e trif luor acetato de n-2-butil“í“CC2*-carboxi-bifenil“4-ii)metil j~-4~spÍ5'ociclop©ntana~2-~iíBidacolins~5-ana - Processo 2
A) O ácido N-Fmcc 1-amino ciclopentano carboxílico ê preparado ds acordo com o processo descrito por CHI-DEU CHANG et al. Clnt. J, Peptitíe Protein Rss=. 19B©, 15, 59-66). F‘F - 89-91*2.
B) N-Í-C2' -terc-butoxicarbonil-bif enil--4-il-meti 1 )-l- C IM-Fmoc -amino 5 - í -c ic 1 open tacar boxamida«
70® mg do produto preparado na etapa precedente são dissolvidos sm 8 ml ds DMF ε adiciona-se sucessivamente 576 mg do
4-aminometil·--C tsrc-2’ -butoxicarboni 1) bifenilo, 97® sig de BOP e uma quantidade suficiente de DIPEA para conduzir a uíb pH = 6.
Depois de i hora de agitação, o meio reaccional έ diluído por IO© ml de acetato de etilo e 20 ml ds águas a fase orgânica ê lavada sucessivamente por uma solução saturada de bicarbonato de sódio depois por us® solução KHSD 50Λ , por fim por uma solução saturada de cloreto de sódio» Depois da secagem sobre sulfato de sódio, a solução é evaporada a seco» Obtêm-se um óleo m-Ι,2 g»
C) M-C21-terc-butoxicarbonil-bifenil-4-il-metil)-C1-amino)-í -c i c 1 open tan oc a r bo x am i d a „
D produto obtido na etapa precedente è dissolvido em 1© ml de DMF, depois junta-ss 1 ml de distilamina e aqita-se durante 1 hora e 15 à TA, 0 meio reaccional ê recuperado por i©© ml de acetato de etilo s 2© ml de água depois a fase orgânica é lavada 1 vez com água, 1 vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, depois é seca sobre sulfato de sódio e evaporada a seco, resíduo ê cromatografado em gel de silica eluindo pela mistura ds acetato de stilo/metanol/amoniaco a 3©7 <99/l/@„5p vZv/v), Obtém-se 6©® mg do produto esperado»
IV CCHCLt)
335® cm·5' s H íamida e amina)
17©0 cm-i s -1 C = 0 CCO^tBu)
1650 cm ” s c = 0 ÍCOÍMH)
Espectro HMíMs
1,25 ppms s= 9Hs tBu
2.15- 1,40 ppm ?: ma WHs <CJ-U, Mi-U)
4,4® ppm g dg 2Hs CfL-MH
7.15- 7,75 pprns í3ê BH § bifenilo 8,00 s is IHs NH-CH„
D) 2~n-butil”4~spirociclopentsno~í-r (2’ -terc-butoxicar boni 1 -bif sni 1 -4-i 1) rneti 1 3-2-imidazolina-5-ona
394 mg do produto preparado na etapa anterior e 25® mg da ortovalerato de etilo são misturados em 2 ml de DCfL Adiciona-se 1 gota de ácido acético s aquece—se até 90 °C deixando evaporar o DCM» Depois de 1 hora 15, o meio reaccional é recuperado em 50 ml de acetato de etilo, 10 ml ds água e 1 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica ê era seguida lavada por uma solução saturada de cloreto ds sódio depois seca sobre sulfato de sódio evaporado a seco» 0 resíduo croraatografatío sobre gel de silica eluindo por uma mistura de acetato de etilo/ tolueno (1/2, v/v)» Obtèra-ss 39® mg do produto esperado que cristaliza» PF - 63-65^0=
IV CCHCl.^5
171Θ-1720 cm 1 s C-U, G~0 (éster e imidazolina) 1625 cm1 s C = N
Espec tro RMN ?.
0,88 ppms ts 3Hs CH^ CnBuí
1,20 5 S: 9H3 tBu
1,35 ppffl s ssxts 2Hs CH.T-CH71,58 ppm s 2Ha CH.f-CH^~CH„X.. Am
1,95-1,65 ppms ms SHs ciclopenta.no 2,42 ppm3 ts 2Hs *»' Al. ·ύλ
4,78 ρροι s ss 2hk CH..<~l7 H„
C.- “-J·
7,20-7,8® ppm 3 ms BHs H aromáticos
- espectro d® massa s HK+ s 461»
Ξ) fcrif luoroacetato do 2-n-butil-í-C Í2''-carboxi-bif enil-4-ί 1 )msti 1 3-4-spirocicloper»tanO“2“imida2ol ina-5-ona»
18® g do produto preparado na etapa precedente são tratados por 3 ml de DCM s 4 ml de TFA durante 45 minutos» Depois da evporaçSo no vácuo, o resíduo é recuperado em èter» Obtém-se um sólido branco que è filtrado lavado com ètsr depois seco no vácuo» m=155 mg» PF ~ 176---178,:sC» fcspectro RMWs ®,78 ppm π fcs 3H: CHV CnBu?
1,25 s sexts 2H? CH^-CrL
-C1,5® ppm s quints 2Hs CH-r-CH^-CH»»*-> A1,75-2,00 ppm 3 m, 8Hs ciciopenta.no 2,65 ppms t8 2Hs ·—J .:U
4,83 ppms s! 2Hs CHX-CHAHA7,20-7,75 ppm ;i ms 8Hs aromáticos
- espectro de massa ? i 4®5»
Trifluoroacetato ds 2-n-butil-l-L(2*-carboxi-bifenil-4-il)meti13-4-spirociclopentano-2-imidacolina-5-ona - Processo 1
A) 2“n~butil-4-”spirociciopentano-2-imid.a2olina-O-ona» éstsr etílico do ácido í-amino ciclopentano carboxílico é preparado ris acorda com ADKINS et BELLICA CJ, Amer, Chem, Sac„t 1948, 70, 3121).
D valerimidato de etilo é preparado de acordo coo Mac ELVAIN CJ, Amer, Chsm» Soc=, 1942, 64 1825--1327) depois é liberto do seu hidrocloreto por acção do carbonato de potássio e pela extracção do DCnk éster etílico de ácido í-amino ciclopentano carboxí1 ico (1,57 g) e o valerimidato ds etilo (1,56 g) são dissolvidos em 12 ml de xileno contendo 6 gotas de ácido acético. Depois de 6 horas s meia de aquecimento ao refluxo, o meio reaccional é concentrado no vácuo depois o resíduo é cromatografado sobre gel de silica eluindo com uma mistura cloroforínio/mstanol/ácido acético <9474725 v/v/v). A fracção contendo o produto esperado é evaporada mais vezes em presença de xileno depois ds benzsno para eliminar o ácido acético. Obtém-se 1,91 g do produto sob a forma ds um óleo espesso.
IV CCHCl^ls
1720 cm”1 s C = 0 1635 cm 1 π C N
Notas o facto de não haver entre a banda entre lo®© e 16®® cm 1 indica que, na solução de clorofórmio, o produto é uma 5-imidazolinons.
Espectro RnNs
0,92 ppes ts 3Hu CrL (nBu)
1,35 s sextã 2Hs CH<~CH„~ ·_> .c.
1,50-1,39 com s ms t©Hs CH-.“Ct-U-CH„ e cic lopeniano O i
1®37 ppm s m; NH
- espectro da massa s MH‘ s 195,=
2-n-butil~4-spirociclopsntano-2-imidazolina-5-ona preparada na etapa A, pode igual mente ser obtida de acordo coo u«i outro modo operatório descrito seguidamente, utilizando como produto tíe partida a ciclopsnfcanona»
a) i-amino ciclopsntanonitrilo»
Esta etapa é realizada de acordo com A = Strecker (Org= Synth», Í955, 3í
Num balão dissolve-se 1,97 g de cianeto de sódio em 3,9 ml de água e adiciona-se uma solução contendo 2,33 g de cloreto de amónio em 5,9 ml tíe água e 3,5 ml de amoníaco a 2©%, por fim adiciona-se no balão 3 g de ciclopentanona em 3,3 ml de metanol» Depois de 1 hora e meia sob agitação, Isva-ss a 60°C durante 45 minutos depois para-se o aquecimento, manfém-ss a agitação durante 45 minutos depois arrefece-se até 25í;,C= Extrai-se várias vezes com cloreto de metileno» Seca—se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra~se no vácuo» Obtêm-se 4 g do produto esperado sob forma oleosa»
1-amino ciclopentano nitri lo obtido é dissolvido em ml de acetona a sdicisns-ss, sob agitação, uma solução de 2,25 g de ácido oxálico dihidratado ens 2®® <nl de acetona. 0 precipitada formado é enxaguado, lavado com acetona depois s seco» m ~ 4,71 g
PF = 220«C»
Esta composto é o hemioxalato de 1-amino ciclopentano nitri Io»
b) i-amino ciclopentano acetamida»
Esta etapa s realizada ds acordo com -3« Zabicky, (The Chemistry of Amidss, Intersciences, Wsw-York, 1970, 119)»
5=1 g do oxalatC; obtido na etapa precedente são fartados em 45 minutos e sob agitação por 7,65 ml de ácido sulfúrico concentrado íd = i,84í» Observa-ss uma libertação gasosa, a temperatura aumenta até íô®*C» Arrefece-se até cerca de 35*C e deita-se sobre a mistura gelo-amoníaco concentrado, íl©g/2,8 ml). A suspensão formada é extraída 6 vezes seguidas com clorofórmio contendo 5% de metanol» Acíiciona-ss 3 ml de amoníaco íd = ®,92) ns fase aquosa e extrai-se de novo com clorofórmio contendo metanol íl7®»5§ v/v) » As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtra-se s concentra-se» 0 produto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco» m ~ 3, /9 g
PF « 95-C
Us resultados da análise e do espectro iV permitem confirmar a estrutura ο ί 2“n-butil“4“Spirc»ciclapentano-2-iínidctzol ina-5-ona
Esta etapa é realizada de acorda coa H. Taksnaka ©t al., Heterocicles, 1.989, 29 Í2è>, í 185-89.
g do composto preparado na etapa anterior são colocados em 7© ml de THF anidro e 3,3 ml tíe trietilamina e adiciona—se, sob agitação, 3 ml ds cloreto de vslsrilo sm 1© ml ds THF anidro, Forma-se uma suspensão branca. 0 composto intermediário formado, mas não isolado, è o (W-valeril>-l-amino ciclopentano carboxamida. Adiciona-se 6 g de hidróxido de potássio em pastilhas, 7 ml de água s 16 ml de metanol. Aquece-se ao refluxo durante 2 horas e meia depois adiciona-se 9 g ds cloreto de amónio. Depois de 15 minutos de agitação, concentra-se sob vácuo, 0 resíduo obtido é recuperado com 40 ml de água e extraído com í® ml de acetato de etilo depois 2 vezes com 5 ml de acetato ds etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato tíe sódio e filtradas. □ filtrado ê concentrada a seco. Obtêm-se 4,85 g do produto esperado, Q espectro de RMN © semelhante ao descrito anteriormente, Pode preparar-se o hidrocloreto deste composto por adição de ácido clorídrico concentrado, 0 hidrocloreto funde a 240CC sublimantío-se.
tí) 2-n-buti 1 -4-spirocic Ιορεπ tano- í-E(2' -te-rc-bu tox icarfoinilo-bi íeni1-4-i1)meti13-Z-imidazol-5-ona,
V7@ g do produto obtido na etapa A) sSa dissolvidos e® 10 ml de DMF, Adiciona-se 27© mg ds metilato de sódio e dsixa-ss sob agitação durante 15 minutos á TA, A diciona-se 2,08 g de 4-bromostil í 2’--terc-butoxicarbonil > foifenilo à suspensão, depois, passados 3© minutos, aquece—se até 4®°C sob azoto durante 3 horas s maia» 0 maio reaccional é recuperado por uma mistura contendo 10® ml de acetato de etilo, i® ml de água e 1 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio» A fase orgânica e lavada por unia solução saturadade cloreto ds sódio depois seca sobre sulfato ris sódio s evaporada a seco» n resíduo é cromatografatío sobre gel d© silica eluindo com uma mistura de etilo/tolueno Cl/2§ v/v>»
Obtém-ss 1,25 q do produto desejado que cristaliza» FF = 63-66*C» □s espectros IV, RMN e o espectro de massa assim como o Rf são idênticos aos obtidos na ©tapa D) do exemplo 1»
C) Trif luoroacetato de 2-n--butil~í-E C2'-carboxi-bi— fsnil-4-i1? meti 11-4-spirocic lopen tano-2-imidazol ina-5-ona,
1,22 g do produto obtido na etapa precedente é agitado durante 4® minutos numa solução contendo 6 ml de DCM e Q ml de TFA» Depois da concentração no vácuo, o resíduo é recuperado no éter etílico? o precipitado branco formado ê filtrado, lavado com éter, depois seco sob vácuo» Obtêm-se 1,15 g do produto desejado,. PF = 176-178A) * C,C
Os espectros aos obtidos no Exemplo CCM é idêntico»
IV, RMN e espectro ds massa são idênticos IE, da mesma maneira que o Rf observado ©m
kXgD£L0.3.
Trifluoroacetato ds 2-n-butil-i-E <2'-carhcxi-bifsniI-4-il netil l-4--spiirociclopsntano-2-imidazolina-5-ona --· Processo 3»
A) Prepara-se o 2-n-butil benzimidasoi de acordo com
N»0» POOL CJ» Amer» Chem» Soc» , 1937, 59, 178?» depois ç-repara— -se o 2-n-butil-4,5,6,7,-tetrahidro-bensimidasol de acordo com H.
