DE69821347T2 - (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitrile als zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

(2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitrile als zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf die neuen Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (I) – wobei X für Halogenatom steht – und auf das Verfahren ihrer Herstellung (hinsichtlich der allgemeinen Formel, siehe Blatt 1/2).
  • Es ist bekannt, dass Methyl(2-halogenophenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate und deren Salze in erster Linie dank ihrer die Blutplättchenverklumpung und die Gerinnung hemmenden Wirkungen vorteilhaft bei der Behandlung eingesetzt werden können.
  • Ein besonders vorteilhafter Vertreter dieser Verbindungen, welcher unter die allgemeine Formel (VI) fällt – wobei X Chloratom bedeutet –, ist das rechtsdrehende Methyl(+)-[(S)-(2-chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetathydrogensulfat] mit dem internationalen Nichtmarkennamen (INN) Clopidogrel (europäische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 099802).
  • Die großtechnische Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) – wobei X Halogenatom bedeutet – war früher nur durch die stark tränenerzeugenden und schleimhautreizenden α-Halogenphenylessigsäurederivate, welche in der Technologie schwierig zu handhaben und vom Gesundheits- und Umweltstandpunkt aus betrachtet ungünstig sind, möglich (europäische Patentanmeldungen, Veröffentlichung Nr. 099802, 0420706, 0466569). Überdies sind die Ausbeuten der bekannten Verfahren ziemlich gering.
  • Unser Ziel bestand darin, die Verwendung der obigen unangenehmen Zwischenverbindungen (wie z. B. von α-Brom-(2-chlorphenyl)essigsäure und ihres Methylesters) zu vermeiden und bei der Synthese die Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) beträchtlich zu vergrößern.
  • Da bei der erfindungsgemäßen Synthese jede Zwischenverbindung chiral ist, besteht bei der Herstellung eines optisch aktiven Endprodukts, beispielsweise von Clopidogrel, die Möglichkeit, vom ersten Schritt an optisch aktive Verbindungen als Zwischenverbindungen einzusetzen. Der wirtschaftliche Vorteil des Verfahrens besteht unter anderem darin, dass die Herstellung eines unerwünschten Isomers vermieden wird.
  • Wir fanden heraus, dass durch Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) über den im Schema 1 dargestellten Weg die Verwendung der unangenehmen Zwischenverbindungen vermieden werden kann und überdies die Ausbeute der Synthese viel größer ist. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der erste Abschnitt des Reaktionsschemas 1. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Aufspaltung des geeigneten Racemats hergestellt.
  • Erfindungsgemäß wird
    • a) die Verbindung der Formel (II) in Form eines ihrer Säureadditionssalze mit einem Cyanid der allgemeinen Formel (III) – wobei M für Alkalimetall steht – und mit einem o-Halogenbenzaldehyd der allgemeinen Formel (V) – wobei X Halogen bedeutet – umgesetzt; oder
    • b) wird das o-Halogenbenzaldehyd der allgemeinen Formel (V) – wobei X für Halogen steht – mit dem Hydrogensulfit der allgemeinen Formel (IV) – wobei M Alkalimetall bedeutet –, anschließend mit der Verbindung der Formel (II) und schließlich mit einem Cyanid der allgemeinen Formel (III) – wobei M für Alkalimetall steht –, umgesetzt und wird die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (I) – wobei X Halogenatom bedeutet –, falls gewünscht, in ihre optischen Isomere aufgespalten und, falls gewünscht, aus ihren Salzen freigesetzt oder in ihre Salze umgewandelt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser oder Mischungen aus Wasser und einem wassermischbaren Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, am meisten bevorzugt wird eine Mischung aus Wasser und Ethanol verwendet.
  • Der geeignete Temperaturbereich für das Verfahren liegt bei 10°C–100°C, vorzugsweise 20°C bis 60°C. Die Reagenzien werden vorzugsweise in äquimolaren Verhältnissen eingesetzt.
  • Die Synthese des Thienylamins der Formel (II) ist unter anderem in der französischen Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 2608607, beschrieben. Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) können käuflich erworben werden.
