PL185991B1 - Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL185991B1 PL185991B1 PL97328816A PL32881697A PL185991B1 PL 185991 B1 PL185991 B1 PL 185991B1 PL 97328816 A PL97328816 A PL 97328816A PL 32881697 A PL32881697 A PL 32881697A PL 185991 B1 PL185991 B1 PL 185991B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- acetic acid
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- -1 cyclic amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 claims 2
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 16
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 3
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@@H]1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N m-methylcyclohexanone Natural products CC1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIBTIBNUDBDKS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(CN)(CC(O)=O)C1 WGIBTIBNUDBDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLARDDUAAVSVRX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-dimethylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 GLARDDUAAVSVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQXNOCRKMCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-4-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCC(CN)(CC(O)=O)CC1 ZMQXNOCRKMCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IITQJMYAYSNIMI-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-2-cyclohexen-1-one Chemical compound CC1=CC(=O)CCC1 IITQJMYAYSNIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZXKIFUWANBZSKF-UHFFFAOYSA-N [I].CC(O)=O Chemical compound [I].CC(O)=O ZXKIFUWANBZSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWVBPMMLKULCR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexylmethanamine Chemical compound CC(O)=O.NCC1CCCCC1 CGWVBPMMLKULCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002879 macerating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- FDOZSFMPSARACP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1(CN)CCCC(C)C1 FDOZSFMPSARACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe podstawione cykliczne aminokwasy o wzorze (I) i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole lub proleki, w którym to wzorze R1 , do R1 0 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, prosty lub rozgaleziony lancuch C1 -C6 -alkilowy, z wy- laczeniem, ze kazdy z podstawników od R1 do R1 0 oznacza wodór. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik, znamienna tym, ze zawiera skuteczna leczniczo ilosc zwia- zku o wzorze........................................... PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
(I) i dopuszczalna farmaceutycznie sól lub prolek tego związku, w którym to wzorze R, do R, niezależnie oznaczają atom wodoru, prosty lub rozgałęziony łańcuch C,-C6-alkilowy, z wyłączeniem, że każdy z podstawników od R, do R, oznacza wodór.
Korzystnie w związku według wynalazku R, do R, są wybrane spośród grupy metylowej, etylowej oraz prostej lub rozgałęzionej grupy propylowej lub butylowej.
Korzystnie w związku według wynalazku R5 oznacza grupę tert-butylową.
Korzystnie w związku według wynalazku R3 oznacza grupę metylową.
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest spośród związków o wzorze I, w którym R, oznacza grupę metylową albo R5 oznacza grupę metylową.
Korzystnie w związku według wynalazku R5 oznacza grupę izopropylową.
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest spośród:
kwasu (0-aminometylo-3-metylocykloheksylo)octowego i kwasu [0R-(0α,3β)](0-aminometylo-3-metylocykloheksylo) octowego.
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest spośród związków: kwasu (0-aminometylo-4-tert-butylocykloheksylo)octowego i kwasu cis-( , -aminometylo-4-metylocykloheksylo)octowego.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest kwas [0S-(0α,3β)](0-aminometylo-3-metylocykloheksylo)octowy.
185 991
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest spośród:
monochlorowodorku estru metylowego kwasu (1-aminometylo-3-metylocykloheksylo)octowego, kwasu [1-(acetyloaminometylo)-3-metylocykloheksylo]octowego i monochlorowodorku kwasu [2-( 1 -aminometylo)-3-metylocykloheksylo)acetyloamino]octowego.
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest spośród:
kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetylocykloheksylo)octowego, kwasu (1-aminometylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)octowego, kwasu (1-aminometylo-4-metylocykloheksylooctowego.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancje czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze
(I) lub dopuszczalną farmaceutycznie sól lub prolek tego związku, w którym to wzorze R, do Rw niezależnie oznaczają atom wodoru, prosty lub rozgałęziony łańcuch C,-C6-alkilowy, z wyłączeniem, że każdy z podstawników od R, do Ru oznacza wodór.
Ujawnione są również nowe półprodukty służące do wytwarzania produktów końcowych jak również nowy sposób wytwarzania tych związków.
Związki według wynalazku i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole są przedstawione wzorem I.
Termin „grupa alkilowa” oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla między innymi grupę metylową, etylową, propylową, n-propylową, izopropylową, butylową, 2-butylową, tert-butylową, pentylową, heksylową i n-heksylową. Korzystnymi grupami są grupa metylowa i tert-butylowa.
Aminokwasy są amfoteryczne, a więc, zgodnymi farmakologicznie solami związków, w których R oznacza wodór mogą być sole z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi i organicznymi, np. z kwasem chlorowodorowym, siarkowym, fosforowym, octowym, szczawiowym, mlekowym, cytrynowym, jabłkowym, salicylowym, malonowym, maleinowym, bursztynowym i askorbinowym. Wychodząc z odpowiednich wodorotlenków lub węglanów można sporządzać sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, przykładowo sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe. Można również sporządzać sole z czwartorzędowymi jonami amoniowymi, np. z jonem tetrametyloamoniowym. Grupę karboksylową tych aminokwasów można estryfikować w znany sposób.
Niektóre związki według wynalazku mogą występować w formach niezsolwatowanych jak również w formach zsolwatowanych, w tym również w formach uwodnionych. W zasadzie, formy zsolwatowane, w tym formy uwodnione, są równoważne formom niezsolwatowanym i wszystkie są objęte zakresem wynalazku.
Niektóre związki według wynalazku posiadają jedno centrum chiralne lub większą ich ilość. Każde centrum chiralne może istnieć w konfiguracji R(D) albo S(L). Wynalazkiem objęte są wszystkie formy enancjomeryczne i epimeryczne oraz ich odpowiednie mieszaniny. Przykładowo, związek z przykładu I jest mieszaniną wszystkich czterech możliwych stereoizomerów. Związek z przykładu VI jest jednym z izomerów. Konfiguracja centrów chiralnych na węglu pierścienia cykloheksanowego może być R albo S w tych związkach, w których konfiguracja jest możliwa do zdefiniowania.
Związki według wynalazku można wytwarzać wykorzystując np. podaną na poniższym schemacie 1, ogólną strategię opisaną przez Griffiths'a G. i wsp. (Helv. Chim. Acta 74, 309,
185 991
1991). Alternatywnie, związki te można syntetyzować w sposób podany na schemacie 2, analogicznie do opisanej przez Smith'a P. W. i wsp. (J. Med. Chem. 38: 3772, 1995) procedury syntezy estru tert-butylowego kwasu 3-okso-2,8-diazaspiro[4,5]dekano-8-karboksylowego (1). Związki te można również syntetyzować metodami podanymi przez Satzinger'a G. i wsp. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.024.175 i 4.152.326 (poniższe schematy 3 i 4). Do syntezy tych związków można również wykorzystać drogę podaną przez Griffiths'a G. i wsp. (Helv. Chim. Acta 74: 309,1991) jak na schemacie 5, poniżej).
(i)
Schemat 1
ęl-10
1-10
CO2Et
1-10 (iii)
(iv)
1-10
185 991
Schemat 2
(i) Ph3P=CHCO2Me, (ii) MeNO2, 1,1,3,3-czterometyloguanidyna, (iii) nikiel Raneya, EtOH/H2O, (iv) HCl
CO2tBu (1)
185 991
Schemat 3
Η
I
Rl-10
(i) cyjanooctan etylu, amoniak, następnie ΗβΟ+, (ii) H2SO4, (iii) AczO, (iv) MeHO, (v) reakcja CurUSuoa, (vi) , H2O , następnie wymiana anionu.
185 991
Schemat 4 Η
CN (ϋ)
1-10 (iii) θ^χ'θ'χ^0
OS°2c6Hj
OH
I (v)
(iv)
Ri-io\(i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) Ri-io
R·,1-10
F2 Rl-10 (i) cyjanooctan etylu, amoniak, następnie ΗβΟ*, (ii) H2SO4, (iii) AC2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HCl, H2O, następnie wymiana anionu.
185 991
Schemat 5
H2N co2h (V) ><
Rl-10 (i) Cyjanooctan etylu, piperydyna (Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, 1941), (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) BnOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH,
Przykładami proleków są związki:
HCl·
H2N
CO2Me
MeCOHN CO2H HCl.H2N CONHCH2CO2H
Związki te można syntetyzować np. sposobami przedstawionymi na poniższych schematach od 6 do 8.
185 991
Schemat β
(i) MeOH, HCl, utrzymywanie w stanie wrzenia
(i) MeCOCl, NaOH, H2O
Schemat 8
185 991 (i) BnOCOCl, H2O, , ,4-dioksan, NaOH, (ii) a) Dicykloheksylokarbodiimid, pentafluorofenol, octan etylu,
b) Ester benzylowy glicyny, trietyloamina, (iii) Pd(OH)2/C, HCl, EtOH, H2.
Związki według wynalazku badano w próbie wiązania radio-ligandu, stosując [3H]-gabapentynę i podjednostkę α2δ z tkanki mózgowej świni [(The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapen-tin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel (Nowy lek przeciwdrgawkowy, Gapapentyna, wiąże się z podjednostką <α2δ kanału wapniowego), Gee N. i wsp., J. Biological Chemistry, w druku).
Tabela 1
| Związek | Struktura | IC50 (μΜ) | |
| NH, k | CO,H | 200 | |
| Kwas (l-aminometylo-4-tect- | k | ||
| butylocykloheksylo)-octowy | k / | k \ | |
| Kwas (l-aminometylo-3- | NH, k | CO,H k | 0, 13 |
| metylocykloheksylo)-octowy | c | λ | |
| Kwas [lR-(1a,3β)]- (1- aminometylo-3-metylocyklohek- | nh2 | CO,H k | 13 |
| sylo)-octowy | |||
| Kwas [13-(1α,3β)]- (1- aminontetylo-3-metylocyklohek- | NH, > | CO,H | 0, 030 |
| sylo)-octowy | |||
| Kwas cis-n-aminometylo^- metylocykloheksylo)-octowy | NH, i | CO,H | 10 |
185 991
| Związek | Struktura | IC50 (μΜ) |
| Kwas cis-(l-aminometylo-4- izopropylocykloheksylo)-octowy | NH; CO,H | 10 |
| Kwas (l-aminometylo-2- metylocykloheksylo)-octowy | NH, CO,H y | 7 |
| Kwas (±)-(l-aminometylo-3,3- dimetylocykloheksylo)-octowy | H°/i NH, HCl y | 0.5 |
| Kwas (l-aminom.etylo-3,3,5,5- tetrametylocykloheksylo)- octowy | HO2S NH, HCl K | 10 |
| Kwas (l-aminometylo-4- metylocykloheksylo)-octowy | HO/j NH, HCl ΐ | 0, 33 |
Tabela 1 przedstawia powinowactwo wiązania związków według wynalazku zpodjednostką α2δ. Dla gabapentyny (Neurontin®) wynosi ono w tej próbie około 0,10 do 0,12 μΜ. Oczekuje się zatem, że związki według wynalazku posiadają właściwości farmakologiczne porównywalne z właściwościami gabapentyny, np. jako środki przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i przeciwbólowe.
Związki według wynalazku są spokrewnione z gabapentyną, lekiem stosowanym w lecznictwie pod nazwą Neurontin® w leczeniu epilepsji. Neurontin® jest kwasem l-(aminometylo)-cykloheksanooctowym o wzorze strukturalnym:
185 991
Zakłada się, że również związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu epilepsji. Wskazują na to podane w tabeli 1 wartości stężeń hamujących IC5o w porównaniu z lekiem Neurontin®.
Związki według wynalazku mają również lecznicze zastosowanie, jako związki będące mimetykami gabapentyny jako środki użyteczne w chorobach neurodegeneracyjnych.
Takimi chorobami neurodegeneracyjnymi są przykładowo: choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne.
Związki według wynalazku służą również do leczenia chorób neurodegeneracyjnych zwanych ostrym urazem mózgu. Zalicza się do nich między innymi udar, uraz głowy i zamartwicę.
