DE2309180A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-aminosaeureestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-aminosaeureesternInfo
- Publication number
- DE2309180A1 DE2309180A1 DE19732309180 DE2309180A DE2309180A1 DE 2309180 A1 DE2309180 A1 DE 2309180A1 DE 19732309180 DE19732309180 DE 19732309180 DE 2309180 A DE2309180 A DE 2309180A DE 2309180 A1 DE2309180 A1 DE 2309180A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hemitartrate
- ester
- methyl
- ethyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- -1 ALPHA-AMINO ACID ESTERS Chemical class 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 249
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 227
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- VWKGPFHYXWGWEI-SECBINFHSA-N ethyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 VWKGPFHYXWGWEI-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 14
- VWKGPFHYXWGWEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 VWKGPFHYXWGWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- BHFLUDRTVIDDOR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- CVWJDUUVFSVART-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical group CCOC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 CVWJDUUVFSVART-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- SZBDOFWNZVHVGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- WEWZTDMEYWXSRG-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 WEWZTDMEYWXSRG-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVWJDUUVFSVART-SECBINFHSA-N ethyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 CVWJDUUVFSVART-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 16
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 8
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHFLUDRTVIDDOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UIHPNZDZCOEZEN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCSC UIHPNZDZCOEZEN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- WEWZTDMEYWXSRG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 WEWZTDMEYWXSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHPNZDZCOEZEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCSC UIHPNZDZCOEZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 4
- BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N L-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMSKXASROPJNG-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-amino-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHLKFJCNKZEBNG-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZHLKFJCNKZEBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N Ethyl isobutyl ketone Chemical compound CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- ZMFVLYPTTFPBNG-UHFFFAOYSA-N azane;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound [NH4+].OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O ZMFVLYPTTFPBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- VWKGPFHYXWGWEI-VIFPVBQESA-N ethyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 VWKGPFHYXWGWEI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UMKVNPOZWRHJPM-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-(3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](N)C(O)=O)=C1 UMKVNPOZWRHJPM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QGJGBYXRJVIYGA-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QGJGBYXRJVIYGA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKVNPOZWRHJPM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)C(O)=O)=C1 UMKVNPOZWRHJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUAKXUIILGDKW-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 GXUAKXUIILGDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHRSYJUGWKYRJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(propan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HAHRSYJUGWKYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical class O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OCLVCORVKBNFRN-UHFFFAOYSA-N 5-acetyloxy-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C)COC(C)=O OCLVCORVKBNFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000033695 Sige Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001422 barium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HQYOWPDUMCBSLQ-UHFFFAOYSA-L barium(2+);2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Ba+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HQYOWPDUMCBSLQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KGYGBOORGRYDGQ-UHFFFAOYSA-N benzene;methanol Chemical compound OC.C1=CC=CC=C1 KGYGBOORGRYDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004197 benzothien-3-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2S1 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DAOGOEXQLUKVGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=CC(OC)=C1 DAOGOEXQLUKVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FBUNILCFLYMKOL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(n-phenylanilino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 FBUNILCFLYMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003217 poly(methylsilsesquioxane) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ZKEXQEOLDNOTPG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-2-phenylacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKEXQEOLDNOTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven
(X- Aminosäure es tern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von optisch aktiven Estern von o(-Aminosäuren, insbesondere,
jedoch nicht ausschliesslich von 2-Amino-2-arylessigsäuren.
Optisch aktive Aminosäuren und ihre Ester sind häufig nützlich bei der Synthese von physiologisch aktiven Verbindungen, bei
denen die optische Isoraerie eine Bedeutung hinsichtlich der Aktivität besitzt. Insbesondere besitzen wichtige Antibiotika
der Penicillin- und Cephalosporinreihen Acylamidoseitenketten, die sich von solchen Säuren ableiten. So können D-2-Amino-2-arylessigsäuren
verwendet v/erden zur Synthese von 6ß-(D-2-Amino-2-phcnylacetanido)-penicillansäure
(Ampicillin), 6ß-^I5-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetarnido7-penicillansäure
(Amoxycillin), 7ß-(lJ-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure
(Cephalexin), 3-Acetoxymethyl-7ß-(l)~2-amino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
(Cephaloglycin), 7ß-/D-2-Amino-
309835/1210
2-(1, 4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido7-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cephradine) und anderen. Darüber hinaus werden
natürlich vorkommende C*-Aminosäuren in Ernährungsmedien zur
intravenösen Verabreichung unter medizinischen Bedingungen, bei denen eine orale Ernährung nicht möglich ist, eingearbeitet. Um den Gehalt an Peststoffen solcher Lösungen auf ein Minimum herabzudrücken, ist es wichtig, dass die iX-Aminosäuren
in optisch aktiver Form (gewöhnlich in der L-Form) vorliegen, die vom Körper zur Proteinsynthese verwendet werden kann.
Bei der Herstellung in relativ grossem Maßstab ist es im allgemeinen zweckmässig Aminosäuren und ihre Ester nach nichtetereospezifischen Methoden zu synthetisieren und das so erhaltene racemische Produkt zu trennen.
(Patentanmeldung P 22 04 117.4)
gezeigt, dass Ester von DL-Phenylglycin leicht in guten Ausbeuten aus 2-Phenylessigsäureestern erhalten werden können,
von denen einige in grossen Mengen als Abfallnebenprodukte bei
der Herstellung von halbsynthetischen Penicillin- und Cephalo- sporinantibiotika anfallen. Es ist daher wirtschaftlich sehr
wünschenswert,, diese relativ billigen Ester von DL-Phenylglycin und andere nachfolgend beschriebene verwandte Ester erfolgreich und billig trennen zu können. Gleichermassen können
viele natürlich vorkommende Aminosäuren billig in der racemi- schen Form synthetisch hergestellt werden, müssen dann jedoch
getrennt v/erden.