  • Weitere Details der Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht, ohne den Umfang der Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitril
  • 104 g (1 Mol) Natriumbisulfit werden in der Mischung aus 900 ml Wasser und 250 ml Ethanol aufgelöst, und 140,6 g (1 Mol) o-Chlorbenzaldehyd werden zur Lösung hinzugefügt. Nach einigen Minuten fällt das Aldehydbisulfit-Additionsprodukt in Form von weißen Kristallen aus, wobei die Temperatur auf 40°C ansteigt. Nach einstündigem Rühren werden zur Reaktionsmischung 127,2 g (1 Mol) 2-(2-Thienyl)ethylamin hinzugefügt, danach wurde bei 50°C 2 Stunden lang gerührt. In dieser Zeit wandelt sich das kristalline Aldehydbisulfit in ein öliges Material um. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösung von 49 g (1 Mol) Natriumcyanid in 100 ml Wasser wird hinzugefügt. Während des Hinzufügens erhöht sich die Temperatur der Reaktionsmischung auf 44°C. Die Mischung wird daraufhin bei 60°C gerührt, bis die Reaktion beendet ist (1 Stunde). Die ölige organische Phase wird dann mit 400 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, mit 2 × 200 ml Wasser gewaschen, bis sie cyanidfrei ist, Spuren von 2-(2-Thienyl)ethylamin werden durch Behandlung mit 100 ml 3%iger Salzsäurelösung entfernt. Die Dichlorethanphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo abgedampft. Das restliche, rasch kristallisierende Öl ist das Produkt. Gewicht: 260 g (94%). Schmelzpunkt: 40–41°C. Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 2
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitril
  • 9,8 g (0,2 Mol) Natriumcyanid werden in 70 ml Wasser aufgelöst, und zur Lösung werden zuerst 32,8 g (0,2 Mol) 2-(2-Thienyl)ethylaminhydrochlorid und danach in einem Zeitraum von wenigen Minuten die Lösung von 28,2 g (0,2 Mol) o-Chlorbenzaldehyd in 30 ml Ethanol hinzugefügt. Während des Hinzufügens erhöht sich die Temperatur der Mischung auf 45°C. Die Reaktionsmischung wird daraufhin bei 60°C 2 Stunden lang gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das sich ergebende ölige Produkt wird mit 100 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, die organische Phase wird mit 2 × 50 ml Wasser gewaschen, bis sie cyanidfrei ist, die Spuren von 2-(2-Thienyl)ethylamin werden durch Behandlung mit 20 ml 3%iger Salzsäurelösung entfernt. Das restliche, rasch kristallisierende Öl ist das Produkt. Gewicht: 52 g (94%). Schmelzpunkt: 40–41°C. Das Produkt wurde identifiziert wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Qualität des Produkts ist mit jener des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts identisch.
  • Beispiel 3
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrilhydrochlorid
  • 276,7 g (1 Mol) [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitril, hergestellt gemäß Beispiel 1 oder 2, werden in 600 ml Ethanol aufgelöst, 600 ml 10%ige wässrige Salzsäurelösung werden zur Lösung hinzugefügt. Innerhalb einiger Minuten fallen weiße Kristalle aus, diese werden gesammelt, mit 60 ml einer 1 : 1-Mischung aus 10%iger Salzsäure und Ethanol und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht: 305 g (97,4%). Schmelzpunkt: 153–154°C. Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 4
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrilhydrobromid
  • 13,8 g (0,05 Mol) [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitril, hergestellt gemäß Beispiel 1 oder 2, werden in 30 ml Ethanol aufgelöst, 40 ml 20%ige wässrige Hydrogenbromidlösung werden zur Lösung hinzugefügt. Das innerhalb einiger Minuten ausfallende Produkt wird gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und danach getrocknet. Gewicht: 14 g (78,2%). Schmelzpunkt: 144–145°C. Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 5
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamidhydrochlorid
  • 204 g (5,6 Mol) Chlorwasserstoffgas werden bei 15–25°C in 1200 ml Methylacetat eingebracht, und zur Lösung werden 221,4 g (0,8 Mol) des [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrils der Formel (I), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 48 ml (1,2 Mol) Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird bei 20–25°C 6 Stunden lang gerührt. Im Laufe der Reaktion fällt zuerst das Hydrochlorid des Ausgangs-„Nitrils" und dann allmählich das Hydrochlorid des resultierenden „Säureamids" aus, und zwar in Form von weißen Kristallen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Methylacetat gewaschen und getrocknet. Gewicht: 249 g (94%), Schmelzpunkt: 231–232°C.