HARTMANN e L» ΡΑΝΙΣΣΟΝ CHel, Chim» Acta, 1938, 21, 1692-1694). PF = Í45*C»
Espectro RMNs
0,82 ppms ts 3Hs CH, (nBu) í,23 s sexta 2Hs CH,~CFU •J?
i. ,5® ppm s quints 2Hs CH,~CH7-CH7I, 65 ppm s ss 4Hs i~U, í-L C tetrahidrobenzimidazol)
2,35 ppm a ss 4Hs fk ,H, Ctetrahidrobenzimidazol)
2,45 PPO 5 ts 2Hs CH,CH._-CH.-~CH.-,~ *-> Z. -í
II, 1 ppm s ms NH — espectro de massa s Mí-f s 178 =
B) 2-n—butil™4~spirociclcipsntano-l-- L (2' -terc-butoxic a r bon i 1 - b i f sn i 1 ~4~ i 1) me t i 1 -2·- i m i d a z o 1 i n a-5-οη a » g do produto preparado na etapa precedente é dissolvido em 45 ml de DMF com 3®3 mo de meti lato de sódio e algumas mg de azul de metileno» Faz-se brobulhar o oxigénio no meio raaccional que ê iluminado com uma lâmpada UV. Depois de 15 minutos, adiciona-se 2,14 g de 4-bromometilo-<2'-terc-butilIbifenilo depois, passada 1 hora, o meio reaccional é recuperado em 3©0 ml ds acetato de etilo adicionado de 5© ml de água e 5 ml de uma solução saturada de bicarbonato ds sódio. A fase orgânica ê depois lavada por uma solução saturada de cloreto ds sódio depois ê seca sobre sulfato ds sódio s evaporada a seco. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo/tolueno (1/2, v/v). Obtêm-se 61® mg do produto desejado que cristaliza» PF -- ó2-ó5°C»
Os espectros IV, RMN, o espectro ds massa da mesma maneira que o Rf são idênticos aos obtidos antsriormente para mesmo composto»
C) Trif luoroacetato de 2~n-btuil“l“Cí2'™carboxi“bifeni1-4-i I)meti 1 .1-4-spirocic lopsntano-2-imidazolina-5-ona=
Este composto é obtido pelo tratamento em meio ácido como descrito na última etapa do exemplo 1 s do exeosplo 2» Os dados fisicoquímícos são idênticos aos obtidos para o mesmo composto preparado pelos processos 1 ou 2»
EXEMPLO 4
2-n-butil~4s4-dimetil-l-C (2* -terc-butoxiearboniI-bif eni1-4-i 1)meti 1 -2-imidazol ina-5-ona =>
e trifluoroacetato de 2~n-butil-4?4-dimetil-2-imidazolina-5“Ona«
Prepara-se o éster etílico do ácido alfa amino isobutírico de acordo com R = Jscquier et al ,·. CBull» Soc „ Chim», Francs, 1971, <3), 1040-1051)= 65© ml deste composto e 780 mg de valerimidato de etilo são dissolvidos em 8 ml de xileno contenda 4 gotas de ácido acético e aquecs-ss ao refluxo durante 7 horas» 0 meio reaccional é então concentrado sob vácuo e o resíduo s cromatografado sobre gel de silica aluindo com uma mistura de clorofórmio/metanol/ácido acético <95/5/2, v/v/v)„ Depois de várias evaporações com xileno, depois com benzeno para eliminar o ácido acético, obtém~se 56© mg do produto desejado que cristaliza, PF - 35-38°C=
IV <CHCl-)s
1725 of1 ã C == 0 1635 of1 3 C - M _ ~ί
Notas a aus®ncia cio sinal entra 1000 e 160© cm “ confirma que o composto presente na solução de clorofórmio ê uma 2-imidazoli— na-5-ona»
Espectro RMW;
I
0,92 pprns ts 3Hs CIL, CnBu)
1,2© ppm « 55 6R = CíCí-Um 1,33 ppm s sexts 2H= CI-U-CH^
1.,63 ppm s quints 2Hs CH^-CH^-CK-,
2,33 ppm g ts 2Hg CH^-CH^-CH^-CH^10,7 ppm s ms IHs N-H
- espectro de massa s MH' = 169»
B) 2-n - bu t i 1 -4,4-d i me til“í-EC2'-terc~butoxicarbcriil~ —bif eni 1--4-il ) me til 3~2~imidazol ina-5-ona»
520 n do produto preparado na etapa precedente são dissolvidos sffi Ι© ml de DMF» Adiciona-ss 167 mg ds metilato de sódio e agita-se sob azoto durante 15 minutos» Adiciona~se em seguida 1,25 g de 4-bromomstil-í2'-tercbutoxicarbonil5bífenilo e deixa-se sob agitação a 40°C durante 3 horas e meia» 0 meio rsaccionsl é recuperado em 150 ml de acetato de etilo depois 2© ml de água e 2 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturada» A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a seco» 0 resíduo s cromatografado sobre gel de silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo/tolueno (í,2/2g v/v). Obtém-se 57© mg do produto desejado que cristaliza» PF = 98-100*0»
XV (CHCltos
17W--172© cm s C ™ O; C ~ D (imidssolinona, éster) 1625 cm ~ s C “ M
Espectro RMN s
0,78 ppms ts 3Hs CfL- CnBu)
1,08 PP® s s s 9H s ccci-^u ’.D ·-?
1,15 PP® s ss e 1,20 ppms sexts •m5 .4.
1,45 ppm s quints 2Hs CH^-CH^-CH7
2,3© PP® s ts 2Hs Cto-CK, ·„? À~ .d.
4,65 ppm s ss 2Hs ch2-còh4-n~k
7,15-7,65 ppm s m s BHs H aromáticos
estudo N.G.E» (Nuclear Overhauser hffect confirma a posição das substituições 5-ona e 4,4-dimetil sobre a imidszolinons.
- espectro de massa s MH' s 435»
C) Trifluoroscstato de 2-n-butil-l-C(2’carboxi-bif eni 1-4·-i 1 )meti 1 3-4,4-dimeti Ι-2-imidasol ina-S-oos.
46© mg do produto preparado na etapa precedente são tratados co® 3 ml ds DCM e 4 ml de TFA durante 45 minutos. Depois da concentração no vácuo» o resíduo é recuperado em éter s o precipitado formado é filtrado, lavado com éter e depois é seco no vácuo. Obtém—se 45® mg do produto desejado sob a forma da um sólido branco» P»F»- 168-“i71°C.
Espectro RMWs ®,82 ppms ts 3Hs CH-,· CnBu)
1,3© ppm = sexts CH^-CH^) g35 ppm 5 ss C (CH^ta I 8H \-s al.
1,55 ppm s quint= 2Hs CH^-CrU-CK;,
2,62 ppm ã is 2Hs CH^-CH^-CH^-CH^4,82 ppm s ss 2Hs CH^-CJ-i^··7,20-7,75 ppffl s ms S H aromáticos
- espectro ds msssa s MH' s 379»
EXEMPLO 5
1---L <2 * -c iano-bif en i 1-4-11 ϊ meti 13— 2-n-buti 1-4-spiroc iclopentano-2-imidazolina-5-ona» e 2-n-buti1-4-spirociolopsntsnsi-L(2'-Cb-tetrasolil)~bifsni14~i.l hostil 2-2-iíuidazoI ina-S-ana - Processo 1»
A) 1-C(2*-ciano-bifenil-4-il>metilj-2-n-butil”4~spiro~ ciclopentano-2-imidazo1ina-5-ona.
Prepara-se sob atmosfera de azoto uma mistura contendo 25© mg cie hidreto de sódio (disperso a 807 em óleo mineral > e 5 ml de DMF e adiciona-se gota a gota uma solução contendo 0,97 g de 2-n-butil-4-sp.irociclopentana-2“ifflidazolina“5-ona (preparado no Exemplo 2, etapa A) sm 1© ml de DMF» Agita-se durante 3© minutos à TA depois adiciona-se uma solução de 1,5 g de 4-bromometil-2*ciano-bifenil sm i© ml de DMF. Depois de 1 hora de agitação á TA» evapora-se o DMF sota pressão reduzida depois recupera-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e depois seca-ss sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se» 0 resíduo é cromatografado sobre gel de silica eluindo uma mistura DCM/acstato de etilo (9/1, v/v>„ Recupera-se 1,68 g do produto desejado» P»F»= 92-93°C»
Β) 2-n-buti X -4-spirociclopen tano-i -C2' -·- < 5-tri f sn i 1metiltetrazolil)-bifenil~4-il>metil3-2-imidazolina~5-ona.
1,56 g da produto precedente, 2,6 g ds azida de tributilestanho e 3© ml de xileno são aquecidos ac refluxo durante óã horas. 0 xileno é eai seguida evaporado e o resíduo é dissolvido e® 2© ml de DCM e 5 ml de THF, adicionando ©,S ml ds hdróxido ds sódio a í©N e, depois de 3© minutos de agitação, 2,5 g d® cloreto de trililo e deixa-se sob agitação durante 26 horas. Depois da evaporação dos solventes, o resíduo ê recuperado pelo acetato de etilo e- lavado com ãgua por uma solução de sulfato ácido ds potássio a 3% e de água» Seca-se e evapora-se» □ resíduo é cromatografado sobre alumínio eluindo a mistura sobre o hexano/acetato de etilo CS/i? v/v)= Obtém-se 1,97 g do produto desejado» P»F»- 15©-152 C=C =
C) 2-n-buti1-4-spirociclopsntano-l-C (2' -í5-tstrazoIil )-b i f en i1-4-i1) met i1j-2-i mi d a zo1ί na-5-οηa = í»96 g do produto preparado na etapa precedente são dissolvidos e® 1© tnl de metanol e 1© ml de THF» Depois do arrefecimento do meio reaccional a 5°C, sdiciona-ss 1,5 ml de ácido clorídrico a 4N e agita-se durante 3 horas à TA e 1 hora a 3©CC» Depois da evaporação dos solventes» o resíduo é recuperado com ãgua e leva-ss até ao pH 12 pela adição de hidróxido de sódio a Í©N = A fase aquosa s extraída cosi éter, tolueno e de novo com éter» Acidifica-se a fase aquosa até ao pH 2 com a adição de ácido clorídrico a 1M, depois extrai-se com acetato de etilo, seca—se e evapora—se» 0 sólido branco obtido seca a 5©°ο sob ©,©5 mm de mercúrio» Obtém-se 84© mg do produto desejado» P»F«~ ISD-iBí*C»
Espectro RMNs ®,75 ppms tg 3H= Cl-L» CnBu)
Í»Í0 ppm g ssxtg 2rh CrL-CH^1,2® ppm g quimts 2Hí .3—
1,5-2 ppm s ms 8 Hg -2^Ηθ
2,2 ppm g ts 2Hs CH^-CB^~CH,5~CHO~l ,£~ 2— «£.
4,6 ppm g sg 2Hg CH^-CaH4“ ppm s sg 4 H g CrL-C^rL
7,= 35-7,7 ppms mg 4 Hs H-,, ,, =... ,, aromáticos» ·-.= tj ~r a ? O estudo IM»O»E= CMuclsar Overhaussr Effect) confirma a posição da substituição 5-ona no imicáazole»
D) Sal da potássio de 2-n-butil-4-spirociclopsntano-l --T C2 * - í 5--tsbrazoI il) -bifeni 1-4---11 >meti 1 3-2-imidazc-Iins~5-aris.
Dissolve-ss 97® mg do dente em 4© ml de uma mistura ajusta-se ao pH 12 pela adição compost» obtido na etapa preceisopropanol-inetanol (1/1, v/v), ds uma solução de hidróxido de potássio a «5% numa mistura metanol-água C2©/1, v/v>» Evapora-se, recupera-se o resíduo com isopropanol e evapora—se de novo, 0 resíduo é dissolvido em 2© ml de isopropanol aquecendo ligeiramente, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente» Deixa-se decantar, evapora-se o filtrado depois recupera-se o resíduo com heptano» Depois da trituração, o produto concretizafiltra-se depois lava—ss de novo com heptano s seca—se sob vácuo» Obtém—se 945 mg do sal ds potássio desejado» P»F = - i42-144°C»
- Análise elementar3 H^O cale» s Cg 61,95= H? 6,S3 = M = 17,34 encontrados 62,02 6,13 17,14
EXEMPLO 6
Trifluorocaetato de 2-n~butil-l~EC2‘-carboxi-bifsnil-4-il)metilJ-4-C4”spirotetrahidropirano)-2-imidazolina~5-ona» e 2-n-butil’’4*“í4”Spirotetrahidropirano)-í~E <2‘ -terc-butoxicarbon.il—bifenil-4~il Imetil l-Z-imidazolina-S-ona ·-- Processo 2,
A) 0 ácido 4-amino~4-tetrabidropiranocarboxilico é preparado a partir de 4-tetrahidropiranona de açorado com o método descrito na patente alemã DE- 2 215 721»
B5 4~íH~fosnziloxicarbonilamino)-4-csrhoxi-tetrahidropirano,
1,015 g do composto da eatpa A ê colocado em 12 ml ds éçua e tratado a í®c‘C com 1,22 ml de tíiisopropilamina depois com 3,33 y ds M-Cbenziloxicarboniloxi)sucinimida dissolvido em 12 ml de acetonitrilo» Depois de 1 hora e 15 minutos, o meio reaccional ê diluído com 70 ml ds acetato de etilo e 1© ml de água e trás-se de novo ao pH 2 com uma solução saturada de bissulfato de potássio»
Depois da decantação, a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato ds sódio depois evaporada sob vácuo» D resíduo é diluído em 6© ml de éter depois adiciona-se 7 mooles de diciclohexilamina» 0 precipitado formada ê filtrado e lavado oo® ètarg dissolve-se em seguida numa mistura de acetato de etilo-água e leva-se a pH 1,5 com uma solução saturada ds bissulfato de potássio» A fase orgânica & decantada, lavada por uma solução saturada de cloreto de sódio, evaporada sob vácuo e obtêm-se 1,9 g ds um sólido branco» P»F» 119-ií5*C»
C) M-C 2'-terc-butoxicsrboni1-bi feni1-4-i1-meti1)-4-íN-benzi loxicarboni laíRino-4-te trahidropiranooarboxamitía»
850 mg do composto preparado na etapa B são dissolvidos em 15 ml de DMF e adicionam-se quantidades equimolares de 4-aminometilo-C2*-terc-butoxicarbonilIbifenils de DIPEA depois de BOP íí©% de excesso)» Depois ds 4® minutos» o meio é reposto com 20® ml de acetato ds etilo e 29® ml ds água» A fase orgânica é decantada depois é lavada 2 vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio» 2 vezes com uma solução a 5% de bissulfato ds sódio depois 1 vez com uma solução saturada de cloreto ds sódio» Depois da secagem sobre sulfato de sódio» a fase orgânica é evaporada sob vácuo» Obtém-ss 1,8 g do produto desejado»
D) N-C2'-terc-hutoxicsrbonil-hifeni1-4-i1-metil)-4-amin0-4-te tra h i dr op ir anoc a r bo x am i d a.