Udar odnosi się do choroby naczyń mózgowych, nazywany jest również zajściem naczyń mózgowych (CVA) i obejmuje ostry udar zakrzepowo-zatorowy. Udar oznacza niedokrwienie zarówno ogniskowe jak i uogólnione. Terminem tym objęte są również przejściowe ataki niedokrwienia mózgu i inne zaburzenia naczyń mózgowych, którym towarzyszy niedokrwienie mózgu. Dotyczy on pacjentów podlegających zwłaszcza wycięciu błony wewnętrznej tętnicy szyjnej i innym zabiegom chirurgicznym na naczyniach mózgowych, na naczyniach krwionośnych ogólnie bądź zabiegom diagnostyki naczyń, w tym zabiegom angiografii mózgu i podobnym.
Innymi zajściami są: uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego lub uraz w wyniku ogólnej anoksji, hipoksji, hipoglikemii, hipotensji jak również podobne urazy występujące podczas zabiegów wycięcia czopu zatorowego, podczas hiperfuzji i w wyniku niedotlenienia.
Związki według wynalazku mogą być użyteczne w wielu różnych wydarzeniach, np. w chirurgii przepływów omijających (by-pass) sercowych, w wypadkach krwawienia wewnątrzczaszkowego, w zamartwicy okołoporodowej, w zatrzymaniu akcji serca i w stanie padaczkowym.
Doświadczony lekarz będzie w stanie rozpoznać sytuacje, w których związki według wynalazku można stosować u osób podatnych np. na udar, u osób, u których występuje ryzyko udaru a także u cierpiących na udar.
Można również zakładać, że związki według wynalazku będąużyteczne w leczeniu depresji.
Depresja może być wynikiem choroby organicznej, może występować wtórnie do napięcia związanego z utratą osobowości lub może być depresją samoistną. Istnieje silna tendencja rodzinnego występowania niektórych form depresji, co wskazuje na mechanistyczną przyczynę przynajmniej niektórych form depresji. Diagnozy depresji dokonuje się w pierwszym rzędzie przez ilościowe określenie zmian w nastroju pacjentów. Taką ocenę nastroju prowadzą w zasadzie lekarze ogólni albo neuropsycholodzy, z użyciem zwalidowanych skal oceny, takich jak skala ocen depresji według Hamiltona albo Skrócona Skala Oceny Psychiatrycznej. Opracowano wiele innych skal ocen w celu oceny ilościowej i pomiaru stopnia zmian w nastroju u pacjentów z ciep^<^:sjją takich jak bezsenność, trudności koncentracji, brak energii, uczucie braku własnej wartości i winy. Standardy do diagnozy depresji oraz wszystkie diagnozy psychiatryczne są zebrane w poradniku „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (Poradnik diagnozy i oceny statystycznej chorób psychicznych), IV wydanie, znanym pod nazwą DSM-IY-R Manual, opublikowanym przez Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne w 1994 r.
GABA (k^as gamma-aminomasłowy) jest neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. W obrębie ogólnego znaczenia hamowania, wydaje się prawdopodobne, że mimetyki GABA mogą zmniejszać lub hamować funkcje mózgowe, mogą zatem spowalniać funkcje i obniżać nastrój, co prowadzi do depresji.
Związki według wynalazku mogą wywierać działanie przeciwdrgawkowe drogą pobudzenia wzrostu poziomu nowo wytworzonego GABA w połączeniu synaptycznym. Jeśli gabapentyna rzeczywiście zwiększa poziomy GABA albo efektywność GABA w połączeniu synaptycznym, wówczas może być sklasyfikowana jako mimetyk GABA i może obniżać lub hamować funkcje mózgowe, a zatem może spowalniać funkcje i obniżać nastrój, prowadząc do depresji.
185 991
Fakt, że agonista lub mimetyk GABA może działać w odwrotny sposób, przez poprawę nastroju, a zatem, może być środkiem antydepresyjnym, jest nową koncepcją, różniącą się od dotychczas przeważających opinii o aktywności GABA.
Zakłada się ponadto, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu lęku i lęku panicznego, co zademonstrowano w wielu standardowych procedurach farmakologicznych.
Materiał i Metody
Próba wywołanej karageniną nadwrażliwości bólowej
Mierzono wartości progowe ciśnienia nocyceptywnego w próbie uciskowej na łapie szczura zużyciem analgezymetru metoda Randalla-Selitto (Randall 1. O. i Sellitto J. J. „A method for measurement of analgesic activity on inflamed tis-sue” (Sposób pomiaru aktywności przeciwbólowej na zmienionej zapalnie tkance), Arch. Int. Pharmacodyn., 4, 409-419, 1957). Samce szczurów rasy Sprague Dawley o wadze 70-90 g trenowano w tym aparacie na dzień przed pomiarem. Ciśnienie przykładano stopniowo do tylnej łapy każdego szczura i oznaczano progi bólowe, wyrażając je jako siłę nacisku (g) potrzebnego do wywołania odruchu wyciągania łapy. Punktem wyłączenia nacisku był nacisk o sile 250 g, co zapobiegało urazowi tkanki łapy. W dniu badania wykonano dwa do trzech pomiarów podstawowych a następnie zwierzętom podano po 100 μΐ 2% karageniny przez wstrzyknięcie do podeszwy prawej tylnej łapy. Progi nocyceptywne oznaczano powtórnie po 3 godzinach od podania karageniny, dla potwierdzenia, że zwierzęta wykazują nadwrażliwość bólową. Zwierzętom podano albo gabapentynę (3 - 300 mg, podskórnie), morfinę (3 mg/kg, podskórnie) albo sól fizjologiczną po 3,5 godzinach od podania karageniny i oznaczono progi nocyceptywne po 4,
4,5 i 5 godzinach od podania karageniny.
Próba wzbudzonych semikarbazydem drgawek tonicznych
Drgawki toniczne u myszy wywoływano podskórnym podaniem semikarbazydu (750 mg/kg). Zapisywano czas do pojawienia się skurczu przednich łap. Każda mysz, u której nie wystąpiły drgawki w ciągu 2 godzin po podaniu semikarbazydu została uznana za chronioną i otrzymała maksymalną ilość punktów -120 minut.
Zwierzęta: Samce szczurów rasy Hooded Lister o wadze 200-250 g otrzymano z hodowli Interfauna (Huntingdon, Wielka Brytania) a samce myszy TO o wadze 20-25 g sprowadzono z hodowli Bantin and Kingman (Hull, Wielka Brytania). Obydwa gatunki gryzoni trzymano w grupach po 6 sztuk. Dziesięć małpeczek szerokonosych z rodzaju Callithrix Jacchus o wadze od 280 g do 360 g, wyhodowanych w Manchester University Medical School (Manchester, Wielka Brytania), trzymano parami. Wszystkie zwierzęta utrzymywano w warunkach 12 godzinnego cyklu: światło/ciemność, z włączaniem światła o godzinie 7.00. Pożywienie i wodę zwierzęta otrzymywały bez ograniczeń. Podawanie leków: Leki podawano albo dootrzewnowe (IP) albo podskórnie (SC) na 40 minut przed badaniem, w objętości 1 ml/kg masy ciała w przypadku szczurów i małpeczek i 10 ml/kg masy ciała w przypadku myszy.
Boksy dla myszy: światło/ciemność: Aparat jest otwartą od góry skrzynką o długości 45 cm, szerokości 27 cm i wysokości 27 cm, podzieloną na małe (2/5) i duże (3/5) powierzchnie ścianką działową wystającą 20 cm powyżej ścian boksu [Costall B. i wsp., Exploration of mice in a black and white box: Yalidation as a model of anxiety (Badanie myszy w czarnych i białych boksach: walidacja metody jako modelu lęku)], Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785,1989).
W centralnej części ścianki działowej, na poziomie podłogi, znajduje się otwór o wymiarach 7,5 x 7,5 cm. Mała komora jest pomalowana na czarno a duża komora na biało. Białą komorę oświetlano lampą wolframową o mocy 60 W. Laboratorium oświetlano światłem czerwonym. Każdą mysz badano przez umieszczenie jej pośrodku białej powierzchni i pozwolenie jej na poznawanie nowego środowiska przez 5 minut. Mierzono czas spędzony w oświetlonym miejscu [Kilfoil T. i wsp.: Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice (Wpływ leków przeciwlękowych i lękogennych na aktywność poznawczą w prostym modelu lęku u myszy), Neuropharmacol., 28: 901-905, 1989],
Test podniesionego labiryntu w kształcie litery X na szczurach:
Standardowy test podniesionego labiryntu X [Handley S. L. i wsp.: „Effects.of aalphaadrenoceptor agonists and antagonists in maze-exploration model of „fear”-motivated be-havior”
185 991 (Działanie agonistów i antagonistów α-adrenoreceptorów w modeiu badania iabiryntu X zachowania motywowanego strachem), Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharma-coi., 327: 1-5, 1984] zautomatyzowano w sposób opisany uprzednio [Fieid i wsp., Automation of the rat eievated X-maze test of anxiety (Automatyzacja testu podniesionego iabiryntu X jako modeiu badania ięku), Br. J. Pharmacoi., 102 (Suppi.): 304P (1991)]. Zwierzęta umieszczano w centrainej części iabiryntu w kształcie iitery X, przodem do jednego z otwartych ramion. W ceiu oznaczenia działania przedwiekowego wykonywano pomiary iiości wejść i czasu spędzonego w końcach pół-sekcji otwartych ramion iabiryntu podczas 5-minutowego czasu badania [Costaii i wsp., „Use of the eievated pius maże to assess anxioiytic potentiai in the rat” (Użycie podniesionego „pius” iabiryntu do oceny siły działania anksjoiitycznego u szczurów). Br. J. Pharmacoi., 96 (Suppi): 312P, 1989]. Test zagrożenia człowiekiem na małpeczkach szerokonosych:
Notowano całkowitą iiość postaw ciała przyjmowanych przez zwierzęta w odpowiedzi na bodziec zagrożenia (człowiek stojący w odiegłości około 0,5 m od kiatki małpeczki i patrzący prosto w oczy tej małpeczki) w czasie 2-minutowego testu. Do punktowanych postaw ciała naieżały: nieruchome, ostre spojrzenie, postawa na ogonie, znaczenie wonią kiatki/żerdzi, jerzenie się sierści, cofanie się i łukowate wygięcie grzbietu. Każde zwierzę eksponowano na bodziec zagrożenia dwa razy w dniu wykonywania testów: przed i po podaniu ieku. Różnice w punktacji obydwu ekspozycji anaiizowano stosując jednokierunkową anaiizę wariancji i test-t Dunnetta. Wszystkie ieki podawano podskórnie, co najmniej dwie godziny po pierwszym (kontroinym) zagrożeniu. Dia każdego związku, czas wstępnego traktowania wynosił 40 minut.
Test zachowania konfliktowego na szczurach: Szczury trenowano aby naciskały na dźwignie w komorach operacyjnych w zamian za nagrodę w postaci karmy. Pian badań składał się z naprzemiennych czterech 4-minutowych okresów niekarania o zmiennych przedziałach 30 sekundowych sygnaiizowanych zapaianiem się świateł w komorze i trzech 3-minutowych okresów karania o stałej 5 (przez wstrząs łapy towarzyszący dostarczeniu karmy) sygnaiizowany zgaśnięciem światła w komorze. Siłę wstrząsu łapy reguiowano dia każdego szczura tak, aby uzyskać około 80% do 90% hamowanie reakcji w porównaniu z reakcjami w okresie niekarania. Podczas dni treningowych szczury otrzymywały sói fizjoiogicz.ną.
Oczekuje się ponadto, że związki według wynaiazku będą przydatne do ieczenia bóiu i fobii (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9, 1995).
Związki według wynaiazku mogą się również okazać użyteczne w ieczeniu ostrych iub przewiekłych objawów pobudzenia maniakainego, zwykłego roztroju nerwowego iub nawrotów. Mogą być one poza tym użyteczne w ieczeniu i/iub zapobieganiu psychozom dwubiegunowym (zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/440.570 z 15 maja 1995 r).