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 6
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamidhydrochlorid
  • 109,8 g (3 Mol) Chlorwasserstoffgas wurden bei 0–10°C in 700 ml Ethylacetat eingebracht, und zur Lösung werden 83 g (0,3 Mol) des [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrils der Formel (I), hergestellt gemäß Beispiel 1 oder 2, und 15 ml (0,37 Mol) Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird über einen Zeitraum von 20 Minuten hinweg langsam auf 45–50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird daraufhin bei 45–50°C 4 Stunden lang gerührt, das kristalline Produkt wird bei Raumtemperatur abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Gewicht: 90,4 g (91%), Schmelzpunkt: 231–232°C.
  • Die Qualität des Produkts ist mit jener des Produkts aus Beispiel 5 identisch.
  • Beispiel 7
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid
  • 24,8 g (0,075 Mol) [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamidhydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 5 oder 6, werden mit 170 ml Wasser vermischt, danach werden unter sanfter Abkühlung 30 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung und 170 ml 1,2-Dichlorethan hinzugefügt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit 2 × 20 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, und die kombinierte organische Schicht wird in vacuo abgedampft. Rest: 22 g rasch kristallisierendes Öl. Das Rohprodukt wird aus 80 ml Isopropylacetat rekristallisiert, um 19,5 g der kristallinen Basis der Formel (VII) zu ergeben. Ausbeute: 88,2%, Schmelzpunkt: 90–92°C.
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 8
  • [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamidhydrobromid
  • 14,7 g (0,05 Mol) [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid, hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, werden in 150 ml Aceton aufgelöst. 4 ml 60%ige wässrige Hydrogenbromidlösung werden zur Lösung hinzugefügt, und die ausgefällten weißen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 9
  • Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetathydrochlorid
  • 21,5 ml (0,4 Mol) 100%ige Schwefelsäure werden unter Abkühlung in 100 ml Methanol aufgelöst, die Lösung wird unter Rückfluss ½ Stunde lang erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, und 33,1 g (0,1 Mol) [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamidhydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, werden hinzugefügt, und die Mischung wird unter Rückflussbedingungen 10 Stunden lang erhitzt. Danach wird das Methanol in vacuo abdestilliert, und 150 ml 1,2-Dichlorethan und 150 ml Wasser werden zum Rest hinzugefügt, dieser wird gründlich geschüttelt, und die beiden Phasen werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 2 × 30 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden mit 80 ml 5%iger Natriumhydroxidlösung und danach mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo abgedampft. Gewicht des Rests: 28,5 g. Das ölige Produkt, das die Grundlage der Formel (VIII) bildet, wird in 50 ml Isopropylacetat aufgelöst, 7,3 ml (0,087 Mol) konzentrierte Salzsäurelösung werden hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das ausfallende Produkt wird abfiltriert, mit 2 × 10 ml Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Gewicht: 28,4 (82%), Schmelzpunkt: 177–178°C (Lit. 175°C).
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum, 1H-NMR- und MS-Untersuchung sowie Schmelzpunktbestimmung identifiziert.