produto obtido na etapa C ê dissolvido oo» 39 ml de mecsnol» Adiciona—se 499 mg os paládio a 197 sobre carvão e hidrogénio á pressão atmosférica depois de uma hora, o catalisador é filtrado, depois o filtrado é concentrado no vácuo» 0 resíduo é cromatografado sobre sílica eluindo com uma mistura ds acetato ds etilo -metanol-amoníaco a 33% (99/1/9,5, v/v/v). Obtêm-se 9,93 g do produto desejado sob s forma ds um sólido branco» P,F»= 125-127°C»
Espectro RiiN;
8,3® ppms t» iHs H amida 7f6©-7?05 ρρο 5 my 8Hs H aromáticos 4,25 ppn g dg 2Hs ChL - C,H„* ' ’ .ct O H·
3,.70-3,50 ppns ’s ms 4 Hg C!-U em 2 s 6 de tstrahidropirano 2,00-1,80 ppm g mg 4rh Cru em 3 e 5 ds tetrahidropirano 1,05 ppra g ss 9Hs tBu
E) 2-n-butil-4-<4-spirot&trahidropirano}-l-C<2'-tsrc-butoxicarbonilhifenil-4-il)meti1J-2-imidazolina-S-ons»
Aquece-s© durante 3 horas a 110°C uma mistura contendo ©,Ε q do composto obtido na etapa D, 327 mg ds ortovalerato ds metilo e 2 gotas d© ácido acético, D meio reacccional s recuperado com 1®0 ml de acetato de etilo depois lava-se co® uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto ds sódio depois seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sobre acetato ds etilo,, 0 resíduo obtido é cromatografado sobre gel de sílica eluindo com uma mistura ds acetato de etilo/tolueno <2/1, v/v), Obtêm-se 550 mg do produto desejado sob a forma ds cera,
Espectro RMNs
7,©5-7,6© ppros ms 8Hs H aromáticos 4,63 ppm s ss 2Hs CH-, -CAHa~
3,85-3,35 ppo π mg 4 Hs CH,? soí 2 s 6 ds tetrahidrapirano 2,3© ppras ts 2Hs CH,-, - O-H1,05-1 ,,80 ppm s ms QHs CH^-CH^-CH^-CH,, e CrU •P. £.. 2. ·_: em 3 s 5 ds tetrahidropirano
1,03 ppm ; ss 9H s tBu 0,75 ppms ts 3 H; <CH,?)?-0Η·τ
IV (CHC1-,) „1
1710-172® cm s ΟΟ, 0=0 1625 cm4 ί ΟΝ
F) 2-n---butil-4-<4-spirotetrahidropirano)-í-L <2'~-terc~ -butoxicarboni Ibifeni 1--4--11 Imstil 3-2“imidazolina~5---onae
53® mg do produto obtido na etapa precedente são tratados com 4 ml de dicloromstano e 5 ml de TFA durante 45 minutos. Depois da evaporação no vácuo, o resíduo é recuperado em éter, o precipitado formado ê filtrado, lavado com éter e depois seco sob vácuo. Obtêm-se 51® mg do produto desejado, P,F,::: 159-Í62*C,
Espectro RrNs
7s8®---7,1® ppm; ms 8Hu H aromáticos 4,8® ppm s ss 2Hs CH^
45®®--3?75 ppm s ms 4 Hs CHn em 2 e 6 de tstrahidropirano
À.'.
2,6® ppms ts 2Hs CK, - CTH7
15 45—2 s 0® ppm ; ms óHs CH^-CH^-CH^—CH-, e 0i~2 em 3 e 5 de ietrshidropirano
1,3® ppm s ssxis 2Hs CH_-CH^-CH^-Chu ®3S® ppms ts 3 Hs <CH^)^-CH^
EXfflÊLOJZ.
Trifluoroacetato de 2-n-butil-l-E(2‘-carboxi-bifsnil-4-ilímetil3-4-Espiro<l-benzil-4pipsridina)3-2~imidazolina-5-ona. s I-E <2' --terc---butoxícarbonilo-4-bifsni l~i 1 /meti 1. 3-2-imidazol ina-5-ona - Processo 1
A) D ácido 4-amino“-l-benzil-4—piperidinocarboxílico é i · preparado a partir de M-benziI-4-piperidona tíe acordo com c método descrito ns patente alemã DE- 2 215 721»
S) 4-&ffiino-l~foenzil-4-piperidinoc®.rbcxilata da etilo
3,80 g do composto preparado na etapa A são adicionados a uma solução de 13 g de ácido clorídrico em 5® ml de etanol a ®°C depois leva-se ao refluxo durante 5 horas, Depois da concentração no vácuo» o resíduo é lavado com éter depois é dissolvido numa mistura éter-água à qual se adiciona uma solução saturada de bicarbonato de potássio para se atingir pH ?, A fase etérea é decantada, lavada co® uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio depois evaporada a seco» -Obtém-ss 3P50 g do produto desejado sob a forma de óleo» tspsctro RMN:
7.20- 7,4© ppms mu oH: H aromáticos 4,1® ppm * qs 2Hs CH^ ~CHX
3,45 pp® s s: 2H? CH„ de benzilo
u.'_
2,25-2,60 ppm : ms 4 Hs CH,, em 2 e â ds piperidina
1,30-2,05 ppm : <n: 2 H: CH,, em 3 e 5 de piperidina z
1.20- 1,4© ppm : ms 2 H: í,12 ppm: ts 3 Hs CH_-CbUC> 2-n-butil-4-EspiroCl-benzil-4-piperidina>3-2-imid a s o1ina-5-ona valerimidato de etilo é preparado como no Exemplo 2, etapa A, Mistura-se 2,©6 g de valerímidato de etilo, 3,4© q do composto preparado ns etapa Be 8 gotas de ácido acético, em 15 ml de xileno e aquece—se ao refluxo durante 6 horês. Depois da concentração sob vácuo, o resíduo é cromatografado sobre gel de silica aluindo com uma mistura de clorof órmio/metanol/ácida acético <82/15/35 v/v/y). Obtém-se 2,8© g do produto desejado depois da extrsoção com clorofórmio com pH 9 para eliminar o ácido acético» P»F»“ 170--172°C»
IV (clorofórmio)
1725 cm”1 OO 1.640 cm“X C~N
Espectro RMNs
7,10-7,30 ppms ra; 5Hs H aromáticos
3,45 ppm s ss 2Hs CH„
Z o □ í ?10“2/75 pp<$ s 5 Í4 H* CK^ && de piperidina e (CH^)^-CH^
0,80 ppm s ts 3 Hs ÍCÓ,)^.™CHT
D) 2-T?-butil-4—Cspiroí 1-benzi 1-4-piperidina) 3~ 1 -C <2'~
-terc-butoxicarbonilo-bifenil-4-il )n?etil 3-2-imidazol ina-5-ona
A 2,78 g do composto obtido na etapa C, dissolvido em 25 ml cie DMF, adiciona-se 513 mg de metílato cie sódio e, depois de 15 minutos, 4,16 g de 4-bromometil-(2-terc—butoxicarbonil)biísnilo» Aqusce-ss até 4®*C durante 5 horas depois o meio reaccional é recuperado com 3@@ ml de acetato ris etilo, 50 ml de água s 5 rol de soluçaS saturada de bicarbonato de sódio» A fassr orgânica é decantada, relsvatia uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evapora no vácuo» 0 resíduo é cromstografsdo sobre gel de sílica eluintío com uma mistura de acetato de etilo/metanol (95/5, v/v)„ Obtém-se 0,98 g do produto desejado» P»F»~ 103--Í06C,C»
Espectro RMNs
7,70-7,1® ppm s ms 13 Hs H aromáticos
4=7® ppm s ss 2Hs -C6H4
3,55 ppm * ss 2Hs CH,. ·~Γ:λΗκ. aí. O ».J
1,2©~2,75 ppm ; 5 ms 14 Hs CH„ em 2,3,5,6 de piperidina e aí.
(Chk)^-CH^ ai. ·~:
1,15 ppm s ss 9 Hs tBu
©,85 ppm s ts 3 Hs CCH2)3-CH,
E) Trifluoroacetato ds 2-n-butil-í-E”2'‘carbcxi
fenil-4-i 1 )meti I j--4--Espiro < 1-benzi 1-4-piperidina ? -2-imidazolina.....
5-oria,
3o© mg do composto obtido na etapa D são dissolvidos em 4ml ds diclorometano e 5 ml ds TFA. Depois ds 45 minutos, o meio è concentrado no vácuo depois o resíduo ê recuperado numa mistura éter-hexano, o precipitado formado é filtrado, lavado e seco sob vácuo. Obtém-se 35© mg do produto desejado» p,Fa- Í98-2©®°C»
Espectro RMNs
7;!©5-7575 ppms ms 13 Hs H aromáticos
4,75 ppm s ss 2Hs CfU ~CJH„
4,4© ppm s 5 5 2H s C!-U -C, Mμ£. Ο Ϊ-.5
352©-3,6© ppm s 5 ms 4 Hs CH^ sm 2 s 6 de piperidina 2,35 ppm s ts 2 Hs CH2-CH2-CH2--CH7<
2,20-1,4© ppm s 3 maciço s CCH^) em 3 e 5 ds piperidina e —Cl·;»- — 0Η.?~CHO-CH-v
1,25 ppms ssxts 2 Hs CH^-CH^-CH^-CHai. 4^. ai. ·_:
0,8© ppms ts 3 Hs CCH^i^-CH·.L. ♦.»* **♦—*
EX£MPLQ_ã
Difluoroacetato ds 2-n-faut.il-Í-C C2‘-carhoxi-bifenil-4~il jmetil]--•4 - í 4 -s p i r ο ρ i pe r i d i n a > -2 - i m i tí a c o 1 i n a -5-on a.
e 2-n-fautiI-4~E4-spiropiperidina3-i~E<2‘ -tsrc-butoKÍcarbonil-4-b I f en i 1 - i 1) me t i I 3 -2- i mi d a o 1 i π a-5-οη a .
A) 2-n-butil-4-E4-spiropiperidina3-l”EC2'-terc-butoxicar bon i 1 —b i f en i 1 -4- i 1> me t i13-2 ™ i m i d s ξ o1i π a~5~on a.
360 mg do composto do exemplo 7, etapa D são dissolvidos em Ι© ml de metanol. Adiciona-se 18© mg ds paládio sobre carvão a 1®% e hidrogena-se durante 3 horas a pressão atmosférica. Filtra-se o catalisador s o filtrado é concentrada no vácuo. Obtêm-se 2@® mg do produto desejado.
Espectro RMMs
7,20-7,75 ppms si: 8 Hs H aromáticos
4,75 ppm s ss 2Hs CH,, -C.H, *-·λ w -t
3,00-1,7© ppm s 3 maciço para os 4 CH„ da piperidina 2,4© ppm s ts 2 Hs CH^-CH„-CH^-CH_ ui. ώί. -J·
1,6© ppm β quints 2 Hs CH,,-CH^-CH^-CH^
1,35 ppm . sexts 2Hs CH^-CH^-CH^-CH^ ύί. ·->
1, 2© ppm s ss 9 H s tBu ®,9® ppms ts 3 Hs C CH^, i
B) Ditrifluoroacetato de 2-n-butil—1-EC2*-oarboxi-bif eni 1 -4-.11 > meti 1 3-4- í 4-spiropiperid ina) -2-imidasol ina-5-ana.
160 mg do produto obtido na eatpa A sSc agitados em 3 ml de diclorometano a 4 ml de ãcido trifluoroacêticos durante 45 minutos. Concentra-se no vácuo, o resíduo é recuperado em éter.
Obtém-se uses goma depois uma espuma depois da secagem no vácua <150 mg), P.F» = 8®~85°C=
Espectro RMNs
7,15-7,80 ppms ms 8 Hs H aromáticos
4.75 pom s 5? 2Hs CH„ ~CrH„ * ’ X O ~r
3,20-1,60 ppm s 3 maciça para os 4 CH^ da piperidina ai.
2,40 ppm s is 2 Hs
1,50 ppm s quints 2 Hs CH^-CH^-CH^-CH^.
1,30 ppm 3 sexts 2Hs CH^-CH^-CK^-CH^.
0,80 ppms fcs 3 Hs (CH^-CH-,
EXEMPLO 9
TrifXuoroacststo de 2-rv-butiI-1--L <2' -carboxi-bifenil-4-il Imetili-4,4-d i f en I 1 -2- icnidazo 1 ina-5-ona» s 2--n-bu t i1—4,4-d i fen i1-1-E < 2'terc—bu tox icar bon i 1 - b ,i f en i 1 -4- i 1) mstil j-2“imidazolina-5~ona - Processo 1 =
A) Hidrocloreto ds valeramidina g ds hidrocloreto de valerimidina ds etilo são adicionados a uma solução ds 6,75 q de amoníaco em 8@ ml ds metanol a 0í;iC» Depois de 18 horas o meio reaccional é concentrado sob vácuo e obtém-se o produto desejado sob a forma de um sólido branco.
si) 2-n-bu ti 1-4,4-di f eni 1-2-imidasol ina-5-ona»
Esta composta s preparado de acordo com o método operatório descrito por J„ NYIíRAI e K. LEMPERT de Tetrahedron, Í969, 25, 4265—4275, a partir de benzilo e de hidrocloreto de va1eramid inaP.F„-i 35 °C,
IV CCHCl^)
1725 oí1 C=0 164Ô cm1 C=N
Espectro RHNs
7.20-7,50 pprns ms iô Η; H aromáticos
3,50 ppm s ts 2 Hs CH,-CH,-CH,-CH_, -2. Z. -2-
1,65 ppm s quints 2 Hs οΗ.-ΰΗ,.-ΰΗ^-ΟΗ.,» Ζ. X ·2»
1,35 Ppm S sexts 2 Hs CH^-CH;n-CK.-CH.;» X Z. .2. -2:
0,90 ppm s ts 3 Hs CHO-CHO~CHO-CH? jí. .ó. 2- ·—;
11 ppm 5 s»e.s MH
C) 2-n-buti I“4»4~diísnil--Í-C <27 -terc-butoxicarbonil-bifenil~4-il)metil1-2-imidazolina-5-ona»
Este composto ê preparado de acordo com o processo habitual por acção sobre o composto preparado na etapa B do 4-bromofflet.il-<2'-tsrc-butoxicarbonil Jbifenil, em presença de metilato de sódio em DMF.