Związki według wynaiazku można przygotowywać i podawać w postaci wieiu różnych doustnych i parenterainych form dawkowania. Tak więc, związki według wynaiazku można podawać przez iniekcje, to znaczy dożyinie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, wewnątrzdwunastniczo aibo dootrzewnowo. Związki te można również podawać drogą inhaiacji, np. donosowo. Związki według wynaiazku można poza tym podawać transdermainie. Dia specjaiistów będzie oczywiste, że opisane poniżej formy dawkowania mogą zawierać jako składnik aktywny związek o wzorze I aibo odpowiadającą mu dopuszczalną farmaceutycznie sói związku o wzorze I.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynaiazku, stosuje się dopuszczaine farmaceutycznie nośniki, stałe iub ciekłe. Stałe formy preparatów farmaceutycznych obejmują proszki, tabietki, pigułki, kapsułki, saszetki, czopki i granuiaty dyspergowaine. Jako stały nośnik można użyć jedną iub większą iiość substancji, które działają również jako rozcieńczainiki, środki zapachowe, wiążące, konserwujące, rozsadzające tabietkę aibo służąjako materiał kapsułki.
W proszkach, nośnik jest drobno rozdrobnionym ciałem stałym, znajdującym się w mieszaninie z drobno rozdrobnionym składnikiem aktywnym.
185 991
W tabletkach, składnik aktywny jest zmieszany w odpowiednich proporcjach z nośnikiem posiadającym niezbędne własności wiążące i sprasowany na żądany kształt i wielkość.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 5% lub 10% do około 70% składnika aktywnego. Odpowiednimi nośnikami są: węglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakanta, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i podobne. Termin „preparat” obejmuje kompozycję związku aktywnego z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem z wytworzeniem kapsułki, w której składnik aktywny wraz z innymi nośnikami albo bez takich nośników jest otoczony nośnikiem, który zatem jest z nim skojarzony. Podobnie, termin ten obejmuje saszetki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, saszetki i pastylki do ssania mogą być stosowane jako stałe formy dawkowania odpowiednie do podawania doustnego.
W celu wytworzenia czopków, stapia się wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych albo masło kakaowe i następnie dysperguje się w nim homogennie składnik aktywny. Stopioną homogenną mieszaninę wylewa się do form o odpowiedniej wielkości, pozostawia do schłodzenia i zestalenia.
Ciekłe formy preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory wodne albo wodne z glikolem propylenowym. Ciekłe preparaty do iniekcji parenteralnych można sporządzać w roztworze wody z glikolem polietylenowym.
Wodne roztwory odpowiednie do podawania doustnego można wytworzyć przez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie w miarę potrzeby stosownych barwników, środków zapachowych, stabilizujących i zagęszczających.
Zawiesiny wodne odpowiednie do stosowania doustnego można sporządzić przez zdyspergowanie wysoce rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z dodatkiem materiału o dużej lepkości, takiego jak naturalna lub syntetyczna guma, żywica, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne dobrze znane środki zawieszające.
Wynalazkiem objęte są również stałe formy preparatu, przeznaczone do przeprowadzenia ich na krótko przed użyciem w ciekłe formy do podawania doustnego. Do takich ciekłych form należą roztwory, zawiesiny i emulsje. Poza składnikiem aktywnym preparaty te mogą zawierać środki barwiące, zapachowe, stabilizatory, bufory, naturalne i sztuczne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczacze, solubilizatory i podobne.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku występuje korzystnie w jednostkowej formie dawkowania. W takiej formie, preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Forma dawki jednostkowej może być preparatem w opakowaniu, przy czym opakowanie zawiera wydzielone, oddzielne ilości tego preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach albo ampułki. Formą dawki jednostkowej może być również kapsułka, tabletka, saszetka lub pastylka do ssania jako taka albo odpowiednia ilość tych form w opakowaniu.
Ilość składnika aktywnego w formie dawki jednostkowej może być różna lub dobrana od 0,1 mg do 1 g, stosownie do konkretnego zastosowania i siły działania składnika aktywnego. W zastosowaniach klinicznych, lek może być podawany trzy razy dziennie w postaci np. kapsułek 100 mg albo 300 mg. O ile istnieje taka potrzeba, kompozycja może również zawierać inne środki lecznicze nie dające niezgodności z preparatem według wynalazku.
Do celów leczniczych, związki według wynalazku podaje się w początkowej dawce dziennej od 0,01 mg do 100 mg/kg masy ciała. Korzystna jest dawka dzienna zawierająca się w zakresie od 0,01 mg do 100 mg/kg masy ciała. Jednakże dawkowanie może być różne, zależne od wymagań pacjenta, ciężkości leczonego schorzenia i użytego konkretnego związku. Określenie prawidłowego dawkowania w konkretnej sytuacji należy do specjalisty. Na ogół, leczenie zaczyna się od mniejszych dawek, niższych niż wynosi dawka optymalna dla danego związku. Następnie, dawki zwiększa się o małe przyrosty, aż do osiągnięcia optymalnego efektu leczniczego w danych warunkach. Dla wygody, o ile to wskazane, całkowitą dawkę dzienną można podzielić i podawać ją w porcjach w ciągu dnia.
185 991
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu.
Przykład I.
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, temperatura 120°C, (ii) a) NaCN, EtOH (95%), woda, temperatura 115°C, b) HCl (gazowy), (iii) EtOH, HCl (gazowy), toluen, (iv) HCl, woda, (v) H2, EtOH/NH3, nikiel Raneya, temperatura 30-50°C, (vi) HCl, H2O, temperatura 140°C.
Sposób ogólny, na przykładzie syntezy trans-(R)-3-etylogabapentyny.
Etap (i): Cyjanooctan.
Mieszaninę 125 milimoli 3-(R)-metylocykloheksanonu, 124 milimoli cyjanooctanu etylowego, 12,5 milimoli octanu amonowego i 24 milimoli lodowatego kwasu octowego utrzymywano przez 24 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotna Deana-Starka. Mieszaninę schłodzono i przemyto wodą. Przemywki wodne ekstrahowano toluenem. Ekstrakty toluenowe połączono z oryginalną warstwą organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Surowy olej oczyszczono przez destylację w chłodnicy kulkowej, otrzymując olej. Temperatura wrzenia w płaszczu grzejnym: 150-160°C. Wydajność: 86%.
*H NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,01-1,05 (3H, m), 1,17-1,32 (1H, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-2,30 (6H, m), 2,98 (1H, d, J = 13 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208, (100% M+H+), 209.
IR (film) υmax cm'': 3437, 2956, 2930, 2870, 2223, 1729, 1603, 1448, 1367, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084, 1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822, 780.
Mikroanaliza: Dla wzoru CnH17NO2 wyliczono: C 69,54, H 8,27 , N (5,76 otrzymano: C 69,44, H 8,22, N6,76%>.
185 991
Etap (ii): Bis-nitryl
Do roztworu 40 milimoli NaCN w 6 ml wody i ,60 ml etanolu (95%) dodano 40 milimoli cyjanooctanu. Po 22 godzinach utrzymywania w stanie wrzenia, schłodzony roztwór przefiltrowano, filtrat zakwaszono gazowym HCl i ponownie przefiltrowano. Rozpuszczalnik usunięto i surowy olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej. Otrzymano krystaliczny osad o barwie jasno-żółtej. Wydajność: 88%. Temperatura topnienia:
*H NMR (CDClj 400 MHz: δ 0,90 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 0,11 (1H, t, J = ,2 Hz),
1,38 (0H, dt, J = 4,9 Hz), 160-190 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,68 (2H, s).
MS (CI) m/z: 9, (100%), 92, ,08, 130, 136, 163 (50% MHj, ,80.
IR (CH2Cl2) im cm1, 2956, 2932, 2862, 2234, 1714, ,457, ,447, ,427, 1386, ,358.
Mikroanaliza: Dla wzoru C10H,N2 wyliczono: <8 74,04, H 8,70, N 17,27 otrzymano: C 74,05, H 8,70, N 10^,^^%.
Etap (iii): Imidoester
Do roztworu 6,2 milimoli bis-nitrylu w 30 ml bezwodnego etanolu dodano 30 ml wysuszonego toluenu. Roztwór ziębiono na lodzie, wysycając go gazowym HCl, następnie zamknięte naczynie z roztworem pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie odparowano rozpuszczalnik i stałą pozostałość macerowano z eterem dietylowym. Powstał osad, który wysuszono, uzyskując krystaliczny osad o barwie białej. Wydajność: 50%. Temperatura topnienia: 1,8-,20°C.
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,8-0,89 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06-1,12 (1H, m), 1,24-1,35 (1H, m), 0,37 (3H, t, J = 7 Hz), 0,41-0,95 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 90, 033, 054, 064, 079, 080 (000% MH+ - CN), 095 (MHj, 209.
IR (CH,Cl,) Hm,, cm'-: 2957, 2938, 2858, 2233, 0651, 0573, 1446, 0388, 1361, 0137, 1103, 1022, 1005', 952, 933, 874, 834.
Mikroanaliza: Dla wzoru C„H20N2O · 0,08 HCl wyliczono: C 58,19 , H 8,55, NUj 0 otrzymano: C 58,25, H 8^9, Nil ,59%.
Etap (iv): Ester
Imidoester (1,1 milimola) rozpuszczono w 40 ml oziębionej lodem wody i doprowadzono pH do wartości 1,5 1N kwasem solnym.
Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Dodano 30 ml octanu etylowego i warstwę organiczną przemyto wodąą wysuszono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostawał przezroczysty olej. Wydajność: 82%.
1H NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 0,78-0,90 (0H, m), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,97-1,00 (1H, m), 0,23-0,25 (0H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59-1,80 (4H, m), 2,05-2,08 (2H, rozmyte t), 2,54 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 88, 95, 009, 122, 037, 160, 064 (100% M+ -EtOH), 082, 183, 199, 210 (60% MHj, 230.
IR (film) Oma, cm-: 2930, 2870, 2235, 0737, 1458, 0404, 0375, 1345, 0264, 0096, 0070, 1096, 1041, 1026, 959, 847.
Mikroanaliza: Dla wzoru ChHhNO, wyliczono: C 68,87, H9j5, N 6,N9 otrzymano: C 68,87, Η 9,Π, N 8,,0%.
Etap (v): Laktam
W naczyniu Parra o pojemności 250 ml rozpuszczono ester (8,9 milimola) w 40 ml etanolowego roztworu amoniaku (NH3/EtOH, 7%) z dodatkiem wstępnie przemytego (wodą i następnie etanolem) niklu Raneya. Roztwór uwodorniano w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 317 kPa w czasie 24 godzin. Oziębiony roztwór przefiltrowano przez celit i przemyto octanem etylowym. Następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostawał osad o barwie białej. Wydajność: 30%. Temperatura topnienia: 92-98°C.
185 991 'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,75-0,82 (1H, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88-0,94 (1H, m), 1,14-1,19 (1H, m), 1,20-1,50 (2H, m), 1,50-1,63 (4H, m), 1,91 (2H, s), 3,03 (2H, s), 7,42 (1H, s).
MS (CI) m/z: 166, 167, 168 (100% MH+ 182, 196.
IR (film) cm1: 3260, 2907, 1695, 1652, 1446, 1318, 1255, 1210, 1068.
Mikroanaliza: Dla wzoru C10H17NO wyliczono: C 71,81 , H 10,25, N 8,37 otrzymano: C 71,80, H 110,29, N8,31%.
Etap (vii: 3-Metylo-gabapentyna
Ilość 2,17 milimola laktamu rozpuszczono w roztworze 5 ml 10 M HCl i 5 ml wody i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia, w temperaturze około 140°C w czasie 5 godzin. Oziębiony roztwór rozcieńczono ilością. 10 ml wody i 10 ml dichlorometylenu (DCM) i fazę wodną przemyto dwiema porcjami po 15 ml DCM. Następnie warstwę wodną odparowano do suchej pozostałości, otrzymując osad o barwie białej. Wydajność: 76%. Temperatura topnienia: 148-155 C.
[α ]D = -2,5 (T = 20°C, c = 1, MeOH). Pojedynczy izomer (RR).
*H NMR (CDC13) 400 MHz : δ 0,69-0,79 (1H, m), 0,82 (3H, d, J - 6 Hz), 0,87-0,90 (1H, m), 1,12-1,20 (1H, dt, J = 4,5, 13,3 Hz), 1,34-1,50 (3H, m), 1,60-1,63 (3H, m), 2,30 (2H, s), 3,01 (2H, s), 7,93 (3H, rozmyte s).
MS (CI) m/z: 95,109, 121, 151, 167, 168 (100% MH+ - H2O), 186 (MH+
IR (MeOH) υη13Χ cmO 2924, 2353, 1708, 1523, 1454, 1216.
