SK6372003A3 - Improved process for production of gabapentin intermediate - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka zlúčeniny, ktorá sa používa ako a spôsobu jej výroby. α,α'-dikyano-p,β-pentaa, a'-dikyano-β,β-pentamedziproduktu pri Predložený vynález metylénglutárimidu metylénglutárimidu.

výrobe gabapentinu sa obzvlášť týka a spôsobu výroby

Doterajši stav techniky

Gabapentín, 1-(aminometyl)-1-cyklohexánoctová kyselina, má chemickú štruktúru vzorca II:

Gabepentín sa používa pre liečenie cerebrálnych ochorení, napríklad epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézy a kraniálnych šokov. Patent Spojených štátov č. 4,024,175 udelený Satzigerovi a spol., ktorý sa tu zahrnuje ako odkaz, opisuje, že gabapentín vzorca II vykazuje hypotermálne a v niektorých prípadoch zosiluje narkotické a sedatívne vlastnosti, ako aj ochranné účinky proti kardiozolovej kŕči u zvierat. Gabapentín je aktívna zložka v neurontínu,

ktorý predáva r r r r r , c e , r c firma Warner

Lambert a schválil Food and Drug Administration ako protiepileptický, protizáchvatový alebo protikŕčový liek. Ako taký, vyžaduje výrobu čistého a stabilného gabapentínu.

V jednom spôsobe prípravy gabapentínu sa vytvára medziprodukt a,ot'-dikyano-β, β-pentametylénglutárimid (vzorec !)

reakciou podlá Guareschiho nasledujúcim spôsobom. Cyklohexanón a etylkyanoacetát reagujú v bezvodom prostredí v prítomnosti plynného amoniaku rozpusteného v etanole. Reakcia sa môže znázorniť touto schémou:

Guareschiho reakcia je neúčinná, pretože vyžaduje prinajmenšom 48 hodín, aby sa úplne ukončila a typickejšie medzi 48 až 168 hodinami pre svoje ukončenie. Naviac platné obmedzenia r <* e r e r r r e <· r Γ r e r - r

C r r r r 3 z hľadiska životného prostredia robia nepraktickým vyrábať plynný NH₃ v etanole vo veľkom merítku.

Podstata vynálezu

Súhrn vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby α,α'dikyano-β,β-pentametylénglutárimidu (vzorec I) reakciou cyklohexanónu a etylkyanoacetátu v prítomnosti hydroxidu amónneho. Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné v podstate ukončiť v čase kratšom ako 24 hodín. Reakcia podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať vo vodnom prostredí a môže zahrnovať aspoň jedno rozpúšťadlo. Rozpúšťadlom môže byť metanol_Λ etanol alebo akékoľvek podobné rozpúšťadlo, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Najzávažnejšie je, že sa reakcia predloženého vynálezu nemusí nutne uskutočňovať v bezvodom prostredí.

Podrobný popis vynálezu

Objavili sme, že na rozdiel od skoršej praxe v technike, sa môže Guareschiho reakcia uskutočňovať v prítomnosti vody. V dôsledku toho, sa môže plynný NH₃ nahradiť v reakcii α,α'dikyano-β,β-pentametylénglutárimidu napríklad vodným roztokom hydroxidu amónneho. S takým roztokom sa omnoho pretože odpadne mnoho prostredia, ktoré v etanole.

ľahšie narába, sa životného plynného NH₃ problémov týkajúcich vznikajú pri používaní

Podľa jedného s etylkyanoacetátom uskutočnení vynálezu uskutočnenia vynálezu v prítomnosti hydroxidu je ketónom cyklohexanón.

kondenzuje ketón amónneho. V inom

Reakcia podľa predloženého vynálezu je v v čase kratšom ako 36 až 48 hodín.

podstate ukončená

V jednom uskutočnení * r e

C r • e f· c vynálezu sa reakcia v podstate ukončí v čase 24 až 36 hodín.

Vo výhodnom uskutočnení sa reakcia podľa predloženého vynálezu v podstate ukončí v čase kratšom ako 24 hodín.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu sa molárny pomer etylkyanoacetátu : ketónu pohybuje v rozmedzí 1 : 0,5 až 4 : 2. Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je molárny pomer etylkyanoacetátu : cyklohexanónu 2:1.

Organickým rozpúšťadlom použitým v Guareschiho reakcii môže byť alkohol alebo iné polárne rozpúšťadlo. Vo výhodnom uskutočnení sú rozpúšťadlami metanol alebo etanol. Naviac sa môže v Guareschiho reakcii nahradiť etylkyanoacetát estermi kyseliny kyanooctovej, ako je napríklad metylkyanoacetát.