Von der Anmelderin wurde vernucht, r.olche E^ster nach relativ
üblichen Techniken unter Verwendung von optisch aktiven Säuren zu trennen und obwohl hohe Trennungseffekte erzielt werden
können, ist es zur Herstellung eines optischen Isomeren sehr
erwünscht, einen r''eg. zu finden, das zurückbleibende Isomere
zu racenirieren, so
<\c:.zc, dieses .fecesr. t ce!Pnt einer Tremaing
unterworfen werden kann. Jedoch neigen die Racemisierungs- bedingungen gewöhnlich dazu, die Estergruppe zu hydrolysieren
309835/1210
oder führt die Verwendung von Alkohollösungsmitteln, die andererseits
sehr zweckmässig wären zur Umesterung. Weiter brachten einige kürzlich vorgeschlagene Verfahren die Notwendigkeit
mit sich, Lösungsmittel zu wechseln und sind unerwünscht.
Es wurde nun gefunden, dass diese Probleme durch Schaffung eines
Systems vermieden werden können, indem das nicht erwünschte Isomere in situ racemisiert wird, während das gewünschte
Isomere kontinuierlich aus der Lösung durch das Trennungsmittel entfernt wird.
Aul" diese Weise kann ein Enantiomeres in das entgegensetzte
Enantiomere umgewandelt werden und eine racemische Mischung kann auf diese Weise- in eine einzige optisch aktive Form umgewandelt
werden. In der Praxis kann dieses Racemisierungs/Trennungsverfahren
ziemlich langsam ablaufen und in einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, das Produkt lediglich hinsichtlich
eine8 optischen Isomeren anzureichern. Es wurde nun jedoch gefunden,
dass CC -Aminosäuren, die einen Arylsubstituenten, insbesondere in der ^-Stellung tragen, besonders rasch umgewandelt
werden und in diesem Falle tatsächlich das gesamte DL-Ausgangsmaterial in einer wirtschaftlichen Zeit in das gewünschte
Isomere umgewandelt v/erden kann. Das Ausgangsmaterial kann das L-Isomere sein, wenn das D-Isomere das gewünschte Produkt
ist oder umgekehrt oder kann eine Mischung der beiden Isomeren verv/endet v/er den.
Das erfindungsr;emässe neue Verfahren basiert darauf, dass
Schiffsche Basen der vorstehenden Ester leichter racemisiert werden als die Stammester und gev/öhnlich in einem Gleichgewicht
mit diesen vorkommen. 3s wur^.e weiter gefunden, dass die Schiffschen
Basen dazu neigen, unlösliche Salze mit den Trennsäuren,
wie 7/einsäure, zu bilden und folglich v/ird, wenn ein DL-Ester
teilweise in Lösung in eine Schiffsche Base in Anwesenheit eines
Trennmittels, wie Weinsäure, umgewandelt wird, gegebenenfalls ein Gleichgewicht erreicht, aus den der gewünschte optisch
aktive Aminosäureester in Form seines Salzes abgeschie-
309835/1210
den wird. In dem Verfahren zur Gleichgewichtsbildung wird jedoch die Schiffsche Base des anderen Isomeren kontinuierlich
racemisiert.
Schiffsche Basen von Aminosäuren werden im allgemeinen als optisch stabil angesehen. Es ist also überraschend, dass das
erfindungsgemässe Verfahren die erwünschten hohen Trenn-ITutzeffekte
liefert.
Die Schiffsche Base wird durch Umsetzung des Stammesters oder eines Salzes davon mit einem Aldehyd oder Keton gebildet. Die
optisch aktive Säure kann während dieser Umsetzung vorhanden sein und kann tatsächlich zusammen mit dem Ester in Form eines
Salzes eingebracht v/erden oder anschliessend zugesetzt werden.
Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Esters eines Enantiomeren einer
Oi-Aminosäure in der Form eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure geschaffen, welches darin besteht, einen Ester des entgegengesetzten
Enantiomeren dieser tf-Aminosäure (der im Gemisch mit einem Ester des gewünschten Enantiomeren vorliegen
kann) mit der genannten optisch aktiven Säure und einem Aldehyd oder Keton umzusetzen, wobei sich ein Ester des gewünschten Enantiomeren
in Form des Salzes abscheidet.
Die (X-Aminosäuren, die zweckmässig bei dem erfindungsgemässen
Verfahren verwendet werden, umfassen Verbindungen der Formel:
R1 - CH - COOH
worin R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Cycloalkylgruppe darstellt. Bevorzugte Alkylgrupper.
umfassen gerad- oder verzweigkettige C, g-Alkylgruppen, die
309835/1210
gegebenenfalls ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe oder eine Gruppe **-c Q' in der Kette enthalten
können und/oder die gegebenenfalls üblichen Substituenten, die
in Aminosäuren gefunden v/erden, enthalten, wie veresterte Carboxyl-(insbesondere Alkoxycarbonyl-), Carbarnoyl-, Thio-,
verätherte Thio-, Hydroxyl- oder verätherte Hydroxylgruppen oder weiter Amino- oder Carboxylgruppen. Der Alkylteil einer Aralkylgruppe
kann in gleicher Weise.modifiziert sein. Cycloalkylgruppen können gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten.
So kann R beispielsweise die Cyclohexa-1,4-dien-1-ylgruppe
bedeuten. Der Ausdruck "Aryl" sowohl per se als auch als Teil einer Aralkylgruppe umfasst nicht lediglich carbocyclische
Gruppen, sondern auch heterocyclische Arylgruppen, die zumindest 1 Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel
und Sauerstoff enthalten, wie Imidazolyl, z.B. 2- oder 4-Imidazo-IyI;
Thien-2-yl; Thien-3-yl; Furyl, z.B. Fur-2-yl; Pyridyl,
z.B. Pyrid-3-yl; Pyrrolyl oder N-substituiertes Pyrrolyl, z.B.
N-I.Iethylpyrrolyl; Isothiazolyl; Thiadiazolyl; Oxadiazolyl; 3-
oder 4-Isoxazolyl; substituiertes 3- oder 4-Isoxazolyl, z.B.