Mikroanaliza: Dla wzoru C1()H,1NO2 · 1,1 HCl wyliczono: C 53,29, H 8,99, N 6,21 otrzymano: C 53,23, H 8,99, N 6,45%.
Przykład II.
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, temperatura 120°C, (ii) a) NaCN, EtOH (95%), woda, temperatura 115°C, b) HCl (gazowy), (iii) EtOH, HCl (gazowy), toluen,
185 991 (iv) HCl, woda, (v) H2, EtOH/NH;, nikiel Raneya, temperatura 30-50°C, (vi) HCl, H2O, temperatura 140°C.
Cis/trans (RS)-2-metylo-gabapentyna
Etap (i) Cyjanooctan
Ilość 80 milimoli (±)-2 metylocykloheksanonu, 80 milimoli cyjanooctanu etylu, 8 milimoli octanu amonowego i 16 milimoli lodowatego kwasu octowego poddano reakcji w sposób opisany w sposobie ogólnym, etap (i), otrzymując klarowny olej. Wydajność: 76%. Temperatura wrzenia w kolbie grzejnej: 120-140°C przy ciśnieniu 3 milibarów.
‘H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 1,23 (3H, dd, J = 7,10 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,82 (5H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 2,17 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 5, 9 Hz), 2,92-2,97 (1H, rozmyte d, J = 15 Hz), 3,30-3,35 (1H, m), 3,81-3,86 (1H, rozmyte d, J = 15 Hz), 4,06-4,14 (1H, m), 4,23-4,30 (3H, dq, J = 1, 6 Hz).
MS (CI) m/z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH+ 216, 233, 234, 242, 261, 262 (100%), 263.
IR (film) υcm1: 3438, 2978, 2938, 2864, 2223, 1732, 1596, 1463, 1447, 1391, 1368, 1334, 1311, 1289, 1247, 1224, 1164, 1144, 1103, 1077, 1058, 1032, 993, 982, 957, 907, 892, 858,781.
Mikroanaliza: Dla wzoru CnHI7NO2 wyliczono: C 69,54, H 8,27, N 6,7 6 otrzymano: C 69,26, H 8,26, N 6,(5<^^.
Etap (ii): Bis-nitryl
Prowadzono reakcję 37 milimoli cyjanooctanu i 37 milimoli NaCN, postępując w sposób opisany w sposobie ogólnym, etap (ii). Surowy osad oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej w układzie rozpuszczalników: heptan : octan etylu (3:1), uzyskując klarowny olej. Wydajność: 76%.
*H NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,06 (3H, d, J = 6, 8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-2,20 (18H, m), 2,77 (2H, dd, J = 16,8 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 16,8Hz).
MS (CI) m/z: 91, 95, 108, 109, 136,16,3 (100% MH+).
IR (film) υmax cm’: 2939, 2865, 2255, 2237, 1750, 1720, 1450, 1425, 1387, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 879.
Mikroanaliza: Dla wzoru C10H14N2 · 0,1 H2O wyliczono: C 73,49, H 8,69, N 16,86 otrzymano: C 73,24, H 8,73, N 17,08%».
Etap (iii): Imidoester
Ilość 7,3 milimola bis-nitrylu przerabiano sposobem opisanym w sposobie ogólnym, etap (iii), otrzymując osad o barwie białej. Wydajność: 70%. Temperatura topnienia: 107-114°C.
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00-1,06 (3H, 2 x t, J = 6,4 Hz), 1,10-1,38 (2H, m), 1,38 (3H, t, J j 6,8 Hz), 1 ,40-0,10 (7H, m), 2,86, 2,92, 3,10, 3,28 (2H, 4 x d, J = odpowiednio 14, 14,4, 14,8, 14 Hz), 4,48 (2H, q, J = 6,8 Hz).
MS (CI) m/z: 87, 95, 154, ^, 181, 195, 209 (100% MH+ 210.
IR (CH2Cl2) umaX cm': 2928, 2864, 2664, ms, 1656, 1575, 1446, 1389, 1267, 1139, 1100, 1007, 948, 881 837, 809.
Mikroanaliza: Dla wzoru CnH^NjO · 1,06 HCl wyliczono: C 58,37, H 8,60, N 11,34 otrzymano: C 58,15, H 8,63, N 11,60%.
Etap (iv): Ester
Imidoester (4,1 milimola) przerabiano w sposób opisany w sposobie ogólnym, etap (iv), otrzymując przezroczysty olej. Wydajność: 82%.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,03, 1,09 (3H, 2 x d, J = 7 Hz), 1,27-1,20 (3H, m), 1,32-2,00 (8H, m), 2,10-2,2( (1H, m), 2,44, 2,82 (3H, 2 x d, J = 14,8 Hz), 2,54 (1H, m), W# (2H, m).
MS (CI) m/z: 88, 95, 109, 122, 164, 182, 210, (MH+ 100%).
IR (film) υcml· 2936, 2864, 2224, 1737, 1449, 1418, 1285, 1372, 1345, 1270, 1225, 1186, 1128, 1098, 1029, 1001, 932, 883, 864, 808, 729.
185 991
Mikroanaliza: Dla wzoru CnH,1NO2 wyliczono: C 66,87, H9,15, N 6,69 otrzymano: C 66^7, H9,13, N 6,75%.
Etap (v): Laktam
Ilość 7,4 milimoli estru przerabiano w sposób opisany w sposobie ogólnym, etap (v). Reakcję prowadzono w czasie 24 godzin, w temperaturze 10°C, pod ciśnieniem 345 kPa. Surowy olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, stosując do eluowania octan etylowy. Otrzymano osad o barwie białej z wydajnością 34%. Temperatura topnienia: 75-90°C.
Ή NMR (CDClj) 400 MHz : δ 0,77-0,91 (3H, dd, J = 4, 6,7 Hz), 1,41-1,77 (9H, m), 2,00-2,30 (2H, m), 3,06-3,23 (2H, m), 7,27 (1H, rozmyte s).
MS (CI) m/z: 71, 95, 107, 137, 166, 167, 167 (100% MH+), 169, 172, 196.
IR(CH2Cl2) cm1: 3210, 2920, 2746,1690,1491,1446,1379,1297,1242,1070.
Mikroanaliza: Dla wzoru C1()H,7nO wyliczono: C?^, H 10,24, N 8,37 otrzymano: C71,88, H 10,19, N 8,127%.
Etap (vii: 2-Metylo-gabapentyna
Laktam (2,5 milimola) poddano reakcji opisanej w sposobie ogólnym, etap (vi). Otrzymano osad o barwie białej z wydajnością 42%. Temperatura topnienia: 107-710°C.
[α ]D = O (T = 20,5°C, c = 1 MeOH). Produkt jest mieszaniną dwóch diastereomerów występujących w proporcji 3:1.
Ή NMR (DMSO + D2O) 400 MHz: δ 0,79, 0,75 (3H, 2 x d, J = 6, 7 Hz), 1,21-1,65 (9H, m), 2,22,2,43 (1H, 2 x d, J = 15 Hz), 2,46,2,49 (1H, 2 x d, J -15 Hz), 2,83-2,92 (1H, 2 x d, J = 13,6 Hz), 3,05, 3,15 (1H, 2 x d, J -13,6 Hz).
MS (CI) m/z: 95,109,137,166,167 (100% z laktamu), 169 (MH - H2O), 176 (MH), 196.
IR (MeOH) omax cm‘: 3374, 2931, 2761, 1703, 1607, 1506, 1456, 1406, 1232, 1206, 1068,999.
Mikroanaliza:
wyliczono:
otrzymano:
Przykład
Dla wzoru CHH7NO2 · 1,3 HCl C51,<6^, H 8,79, N6,02
C 51,66, H8,91, N646%.
III.
185 991 (i) EtO2CCH2CN, Μ/Ac, AcOH, toluen, temperatura 120°C, (ii) a) NaCN, EtOH (95%), woda, temperatura 115°C, b) HCl (gazowy), (iii) EtOH, HCl (gazowy), toluen, (iv) HCl, woda, (v) H2, EtOH/NHj, nikiel Raneya, temperatura 30-50°C, (vi) HCl, H2O, temperatura 140°C.
Etap (i) Cyjanooctan
Ilość 125 milimoli 4-metylo-cykloheksanonu, 124 milimoli cyjanooctanu etylu, 12,4 milimoli octanu amonowego i 24,4 milimoli lodowatego kwasu octowego poddano reakcji w sposób opisany w sposobie ogólnym, etap (i). Reakcję prowadzono w czasie 8 godzin. Otrzymano klarowny olej z wydajnością 820%. Temperatura wrzenia w kolbie grzejnej: 160-190°C przy ciśnieniu 4 milibarów.
’H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-1,31 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80-1,90 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,15 (1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 2,34 (1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J - 2,4, 14 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 2,4, 14 Hz), 4,27 (2H, q, J - 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 114, 134, 151, 162, 179, 180, 207, 208 (100% MH+), 209, 236.
IR (film) υηΐ3Χ cm’: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456, 1367, 1288, 1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779.
Mikroanaliza: Dla wzoru C12H,7NO2 wyliczono: C 69,54, H 8,27, N 6,76 otrzymano: C 69,39, H 8,27, N 6,77%.
Etap (ii): Bis-nitryl
Prowadzono reakcję 30 milimoli cyjanooctanu i 30 milimoli NaCN w sposób podany w sposobie ogólnym, etap (ii). Otrzymano surowy olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej w układzie rozpuszczalników: heptan:octan etylu (3:1), uzyskując klarowny olej. Wydajność: 66%.
Ή NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,98 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,30-1,40 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,73-1,92 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,68 (2H, s).
MS (CI) m/z: 95, 136, 163 (100% MH+), 164,182.
IR (film) vmax cm’1: 3628, 3288, 2932, 2859, 2252, 2238, 1779, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381, 1371, 1332, 1287, 1263, 1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 953, 893, 852.
Mikroanaliza: Dla wzoru C10HI4N2 · 0,6 H2O wyliczono: C 72,74, H 8,77, N 16,97 otrzymano: C 72,98, Ηδ,,Η N 16,65%.
Etap (iii): Imidoester
Ilość 12,4 milimola bis-nitrylu przerabiano w reakcji opisanej w sposobie ogólnym, etap (i), otrzymując nieco zanieczyszczony osad o barwie białej. Osadu tego nie oczyszczano przed użyciem do następnego etapu.
Etap (iv): Ester
Imidoester (4,7 milimola) poddano reakcji opisanej w sposobie ogólnym, etap (iv), otrzymując osad o niskiej temperaturze topnienia. Wydajność: 75% w przeliczeniu na bisnitryl.
1H NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 0,92-0,01 (3H, m), 1,24-1,31 (3H, m), 1,37 (5H, m), 1(2H, m), 2,10-2,13 (2H, m), 2,54 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 95, 112, 122, 164, 182, (100% MH+ - C2H5), 210 (MH+
IR (CH2Cl2) υ,™ cm-: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733, 1452, 1373, 1345, 1253, 1191, 1033,953.
Mikroanaliza: Dla wzoru C]2H11N2O2 · 0,12 H2O: wyliczono: C 68,16, H 9,17, N 6,66 otrzymano: C 68,14, H 8,91, N 6,77%.
185 991
Etap (v): Laktam
Ilość 2,9 milimoli estru poddano reakcji opisanej w sposobie ogólnym, etap (v). Otrzymano włóknisty osad o barwie białej z wydajnością 95%. Temperatura topnienia: 150-152°C.
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93-1,06 (2H, m), 1,27-1,30 (3H, m), 1,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,62 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,92 (2H, s), 3,02 (2H, s), 7,43 (1H, rozmyte s).
MS (CI) m/z: 81, 95, 110, 166, 167, 168 (100% MH+ 169, 182, 196.
IR (CH2Cl2) υmax cm1: 3189, 3093, 2945, 2921, 2864,1679, 1^, 1447, 1417, 1260.
Mikroanaliza: Dla wzoru C^pNO -0,15 H2O:
wyliczono: C 70,67, H10,^'7, N 8,24 otrzymano: C 70,69, H 10,05, N 7,87%.
Etap (vi): 4-Metylo-gabapentyna
Laktam (2,5 milimola) poddano reakcji opisanej w sposobie ogólnym, etap (vi). Otrzymano higroskopijny osad o barwie białawej z wydajnością 92%. Temperatura topnienia: 746-757°C.