IV CCHC1-.)
-V
1/20 cm b-U, υ-ϋ íestsr, xmxdazoj.xnona)
ÍÓ35 cm_í ON
Espectro RNNs /,25-/,80 pprns ®· 18 Hs H aromáticos 4,85 ppm s ss 2 Hs N-CH^-OH,,
2,60 ppm s ts 2 H: CH^-CHO~CH„~CH, .ti*. rim J
1,75 poffi s quints 2 Hs CH=,-CH=»-CH,~CH, rii. j£.
1,40 ppm s sexts 2 Hs CH^-CH^-CH^-CH-.
1,15 ppm s ss 9 Hs LBu ®,90 ppm s ts 3 Hs CH-, ds n-butilo
D) Trifluoroacetato ds 2~n-butil-l-C2'-carboxi-bi~ f sn i 1 -4-i 1 > meti 11-4,4-di f sn i 1 -2-imidazolina-5-ona»
500 mg do produto preparado na etapa C são tratados com
2,5 nd de diclorometano s 2,5 od de ácido trifluoroacético a 20 φ0, durante 40 minutos. Depois da concentração sob vácuo, o resíduo ê recuperado com uma mistura ds éter-hexano, o precipitado formado & filtrado, lavado com hexano e seco. Obtêm-se 44© mg do produto desejado» P.F»~ 55-6©-’C»
Espectro RMNs
745 -7,8® ppms ms Ití Hs H aromáticos
4,85 ppm s ss 2 Hs N-CH2-C6Hfl
2,6© ppm s ts 2 Hs CH^-CH^-CH^-CH·,»
1,70 ppm s quints 2 Hs CH_-CH^-CH„--CH rim rim rii*.
1,4© ppm « sexts 2 Hs CH^-CH^-CH^-CH-j
0,9® ppm s ts 3 Hs CHT de n-butilo
exemplo. J·®
Trifluoroacetato de 2-n-butil-3~C(2’-carboxi-bifeni1-4-i1>meiiI3~ —6--spi rocie lopentano-S» é—di hidro-iH-é-pirimidinona»
M Acido C1-amino-ciclopentil/acético» âcidu ciclopentilideno acético s preparado de acordo cora S.A.R. KON e R.P. LINSTEAD, J» Chem» Soc», 1925, 127, óló„ IMuraa sutoclave, colocara-se 74® rag deste àcitío e 5 ml de amoníaco a 2ΘΧ a aquece-se a ÍSO^C durante 24 horas» depois da evaporação dos solventes, cromatografs-ss o resíduo sobre uma coluna de silica eluindo cora uma mistura de DCM-metanol-solução aquosa de amoníaco a 2©% í7©/3®/l, v/v/v), Obtém-se 33® mg de ácido desejado»
B) <i-amino-ciclopentil)acetato de etilo»
Dissolve-se 33® rag de ácido ara 10 ml de etanol» Arrefece-se num banhe de gelo s satura-se com ácido clorídrico gasoso, Depois ds 24 horas ao refluxo, evapora-se o meio reaccional, recupera-se o resíduo cora uma solução de carbonato extrai-se o acetato ds etilo depois seoa-ss sobre de sódio e sulfato cie sódio, filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 312 mg do éster desejado,
C)
2-n-buti 1 -ô-spiroc iclopen tano-5,6-d ibidro-1 Η-4-pi · rimidinona
Leva-se ao refluxo uma mistura contendo 3i© mg do composto obtido na etapa 8, 348 mg de valerimxdato de etilo, 1® ral de xileno e & gotas ds ácido acético» Adiciona-se de novo, depois ds 2 horas ε 18 horas, 348 mg de valerimxdato tíe etilo s depois 24 horas ds refluxo no total, evapora-se o meio reaccional depois cromatografa-se sobre silica eluindo uma mistura DCM-mstanol C97/3, v/v), Ohtém-se 153 mg do produto desejado»
D) 2-n-buti1-3-t(2'-terc-butoxicarboni1-bifeni1-4-i1)meti1-5,ó-d ihidro-iH-4- p i r imidinon a.
Prepara-se sob atmosfera de asofco uma mistura ds 1® ml de DMF & de 40 mg de hidreto de sódio s QOx eo óleo. Adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, 144 mg do composto preparado na etapa C, dissolve-se em 5 ml de DMF» Depois de 30 minutos sob agitação, adiciona-se 288 mg de 4-bromometil~2?-terc~butDxicarborsil-bifenilo dissolvido em 5 ml de DMF. Deixa-se 2 horas sob agitação depois evapora-se, recupera-ss o resíduo com água s extrai-se com acetato da etilo» Ssca-se sobre sulfato de sódio, filtra—ss e evapora-se, depois purifica-se por cromatografia sobre uma coluna, aluindo com uma mistura hexano-acetato de etilo <85/5, v/v)„ Obtém-se 174 mg do produto desejado»
Arrsfsce-se 1® ml do composto trifluoroacéfico com um banho de água gelada e adiciona-se 161 mg do composto preparado na etapa D» Deixa-se sob agitação durante 30 minutos depois evapora-se. Recupera-se o resíduo com éter etílico, depois evapora—se as novo» Esta operação é repetida depois seca—se o resíduo sob vácuo» Obtêm-se 140 mg do composto desejado, sob a forma de pó amorfo, P,9,=108-1i5°C
Espectro RMNs ®,9 p pm s t s 3 H s < ChL») 7-CH7
1.1 até 2,1 ppm s ms 2 Hs ciclopentano e CH^-CH^-CH^-CH™.
2,7 pom s ts 2 Hs CH^-CH^-CH^-Cí-U
3.1 ppm s ss 2 Hs CH~-CO
5.1 ppm s ss 2 Hs M-CH^-C^H^
7.2 ate 7,8 ppm ?. ms 8 Hs H aromático
2”n~butil“4-spioociciopentâno~í~E C2'-terc-buto;<ivarboniI~bifsni 1-4-i1)ms ti12-2-i m id&ζo1ina-5-οπa e trifluoroacetato 2-n-butil~í-C(2'-carboxi-bifenil~4-il)metil3-4-spiroc iclopsntâno--2”imidazolina-5-tiona»
A) 2~n-butil-4~-spirocic lopentano-í-C í2’-terc-butoxicarbon i 1-hifeni1 —4-i1)meti1-2-imidazo1ina-5-tiona,
5,63 g do composta, preparado no Exemplo 1, etapa D, são dissolvidos sm 4© ml da tolueno anidro e tratados a S0°C sob azoto com 3 g de reagente de Lawesson, Depois de b horas, a reacção é filtrada s concentrada» Cromatografs-se sobre silica eluíndo com uns mistura DCn-acetato ds etilo (95/5, v/v)= Obtém-se o produto desejado sob a aforas de um óleo que cristaliza a frio» m = 4,5 g. P.F.= 77-79*0.
Espectro RMNs
0,9© ppm s ts 3 HsQ-L, Cn~Bu)-C 1,20 ppm s ss 9 Hs tBu
1.35 ppm » sexts 2 Hs οΗ-,-ΟΚ,1,60 ppm ?. quints 2 Hs CH^-CH^-CH^
1,80-2,10 ppm s ms 8 Hs ciclopentano 2»60 ppm s is 2 Hs CH~»-CH„-CH„-CH^
O X. Λ~
5.35 ppms ss 2 Hs
7,25-7,80 ppms ms 8 Hs H aromáticos
B) Trifluoroacetato 2-n-hutil-í-C(2’-carboxi-bifenil—4-il)metil3“4~spirociciopentsno-~2-imidazolina-5—tions =
225 mg do composto obtido na etapa A são tratados com 5 ml de DCn e 5 ml de TFA durante 3© minutas» Depois da concentração, o rssíducs ê recuperado em éter» 0 composto desejado é obtido sob a forma de um pó amarelo que seco ao ar depois enxaguado com hsxsnc» m—ió© mg» PtF: = 185—190*8» •í— Espectro de massa s MH s42l
Espectro RMiMs
0,78 ppms ta 3 Hg CHt (n-Bu>
·-.4
1=20 ppsTs s sexta 2 Hs CH^-CH,., í»50 ppm s quinta 2 Hg CH^-CHin-CH«·_? 22 ' ta.
1,75-2,00 ppm 8 ms 8 Hs ciciopsntano 2»40 ppm s t2 2 Hg CH^~CHp-CHp-CHp
5,20 ppm8 ss 2 Hs Cfcta-C^H^
7,00-7,65 ppm5 nu 8 Hs H aromáticos mffikS.....12
2-n-buti1-4-(2-spiroindano)-1-EC2'-terc-butoxicarbonil-bifenil4—iliffletil3-2-imidazolina-5-ona»
s 2-n-buti1-i-L íta -carboxi-bifsnil-ã-il Imstil J-4-í2-spiroindano>~ -2-imidazolina-5-ona - Processo 1»
A) 0 ácido 2—amino-2-indano carboxílico é preparado de acordo com R.M. Pinder, J. Meti. Chem,, 1971, 14, 9, 892, e o éster etílico correspondente s seguidamente preparado ds acordo com Adkins <ref= citada no exemplo 2A)»
B > 2-n-buti1-4-<2-spiroindano)-2-imidazolina-5-ona.
2,78 y da éster etílico, preparado na etapa A e 2,5 g
na tíe valerimidato de etilo são dissolvidos em 2© ml de xileno presença de ό©μ! de ácido acético e levados ao refluxo durante horas» Adiciona-se 5©© mg de valerimidato de etilo e mantêm-se o refluxo durante 3 horas suplementares» 0 meio reaccional é concentrado depois cromatografado sobre silica eluindo eras uma mistura hexano-acetato ds stilo-ácido acético (3/3/0,3^ v/v/v)« As frscçSes puras são reunidas e evaporadas com tolueno» Obtém-se 3»©7 g do produto desejado sob a forma ds um sólido branco» P»F» = Í48~Í3©*C»
Espectro EMIMs ©,9© ppms ts 3 Hs CH-, Cn-Bu)
1,2-1,7 ppm 3 ms 4 H; CH^-CFU-CH,
2,4 ppm s ts 2 H; CH^-CCHO)^-CH..
2,8-3,2 ppm s qs 4 Hs 2CH~ (indano)
4,9© ppm s ss 2 Hs CH^-C^H^7,2 ppms ms 4 Hs aromáticos
C) 2-n-butil-4-C2”spiroindano)“l“í(2'-terc-butoxicar™ bon i 1—b i í sn i14-i1 nneti13-2-imidazo1in a-5-οη a =
composto obtido na etapa precedente ê dissolvido em 2© ml de DMF anidro tratado com 45© mg de meti lato de sódio sob azoto» Depois de 2© minutos à teoiperatura ambiente» adiciona-se
3,6 g de 4-bromometiI-Í2'-terc-butoxicarboni1)bifenilo e deixa-se sob agitação a 4®CC durante 6 horas» 0 meio reaccional é concentrado depois efectuam-se as lavagens habituais s cromatografa—se sobre silica eluindo com diclorometano-acetato de etilo <95/5, v/v) o composto desejado sob a forma de uma espuma <01=1,34 g}„
Espectro HnNs ®,80 ppnrí is ύ Hs CÍU n-Bu
1,20 ppfi* s ϊχ V H» LBu
1,20-1,60 ppm S ms 4 Hs Cfc^-Cr^-CH^.
2,40 ppm s ts 9 Hs CH^-CCH^j^-CH-» •ii. aL X..
2,9-3,3 ppm s qs 4 H; 2CFU (irsda.no)
4,80 ppflSS ss 2 Hs
7,20-7,80 ppms ms 12 Η; H aromáticos
D) 2-n-butil-l-C (2' -carboxi-bifenil-4-il )metil 3-4-(2-spi ro i n d an o)-2-i mi da zo1i πa-5-οη a.
1,71 do composto obtido na etapa precedente © dissolvido em 15 ml ds DCM e tratado com 20 ml de TFA» Depois de 3v minutos, o meio reaccional © concentrado depois recuparado com éter» Depois da trituração, o sólido obtido é seco ao ar, enxaguado com éter e ssco. Obtêm-se 1,42 ç? do produto desejado. P»F = 217-~2Í8*C»
Espectro RMNs
O,/® ppms ts 3 Hs CH-? (n-Bu)
1,10-1,00 ppm s ms 4 Hs CKj-CH^-CH-y
2,8-3,3 ppm s q» 4 Hs 2CH, Cindano)
4,70 ppm s ss 2 Hs
7,1-7,7 ppm s ; ms 12 Hs H aromáticos
Outros compostos ds acordo com o invento foram preparados de acordo com um dos processos descritos anteriormente» Foram reunidos no Quadro 1» A estrutura ds cada um destes compostos está tíe acordo com a análise do seu espectro de RMN.
2-n~butil--l--L (Ξ1 C í~imidazoli 1—carboni 1 )-bifeni 1-4-i 1 )metil J-4-spirocielopen tano-S-imidazolina-S-ona» (I
Rl = -Ç-N
R2 = H, R3 = 11-C4H9, N
I
CR^F?.- - ciclopentano, X-0)
Agita-se à temperatura ambiente durante 72 horas uma mistura contendo 4Θ4 mg do composto preparado no exemplo 1 etapa E, 15 ml de THF e 26© mg de carbonildiimidszole» D meio reaccional ê evaporado, recuperado com acetato de etilo, lavado com ãgua s depois com uma solução de cloreto de sódio, obtêm-se 42© mg do produto que são purificados por cromatografia sobre si lies eluindo com uma mistura DCM-acetato ds etilo <7©/3©, v/v) para se obter o composto desejado»
P»F»= 120*0»
ÍXiMBLQJ,4
2-n-buti1-1-EC 2'-(3™cíano-2~meti 1-isotiorsidomsti1)-hiísni1-4-i1>meti13-4-spirociclopentano-2-imidazolina-5-ona.
3CH-» »3 7.
m “ iij - ?-f-; = H» 7-l··? ~ η-ο^Ηζί, CH^H^-ccclopen tano, X-0)
A)ί-C(2'-aminomstil-bifenil-4-il hnstil3-2~n-butil-4~ -spirociclopentano-z-imidazolina-S-ons.
