SK283197B6 - Dusíkaté heterocyklické deriváty a spôsob ich prípravy - Google Patents

Dusíkaté heterocyklické deriváty a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK283197B6
SK283197B6 SK1256-98A SK125698A SK283197B6 SK 283197 B6 SK283197 B6 SK 283197B6 SK 125698 A SK125698 A SK 125698A SK 283197 B6 SK283197 B6 SK 283197B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ppm
group
alkyl
carbon atoms
mixture
Prior art date
Application number
SK1256-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283197(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK283197B6 publication Critical patent/SK283197B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Dusíkaté heterocyklické deriváty všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 napríklad znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého napríklad znamenajú alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo R4 a R5 spolu napríklad znamenajú skupinu -CR7R8, kde R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a R8 znamená alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, p + q = m, n znamená celé číslo od 2 do 11, m znamená celé číslo od 2 do 5, X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, z a t znamenajú nulu alebo jeden z nich znamená nulu a druhý znamená jednotku; spôsob ich prípravy. Tieto deriváty sú medziprodukty na prípravu zlúčenín agonizujúcich účinok angiotenzínu II.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka dusíkatého heterocyklického derivátu a spôsobu jeho prípravy. Tieto deriváty sú medziprodukty na prípravu zlúčenín antagonizujúcich účinok angiotenzínu.
Doterajší stav techniky
N-substituované heterocyklické deriváty všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R, a R2, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú každý nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, aminometylovú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy - zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu, metyltetrazolylovú skupinu, metylsulfonylaminoskupinu, trifluórmetylsulfonylamino-skupinu, trifluórmetylsulfonylaminometylovú skupinu, N-kyanokarbamoylovú skupinu, N-hydroxykarbamoylovú skupinu, N-((4-karboxy)-l,3-tiazol-2-yl)karbamoylovú skupinu, ureidoskupinu, 2-kyanoguanidinokarbonylovú skupinu, 1-imidazolyl-karbonylovú skupinu, 3-kyano-2-metylizotioureidometylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo substituentov R] alebo R2 je odlišný od atómu vodíka,
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, fenylalkenylovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom uvedené fenylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxylovú skupinu a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R. aRs nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom uvedená alkylová, fenylovú a fenylalkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo skupinou zvolenou z množiny zahrnujúcej perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxylovú skupinu a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo
R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca =CR7RS, v ktorej R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu a R8 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, alebo tiež
R4 a R5 spojené dohromady znamenajú buď skupinu vzorca (CH2)n, alebo skupinu vzorca (CH2)pY(CH2)q, v ktorej Y znamená buď atóm kyslíka, alebo atóm síry, alebo atóm uhlíka substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou až 4 uhlíkové atómy, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo skupinu N-l<6, v ktorej R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, polyhalogénalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, benzoylovú skupinu, alfa-aminoacylovú skupinu alebo N-ochrannú skupinu, alebo
R4 a R5 spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria indánovú skupinu alebo adamantánovú skupinu, p + q znamená m, n znamená celé číslo 2 až 11, m znamená celé číslo 2 až 5,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, z a t znamenajú 0 alebo jeden z nich znamená 0 a druhý znamená 1 a ich soli agonizujú účinok angiotenzínu II, ktorý je peptidovým hormónom vzorca
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Plie-OH.
Angiotenzin II je silné vazokonstrikčné činidlo a je biologicky aktívny produkt systému renín - angiotenzin: renín pôsobí na angiotenzinogén plazmy za vzniku angiotenzínu I, ktorý sa potom konvertuje na angiotenzin II pôsobením enzýmu kvôli konverzii angiotenzínu I.
Zlúčeniny vzorca (I) sú nepeptidové zlúčeniny antagonizujúce účinok angiotenzínu II. Tým, že antagonizujú účinok angiotenzínu II na jeho receptory, bránia zlúčeniny podľa vynálezu hlavne zvýšeniu krvného tlaku spôsobeného interakciou hormón - receptor. Zlúčeniny podľa vynálezu majú rovnako ďalšie fyziologické účinky v úrovni centrálneho nervového systému.
Vzhľadom na to sú zlúčeniny vzorca (I) použiteľné pri liečení kardiovaskulárnych porúch, ako sú najmä vysoký krvný tlak a srdcová nedostatočnosť a pri liečení porúch centrálnej nervovej sústavy, ako i pri liečení zeleného očného zákalu a diabetickej retinopatie.
V súčasnosti boli novo nájdené vhodné medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tieto medziprodukty tvoria podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát všeobecného vzorca (II) |4
Κ,-Χ-ίζΗ,), z(CH2) N
I
H v ktorom
R3 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, fenylalkenylovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom fenylové skupiny a fenylové zvyšky sú nesubstituované alebo aspoň raz substituované substituenty zvolené z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom v prípade, keď z = 1 a t = 0, potom
R4 a R5 nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom uvedené alkylová, fenylová a fenylalkylová skupina je nesubstituovaná alebo aspoň raz substituovaná substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo
R4 a R5 tvoria dohromady skupinu všeobecného vzorca =CR7R8, v ktorom
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu a
R8 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu alebo
R4 a R5 spoločne znamenajú buď skupinu všeobecného vzorca (CH2)n, alebo skupinu vzorca (CH2)pY(CH2)<1, v ktorom Y znamená buď atóm kyslíka, alebo atóm síry, alebo atóm uhlíka substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo skupinu N-R^ v ktorej R, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, benzoylovú skupinu, alfa-aminoacylovú skupinu alebo N-ochrannú skupinu, alebo
R4 a R5 spoločne dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria indánovú skupinu alebo adamantánovú skupinu, p + q znamená m, n znamená celé číslo od 2 do 11, m znamená celé číslo od 2 do 5, X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, s podmienkou, že R3 neznamená fenylovú skupinu, keď R, a R5 každý znamená metylovú skupinu, keďz = 0at = 1, potom
X, R4 a R5 majú uvedené významy s podmienkou, že R3 neznamená fenylovú skupinu, keď R, a R5 každý znamená metylovú skupinu, a keď z = t = 0 a X má uvedený význam, potom R4 a R5 spoločne tvoria skupinu -(CH2)4- s podmienkou, že R3 neznamená substituovanú fenylovú skupinu, keď X znamená atóm kyslíka, a jeho adičné soli s kyselinami.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm kyslíka a R3 znamená n-butylovú skupinu.
Obzvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát všeobecného vzorca (II), ktorým je 2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-hydrochlorid.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy dusíkatého heterocyklického derivátu všeobecného vzorca (II), ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (13)
(13) v ktorom R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec (II), A znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo skupinu OR1, v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (14)
R3-B (14), v ktorom R3 má uvedený význam a B znamená skupinu C(OR)3, skupinu C(=NH)OR alebo skupinu COHal, kde R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, načo sa takto získaná zlúčenina prípadne uvedie do reakcie s Lawessonovým činidlom, načo sa prípadne takto získaná zlúčenina prevedie na adičnú soľ s kyselinou.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené z medziproduktov podľa vynálezu spôsobom, ktorý spočíva v tom, že al) sa heterocyklický derivát všeobecného vzorca (II)
R,
H v ktorom z, t, R3, R4 a R5 majú uvedené významy pre všeobecný vzorec (I), uvedie do reakcie s (bifenyl-4-yl)metylovým derivátom všeobecného vzorca (3) v ktorom Hal znamená atóm halogénu a Rj a R'2 znamenajú Rb resp. R2 alebo prekurzorovú skupinu Rb resp. R2, načo sa bl) prípadne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (4)
uvedie do reakcie s Lawessonovým činidlom, ktorým je 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid, a cl) zlúčenina získaná v stupni al) alebo bl) a majúca všeobecný vzorec(5)
(5) ) v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) konverziou skupín Rh a/alebo R’2 na skupiny Ri a/alebo R2 a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na niektorú z ich solí.
Deriváty všeobecného vzorca sa pripravia známymi postupmi. Tak možno napríklad použiť postup opísaný Jacquierom a kol. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040 - 1051) a Brunkenom a Bachem (Chem. Ber. 1956, 89, 1363 - 1373) a uviesť do reakcie alkylimidát s aminokyselinou alebo s jej esterom podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Λ 7
v ktorom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R' znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R3, R,, R3, z a t majú uvedený význam pre všeobecný vzorec (I).
Táto reakcia sa vykonáva v kyslom prostredí zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je xylén alebo toluén.
Podľa iného postupu môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (2) pripravená pôsobením aminoalkylamidu všeobecného vzorca (5”) na orto-alkylester všeobecného vzorca (10) v kyslom prostredí podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
\
a-COML,
-C/OB/j
/2/ v ktorom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčenina všeobecného vzorca (2) môže byť rovnako pripravená použitím postupu opísaného H. Takenakaom a kol. (Heterocycles, 1989, 29, 6, 1185 - 1189). Tento postup spočíva v tom, že sa na derivát všeobecného vzorca (5) pôsobí halogenidom kyseliny všeobecného vzorca (12)
R3-CO-Hal (12), v ktorom Hal znamená halogén, výhodne chlór. Reakcia sa vykonáva v alkalickom prostredí.
Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa hlavne pripraví postupom podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (13)
(13) ) v ktorom A znamená skupinu OH, skupinu NH2 alebo skupinu OR', kde R' znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (14)
R3-B v ktorom B znamená: -skupinu C(OR)3
- skupinu
-skupinu COHal, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, načo sa na získanú zlúčeninu prípadne pôsobí Lawessonovým činidlom.
(Bifenyl-4-yl)metylový derivát všeobecného vzorca (3) sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 324 377.
Prevedenie skupiny Rj a/alebo R'2 na skupinu R! a/alebo R2 sa vykonáva postupmi známymi odborníkovi v danom odbore. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá má byť pripravená, má skupinu Rj a/alebo R2 = = karboxylová skupina, potom R\ a/alebo R'2 znamená esterifíkovanú karboxylovú skupinu. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá má byť pripravená, má skupinu R, a/alebo R2 = tetrazolylová skupina, potom R'j a/alebo R'2 môže znamenať buď tetrazolylovú skupinu chránenú napríklad tritylovou skupinou, alebo kyanoskupinu, ktorá bude potom nahradená tetrazolylovou skupinou prípadne chránenou tritylovou skupinou. Prevedenie kyanoskupiny na tetrazofylovú skupinu môže byť vykonané azidom, napríklad tributylcínazidom alebo azidom sodným.
Rovnako je možné použiť skupiny R', a/alebo R'2 ako sú nitroskupiny, karboxylové skupiny, kyanoskupiny alebo skupiny chloridu kyseliny a previesť tieto skupiny potom reakciami, ktoré sú odborníkovi v tomto odbore veľmi dobre známe, na skupiny Rj a/alebo R2, ktoré boli opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Keď Rj a/alebo R'2 znamená karboxylovú skupinu, môže byť táto skupina prevedená na R, a/alebo R2 znamenajúca imidazol-l-ylkarbonylovú skupinu alebo tiež N-[(4-karboxy)-l,3-tiazol-2-yl]karbamoylovú skupinu.
Keď Rj a/alebo R'2 znamená skupinu chloridu kyseliny, môže byť táto skupina prevedená na Rj a/alebo R2 znamenajúcu N-hydroxykarbamoylovú skupinu, N-kyanokarbamoylovú skupinu, ureidovú skupinu alebo kyano-2-guanidino-karbonylovú skupinu.
Keď Rj a/alebo Rj znamená nitroskupinu, môže byť táto skupina prevedená na amínovú skupinu, z ktorej sa pripraví skupina R, a/alebo R2, ako je metylsulfonylamíno vá skupina, trifluórmetylsulfonylamínová skupina a trifluórmetyl-sulfonylaminometylová skupina.
Keď R', a/alebo R'2 znamená kyanoskupinu, môže byť táto skupina prevedená na aminometylovú skupinu, z ktorej sa pripraví 3-kyano-2-metylizotioureidometylová skupina (postupom podľa C. Gordona a kol. opísaným v J. Org. Chem. 1970, 35, 6, 2067 - 2069) alebo 2-kyanoguanidinometylová skupina (postupom podľa R. W. Tumera opísaným v Synthesis, 1975, 332).
Stupeň al) sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako je DMF, DMSO alebo THF, v alkalickom prostredí, napríklad v prítomnosti hydroxidu draselného, alkoholátu kovu, hydridu kovu, uhličitanu vápenatého alebo trietylamínu.
Stupeň bl) sa vykonáva zahriatím pod atmosférou dusíka v rozpúšťadle, ako je toluén, postupom opísaným M. P. Cavaom a kol. v Tetrahedron, 1985, 41,22, 5061.