[a]D = 0 (T = 21°C, c = 1, MeOH). Produkt jest pojedynczym diastereomerem (cis).
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz), 1,02-1,12 (2H, m), 1,25-1,32 (3H, m), 1,43-1,47 (2H, m), 2,33 (2H, s), 2,99 (2H, s), 8,03 (3H, rozmyte s), 12,33 (1H, rozmyte s).
MS (CI) m/z: 81, 95, 109, 166, 167, 168 (100% MH+ - H2O), 169, 182, 186 (MH+ 196. IR (MeOH) vmax cm4: 3393, 2925, 2862, 7774, 1613, 1514, 7407, 1387, 1251, 1232,
1192, 1157, Π19, 864.
Mikroanaliza: Dla wzoru C:0Hl,NO2 · 1 HCl · 1 H2O:
wyliczono: C 50,04, otrzymano: C 50,04,
Przykład IV.
H 9,^^, H9,18,
N5,84 N 5,82%.
(i)
CO->Et (ii)
(v)
CO2H NH2 -HCl <vi)
185 991 (i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toiuen, temperatura 120°C, (ii) a) NaCN, EtOH (95%), woda, temperatura 115°C, b) HCi (gazowy), (iii) EtOH, HCi (gazowy), toiuen, (iv) HCi, woda, (v) H2, EtOH/NH3, nikiei Raneya, temperatura 30-50°C, (vi) HCi, H2O, temperatura 140°C.
Cis^-izopropyio-gabapentyna
Etap (i) Cyjanooctan
Iiość 57 miiimoii 4-izopropyio-cyklohekyanonu, 57 miiimoii octanu etyiu, 58 miiimoii octanu amonowego i 11,3 miiimoia iodowatego kwasu octowego poddano reakcji opisanej w sposobie ogóinym, etap (i). Po destyiacji zużyciem chłodnicy kuikowej otrzymano kiarowny oiej. Wydajność: 83%. Temperatura wrzenia w koibie grzejnej: 170-190°C przy ciśnie-niu 4 miiibarów.
*H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-1,33 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 2,00-2,11 (3H, m), 2,30 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 3,10 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 163, 179, 190, 207, 208, 235, 236 (100% MH+ 237, 264.
IR (fiim) υmax cm'1: 2959, 2871, 2225, 1730, 1603, 1448, 1387, 1368, 1291, 1264, 1239, 1214, 1190, 1140, 1101, 1029, 918, 852, 777.
Mikroanaiiza: Dia wzoru C,1H2,NO2:
wyiiczono: C 71,46, H 8,99, N 5,95 otrzymano: C 71,28, H 8,,5, NN ,90%.
Etap (ii): Bis-nitryi
Prowadzono reakcję 37 miiimoii cyjanooctanu i 37 miiimoii NaCN w sposób podany w sposobie ogóinym, etap (ii). Otrzymano osad o barwie żółtej z wydajnością 100%. Temperatura topnienia: 79-,1°C.
*H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,00-1,20 (1H, m), 1,3-1,6 (5H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,14 (2H, d, J = 12 Hz), 2,70 (2H, m).
MS (Ci) m/z: 95, 121, 148, 164, 191 (100% MH+, 192, 209,210,219, 231.
IR (CH,Ci2) υ™* cm4: 2961, 2933, 2868, 2250, 2237, 1468, 1451, 1388, 1370, 1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 1146, 1093, 1065, 1035, 998, 966, 934, 909, 738.
Mikroanaiiza: Dia wzoru CnH]8N2 wyiiczono: C 75,74, H 9,53, NIN , 72 otrzymano: C 75,45, H 9,51 , N 14,64%.
Etap (iii): Imidoester
Iiość 12,3 miiimoia bis-nitryiu przerabiano w reakcji opisanej w sposobie ogóinym, etap (iii), otrzymując nieco zanieczyszczony osad o barwie białej. Osad ten użyto do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
Etap (iv): Ester
Imidoester (4,4 miiimoia) poddano reakcji opisanej w sposobie ogóinym, etap (iv), uzyskując osad o niskiej temperaturze topnienia. Wydajność: 76% w przeiiczeniu na bis-nitryi.
’H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,91-8l04 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 8,33-8,98 (5H, m), 1,74-1,78 (2H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 2,54 (2H, 5), 4,17-4,22 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 88, 123, 150, 192, (MH+ - EtOH), 210 (MH+ -CO), 238 (100% MH+
IR (fiim) vma* cm1: 2999, 2927, 2863, 2235, 1733, 1450, 1369, 1244, 1187, 1030, 933.
Mikroanaiiza: Dia wzoru C,1H23NO2 · 0,12 H2O wyiiczono: C 70,21, H 9,78 , N 5,N5 otrzymano: C 70,18, H 9,82, N 6,03%.
Etap (v): Laktam
Iiość 2,9 miiimoii estru poddano reakcji uwodornienia w sposób podany w sposobie ogóinym, etap (v). Reakcję prowadzono w temperaturze 50°C, pod ciśnieniem 345 kPa. Uzyskano surowy osad, który oczyszczano metodą chromatografii koiumnowej. Otrzymano osad o barwie białej z wydajnością 38%. Temperatura topnienia: 130-134°^
185 991 ’Η NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 0,85-0,90 (6H, dd, J = 0,8, 6,8 Hz), 1,00-1,05 (3H, m), 1,34-1,45 (3H, m), 1,63-1,65 (2H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,19 (2H, s), 5,91 (1H, rozmyte s).
MS (CI) m/z: 95, 152, 194, 195, 196 (100% MH+), 197, 210, 224.
IR (CH2Cl2) cm’’: 3210, 3094, 2931, 2857, 1699, 1493, 1449, 1382, 1322, 1301,
1265, 919, 788.
Mikroanaliza: Dla wzoru C12H2!NO:
wyliczono: C 73,80, H 10,84, N 7,77 otrzymano: C 73,83, H 10,90, N7,11%.
Etap (vi): 4-Izopropylo-gabapentyna
Laktam (1 milimol) poddano reakcji opisanej w sposobie ogólnym, etap (vi). Otrzymano osad o barwie białej z wydajnością 60%. Temperatura topnienia: 167-170°C.
[a]D = 0 (T - 20°C, c = 1, MeOH). Produkt jest pojedynczym diastereomerem (cis).
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,90-1,00 (1H, m), 1,00-1,56 (2H, m), 1,:23-1,30 (2H, m), 1,38-1,48 (3H, m), 1,66-1,70 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,97 (2H, s), 8,00 (3H, rozmyte s), 12,00 (1H, rozmyte s).
MS (CI) m/z: 190, 196 (100% laktamowy H+), 214 (MH+).
IR (MeOH) vmax cm1: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865, 2354, 1712, 1591, 1507, 1455, 1468, 1409, 1322, 1286, 1246, 1199, 1077, 852.
Mikroanaliza: Dla wzoru C1H23NO2 -1,12 HCl wyliczono: C 56,71, H 9,57, otrzymano: C 56J7 , H 9,56,
N5,51
N5,5P%
Przykład V.
185 991 (i) CuJ, MeLi, NH4Cl, NH3 (92%), (ii) NCCH2CO2Et, NH4OAc, AcOh, toluen (83%), (iii) NaCN, EtOH, H2O (57%), (iv) HCl, EtOH, toluen (93%), (v) H2, nikiel Raneya, EtOH, NH3 (84%), (vi) HCl, H2O (64%).
Etap (i): 3l3-Dimetylo-cyklohektanon
Związek syntetyzowano metodą opisaną przez Pelletiera S. W. i Mody N. V. (J. Org. Chem., 41, 1069, 0969).
Roztwór dimetylomiedzianolitu wytworzono przez dodanie w atmosferze argonu metylolitu (0,4 M w eterze, 77,25 ml, 2,45 mola) do jodku miedzi (I) (8,8 g, 0,046 mola). Roztwór ten oziębiono do temperatury 0°C i podczas mieszania wkroplono 5 ml (0,044 mola) 3-metylo-cykloheksen-1-onu. Powstawał osad o barwie ciemno-żółtej. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i następnie wylano do 100 ml wodnego roztworu amoniaku i około 5 g octanu amonowego. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną przemyto eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem soli (3 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostawała ciecz o barwie ciemno-żółtej.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: 0,98 (6H, s, 2 x Me), 0,59 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,26 (2H, m).
IR (film) Oma, cm1: 2956, 170 0 (C = 0), 1457, 0368, 0292, 1226, 1076.
Etap (ii): Cyjanooctan
Do roztworu 4 g (0,032 mola) 3,3-dimetylocyklohektanonu w 25 ml toluenu dodano 3,37 ml (0,032 mola, 0 równoważnik) cyjanooctanu etylu, 0,24 g (0,003 mola, 0,1 równoważnika) octanu amonowego i 0,36 ml (0,006 mola, 0,2 równoważnika) kwasu octowego. Roztwór o barwie żółtej utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą Dean-Starka. Ogrzewanie kontynuowano do czasu zaprzestania kondensacji wody w odbieralniku chłodnicy. Po schłodzeniu, pomarańczowy roztwór przemyto wodą (3 x 2,5 ml) i wysuszono warstwę organiczną nad siarczanem magnezu. Po filtracji i odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt w postaci ciemno-pomarańczowej cieczy. Ciecz tę oczyszczano metodą destylacji przez chłodnicę kulkową, uzyskując mieszaninę produktów cis i trans w postaci cieczy o barwie jasno-żółtej, o temperaturze wrzenia 060-070°C pod ciśnieniem 4 milibarów (5,83 g, 83%).
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: 0,96 (6H, s, 2 x Me), 0,99 (6H, s, 2 x Me), 0,34 (6H, m, 2 x Me z estru), 1,49 (41.1, m), 0,75 (2H, chinon, J = 6,4), 1,82 (2h, chinon, J = 6,4), 2,46 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4), 2,80 (2H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,4), 4,27 (4H, m, 2 x CH, estru).
MS (CI) z/e: 222 (M+= 0, 100%), 220 (5), 206 (4), 094 (6), 076 (5).
IR (film) Oma, cm--: 2958, 2870, 2224 (CN), 1730 (C = O), 0606 (C = O), 0277, 0223.
Mikroanaliza: Dla wzoru ChHhNO, wyliczono: C 70,56, H 8,65, N 6,32 otrzymano: C 70,35 , H 8,79 , N 6,25%.
Etap (iii): Bis-nitryl
Do roztworu 0,26 g (0,006 mola) nienasyconego cyjanoestru w 100 ml etanolu i 4 ml wody dodano 0,28 g (0,006 mola, 0 równoważnik) cyjanku sodu. Roztwór o barwie żółtawej utrzymywano w stanie wrzenia w czasie 8 godzin i następnie schłodzono. Podczas chłodzenia wytrącał się białawy osad. Zawiesinę przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem, filtrat zakwaszono gazowym HCl do uzyskania wartości pH 2. Następnie mieszaninę przefiltrowano powtórnie i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostawał surowy produkt w postaci osadu o barwie jasno-zielonej. Produkt oczyszczano metodą rzutowej chromatografii kolumnowej. Po zaabsorbowaniu surowego produktu na krzemionce prowadzono eluowanie gradientem od 0% do 50% octanu etylu w heptanie. Otrzymano 0,57 g (57%) bisnitrylu w postaci bezbarwnego osadu.
0H NMR (CDCl3) 400 MHz: 0,99 (3H, s, Me), 1,03 (0H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,20 (3H, s, Me), 0,32 (2H, m), 1,54 (0H, m), 1,82 (3H, m), 2,15 (1H, m), 2,65 (2H, s, CH2CN).
185 991 ‘C NMR (CDC13) 400 MHz: 19,61, 25,17, 30,79, 31,18, 33,77, 34,79, 35,37, 37,92, 46,26, 115,06, 122,19.
MS (CI) z/e: 177 (M++ 7, 100%), 161 (10), 150 (20), 136 (5), 120 (4), 109 (5).
IR (film) cm1: 2977, 2937, 2769, 2237 (2 x CN), 1749, 1456, 1423, 7369, 1202,
1170, 1031, 972.
Mikroanaliza: Dla wzoru CiH,^:
wyliczono: C 74,96, H 9,15, N 15,89 otrzymano: C 77,08, H 9,32, N 15,80.