Este composto é obtido por hidrogenação do composto, preparado no exemplo 5»
5 do composto, preparado no Exemplo 5 etapa A, é colocado em 15 ml de metanol absoluto s 2,3 ml d® etanol sm presença de (0,5 q) paládio sobre carvão a 5 7 e hidrogena-se ã temperatura ambiente durante 24 horas» Depois do tratamento obtém-se 73® mg do produto desejado sob forma oleosa»
Leva-se ao refluxo durante 24 horas uma mistura contendo 30® fisq do composto preparado na etapa precedente s ÍÍ3 mg do composto preparado na etapa precedente e ÍÍ3 mg de N-cianimido-S?3-diffisfciI“ditiocarbonato sm 3 ml de etanol» Depois do tratamento habitual, o meio reaccional é purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo com uma mistura DCFi-acetato de etilo <50/5®, v/v) O produto desejado é isolado sob a forma de um sólido branco» m - 3©7 mg
P»E» -·= 83°C
EXEMPLOS
2-n-butil-l-C C2' ™ C2™cíano-yuanidinometi1)-bifenil-4-il)meti13-4—spirocicIopentano-2-imidazolína-5-ona»
NH,, í : _ \Is uk^K^-ciclcjpentano,/-®)
Este composto ê obtido a partir do composto, preparado no exemplo anterior» PSe-se 29® mg do composto em 1® ml de etanol absoluto, satura-se com amoníaco ate Í®°C, depois aquece-se até 8®*C em autoclave durante 1 noite» Depois da concentração a seco do meio reaccional, eíectua-se uma cromatografia sobre silica eluíndo com uma mistura DCM-metanol (95/5, v/v>. Obtém-se 13® mg do produto desejado»
P»l· — i ®® :~ i.; o
EXEMPLO 16
Tr i f 1 uorometi 1 su 1 fonato de 2-n-but i 1 -4-spi roc ic 1 opentano-1 - E (2“ -trif 1 uorometi 1 su 1 f on i 1 amino-bi feri i 1 -4-i 1) meti 13 -2-imidazo i ina-5(J í í ítí.
CI 5 - —NHSO^CF-j., = H» Rv = n-C4Hc, CR^R^. - ciclopentano» X
- ®)
A) 4~®stiI-2'-nitro-biíenil»
Misturam-se 11»2 g de 2-nitro bromobenzeno s 15 g de 4-iodo-tolusno, aquscs-se até 195*0 e deixa-se sob agitação a esta temperatura durante 3 horas a meia» Depois de voltar· à. temperatura ambiente, recupera-se com DCM, leva-se ao refluxo e & sgíuçSc; qu-sntB sob celits* 1 tícspoxs evapora-se o DCM = ii! Ci-:{ í,|
Eb ~ 89-120*0 sob ®»2 mm Hg» n-^^ =
1»6®42»
B) 4“bromometil-2' ~ni tro-hifenilo
Leva-se ao refluxo durante 5 horas uma mistura contendo
6,5 g de 4~metil~2* -nitro~bifen.il , 5,42 g de NBS, 118 mg de azo-bis isobutironitrilo e 5©@ ml de tetraclorocarbono, Arrefece-s-s até ©OC3 seca-se e concentra-se o filtrada para ss obter 9 g de um produto oleoso utilizado tal como na etapa seguinte»
C5 2-n-butil-Í-C<2'~nitro-bifesni 1-4-i1ímetil3-4—spiγογ. i clopen tano™2-i m i d a zcd i ns-5-ons»
Prepara-se uma mistura contendo 26© mg de hidreto de sódio a 8©7 em 5 ml de DMF s adiciona-se â temperatura ambiente sob azoto 5Θ0 mg de 2”n~butil-4“Spiraciclopentanc-2-iimidazolina-S-crsSj preparado no Exemplo 2 na etapa A» depois da 15 minutos sob agitação, adiciona-se 901 mg de 4-brofliametil-2'-nitro-bifenil em 5 ml tíe DMF e mantém-se sob agitação durante 24 horas» D meio reaccional s concentrado a seco, recuperado com uma mistura água-acetato de etilo» A fase orgânica ê decantada, seca sobre sulfata de sódio e filtrada depois evapora-se o aceatato de etilo» 0 produto obtido ê cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura DCM/acstato ds etilo C)/í» v/v) = Obtém-se 50© mg do produto desejado»
D) 1 —E<2’-amino-bifeni1-4-i1)»®til3~2-n-butil~4-spiro~ ciclopentano-2—imiclazol ina-5-ona»
450 mg do produto obtido na etapa precedente são colocados em í© oil de metanol» sm presença cie paládio sobre carvão a 5%, à temperatura ambiente para ser hidrogenado» Depois da filtração do catalisador e da evaporação» obtém—ss 24© mq do produto desejado»
Em 4 ml de DCM, mistura-s© 225 mg do produto obtido na etapa precedente, @,í ml da trietilamina e adicions~s=? sob argônio, a ~7S*C, ®,2 ml ds anidrido trifluorornstilsulfortico dspois deixa-se voltar è temperatura ambienta» 0 meio reaccional é lavado com ãgua» uma solução ds carbonato ds sódio, depois seca s concentrada» Obtêm-se 15© mo de sólido branco amorfa.
Espectro RMNs ©,4-1,3 ppms 03 7 Hs CIU-CH^-CIU1,4-2,3 ppm s ms i© Hs s ciclopentano
4-4,8 ppm s sistema AB, 2 Hs !Μ-ΟΚ-=-ΟΑΗΛ 7·-7,ώ ppm ; m, 8 Hs aromáticos
8,3 ppms ss 1 Hs -NH i© ppms S.E., ÍHs CF.^30.TH
SOEkíLIZ
Trifluorometiisulfonato de 2-n-buti1-4-spirocielopenteano-l-E<2'-trifluorometiIsulfonilaminometil-bifeni1-4-ilímetiI3-2-imidazol™ nu—o—-„x» <1 s R.} - CH^NHSQ^CF^·, R.-, - H, = n~CAHa, CFUR^ = ciclopentano, X — @)
A preparação ê realizada a partir de l-E<2’-aminometil-bifenil--4-il )mstil 3-2-n-butil-4-spirocic Ic-pen tano-2-imidazol ina™ -5-ona, preparado no exemplo 14 etapa A. 322 mg deste composto e ©,122 ml ds trietilamina são colocados em 3,4 ml ds DCM a ~70°C s a.diciona-s© @,294 ml ds anidrido triflucrometilssulfónico» Dsixa-ss voltar á temperatura ambiente, deita-se no ácido acético diluído, extrai-se oom DCM, seca-ss oom sulfato de sódio, filtra—se e evapora-se o DCrk 0 resíduo s cromatograf ado 2 vezes sobre
silica eluindo com DCM-acetato de etilo (90/5, v/v) depois
99,5/0,v/v)
Obtèm-ss m - RO mg
Espectro EMNs
0,4-1,2 ppms m? 7 Hn CHg-CHg-Cl·^-
1,3-2,45 ppm s ms Í0 H;i C;H=..-CH,-~CH^-CH-= s Z Z z. ·-> ciclopenteno
4.1- 5 ppm s m 4 Hs N-CH^-C^H^- e NH-CH^-C^H^·7.1- 7=7 ppm § m, 8 Hs H aromáticos -5,4 ppmn ss 1 Hs RH exemplojs
2-n-butil-l-C <2'•-CN-hidroxi-acetamida)~bifenil-4-i 1 )metil3-4-cic1opsntano-2-imidazo1ina-5-ona = <1 s R, = -CO-NHDH, Rri - H, RT = η-ΟΛΗα, CR^R^ = ciclopenteno, X - 0) composto preparado no Exemplo 2, é libertado do seu sal ds ácido trifluoroacético recuperando este composto numa mistura de acetato ds etilo-água e levando a solução a pH h pela adição de uma solução saturada de carbonato ds sódio, A fase orgânica ê lavada com uma solução ds cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato ds sódio, filtrada e concentrada para dar a base livre sob a forma de sólido branco»
450 mg deste composto são dissolvidos em clorofórmio, adiciona-se 86© ml de cloreto ds tionilo a ©*C e deixa-se sob agitação á temperatura ambiente durante 2 horas. A solução ê concentrada e os vestígios de cloreto de tionilo são eliminados por distilação azeotrópica com tolueno» 0 cloreto ds ãcido assim obtido ê adicionado gota a gota diluído em DMF a uma solução contendo 20® mg de cloridrato de hidroxilamina e 7®Θ μΐ de DIPEA em 1® ml de DMF. Depois de 2 horas a 6°C, o meio reaccional é concentrado, recuperado coro í®0 ml ds DCM e 5© ml de água» L.sva~se até ao pH 7, extrai-ss a fase orgânica depois secs-se sobre sulfato de sódio» Depois da filtração, a solução s concentrada» 0 produto obtido é cristalizado numa mistura de acetato de etilo-éter etílico-hsxano» m 360 mg
P»F= = 83-C
EXIMFkO_.J.9
2-n-buti1-4-spi roe ic1opentano-1-E <2'ureido-bifeni1-4-iI)meti13-2-i mida sc1ina-5-οπa» f T „ p.P1 = NHCQMH^, R.-, ~ H, RT ~ n-CflHc? CR^R^ - ciclopentano? X = © >
Este composto é preparado utilizando o método descrito por B»B» Kobu et ai» em Qrg» Synth», 1757, 37, 52 a partir de
X-C < 2'-amino™bi fen i1-4 - iDmetili- 2-n-buti 1-4-spi roc ic1o pen tano-2-imidazolina-5-ona, preparado no exemplo 14 etapa A» g deste último é dissolvido sm 5® ml de ácido clorídrico s 6iM s tratado com isocianato de potássio durante 1 hora a 5°C. D meio reaccional é concentrado? recuperado pele acetato de etilo, lavado com carbonato de ácido de sódio depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfate de sódio e da filtração, a solução é concentrada e o óleo obtido © purificado por cromatografia sobre silica eluindo com uma mistura DCM-metanol Í9/1, v/v).
ra ·- ó©0 mg
Espectro RMNs ©s85 ppms ts 3 Hs CH^-CH^
1,35 ppm = sexts 2 Hs -CH.7-CH-»
1,6 ppm s quint, 2 Hs
-C_ ·—4
1,7-2 ppm s m, 8 Hs cíclopentano 2,45 ppms ts 2 Hs Crk-CK^-CH„-CH^.
.>£ jE ·£:
4,8 ppms s, 2Hs ó,©5 ppm; s, 2Hs NHn .o.
7-8 ppra, 9Hs 8H aromáticos *· NHCO
EXEMPLOS 2© E 21
1~l <2' -csrboxi”bif sol 1—4— il )mc~til 3-2-n—propil-4~spirocieIchexano— -2-imidazo1ina-5-ona»
e 1-L í N-2'-cianocarboxamida-bifeni1-4-i1)metil3-2-n~propi1-4—spirociclohexano-2-ioidazolina-5—ona= <1 5 Re CG-NH-CNr, h’.7 - H, R-r = n-C-J-i-,, CR.R^ = ciclopsntano? X == 0) »
A) Hidrocloreto de butirimidato de etilo
NH //
CH-?·— CH--- CH-- C , HC1 \
73— fcste composto é preparado de acordo com Mc fclvain Amer, Chem» Soc,, 1942, 64, 1825-1827)»
A uma solução de 10,6 g ds gás clorídrico em 20 ml de etanol anidro, adiciona-se a 0eG, 23 ml de butironitrilo seguidamente, depois do abandona do meio reaccional 4 dias a 0*8, deita-se, sob agitação, sobre 200 ml de éter anidro a 0°Cy o precipitado formado é filtrado, lavado com éter depois seco sob vácuo» Obtêm-se 25,8 g do produto desejado,
B5 Butirimidato de etilo» g de imidato obtido na etapa A são dissolvidos em Í00 ml de diclorometano e 5© ml de água e adiciona-se 15 g de carbonato de potássio» Depois da decantação, o dicloro-metano ê seco sobre carbonato ds potássio depois ê evaporado a seco sem aquecimento»
C) éster etílico de ácido l~snúno~ciciohexano» ácida i-amina-ciclohexana carboxílico é comercialmente disponível, 15 g deste aminoácido são adicionados a 0°C a uma solução de 23 g de gás clorídrico em 15@ ml de etanol anidro. Aquece-se ao refluxo durante 5 horas, depois concentra—se a seco o meio reaccional a recupera-se com éter» 0 sólido branco é filtrado, lavado com éter depois dissolvido numa mistura de 300 ml de Ster e 18$ ml de água» Leva-se ao pH 9 com a adição ds uma solução de carbonato de potássio» a fase orgânica è- decantada, alvada com uma solução saturada ds cloreto de sódio» seca sobre sulfato de sódio depois evaporada a seco» Obtêm-se 14 g do produto desejado sob a forma de um óleo»
D) 2-n-prapi 1 -4-spiroc ic lohexano-2~imitíszo 1 .ina-5-ona = q do produto obtidcs na etapa C são dissolvidos em 22 ml de xileno contendo ©,6 ml de ácido acético» Adiciona-se a metade do imidato obtido na etapa B e aqusce-ss ao refluxo, Depois ds í hora e meia» adiciona-se a metade do imidato restante depois o último quarto depois ds 4 horas. Depois de 7 horas do refluxo total, o meio é evaporada a seco» o sólido obtido ê recuperado em nsxano, filtrado, lavado co® éter depois seco,
I Obtém-se Í0,3 q de imidazolinona desejada, pJ-,= Í24--125*C
- IV <CHC1_»)
1715 cm 5 C - D 1635 e& * s C ~ H
Notas o composto presente na solução é- mesmo uma
5-imidazolinona, segundo os valores das bandas IV,
E) 2~n-propiI“4-spiracicIohsxano~í~CC2'-tsrcbutoxicarbon i 1 -b í f en i 1 -4- i 1) me t ί 13 -2- i m i d a z o 1 i n s~5~-on a.
