KR20030048105A - 가바펜틴 중간체의 개선된 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중간체 화합물인 α,α'-디시아노-β,β- 펜타메틸렌글루타르이미드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 수산화암모늄의 존재하에 시클로헥사논과 같은 케톤을 에틸시아노아세테이트와 반응시키는 단계를 포함한다.

Description

가바펜틴 중간체의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR PRODUCTION OF GABAPENTIN INTERMEDIATE}

관련 출원에 대한 참조

본 출원은 35 U.S.C. 119(e)하에서 2001년 11월 2일자로 출원된 미국 가출원 제60/244,891호의 우선권 주장을 소급 적용하며, 이 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

발명의 분야

본 발명은 가바펜틴의 제조에서 중간체로서 사용되는 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 α,α'-디시아노-β,β-펜타메틸렌글루타르이미드 및, α,α'-디시아노-β,β-펜타메틸렌글루타르이미드의 제조 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

1-(아미노메틸)-1-시클로헥산아세트산인 가바펜틴은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.

화학식 I

가바펜틴은 간질, 실신 발작, 운동부족증 및 뇌 외상과 같은 뇌 질환의 치료에 사용된다. 본 명세서에서 참고로 인용하는 Satzinger et al.의 미국 특허 제4,024,175호에는 화학식 I의 가바펜틴이 저체온 및 특정의 경우에는 마취 강화 또는 진정 특성 뿐 아니라, 동물에서의 카디오졸 경련에 대한 보호 효능을 나타내는 것으로 개시되어 있다. 가바펜틴은 워너 램버트에서 시판하는 뉴론틴 (Neurontin)에서의 활성 성분이며, 미국 식품의약청에서 항간질제, 항발작제 또는 항경련제 투약으로서 승인되었다. 그럼에도, 순수하며 안정한 가바펜틴을 제조하고자 하는 수요가 여전히 존재하고 있다.

가바펜틴의 제조 방법의 일례에서 중간체인 하기 화학식 I의 α,α'-디시아노-β,β-펜타메틸렌글루타르이미드는 하기와 같은 방법으로 구아레치 (Guareschi) 반응에 의하여 생성된다.

화학식 I

시클로헥사논과 에틸시아노아세테이트를 무수 환경중에서, 에탄올에 용해된 기체성 암모니아의 존재하에서 반응시킨다. 이러한 반응은 하기 반응식으로 도시된다.

구아레치 반응의 완결에는 48 시간 이상, 더욱 통상적으로는 48∼168 시간이 소요되기 때문에 이러한 반응은 효과적이지가 않다. 또한, 현행의 환경 규제로 인하여 에탄올 중의 기체성 NH₃를 대량으로 생성할 수가 없다.

발명의 개요

본 발명은 시클로헥사논과 에틸시아노아세테이트를 수산화암모늄의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 α,α'-디시아노-β,β-펜타메틸렌글루타르이미드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 24 시간 미만 동안 거의 완결될 수 있다. 본 발명의 반응은 수성 환경 중에서 처리될 수 있으며, 1 이상의 용매를 포함할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 또는, 반응에 불리한 영향을 미치지않는 임의의 유사 용매 등이 있다. 본 발명의 반응은 무수 환경 중에서 수행할 필요가 없다는 점이 중요하다.

상세한 설명

본 발명자들은 종래의 기술과는 반대로, 구아레치 반응을 물의 존재하에서 수행할 수 있다는 것을 발견하였다. 그리하여, 기체성 NH₃는 α,α'-디시아노-β,β-펜타메틸렌글루타르이미드의 반응에서, 예를 들면 수산화암모늄 수용액으로 대체될 수 있다. 이러한 수용액은 에탄올 중의 기체성 NH₃를 취급함으로써 야기되는 다수의 환경 문제를 방지할 수 있기 때문에 취급이 매우 용이하다.

따라서, 본 발명의 한 실시태양에 있어서, 케톤은 수산화암모늄의 존재하에서 에틸시아노아세테이트를 사용하여 축합시킨다. 본 발명의 또다른 실시태양에 있어서, 케톤은 시클로헥사논이다.