Etap (iv): Cyjanoester
Ilość 0,50 g (2,74 milimole) bis-nitrylu rozpuszczono w 20 ml bezwodnego etanolu w temperaturze pokojowej i oziębiono do temperatury 0°C. Do roztworu dodano 20 ml toluenu i zakwaszono mieszaninę reakcyjną przez łagodne przepuszczenie przez nią gazowego chlorowodoru w czasie około 45 minut. Następnie kolbę zamknięto korkiem i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny.
Roztwór o barwie żółtej rozdzielono między warstwy octanu etylu i wody i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml), połączone warstwy organiczne przemyto wodnym, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (3 x 50 ml), solanką (3 x 50 ml), wysuszono nas siarczanem magnezowym i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostawała ciecz o barwie jasno-żółtej (0,59 g; 93%).
1H NMR (CDCl3) 400 MHz: 0,94 (3H, s, Me), 1,16 (3H, m), 1,21 (3H, s, Me), 1,29 (3H, t, J = 7,2, CH2CH3), 1,50 (1H, m), 1,65 (1H, dt, J = 14,4, 7,6), 1,74 (1H, qt, J = 13,3, 3,2), 1,96 (1H, dt, J = 13,7, 2,2), 2,16 (1H, m), 2,47 (1H, d, J = 15,6, C-2H), 2,54 (1H, d, J = 15,6, C-2H), 4,20 (2H, q, J = 7,2, CH2CH3).
“C NMR (CDC13) 400 MHz: 14,21, 19,65, 25,42, 31,03, 34,04, 34,14, 36,07, 37,44, 46,14, 46,70, 61,02, 123,67, 169,00.
MS (CI) z/e: 224 (M++ 1, 100%), 196 (12), 177 (35), 136 (13), 109 (12).
IR (film) vmax cml· 2997, 2937, 2767, 2234 (CN), 1737 (C = O), 1457, 1372, 1217,
1171, 1154, 1026.
Mikroanaliza: Dla wzoru C,iH2,NO2:
wyliczono: C 69,92, H 9,47, N6,27 otrzymano: C 69,63, H 9,45, N 6,15%.
Etap (v): Laktam
Ilość 0,5 g (2,23 milimole) cyjanoestru uwodorniano w 600 ml etanolowego roztworu amoniaku wobec niklu Raneya jako katalizatora (około 0,25 g). Reakcję prowadzono w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 345 kPa w czasie 47 godzin. Następnie katalizator usunięto przez odfiltrowanie przez celit, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano krystaliczny osad o barwie zielonkawej.
Po chromatografii kolumnowej typu flash, z eluowaniem gradientem octanu etylowego od 0% do 100% w heptanie, otrzymano 340 mg (74%) czystego laktamu w postaci bezbarwnego osadu.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: 0,79 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,25 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,51 (3H, m), 1,67 (1H, s), 2,17 (1H, d, J = 16,4, CH2NH), 2,24 (1H, d, J = 16,7, CH2NH), 3,15 (2H, s, CH2CO).
‘C NMR (CDClj) 400 MHz: 19,16, 29,78, 30,36, 31,27, 36,57, 39,05, 39,61, 44,57, 49,54, 54, 79 , 177 ,72.
MS (CI) z/e: 172 (M+ + 1, 100%), 171 (15), HO (5), 166 (3).
IR (film) o„aX cm·1: 3203, 3100 (NH), 2914, 2760, 1697 (C - O), 1467, 1374, 1317, 1279, 1257, 1076.
Mikroanaliza: Dla wzoru C,,HI9NO:
wyliczono: C 72,88, H 10,56, N 7773 otrzymano: C 72,38, H 10,47, N 7,56%.
185 991
Etap (vi): Chlorowodorek 3,3-dimetylo-gabapentyny
Ilość 0,3 g (1,66 milimola) laktamu rozpuszczono w mieszaninie 5 ml stężonego kwasu solnego i 5 ml wody i wytworzony bezbarwny roztwór utrzymywano w stanie wrzenia przez 20 godzin. Roztwór ten oziębiono i podzielono między wodę i dichlorometan, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę wodną przemyto dichlorometanem (3 x 20 ml), mieszaninę woda/HCl usunięto na wyparce rotacyjnej. Pozostawał surowy produkt w postaci białawego osadu. Po maceracji tego osadu z octanem etylu i odfiltrowaniu produktu otrzymano chlorowodorek 3,3-dimetylo-gabapentyny w postaci bezbarwnego osadu (140 mg, 42%, 64% w przeliczeniu na odzyskany materiał wyjściowy).
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: 0,90 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,11-1,49 (8H, m), 2,45 (2H, s, CH2CO2H), 2,90 (2H, rozmyte q, J = 13,5, CH2NH3), 7,96 (3H, rozmyte s, NH3), 12,36 (1H, rozmyte s, OH).
IR (film) υπ,ιχ cm-: 2930, 1728 (C = O), 1272,1123.
Mikroanaliza: Dla wzoru C,’H22NO2Cl:
wyliczono: C 56,04, H9,41, otrzymano: C 55,79, H 9,61,
Przykład VI.
N 5,94 N 6,23%.
(iii)
-—► o
Ox
(iv)
HO2C
CO2Me (v)
HO2C CO2H (ii)
'··!
co2h nh2.hci
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3 (67%), (ii) H2SO4, temperatura ’80°C (79%), (iii) Ac2O, temperatura 120°C (82%), (iv) MeOH, NaOMe (83%), (v) N3P(0)(OPh)2, Et3N, MeCN, temperatura 60°C następnie HCl, utrzymywanie w stanie wrzenia, następnie krystalizacja (13%). Etapy (i) i (ii): Ilość 10,92 ml (89,2 milimole) (R)-3-metylo-cykloheksanonu rozpuszczono w 25 ml metanolu z dodatkiem 18,96 ml (178 milimoli) cyjanooctanu etylu i oziębiono do temperatury 0°C. Przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak przez 25 minut i następnie roztwór zakryto korkiem i przechowywano w temperaturze -20°C. Po 66 godzinach do mieszaniny dodano 100 ml eteru dietylowego i odfiltrowano wytrącony osad o barwie białej. Osad przemyto eterem dietylowym (2 x 50 ml) i wysuszono. Uzyskano 15,71 g (67%) osadu o barwie białej.
Bez dalszego oczyszczania, próbkę tego osadu (4,0 g; milimole) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (40 ml), łagodnie ogrzewając i pozostawiono ją do następnego dnia. Po tym czasie ostrożnie dodano 40 ml wody i uzyskaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 170°C. Po 5 godzinach rozpuścił się cały osad. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml). Ekstrakty eterowe
185 991 połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość macerowano heptanem uzyskując osad, który odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,57 g (79%) osadu o barwie płowo-żółtej.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 0,85-0,94 (2H, m), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 7,10 (1H, m), 1,39-7,61 (3H, m), 1,71 (1H, rozmyte d, J = 12,8 Hz), 1,87 (2H, m), 2,48 (2H, ABq, J = 4 Hz), 2,67 (2H, s).
MS (ES) z/e: 214 [M]+ (13%), 213 (100%).
IR (cienki film) omax cm'1: 1204, 1290, 1413, 1458,1702, 2924.
Mikroanaliza: Dla wzoru wyliczono: C 66166, H 8,47, otrzymano: C6I166, H8^^1%o.
Etap (iii): Bezwodnik
Kwas dwukarboksylowy (2,5 g; 11,68 milimoli) utrzymywano w stanie wrzenia z 30 ml bezwodnika octowego. Po 3 godzinach rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu, wysuszono nas siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,83 g (82%) oleju o barwie brunatnej.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,84, 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98 (1H, m), 1,38-1,60 (4H, m), 1,64-1,80 (2H, m), 2,53 (2H, s), 2,74 (2H, s).
MS (APCI‘) z/e: 197 ([MH]+ 100%), 126 (32%).
IR (cienki film) cm4: 947, 1073, 7787, 7767, 7870, 2925.
Mikroanaliza: Dla wzoru C11H1lO,: wyliczono: C 67,32, H 8,22, otrzymano: C 66,98, H 8,07%.
Etap (iv): Półester, mieszanina cis/trans.
Bezwodnik (1,865 g; 9,5 milimola) rozpuszczono w 10 ml suchego metanolu zmetoksylanem sodu (0,5 M roztwór w 20 ml metanolu, 10 milimoli) i mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono między warstwy 150 ml octanu etylu i 50 ml 1N HCl. Oddzielono fazę organiczną i fazę wodną reekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,8 g (83%) jasno-brunatnego oleju zawierającego mieszaninę 1:1 izomerów cis i trans.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,85-0,93 (2H, m), 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 1,17 (1H, m), 7,39'7,62 (3H, m), 1,64-1,80 (3H, m), 2,48 (2H, m), 2,64-2,65 (2H, 2 x s, jeden z każdego izomeru).
MS (ES*) z/e: 227 ([M-H]+ 100%).
IR (cienki film) cm4: 1163, 1194, 1440, 1705, 1738, 2926, 3200.
Mikroanaliza: Dla wzoru CnH20O4: wyliczono: C H 8,83, otrzymano: C 63,29, H 858^^%..
Etap (v): Kwas [(lS-(1a,3e)](1-aminometylo-3-metylo-cykloheksylo)octowy
Mieszaninę izomerów półestru (515 mg, 2,26 milimoli) rozpuszczono w 6 ml acetonu i oziębiono do temperatury -10°C. Dodano 377 pl (2,7 milimoli) Metyloaminy i następnie 259 pl (2,7 milimoli) chloromrówczanu etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 40 minut, następnie dodano roztwór 220 mg (3,39 milimoli) azydku sodu w litrze wody i pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C. Po 40 minutach mieszaninę wylano do 20 ml wody z lodem i ekstrahowano oziębionym na lodzie toluenem (3 x 20 ml). Ekstrakty toluenowe połączono i wysuszono nad siarczanem magnezowym w temperaturze 0°C. Następnie roztwór toluenowy wkraplano do kolby uprzednio ogrzanej do temperatury 180°C na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Rozpuszczalnik usuwano przez destylację. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę mieszano w temperaturze 180°C przez dalsze 20 minut, do całkowitego usunięcia rozpuszczalnika. Dodano 5 ml dioksanu i 5 ml stężonego kwasu solnego i mieszaninę utrzymywano w stanie
185 991 wrzenia przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono ilością 30 ml wody i przemyto dichlorometanem (2 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostała brunatna żywica, którą macerowano octanem etylowym. Otrzymano osad o barwie płowo-żółtej. Osad ten rekrystalizowano z mieszaniny metanolu, octanu etylowego i heptanu. Otrzymano 35 mg (7%) osadu o barwie białej.
Ή NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,70-0,88 (2H, m), 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 1,06-1,17 (1H, m), 1,36-1,69 (6H, m), 2,44 (2H, s), 2,84 (2H, s), 7,92 (4H, rozmyte s).
MS (ES+) z/e: 186 ([MH-HCl]+ 100%).
IR (cienki film) cm'! 1211, 1408, 1709, 2925, 2200.
Mikroanaliza: Dla wzoru dNOjCl · 0,25 H2O:
wyliczono: C 55,09, otrzymano: C 55,24, Przykład VII.
H943 , N 6,19,
H 9,26 , N ,
Cl 15 ,17 Cl 15,43%
cis/trans (i) EtO2CCH2CN, MeOH, N^, (ii) H2SO„ temperatura 180°C, (iii) Ac2O, temperatura 120°C, (iv) MeOH, NaOMe, (v) EtOCOCl, Netu następnie NaN^ następnie ogrzewanie, działanie HCl i utrzymywanie w stanie wrzenia.
Cis/trans 3,5-dimetylo-gabapentyna
Etapy (i) i (ii): Kwas dikarboksylowy:
Ilość 11,24 g (89,2 milimole) cis-2l5-dimetylo-cykloheksanonu rozpuszczono w 25 ml metanolu z dodatkiem 18,96 ml (178,2 milimoli) cyjanooctanu etylu i oziębiono do temperatury 0°C. Przez roztwór przepuszczano przez 30 minut gazowy amoniak i następnie roztwór ten przechowywano w temperaturze -20°C. Po 66 godzinach odfiltrowano wytrącony osad, przemyto go eterem i wysuszono. Uzyskano 18,46 g (75%) osadu o barwie białej.