Pri klasifikácii zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú polohy bifenylu číslované klasickým spôsobom, ako je to zrejmé z nasledujúceho všeobecného vzorca (I):
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
V nasledujúcich zlúčeninách z a t sa rovnajú nule s výnimkou prípadu, kedy pripravovanou zlúčeninou je pyrimidinón.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl] -2-imidazolín-5-ón a trifluóracctát-2-n-butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)-metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ónu (spôsob 2)
Stupeň A
Kyselina N-Fmoc-1 -aminocyklopentánkarboxylová
Táto kyselina sa pripraví postupom, opísaná CHIDEU Changom a kol. v Int. J. Peptide Proteín Res., 1980, 15, 59 -66.
Teplota topenia: 89 - 91 °C.
Stupeň B N-(2'-terc-Butoxykarbonylbifenyl-4-ylmetyl)-l-(N-Fmoc-amino-1 -cyklopentánkarboxamid
700 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 8 ml dimetylformamidu, načo sa k takto získanému roztoku postupne pridá 576 mg 4-amino-metyl-(2'-terc-butoxykarbonyl)bifenylu, 970 mg benzotriazolyloxytrisdimetylaminofosfóniumhexafluórfosfátu a dostatočné množstvo diizopropyletylamínu kvôli dosiahnutiu hodnoty pH = 6.
Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedi 100 ml octanu etylnatého a 20 ml vody; organická fáza sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokom hydrogensíranu draselného a síranu draselného a konečne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa roztok odparí do sucha. Získa sa olejovitý produkt. Výťažok: 1,2 g.
Stupeň C N-(2'-terc-utoxykarbonylbifén-4-ylmety l)-( 1 -amino)-1 -cyklopentánkarboxamid
Produkt získaný v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu, načo sa k takto získanému roztoku pridá 1 ml dietylamínu a zmes sa mieša počas jednej hodiny a 15 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom vyberie 100 ml octanu etylnatého a 20 ml vody a získaná organická fáza sa premyje raz vodou, raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, načo sa vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého, metanolu a amoniaku s koncentráciou 30 % v objemovom pomere 99 : :1 : 0,5.
Výťažok produktu: 600 mg. Infračervené spektrum:
(CHCI,)
350 cm'1: H (amid a amín),
700 cm’1: C = O(CO2tBu),
650 cm’1: C = O(CONH). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
1,25 ppm: 9H : tBu;
2.15 -1,40 ppm: m: 10 H : /C6H8, NH2/;
4,40 ppm : d : 2 H : CH2-NH;
7.15 - 7,75 ppm : m : 8 H : bifenyl; 8,60: t: 1H:NH-CH2
Stupeň D
2-n-Btyl-4-spirocyklopentán-1 -[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
394 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 250 mg ortovalerátu etylnatého sa zmieša s 2 ml dichlórmetánu. K takto získanej zmesi sa potom pridá 1 kvapka kyseliny octovej, načo sa zmes zahrieva na teplotu 90 °C až sa dosiahne odparenie dichlórmetánu. Po 1 hodine a 15 minútach sa reakčná zmes vyberie 50 ml octanu etylnatého, 10 ml vody a 1 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1 : : 2. Zo získaného eluátu vykryštalizuje požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 390 mg. Teplota topenia: 63 - 65 °C. Infračervené spektrum (CHClj)
710- 1 720 cm1: C = O, C = O (ester a imidazolín)
625 cm’:C = N.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,83 ppm : t: 3H : CH3 (nBu);
1,20 ppm : s : 9H : tBu;
1,35 ppm: sext: 2H : CH3-CH2-;
1,58 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2-;
1,95 - 1,65 : m : 8H : cyklopentán;
2,42 ppm : t: 2H : CHj-CHj-CHj-CHj-;
4,78 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
7,20 - 7,30 ppm : s : 8H : H-aromatické; Hmotové spektrum:
MH+: 461.
Stupeň E
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát
180 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa udržiava v styku s 3 ml dichlórmetánu a 4 ml tetrahydrofuránu počas 45 minút. Po odparení za zníženého tlaku sa zvyšok vyberie éterom. Získa sa pevný biely zvyšok, ktorý sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku.
Výťažok produktu: 155 mg. Teplota topenia: 176-178 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,78 ppm : t: 3H : CH3 (nBu);
1,25 ppm : sext: 2H : CH3-CH2;
1,50 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2;
1,75 - 2,00 : m : 8H : cyklopentán;
2,65 ppm: t: 2H : CHj-CHz-CHz-CHr;
4,83 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
7,20 - 7,75 ppm : 8H : aromatické;
Hmotové spektrum: MH+: 405.
Príklad 2 2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát (spôsob 1)
Stupeň A 2-n-Butyl-4-spirocykiopentán-2-imidazolín-5-ón
Etylester kyseliny 1-aminocyklopentánkarboxylovej sa pripraví postupom podľa Adkinsa a Billica (J. Amer. Chem. Soc., 1948,70,3121).
Etylvalerimidát sa pripraví postupom podľa Mac Elvaina (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825 - 1827), načo sa uvoľní zo svojho hydrochloridu pôsobením uhličitanu draselného a extrakciou dichlórmetánom.
Etylester kyseliny 1-aminocyklopentánkarboxylovej (1,57 g) a etylvalerimidát (1,56 g) sa rozpustí v 12 ml xylénu obsahujúceho 6 kvapiek kyseliny octovej. Po 6,5hodinovom zahrievaní na teplotu spätného toku sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 94 : 4 : 2. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí niekoľkokrát v prítomnosti xylénu a potom benzénu s cieľom odstrániť kyselinu octovú. Požadovaný produkt sa získa vo forme hustého oleja. Výťažok produktu: 1,91 g.
Infračervené spektrum (CHC13)
720 cm-1: C = O,
635 cm’1: C = N.
Poznámka: skutočnosť, že nemožno pozorovať pás medzi 1 500 a 1 600 cm'1 poukazuje na to, že v chloroformovom roztoku je produkt 5-imidazolinónom.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,92 ppm : t: 3H : CH3 (nBu);
1,35 ppm : sext: 2H : CH3-CH2;
1,50 - 1,93 ppm : m : 10 H : CH3-CH2-CH2 a cyklopentán; 2,33 ppm: t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
10,7 ppm : m : NH; Hmotové spektrum: MH+: 195.
2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón pripra-vený v stupni A môže byť rovnako získaný iným, nižšie opísaným postupom, pri ktorom sa ako východiskový produkt použije cyklopentanón.
Stupeň a)
-Aminocyklopentánnitril
Tento stupeň sa vykoná podľa A. Streckera (Org. Synth., 1955,3).
V banke sa rozpustí 1,97 g kyanidu sodného v 3,9 ml vody, načo sa k takto získanému roztoku pridá roztok obsahujúci 2,33 g chloridu amónneho v 5,9 ml vody a 3,5 ml 20 % amoniaku, načo sa do banky pridajú 3 g cyklopentanónu v 3,8 ml metanolu. Po 1,5-hodinovom miešaní sa reakčná zmes zahrieva 45 minút na teplotu 60 °C, načo sa zahrievanie preruší, reakčná zmes sa ešte mieša počas 45 minút a potom sa ochladí na teplotu 25 °C. Potom sa niekoľkokrát extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zahusti za zníženého tlaku. Požadovaný produkt sa získa vo forme oleja. Výťažok produktu: 4 g.
Získaný 1-aminocyklopentánnitril sa uvedie do roztoku v 300 ml acetónu a k takto získanému roztoku sa za miešania pridá roztok 2,25 g dihydrátu kyseliny oxalovej v 200 ml acetónu. Vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje acetónom a potom vysuší.
Výťažok produktu: 4,71 g. Teplota topenia: 220 °C.
Táto zlúčenina je 1-aminocyklopentánnitril-hemioxalát.
Stupeň b)
-Aminocyklopentánkarboxamid
Tento stupeň sa vykonáva spôsobom opísaným J. Zablokym v The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119.
K 5,1 g oxalátu, získaného v predchádzajúcom stupni sa za miešania pridá 7,65 ml koncentrovanej kyseliny sírovej (hustota: 1,84), načo sa zmes mieša počas 45 minút. Možno pozorovať vývoj plynu a teplota reakčnej zmesi vystúpi až na 100 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu 35 °C a naleje do zmesi ľadu a koncentrovaného amoniaku (10 g/2,8 ml). Vytvorená suspenzia sa šesťkrát extrahuje chloroformom obsahujúcim 5 % metanolu. Potom sa pridajú 3 ml amoniaku/hustota: 0,92) k vodnej fáze a táto fáza sa opätovne extrahuje chloroformom obsahujúcim metanol v objemovom pomere 1 : 0,5. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia. Získa sa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok produktu: 3,79 g. Teplota topenia: 95 °C.
Výsledky analýzy a infračervenej spektroskopie potvrdili štruktúru produktu.
Stupeň c) 2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Tento stupeň sa vykonáva podľa H. Takenaka a kol., Heterocycles, 1989,29, 6, 1185 - 1189.
g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa zavedú do 70 ml bezvodého tetrahydrofúránu a 3 ml trietylamínu, načo sa k tejto zmesi za miešania pridajú 3 ml valerylchloridu v 10 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Vytvorí sa biela suspenzia. Vytvoreným, ale neizolovaným medziproduktom je (N-valeryl)-l-aminocyklopentánkarboxamid. Pridá sa 6 g kôstkového hydroxidu draselného, 7 ml vody a 16 ml metanolu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas dvoch hodín a 30 minút, načo
SK 283197 Β6 sa k nej pridá ešte 9 g chloridu amónneho. Po 15 minútovom miešaní sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku.
Získaný zvyšok sa vyberie 40 ml vody a extrahuje 10 ml octanu etylnatého a potom dvakrát 5 ml octanu etylnatého. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a sfdtrujú. Získaný filtrát sa zahustí do sucha, pričom sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 4,85 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je podobné spektru opísanému v predchádzajúcom prípade.
Hydrochlorid tejto zlúčeniny je možné pripraviť prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný hydrochlorid sa topí pri teplote 240 °C, pričom sublimuje.
Stupeň B
2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-1 -[(2'-terc-butoxykarbonyl-bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
970 mg produktu, získaného v stupni A, sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu. Pridá sa 270 mg metylátu sodného a získaná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote okolia. K suspenzii sa pridá 2,08 g 4-brómetyl-(2'-terc-butoxykarbonylu) a potom po 30 minútach sa zmes zahrieva na teplotu 40 °C pod atmosférou dusíka počas 3 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom vyberie zmesou obsahujúcou 100 ml octanu etylnatého, 10 ml vody a 1 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1 : 2. Požadovaný produkt sa nechá z eluátu vykryštalizovať.
Výťažok produktu: 1,25 g. Teplota topenia: 63 - 66 °C.
Infračervené spektrum, nukleárne magnetickorezonančné spektrum, hmotové spektrum a hodnota Rf sú rovnaké ako zodpovedajúce hodnoty produktu zo stupňa D príkladu 1.
Stupeň C
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát
1,22 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, sa mieša počas 40 minút v roztoku obsahujúcom 6 ml dichlórmetánu a 8 ml kyseliny trifluóroctovej. Po zahustení za zníženého tlaku sa získaný zvyšok vyberie etyléterom; vylúčená biela zrazenina sa sfiltruje, premyje éterom a potom vysuší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 1,15 g. Teplota topenia: 176 - 178 °C.
Infračervené spektrum, nukleárne magnetickorezonančné spektrum a hmotové spektrum sú totožné so spektrami produktu získaného v stupni E príkladu 1. To isté platí pre hodnotu Rf získanú pri chromatografii na tenkej vrstve.
Príklad 3
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát (spôsob 3)
Stupeň A
2-n-Butylbenzimidazol
2-n-Butylbenzimidazol sa pripraví postupom podľa W. O. Poola (J. Amer. Chem. Soc., 1937, 59, 178), načo sa pripraví 2-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol postupom podľa M. Hartmanna a L. Panizzona (Hel. Chim. Acta, 1938,21, 1692- 1694).
Teplota topenia: 145 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,82 ppm : t: 3H : CH3- (nBu);
1,23 ppm : sext: 2H : CH3-CH2-;
1,50 ppm: quint: 2H : CH3-CH2-CH2-;
I, 65 ppm: s : 4H : H5, H6 (tetrahydrobenzimidazol);
2,35 ppm : s : 4H : H4, H7 (tetrahydrobenzimidazol);
2,45 ppm : t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
II, 1 ppm: m: NH; Hmotové spektrum: M+: 178.