  • Beispiel 10
  • Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetathydrochlorid
  • 8,5 ml (0,15 Mol) 96%ige Schwefelsäure werden unter Abkühlung in 150 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird daraufhin unter Rückflussbedingungen ½ Stunde lang erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur werden 20 g (0,0678 Mol) [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid, welches unter die allgemeine Formel (VII) fällt und hergestellt wurde wie in Beispiel 7 beschrieben, zur Lösung hinzugefügt, die Mischung wird in ein geschlossenes Gerät (einen Autoklaven) gegeben und darin 5 Stunden lang bei 130°C gerührt, wobei der Innendruck auf 13 bar ansteigt. Die Reaktionsmischung wird daraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt (verbleibender Druck 1–2 bar), das Methanol wird in vacuo abdestilliert, und 100 ml Isopropylacetat und 100 ml Wasser werden zum Rest hinzugefügt, und der pH-Wert der Mischung wird durch tropfenweises Hinzufügen von ~60 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt, und zwar unter Abkühlung und Rühren, wobei die Mischung bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit 60 ml 3%iger wässriger Maleinsäurelösung bei 40–50°C 10 Minuten lang verrührt, wonach die beiden Phasen getrennt werden. Nach der Reextraktion der wässrigen Maleinsäurelösung mit 30 ml Isopropylacetat werden die organischen Schichten kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert. Bei Zugabe von 5 ml konzentrierter Salzsäurelösung fällt das Produkt als Öl aus, welches innerhalb weniger Minuten kristallisiert. Es wird auf 0–(+5)°C abgekühlt, und nach 2 Stunden werden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Gewicht: 19,4 g (82,5%), Schmelzpunkt: 177–178°C. Die Qualität des Produkts ist mit jener des in Beispiel 9 erhaltenen Materials identisch.
  • Beispiel 11
  • Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetathydrobromid
  • Die in Beispiel 9 beschriebene Vorgehensweise wird befolgt, das sich ergebende Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetat wird in 50 ml Isopropylacetat aufgelöst, 8 ml 62%ige wässrige Hydrogenbromidlösung werden zur Lösung hinzugefügt, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. In dieser Zeit kristallisiert das Produkt. Die Kristalle werden gesammelt, mit 2 × 10 ml Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Gewicht: 32,5 (83%), Schmelzpunkt: 164–165°C. Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 12
  • Methyl(2-chlorphenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetathydrochloridhydrat
  • 50 ml 1,2-Dichlorethan und die Lösung von 7,5 g (0,09 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser werden zu 28,4 g (0,082 Mol) Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlor phenyl)acetathydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 9 oder 10, hinzugefügt. Die Mischung wird gründlich gerührt, die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit 2 × 30 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen, die kombinierte organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Die restlichen 25 g Material (Acetatbase) werden in 90 ml Ameisensäure aufgelöst, 4 g (0,13 Mol) Paraformaldehyd werden zur Lösung hinzugefügt, und die Mischung wird bei 50°C 20 Minuten lang gerührt. Der Großteil der Ameisensäure wird danach in vacuo abdestilliert, der Rest wird in der Mischung aus 100 ml Wasser und 100 ml 1,2-Dichlorethan aufgelöst, die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird wiederum mit 30 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, die kombinierte organische Phase wird mit 100 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gründlich geschüttelt, die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo abgedampft. Der Rest wird in 45 ml Aceton aufgelöst, und bei 5–10°C werden unter Abkühlung 6,5 ml (0,077 Mol) konzentrierte Salzsäure zur Lösung hinzugefügt. Das Produkt kristallisiert langsam. Die Mischung wird bei 0–10°C eine Stunde lang gerührt, danach werden die Kristalle abfiltriert, mit 2 × 10 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht: 26,7 g (theoretisch: 30,8 g). Ausbeute: 86,6%, Schmelzpunkt: 138–140°C (Schmelzpunkt in der Literatur: 130–140°C). Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum, 1H-NMR-Untersuchung und Schmelzpunktbestimmung identifiziert.
  • Beispiel 13
  • Linksdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrilhydrochlorid
  • 10 g (0,036 Mol) racemisches [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitril (I) werden in 15 ml Aceton aufgelöst, 10 g (0,043 Mol) (1R)-(–)-Campher-10-sulfonsäure und 0,5 ml (0,013 Mol) Ameisensäure werden zur Lösung hinzugefügt, die Mischung wird auf 50–55°C erhitzt und daraufhin nach 1–2 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt. Somit fällt das zwischen dem rechtsdrehenden Enantiomer des Ausgangsmaterials und (1R)-(–)-Campher-10-sulfonsäure gebildete Salz allmählich in optisch leicht verunreinigter Form aus. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Zur Mutterlösung werden 7 ml Methylacetat, enthaltend 10% Chlorwasserstoff, hinzugefügt, oder eine kalkulierte Menge trockenes Chlorwasserstoffgas wird eingebracht, das kristalline Präzipitat wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht: 2,5 g, [α]22 D = –43° (c = 1, Methanol). Ausbeute: 43%, bezogen auf den Gehalt an linksdrehendem Enantiomer im Ausgangsmaterial.