3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder Halogenphenyl ist; und kondensierte heterocyclische
Gruppen, die zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten, z.B.
Benzothienyl, wie Benzothien-3-yl, Benzofuryl oder Indolyl, wie 2- oder 3-Indolyl.
Ed ist auf diese Weise ersichtlich, dass das erfindungsgemässe
Verfahren allgemein anwendbar ist auf die Ester von <x -Aminosäuren
einschliesslich beispielsweise der Ester von natürlich vorkommenden Oi-Aninosäuren, v;ie Alanin, Valin, Leucin,
Phenylalr.nin, Tyrosin, Serin, Cystein, Methionin, Tryptophan,
Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin und Histidin.
Hinsichtlich der ausgezeichneten Ausbeuten, die mit aromatischen
Ariinosäuren erzielt werden können, stellt R jedoch
vorzugsweise Phenyl und substituiertes, beispielsweise durch
309835/1210
Hydroxy substituiertes Phenyl dar; Alkoxy, z.B. Methoxy;
Acyloxy, z.B. Acetoxy oder Benzyloxycarbonyloxy; Halogen, z.B.
Chlor; oder Niedrigalkyl, z.B. Methyl. So kann R beispielsweise
m- oder p-Hydroxyphenyl, ra- oder p-Methoxyphenyl, m- oder
p-Chiorphenyl, m-Tolyl usw. sein oder eine di- oder polycyclische
Gruppe, wie Λ- oder ß-Naphthyl. Insbesondere bevorzugte
R -Gruppen sind unsubstituierte Phenyl- und p-Hydroxyphenylgruppen.
Die OC-Aminosäureester können zweckmässig durch die Formel
R - CH - COOR
dargestellt v/erden, worin R die vorstehend aufgeführten Bedeutungen
besitzt und R eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit i bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte
oder substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
eine Aralkylgruppe oder eine Arylgru^pe darstellt. So kann R beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, Hydroxyalkyl, Cyclohexyl, Benzyl, Benzhydryl oder Phenyl sein. Y/enn R eine Ary"! gruppe darstellt, insbesondere
eine unsubstituiertePhenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe,
so stellt R vorzugsweise eine C, ,-Alkylgruppe, insbesondere
eine Methyl- oder Äthylgruppe dar.
Vor der Durchführung des erfindungsgemässen Racemisierungs/
Trennungsverfahrens kann es notwendig sein, jegliche reaktive Substituenten in der Gruppe R zu schützen und anschließend
solche Schutzgruppen zu entfernen. So ist beispielsweise der Schutz von reaktiven Substituenten insbesondere bei gewissen
natürlich vorkommenden OC-Aminosäureη notwendig. Jegliche
Thiolgruppen und jegliche zusätzliche Carboxyl- oder Aminogruppen
erfordern im allgemeinen einen Schutz. Tniolgruppen können beispielsweise benzyliert werden, Carboxylgruppen kön-
309835/1210
nen beispielsweise mit der gleichen esterbildenden Gruppe verestert
werden, wie die Carboxylgruppe, die an das asymmetrische
Kohlenstoffatom gebunden ist oder mit einer unterschiedlichen esterbildenden Gruppe und Aminogruppen, beispielsweise durch
Acylierung, z.B. N-Acetylierung oder N-Benzoylierung geschützt
werden. In der Verbindung der Formel II vorhandene Hydroxylgruppen, wenn R z.B. p-Hydroxyphenyl ist, können auch geschützt
werden, was beispielsweise durch Verwendung der Benzyloxycarbonyloxygruppe
oder durch Ätherbildung erfolgen kann.
Der Aldehyd oder das Keton können im allgemeinen durch die Formel
- R2 - CO - R3 III
2 "5
dargestellt werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine aliphatische,
araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellen,
z.B. eine Alkylgruppe oder eine monocyclische Aralkyl- oder Arylgruppe, die Substituenten, wie Nitro- oder Alkoxygruppen
tragen können.Beispiele umfassen Acetaldehyd, Benzaldehyd,
Anisaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Formaldehyd, 2-Formylthiophen,
Furfural, Pyridoxal, Acetophenon, Methyl-äthylketon,
2 3
I.Iethyl-isobutylketon und Aceton. R und R können auch miteinander
verbunden sein, wie in einem Cycloalkanon, wie Cyclohexanon oder Cyclopentanon. Einfache Derivate von Aldehyden und
Ketonen, \vie Acetale, Hemiacetale, Ketale und Hemiketale, können
auch anstelle des Aldehyds oder Ketons verwendet werden.
V.'erden beim erfindungsgemässen Verfahren Phenylglycinester verwendet,
so v/erden bevorzugt Acetaldehyd, Benzaldehyd, Anisaldehyd, p-liitrobenzaldehyd, Acetophenon, Aceton, Methyl-äthylketon,
Ilethyl-isobutylketon, Cyclohexanon oder Cyclopentanon als Aldehyd
oder Keton verwendet, herden p-Hydroxyphenylglycinester beim
erfindungsgeraässen Verfahren verwendet, so werden bevorzugt
Benzaldehyd, Anisaldehyd oder Aceton als Aldehyd oder Keton verwendet.
309835/1210
Die optisch aktive Säure zur Trennung ist vorzugsweise Weinsäure, insbesondere (+)-Weinsäure, jedoch können auch Diester,
wie Dibenzoylweinsäure ( (+) oder (-) ) verwendet werden. Andere geeignete Trennsäuren umfassen (+)-Mandelsäure und
(+)-5-Acetoxy-4-methylpentansäure.