Stupeň B
2-n-Buty 1-4-spirocyklopentán-1 -[(2'-terc-butoxykarbonyl-bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 45 ml dimetylformamidu s 303 mg metylátu sodného a niekoľkými miligramami metylénovej modrej. Touto zmesou sa potom nechá prebublávať kyslík, pričom reakčná zmes sa osvetľuje UV-lampou. Po 15 minútach sa pridá 2,14 g 4-brómmetyl-(2'-butoxykarbonyl)bifenylu, načo sa reakčná zmes po jednej hodine vyberie 300 ml octanu etylnatého, ku ktorému bolo pridaných 50 ml vody a 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáza sa potom premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom ako eluačná sústava sa použije zmes octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1 : 2. Zo získaného eluátu sa nechá vykryštalizovať požadovaný produkt. Výťažok produktu: 610 mg. Teplota topenia: 62 - 65 °C.
Infračervené spektrum, nukleárne magnetickorezonančné spektrum, hmotové spektrum a hodnota Rf sú rovnaké ako spektrá a Rf rovnakého produktu získaného opísaným spôsobom.
Stupeň C 2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát
Táto zlúčenina sa získa reakciou v kyslom prostredí, opísanou v poslednom stupni príkladu 1 a príkladu 2. Fyzikálno-chemické vlastnosti tejto zlúčeniny sa zhodujú s podobnými vlastnosťami rovnakej zlúčeniny pripravenej spôsobom 1 alebo 2.
Príklad 4 2-n-Butyl-4,4-dimetyl-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón a 2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4,4-dimetyl-2-imidazolín-5-ón (spôsob 1)
Stupeň A 2-n-butyl-4,4-dimetyl-2-imidazolín-5-ón
Pripraví sa etylester kyseliny alfa-amino izomaslovej postupom podľa R. Jacquiera a kol. (Bull. Soc. Chim., Franc., 1971, 3, 1040 - 1051). 650 mg tejto zlúčeniny a 780 mg valerimidátu etylnatého sa rozpustí v 8 ml xylénu obsahujúceho 4 kvapky kyseliny octovej a takto získaný roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 7 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 95 : 5 : 2. Po niekoľkoná sobnom odparení xylénu a potom benzénu s cieľom odstrániť kyselinu octovú sa získa požadovaný produkt, ktorý sa nechá vykryštalizovať.
Výťažok produktu: 560 mg. Teplota topenia: 35 - 38 °C. Infračervené spektrum:
(CHClj):
725 crn':C = O
635 cm’1: C = N
Poznámka: neprítomnosť signálu medzi 1 500 a 1 600 cm'1 potvrdzuje, že zlúčenina je v chloroformovom roztoku prítomná ako 2-imidazolín-5-ón.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,92 ppm : t: 3H : CH3 (nBu);
1,20 ppm : s: 6H : C (CH3)2;
1.38 ppm : sext: 2H : CH3-CH2;
1,63 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2-;
2.38 ppm : t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-; 10,7ppm : m : IH : N-H;
Hmotové spektrum:
MH+: 169.
Stupeň B
2-n-Butyl-4,4-dimetyl-1 -[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
520 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu. K takto získanému roztoku sa potom pridá 167 mg metylátu sodného a zmes sa mieša počas 15 minút pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 1,25 g 4-brómetyl-(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu a zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas troch hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom vyberie 150 ml octanu etylnatého a potom 20 ml vody a 2 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1,2/2. Získa sa produkt, ktotý kryštalizuje.
Výťažok produktu: 570 mg. Teplota topenia: 98 - 100 °C. Infračervené spektrum:
(CHCI,):
1710- 1 720 cm'1: C = O, C = O (imidazolinón, ester)
625 cm’1: C = N
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,78 ppm : t: 3H : CH3- (nBu);
1,08 ppm : s : 9H : C(CH3)3;
1.15 ppm : s : C(CH3)2 a 1,20 ppm : sext: CH3-CH2-/8H;
2,30 ppm : t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
4,65 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
7.15 - 7,65 ppm : m : 8H : H aromatické.
Štúdium nukleárneho Overhauserovho efektu potvrdzuje substitúciu 5-ónu a 4,4-dimetylu na imidazolinóne. Hmotové spektrum:
MH+:435.
Stupeň C 2-n-Butyl-1 -[(2’-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4,4-dimetyl-2-imidazolín-5-ón
460 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa nechá reagovať počas 45 minút s 3 ml dichlórmetánu a 4 ml kyseliny trifluóroctovej. Po zahustení za zníženého tlaku sa zvyšok vyberie éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku. Požadovaný produkt sa získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok produktu: 450 mg. Teplota topenia: 168 - 171 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,82 ppm: t: 3H : CH3 (nBu);
1,30 ppm : sext: CH3-CH2a8H;
l,35ppm:s:C(CHj)2;
1,55 ppm: quint: 2H : CH3-CH2-CH2-;
2,62 ppm : t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
4,82 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-
7,20 - 7,75 : m : 8H aromatické; Hmotové spektrum:
MH+: 379.
Príklad 5 l-[(2'-Kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopen-tán-2-imidazolín-5-ón a
2-n-butyl-4-spirocyklopentán-1 - [((2'-(5-te trazo 1 yl)bi fenyl-4-yl)metyl]-2-imídazolín-5-ón (spôsob 1)
Stupeň A
1- [2'-Kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Pod atmosférou dusíka sa pripraví zmes obsahujúca 250 mg hydridu sodného (vo forme 80 % disperzie v minerálnom oleji) a 5 ml dimetylformamidu, načo sa k tejto zmesi po kvapkách pridá roztok obsahujúci 0,97 g 2-n-butyl-4-spirocykiopentán-2-imidazolin-5-ónu (pripraveného v stupni A príkladu 2) v 10 ml dimetylformamidu. Po 30 minútach miešania pri teplote okolia sa pridá roztok 1,5 g 4-brómmetyl-2'-kyanobifenylu v 10 ml dimetylformamidu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote okolia sa dimetylformamid odparí za zníženého tlaku a rezultujúci zvyšok sa vyberie octanom etylnatým; organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a odparí.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a octanu ctyínatého v objemovom pomere 9 : 1. Z eluátu sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 1,68 g. Teplota topenia: 92 - 93 °C.
Stupeň B
2- n-Butyl-4-spirocyklopentán-1 -[2'-(5-trifenylmetyl-tetrazolyl)bifenyl-4-ylmetyl]-2-imidazolín-5-ón
1,56 g predchádzajúceho produktu, 2,6 g tributylcínazidu a 30 ml xylénu sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 66 hodín. Xylén sa potom odparí a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a 5 ml tetrahydrofuránu, pričom sa pridá 0,8 ml 10N roztoku hydroxidu sodného; po 30 minútach miešania sa pridá ešte 2,5 g tritylchloridu a zmes sa mieša ešte počas 26 hodín. Po odparení rozpúšťadiel sa zvyšok vyberie octanom etylnatým a premyje vodou, 3 % roztokom hydrogensíranu draselného a potom ešte vodou. Po vysušení a odparení sa zvyšok chromatografuje na oxide hlinitom, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 9 : 1. Zo získaného eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok produktu: 1,97 g.
Teplota topenia: 150- 152 °C.
Stupeň C
2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-1 -[(2'-(5-tetrazolyl)bifenyl4-ylmetyl]-2-imidazolín-5-ón
1,96 g produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 10 ml metanolu a 10 ml tetrahydrofúránu. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 5 °C sa pridá
1.5 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia a potom ešte počas jednej hodiny a 30 minút pri teplote 30 °C. Po odparení rozpúšťadiel sa zvyšok vyberie vodou, načo sa zalkalizuje na hodnotu pH 12 prídavkom 10 N roztoku hydroxidu sodného.
Vodná fáza sa extrahuje éterom, toluénom a znova éterom. Vodná fáza sa potom okyslí na pH 2 prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej, načo sa extrahuje octanom etylnatým, vysuší a odparí. Získaný pevný biely produkt sa vysuší pri teplote 50 °C za tlaku 0,05 mm ortuťového stĺpca za vzniku požadovaného produktu. Výťažok produktu: 840 mg.
Teplota topenia: 180-181 °C. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,75 ppm: t: 3H : CH3 (nBu);
1,10 ppm : sext: 2H : CH3-CH2-;
1,20 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2-;
1,5-2 ppm : m : 8H : -C5H8;
2,2 ppm : t: 2H : CH3-CH,-CH2-CH2-;
4.6 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
ppm : s : 4H : CH2-C6H4-;
7,35 - 7,7 ppm : m : 4H : H3,4,5, 6- aromatické.
Štúdium nukleárneho Overhauserovho efektu potvrdzuje polohu substitúcie 5-ónu na imidazole.
Stupeň D
Draselná soľ 2-n-butyl-4-spirocyklopentán-l-[(-2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ónu
970 mg zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 40 ml zmesi izopropanolu a metanolu v objemovom pomere 1:1, načo sa pH získaného roztoku nastaví na hodnotu 12 prídavkom 85 % vodného a metanolového (objemovo 1:1) roztoku hydroxidu draselného. Po odparení sa zvyšok vyberie izopropanolom a znova sa vykoná odparenie rozpúšťadla. Zvyšok sa potom rozpustí v 20 ml izopropanolu za mierneho zahrievania, načo sa roztok nechá vychladnúť na teplotu okolia. Po dekantácii a odparení filtrátu sa zvyšok vyberie heptánom. Po rozotrení produkt stuhne; odfiltruje sa, znova premyje heptánom a vysuší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaný produkt. Výťažok produktu: 945 mg.
Teplota topenia: 142 - 144 °C. Elementárna analýza: C25H27KN6O, H2O: Vypočítané (v %): C 61,95 H 6,03 N 17,34 Nájdené (v %): C 62,02 H 6,13 N 17,14
Príklad 6
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-(4-spirotetrahydropyrán)-2-imidazolín-5-ón a
2-n-butyl-4-(4-spirotetrahydropyrán)-1 - [(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón (spôsob 2)
Stupeň A
Kyselina 4-amino-4-tetrahydropyránkarboxylová
Kyselina 4-amino-4-tetrahydropyránkarboxylová sa pripraví zo 4-tetrahydropyranónu metódou opísanou v nemeckom patente DE 2 215 721.
Stupeň B 4-(N-Benzyloxykarbonylamino)-4-karboxytetrahydropyrán
1,015 g zlúčeniny zo stupňa A sa zavedie do 12 ml vody, načo sa k tejto zmesi pridá pri teplote 10 °C 1,22 ml diizopropyletylamínu a potom 3,33 g N-(benzyloxykarbonyloxyjsukcínimidu rozpusteného v 12 ml acetonitrilu. Po jednej hodine a 15 minútach sa reakčná zmes zriedi 70 ml octanu etylnatého a 10 ml vody, načo sa pH zmesi nastaví na hodnotu 2 nasýteným vodným roztokom hydrogensulfátu draselného.
Po dekantácii sa organická fáza premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a potom odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 60 ml éteru a k získanému roztoku sa pridá 7 milimólov dicyklohexylamínu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje éterom. Premytá zrazenina sa potom rozpustí v zmesi octanu etylnatého a vody, načo sa pH roztoku nastaví na hodnotu 1,5 nasýteným roztokom hydrogensíranu draselného. Organická fáza sa dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, odparí za zníženého tlaku, pričom sa získa biely pevný produkt.
Výťažok produktu: 1,9 g. Teplota topenia: 110- 115 °C.
Stupeň C N-(2'-terc-Butoxykarbonylbifenyl-4-ylmetyl]-4-(N-benzyloxykarbonylamino)-4-tetrahydropyránkarboxamid
850 mg zlúčeniny, pripravenej v stupni B, sa rozpustí v 15 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridajú ekvimolárne množstvá 4-aminometyl-(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu a diizopropyletylamínu a potom ešte benzotriazolyloxytrisdimctylaminofosfóniumhexafluórfosfátu (10 % prebytok). Po 40 minútach sa reakčná zmes vyberie 200 ml octanu etylnatého a 200 ml vody. Organická fáza sa dekantuje a potom dvakrát premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5 % roztokom hydrogensíranu sodného a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa organická fáza odparí za zníženého tlaku, pričom sa získa požadovaný produkt. Výťažok produktu: 1,8 g.
Stupeň D N-(2'-terc-Butoxykarbonylbifenyl-4-ylmetyl]-4-amino-4-tetrahydropyránkarboxamid
Produkt získaný v stupni C sa rozpustí v 30 ml metanolu. K tomuto roztoku sa potom pridá 400 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a produkt sa hydrogenuje za atmosférického tlaku. Po jednej hodine sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého, metanolu a 33 % amoniaku v objemovom pomere 99 : 1 : 0,5. Z eluátu sa potom získa požadovaný produkt vo forme pevnej bielej látky. Výťažok produktu: 0,93 g.
