JP2004530637A - ガバペンチン中間体の製造のための改善方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、中間体化合物、α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの新規な製造方法に関する。この方法は、水酸化アンモニウムの存在下で、ケトン、例えばシクロヘキサノンとエチルシアノアセテートを反応させる工程を含む。

Description

【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により、本明細書に一体化される、２００１年１１月２日出願の米国暫定出願６０／２４４，８９１号についてＵ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）により優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）の製造における中間体として使用される化合物、及びその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド、及びα，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの製造方法に関する。
【０００３】
発明の背景
ガバペンチン、１−（アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸は、式（Ｉ）の化学構造を有する。
【化２】

【０００４】
ガバペンチンは、てんかん、失神発作、運動機能減少症、及び頭部傷害（ｃｒａｎｉａｌ ｔｒａｕｍａｓ）のごとき、脳の疾患（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の治療に使用される。参照により本明細書に一体化される、米国特許第４，０２４，１７５号明細書（Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ等）には、式（Ｉ）のガバペンチンが、体温低下（ｈｙｐｏｔｈｅｒｍａｌ）特性、及び場合により、ナルコシス増強（ｎａｒｃｏｓｉｓ− ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ）特性、又は鎮静（ｓｅｄａｔｉｎｇ）特性、並びに、動物におけるカルジオゾール（ｃａｒｄｉｏｚｏｌｅ）起因痙攣（ｃｒａｍｐ）対する保護作用を示すことが開示されている。ガバペンチンは、Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔから市販されているＮｅｕｒｏｎｔｉｎにおける活性成分であり、食品医薬品局から、抗てんかん（ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）薬、抗発作薬（ａｎｔｉ−ｓｅｉｚｕｒｅ）又は鎮痙（ｅｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）薬として認可されている。このように、純粋で安定なガバペンチンを製造する必要がある。
【０００５】
ガバペンチンを製造するための１工程において、下記のようにして、グアレシ反応により、中間体の、α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド（下式（Ｉ））
【化３】

を製造する。エタノールに溶解したガス状アンモニアの存在下で、無水環境中でシクロヘキサノンとエチルシアノアセテートを反応させる。
【０００６】
この反応は、下記のように表せる。
【化４】