Uskutočnenie predloženého vynálezu sa ďalej opisuje na nasledujúcom príklade.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1:

Do guľatej banky teplomerom a 312 chladičom, etylkyanoacetátu ochladí na 8 °C.

opatrenej tromi a miešadlom sa hrdlami, pridá spätným

264, 4 g miešania

Pri 8 °C g metanolu. Roztok sa za sa pridajú dva gramy octanu amónneho a 76,4 g alebo 1 ekvivalent cyklohexanónu proti 3 ekvivalentom etylkyanoacetátu. Počas hodiny sa pridá 60 g 25 % roztoku hydroxidu amónneho. V priebehu pridávania hydroxidu amónneho sa teplota reakčnej zmesi udržuje medzi 8 až 11 °C. Roztok sa ďalej udržuje pol hodiny pri 8-11 °C. Chladenie sa ukončí a teplota reakčnej zmesi sa nechá behom 45 minút zvýšiť na 25 °C. Suspenzia sa udržuje 20 hodín pri 25 °C. Po dvadsiatych hodinách sa suspenzia slabo ohreje a pridá sa 5'0 % kyselina sírová, dokiaľ pH nedosiahne hodnotu 2. Behom pridávania kyseliny sa teplota udržiava medzi 50-55 °C. Reakčná hmota sa r ŕ r r r r r r «·<·' r · r r e c r , r e ^r r e > e r -, r r- r r r r rr ochladí na 12 °C. Pri 12 °C sa suspenzia mieša počas pol hodiny a potom sa filtruje. Filtračný koláč sa premyje zmesou metanol : voda (1:1 podlá hmotnosti). Zmes sa potom premyje vodou.

Po vysušení sa získalo 163 g a,a'-dikyano-β,β-pentametylénglutárimidu (vzorec I) s čistotou 99,9 %. To predstavuje výťažok 85 %.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I • · · · • ·

   H

   NcyxycN (D vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu ketónu s etylkyanoacetátom v prítomnosti hydroxidu amónneho.

   2. Spôsob ketónom podlá nároku 1 je cyklohexanón. vyznačuj úci s a tým, že 3. Spôsob podlá nároku 1 vyznačuj úci s a tým, že reakcia prebieha vo vodnom prostredí. 4. Spôsob podlá nároku 1 vyznačujúci sa tým , že ďalej zahrnuje rozpúšťadlo. 5. Spôsob podlá nároku 4 vyznačuj úci s a tým, že rozpúšťadlom je metanol. 6. Spôsob podlá nároku 4 vyznačujúci s a tým, že

   rozpúšťadlom je etanol.

   7. Spôsob podlá nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa reakcia v podstate ukončí behom 24 hodín.

   8. Spôsob podlá nároku 1 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje prídavok vody.

   9. Spôsob podlá nároku 1 vyznačujúci sa tým, že pomer etylkyanoacetátu k cyklohexanónu je v rozmedzí od 1 : 0,5 do 4 : 2.

   10. Produkt vyrobený spôsobom podlá nároku 1.

   11. Spôsob výroby zlúčeniny vzorce I vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu cyklohexanónu etylkyanoacetátu v prítomnosti hydroxidu amónneho.

   Produkt vyrobený spôsobom podlá nároku 11.

   Spôsob výroby a,a'-dikyano-p,β-pentametylénglutárimidu vyznačuj úci sa tým že zahrnuje reakciu cyklohexanónu a etylkyanoacetátu v prítomnosti hydroxidu amónneho.

   Produkt vyrobený spôsobom podlá nároku 13.

   Spôsob tvorby pentametylénglutárimidov vyznačujúci sa tým, že sa Guareschiho reakcia uskutoční v prítomnosti vody.

   Produkt vyrobený spôsobom podľa nároku 15.

   Spôsob tvorby pentametylénglutárimidov vyznačujúci sa tým, že sa Guareschiho reakcia uskutoční v prítomnosti hydroxidu amónneho.

   Produkt vyrobený spôsobom podlá nároku 17.

   Spôsob tvorby glutárimidov vyznačujúci sa tým, že sa Guareschiho reakcia uskutoční v prítomnosti vody.

   Produkt vyrobený spôsobom podlá nároku 19.

   Spôsob tvorby glutárimidov vyznačujúci sa tým, že sa Guareschiho reakcia uskutoční v prítomnosti hydroxidu amónneho.

   Produkt vyrobený spôsobom podlá nároku 21.

   Spôsob výroby zlúčeniny vzorce I vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu ketónu s aspoň jedným esterom kyseliny kyanooctovej.

   Spôsob podlá nároku 23, kde aspoň.jedným esterom kyseliny kyanooctovej je metylkyanoacetát.

   Zlúčenina gabapentín, ktorá sa vyrobí z produktu nároku 10.