Teplota topenia: 125 - 127 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
8,50 ppm : t: IH : H amid,
7,60 - 7,05 ppm : m : 8H : H aromatické,
4,25 ppm : d 2H : CH2-C6H4-,
3,70 - 3,50 ppm : m : 4H : CH2 v polohe 2 a 6 tetrahydropyránu,
2,00 - 1,80 ppm : m : 4H : CH2 v polohe 3 a 5 tetrahydropyránu,
1,05 ppm : s : 9H : tBu.
Stupeň E 2-n-Butyl-4-(4-spirotetrahydropyrán)-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
Zmes obsahujúca 0,9 g zlúčeniny, získanej v stupni D, 327 mg ortovalerátu metylnatého a 2 kvapky kyseliny octovej sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa potom vyberie 100 ml octanu etylnatého a potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, načo sa vysuší nad síranom sodným a octan etylnatý sa odparí.
Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 2:1. Požadovaný produkt sa získa z eluátu vo forme vosku.
Výťažok produktu: 550 mg. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 7,05 - 7,60 ppm : m : 8H : H aromatické,
4,63 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-,
3,85 - 3,55 ppm : m : 4H, CH2 v polohe 2 a 6 tetrahydropyránu,
2.30 ppm : t: 2H : CH2 - C3H7,
1,05 - 1,80 ppm : m : 8H : CH2-CH2-CH2-CH3 a CH2 v polohe 3 a 5 tetrahydropyránu,
1,03 ppm :s:9H : tBu,
0,75 ppm : t: 3H : (CH2)3-CH3>
Infračervené spektrum:
(CHCÍj)
710-1 720 cm'1: C = O, C = O,
625 cm-1: C = N.
Stupeň F 2-n-Butyl-4-(4-spirotetrahydropyrán)-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
530 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa nechá reagovať so 4 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej počas 45 minút. Po odparení za zníženého tlaku sa zvyšok vyberie éterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaný produkt. Výťažok produktu: 510 mg.
Teplota topenia: 159- 162 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.80 - 7,10 ppm : m : 8H : aromatické,
4.80 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-,
4,00 - 3,75 ppm : m : 4H, CH2 v polohe 2 a 6 tetrahydropyránu,
2,60 ppm : t: 2H : CH2-C3H7,
1,45 - 2,00 ppm : m : 6H : CH2-CH2-CH2-CH3 a CH2 v polohe 3 a 5 tetrahydropyránu
1.30 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3, 0,80 ppm : t: 3H : (CH2)3-CH3.
Príklad 7
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-[spiro-( 1 -benzyl-4-piperidín)]-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát a 2-n-butyl-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidín)]-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)-metyl]-2-imidazolín-5-ón (spôsob 1)
Stupeň A
Kyselina 4-amino-1 -benzyl-4-piperidinkarboxylová
Kyselina 4-amino-l-benzyl-4-piperidínkarboxylová sa pripraví z N-bcnzyl-4-piperidónu postupom opísaným v nemeckom patente DE 2 215 721.
Stupeň B
4-amino-1 -Benzyl-4-piperidínkarboxy lát etylnatý
3,80 g zlúčeniny pripravenej v stupni A sa zavedie do roztoku 13 g kyseliny chlorovodíkovej v 50 ml etanolu pri teplote 0 °C, načo sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku sa zvyšok premyje éterom, načo sa rozpustí v zmesi éteru a vody. Ku ktorej sa pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného na dosiahnutie hodnoty pH rovnajúcej sa 9. Éterová fáza sa dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Požadovaný produkt sa získa vo forme oleja. Výťažok produktu: 3,50 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.20 - 7,40 ppm : m : 5H : H aromatické,
4.10 ppm : q : 2H : CH2-CH3,
3,45 ppm : s : 2H : CH2 benzylu,
2,25 - 2,60 ppm : m : 4H, CH2 v polohe 2 a 6 piperidínu,
1,80 - 2,05 ppm : m : 2H :
a
1.20 - 1,40 ppm : m : 2H : CH2 v polohe 3 a 5 piperidínu, l,12ppm: t: 3H : CH3-CH2-,
Stupeň C 2-n-Butyl-4-[spiro-(l-benzyl-4-piperidín)]-2-imidazolín-5-ón
Pripraví sa valerimidát etylnatý postupom podľa stupňa A príkladu 2. Zmes 2,06 g valerimidátu etylnatého, 3,40 g zlúčeniny pripravenej v stupni B a 8 kvapiek kyseliny octovej v 15 ml xylénu sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 6 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku sa zvyšok chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 82 : 15 : 3. Po extrakcii chloroformom pri pH 9 s cieľom odstrániť kyselinu octovú sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 2,80 g. Teplota topenia: 170 - 172 °C. Infračervené spektrum: (chloroform)
725 cm'1 C = O,
640 cm’1 C = N.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.10 - 7,30 ppm : m : 5H : H aromatické,
3,45 ppm : s : 2H : CH2-C6H5-,
1.10 - 2,75 ppm :5m: 14H, CH2 v polohách 2, 3, 5 a 6 piperidínu a (CH2)3-CH3,
0,80 ppm : t: 3H : (CH3)3CH3.
Stupeň D 2-n-Butyl-4-[spiro-( 1 -benzy 1-4-piper idí n)] -1 - [(2'-ter c-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)-metyl]-2-imidazolín-5-ón
K 2,78 g zlúčeniny získanej v stupni C rozpustenej v 25 ml dimetylformamidu, sa pridá 513 mg mety latu sodného a po 15 minútach 4,16 g 4-brómmetyl-(2'-terc.butoxykarbonyljbifenylu. Zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 5 hodín, načo sa reakčná zmes vyberie 300 ml octanu etylnatého, 50 ml vody a 5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, raz premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 0,98 g. Teplota topenia: 103 - 106 °C. Infračervené spektrum (CHCIj)
710 - 1 725 cm-1 C = O, C = O (imidazolín, ester)
630 cm’1 C = N.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.70 - 7,10 ppm : m: 13H : H aromatické,
4.70 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-,
3,55 ppm : s 2H : CH2-C<,H5
1.20 - 2,75 ppm :5m: 14H, CH2 v polohe 2, 3, 5, 6 piperidínu a (CH2)3-CH3
1,15 ppm : s : 9H : tBu,
0,85 ppm : t: 3H : (CH2)3-CH3
Stupeň E
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifcnyl-4-yl)mctyl]-4-[spiro-(l-benzyl-4-piperidín)]-2-imidazolín-5-ón
350 mg zlúčeniny získanej v stupni D sa rozpustí v 4 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 45 minútach sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie zmesou éteru a hexánu, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 350 mg.
Teplota topenia: 198 - 200 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7,05 - 7,15 ppm : m : 13H : H aromatické;
4,75 ppm: s : 2H : CH2-C6H4;
4.40 ppm : s : 2H : CH2-C6H5;
3.20 - 3,60 ppm : m : 4H : CH2 v polohách 2 a 6 piperidínu;
2.35 : t: 2H : CfL-CH.-CfL-CHj;
2.20 - 1,40 ppm : 3 multiplety : CH2 v polohách 3 a 5 piperidínu a CH2-CH2-CH2-CH3;
1,25 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH,-CH3;
0,80 ppm : t: 3H (CH2)3-CH3.
Príklad 8
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-[4-spiropiperidín)]-2-imidazolín-5-ón-difluóracetát a
2-n-butyl-4-[4-spiropipcridín)]-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
Stupeň A 2-n-Butyl-4-(4-spiropiperidín)]-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
300 mg zlúčeniny z príkladu 7, stupňa D sa rozpustí v 10 ml metanolu. K takto získanému roztoku sa pridá 180 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí, načo sa zmes hydrogenuje vodíkom počas 3 hodín. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa zahustí do sucha, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 200 mg.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.20 - 7,75 ppm : m : 8H : H aromatické;
4,75 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
3,00 - 1,70 ppm : 3 multiplety pre 4 CH2 piperidínu;
2.40 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,60 ppm : quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1.35 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-ČH2-CH3;
1.20 ppm : s : 9H : tBu;
0,90 ppm : t: 3H : (CH2)3-CH3.
Stupeň B 2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-[4-spiropiperidín)-2-imidazolín-5-ón
160 mg produktu získaného v stupni A sa mieša v 3 ml dichlórmetánu a 4 ml kyseliny trifluóroctovej počas 45 minút. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku a rezultujúci zvyšok sa vyberie éterom. Po vysušení za zníženého tlaku sa získa najprv gumovitý a potom penový produkt.
Výťažok produktu: 150 mg. Teplota topenia: 80 - 85 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.15 - 7,80 ppm : m : 8H : H aromatické;
4.75 ppm : s : 2H : CH2C6H4-;
3.20 - 1,60 ppm : 3 multiplety : 4 CH2 piperidínu;
2.40 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1.50 ppm: quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,30 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
0,80 ppm : t: 3H : (CH2)3-CH3.
Príklad 9
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4,4-difenyl-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát a
2-n-butyl-4,4-difenyl-1 -[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón (spôsob 1)
Stupeň A
Valeramidínhydrochlorid g etylvalerimidáthydrochloridu sa pridá k roztoku
6.75 amoniaku v 80 ml metanolu pri teplote 0 °C. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme pevnej bielej látky.
Stupeň B 2-n-Butyl-4,4-difenyl-2-imidazolín-5-ón
Táto zlúčenina sa pripraví postupom podľa J. Nyitrale a K. Lemperta, ktorý je opísaný v Tetrahedron, 1969, 25, 4265 - 4275, z benzylu a valeramidínhydrochloridu. Teplota topenia produktu: 135 °C.
Infračervené spektrum:
(CHClj):
725 cm’' C = O
640 cm'1 C = N.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.20 - 7,50 ppm: m: 10H : H aromatické;
2.50 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,65 ppm : quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,35 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3; 0,90 ppm : t: 3H : CH2-CH2-CH2-CH3;
ppm : s. e.: NH.
Stupeň C
2-n-Butyl-4,4-difenyl-1 -[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
Táto zlúčenina sa pripraví bežným spôsobom pôsobením 4-brómmetyl-(2'-terc-butoxykarbonyl)bifenylu na zlúčeninu pripravenú v stupni B v prítomnosti metylátu sodného v dimetylformamide.
Infračervené spektrum:
(CHCI,):
715 - 1 725 cm’1 C = O, C = O (ester, imidazolinón)
635 cm’1 C = N.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7,25 - 7,80 ppm : m : 18H : H aromatické;
4,85 ppm : s : 2H : N-CH2-C6H4-;
2,60 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1.75 ppm: quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1.40 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1.15 ppm : s : 9H : tBu;
0,90 ppm : t: 3H : CH3 n-butylu.
Stupeň D
2-n-Butyl-1 -[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-,4-difenyl-2-imidazolín-5-ón-trifluóracetát
500 mg produktu pripraveného v stupni C sa nechá reagovať s 2,5 ml dichlórmetánu a 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote 20 °C počas 40 minút. Po zahustení za zníženého tlaku sa rezultujúci zvyšok vyberie zmesou éteru a hexánu, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje hexánom a vysuší, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 449 mg. Teplota topenia: 55 - 60 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7,15 - 7, 80 ppm : m : 18H : H aromatická;
4,85 ppm : s : 2H : N-CH2-C6H4-;
2,60 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,70 ppm : quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH2;
1,40 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3-; 0,90 ppm : t:3H: CH3 butylu.
Príklad 10 2-n-Butyl-3-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-6-spirocyklopentán-5,6-dihydro-4-lH-pyrimidinón-trifluóracetát
Stupeň A
Kyselina (1 -aminocyklopentyljoctová
Kyselina cyklopentylidénoctová sa pripraví postupom opísaným G. A. R. Koňom a R. P. Linsteadom v J. Chem. Soc., 1925, 127, 616. Do autoklávu sa predloží 740 mg tejto kyseliny a 5 ml 20 % amoniaku a táto zmes sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 24 hodín. Po odparení rozpúšťadiel sa rezultujúci zvyšok chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu, metanolu a 20 % roztoku amoniaku v objemovom pomere 70 : 30 : 1. Z eluátu sa potom získa požadovaná kyselina.
Stupeň B (l-Aminocyklopentyl)acetát etylnatý
330 mg kyseliny sa rozpustí v 10 ml etanolu. Roztok sa potom ochladí na ľadovom kúpeli, načo sa nasýti plynným chlorovodíkom. Po 24 hodinách zahrievania na teplotu spätného toku sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa vyberie roztokom uhličitanu sodného a extrahuje octanom etylnatým, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a odparí, čim sa získa požadovaný ester.