  • Nach der Rekristallisation aus Ethanol: [α]22 D = –48° (c = 1, Methanol). Schmelzpunkt: 151–152°C (Zersetzung). Optische Reinheit > 98% (bestimmt mittels HPLC-Untersuchung).
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 14
  • Rechtsdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrilhydrochlorid
  • Die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Vorgehensweise wird befolgt, als aufspaltende Säure wird jedoch (1S)-(+)-Campher-10-sulfonsäure eingesetzt. Produkt: Gewicht 2,5 g, [α]22 D = +43° (c = 1, Methanol). Ausbeute: 43%, bezogen auf den Gehalt an rechtsdrehendem Enantiomer im Ausgangsmaterial. Nach der Rekristallisation aus Ethanol: [α]22 D = +48° (c = 1, Methanol). Schmelzpunkt: 151–152°C (Zersetzung). Optische Reinheit > 98% (bestimmt mittels HPLC-Untersuchung).
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 15
  • Rechtsdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid
  • 11,8 g (0,037 Mol) linksdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetonitrilhydrochlorid werden in 100 ml Methylacetat suspendiert, und 9,6 g trockenes Chlorwasserstoffgas werden bei Raumtemperatur eingebracht. Daraufhin werden 3,6 g (0,113 Mol) Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist ≈ 6 Stunden. Das ausgefällte kristalline Material, das Hydrochloridsalz des Produkts, wird dann abfiltriert, in Wasser suspendiert und unter Rühren mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das ausgefällte weiße kristalline Rohprodukt wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethanol rekristallisiert.
  • Gewicht: 5 g, [α]22 D = +63° (c = 1, Methanol). Schmelzpunkt: 122–124°C. Ausbeute: 46%. Optische Reinheit 97%.
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 16
  • Rechtsdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid
  • 38 g (0,129 Mol) racemisches [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid werden bei 50°C in 380 ml Isopropanol, enthaltend 0–0,4%, vorteilhafterweise 0,2%, Wasser, aufgelöst, und zu dieser Lösung wird die 50°C-Lösung von 10,6 g (0,071 Mol) L(+)-Weinsäure in 230 ml Isopropanol, enthaltend 0–0,4%, vorteilhafterweise 0,2%, Wasser, hinzugefügt. Die Mischung wird bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Ein dickes weißes Präzipitat bildet sich. 3,4 ml (0,09 Mol) Ameisensäure werden zur Mischung hinzugefügt, und das Rühren wird bei 50°C 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt, eine weitere Stunde lang gerührt, und die feste Phase wird abfiltriert. Das ausgefällte Material ist das zwischen dem linksdrehenden Enantiomer des Ausgangsmaterials und der L(+)-Weinsäure gebildete Salz in optisch leicht verunreinigter Form. Gewicht: 30 g. Schmelzpunkt: 167–169°C, nach der Kristallisation aus Ethanol. Die Mutterlösung wird in vacuo abgedampft. Der Rest (29 g) wird in 200 ml Wasser und 200 ml 1,2-Dichlorethan aufgenommen und unter Rühren mit 16 g (0,19 Mol) Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Schicht wird mit 2 × 30 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen, die kombinierte organische Schicht wird mit 50 ml Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo abgedampft. Gewicht: 18 g. Das Rohprodukt wird aus 70 ml Ethanol rekristallisiert, mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und getrocknet. Gewicht: 12,6 g. Schmelzpunkt: 122–124°C, [α]22 D = +69° (c = 1, Methanol). Ausbeute: 66,3%, bezogen auf den Gehalt an rechtsdrehendem Enantiomer im Ausgangsmaterial. Optische Reinheit 99–100%, üblicherweise höher als 98% (bestimmt mittels HPLC).