Es ist ersichtlich, dass entweder das D- oder das L-Isomere
der Ester der (X -Aminosäuren gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren
durch Wahl der richtigen Bedingungen hergestellt werden kann, d.h. durch Wahl des Carbonylreagens, der esterbildenden
Gruppe, der Säure zur Trennung, des Lösungsmittels usw. So kann beispielsweise durch Wahl der geeigneten Bedingungen
ein D-Isonieres aus dem entsprechenden L-Isomeren der racemischen
Mischung oder aus jeglicher anderen Mischung der D- und L-Isomeren hergestellt werden. Ausserdem kann durch Wahl der
geeigneten Bedingungen ein L-Isomeres entweder aus den entsprechenden
D-Isomeren oder aus einer Mischung der D- und L-Isomeren hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial kann das
"falsche" Isomere oder eine Mischung der Isomeren in Form eines Salzes mit der Trenn-Säure sein. So kann es
beispielsweise zweckmässig sein, von dem vorgebildeten oi-Aminosäureesterhemitartrat
auszugehen; diese Salze können aus den rohen Estern hergestellt werden.
Ausserdem kann der Ester in Form einer Schiffschen Base mit dem gewählten Aldehyd oder Keton verwendet v/erden.
Alternativ kann die Schiffsche Base aus dem «-Aminosäureester
und einem Aldehyd oder Keton in Lösung in einem Lösungsmittel, wie Benzol, gebildet v/erden, wobei das Wasser azeotrop entfernt
wird oder unter Verwendung eines Trocknungsmittels, wie Magnesiumsulfat. Diese racemische Schiffsche Base kann dann mit
einer Trennsäure, wie V7einsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel
unter Bildung des gewünschten Enantiomeren ungesetzt werden.
Alle derartigen Verfahren werden durch die vorliegende Erfindung umfasst.
309835/1210
Wird ein Ester einer (X-Aminosäure der Formel I verwendet,
v/orin R eine Arylgruppe darstellt (wie sie vorstehend definiert wurde), so ist es bevorzugt, das D-Isomere herzustellen;
das L-Isomere kann auf ähnliche Weise hergestellt werden und kann auch Verwendung bei der Synthese von Antibiotika finden.
In ähnlicher Weise sind natürlich vorkommende O(-Aminosäuren
gewöhnlich in der L-Form erforderlich, jedoch kann es trotzdem nützlich sein, für organische Synthesen die D-Form zu erhalten,
z.B. bei der Herstellung von Analogen der vorstehend beschriebenen Cephalosporin- und Penicillinantibiotika.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ergaben spezielle Kombinationen von DL-Estern, Trennsäuren, Carbonylreagentien und Lösungsmitteln gute Ergebnisse hinsichtlich der Ausbeute und der optischen Reinheit des Produktes.
Bei Verwendung von DL-Phenylglycinatestern mit (+)-Weinsäure
zur Bildung von D-Phenylglycinester-(+)-hemitartraten wurde gefunden, dass der Llethylester die besten Ergebnisse bei Verwendung von Benzaldehyd oder Aceton in Äthanol
als Lösungsmittel ergibt. Der Äthylester ergibt die besten Ergebnisse unter Verwendung von Benzaldehyd in Methanol oder
noch besser Äthanol als Lösungsmittel oder bei Verwendung von Aceton in Äthanol oder Methanol als Lösungsmittel.
Bei Verwendung von DL-p-Kydroxyphenylglycinatestern mit
(+)-V/einsäure zur Bildung von D-p-Hydroxyphenylglycinat-ester-(+)-hemitartraten
hatte sich gezeigt, dass der Llethylester die besten Resultate bei Verwendung von Benzaldehyd in Acetonitril
oder noch besser I.Iethanol/Benzol als Lösungsmittel ergibt.
T;as Verhältnis von !.!ethanol:Benzol hat eine gewisse Ausv.'irvun.;
auf das Er;;e:mis und ein Verhältnis von etwa 4:1 ist
bevorz ;..r-'t. Der Athylester ergibt die besten Resultate mit
Aceton in '!ethanol als Lösungsmittel oder mit Benzaldehyd in
Me t:j:.r;ol/;otr:j"±er.'jhloria tIs Lösungsmittel. Das Verhältnis von
!.Ie ι:·'.·..'!öl:L)icj.Iori.-if:than beträgt vorzugsweise etv/a 1:1.
309835/1210
Wird beim erfindungsgemässen Verfahren ein Aldehyä verwendet,
so kann es wünschenswert sein, die Luft (oder Sauerstoff) von der Reaktionsmischung auszuschliessen, um eine Oxydation des
Aldehyds zur entsprechenden Säure zu vermeiden.
Wie bereits ausgeführt wurde, wird das erfindungsgemässe Verfahren
zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, das sich von dem Aldehyd oder Keton unterscheidet,
obwohl ein Überschuss des Aldehyds oder Ketons in einigen Fällen als Lösungsmittel dienen kann. Jedes totale Lösungsmittelsystem,aus
dem das gewünschte Isomere bevorzugt aus der Lösung herauskommt, kann geeignet sein. Es ist vorteilhaft,
das bevorzugte Lösungsmittelsystem durch vorausgehende geeignete Experimente empirisch zu ermitteln. Wie vorstehend erwähnt
wurde, finden Methanol, Äthanol und Acetonitril als alleinige Lösungsmittel und Methanol/Benzol und Methanol/I-Iethylenchlorid
als gemischte Lösungsmittel eine spezielle Verwendung
beim erfindungsgemässen Verfahren. Andere Lösungsmittel, die
verv/endet werden können, umfassen Athylenglykol, Digol, Isopropanoi,
Diglyme, Tetrahydrofuran, das beispielsweise etwa 10 yi Wasser enthält, Äthanol, das eis zu 10 $ V/asser enthält,
Methanol/1,2-Dichloräthan, Butan-1,3-diol/Methylenchlorid,
Dime thy Iac et amid/Me thylenchlorid und Hexemethylphosphorsmiri/T.Jc
thylenchlorid.