Výťažok produktu: 312 mg.
Stupeň C 2-n-Butyl-6-spirocyklopentán-5,6-dihydro-4-lH-pyrimidinón
Zmes obsahujúca 310 mg zlúčeniny získanej v stupni B, 348 mg valerimidátu etylnatého, 10 ml xylénu a 6 kvapiek kyseliny ocovej sa zahreje na teplotu spätného toku. Po dvoch hodinách a 18 hodinách sa znova pridá 348 mg valerimidátu etylnatého a po 24 hodinách celkového zahrievania na teplotu spätného toku sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97 : 3. Z eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 153 mg.
Stupeň D 2-n-Butyl-6-spirocyklopentán-3-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-5,6-dihydro-4-lH-pyri-midinón
Pod atmosférou dusíka sa pripraví zmes 10 ml dimetylformamidu a 40 mg 80 % (v oleji) hydridu sodného. K tejto zmesi sa potom pri teplote okolia po kvapkách pridá 144 mg zlúčeniny pripravenej v stupni C, rozpustenej v 5 ml dimetylformamidu. Po 30 minútach miešania sa pridá 288 mg 4-brómmetyl-2'-terc.-butoxykarbonylbifenylu rozpusteného v 5 ml dimetylformamidu. Po dvoch hodinách miešania sa reakčná zmes odparí, rezultujúci zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje octanom etylnatým. Po vysušení nad síranom sodným, sfiltrovaní a odparení sa zvyšok chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 85 : 5. Z eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Stupeň E
K 10 ml kyseliny trifluóroctovej ochladenej na kúpeli ľadovej vody sa pridá 161 mg zlúčeniny pripravenej v stupni D. Zmes sa mieša počas 30 minút, načo sa odparí. Zvyšok sa vyberie etyléterom a potom znova odparí. Táto operácia sa opakuje ešte raz, načo sa zvyšok vysuší za zníženého tlaku. Požadovaná zlúčenina sa tak získa vo forme amorfného prášku.
Výťažok produktu: 140 mg. Teplota topenia: 108 - 115 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
0,9 ppm: t: 3H : (CH2)3-CH3;
1.1 až 2,1 ppm : m : 12H : cyklopentán a CH2-CH2-CH2-CH3;
2,7 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
3.1 ppm : s : 2H : -CH2-CO;
5.1 ppm : s : 2H : N-CH2-C6H5;
7.2 až 7,8 ppm : m : 8H : H aromatické.
Príklad 11
2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-1 -[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-tión a 2-n-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-tión
Stupeň A 2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-l-[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-tión
5,63 g zlúčeniny pripravenej v stupni D príkladu 1 sa uvedú do roztoku v 40 ml bezvodého toluénu a k tomuto roztoku sa pri teplote 80 °C pridajú 3 g Lawessonovho činidla. Po 6 hodinách sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačné činidlo použije zmes dichlórmetánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 95 : 5. Požadovaný produkt sa získa vo forme oleja, ktorý za chladu kryštalizuje. Výťažok produktu: 4,5 g.
Teplota topenia: 77 - 79 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
0,90 ppm: t: 3H : CH3 (n-Bu);
1,20 ppm : s : 9H : tBu;
1.35 ppm : sext: 2H : CH3-CH2-;
1.60 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2-; 1,80-2,10 ppm : m : 8H : cyklopentán;
2.60 ppm : t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2;
5.35 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
7,25 - 7,80 ppm : m : 8H : H aromatické.
Stupeň B 2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-tión-trifluóracetát
225 mg zlúčeniny získanej v stupni A sa nechá reagovať s 5 mí dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej počas 30 minút. Po zahustení sa rezultujúci zvyšok vyberie éterom. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltého prášku, ktorý sa odstredí a premyje hexánom. Výťažok produktu: 160 mg.
Teplota topenia: 185 - 190 °C. Hmotové spektrum: MH+: 421.
0,78 ppm : t: 3H : CH3 (n-Bu);
1.20 ppm : sext: 2H : CH3-CH2-;
1,50 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2-;
1,75 - 2,00 ppm : m : 8H : cyklopentán;
2,40 ppm: t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
5.20 ppm: s: 2H : CH2-C6H4-;
7,00 - 7,65 ppm : m : 8H : H aromatické.
Príklad 12
2-n-Butyl-4-(2-spiroindán)-1 -[(2'-terc-karbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón a 2-n-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-(2-spiroindán)-2-imidazolín-5-ón (spôsob 1)
Stupeň A Kyselina 2-amino-2-indánkarboxylová sa pripraví postupom opísaným R. M. Pinderom v J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892 a zodpovedajúci etylester sa potom pripraví postupom podľa Adkinsa (pozri odkaz v stupni A príkladu 2).
Stupeň B 2-n-Butyl-4-(2-spiroindán)-2-imidazolín-5-ón
2,78 g etylesteru pripraveného v stupni A a 2,5 g valerimidátu etylnatého sa uvedie do roztoku v 20 ml xylénu v prítomnosti 60 μΐ kyseliny octovej a tento roztok sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas troch hodín. Potom sa pridá 500 mg valerimidátu etylnatého a v zahrievaní na teplotu spätného toku sa pokračuje ešte počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého a kyseliny octovej v objemovom pomere 3:8: 0,3. Čisté frakcie sa zlúčia a odparia s toluénom. Požadovaný produkt sa získa vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok produktu: 3,07 g.
Teplota topenia: 148- 150 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,90 ppm : t: 3H : CH3 (n-Bu);
1,2 - 1,7 ppm : m : 4H : CH2-CH2-CH3;
2,4 ppm : t: 2H : CH2-(CH2)2-CH3-;
2,8 - 3,2 ppm : q : 4H: 2CH2 (indan);
4,90 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
7.20 ppm : m : 4H : H aromatické.
Stupeň C
2-n-Butyl-4-(2-spiroindán)-1 -[(2'-terc-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
Zlúčenina získaná v predchádzajúcom stupni sa uvedie do roztoku v 20 ml bezvodého dimetylformamidu, načo sa k tomuto roztoku pridá pod atmosférou dusíka 450 mg metylátu sodného. Po 20 minútach pri teplote okolia sa pridá 3,6 g 4-brómetyl-(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu a zmes sa nechá miešať pri teplote 40 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa zahustí, načo sa vykoná bežné premytie a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 95 : 5. Požadovaný produkt sa získa vo forme penovitého produktu.
Výťažok produktu: 1,84 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
0,80 ppm : t: 3H : CH31 nBu;
1,20 ppm : s : 9H : tBu;
1.20 - 1,60 ppm : m : 4H : CH2-CH2-CH3;
2,40 ppm : t: 2H : CH2-(CH2)2-CH3;
2.9 - 3,3 ppm : q : 4H : 2CH2 (indan);
4,80 ppm : s : 2H : N-CHrCeH,-;
7.20 - 7,80 ppm : m : 12H : H aromatické.
Stupeň D 2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-4-(2-spiroindán)-2-imidazolín-5-ón
1,71 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa uvedie do roztoku v 15 ml dichlórmetánu, načo sa k tomuto roztoku pridá 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 30 minútach sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa vyberie éterom. Po rozotrení sa získaný pevný produkt odstredí, prepláchne éterom a vysuší, čím sa získa požadovaný produkt. Výťažok produktu: 1,42 g. Teplota topenia: 217 - 218 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
0,70 ppm: t: 3H : CH3 (nBu);
1.10 -1,50 ppm : m : 4H : CH2-CH2-CH3;
2,30 ppm : t: 2H : CH2-(CH2)2-CH3;
2,8 - 3,3 ppm : q : 4H : ľCHj (indan);
4,70 ppm: s : 2H : N-CH2-C6H4-;
7,1 - 7,7 ppm : m : 12H : H aromatické.
Ostatné zlúčeniny podľa vynálezu boli pripravené podľa niektorého z opísaných postupov. Tieto zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Štruktúra každej z týchto zlúčenín bola potvrdená analýzou ich nukleárnych magnetickorezonančných spektier.
Príklad 13
2-n-Butyl-1 -[(2'-( 1 -imidazolylkarbonyl)bifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
R2 = H,
R3 = n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = 0.
Zmes obsahujúca 404 mg zlúčeniny pripravenej v stupni E príkladu 1,15 ml tetrahydrofuránu a 260 mg karbonyldiimidazolu sa mieša pri teplote okolia počas 72 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí, vyberie octanom etylnatým, premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného, pričom sa získa 420 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím eluačnej zmesi tvorenej zmesou dichlórmetánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 70 : 30. Zo získaného eluátu sa potom izoluje požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 230 mg Teplota topenia: 120 °C.
Príklad 14 2-n-Butyl-l-[(2'-(3-kyano-2-metylizotioureidometyl)-bifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón Všeobecný vzorec (I):
sch3
I r1 = -ch2-nh-c=n-cn r2 = h,
R3 n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = 0.
Stupeň A
1- [(2'-Aminometylbifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón.
Táto zlúčenina sa získa hydrogenáciou zlúčeniny pripravenej v príklade 5.
g zlúčeniny pripravenej v stupni A príkladu 5 sa zavedie do 15 ml absolútneho metanolu a 2,3 ml etanolu, obsahujúcich 0,5 g 5 % paládia na aktívnom uhlí a uvedená zlúčenina sa takto hydrogenuje pri teplote okolia počas 24 hodín. Po bežnom spracovaní hydrogenačnej zmesi sa požadovaný produkt získa vo forme olejovitého produktu. Výťažok produktu: 730 mg.
Stupeň B
Zmes obsahujúca 300 mg zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a 113 mg N-kyanimido-S,S-dimetylditiokarbonátu v 3 ml etanolu sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 24 hodín. Po zvyčajnom spracovaní sa reakčná zmes vyčistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 50 : 50. Požadovaný produkt sa izoluje vo forme pevnej bielej látky. Výťažok produktu: 307 mg. Teplota topenia: 83 °C.
Príklad 15
2- n-Butyl-1 -[(2'-(2-kyanoguanidinometyl)bifenyl-4-yl)metyl]-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
NH2
R-ι =-CH2-NH-C=N-CN r2 = h,
R3 = n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = 0.
Táto zlúčenina sa získa zo zlúčeniny, pripravenej v predchádzajúcom príklade. 200 mg tejto zlúčeniny sa zavedie do 10 ml absolútneho alkoholu, alkohol sa nasýti amoniakom pri teplote 10 °C, načo sa zahrieva na teplotu 80 °C v autokláve počas jednej hodiny. Po zahustení reakčnej zmesi do sucha sa zvyšok chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z eluátu sa potom izoluje požadovaný produkt. Výťažok produktu: 130 mg. Teplota topenia: 100 °C.
Príklad 16 2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-l-[(2'-trifluórmetylsulfonylaminobifcnyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón-trifluórmetylsulfonát
Všeobecný vzorec (I):
R] = -NHSO2CF3, r2=h,
R3 ~ n-C4H9,
CR4Rs = cyklopentán,
X = 0.
Stupeň A 4-Metyl-2'-nitrobifenyl
Zmes 11,2 g 2-nitrobrómbenzénu a 15 g 4-jódtoluénu sa zahreje na teplotu 195 °C, načo sa zmes pri tejto teplote mieša počas troch hodín a 30 minút. Po vychladnutí na teplotu okolia sa reakčná zmes vyberie dichlórmetánom, zahreje na teplotu spätného toku a teplý roztok sa sflltruje cez celit, načo sa z filtrátu odparí dichlórmetán. Výťažok produktu: 6,5 g.
Teplota varu: 80- 120 °C pri tlaku 26,6 Pa. nD 24= 1,6042.
Stupeň B
4-Brómmetyl-2'-nitrobifenyl
Zmes obsahujúca 6,5 g 4-metyl-2'-nitrobifenylu, 5,42 g N-brómsukcínimidu, 118 mg azo-bisizobutyronitrilu a 500 ml tetrachlórmetánu sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a odstredí. Získaný kvapalný podiel sa zahustí, čím sa získa olejovitý produkt, ktorý sa sám osebe použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň C 2-n-Butyl-l-[(2'-nitrobifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Pripraví sa zmes obsahujúca 260 mg hydridu sodného (80 %) v 5 ml dimetylformamidu, načo sa k tejto zmesi pod atmosférou dusíka pridá pri teplote okolia 500 mg 2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ónu, pripraveného v príklade 2 v stupni A. Po 15-minútovom miešaní sa k uvedenej zmesi pridá 901 mg 4-brómmetyl-2'-nitrobifenylu v 5 ml dimetylformamidu, načo sa reakčná zmes mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí do sucha, zvyšok sa vyberie zmesou vody a octanu etylnatého. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a sflltruje. Z filtrátu sa potom odparí octan etylnatý. Získaný produkt sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 9 : 1. Z eluátu sa potom izoluje požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 500 mg
Stupeň D l-[(2'-Aminobifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopen-tán-2-imidazolín-5-ón
450 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa zavedie do 10 ml metanolu a získaná zmes sa hydrogenuje v prítomnosti 5 % paládia na aktívnom uhlí pri teplote okolia. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 240 mg
Stupeň E
V 4 ml dichlórmetánu sa zmieša 225 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni a 0,1 ml trietylamínu, načo sa k tejto zmesi pridá pod atmosférou argónu pri teplote -78 °C 0,2 ml anhydridu kyseliny trifluórmetylsulfónovej, načo sa získaná zmes nechá vychladnúť na teplotu okolia. Reakčná zmes sa premyje vodou a potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného, načo sa vysuší a zahustí, čím sa získa pevný biely amorfný produkt.