【０００７】
グアレシ反応は、完了まで進むには少なくとも４８時間、より典型的には、完了に４８〜１６８時間の間の時間を必要とするので、非効率的である。加えて、今日の環境規制により、エタノール中のガス状ＮＨ_３を大規模に製造することができなくなっている。
【０００８】
発明の要約
本発明は、水酸化アンモニウムの存在下で、シクロヘキサノンとエチルシアノアセテートを反応させることにより、α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド（式（Ｉ））を製造する方法に関する。本発明のこの方法は、２４時間未満で実質的に完了する。本発明のこの反応は、水性環境中で実施することも、又少なくとも１つの溶媒を含むこともできる。この溶媒は、メタノール、エタノール、又はこの反応に逆効果を生まない類似の溶媒としてもよい。最も重要なのは、本発明の反応が、無水環境中で実施されることを必要としないことである。
【０００９】
詳細な説明
本発明者らは、この技術分野の先例とは異なって、グアレシ反応が水の存在下で完成できることを発見した。この結果、α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの反応において、ガス状ＮＨ_３が、例えば、水酸化アンモニウムの水溶液により、置換できる。そのような水溶液は、エタノール中のガス状ＮＨ_３の取扱いから生ずる多くの環境問題を回避できるので、取扱いが有意の程より容易である。
【００１０】
したがって、本発明の１つの実施形態において、ケトンは、水酸化アンモニウムの存在下で、エチルシアノアセテートと縮合できる。本発明の他の実施形態において、ケトンは、シクロヘキサノンである。
【００１１】
本発明の反応は、３６〜４８時間より少ない時間内に実質的に完了する。本発明の１実施形態において、この反応工程は、２４〜３６時間内に実質的に完了する。好ましい実施形態において、本発明による反応は、２４時間未満内に実質的に完了する。
【００１２】
本発明の１実施形態において、エチルシアノアセテート：ケトンのモル比が、１：０．５〜４：２の範囲内にある。本発明の好ましい実施形態において、エチルシアノアセテート：シクロヘキサノンのモル比は、２：１である。
【００１３】
グアレシ反応において使用される有機溶媒は、アルコール又は他の極性溶媒でもよい。好ましい実施形態において、溶媒は、メタノール及びエタノールである。加えて、シアノ酢酸のエステル、例えばメチルシアノアセテートは、グアレシ反応においてエチルシアノアセテートに換えて使用できる。
【００１４】
本発明の実施形態について、以下の実施例において更に説明する。
【００１５】
実施例１
環流冷却器、温度計及び撹拌器を具備した３つ首丸型フラスコ中に、エチルシアノアセテート２６４．４グラム及びメタノール３１２グラムを添加する。この溶液を撹拌しながら８℃に冷却する。２グラムの酢酸アンモニウム、及び１等量のシクロヘキサンを８℃で添加する。水酸化アンモニウム２５％溶液６０グラムを１時間にわたって添加する。水酸化アンモニウムを添加する間、反応混合物の温度を、８〜１１℃の間に保つ。この溶液を、更に半時間、８〜１１℃に保つ。この冷却を停止し、この反応混合物の温度を４５分間、２５℃に上昇するままにする。この懸濁液を、２０時間２５℃に保つ。２０時間後、この懸濁液を軽く加熱して、５０％硫酸を、ｐＨが２になるまで添加する。この酸性化の間、この温度を５０〜５５℃の範囲に保つ。この反応物質を１２℃に冷却する。１２℃で、この懸濁液を半時間撹拌して、その後、ろ過する。このろ過ケークをメタノール：水（質量基準で１：１）の混合物により洗浄する。その後、この混合物を水で洗浄する。
【００１６】
乾燥後、α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド（式（Ｉ））１６３グラムが、定量結果（ａｓｓａｙ）９４％、純度（ｐｕｒｉｔｙ）９９．９％で得られる。これは、収量８５％を表す。

Claims (22)

1. 下式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
   

   

   水酸化アンモニウムの存在下で、ケトンとエチルシアノアセテートを反応させることを含む方法。
2. そのケトンが、シクロヘキサノンである、請求項１に記載の方法。
3. その反応が、水性環境中で行われる、請求項１に記載の方法。
4. 更に溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
5. その溶媒が、メタノールである、請求項４に記載の方法。
6. その溶媒が、エタノールである、請求項４に記載の方法。
7. その反応が、２４時間以内に実質的に完了する、請求項１に記載の方法。
8. 更に水を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
9. エチルシアノアセテート対シクロヘキサノンの比が、１：０．５〜３：２の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
10. 請求項１に記載の方法により製造された製品。
11. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、水酸化アンモニウムの存在下で、シクロヘキサノンとエチルシアノアセテートを反応させることを含む方法。
12. 請求項１１に記載の方法により製造された製品。
13. α，α’−ジシアノ−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの製造方法であって、水酸化アンモニウムの存在下で、シクロヘキサノンとエチルシアノアセテートを反応させることを含む方法。
14. 請求項１３に記載の方法により製造された製品。
15. 水の存在下で、グアレシ反応を実施することにより、ペンタメチレングルタルアミドを製造する方法。
16. 請求項１５に記載の方法により製造された製品。
17. 水酸化アンモニウムの存在下で、グアレシ反応を実施することにより、ペンタメチレングルタルアミドを製造する方法。
18. 請求項１７に記載の方法により製造された製品。
19. 水の存在下で、グアレシ反応を実施することにより、グルタルアミドを製造する方法。
20. 請求項１９に記載の方法により製造された製品。
21. 水酸化アンモニウムの存在下で、グアレシ反応を実施することにより、グルタルアミドを製造する方法。
22. 請求項２１に記載の方法により製造された製品。