J h w;;24 g de hxdreto de sàaio a 8©7 em óleo, sm suspensão em 1© ml de dimstilforfijamida, adiciona-se 97© <?ig ds imids-zolinona obtida na etapa D, Depois de 2© minutos de agitação , sobre azoto, adiciona-se em 5 minutos 1,91 g de 4-bromometi1-2 tercbutoxicarbonil-bifenilo, preparado de acordo com a patente europeia 324 377» Depois ds 1 hora ds agitação, o meio é concentrado sob vácuo ate metade e recuperado com 10® ml de acetato de etilo depois com 2© ml ds água, A fase orgânica ê decantada, lavada com uma solução saturada de cloreto ds sódio» ssca sobre sulfato de sódio depois concentrada sob vácuo» 0 resíduo é cromatoqrafado sobre silica aluindo com uma mistura de acetato de etilo-tolueno» Obtêm-se 2,10 g do produto desejado sob a forma de cera»
- IV (CHCXto
1705-1715 cm J' s C ~ O (éster, imidazolinona)
1635 cm1 s C - N
A análise do RMN confirma a estrutura»
F) iE <2' -carboxi-biíenil-4-il /metil!-2-n-propi.l~4-spirociclohexano-2-imidazolina-5~ona» (Exemplo 2©)»
1,25 q de éster tercíobutílico obtido na etapa E são agitados 45 minutos numa mistura de 11 ml de dicloromstano e 15 ml de ácido trifluoroacético» Depois da concentração no vácuo» o resíduo é recuperado com éter. O sólido formado é filtrado, lavado com éter depois seco» Obtém-se 1,64 g de sólido branco»
P»F.-.= Í70~Í72*C
Espectro RMNs
7,10-7,80 ppms ms S Hs aromáticos 4,9© ppm s ss 2 Hs H-CH^-CHí&
2,45 ppm 5 t, 2 Hs CH-^-CH^-CH^1,40-1,80 ppm s m, 12 Hs spirociclohexano + ChU-CH^-CH^•2- aí. .&
0,9© ppms t, 3 Hs
1,6© g do trifluoroacstato obtido anteriormente são dissolvidos em 15© ml de acetato de etilo mais 2© ml de água»
Adicona-sa hidróxido ds sódio a 1ÍM para ss obter ρΗ 5„®, A fase orgânica é decantada, lavada com usa solução saturada de cloreto ds sódio, seca sobre sulfato de sódio depois evaporada a seco. 0 resíduo sólido é recuperado em éter etílico filtrado e seco.
P.F ,= 208-21® *C,
Θ) Í-C CIM-2' “CÍanocarboxamida-bifsnil-4-il )metil 3-2-propil-4-spirociclopentano--2-imidazQlinã-5-ona, (Exemplo 21),
A 30® g do composto preparado na etapa anterior em suspensão em 5 ml de DCM, adiciona-se ®?54 ml de cloreto de tionilo. Depois de 1 hora s meia, o meio reaccional é concentrado sob vácuo, depois & evaporado 2 vazes com benzeno, 0 cloreto de ácido assim obtido ê dissolvido em 2 ml ds dioxano s adicionado a 42 mg ds cianamida dissolvida am 1 ml de dioxano contendo ®?2 ml ds hidróxido de sódio a 1®N, Depois de í hora s meia, o meio reaccional ê diluído em 15® ml de acetato de etilo, 2® ml de água & leva-ss ao pH 5 cocn ácido acético, a fase orgânica é decantada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio depois evaporado a seco, 0 resíduo ê cromato— grafado sobre silica eluindo com uma mistura clorofórmio/metanol/ácido acético (90/8/2, v/v), Obtém-se 16® mg do produto desejado sob a forma de sólido,
IV (KBr) ϊ C = N
- espectro de massa
Espectro RMSMs
7,20-7,70 ppms 8 Hs aromáticos
4,75 ppm s ss 2 Hs M-CH,_-CJ4„
2,40 ppm s t, 2 Hs CH^-CH^-CH^1,30-1,80 opf» s m. 12 Hs CH_-CH^..-CH^- e soirociclobexano z z
0,85 ppíns t, 3 Hs CH-^-CH^-CH^1-ECN-2‘~C4~carboxi“í,3-tiazol~2-il-acetamida?-bifeni 1-4--11)meti 1 j-2-n-propil-4-spirocic lopsn tãno-2-imitíãCG ina-õ—OfíS» (I : Rl = -CONH
R2 = H, R3 n-C3H7, í CR„R,_ - ciclonexano, X - 0) ··? o
Este composto é preparado a partir do composto, obtido no exemplo 20»
A 2-affiino-4-etoxicarbonil-l,3-tiazole é preparado de acordo co«i B« Plouvier et al«, 3« Heterocicl» Chem», 1989, < 6) ,
1646,
A) Ι-L CN-C4-carboxi>-í,3-tiasol~2~il)acetamida-meti 1 j-2-rf-propi 1 -4-spirocie lohexano-2-imidasol ina-5-ona»
A uma solução de 404 mg do composto preparado no exemplo 20 e 190 mg do derivado de tiacole em 4 ml de DCM e í mi de DMF, adiciona-se 500 mg de BOP e 0,14 ml de trietilamina.
Aqita-se durante 40 horas à temperatura ambiente depois 7 horas a 50* C„ D meio reaccional è recuperado em 50 ml de acetato de etilo s lava-se 2 vezes com uma solução KHSO^-K^SQ^ depois 2 vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio depois í vez com uma solução saturada ds cloreto de sódio. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, a fase orgânica © concentrada sob vácuo e o resíduo é cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo-toiueno. Obtêm~se 120 mg do produto desejado.
P.F\= 9é~98*C
Β) A 11® mo do produto obtido na etapa precedente, dissolvido em 1 ml de metanol e l ml de dioxano, adiciona-se ©,5 ml de hidróxido de sódio a 2N. Depois de 35 minutos ds agitação, o meio reaccional ê diluído com 1© ml de água e ó© ml de acetato ds etilo e leva-se a pH 5 por agitação de ãcido clorídrico a 1N« A fase orgânica ê decantada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato ds sódio depois concentrada. 0 resíduo é recuperado com éter, filtrado e seco.
P»F„ = Í45~Í48*C
Espectrui RMi\b
8,0 ppms 5, IHs H en 5 de tiazole
7.1- 7,7 ppms ms 8 Hs H aromáticos
4,7 ppm s ss 2 H; N-CH^-C^H^
2,25 ppm s t, 2 H; CH^-CH^-CH,·1.2- 1,8 ppm s m, 12 Hs ciclohexano e CH^-CH^-CH-?·0,85 ppms t, 3 Hs CH^-Ci-U-CH^EXEMPLO 25
2-n- bu t i I ·-1 - C (2Γ - í 2~c i anog uan i d i n oo a r bon i 1) - b i f en i 1 -4- i 1) m© t i 11 ·— 4-spirociclopsntano-2-imidazol ina--5~ona»
MH, íí s R, -
ciclopentano, X ~ u) =
Prepare-se o cloreto de ácido do composto A obtido no
Exemplo 2 s 1 g deste composto s colocado em 2© ml ds DCM na presença de 1,8 ml de cloreto de tionilo s agitado à temperatura ambiente durante 2 horas» Depois da concentração do meio, recupera-se com benzeno depois concentra-se de novo» 0 produto bruto isolado é eífi seguida utilizado» Mistura-ss com 417 mg de dicianotíiamida, 0,5 ml de hidróxido de sódio a 1®Μ, ®,5 ml de água e I® ml de dioxano depois deixa-se sob agitação durante 5 horas» 0 meio reaccional é recuperado coo água © acetato de etilo, adiciona-se carbonato de potássio depois concentra-se» 0 resíduo obtido ê cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura DCM-metanol (95/5, v/v>» Isola-se 1®© mg do produto desejado.,
P»F» = 105*5»
OS5ELS..24
Trifluoroacetato de 4-benzilideno-2-n-butil--í-E <2’-carboxi )-bifenil-4-ilímetil3-2-imidazolina-5“Ona» (I 5 FL ~ CQ?H, ~ H, n-C=Hç? R^Rg “
X = 0)»
A) 4-í í-ben z i1idsno~í-valsrilamino-metilamidometil)-2~
-bifenil-terc-butilcarboxilsto»
C02tBu n-C4H9-C0-NH-C-C0-NH-CH2-C6H4
CH-C6H5
A partir de N-Boc «-dehidro <L.) fsnilalalina de aocrdo 000 R» Jacquier st al», Tetrahedron Lett». 1934, 25 <26) „ 2775» ρ, A 43© mg deste composto dissolvidos se 5 ml ds THF adiciona-se 644 mg de 4“3fflinometil~2'-bifenil-isrc-hutil-carhoxilsio, agita··· -se 2 horas à temperatura ambiente depois ariicions-ss 1 ml de ortovalerato de metilo e evapora-se a seco, sob vácuo sem aquecer. 0 resíduo é aquecido durante 3 horas a 100*C, concentrado no vácuo, dpois cromatografado sobrs silica aluindo com uma mistura hexanoacetato de etilo C4/Í, v/v5. Obtém-ss SS® mg tíe ua sólido branco»
p.F» = Í54°C
Espectro kMIMíi =· 3 ppm 5 s, 9H s t-Bu ©f65 ppmπ ts 3 Hs CH- (n~Bu>
ppm ϋ ts 2 Hs Ci-U-CH^-CFL-CH^-CO 4»4 ppm s d, i Hs CB~-NH
6,8 ppm s s» 1 Hs CH C-CH-CAH^)
B) 4-benzi 1 ideno—2—n--buti l-i-E (2’ — terc-butoxicarboni 1~ -bifenil-4-il hostil3-2-imidazolina-5-ona»
44® mg do composto obtido na etapa A sao dissolvidos soí ml de ácido acética ε aquecidas durante 3Θ minutas a Í00*U„
Evapora-se a seco sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre silica eluindo com uma mistura de hexano-acetato de etilo C4/1, v/v). Obtém-se 13© mg do produto desejado sob forma oleosa»
Espectro RMNs
4,9 ppm-i s, 2 Hs CHp CW-CH^-C^^-)
C) Dissolvem-se 1©@ mg do composto obtido na etapa precedente em 1 ml de DCM e adiciona-se 1 ml de ácido trifluoroacético depois deixa-se sob agitação 4© minutos à temperatura ambiente e evapora-ss sob vácuo, Recupera-se mais vezes com DCM depois evapora-se. Pela adição de éter etílico, um sólido branco precipita» ifí ~ 101 mg
P„F,= 85*C
Espectro de massa
MH* 8 439
tspsctro RMN ;
0,82 ppms t, 3Hs CH-? ín-Bu) 1,3 pptns sexts 2 B; CB-^-CB,, •-™: *~*.:*2 1.6 ppm s ffls 2 Hs CB-^-CK^-CH^- 2.6 ppm s t, 2 Hs CH^-CB^-CH^-CH^- ·»* ta. ta» * ta. 4,82 ppm s s, 2 Hs CH-5~CAH4~ 7,05 ppms s, 1 H, -CH~CAH=; 7,2-8,2 ppífis ís, 13 H s aromáticos
4-bsnzilideno-l-L Cz' -carboxí )-bifenil~4-il)metil j-2-1:eni 1-2-.imidazol ina-5-ona,
CI s R, - CO.j-1, - H, R » = -CH-C.K^., X = 0) ,
X .iL X. 5.«.s ·—' *s \S -.-i
A) 4~henz.llideno-S-fenil-S-oxasolona»
Dissolve-se í5S g ds ácido hipúrico s ®,4 g ds bicarbonato ds potássio em 4 ml de anidrido acético, aquece-se alguns minutos a 59*0 depois arrsfecs-ss para a temperatura ambiente e adiciona-se 1,49 g de benzaldeído» Depois de 1 hora à temperatura ambiente, adiciona-se 29 ml de água destilada a 80*C = 0 sólido que precipita é seco ao ar, lavado com água, com etanol depois é seco» Obtém-se 1,24 q do produto desejado sob a forma ds um sólido amarelo»
P.F» = 215 *C.
Espectro RMNs
7,4 ppm2 s» IHs -CH-CAHc.
8,1-8,4 ppms ms 1® Hs aromáticos
B) 4- C i-benzoilamino-i~benzilideno-mstilamidometil )--2’ -•bi f en i 1-tsrc-btui 1 -carbox i 1 a to»
Aquscs~ss a 110*0 durante 3 horas uma mistura contendo 59® mg do composto obtido na etapa precedente, 579 mg de 4-aminometil-2’~bifenâ.l-terc-butil~carboxilato e 1® ml de piridina, Evapora-se sob vácuo, recupera-se com clorofórmio depois svapora·—se de novo» 0 resíduo é cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura bsxano-acetato ds etilo <3/1 depois 2/1» v/v>= Obtém-se 106 mg do produto desejado sob a forma ds um sólido amarelo»
Espectro RMhk
131 ppms s5 9Hs t-Bu 4„35 ppms ts 2 Hs -CH^-NH 7,05-7„06 ppm » m» 19 r-k H aromáticos 8 „65 ppm s t„ 1 Hs NH-CH-, ) 9,9 ppm s s, 1 Hs NHCH»
C) Aquece-se durante 6 horas ao refluxo em 5 ml de ácido acético uma mistura ds 1,2 g do composto obtido na etapa precedente s 1=1 g de acetato de sódio recentemente fundido» Deixa-se arrefecer» depois precipita-se por adição de clorofórmio um insolúvel» 0 filtrado é evaporado s o resíduo ê cromatografado sobre silica com uma mistura clorofórmio-metanol <98/2, v/v). 0 sólido obtido ê recristalizado em éter etílico»
P.F„= 120°C
J
Espectro RHNs
4„v5 ppma s, 2Hs CH^-C^H^7=1-8,3 pprns ©s 19 Hs H aromáticos * -CH-C/H^
SB^0_26JL2Z
2-n~ but i1-i-E < 2’-<2-msti1-5-tstra2o1-i1)-bifen i1-4-i1)met i13-4-3-pirociclopentano-2-imidasoIina-5~ona» (Exemplo 2ô).
e 2-n-butil-l-C C2' -C1 -metil-P-tstrazol-il >~bifenil~4~il)metil 3-4-spirocicl£3pentanO“2-imidazolina-5”ona» (Exemplo 27)»
Em 1© ml tíe DnF, mistura-se 59© mq da composta preparado no exemplo 5, e 58 mq de hidreto de sódio, agita-se durante 3® minutos depoisatíiciona-se 179 mg de iodeto de metilo s 2 ml de Di-IF & deixa-se sob agitação â temperatura ambiente horas» Concentra-se o meio reaccional, recupera-se depois estrai-se com acetato ds etilo» Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra—se e evapora-se o solvente» 0 resíduo é cromatografado sobre sílica eluindo com uma mistura hsxana-aceatato de etilo (674, v/v)» Isola-se 2 frscçSess durante 4 com ãgua,
9® mg do composto do exemplo 26 s 184 mg do composto do exemplo 27 óspectro RMN;
®»7 ppms t, 3Hs CH^~ Cn-Bu)
1,2 ppms sexts 2 Hs
1,4 ppm s quints 2 Hs CH^-CH^-CH»,1,5-1,9 ppm s m, 8 H; ciclopentsno 2»25 ppm s t, 2 Hs CHX-CR?-CH^-CH„4,15 ppms s, 3 H, H-CH4,6 ppms s, 2 H ;
ppm s sistema BB, 4 Hs CH^-CíH^·
7=3-7,75 ppms m, 4 Hs CH^-C^H^-CiH^
EXEHOa3_.27
Espectro RnNs ©,/ Ppm = t, 3Hs ChU Cn~Bu5
1,15 ppín: ssxtj 2 Hs i?38 ppm * quints 2 Hs CH^-Cífe-Cife.-i
1,5--1,9 ppm g m, 8 Hs ciclopentano
2,2 ppm s t, 2 Hg CH^-CH^-CH^-CH,.3,35 ppm: s, 3 H? N~CH?