Výťažok produktu: 150 mg.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,4 -1,3 ppm: m, 7H : CH3-CH2-CH2-;
1,4 - 2,3 ppm : m, 10H : CH3-CH2-CH2-CH2 a cyklopentán; 4 - 4,8 ppm : systém AB, 211: N-CH2-C6H4-;
- 7,6 ppm : m, 8H : aromatické;
8.3 ppm : s, IH : -NH;
ppm : s. e., IH : CF3SO3H.
Príklad 17
2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-1 -[(2'-trifluórmetylsulfonylaminometylbifenyl-4-yl)mety[]-2-imidazolín-5-ón-trifluórmetylsulfonát
Všeobecný vzorec (I):
R, = CH2NHSO2CF3, r2 = h,
R3 = n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = 0.
Vychádza sa z l-[(2'-aminometylbifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ónu pripraveného v stupni A príkladu 14. 322 mg tejto zlúčeniny a 0,122 ml trietylamínu sa zavedie do 3,4 ml dichlórmetánu pri teplote -70 °C, načo sa k tejto zmesi pridá 0,294 ml anhydridu kyseliny trifluórmetylsulfónovej. Zmes sa potom nechá ohriať na teplotu okolia, načo sa naleje do zriedenej kyseliny octovej, zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje dvakrát na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 95 : 5 a potom v objemovom pomere 99,5 : 0,5.
Výťažok produktu: 90 mg Teplota topenia: 90 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,4 -1,2 ppm : m : 7H : -CH2-CH2-CH3;
1.3 - 2,45 ppm : m : 10H : CH2-CH2-CH2-CH3 a cyklopentán;
4.1 - 5 ppm : 4H : N-CH2-C6H4- a NH-CH2-C6H4-;
7.1 - 7,7 ppm : m, 8H : H aromatické;
8,4ppm: s: 1H:NH.
Príklad 18
2-n-Butyl-1 -[(2'-(N -hydroxykarbamoyl)bifenyl-4yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón Všeobecný vzorec (I):
Ri = -CO-NHOH, r2=h,
R3 = n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = 0.
Zlúčenina pripravená v príklade 2 sa uvoľní z jej soli (soľ kyseliny trifluóroctovej) vybraním tejto zlúčeniny zmesou octanu etylnatého a vody a nastavením hodnoty pH získaného roztoku na hodnotu 6 prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zahustí kvôli získaniu voľnej bázy' vo forme pevného bieleho produktu.
450 mg tejto zlúčeniny sa potom uvedie do roztoku v chloroforme, načo sa k získanému roztoku pridá 860 ml tionylchloridu pri teplote 0 °C a zmes sa potom mieša počas dvoch hodín pri teplote okolia. Roztok sa potom zahustí a stopy tionylchloridu sa odstránia azeotropnou destiláciou s toluénom. Takto získaný chlorid kyseliny sa potom po kvapkách pridá vo forme roztoku v dimetylformamide k roztoku obsahujúcemu 200 mg hydroxylaminhydrochlori du. Po dvoch hodinách pri teplote 0 °C sa reakčná zmes zahustí, vyberie 100 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. pH zmesi sa potom nastaví na hodnotu 7, organická fáza sa extrahuje a vysuší nad síranom sodným. Po sfiltrovani sa filtrát zahustí. Získaný produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi octanu etylnatého, etyléteru a hexánu.
Výťažok produktu: 360 mg Teplota topenia: 85 °C.
Príklad 19 2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-l-[(2'-ureidobifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
Ri=NHCONH2, r2=h,
R3 — n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = 0.
Táto zlúčenina sa pripraví s použitím metódy opísanej B. B. Kobuom a kol. v Org. Synth., 1957, 37, 52, z l-[(2'-aminobifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ónu, pripraveného v stupni A príkladu 14.
g tohto naposledy uvedeného produktu sa rozpustí v 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej, načo sa k získanému roztoku pridá izokyanát draselný a zmes sa nechá pri teplote 5 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom zahustí, vyberie octanom etylnatým, premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom ešte nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa roztok zahustí a získaný olej sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1. Výťažok produktu: 600 mg Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,85 ppm : t, 3H : CH2-CH3;
1,35 ppm: sext, 2H : CHj-CH3;
1,6 ppm : quint, 2H : CH2-CH2-CH3; 1,7-2 ppm : m, 8H : cyklopentán;
2,45 ppm : t, 2H : CH2-CH2-CH2-CH3;
4,8 ppm : s, 2H : -CH2-C6H4-; 6,05 ppm : s, 2H : NH2;
- 8 ppm : m, 9H : 8H aromatické + NHCO.
Príklad 20 a 21 l-[(2'-Karboxybifenyl-4-yl)metyl]-2-n-propyl-4spirocyklo-pentán-2-imidazolín-5-ón a l-[(2'-N-kyanokarbamoylbifenyl-4-yl)metyl]-2-n-propyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
R, = CO-NH-CN,
R2=H,
R3 = n-C3H7,
CR1R5 = cyklohexán,
X = 0.
Stupeň A Etylbutyrimidáthydrochlorid ,NH
X
CH3 - CH2 - CH2 - C , HCl
OC2Hs
Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným McElvainom v J. Amer. Chem. Soc., 1942,64,1825- 1827.
K roztoku 10,6 g plynného chlorovodíka v 20 ml etanolu sa pri teplote 0 °C pridá 23 ml butyronitrilu a po štvordennom odstavení reakčnej zmesi pri teplote 0 °C sa táto reakčná zmes za miešania naleje pri teplote 0 °C do 200 ml bezvodého éteru; vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 25,8 g.
Stupeň B Etylbutyrimidát g imidátu získaného v stupni A sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a 50 ml vody, načo sa k takto získanému roztoku pridá 15 g uhličitanu draselného. Po dekantácii sa dichlórmetánová fáza vysuší nad uhličitanom draselným a odparí bez zahrievania.
Stupeň C
Etylester kyseliny 1 -aminocyklohexánkarboxylovej
Kyselina 1-aminocyklohexánkarboxylová je komerčne dostupná. 15 g tejto aminokyseliny sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku 23 g plynného chlorovodíka v 150 ml bezvodého etanolu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín, načo sa zahustí do sucha a vyberie éterom. Získaný biely pevný produkt sa odfiltruje, premyje éterom a rozpustí v zmesi 300 ml éteru a 100 ml vody. pH sa nastaví na hodnotu 9 pridaním roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a potom odparí do sucha. Požadovaný produkt sa takto získa vo forme oleja.
Výťažok produktu: 14 g.
Stupeň D 2-n-Propyl-4-spirocyklohexán-2-imidazolín-5-ón g produktu získaného v stupni C sa rozpustí v 200 ml xylénu obsahujúceho 0,6 ml kyseliny octovej. Potom sa pridá polovica imidátu získaného v stupni B a zmes sa zahreje na teplotu spätného toku. Po jednej hodine a 30 minútach sa pridá zvyšný imidát, pričom posledná štvrtina imidátu sa pridá po 4 hodinách. Po 7 hodinách celkového zahrievania na teplotu spätného toku sa reakčná zmes odparí do sucha. Pevný zvyšok sa vyberie hexánom, odfiltruje, premyje éterom a vysuší, čím sa získa požadovaný imidazolinón.
Výťažok produktu: 10,3 g. Teplota topenia: 124 - 125 °C. Infračervené spektrum: (CCH13):
715 cm1: C = O,
635 cm'1: C = N.
Poznámka: podľa hodnôt pásov infračerveného spektra je zlúčeninou prítomnou v roztoku skutočne 5-imidazolinón.
Stupeň E
2-n-Propyl-4-spirocyklohexán-1 -[(2'-terc.-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolín-5-ón
K 0,24 g hydridu sodného (80 % v oleji) suspendovaného v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 970 mg imidazolinónu získaného v stupni D. Po 20 minútach miešania, pod atmosférou dusíka sa pridá v priebehu piatich minút 1,91 g 4-brómmetyl-2'-terc-butoxykarbonylbifenylu, pripraveného podľa európskej patentovej prihlášky 324 377. Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zahustí na polovicu pôvodného objemu za zníženého tlaku, načo sa vyberie 100 ml octanu etylnatého a potom 20 ml vody. Organická fáza sa dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a potom zahustí do sucha.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a toluénu. Požadovaný produkt sa získa vo forme voskovitej látky, Výťažok produktu: 2,10 g.
Infračervené spektrum:
(CHCI,):
705 - 1 715 cm-1: C = O, C = O (ester, imidazolinón),
635 crrí1: C = N.
Analýza nukleárneho magnetickorezonančného spektra potvrdzuje uvedenú štruktúru.
Stupeň F l-[(2'-Karboxybifenyl-yl)metyl]-2-n-propyl-4spirocyklohe-xán-2-imidazolín-5-ón (príklad 20)
1,25 g tere.-butylesteru získaného v stupni E sa mieša počas 45 minút v zmesi 11 ml dichlórmetánu a 15 ml kyseliny trifluóroctovej. Po zahustení za zníženého tlaku sa zvyšok vyberie éterom. Pevný zvyšok sa odfiltruje, premyje éterom a potom vysuší. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného bieleho produktu. Výťažok produktu: 1,04 g.
Teplota topenia: 170- 172 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7,10 - 7,80 ppm ; m, 8H : aromatická;
4,90 ppm : s, 2H : N-CH2-C6H4-;
2,45 ppm : t, 2H : CHj-CHj-CHj-;
1,40 - 1,80 ppm : m, 12H : spirocyklohexán + CH3-CH2-CH2-;
0,90 ppm : t, 3H : CH3-CH2-CH2-;
1,60 g trifluóracetátu získaného v predchádzajúcom prípade sa rozpustí v 150 ml octanu etylnatého a potom sa k získanému roztoku pridá IN roztok hydroxidu sodného s cieľom nastaviť pH na hodnotu 5,0. Organická fáza sa potom dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a potom odparí do sucha. Pevný zvyšok sa vyberie etyléterom, odfiltruje a vysuší. Výťažok produktu: 1,14 g.
Teplota topenia: 208 - 210 °C.
Stupeň G l-[(2'-N-Kyanokarbamoylbifenyl-4-yl)metyl]-2-propyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón (príklad 21)
K suspenzii 300 mg zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,54 ml tionylchloridu. Po jednej hodine a 30 minútach sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku, načo sa dvakrát odparí s benzénom. Takto získaný chlorid kyseliny sa rozpustí v 2 ml dioxánu a k takto získanému roztoku sa pridá 42 mg kyánamidu rozpusteného v 1 ml dioxánu obsahujúceho 0,2 ml 10N roztok hydroxidu sodného. Po jednej hodine a 30 minútach sa reakčná zmes zriedi 150 ml octanu etylnatého, 20 ml vody a pH roztoku sa upraví na hodnotu 5 prídavkom kyseliny octovej, načo sa organická fáza dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 90 :8 : 2. Z eluátu sa potom izoluje požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 160 mg. Infračervené spektrum:
(KBr):
150 cm’1: C s N, Hmotové spektrum: MH+: 429. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7,20 - 7,70 ppm : m, 8H : aromatické;
4,75 ppm: s, 2H : N-CH2-C6H4;
2,40 ppm : t, 2H : CH3-CH2-CH,-;
1,30 - 1,80 ppm : m, 12H : CH3-CH2-CH2- a spirocyklohexán;
0,85 ppm : t, 3H : CH3-CH2-CH2.
Príklad 22
-[N-2'-(4-Karboxy-1,3 -tiazol-2-yl-karbamoylbifenyl-4yl)me-tyl]-2-n-propyl-4-spirocyklohexán-2-imidazolín-5 ón
Všeobecný vzorec (I):
R2 = H,
R3 = n-C3H7)
CK1R5 = cyklohexán,
X = O.