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Durch Konzentration des Filtrats können 4 g racemisches Ausgangsmaterial gewonnen werden.
  • Beispiel 17
  • Rechtsdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid
  • 76 g (0,257 Mol) racemisches [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid werden bei 50°C in 1200 ml Isopropanol, enthaltend 0,2% Wasser, aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 21,2 g (0,141 Mol) L(+)-Weinsäure und 8,3 g (0,18 Mol) Ameisensäure hinzugefügt. Die Mischung wird bei 50°C 1 Stunde lang gerührt, wobei sich ein dickes weißes Präzipitat bildet. Die Reaktionsmischung wird daraufhin über einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg auf Raumtemperatur abgekühlt, weitere 2 Stunden lang gerührt, und die feste Phase wird abfiltriert.
  • Das ausgefällte Material ist das zwischen dem linksdrehenden Enantiomer des Ausgangsmaterials und der L(+)-Weinsäure gebildete Salz in optisch leicht verunreinigter Form. Gewicht: 57 g. Schmelzpunkt: 167–169°C, nach der Kristallisation aus Ethanol.
  • Nach der Filtration des zuvor festen Materials werden 5,2 g (0,141 Mol) Salzsäuregas in das Filtrat eingebracht, um das Hydrochlorid des Produkts auszufällen. Das sich bildende weiße kristallisierte Material wird herausgefiltert und getrocknet. Gewicht: 41,7 g.
  • Das optisch leicht verunreinigte Salz, welches erhalten wird, wird in 100 ml Ethanol aufgenommen, und 5,3 g (0,13 Mol) eines in 70 ml Ethanol aufgelösten Natriumhydroxids werden allmählich hinzugegeben, um die freie Base freizusetzen. Das sich bildende Produkt, welches etwas Natriumchlorid enthält, wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen beträgt sein Gewicht 27,7 g, 73% des Gehalts an rechtsdrehendem Enantiomer im Ausgangsmaterial. Schmelzpunkt: 122–124°C, [α]22 D = +69° (c = 1, Methanol).
  • Wird das ethanolische Filtrat in vacuo abgedampft und der Rest in Wasser aufgenommen, so werden 9 g racemisches Ausgangsmaterial gewonnen.
  • Beispiel 18
  • Rechtsdrehendes Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetathydrochlorid
  • 11,5 ml (0,215 Mol) 100%ige Schwefelsäure werden unter Abkühlung in 40 ml Methanol aufgelöst, die Lösung wird unter Rückflussbedingungen 30 Minuten lang erhitzt, danach werden nach der Abkühlung auf Raumtemperatur 12,4 g (0,042 Mol) rechtsdrehendes [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetamid hinzugefügt, und die Mischung wird unter Rückfluss 6–7 Stunden lang bis zum Ende der Reaktion erhitzt. Methanol wird in vacuo abdestilliert, zum Rest werden 75 ml 1,2-Dichlorethan und 75 ml Wasser hinzugefügt, die Mischung wird gründlich geschüttelt, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 × 20 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, die vereinigte organische Phase wird mit 50 ml 5%iger Natriumhydroxidlösung und danach mit 50 ml Wasser extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmaterial wird abfiltriert, und 1,5 g (0,041 Mol) trockenes Chlorwasserstoffgas werden unter Abkühlung in die Lösung eingebracht. Das ausgefällte kristalline Produkt wird abfiltriert, mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet. Gewicht: 12,1 g, Schmelzpunkt: 185–186°C (Zersetzung), [α]22 D = +107°. Ausbeute: 83%. Optische Reinheit: im Allgemeinen 99–100%.
  • Das Produkt wurde mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und 1H-NMR-Untersuchung identifiziert.