Bez dalszego oczyszczania, próbkę uzyskanego powyżej osadu (6,0 g; 21,7 milimola) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (40 ml), ogrzewając i mieszaninę pozostawiono do następnego dnia. Po tym czasie ostrożnie dodano 40 ml wody i uzyskany roztwór utrzymywano w temperaturze 180°C. Po 5 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym
185 991 i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano heptanem uzyskując osad, który rekrystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heptan. Otrzymano 3,122 g (63%) osadu o barwie płowo-żółtej.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 0,49 (1H, m), 0,80 (2H, m), 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,55-1,76 (3H, m), 1,85 (2H, rozmyte d, J = 13,2 Hz), 2,50 (2H, s), 2,67 (2H, s).
MS (ES) z/e: 228 [M]+, 14%, 227 ([M-H]+ 100%).
IR (cienki film) υ,^ cm’1: 893, 0044, 1208, 1284, 0302, 1337, 1407, 1450, 1699, 2846, 2914, 2947,3100.
Mikroanaliza: Dla wzoru CuRO^ wyliczono: C 63,13, H 8,88, otrzymano: C 63,22, H 8,,55/0.
Etap (iii): Bezwodnik
Kwas dwukarboksylowy (3,0 g; 13,16 milimoli) rozpuszczono w 40 ml bezwodnika octowego i utrzymywano w stanie wrzenia. Po 3 godzinach, mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i przemyto raz nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu. Fazę organiczną, oddzielono, wysuszono nas siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,60 g (94%) oleju o barwie brunatnej. Olej ten zestalał się podczas stania.
’H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,53 (1H, m), 0,81-0,96 (2H, m i 6H, d, J = 6 Hz), 0,43-0,71 (4H, m), 1,76 (1H, m), 2,54 (2H, s), 2,73 (2H, s).
MS (APCI') z/e: 211 ([MH]+, 100%).
IR (cienki film) υη13λ νη - 950, 1073, U83,1459, 1756, 0767, 1812, 2910, 2952.
Mikroanaliza: Dla wzoru C11H12OJ: wyliczono: C 68,55, H 8,857 otrzymano: C 68,32, H 8,755/0.
Etap (iv): Cis/trans-półester
Bezwodnik (2,556 g; 02,07 milimola) rozpuszczono w 15 ml suchego metanolu i mieszano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między warstwy 150 ml 1N HCl i 150 ml octanu etylowego. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostawał żółty olej, który oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem octan etylu:heptan (Μ). Otrzymano 2,68 g (91%) bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,47 (2H, m), 0,82 (4H, m), 0,87 (12H, d, J = 6 Hz), 1,54-0,80 (10H, m), 2,46 (2H, s, izomer A), 2,48 (2h, s, izomer B), 2,63 (2H, s, izomer b), 2,64 (2H, s, izomer A), 3,67 (6H, s).
MS (ES’) z/e: 241 ([M-H]+, 100%).
IR (cienki film) ^αιή HóS, 1197, 1437, 1459,1706,1736, 2913, 2951, 3100.
Mikroanaliza: Dla wzoru C1H22O4: wyliczono: C 64,44, ΗΗ,^ otrzymano: C 64,17, H 9,774/o.
Etap (v): Cis/trans-3,5-dimetylo-gabapentyna
Mieszaninę izomerów cis i trans półestru (1,09 g, 4,5 milimoli) rozpuszczono w 15 ml acetonu i oziębiono do temperatury -10°C. Dodano 660 μΐ (4,74 milimoli) trietyloaminy uprzednio wysuszonej nad wodorkiem litowo-glinowym i następnie 453 μΐ (4,764 milimoli) chloromrówczanu etylu. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 10°C przez 40 minut, następnie dodano roztwór 337 mg (5,19 milimoli) azydku sodu w 2,5 litra wody i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C. Po 40 minutach mieszaninę wylano do 30 ml wody z lodem i ekstrahowano oziębionym na lodzie toluenem (3 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przechowywano w temperaturze 0°C. Następnie roztwór toluenowy wkraplano do kolby przygotowanej do destylacji w łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Podczas dodawania rozpuszczalnik usuwano przez
185 991 destylację. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę mieszano w temperaturze 180°C przez godzinę i następnie przez aparaturę łagodnie przepuszczano strumień azotu w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika. Następnie ostrożnie dodano 20 ml 75% (objętościowo) kwasu chlorowodorowego i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i utrzymywano ja w temperaturze pokojowej przez dobę. Po tym czasie mieszaninę rozcieńczono ilością 20 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem (2x05 ml). Fazę wodną zebrano i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylowym. Otrzymano 255 mg (24%) osadu o barwie białej.
Ή NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,46 (2H, m), 0,76-0,90 (16H, m), 1,50-0,70 (10H, m), 2,30 (2H, s, izomer A), 2,44 (2H, s, izomer B), 2,84 (2H, s, izomer B), 3,00 (2H, s, izomer
A), 7,91 (6H, rozmyte s), 12,40 (2H, rozmyte s).
MS (ES+) z/e: 200 ([MH-HCl]', 100%).
IR (cienki film) υ^ cml· 0200, 1458,1715, 2949, 3200.
Mikroanaliza: Dla wzoru C,,H22NO2Cl wyliczono: C 56,04, H 9,40, otrzymano: C 55,75 , H 9,46,
Przykład VIII.
N 5,^-4^ N5,87.
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH„ (ii) H2SO4, temperatura 180°C, (iii) Ac2O, temperatura 120°C, (iv) MeOH, NaOMe, (v) EtOCOCl, Net„ następnie NaN^ następnie ogrzewanie, działanie HCl i utrzymywanie w stanie wrzenia.
Cis/trans 4-metylo-gabapentyna
Etapy (i) i (ii): Kwas dikarboksylowy:
Ilość 5 ml (40,74 milimoli) 4-metylo-cykloheksanonu rozpuszczono w 15 ml metanolu z dodatkiem 8,67 ml (81,48 milimoli) cyjanooctanu etylu i oziębiono do temperatury 0°C. Przez roztwór przepuszczano przez 25 minut gazowy amoniak i następnie roztwór ten przechowywano w temperaturze -20°C. Po 20 godzinach, do mieszaniny dodano 100 ml eteru
185 991 dietylowego i odfiltrowano wytrącony osad o barwie białej. Osad ten przemyto eterem dietylowym (2 x 50 ml) i wysuszono. Uzyskano 7,51 g (70%) osadu o barwie białej.
Bez dalszego oczyszczania, próbkę uzyskanego powyżej osadu (4,0 g; 15,3 milimola) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (40 ml), łagodnie ogrzewając i mieszaninę pozostawiono do następnego dnia. Po tym czasie ostrożnie dodano 40 ml wody i uzyskaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 170°C. Po 3 godzinach rozpuścił się cały osad. Wówczas mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (050 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość macerowano z heptanem uzyskując osad. Osad ten odsączono i wysuszono. Otrzymano 2,3 g (73%) osadu o barwie płowo-żółtej.
’H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,1 (2H, m), 1,27 (3H, m), 0,44 (2H, m), 0,70 (2H, rozmyte d, J = 03 Hz), 2,34 (2H, s), 2,45 (2H, s).
MS (ES') z/e: 214 ([M]+ 03%), 203 ([M-H]+ 100%).
IR (cienki film) υη„ cm'1: 907, 1183, 0215, 1289, 0349, 1399, 0455, 1704, 2858, 2925,
3100.
Mikroanaliza: Dla wzoru C,,H18O4: wyliczono: C 61,66, H 8,47, otrzymano: C H 8,47%.
Etap (iii): Bezwodnik
Kwas dwukarboksylowy (2,30 g; 10,75 milimoli) utrzymywano w stanie wrzenia w 30 ml bezwodnika octowego. Po 3,5 godzinach odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,07 g (98%) oleju o barwie brunatnej. Olej ten zestalał się podczas stania.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,07 (2H, m), 0,37 (3H, m), 1,49-1,71 (4H, m), 2,56 (2H, s), 2,72 (2H, s).
MS (APClj z/e: 197 ([MH]j 100%).
IR (cienki film) υ„» cm1: 953, 0064, 0183, 0241, 0455, 1761, 0810, 2924.
Mikroanaliza: Dla wzoru ChHhN,: wyliczono: C 67,32, H 8,22, otrzymano: C 67,41, H 8,29%.
Etap (iv): Cis/trans-półester
Bezwodnik (2,06 g; 00,5 milimola) rozpuszczono w 40 ml suchego metanolu i mieszano z metoksylanem sodu (624 mg; 0 0,55 milimola). Po 4 godzinach odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono między warstwy 150 ml 1N HCl i 050 ml dichlorometanu. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostawał żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem octan etylu:heptan (0:1). Otrzymano 1,98 g (83%) bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,83-0,92 (2H, m), 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,14 (4H, m), 0l21-0l42 (4H, m), 1,54 (4H, m), 0,77 (4H, m), 2,49 (2H, s, izomer A), 2,50 (2H, s, izomer b), 2,62 (2H, s, izomer B), 2,64 (2H, s, izomer A), 3,66 (3H, s, izomer a), 3,67 (3H, s, izomer B).
MS (ES-) z/e: 227 ([M-H]j 100%).
IR (cienki film) υ^ cml· 1062, 1193, 1434, 0699, 1730, 2922, 3200.
Mikroanaliza: Dla wzoru C12H20O4: wyliczono: C 63,13, H 8,8,, otrzymano: C 63,12, Η ί,/ΙΙ^ο.
Etap (v): Cis/trans-4-metylo-gabapentyna
Mieszaninę izomerów cis i trans półestru (1,90 g, 8,3 milimoli) rozpuszczono w 20 ml acetonu i oziębiono do temperatury -20°C. Dodano 1,21 ml (8,7 milimoli) trietyloaminy
185 991 uprzednio wysuszonej nad wodorkiem iitowo-giinowym i następnie dodano 832 pi (8,7 miiimoii) chioromrówczanu etyiu. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze -10°C przez 50 minut, następnie dodano roztwór 630 mg (9,69 miiimoii) azydku sodu w 5 mi wody i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C. Po 40 minutach mieszaninę wyiano do 50 mi wody oziębionej iodem i ekstrahowano oziębionym na iodzie toiuenem (3 x 50 mi). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i utrzymywano w temperaturze 0°C. Następnie roztwór toiuenowy wkrapiano do koiby przygotowanej do destyiacji w łaźni oiejowej o temperaturze 180°C. Podczas dodawania rozpuszczainik usuwano przez destyiację. Po zakończeniu wkrapiania, mieszaninę mieszano w temperaturze 180°C przez godzinę i następnie przez aparaturę łagodnie przepuszczano strumień azotu w ceiu usunięcia ostatnich pozostałości rozpuszczainika. Następnie ostrożnie dodano 40 mi 75% (objętościowo) kwasu chiorowodorowego i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i utrzymywano ją w temperaturze pokojowej przez dobę. Po tym czasie mieszaninę rozcieńczono iiością 30 mi wody i ekstrahowano dichiorometanem (3 x 30 mi). Fazę wodną zebrano i odparowano rozpuszczainik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano z octanem etyiowym. Otrzymano 590 mg (32%) osadu o barwie białej.
1H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,07 (4H, m), 1,19-1,40 (6H, m), 1,41-1,58 (6H, m), 1,61 (2H, m), 2,32 (2H, s, izomer A), 2,44 (2h, s, izomer B), 2,85 (2H, s, izomer B), 2,99 (2H, s, izomer A), 7,96 (6H, rozmyte s), ,2,36 (2H, rozmyte s).
MS (ES+) z/e: 186 ([MH-HCi]+, 100%).
IR (cienki fiim) vma* cm4: 1195,1404,1457,8906, 1607, 1712, 2924, 3200.
Mikroanaiiza: Dia wzoru C,1H20NO2Ci wyiiczono: C 94,17, H5,05, N 6,,6, otrzymano: C 94,13, H9,18, N
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe podsSawione cykliczne aminoOwasy o wzorzz NH, CO,H (I) i ich dopuszczalne farmaceutycznie soie iub proieki, w którym to wzorze R, do R,i niezależnie oznaczają atom wodoru, prosty iub rozgałęziony łańcuch C,-C6-aikćiowy, z wyłączeniem, że każdy z podstawników od R, do R,i oznacza wodór.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R, do R, są wybrane spośród grupy metyiowej, etyiowej oraz prostej iub rozgałęzionej grupy propyiowej iub butyiowej.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym IR oznacza grupę tert-butyiową.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metyiową.