Táto zlúčenina sa získa zo zlúčeniny získanej v príklade 20. 2-amino-4-Etoxykarbonyl-l,3-tiazol sa pripraví postupom opísaným B. Plouvierom a kol. v J. Heterocycl. Chem., 1989,26, 6,1646.
Stupeň A
-[(N-(4-Karbetoxy)-1,3-tiazol-2-yl-karbamoyl)metyl]-2-n-propyl-4-spirocyklohexán-2-imidazolín-5-ón
K roztoku 404 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 20 a 190 mg derivátu tiazolu v 4 ml dichlórmetánu a 1 ml dimetylformamidu sa pridá 500 mg benzotriazolyloxytrisdimetylaminofosfóniumhexafluórfosfátu a 0,14 ml trietylamínu. Zmes sa potom mieša počas 40 hodín pri teplote okolia a potom ešte 7 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom vyberie 50 ml octanu etylnatého a dvakrát premyje roztokom hydrogensíranu draselného a síranu draselného, dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogcnuhličitanu sodného a raz premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa organická fáza zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a toluénu. Z eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 120 mg. Teplota topenia: 96 - 98 °C.
Stupeň B
K 110 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni, rozpusteného v 1 ml metanolu a 1 ml dioxánu sa pridá 0,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 35 minútovom miešaní sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody a 60 ml octanu etylnatého, načo sa pH reakčnej zmesi nastaví na hodnotu 5 prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a potom zahustí. Zvyšok sa vyberie éterom, dofiltruje a vysuší. Výťažok produktu: 100 mg.
Teplota topenia: 145 - 148 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 8,0 ppm : s, IH : H v polohe 5 tiazolu
7.1 - 7,7 ppm : m. 8H : H aromatické,
4,7 ppm : s, 2H : N-CH2-C6H4-,
2,25 ppm: t, 2H : CH2-CH2-CH3,
1.2 - 1,8 ppm : m, 12H : cyklohexán a CH2-CH2-CH3, 0,85 ppm : t, 3H : CH2-CH2-CH3.
Príklad 23
2-n-Butyl-1 -[(2'-(2-kyanoguanidinokarbonyl)bifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
NH2
R1 = CONH-C=N-CN r2 = h,
R3 n-C4H9,
CR4R5 = cyklopentán,
X = O.
Pripraví sa chlorid kyseliny produktu, získaného v príklade 2. 1 g tejto zlúčeniny sa zavedie do 20 ml dichlórmetánu a táto zmes sa mieša v prítomnosti 1,8 ml tionylchloridu pri teplote okolia počas 2 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok vyberie benzénom a potom znova zahustí. Izolovaný surový produkt sa potom použije ďalej. Zmieša sa 417 mg dikyanodiamidu, 0,5 ml 10N roztok hydroxidu sodného, 0,5 ml vody a 10 ml dioxánu a táto zmes sa mieša počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vyberie vodou a octanom etylnatým, pridá sa uhličitan draselný a zmes sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5 Z eluátu sa potom izoluje požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 100 mg. Teplota topenia: 105 °C.
Príklad 24
4-Benzy lidén-2-n-butyl-1 -[(2'-karboxy)bifeny 1-4-y lmetyl] -2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
R! = CO2H,
R2 = H,
R3 = n-C4H9,
R4R5 = CH-C6H5,
X = O.
Stupeň A 4-(l-Benzylidén-l-valerylaminometylfamidometyl)-2-bifenylterc-butylkarboxylát
Z N-Boc-alfa-dehydro-(L)-fenylalanínu sa pripraví alfa-dehydro-(L)-fenylalanín-N-karboxyanhydrid postupom opísaným R. Jacquierom a kol. v Tetrahedron Lett., 1984, 25, 26, 2775. K 430 mg tejto zlúčeniny rozpustenej v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 644 mg 4-aminometyl-2'-bifenylterc.-butylkarboxylátu, načo sa táto zmes mieša počas dvoch hodín pri teplote okolia, načo sa k nej pridá 1 ml ortovalerátu metylnatého a zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku bez zahrievania. Zvyšok sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 100 °C, zahustí za zníženého tlaku a chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 4 : 1. Z eluátu sa potom izoluje biely pevný produkt.
Výťažok produktu: 580 mg.
Teplota topenia: 154 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
1,3 ppm : s, 9H : t-Bu
0,85 ppm : t, 3H : CH3- (nBu);
1,35 ppm : sext, 2H : CH3-CH2-;
1,45 - 2,20 ppm : m, 10H : CHrCfL-CHí- a cyklopentán;
2.80 ppm : t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
3.80 ppm : s, 2H : CH2- (pyrimidinón);
5,15 ppm : s, 2H : N-CH2-;
7,25 ppm : m, 8H : aromatické.
Stupeň B 4-Benzylidén-2-n-butyl-l-[(2'-tcrc-butoxykarbonylbifenyl-4-ylmetyl]-2-imidazolin-5-ón
440 mg zlúčeniny získanej v stupni A sa rozpustí v 1 ml kyseliny octovej a takto získaný roztok sa zahrieva počas 30 minút pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 4:1. Požadovaný produkt sa potom získa vo forme oleja. Výťažok produktu: 130 mg.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
4,9 ppm : s 2H : CH2 (N-CH2-C6H4-). Stupeň C
100 mg zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 1 000 μΐ dichlórmetánu a k takto získanému roztoku sa potom pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej, načo sa zmes mieša počas 40 minút pri teplote okolia a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa niekoľkokrát vyberie dichlórmetánom a potom odparí. Prídavkom etyléteru sa vylúči biela zrazenina.
Výťažok produktu: 101 mg. Teplota topenia: 85 °C.
Hmotové spektrum: MH+: 439.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum. 0,82 ppm : t, 3H : CH3 (n-Bu);
1.3 ppm : sext, 2H : CH3-CH2-;
1.6 ppm : m, 2H : CH3-CH2-CH2-;
2.6 ppm: t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
4,82 ppm : s, 2H : CH2-C6H4-; 7,05 ppm : s, IH, =CH-C6H3;
7,2 - 8,2 ppm: m, 13H : aromatické.
Príklad 25 4-Benzylidén-l-[(2'-karboxy)bifenyl-4-ylmetyl]-2-fenyl-2-imidazolín-5-ón
Všeobecný vzorec (I):
R, = CO2H,
R2 = H,
R3=c6h5, r4r3 = ch-c6h5, x = o.
Stupeň A 4-Benzylén-2-fenyl-5-oxazolón
1,8 g kyseliny hipurovej a 0,4 g hydrogenuhličitanu draselného sa rozpustí v 4 ml anhydridu kyseliny octovej a takto získaný roztok sa zahrieva počas niekoľkých minút na teplotu 50 °C, načo sa roztok ochladí na teplotu okolia. Potom sa k nemu pridá 1,49 g benzaldehydu. Po jednej hodine pri teplote okolia sa pridá 20 ml destilovanej vody teplej 80 °C. Vylúčený pevný podiel sa odstredí, premyje vodou a etanolom a potom vysuší. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevne žltej látky. Teplota topenia: 215 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7.4 ppm: s, IH, =CH-C6H5,
8.1 - 8,4 ppm : m, 10 H : aromatické
Stupeň B
4-( 1 -Benzoylamino-1 -benzylidénmetylamidometyl)-2'-bifenylterc.-butylkarboxylát
Zmes obsahujúca 500 mg zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni, 570 mg 4-aminometyl-2'-bifenylterc.-butylkarboxylátu a 10 ml pyridínu sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 3 hodín. Zmes sa potom odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie chloroformom a potom znova odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 3:1a potom ešte v objemovom pomere 2:1. Požadovaný produkt sa získa vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok produktu: 106 mg.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
1.1 ppm : s, 9H : t-Bu;
4,35 ppm : t, 2H : -CH2-NH;
7,05 - 7,06 ppm : m, 19H : H aromatické + C6H5-CH=;
8,65 ppm: t, 1H:NH-CH2;
9,9 ppm : s, IH : NH-CH=.
Stupeň C
Zmes 1,2 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a
1.1 g čerstvo pretaveného octanu sodného v 5 ml kyseliny octovej sa zahrieva počas 6 hodín na teplotu spätného toku. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť, načo sa vyzráža prídavkom chloroformu nerozpustný podiel. Potom sa filtrát odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2. Získaný pevný produkt sa rekryštalizuje z etyléteru.
Výťažok produktu: 692 mg. Teplota topenia: 120 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
4,95 ppm : s, 2H : CH2-C6H4-,
7.1 - 8,3 ppm : m, 19H, H aromatické + =CH-C6H3.
Príklad 26 a 27 2-n-Butyl-l-[(2'-(2-metyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón (príklad 26) a 2-n-butyl-l-[(2'-(l-metyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón (príklad 27)
500 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 5 a 58 mg hydridu sodného sa zavedie do 10 ml dimetylformamidu a takto získaná zmes sa mieša počas 30 minút, načo sa k nej pridá 179 mg metyljodidu a 2 ml dimetylformamidu a zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje octanom etylnatým; extrakt sa vysuší nad síranom sodným, sfdtruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 6 : 4. Izolujú sa dve frakcie:
mg zlúčeniny podľa príkladu 26 a 184 mg zlúčeniny podľa príkladu 27.
Príklad 26
0,7 ppm : t, 3 H : CH3- (n-Bu);
1.2 ppm : sext, 2H : CH3-CH2-:
1.4 ppm : quint, 2H : CH3-CH2-CH2-;
1.5 - 1,9 ppm : m, 8H : cyklopentán;
2,25 ppm : t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
SK 283197 Β6
4.15 ppm : s, 3H : N-CH3;
4,6 ppm : s, 2H : -N-CHa-C^-;
ppm : systém AA', BB', 4H : CH2-C6H4-;
7.3 - 7,75 ppm : m, 4H : CH2-C6H4-C6H4-.
Príklad 27
0,7 ppm : t, 3H : CH3 (n-Bu);
1.15 ppm: sext, 2H : CH3-CH2-;
1,38 ppm : quint, 2H : CH3-CH2-CH2-;
1.5 - 1,9 ppm : m, 8H : cyklopentán;
2.2 ppm: t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
3,35 ppm : s, 3H : N-CH3;
4.6 ppm : s, 2H : N-CH2-C6H4;
ppm : systém AA', BB', 4H : N-CH2-C6H4-,
7.4 - 7,8 ppm : m, 4H : CH2-C6H4-C6H4-
Príklad 28 2-n-Butyl-6-spirocyklopentán-3-[(2'-(5-tetrazoyl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6-4(lH)-dihydro-4-pyrimidinón
Stupeň A Etyl-cyklopentylidénacetát
Do 40 ml benzénu sa zavedie 6 g hydridu sodného (80 %), načo sa k tejto zmesi pri teplote nižšej ako 35 °C po kvapkách pridá 57,1 ml etyl-trietylfosfonoacetátu. Po jednej hodine pri teplote okolia sa k zmesi po kvapkách pridá 24,3 ml cyklopentanónu. Zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 15 minút, načo sa ochladí na teplotu okolia a supernatant sa dekantuje. Pridá sa 25 ml benzénu a po 15 minútach zahrievania na teplotu 65 °C sa zmes ochladí a supernatant sa opäť dekantuje. Tento postup sa opakuje ešte raz. Odparením supematantov sa získa 42 g požadovaného produktu, ktorý sa predestiluje.
Teplota varu: 102 °C pri tlaku 1,243 kPa. Výťažok produktu: 22,8 g.
Stupeň B (1 -Aminocyklopentyljacetamid
K 20 g etyl-cyklopentylidénacetátu, pripraveného v predchádzajúcom stupni sa pridá 150 ml plynného amoniaku a zmes sa potom zahrieva pri teplote 150 °C počas 72 hodín. Získaný produkt sa po odparení Čistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu, metanolu a 20 % amoniaku v objemovom pomere 90 : 10 : 1. Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a vysuší nad síranom sodným. Po sfiltrovaní a odparení dichlórmetánu z filtrátu sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 7,2 g.
Stupeň C 2-n-Butyl-6-spirocyklopentán-5,6-4(lH)-dihydro-4-pyrimidinón
Zmes obsahujúca 4,57 g (l-aminocyklopen-tyl)acetamidu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 25 ml ortovalerátu metylnatého a niekoľko kvapiek kyseliny octovej sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 18 hodín. Po odparení prebytočného ortovalerátu sa zvyšok vyberie zmesou octanu etylnatého a hydrogenuhličitanu sodného, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2.