V/ie vorstehend ausgeführt, air α p-Iiydroxyphenylglycinester
bevorzugte Verbindungen zur Verwendung beim erfindungsgemässen
Verfahren und besonders bevorzugte Lösun.^smittelsysteme für
diese Ester umfassen, wenn da? erfiridijn.:;n.-;enfisse Produkt aas
I)-J ε one re ist, Acetonitril (als alleinigen Lösungsmittel) lir.d
Methanol, welches vorzugsweise in Kombi.nt tion mit eine::, 1 sun,--,srtittel
verv/endet wird, da; die Löslichkeit def: iienitc.rtrats
vermindert, z.B. ein chlorierter Xohj.erv.'^sserf toff, v:ie
1 ,2-Dichloräthan oder Liethylenchlorid ο;γτι e.ir. aro::;aiischer
Kohlenwasserstoff, vorzugsuvei ne Benzol. 1 ^.11ε , r /oY.^nnchte
Produkt das L-lsonere ist, ' in: fass en be ; >':;u.r! ? jI -e.^ittei
mit I-Iethanol Acetonitril, Tetrachlorkohlrr.ptof 1 υ: .1 .·'. Liiylacetat.
309835/ 1210
Es ist anzunehmen, dass die bevorzugte Kristallisation des "richtigen" Isomeren abhängig von Solvaten ist und die bevorzugten
Eolvate für gewisse vorgegebene Systeme werden in der vorliegenden Beschreibung durch Beispiele veranschaulicht. Es
ist ersichtlich, dass das bevorzugte Solvat von Ester zu Ester unterschiedlich sein kann und so die Ausbeute des
"richtigen" (d.h. des gewünschten optisch aktiven Isomeren) Isomeren durch Wahl des geeigneten Lösungsmittels erhöht werden
kann. Wie vorstehend erwähnt, ist es daher vorteilhaft, das geeignetste Lösungsmittel für jeden speziellen Fall durch
vorhergehende empirische Versuche zu ermitteln.
Die Konzentration des Esters kann relativ hoch sein und beispielsweise
wurde in Methanol/Aceton, 1:1, der DL-p-Hydroxyphenylglycin-äthylester
bei einer Konzentration von 13,7 $ in wesentlich höheren Ausbeuten getrennt, als bei einer Konzentration
von 10 fo. In Methanol:Benzol (55:45) beträgt die Kontration
vorzugsweise etwa 5 f°, wohingegen sie in Methanol:Benzol
(2:1) vorzugsweise etwa 8 $ beträgt.
Im allgemeinen kann die Konzentration an Ester in der Reaktionsmischung
bis zu 50 io betragen und niedrige Werte wie 0,7 c/o annehmen, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen 2,0 und
30 °Ja% je nach den Löslichkeiten der verschiedenen Bestandteile.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Piltrat von einer Behandlung
als Lösungsmittel für die nächste Behandlung zu verwenden. So kann durch wiederholte Wiederverwendung des FiI-trats
von einer Behandlung als Lösungsmittel für die nächste Behandlung eine verbesserte Gesamtausbeute des gewünschten
Enantiomeren und eine gute Wirtschaftlichkeit hinsichtlich des speziellen verwendeten Aldehyds oder Ketons im allgemeinen erzielt
werden. Dieses Recyclisierungsverfahren kann beispielsweise
bis zumindestens 12-mal durchgeführt werden.
309835/1210
Das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässig bei Temperaturen
bis zu etwa 80 C eingeleitet werden. Im allgemeinen kann das gesamte Verfahren zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt
oder das Verfahren bei Raumtemperatur eingeleitet werden und die Mischung auf eine niedrige Temperatur, wie -3O0C gekühlt
werden. Bevorzugt werden die Mischungen gerührt. Es ist nützlich, die Reaktionsmischung mit dem gewünschten Produkt
anzuimpfen.
Die Ausbeute an Produkt steigt im allgemeinen mit der Zeit an. So werden beispielsweise bei Raumtemperatur für die Methyloder
Äthylester von Phenylglycin und p-Hydroxyphenylglycin
beste Ergebnisse, gewöhnlich bei Reaktionszeiten von etwa 1/2 bis 3 Tagen, z.B. 20 bis 24 Stunden, erzielt, die Reaktionszeiten
können jedoch auch so kurz wie 6 bis 8 Stunden sein. Im allgemeinen ergeben sich die Reaktionsbedingungen aus den
Versuchen, die die Isolierung der Ausfällung, die Messung ihrer optischen Reinheit durch Rotation und ihrer chemischen Reinheit
durch Dünnschichtchromatographie oder spektroskopische Maßnahmen umfassen.
Im allgemeinen sind bei der Verv/endung von Rstern. der Formel II,
worin R eine andere Bedeutung als Aryl hat, längere Reaktionszeiten erforderlich, da in diesem Falle die Racemisierung gewöhnlich
langsamer erfolgt und Reaktionszeiten von mehr als 2 Tagen erforderlich sein können.
V/ird die Umsetzung während eines relativ langen Zeitraums unter
Verwendung eines alkoholischen Lösungsmittels, das sich von dem zur Veresterung der (X -Aminosäure verwendeten unterscheidet,'
durchgeführt, so kann ein gewisser Esteraustausch stattfinden. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die gemischten Ester optisch
rein sind, d.h., dass sie Ester des gleichen optischen Isomeren der 0(-Aminosäure sind.
Ohne eine bindende theoretische Aussage abgeben zu v/ollen, wird aufgrund von Deuterierungsversuchen an den Methyl- und Äthyl-
309835/1210
estern von Phenylglycin mit Benzaldehyd Und Dimethylsulfoxid
oder Methanol angenommen, dass die Racemisierung über die geladenen Gebilde:
R1^-C- COOR
I ο 3 N = CR R
erfolgt. Diese geladenen Gebilde können jedoch lediglich bei
niedriger Konzentration vorhanden sein.