  • Beispiel 19
  • Rechtsdrehendes Methyl-α-(2-thienylethylamino)(2-chlorphenyl)acetat durch Aufspaltung des Racemats
    • a) 175 g Hydrochloridsalz der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) – wobei X Chloratom bedeutet – werden in der Mischung aus 0,75 Liter Dichlormethan und 0,25 Liter Wasser aufgelöst, und 45 g Natriumhydrogencarbonat werden allmählich zur Lösung hinzugefügt. Nach dem Vermischen wird die organische Phase durch Dekantierung abgetrennt. Nach der üblichen Aufarbeitungsprozedur wird der Aminoester erhalten, welcher danach in 850 ml Aceton aufgelöst wird, und 87 g (+)-Campher-10-sulfonsäure werden zur Lösung hinzugefügt. Die Mischung wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, und das resultierende Präzipitat wird abgetrennt. Somit werden 146,5 g Camphersulfonat erhalten, [α]22 D = +51,7° (c = 1, Methanol). Das Camphersulfonat wird in 700 ml Aceton suspendiert, wobei es unter Rückflussbedingungen erhitzt wird, und zur Erzielung einer vollständigen Auflösung werden 300 ml Methylethylketon hinzugefügt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das sich ergebende Präzipitat wird abgetrennt und bei Raumtemperatur mit 500 ml Aceton und 300 ml Methylethylketon behandelt. Somit werden 95 g des (+)-Camphersulfonats des erwarteten Produkts erhalten, Schmelzpunkt: 95°C, [α]22 D = +82° (c = 1, Methanol).
    • b) 33,5 g Hydrochloridsalz der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) – wobei X Chloratom bedeutet – und 14,6 g (+)-Weinsäure werden in 500 ml Isopropanol vermischt, auf 50°C erhitzt und danach bei Raumtemperatur stehengelassen. Das sich ergebende Präzipitat wird abgetrennt und vier mal aus Isopropanol kristallisiert. Somit wird das (+)-Tartarat des erwünschten rechtsdrehenden Produkts erhalten, Schmelzpunkt: 105°C. Spezifische Drehung des Amins [α]22 D = +99,76° (c = 1, Methanol).
  • Beispiel 20
  • Linksdrehendes α-(2-Thienylethylamino)(2-chlorphenyl)essigsäuremethylester durch Aufspaltung des Racemats
  • 100 g des Racemathydrochlorids der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) – wobei X Chloratom bedeutet – und 30 g Natriumhydrogencarbonat werden in 500 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser vermischt. Nach dem Rühren wird die organische Phase durch Dekantierung abgetrennt, und das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert. Der Rest wird in 800 ml Aceton aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 53,3 g (–)-Campher-10-Sulfonsäure hinzugefügt. Die Mischung wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das sich ergebende Präzipitat wird abgetrennt und in 300 ml Aceton suspendiert. Das unlösliche feste Präzipitat wird aus der Mischung aus 600 ml Aceton und 160 ml Methylethylketon kristallisiert, um 52,5 g des (–)-Camphersulfonats des gewünschten Produkts zu erhalten. Schmelzpunkt: 95°C, [α]22 D = –82° (c = 1, Methanol).
  • Beispiel 21
  • (+)-(S)-(2-Chlorphenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylesterhydrochloridsalz
  • 6 g (0,017 Mol) rechtsdrehendes Methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorphenyl)acetathydrochlorid werden in 6,7 ml 38%iger wässriger Formalinlösung suspendiert und unter Rühren auf 60° erhitzt. Das Ausgangsmaterial löst sich bei 60°C auf, die resultierende Lösung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Die Reaktionsmischung wird danach mit 100 ml 1,2-Dichlorethan und 150 ml Wasser verdünnt, und nach gründlichem Schütteln werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 × 30 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, die vereinigte organische Phase wird mit 100 ml Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo abgedampft. Die restlichen 6 g Material werden in 30 ml Diethylether aufgelöst, und während des Abkühlens der Reaktionsmischung werden bei Raumtemperatur 0,6 g trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingebracht. Das ausgefällte kristalline Material wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Gewicht: 5,5 g. Schmelzpunkt: 130–132°C, [α]22 D = +60°. Ausbeute: 90,1%. Optische Reinheit: 99% (mittels HPLC-Untersuchung).