Výťažok produktu: 5 g. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,75 ppm : t, 3H : CH3 (nBu);
1.2 ppm : sext, 2H : CH3-CH2-;
1,3 - 1,8 ppm : m, 10H : CH3-CH2-CH2- a cyklopentán;
ppm : t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
2,15 ppm : s, 2H : CH2-CO;
9.95 ppm : s. e., IH : NH.
Táto zlúčenina je zlúčeninou získanou v stupni C príkladu 10.
Stupeň D
2-n-Butyl-4-spirocyklopentán-1 -[2'-(trifenylmetyl-5-tetrazolyl)bifenyl-4-ylmetyl]-6-pyrimidinón
V priebehu 30 minút sa pod atmosférou dusíka zmieša 327 mg hydridu sodného (80 %) v 30 ml dimetylformamidu a 1,5 g pyrimidinónu pripraveného v predchádzajúcom stupni, načo sa k zmesi pridá 5,27 g 4-brómmetyl-2'-(trifenylmetyltetrazolyl-5)bifenylu. Po 4 hodinách miešania pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa vyberie octanom etylnatým a vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Získaný produkt sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a hexánu v objemovom pomere 3 : 7. Výťažok produktu: 3,2 g.
Stupeň E g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa zavedú do 15 ml metanolu a zmes sa chladí na kúpeli vody a ľadu, načo sa pridá 4N kyselina chlorovodíková v množstve 2,2 ml a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote okolia. Po odparení sa zvyšok vyberie octanom etylnatým a vodou, načo sa pridá hydroxid sodný kvôli dosiahnutiu hodnoty pH 11. Vykoná sa dekontácia, vodná fáza sa premyje etyléterom a toluénom a potom znova éterom. pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 5 prídavkom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, vodná fáza sa potom extrahuje octanom etylnatým, vysuší a zahustí. Získaný produkt sa vyčisti na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : : 5. Z eluátu sa potom izoluje požadovaný produkt. Výťažok produktu: 800 mg.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,85 ppm : t, 3H : CH3 (nBu);
1.30 ppm : sext, 2H : CH3-CH2;
1,40 - 1,95 ppm : m, 10Η : cyklopentán a CH2-CH2-CH2-CH3;
2.30 ppm : t, 2H : CH2-CH2-CH,-CH3-:
2.55 ppm : s, 2H : CH2-CO;
4.95 ppm : s, 2H : N-CH2-C6H4-; 7,05 ppm : m, 4H : CH2-C6H4-;
7.55 - 7,82 ppm : m, 4H : CH2-C6H4·^-.
Príklad 29 2-n-Butyl-3-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl]-5-spirocyklopentán-5,6-5(lH)-dihydro-4-pyrimidinón-trifluóracetát
Stupeň A
Etyl-1 -ky anocyklopentánkarboxylát
Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 7, 2561. 9,2 g sodíka sa rozpustí v 200 ml absolútneho etanolu. Polovica takto získaného roztoku etylátu sodného sa naleje do banky. K zvyšnej polovici sa pridá 24,88 g etylkyanoacetátu a zmes sa privedie na teplotu spätného toku.
Do inej banky sa naleje 43,19 g 1,4-dibrómbutánu, načo sa do banky po kvapkách a súčasne pridáva etylát sodný a 1,4-dibrómbután. Po skončení prídavku sa obsah udržiava na teplote spätného toku počas 2 hodín. Po odparení sa zvyšok vyberie zmesou etyléteru a vody, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a potom vysuší. Získaný produkt destiluje pri teplotnom rozmedzí 115 - 120 °C pri tlaku 1,247 kPa.
Výťažok produktu: 24 g.
Stupeň B
Etyl-1 -aminometylcyklopentánkarboxylát
Táto zlúčenina sa pripraví katalytickou hydrogenáciou etyl-1 -kyanocyklopentánkarboxylátu.
g etyl-l-kaynocyklopentánkarboxylátu sa zavedie do 200 ml etanolu obsahujúceho 10 % amoniaku a získaná zmes sa hydrogenuje pri teplote 60 °C za tlaku 10 MPa v prítomnosti rodia na oxide hlinitom počas 72 hodín. Po sfiltrovaní cez celit a odparení filtrátu sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes dichlórmetánu a 20 % amoniaku v objemovom pomere 98 : 2 : 0,5. Výťažok produktu: 12,8 g.
Stupeň C 2-n-Butyl-5-spirocyklopentán-5,6-4(lH)-dihydro-4-pyrimidinón
Zmes obsahujúca 13,12 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a 13,5 g etylvalerimidátu v 100 ml xylénu, obsahujúceho niekoľko kvapiek kyseliny octovej, sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 13 hodín. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa vyberie octanom etylnatým a 10 % roztokom uhličitanu sodného, vysuší a zahustí. Výťažok produktu: 14 g.
Teplota topenia: 89-91 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,80 ppm : t, 3H : CH3 (nBu);
1,10- 1,80 ppm : m, 12H : CH3-CH2-CH2 a cyklopentán; 2,05 ppm : t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
3,20 ppm : s, 2H : CH2 (pyrimidinón);
10ppm: 1H, s : NH-CO.
Stupeň D 2-n-Butyl-5-spirocyklopentán-3-[(2'-terc-butoxykarbonylbi fenyl-4-yl)metyl]-5,6-4( 1 H)-dihydro-4-pyrimidinón
500 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa zavedie do 40 ml dimetylformamidu pod atmosférou dusíka a v prítomnosti 115 mg hydridu sodného (80 % v oleji), načo sa táto zmes mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Potom sa pridá 1,08 g 4-brómmetyl-2'-terc.butoxykarbonylbifenylu a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín. Po odparení sa zvyšok vyberie zmesou octanu etylnatého, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a zahustí, načo sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluačná sústava použije zmes octanu etylnatého a hexánu v objemovom pomere 3 : 7. Výťažok produktu: 280 mg.
Stupeň E
250 ml terc-butylesteru pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na kúpeli ľadovej vody, načo sa pridá 5 ml chladnej kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša za chladu počas jednej hodiny a potom ešte jednu hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie etyléterom a potom sa odparí. Táto operácia sa opakuje trikrát, načo sa zvyšok po odparení vyberie hexánom, rozmieša a hexán sa dekantuje. Po pridaní éteru sa vylúčená zrazenina odfiltruje. Výťažok produktu: 190 mg.
Teplota topenia: 153 - 155 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
0,85 ppm : t, 3H : CH3 (nBu);
1,35 ppm : sext, 2H : CH3-CH2-;
1,45 - 2,20 ppm : m, 1 OH : CH3-CH2-CH2- a cyklopentán;
2.80 ppm: t, 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-; ’
3.80 ppm : s, 2H: CH2 (pyrimidinón);
5,15 ppm: s, 2H : N-CH2-;
7,25 ppm : m, 8H : aromatická.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dusíkatý heterocyklický derivát všeobecného vzorca (Π) í(CH,) N
    AA
    H v ktorom
    R3 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, fenylalkenylovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom fenylové skupiny a fenylové zvyšky sú nesubstituované alebo aspoň raz substituované substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom v prípade, keď z = 1 a t = 0, potom R4 a R5 nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom uvedené alkylová, fenylová a fenylalkylová skupina je nesubstituovaná alebo aspoň raz substituovaná substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, pcrfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo R4 a R5 tvoria spolu skupinu všeobecného vzorca =CR7R8, v ktorom R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu a Rs znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, alebo R4 a R5 spoločne znamenajú buď skupinu všeobecného vzorca (CH2)n, alebo skupinu vzorca (CH2)pY(CH2)q, v ktorom Y znamená buď atóm kyslíka, alebo atóm síry, alebo atóm uhlíka substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo skupinu N-Rfo v ktorej R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, benzoylovú skupinu, alfa-aminoacylovú skupinu alebo N-ochrannú skupinu, alebo R4 a R5 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria indánovú skupinu alebo adamantánovú skupinu, p + q znamená m, n znamená celé číslo od 2 do 11, m znamená celé číslo od 2 do 5, X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, s podmienkou, že R3 neznamená fenylovú skupinu, keď R4 a R5 každý znamená metylovú skupinu; keď z = 0 a t = 1, potom X, IL, a R5 majú uvedené významy s podmienkou, že R3 neznamená fenylovú skupinu, keď R4 a R5 každý znamená metylovú skupinu, a keď z = t = 0 a X má uvedený význam, potom R4 a R5 spoločne tvoria skupinu -(CH2)4- s podmienkou, že R3 neznamená substituovanú fenylovú skupinu, keď X znamená atóm kyslíka, a jeho adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Dusíkatý· heterocyklický derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm kyslíka a R3 znamená n-butylovú skupinu.
  3. 3. Dusíkatý' heterocyklický derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II), ktorým je 2-n-butyl-4-spirocyklopentán-2-imidazolín-5-ón-hydrochlorid.
  4. 4. Spôsob prípravy dusíkatého heterocyklického derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (13) v ktorom R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec (II), A znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo skupinu OR', v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (14)
    R3-B (14), v ktorom R3 má význam uvedený v nároku 1 a B znamená skupinu C(OR)3, skupinu C(=NH)OR, alebo skupinu COHal, kde R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, takto získaná zlúčenina sa prípadne ďalej uvedie do reakcie s Lawessonovým činidlom, a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na adičnú soľ s kyselinou.
SK1256-98A 1990-03-20 1991-03-20 Dusíkaté heterocyklické deriváty a spôsob ich prípravy SK283197B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK283197B6 true SK283197B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=26227935

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK745-91A SK280096B6 (sk) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituované heterocyklické deriváty, spôsob ic
SK1256-98A SK283197B6 (sk) 1990-03-20 1991-03-20 Dusíkaté heterocyklické deriváty a spôsob ich prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK745-91A SK280096B6 (sk) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituované heterocyklické deriváty, spôsob ic

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (sk)
JP (2) JP2868313B2 (sk)
KR (1) KR0175310B1 (sk)
AT (1) ATE167475T1 (sk)
AU (1) AU641005B2 (sk)
CA (1) CA2057913C (sk)
CZ (2) CZ287064B6 (sk)
DE (2) DE19975029I2 (sk)
DK (1) DK0454511T3 (sk)
ES (1) ES2119764T3 (sk)
FI (1) FI103407B1 (sk)
HK (1) HK1008918A1 (sk)
HU (3) HU223141B1 (sk)
IE (1) IE910913A1 (sk)
IL (3) IL97612A (sk)
LU (2) LU90279I2 (sk)
LV (1) LV10439B (sk)
MX (1) MX9203586A (sk)
MY (1) MY115638A (sk)
NL (2) NL980039I2 (sk)
NO (3) NO301977B1 (sk)
NZ (1) NZ237476A (sk)
PL (3) PL166403B1 (sk)
PT (1) PT97078B (sk)
RU (1) RU2099331C1 (sk)
SG (1) SG49053A1 (sk)
SK (2) SK280096B6 (sk)
TW (1) TW201738B (sk)
UA (1) UA42669A (sk)
WO (1) WO1991014679A1 (sk)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
AU757488B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
AU2006307471A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ATE462414T1 (de) 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
TW200922560A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
KR920702349A (ko) 1992-09-03
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
IL97612A (en) 1995-08-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
PT97078B (pt) 1997-07-31
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
AU641005B2 (en) 1993-09-09
IL110820A (en) 1995-11-27
HU221188B1 (en) 2002-08-28
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
CS74591A3 (en) 1991-11-12
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
HUT67648A (en) 1995-04-28
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
NO914528L (no) 1992-01-17
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
FI103407B (fi) 1999-06-30
CA2057913C (en) 1997-07-08
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
SG49053A1 (en) 1998-05-18
UA42669A (uk) 2001-11-15
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
TW201738B (sk) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
AU7561091A (en) 1991-10-21
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HUT61284A (en) 1992-12-28
IL110820A0 (en) 1994-11-11
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LV10439B (en) 1995-08-20
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
MY115638A (en) 2003-08-30
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU913603D0 (en) 1992-07-28
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
LV10439A (lv) 1995-02-20
NZ237476A (en) 1994-01-26
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
PL293015A1 (sk) 1993-02-08
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283197B6 (sk) Dusíkaté heterocyklické deriváty a spôsob ich prípravy
US5559233A (en) Methods for preparing n-substituted heterocyclic derivatives
RU2442779C2 (ru) Производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
US5268375A (en) Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
AU2003281194A1 (en) Mchir antagonists
CZ18194A3 (en) Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised
CA2035710A1 (en) Benzimidazole aqnd azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparatin, synthesis interm ediates and pharmaceutical compositions in which they are prsent
CA2129214A1 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
WO1994020473A1 (en) Compound with vasopressin antagonism
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
CA2031916A1 (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotension ii antagonists for control of hypertension
CA2011834A1 (en) Indole derivatives
EP1675833B1 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110320