4,6 ppm;-; s-s 2 H s -~FM“CK>_rAH^ pp® s sistema fift' , BB’ , 4 Hs N-CH^-C^ 7,4-7,8 ppm; m, 4 Hs CH^-^H^-C^cU2-n-buti 1-fa-spirocielopentano-3-t C2’-Cb-tstrszolil l-bifeni 1-4-i 1> meti11-4<IH)-5,6-d i hidro-4-pirimidinona.
A; ciclapentil icíeno acetato de etilo»
Em 40 ml de benzeno, põem-se 6 q de hidreto de sódio a 80a e adiciona—se gota a gota 57,1 ml ds trietil fosíonoaceisto de etilo a uma temperatura inferior a 35*C= Depois ds 1 hora & temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota 24,3 ml de ciclo— pentsnona» Auqecs-se a 65*8 durante 15 minutos depois arrefece-se até à temperatura ambiente e decanta-se o liquido sobrenadante» Adiciona-se 25 ml de benzeno. aquece-se a 65*G dursnts 15 minutos, arrefece-se, decanta-se depois recupera-se o liquido sobrensdante. A operação ê repetida 1 vez» Por evaporação dos líquidos, obtém-se 42 q do produto desejado que s destilado» hb - 102*0 sob li mm de mercúrio
Β) ί i~amino-ciclopentillacetsmida»
Adiciona-se 15© ml de amoníaco gasoso a 2© g ds ciclo’ pentilidsno acetato de etilo preparado anteriormente s aquece-se a ISG^C durante 72 horas. 0 produto obtido depois da evaporação é purificado por cromatograf ia sobre silica aluindo com usia mistura DCM-metanol-amoníaco a 2©7 <9©/í©/l, v/v/v). 0 produto obtido © dissolvido em DCM, seco sobre sulfato de sódio» Filtra-se e | evapora-se o DCM para se obter 7,2 g do produto desejado»
C) 2-n-buti1-6-spi rocie1open tano-4 í1H >-5 5 ó-dihidro-4-pirimidinona»
Auqece-se a ίΘΟ’-’ο durante 18 horas uma mistura contendo 4,57 g ds C1-amino-ciclopsntillacetamida preparado anteriormente, 25ml de ortovalerato em excesso, o resíduo é recuperado com uma mistura de acetato de etílo-bicarbonato de sódio depois é lavado com uma solução aquosa de cloreto ds sódio» seca sobre sulfato de sódio depois purificada por cromatografia sobre silica eluindo com uma mistura DCM-metanol <98/2» v/v)»
J „ = 5 g
Espectro RMNs ©,75 ppffis t, 3Hs CH-,. ín-Bu)
1,2 ppms sexts 2 Hs CH^-CH^ϊ,ό—í,b ppm s ms 1© Hs CIL e ciclopentano ppm s f, 2 Hs CH^-CH^-CH^-CfcL
2,15 ppm s s, 2 Hs CH^-CO 9,95 ppm s s = e», 1 Η, NH
Esta composto é o obtido no exemplo í®, etapa l;„
D) 2-n-fau ii1-4-spi roc ic1opsn tane-1-12'-< tr i fsn i1meti1-5-1 e t r a ζ o 1 i 1 > b i f en i 1 -4 - i 1 -me t i 13 ~6 -p i r i m i d i n on a,
Mistura-se durante 3® minutos sob azoto 327 mg de riidreto de sódio s 8®% es« 3® ml de DMF e 1,5 g de pirimidinona preparada anteriormente e adiciona-se 5,27 g de 4-bromometil-2'-(5-irifsniImaiiiieirazolil>~bifenilo„ Depois de 4 horas sob agitação à temperatura ambiente, evaporam-se os solventes,, recupera-se com o acetato de etilo e água, seca-se sobre sulfato ds sódio e concentra-se, 0 produto obtido é purificado por cromatografia sobre silica eluindo com uma mistura acetato de etilo-nexano <3/7, v/v)„
E) 3 g do composto obtido na etapa precedente são colocados em Í5 ml de metanol e arrefece-se com ura banho-golo,, adiciona-se 2,2 ml de KC1 a 4N e deixa—se 5 horas sob agitação è temperatura ambiente, Depois da evaporação, recupera-se com acetato de etilo e água depois adiciona-ss hidróxido de sódio para atingir um pH básico CpH li)= Deixa-se decantar, lava-se a fase aquosa com éter etílico e tolueno, depois de novo com éter,. Leva-se esta fase aquosa até pH 5 pela adição de ácido clorídrico diluído depois extrai-se com acetato de etilo, seca-se s concentra-se. 0 produto obtido é purificado sobre silica eluindo com uma mistura DCM-mstanol <9575, v/v), Obtém-se 8®® mg do produto tíesejado.
Espectro RMN;;
©,3o ppfiss t, 3H; UHT <n-tíu)
1,3® ppm; sext; 2 Hs
1,40-1,95 ppm; ms l@Hs ciclopentano e CH^-CH,,-Ci:U-CH.T 2,3® ppm s t, 2 Hs CK?-CH„-CH?-CH^
2,55 ppm s s, 2 Hs CH-.-CO4,95 ppm; sf 2 H, M-CH^-CJ-^·-7,05 ppm; m, 4 H s -CH^-CAH4„
7,55-7,82 ppm s m, 4Hs CS^-CJ-^-C^··EMgMELCL29
Trifluoroacetato de 2~n—butil—3-tC.2'-carboxi-bifsnil-4-il?metil3-5-spirocicΙαρεη tano-5í ÍH>-5,ó-dihidrQ-4-piriíRÍd.inona»
A) i-ciano-ciclopentano-carboxilato de etilo,
Este composto é preparado ds acordo com Hslv, Chim» Ãcta, 1952, 35 (7), 2SÓÍ»
Dissolve-se 9,2 g de sódio em 20® cm’ de etanol absoluto» A porção da solução de etilato de sódio formada é deitada numa ampola» A metade restante adiciona-se 24,88 g de cianoacetato de etilo e leva-se ao refluxo.
Numa outra ampola, deita-se 43,19 g de 1,4-dibromo-bucano, adiciona-ss gota a gota e simultSneamsnts no meio reaccional a solução de etilato de sódio ε o 1,4-dibromo-butano» Depois de acabar a adição mantêm-se o refluxo durante 2 horas., Evapora-se, recupera-se com uma mistura de éter etilico-água, lava-se com uma solução saturada de cloreto ds sódio depois seca-se, 0 produto obtido destila-se a 1Í5-Í2®*C sob lí mm de mercúrio
B) í-aminometiX-ciclopsnisno carboxilato de etilo»
Este coaíposto è preparado por hidrogenação catalítica de i-cisno--·ciclopsntano carboxilato ds etilo»
2® g de í-ciano-ciclopentano carboxilato de etilo são colocados sm 2®0 ml ds etanol a ds amoníaco a 6®°C sob uma pressão de í©© bars em presença de Rádio sobre alumínio durante P horas» Depois da filtração sobr cslite '' e a evaporação» o resíduo é cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura DCn-metanol-amoníaco a 2®X C98/2/0,5s v/v/v) .tí a
C) 2-n-buti1-o-spirocielopentano-4C1H >-o,6-dihidro~4-pirimidinona.
Leva-se ao refluxo durante i horas uma mistura contendo 13,12 g do composto obtido na etapa precedente, e 13,5 q de valerimidato de etilo em 10© g de xilsno contendo algumas gotas da ácido acético» Evapora-se o meio reaccional, recupera-se com acetato de etilo e uma solução de carbonato de sódio a 10%, depois saca-se e concentra-se» •I
P.F» = 89-91*0
Espectro RMNs ®,80 ppms t, 3Hs (¾ (n-Bu) lfl®-l?8© ppms m; 12 Hs CH^-CH^-CK™- e ciclopsntano 2,©5 ppm s t, 2 Hs CH^-CH?“CH?“CH9
5,20 ppra s s, 2 Hs CH^ <pirimidinona) í© ppms 1 H, ss MH-CO
D) 2-n-butil-5-spírociclQpentano~3-iZ <2' --terc-butoxicarbon 11 -bifenil-4-3.1 )meti 12--4( ÍH)-556dihidra-4”pirimidirsona.
50® mg do produto obtido ns etapa precedente são colocados em 4® ml de DMF, em presença de 115 mg de hidreto de sódio a S®7 em óleo, sob srgon e agitados á temperatura ambiente durante meia hora. Adiciona-se 1,08 g de 4-bromometi1-2'-terc— -butoxicsrhonil-biísnilo e mantém-se 2 horas sob agitação. Depois da evaporação, o resíduo é recuperado com uma mistura de aceatato de etilo-água, lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio, depois seca-se, concentra-se e cromatografa-se sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo-hexano C3/7, v/v)
2b® mo
E) 250 mg do éster tsrcbutílico preparado na etapa precedente sSo dissolvidos em i© ml de DCM. Arrefece-se num banho ds agua gelada depois adiciona—se 5 ml de ácido trifluoroacético frio s deixa-se uma hora sob agitação a frio, depois i hora á temperatura ambiente. Evapora—se sob pressão reduzida. 0 resíduo ê recuperado com éter etílico depois é evaporado. A operação é repetida 3 vezes depois recupera-se o resíduo da evaporação com hexano, tritura-se depois decanta-se o hsxsno. Recupera-se com stsr etílico e filtra-se o precipitado» m - 19© mg
P.F. = 153-155*8
Espectro Ι-ΦΙΜ;
©,85 ppms í»35 ppffls 1,45-2,20 2,80 ppm 3,8® ppm 5,15 ppms 7,25 ppm;
t, 3Hs CH? (n-Bu) sext, 2Hs CH^-CK,ppms ms i© Hs e ciclopentano t» 2 Hs CH3-CH^-CH^-CHO s, 2 Hs CH,, <pirimidinona) s, 2Hs
7, m, 8Hs aromáticos (I) (ex.)
R4
N
Quadro 1
Ri
Sal
PF °C
(30) co2h 11-C4H9
(31) * co2ch3 11-C4H9
(32) co2h 11-C4H9
(33) co2h 11-C4H9
(34) co2h 11-C3H7
(35) (**) 11-C4H9
(36) C02H c6h5
(37) co2h n-C4Hg
(38) co2h ch3
(39) co2h 11-C4H9
(40) ít e t r a z <ϋ1=5 -ch2-ch2- ch=ch2
ciclohexano TFA 172-174
ciclopentano 86-87
C(CH3)C6H5 TFA 55-60
C(C2H5)2 2TFA 82-84
ci.clopentano TFA 164
ciclopentano 163-164
ciclopentano TFA 178
ciolopentano TFA 160-162
ciclopentano TFA 140
cielopropano 204-205
ciclopentano 110
¢41) tetrazditaS I1-C4H9 ciclohexano 130 ·
(42) tetràzaL:U-5 I1-C3H7 ciclohexano 141
(43) co2h cyclopen -tyl ciclopentanO TFA 82-88
(44) co2h 11-C5H11 ciclopentano TFA 151
(45) co2h CH2-C6H5 ciclopentano TFA 88
(46) co2h H ciclopentano 230
(47) co2h 11-C4H9 ciclobutano TFA 178
(48) co2h n-C4H9 ciclodecano TFA 130-135
(49) co2h n-C4H9 adamantanoA^ TFA 164-166
(50) co2h 11-C4H9 (f eni 1 4) ciclohexano TFA 155-157
(51) co2h 11-C4H9 (metil-4) ciclohexano TFA 198-200
(52) co2h JI-C4H9 (N'acetil) piperidine -4 TFA 90-95
(53) * co2h C3F7 ciclopentano 141-143
(54) co2h 11-C4H9 C_# V-CF3 CH3\=/ 207-209
*

Claims (9)

  1. REIVINDICAçSES is - Processo para a preparação d© um composto íl) de na ouais
    - R, & Re-, são Iguais ou diferentes e representam cada um independsntemente hidrogénio ou um grupo escolhido entre um C,-C,_ alquilo, C,~C^, alcoxi, amino, aminometilo, carboxi, alcoxicarbonilo no qual o alcoxi é- Ci-G^ alcoxi, cisno, tetrazolilo, mstiltstrazolilo, metiIsulíonilamino, trifluorometiIsulfonil·amino, trifluorometi1sulfonilaminometilo, N~ciano~acstamida, N-hidroxi-acetamlda, N-< <4~carboxi)-í ,3,-tiazol-2-illacetamlda, ursído, 2--ciano-quan id inocarbon i 1 o, 2-ciano-guan id inoms t i 1 α, imidasol-l-il-carbonilo, 3-clano-2“-nietil-isotIoureídometIlo, na condição de que pelo menos um dos substituintes ou FU seja diferente de hidrogénio?