  • Beispiel 22
  • a) (+)-(2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylester (–)-camphersulfonsäuresalz
  • 32 g (0,0994 Mol) (2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylester werden in 150 ml Aceton aufgelöst, und 9,95 g (0,0397 Mol) linksdrehendes 10-Camphersulfonsäuremonohydrat werden zur Lösung hinzugefügt. Die homogene Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 48 Stunden erscheinen einige Kristalle. Die Mischung wird durch Abdampfen auf 50 ml konzentriert und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die sich ergebenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle werden wiederum in einer sehr geringen Menge (50 ml) heißen Acetons aufgelöst, und nach der Abkühlung werden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 88%. Schmelzpunkt: 165°C, [α]22 D = +24° (c = 1,68 g/100 ml; Methanol).
  • b) (+)-(2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylester
  • Zur aus 200 g (+)-(2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylester (–)-camphersulfonsäuresalz und 800 ml Dichlormethan gemachten Suspension werden 800 ml Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt. Nach dem Rühren wird die organische Phase durch Dekantierung abgetrennt, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der (+)-(2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylester wird als Lösung in 800 ml Dichlormethan erhalten. Nach dem Rühren wird die organische Phase durch Dekantierung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt.
  • Der (+)-(2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylester wird in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • c) (+)-(2-Chlorphenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)essigsäuremethylesterschwefelsäuresalz
  • Der im vorhergehenden Beispiel erhaltene Rest wird in 500 ml eiskaltem Aceton aufgelöst, und 20,7 ml konzentrierte Schwefelsäure (93,64%; Dichte 1,83) werden tropfenweise zu dieser Lösung hinzugefügt. Das sich ergebende Präzipitat wird durch Filtration abgetrennt, mit 1000 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet. Auf diese Weise werden 139 g des Titelsalzes in Form von weißen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 184°C, [α]22 D = +55,1° (c = 1,891 g/100 ml; Methanol).

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00140001
    – wobei X Halogenatom bedeutet – und deren optische Isomere und Salze.
  2. Linksdrehende optische Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) – wobei die Bedeutung von X dieselbe ist wie in Anspruch 1 definiert – und deren Salze.
  3. Rechtsdrehende optische Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) – wobei die Bedeutung von X dieselbe ist wie in Anspruch 1 definiert – und deren Salze.
  4. (±)-[2-(2-Thienyl)ethylamino]-(2-chlorphenyl)acetonitril und dessen Salze.
  5. (–)-[2-(2-Thienyl)ethylamino]-(2-chlorphenyl)acetonitril und dessen Salze.
  6. (+)-[2-(2-Thienyl)ethylamino]-(2-chlorphenyl)acetonitril und dessen Salze.
  7. (+)-[2-(2-Thienyl)ethylamino]-(2-chlorphenyl)acetonitrilhydrogenchlorid.
  8. (–)-[2-(2-Thienyl)ethylamino]-(2-chlorphenyl)acetonitrilhydrogenchlorid.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00140002
    in Form ihres sauren Additionssalzes mit einem Cyanid der allgemeinen Formel (III) MC≡N – wobei die Bedeutung von M Alkalimetall ist – und mit einem o-Halogenbenzaldehyd der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00150001
    – wobei die Bedeutung von X Halogenatom ist – umgesetzt wird, oder b) das o-Halogenbenzaldehyd der allgemeinen Formel (V) – wobei die Bedeutung von X Halogenatom ist – zuerst mit dem Hydrogensulfit der allgemeinen Formel (IV) MHSO3 – wobei M Alkalimetall bedeutet –, dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und schließlich mit einem Cyanid der allgemeinen Formel (III) – wobei M Alkalimetall bedeutet – umgesetzt wird, und die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), falls gewünscht, in ihre optischen Isomere aufgespalten und, falls gewünscht, aus ihren Salzen freigesetzt oder in ihre Salze umgewandelt werden.
  10. Verfahren, wie in Anspruch 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
  11. Verfahren, wie in Anspruch 10 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem wässrigen Medium oder in der Mischung aus Wasser und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  12. Verfahren, wie in Anspruch 11 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass eine Wasser-Ethanol-Mischung verwendet wird.
  13. Verfahren, wie in Anspruch 9 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10°C und 100°C durchgeführt wird.
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