- 5. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę metyiową aibo R5 oznacza grupę metyiową.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę izopropyiową.
- 7. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród związków: kwasu (1-aminometyio-3-metyiocykioheksyio)octowego i kwasu [1R-(1α,3β)](1-amieometylo-3-metylocyklohekyylo)octowego.
- 8. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród związków: kwasu (1-amieometyio-4-tertbutyiocykioheksyio)octowego i kwasu cis-(1-smieometylo-4-metylocykloheksylo)octowego.
- 9. Związek według zastrz. 1, będący kwasem [ 1S-(1 α,3 β)]( 1-aminometylo-3-metylocykioheksyio)octowym.
- 10. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród związków: monochiorowodorku estru metyiowego kwasu (1-αminometyio-3-metyiocykiohekyyio)octowego, kwasu [1-(acetyioaminometyio)-3-metyiocykioheksyio]octowego i monochiorowodorku kwasu [2-(1-aminometyio)-3-metyiocykioheksyio)acetyioamino]octowego.
- 11. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród związków: kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetyiocykioheksyio)octowego, kwasu (1-ammometyio-3,3,5,5-tetrametyiocykioheksyio)octowe go, kwasu (1-aminometyio-4-metyiocykioheksyio)octowego.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i dopuszczainy farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że zawiera skuteczną ieczniczo iiość związku o wzorzeNH.CO,H (I)185 991 lub dopuszczalna farmaceutycznie sól lub prolek tego związku, w którym to wzorze R, do R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, prosty lub rozgałęziony łańcuch C,-C6-alkilowy, z wyłączeniem, że każdy z podstawników od R, do R, oznacza wodór.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.024.075 i z pochodzącego z jego podziału opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.087.544 znane są związki o wzorze:w którym R, oznacza wodór albo niższy rodnik alkilowy a n ma wartość 4, 5 albo 6. Ujawnione w tych opisach zastosowania tych związków to: ochrona przed skurczami wywołanymi tiosemikarbazydem, działanie chroniące przed skurczami wywołanymi kardiazolem, choroby mózgu, epilepsja, napady utraty przytomności, hipokinezja i urazy czaszki, poprawa funkcji mózgu. Związki te są użyteczne dla pacjentów w podeszłym wieku. Powyższe opisy patentowe są włączone do niniejszego opisu jako odnośniki.Nowe, podstawione cykliczne aminokwasy, ich pochodne, proleki i dopuszczalne farmaceutycznie sole są użyteczne w różnych schorzeniach. Do schorzeń tych należą: epilepsja, napady utraty przytomności, hipokinezja i zaburzenia czaszkowe, choroby neurodegeneracyjne, depresja, lęk, lęk napadowy, ból i stany neuropatologiczne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1343296P | 1996-03-14 | 1996-03-14 | |
| PCT/US1997/002295 WO1997033858A1 (en) | 1996-03-14 | 1997-02-18 | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328816A1 PL328816A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL185991B1 true PL185991B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=21759938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328816A PL185991B1 (pl) | 1996-03-14 | 1997-02-18 | Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103932A (pl) |
| EP (1) | EP0888286B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000506861A (pl) |
| KR (1) | KR100512506B1 (pl) |
| AT (1) | ATE207878T1 (pl) |
| AU (1) | AU734173B2 (pl) |
| BG (1) | BG63662B1 (pl) |
| BR (1) | BR9708200A (pl) |
| CA (1) | CA2244912C (pl) |
| CZ (1) | CZ293759B6 (pl) |
| DE (1) | DE69707842T2 (pl) |
| DK (2) | DK0888286T3 (pl) |
| EA (1) | EA002765B1 (pl) |
| EE (1) | EE9800309A (pl) |
| ES (1) | ES2167717T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20012413B (pl) |
| HU (1) | HU224720B1 (pl) |
| IL (1) | IL125544A (pl) |
| IS (1) | IS1990B (pl) |
| MX (1) | MX9806069A (pl) |
| NO (1) | NO984205L (pl) |
| NZ (1) | NZ331143A (pl) |
| PL (1) | PL185991B1 (pl) |
| PT (1) | PT888286E (pl) |
| SK (1) | SK283295B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801807T2 (pl) |
| UA (1) | UA49011C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997033858A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA972200B (pl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| BR9813284B1 (pt) | 1997-10-27 | 2012-08-21 | aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica. | |
| DE19751062A1 (de) | 1997-11-18 | 1999-07-08 | Univ Ludwigs Albert | An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels |
| US6984659B2 (en) | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
| CA2304974C (en) * | 1997-12-16 | 2005-10-25 | Warner-Lambert Company | 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
| NZ508490A (en) | 1998-07-09 | 2003-08-29 | Warner Lambert Co | Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic |
| EP1031350A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
| US6992109B1 (en) * | 1999-04-08 | 2006-01-31 | Segal Catherine A | Method for the treatment of incontinence |
| EA006597B1 (ru) * | 1999-12-08 | 2006-02-24 | Варнер-Ламберт Компани | Ингибиторы аминотрансфераз, зависимых от аминокислот с разветвленной цепью, и их применение в лечении диабетической ретинопатии |
| JP2003528148A (ja) * | 2000-03-28 | 2003-09-24 | デロレンゾ、ロバート・ジェイ | 損傷に際して神経細胞中に形成される新規カルシウム損傷電流の阻害は神経細胞死を抑制する |
| GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
| DE10048715A1 (de) * | 2000-09-30 | 2004-05-19 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz |
| AU2002211863A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
| US6900192B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-05-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
| US6683112B2 (en) * | 2000-10-24 | 2004-01-27 | Andrx Corporation | Gabapentin prodrugs and formulations |
| GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
| KR20030048105A (ko) * | 2000-11-02 | 2003-06-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 가바펜틴 중간체의 개선된 제조 방법 |
| US20040063994A1 (en) * | 2001-03-16 | 2004-04-01 | Paolo Rossi | Process for the preparation of cyclic amino acids |
| EP1412324A4 (en) | 2001-06-11 | 2004-09-29 | Xenoport Inc | AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2002345664C1 (en) * | 2001-06-11 | 2008-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2003210486B2 (en) * | 2002-01-16 | 2007-06-28 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system |
| AU2002316231A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-29 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| AU2003222033A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
| US7183259B2 (en) | 2002-05-17 | 2007-02-27 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
| US20040162351A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-08-19 | Gallop Mark A. | Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity |
| WO2004052360A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| JP2006511606A (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| GB0301143D0 (en) * | 2003-01-17 | 2003-02-19 | Amedis Pharm Ltd | Compounds and their use |
| WO2004089289A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing hot flashes using prodrugs of gaba analogs |
| CA2537837A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Xenoport, Inc. | Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of gaba analogs |
| AU2004271800A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
| WO2005027850A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| JP4308263B2 (ja) * | 2003-10-14 | 2009-08-05 | ゼノポート，インコーポレイティド | γ−アミノ酪酸アナログの結晶形 |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| US20050209332A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-22 | Hikal Limited | Gabapentin analogues and process thereof |
| EP1763503A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-03-21 | Hikal Limited | 4-t-butylgabapentin and its synthesis |
| US7632864B2 (en) * | 2004-03-17 | 2009-12-15 | Hikal Ltd. | Gabapentin analogues and process thereof |
| WO2006050514A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
| CN101652133A (zh) * | 2006-12-08 | 2010-02-17 | 克塞诺波特公司 | Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途 |
| RS51940B (en) | 2006-12-22 | 2012-02-29 | Recordati Ireland Limited | Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS |
| WO2008103319A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Ark Diagnostics, Inc. | Compounds and methods for use in detecting gabapentin |
| WO2008157408A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity |
| TW200936123A (en) * | 2007-11-06 | 2009-09-01 | Xenoport Inc | Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain |
| CA2706575C (en) | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
| WO2009094563A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use |
| US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| EP2344447B1 (en) | 2008-10-08 | 2016-06-08 | Xgene Pharmaceutical Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
| US8168756B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-01 | Ark Diagnostics, Inc. | Levetiracetam immunoassays |
| EP2400989B1 (en) | 2009-02-24 | 2016-08-10 | Nektar Therapeutics | Gabapentin-peg conjugates |
| US20110124705A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US20110130454A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-02 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| EP2945942B1 (en) | 2013-01-18 | 2018-05-09 | ARK Diagnostics, Inc. | Voriconazole immunoassays |
| CA2903000C (en) | 2013-01-28 | 2021-10-12 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of .beta.-alanine and use therefor |
| ES2674704T3 (es) | 2013-02-13 | 2018-07-03 | Ark Diagnostics, Inc. | Inmunoensayos de posaconazol |
| KR20210013081A (ko) | 2018-05-14 | 2021-02-03 | 엑스진 파마슈티컬 인크. | 나프록센 및 프레가발린의 1-(아실옥시)-알킬 카르바메이트 약물 복합체의 결정형 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2543821C2 (de) * | 1974-12-21 | 1984-10-18 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| DE2626467C2 (de) * | 1976-06-12 | 1984-11-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| US4960931A (en) * | 1988-05-02 | 1990-10-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same |
| YU162789A (en) * | 1988-09-01 | 1990-12-31 | Lonza Ag | 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones |
| DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| US5319135A (en) * | 1989-08-25 | 1994-06-07 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| DE3928184A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US5098931A (en) * | 1989-08-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5149870A (en) * | 1989-11-16 | 1992-09-22 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid |
| US5136091A (en) * | 1989-11-16 | 1992-08-04 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid |
| FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| IE910913A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0458751A1 (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
| US5025035A (en) * | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
| FR2691146B1 (fr) * | 1992-05-15 | 1998-01-02 | Adir | Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE69318854T2 (de) * | 1993-03-04 | 1998-10-08 | Pfizer | Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten |
| US5792796A (en) * | 1994-07-27 | 1998-08-11 | Warner-Lambert Company | Methods for treating anxiety and panic |
-
1997
- 1997-02-18 BR BR9708200A patent/BR9708200A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-18 US US09/068,874 patent/US6103932A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 PT PT97908655T patent/PT888286E/pt unknown
- 1997-02-18 DK DK97908655T patent/DK0888286T3/da active
- 1997-02-18 CA CA002244912A patent/CA2244912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 HU HU9902136A patent/HU224720B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 SK SK1238-98A patent/SK283295B6/sk unknown
- 1997-02-18 AT AT97908655T patent/ATE207878T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 WO PCT/US1997/002295 patent/WO1997033858A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-18 DE DE69707842T patent/DE69707842T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 CZ CZ19982863A patent/CZ293759B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 EE EE9800309A patent/EE9800309A/xx unknown
- 1997-02-18 ES ES97908655T patent/ES2167717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 UA UA98105386A patent/UA49011C2/uk unknown
- 1997-02-18 GE GEAP19974526A patent/GEP20012413B/en unknown
- 1997-02-18 TR TR1998/01807T patent/TR199801807T2/xx unknown
- 1997-02-18 JP JP9532601A patent/JP2000506861A/ja not_active Ceased
- 1997-02-18 PL PL97328816A patent/PL185991B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 NZ NZ331143A patent/NZ331143A/en unknown
- 1997-02-18 EP EP97908655A patent/EP0888286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 AU AU20511/97A patent/AU734173B2/en not_active Ceased
- 1997-02-18 EA EA199800798A patent/EA002765B1/ru unknown
- 1997-02-18 DK DK97906630T patent/DK0888285T3/da active
- 1997-02-18 KR KR10-1998-0707229A patent/KR100512506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 IL IL12554497A patent/IL125544A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-13 ZA ZA9702200A patent/ZA972200B/xx unknown
-
1998
- 1998-07-28 MX MX9806069A patent/MX9806069A/es active IP Right Grant
- 1998-08-10 IS IS4819A patent/IS1990B/is unknown
- 1998-08-28 BG BG102733A patent/BG63662B1/bg unknown
- 1998-09-11 NO NO984205A patent/NO984205L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185991B1 (pl) | Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna | |
| EP1032555B1 (en) | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents | |
| EP0888285B1 (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
| JP2002516312A (ja) | カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物 | |
| CA2245647C (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
| PT888285E (pt) | Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos | |
| MXPA00002656A (en) | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080218 |