    - R^ representa hidrogénio, Cj~CA alquilo, não substituído ou substituido por u® ou mais átomos de halogénio, C^-Cí. alcenilo, C^.-C7 clcloalquilo, fenilo, fenilalquílo no qual alquilo ê Cj-Calquilo, fenilalcenilo no qual alcenilo é C7-CT alcenilo sendo os referidos grupos fenilo não substituídos ou substituídos uma ou issis vezes por ura átomo de halogénio, ura C^-C^ alquilo, C,-CÍS halagenoalquilo, C^-C^ polihalogenoalquilo, hidroxilo ou C,.“C& alcoxi 5
    - R„ e R5_ representam cada um indspendentemsnte C^-C^ alquilo, fenilo, fenilalquilo no qual o alquilo é C^-C^· alquilo, sendo os referidos grupos alquilo, fenilo s fenilalquilo nao substituídos ou substituídos por um ou mais átomos de halogénio ou por um grupo escolhido entre um Ct“C4 perflucroalquiío, hidroxilo, C^-C^ alcoxi y ou & R,~ era conjunto formara um grupo tíe fórmu 1 na qual R-, representa hidrogénio, C,-C4 alquilo ou fenilo: e Ra representa Cy-C^ alquilo ou fenilo?
    ··· ou ainda R^ e Rj_ ligados era conjunto representara, ou ura grupo
    Y é, ou ura átomo ds oxigénio, ou ura átomo de enxofre, ou ura átomo de carbono substituído por ura grupo C.r~CA alquilo, fenilo ou fenilalquilo no qual o alquilo é Cj-C^. alquilo, ou ura grupo «M-RA no qual R^ representa hidrogénio, alquilo, fenilalquilo no qual o alquilo é C,-y alquilo, C.. ~CÃ alquiIcarbonilo, halogsno C-s-C^ alqui Icarboni lo, polihalogsno C^-C,, alquilcarbonilo, benzoilo, alfa arainoacilo ou ura grupo M-protector, ou R;í e ’’í ’ ligados era conjunto com o átomo ds carbono ao qual eles estão ligados constituem ura indsno ou adaraantano?
    ρ -i- q = m n é um número inteiro compreendido entre 2 e 11:
    - m έ ura número inteiro compreendido entre 2 e 5:
    V
    X representa um átomo de oxigénio ou átomo de enxofres z e t são zero ou um é zero e o outro representa um^ e seus saiss caracterizado pors ai) ss fazer reagir um derivado hstsrocíc1ico de fórmulas
    R4
    R5_L(CH2)t z(CH2) N
    I
    H na qual z, t. Pó.,, R, e K^. têm significados indicados para CI), coro um derivado de Cbifenil -4-il )snetilo de fórmulas na qual Hal representa uoi átomo ds halogênio e R', s R\_, representara respectivamente ou R, e R„, ou um qrupo percursor de Fq e
    X ta. * J.
    R2« bi) eventuaimente, se tratar o composto assim obtido de fórmulas
    R4 com o reagente de Lafeiesson L254“bis-<4-mstoKÍfenil)-i,3-ditia--2 s 4-tíif osf stano-2,4-dissul f ureto * cl) se tratar o composto obtido em ai) ou em bí).
    ds fórmulas na qual X representa um átomo tíe oxigénio ou um átomo ds enxofre, para preparar o composto (!) por transformação dos grupos R'1 e/ou Rv respecti vamente nos grupos R, e/ou R,_.»
  2. 2-ã - Processo de acordo coo a reivindicação 1 caractarizado por estar na posição orto e representa um grupo carboxi ou tetrazolilo e R.-. ser hidrogénio»
  3. 3ã ~ Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 2 caracterizado por R» a R- ligadas se conjunto constituírem com carbono ao qual eles estão ligados um ciclopsntano ou ciclohexano»
  4. 4s - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por RT representar um grupo C, Cz, alquilo linear»
    52 - Processo ds acordo coot qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por X ser oxigénio» óâ - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por z = t = 0»
  5. 7â - Processa para a preparação de um composto Cl), as acordo co® qualquer uma das reivindicações 1 a è? caracterizado por s a2? se fazer reagir um aminoácido de fórmulas
    Ι?4χ (CH2)t-NHPr
    C X 7
    Rs^dwz
    COOH na qual z3 t3 R^ e R^ têm significados indicados para (I) na reivindicação 1 e cuja função amina está protegida pelo grupo Pr5 com um derivado íbifeni1-4-i1)metilamina de fórmula na qual o grupa R\, e/ou R'^ resressnta um grupo carboxi esteri™ .1 .2.
    ficado, ciano, ou um grupo tetrasolilo protegido, por exemplo por um grupo triiilo;
    b2) se tratar, depois da de-sprotecção da atina, o composto assim obtido de fórmula oom um orto-êster ds alquilo de fórmula R^CCOR)..,. <iô) na qual R? tem o significado indicado para (I) na reivindicação 1 e R é um C, ---C, alquilo;
    c2) se tratar svsntualments, o composto assim obtido de >
    fórmulas
    R4
    R5/L(CH2)t com reagente de Lswssson Cbis-2,4-<4-metoxifen.il >--! 5-5-dit.ia.-2,4—difosf s tano-2 5 4-d i ssu1 fureto 3 d2) em seguida se tratar o composto assim obtido em b2> ou so c2> ds fórmulas «5/- (CH2)t z(CH2) N em condições convenientes para se preparar o composto (1) por transformação dos grupos R'.., e/ou R\ respectivamente nos grupos R-·, s/ou R< „
    I.
    Sã - Processo para a preparação ds um’ composto (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por i a3) ss fazer reagir um derivado de imidazole de fórmu- na qual R-», R „, R^. têm os significados indicados anteriormente para CI), na reivindicação 1, com um derivado do Cbifenil-4-il)metilo da fórmulas
    Hal-CH2 na qual Hal representa um átomo de halogénio e R'» e/ou Rta representa, ciano, um grupo carboxi esterifiçado ou um grupo tcetrazolilo protegido por exemplo por um grupo tritilo, em presença de oxigénio e de radiação UV, em meio básico?
    bó) se tratar svsntua1msntso oompõstõ assim obtida de fórmulas com reagente da Lawesson £fais-2?4~<4-~metexi fenil )-í 5-5“ditia-2s4~d i fosfetano-2,4-d issu 1 fure ta j i c:3) se tratar seguidamente o composto assim obtido em b3) ou ss c3) ds fórmulas
    R4 ao condições convenientes para preparar o composto íI> por transformação dos grupos R', e/ou fito respectivamente nos grupos R-l e/ou íto»
  6. 9â - Processa para a preparação de usú composto
    R5-!-(CH2)t z(CH2) N
    R3
    II ns qual;
    -- R-» representa hidrogénio, C,-~CA alquilo em, não substituído ou substituído por tua ou mais átomos de halogènio, C^-C^ slcenilo, C-.-C-, cicloalquilo, fenilo, fsnilalquilo na qual o alquila t C.-C^. alquilo, um fenilalcsnilo no qual o alcenilo é Co-C^.
    ·~· Λ*. ·,?
    alcenilo, sendo os referidos grupos fenilos não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por ura áfcc?mo de haloqénio, alquile, hslogeno C,--C= alquilo, polinsloqeno C1 ~Cfl alquilo, hidroxilo ou C.,-C^ alcoxi?
    Fçq e Rc; representam cada um independen temente um C<-C^ alquilo, fenilo, fenílalquilo no qual o alquile ê C,~C? alquilo, sendo os referidos grupos alquilo, fenilo e fenilalquilo não substituídos ou substituídos por ura ou mais átomos ds balogenic ou por um grupo escolhido entre ura perflucro C4~Cn alquilo, hidroxilo, C^~C^ alcoxi?
    ..... ou Râ e Rc- em conjunto formam um grupo ds fórmula -CR-tR^, na qual R-, representa hidrogénio, Cj-C^ alquilo ou fenilo, e Ro representa C1~C^ alquilo ou fenilo?
    - ou ainda FU s 'rí,~ ligados em conjunto representam, ou um grupo *í* de fórmula <CHo)n? ou um grupo de fórmula CCH^i^YCCH-J , na qual Y é, ou us átomo ds oxigénio, ou um átomo de enxofre, ou um átomo de carbono substituído por um grupo C^-C^ alquilo, fenilo ou fenilalouilo no oual o alquilo é C,--C-» slouilo, ou um orupo H-R,
    j. <- * “ ' <:?
    no qual R^ representa hidrogénio, alquilo em C.,-C^, fenilalquilo no qual alquilo é C^-C.» alquilo, C»-C? alquilcarbonilo, balogeno
    C,-C„ alquilcarbonilo, polihalogeno C,-C^ alquilcarbonilo, bencoilo, alfa aminoacilo ou um grupo N-protector, ou R, e *? ·—/ ligados em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados constituem u# indano ou adamantanoj pf-q~m5 n é um m é um número inteiro número inteiro compreendido sntrs 2 compreendido entre 2 a i 1 5 e 5§
    X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.
    - z s t sâo zero ou um é zero s o outro representa ua;§ com a limitação que
    -quando z et são zero © X representa um átomo de oxigénio, R^ s R,_ não são:
    « C^-C-4 alquilo, fenilo, fenilalquilo no qual o alquilo é as C^-C-ç alquilo, sendo os referidos grupos alquilo, fenilo s fenilalquilo nSo substituídos ou substituídos por um ou mais átomos de baloqénio ou por um grupo escolhido entre um perfluoro C^-C^ alquilo, hidroxilo, cj“c4 alcoxi § z ou R^ e Rj_ ligados em conjunto não são um grupo Ν--το no qual R, representa hidrogénio, C^-C» alquilo, fenilalquilo no qual o alouilo é C, ~C-, alquilo, ’ á ·Ε· . n é diferente de 6:
    e - quando s = 1 e R? representa fenilo, R» e R^ são ·—4 * “r cada um diferente de metilo» caracterizado por s se fazer agir sobre um composto ds fórmulas
    R„ <CH;,)„COA τχ z -.
    / \ 13
    FL.
    na qual R „, Rs têm as definiçSes indicadas anterioremente para (II), A representa um grupo OH, um grupo WH^ ou um grupo OFV , x'· sendo R’ hidrogénio ou C^-C^ alquilo, um composto de fórmulas
    R.^- B 14 na qual R-» tem a definição indicada antsriormente para (II) e B representa s
    - um grupo C (0R)-;r
    WH //
    - u<n grupo C \
    OR ou uíh grupo COHal, sendo R um C,-C^ alquilo e Hal designa um átomo de halogénio de preferência clorop sendo & seguir, eventuaimente» o composto assim obtido tratado com reagente ds Lawesson 2,4-Cbis/4-ffletoxii:enil )-i ,3-ditia-2,4-difosfofstano-dissu1fureto,
    - Processo de acordo coo a reivindicação 9 caracterizado por se preparar ura composto de fórmulas na qual X representa ura átomo ds oxigénio ura átomo ds enxofre ou R.,. representa hidrogénio, Cu~C.. alquilo, não substituído ou substituído por ura ou mais átomos de halogênio, C^-C^ alcenilo, Cta-C7 cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo no qual o alquilo é C,-C.^ alquilo, fsnilaicenilo no qual o alcenilo ê C»,~C? alcenilo, sendo os referidos grupos fsnilos nao substituídos ou substituídos uma ou sisis vssss por ura átomo ds halogênio, Cf-C» alquilo, halogsno C.-C^ alquilo, polihalogena Cr-C» alquilo, hidroxilo ou Ci”C4 alcoxi, llâ- Processo de acordo cora a reivindicação 9, caracterizado por ss preparar ura composto ds fórmulas
    Η (II”) na qual R.?, R„5 R- e X t©m ss definições dadas anteriormente piara ·_? V <Π), na reivindicação 9»
  7. 12ã - Processo de acordo coo a reivindicação v©, caracterizado por se preparar um composto ds fórmulas
    R5
    X i
    H (II”’) na quals representa hidrogénio, C.,~CA alquilo, não substituido ou substituído por um ou mais átomos ds haloqsnio, alcenilo»
    4« O
    C?»-C7 cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo no qual o alquilo ê C»-Calquilo, um fenilalcanilo no qual o alcsnilo é C7-C7 alcenilo, sendo os referidos grupos fenilo não substituídos ou substituidos u*s ou mais vezes per um átomo de halogénio? 0.,-0, alquilo? balogeno C.= ~C4 alquilo, polihalogsno C.,-Ca alquilo? hidroxilo ou um C^-C^ alcoxi;
    - FU e Rj- representam cada um independentemente C^-Ch alquilo? fenilo? fenilalquilo no qual o alquilo é C^-C,» alquilo? sendo os referidos grupos alquilo? fenilo e fenilalquilo não substituídos ou substituídos por um ou mais átomos de halogénio ou por um grupo escolhido entre psrfluoro alquilo? hidroxilo? Ci-C\ alquilo?
    ou e Ft_ em conjunto formam um grupo ds fórmula qual R-, representa hidrogénio? representa C^-C^alquilo ou fenilo;
    C1~C4 alquilo ou fenilo?
    na R8
    - ou s ?'<_ ligados sm conjunto representam ? ou um grupo ds fórmula ou um grupo de fórmula <CH^)_YCCH^l^>? na qual Y é? ou um átomo de oxigénio? ou um átomo de enxofre, ou um átomo de carbono substituido por um grupo C^-Ch, alquilo? fenilo ou fenilalquilo no qual o alquilo é C.-C-» alquilo? ou um qrupo N-R, no qual Rt representa hidrogénio? C^-C^ alquilo? fenilalquilo no qual o alquilo é 0.,--0^ alquilo? balogeno C^-C^ alcoilo? poXihalogeno Ci-~C/l alcoilo? benzoilo? alfa aminoacilo ou um grupo N-protector? ou e qual eles estão ligados constituem um indano ou adamantano;
    kr- ligados ssi conjunto com um átomo de carbono ao p + q = mi n è um número inteiro compreendido entre 2 e li;
    m é um número inteiro compreendido entre 2 e 5;
    X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre?
    com a limitação ds qus R-- não é fenilo quando ε R^ •2S *? ·-5 representam cada um um metilo»
  8. 13â - Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição como princípio activo um composto preparado de acordo qualquer uma tías reivindicações 1 a 6,
    Í4â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado ds acordo com qualquer uma das reivindicações í a 6 com um composto betabloqueante»
    Í5ã- ~ Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um diurético,
  9. 16ã - Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um antiinf lamatório não esteroidai.»
    Í7ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um antagonista càlcico.
    18â
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por ss misturar um composto preparado do acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um fcranqui1i zan te =
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