본 발명에 의한 반응은 36∼48 시간 미만 동안 실질적으로 완결된다. 본 발명의 한 실시태양에 있어서, 반응 공정은 24∼36 시간 이내에 거의 완결된다. 바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명에 의한 반응은 24 시간 미만 동안 거의 완결된다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 에틸시아노아세테이트:케톤의 몰비는 1:0.5∼4:2이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 에틸시아노아세테이트:시클로헥사논의 몰비는 2:1이다.

구아레치 반응에 사용되는 유기 용매의 예로는 알콜 또는 기타의 극성 용매 등이 있다. 바람직한 실시태양에 있어서, 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 등이 있다. 또한, 시아노아세테이트산의 에스테르, 예컨대 메틸시아노아세테이트는 구아레치 반응에서 에틸시아노아세테이트를 대체하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 실시태양은 하기의 실시예에서 추가로 설명된다.

실시예 1

환류 응축기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근바닥 플라스크에 에틸시아노아세테이트 264.4 g 및 메탄올 312 g을 첨가하였다. 용액을 교반하면서 8℃로 냉각하였다. 2 g의 암모늄 아세테이트 및 1 당량의 시클로헥사논을 8℃에서 첨가하였다. 25% 수산화암모늄 용액 60 g을 1 시간 동안 첨가하였다. 수산화암모늄의 첨가중에, 반응 혼합물의 온도는 8℃∼11℃로 유지하였다. 용액을 추가로 30 분간 8℃∼11℃에서 유지하였다. 냉각을 중지하고, 반응 혼합물의 온도는 45 분간 25℃로 승온되도록 하였다. 현탁액을 20 시간 동안 25℃에서 유지하였다. 20 시간후, 현탁액을 약간 가열하고, 50%의 황산을 pH가 2가 될 때까지 첨가하였다. 산성화 중의 온도는 50℃∼55℃로 유지하였다. 반응 물질을 12℃로 냉각시켰다. 12℃에서, 현탁액을 30 분간 혼합한 후, 이를 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올:물 (1:1 중량비)의 혼합물로 세정하였다. 그후, 혼합물을 물로 세정하였다.

이를 건조시킨 후, 화학식 I의 α,α'-디시아노-β,β-펜타메틸렌글루타르이미드 163 g을 얻었으며, 이는 분석치가 94%이고, 순도가 99.9%이었다. 수율은 85%이다.

Claims (22)

1. 수산화암모늄의 존재하에서 케톤을 에틸시아노아세테이트와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

   화학식 I
2. 제1항에 있어서, 케톤은 시클로헥사논인 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 반응은 수성 환경중에서 수행되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 용매를 더 포함하는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 용매는 메탄올인 것인 방법.
6. 제4항에 있어서, 용매는 에탄올인 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 반응은 24 시간 이내에 거의 완결되는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 물을 첨가하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
9. 제1항에 있어서, 에틸시아노아세테이트:시클로헥사논의 비가 1:0.5∼3:2인 것인 방법.
10. 제1항의 방법에 의하여 제조된 생성물.
11. 시클로헥사논과 에틸시아노아세테이트를 수산화암모늄의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
12. 제11항의 방법에 의하여 제조된 생성물.
13. 시클로헥사논과 에틸시아노아세테이트를 수산화암모늄의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 α,α'-디시아노-β,β- 펜타메틸렌글루타르이미드의 제조 방법.
14. 제13항의 방법에 의하여 제조된 생성물.
15. 물의 존재하에 구아레치 (Guareschi) 반응을 수행하여 펜타메틸렌 글루타르아미드를 형성하는 방법.
16. 제15항의 방법에 의하여 제조된 생성물.
17. 수산화암모늄의 존재하에 구아레치 반응을 수행하여 펜타메틸렌 글루타르아미드를 형성하는 방법.
18. 제17항의 방법에 의하여 제조된 생성물.
19. 물의 존재하에 구아레치 반응을 수행하여 글루타르아미드를 형성하는 방법.
20. 제19항의 방법에 의하여 제조된 생성물.
21. 수산화암모늄의 존재하에 구아레치 반응을 수행하여 글루타르아미드를 형성하는 방법.
22. 제21항의 방법에 의하여 제조된 생성물.