Die Umwandlung der Salze der optisch aktiven Oc-Aminosäureester
in optisch aktive ei-Aminosäuren kann so durchgeführt
werden, dass zuerst die optisch aktive Säure, z.B. ( + ^Weinsäure entfernt wird, z.B. an einer basischen Ionenaustauschersäule
oder durch Bildung eines unlöslichen Salzes, z.B. des Tartrats, z.B. durch Zusatz von Ammoniak in einem organischen
Lösungsmittel, wie Äthanol, und der freie optisch aktive Oc-Aminosäureester hydrolysiert wird. Alternativ kann der freie
optisch aktive Ot-Aminosäure ester durch Neutralisation des optisch
aktiven Salzes mit einer Base, z.B. wässrigem Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat, auf etwa
pH 7 und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel oder· durch Ausfällung des Esters erhalten v/erden. Die Freisetzung
des freien optisch aktiven tx-Aminosäureesters, speziell eines
2-Amino-2-arylessigsäureesters, muss sorgfältig erfolgen, da
er racemisieren kann, insbesondere beim Erwärmen oder in Anwesenheit von schwachen Säuren oder schwachen Basen.
Wegen der Gefahr der Racemisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, einfach das Salz des optisch aktiven Esters direkt
zu hydrolysieren (d.h. man vermeidet die Freisetzung des freien optisch aktiven Aminoesters). Alternativ kann das Salz in ein
anderes Salz vor der Hydrolyse umgewandelt werden, z.B. durch Zusatz eines Calciumsalzes, z.B. von Calciumchlorid. Y/ird das
Verfahren auf einem dieser V/ege durchgeführt, so findet keine
309835/1210
-H-
oder eine sehr geringe Racemisierung stttt und es kann die
Ot-Aminosäure mit einer guten optischen Reinheit erhalten werden.
Freie Aminosäuren können durch Hydrolyse des erhaltenen Esters erhalten werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Salzes,
wie vorstehend angezeigt, in einer wässrigen Lösung einer starken Säure, z.B. mit einem pH-Y/ert von 2,5 oder weniger, vor
zugsweise von 1,5 oder weniger, wie einer Mineralsäure oder einer Alkan- oder Arylsulfonsäure oder einer halogenierten Carbonsäure,
z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure,
Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Um eine optimale Hydrolyse zu erreichen, ist es vorteilhaft,
mindestens 2,5 Äquivalente, vorzugsweise mindestens 3 bis 4
Äquivalente der Säure zu verwenden.
Die Hydrolysereaktion kann bei 20 bis 1500C durchgeführt v/erden
und wird zweckmässig beim Siedepunkt der wässrigen Säurelösung durchgeführt. Es hat sich gezeigt, dass selbst beim Siedepunkt
nur eine geringe oder keine Racemisierung auftritt. Es ist besonders
wichtig, eine starksaure Hydrolyse anzuwenden.
Das Produkt der sauren Hydrolyse ist eine Lösung, die ein Salz der optisch aktiven Aminosäure enthält. Die optisch aktive Aminosäure
kann durch Einstellen des pH-'.Yerts der Hydrolysemischung
mit einer Base auf den isoelektrischen Punkt der Aminosäure und Filtration oder Extraktion, je nach dem, wie dies gewünscht
vv'ird, freigesetzt werden. Alternativ können Ionenaustauscherverfahren
angewendet werden.
Die optisch aktiven ö<-Aminosäureester oder ihre Salze können
auch in ihre entsprechenden optisch aktiver, Oi-Ami no säuren in
guten Ausbeuten durch Verwendung einer Base jm£re\ ;.; delt werden,
d.h. einer starken Base mit beispielsweise einen p: "ert über
10, vorzugsweise über 10,5, vorteilhaft über 12. Es ist beson-
309835/1210
ders überraschend, da beschrieben wurde, dass die Anwendung einer Base zur Hydrolyse eines optisch aktiven 2-Amino-2-arylessigsäureesters
zur Raeembildung führt.
Die basischen Bedingungen können durch Zusatz einer starken anorganischen Base erreicht werden, die zur Erzeugung eines
ausreichend hohen pH-Werts geeignet ist, z.B. ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder ein Erdalkalimetallhydroxid,
wie Bariumhydroxid, Ammoniumhydroxid; es können auch wasserlösliche starke organische Basen verwendet werden.
Es ist im allgemeinen nötig, mindestens 1,0 Äquivalente, jedoch vorzugsweise 1-2 Äquivalente Natriumhydroxid oder
anderer äquivalenter Basen zu verwenden oder wenn die Hydrolyse direkt an dem Salz durchgeführt wird, zusammen mit ausreichend
zusätzlicher Base zur Freisetzung des Aminosäureesters aus seinem Salz.
In einem Einstufenverfahren unter basischen Bedingungen bei Verv/endung eines Hemitartratsalzes sind mindestens 3 Äquivalente,
jedoch vorzugsweise 3 bis 4 Äquivalente Base erforderlich.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen von z.B. vom Gefriergepunkt der Mischung bis 60 C,besonders bevorzugt
von 20 bis 40 C, zweckmässig während eines kurzen Zeitraums, z.B. etwa 15 Hinuten, durchgeführt. Es wurden jedoch
Reaktionszeiten von 1 Minute bis 24 Stunden angewendet. Die optimale Zeit und Temperatur kann durch vorausgehende Versuche
ermittelt v/erden.
Die Umwandlung der Salze von optisch aktiven Estern von Phenylglycin
und p-Hydroxyphenylglycin in ihre entsprechenden optisch
aktiven Säuren wird vorzugsweise durch basische Hydrolyse durchjeführt.
Das optisch aktive Trennmittel, z.B. (+)-Weinsäure,kann aus
den Mutterlaugen durch übliche Techniken wiedergewonnen und
309835/1210
erneut eingesetzt werden.
Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung v/erden Ester der Formel:
R1 - CH - COOR 42
in im wesentlichen optisch reiner Form geschaffen, worin R die vorstehend definierten Bedeutungen besitzt und R eine
substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, die sich von einer unsubstituierten Phenylgruppe unterscheidet.
Bevorzugte Ester gemäss der vorliegenden Erfindung umfassen:
Methyl-D-m-methoxyphenylglycinat in im wesentlichen optisch
reiner Form;
Methyl-D-p-chlorphenylglycinat in im wesentlichen optisch
reiner Form;
Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat in im wesentlichen opt"sch
reiner Form; und
Jithyl-D-p-hydroxyphenylglycinat in im wesentlichen optisch
reiner Form.
.Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden
(+)-Hemitartratsalze der Ester der Formel:
R1 - CH - COOR NH2
und deren Solvate geschaffen, worin R die vorstehend definierten
Bedeutungen besitzt und R eine substituierte oder un-
309835/1210
substituierte Arylgruppe ist, die sich von der unsubstituierten Phenylgruppe unterscheidet. Me Hemitartratsalze liegen
bevorzugt in im wesentlichen optisch reiner Form vor?s werden
beispielsweise folgende Hemitartratsalze umfasst:
Methyl-D-m-methoxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat und sein
Methanolsolvat j
Methyl-D-p-chlorphenylglycinat-(+)-hemitartrat und sein Methanolsolvat;
Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-heKiitartrat und seine
Solvate mit Methanol, Acetonitril und Benzol;
Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat und sein
Methanolsolvat;
Methyl-D-2-thienylglycinat-(+)-hemitartrat.
Ein weiteres nützliches Solvat ist Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat-monomethanol-solvat.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Schiffsche Basen von Estern der Formel:
R1 - CH - COOR
NH2
NH2
geschaffen, worin R die vorstehend definierten Bedeutungen besitzt und R Aryl, einschliesnlich Phenyl, bedeutet.
Erfindunrsgemässe Schiffsche Basen umfassen so beispielsweise
-phenyl-
IT-Benzylidenmethyl- und -äthyl-DLYglycinate und N-Benzyliden-,
N-p-IJitrobenzyliden)- und N-ro-LIethoxybenzyliderl-methyl-DL-phydroxyphenylglycinate.
309835/1210
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
In diesen Beispielen wird die optische Reinheit als Prozentsatz definiert, wobei ein racemisches Gemisch eine optische
Reinheit von 0 $ hat. Die Ausbeuten sind in Prozent angegeben, unabhängig von der Menge des gewünschten optischen Isomeren
in dem Ausgangsmaterial. Diese Definition kann beispielsweise bei einer vollständigen Trennung, v/obei das gesamte nicht gewünschte
Isomere in einem racemischen Ausgangsmaterial in das gewünschte Isomere umgewandet wurde, zu einer Ausbeute von
100 °/o führen. Die angegebenen Rotationen und prozentualen Ausbeuten
sind Werte, die für das nicht-solvatisierte Material
berechnet sind.
Die Temperaturen sind in C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden
auf der Kofler-Schmelzpunktsapparatur unter Verwendung
von etwa 0,05 mg Probe und einer Heizgeschwindigkeit zwischen 1 und 2°/Minute bestimmt. Zur Bestimmung des Endpunkts des
Schmelzbereichs wurde ein Polarisationsfilter verwendet. Einige Hemitartrat-Solvate schmolzen in einem Bereich von et-
m 20°. Dies erf<
mittelverlustes.
mittelverlustes.
wa 20°. Dies erfolgte möglicherweise auf Grund des Lösungs-
309835/1210
Trennung mit Racemisierung von Methyl-PL-phenylglycinat,
unter Verwendung von Benzaldehyd
Eine Lösung von 4,86 g (29,5 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat
und 4,9 g (32,6 mMol , 1,1 Äquivalente), (+)-Weinsäure in Benzaldehyd enthaltendem Äthanol (51 ml , die 3,16 ml, 1,05
Äquivalente, PhCHO enthielten) wurde bei etwa 70° gerührt. Ein Feststoff kristallisierte fast unmittelbar. Die Mischung
kühlte während 30 Minuten auf etwa 25° ab und wurde bei etwa
25° Tage gerührt.
Der Peststoff wurde abfiltriert, anschliessr-nd mit 10 ml Lösungsmittel
gewaschen, zur Verdrängung mit 10 ml Lösungsmittel gewaschen und mit 10 ml Äthanol gewaschen. Er wurde 4 Stunden
bei 28°/3 mm getrocknet, wobei sich 9,46 g (89 c/°) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat
als Monoäthanolsolvat vom P. 142 bis 144° bildeten; /ÖCj^ -63° (c 2,5, H3O).
Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch
unter Verwendung verschiedener Aldehyde zur Bildung der Schiffsehen Base wurden D-^henylglycinat-(+)-hemitartratester,
wie in Tabelle A aufgeführt, hergestellt.
309835/1 210
O CD OD
Aldehyden
| Aldehyd | Aldehyd- Äquiva lente |
Ester | Konz. Ester % GewJ Vol. |
Zeit Stdn, |
Temp.° | Hemitartrat-Produkt | fo optische PLeinheit |
Ausbeu-' · te °fo \ |
| MeO-£3-CHO | 1 | Ät | 10 | 19 | 20 | [a]D | 95. | 76 |
| NO2 —£3-CH0 | 1 | Ät | 10 | 19 | 20 | -46 | 95 | 51 |
|
/αΛ-cho
K=/ |
1 | It | 10 | 18 | 20 | -46 | 95 | 73 |
| CH CHO | 1 | Ä't | 10 | 19 | 20 | -46 | 93 | 68,5 |
| -44,5 | ||||||||
| CH2O | 1 | Ät | 10 | 42 | 20-26 | 95 | 38f5 | |
| PhCHO | 1 | AL + Me = 57:43 |
20 | 70 | 20-25 | -46 | 96 | 82,5 |
| PhCHO | 1 | Ät + Me = 55:45 |
10 | 24 | 20 | -53,5 | 94 | 59 |
| -52 |
CO CD CjO
Trennung mit Racemisierung von Methyl-I)L-phenylglycinat,
unter Verwendung von Aceton
4,98 g (30,2 mMol) I.Iethyl-DL-phenylglycinat, 4,54 g (30,2 mMol,
1 Äquivalent) (+)-Weinsäure und 4,5 ml (61,2 mMol, 2 Äquivalente) Aceton wurden in 46 ml trockenem Äthanol 44 Stunden bei
20 bis 25 gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Peststoff mit 2 χ 15 ml Äthanol gewaschen und 2 1/2 Stunden bei
27°/3 mm unter Bildung von 9,93 g (91 ^) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat
als Honoäthanolsolvat getrocknet; Z^3 -63,5° (c 2,5, H2O).
Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung verschiedener Ketone zur Bildung der Schiffschen
Base wurden, wie in Tabelle B aufgeführt, D-Phenylglycinat-(+)-hemitartratester
hergestellt.
309835/1210
CD 00 CO
| Trennung mit Racemisie | DL-Pheny!glycin in Äthanol in Anwesenheit | Keton I |
Äquivalen te von Keton |
Ester | Sster- Konz. jc/o frew/Vol |
Rührzeit Std. |
Temp.° | Hemitartrat-Produkt | opt.Rein heit °/o |
Aus beute |
| »run,?; von ί | von Ketonen | Me2CO | 2 | Ät | 10 | 165 | [«V | 96 | 89,5 | |
| Jstern von | Me2CO | 2 | lie · | 10 | 44 | 20-25 | -46,5 | 98 | 91 | |
| Me2CO | .2 | Me | 8 | 142 | 20-25 | -63,5 | 98 | 90f5 | ||
| Me-co it ^ |
2 | Me | 10 | 122 | 20-25 | -63 | 99 | 92 | ||
| M>-o CH2CHMe2 |
2 | Me « |
10 | 140 | 20-25 | -64,5 | 97 | 96 | ||
| 0 Δ |
2 | Me | 10 | 141 | 20-25 | -63 | 97 | 92,5 | ||
| μι | 2. | Me | 10 | 141 | 20-25 | -63 | 100 | 94,5 | ||
| PhCOMe | 2 | Me | 10 | 288 | 20-25 | -65 | 95 | 94,5 | ||
| 20-25 | -61.5 | |||||||||
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-PL-phenylglycinat,
unter Verwendung von Benzaldehyd in Äthanol
Lösungen von 5,0 g (27,95 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat,
4,4-17 g (29,45 mMol, 1,05 Äquivalente) ( + )-Weinsäure und
2,85 ml (27,95 mMol, 1,0 Äquivalente) Benzaldehyd in Äthanol (Gesamtvolumen 47 ml) wurden bei 58° vermischt. Die Lösung
wurde auf 20 bis 26° gekühlt und 24 Stunden unter Bildung eines weissen Peststoffes gerührt, der mit 2 χ 10 ml Äthanol gewaschen
und 6 Stunden bei 29°/2 mm getrocknet wurde, wobei man 7,95 g (76 fi) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat als
ein Monoäthanolsolvat erhielt; /£7^° -47° (c 2,5, H3O).
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat,
unter Verwendung von Benzaldehyd in Methanol
Eine Lösung von 6,26 g (35 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und r;, 56 g (1,05 Äquivalente) ( + )-V'einsäure in trockenem Methanol,
das Benzaldehyd enthielt (7 cfi Gew./Gew. Benzaldehyd, 1 Äquivalent;
Gesamtvolumen 46 ml) bei 50° wurde von 50° auf 22° gekühlt und 25 Stunden gerührt. Der Peststoff wurde abfiltriert
und mit 15 ml Methanol, das 7 ^ Benzaldehyd enthielt, und anschliessend
mit 10 ml Methanol gewaschen und 3 Stunden bei 22°/2 mm getrocknet, wobei man 5,50 g (43 $) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat
als ein Monomethanolsolvat vom P. 13I bis 135° erhielt; &7^ "48° (c 2,68, H2O).
Das Piltrat wurde auf 0 gekühlt und anschliessend unter Kühlung auf -30 24 Stunden gerührt, wobei sich ein zweiter
Kristallanschuss von 2,09 g (16 #) ergab; /<k/j? -48°,
(c 2,45, H2O).
309835/1210
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat,
unter Verwendung von Aceton in Äthanol
Eine Lösung von 5,00 g (28 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und
4,18 g (28 mliol» 1 Äquivalent) ( + )-\Veinsäure in 50 ml Äthanol
wurde bei 58° bereitet. Die Lösung wurde gekühlt, 4t, 1 ml
(55,6 mMol, 2 Äquivalente) Aceton wurden zugesetzt und die Mischung wurde 165 Stunden bei 20 bis 25 gerührt. Der Peststoff
abfiltriert, mit 2 χ 10 ml Äthanol gewaschen und 4 1/2 Stunden bei 26°/2 mm getrocknet, wobei man 9,338 g (89 #)
Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat als ein Monoäthanolsolvat erhielt; ^gT0 -46,5° (c 2,5 H2O).
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-phenylglycinat-(+)-hemitartrat, unter Verwendung von Benzaldehyd
8,528 g (27,1 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat-(+)-hemitartrat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 2,8 ml (1 Äquivalent)
Benzaldehyd in 40 ml Äthanol gefügt. Nach 44-ßtündigem Rühren bei 20 bis 22° wurde die Mischung filtriert mit 12 ml Äther:^l
gewaschen, unter Verdrängung mit 12 ml Äthanol gewaschen und anschliessend 2 1/2 Stunden bei 22° getrocknet, wobei man
7,632 g (78 c;£) des D-Hemi tar trat s als ein Monoäthanolsolvat
erhielt; 1\7^° -61,5° (c 2,5, H2O).
Eine Lösung von 9,45 g (28,1 mMol, /ckJ-q +61°) Äthyl-L-phenylglycinat-(
+ )-hemitartrat und 2,85 ml (28,1 mllol, 1 Äquivalent)
Benzaldehyd in 47 ml Äthanol bei 50° wurde auf 25° gekühlt. Nach 50 Minuten setzte die Kristallisation ein und die Mischung
309835/1210
wurde 47 Stunden bei 20 bis 25° gerührt. Der Feststoff wurde
abfiltriert, mit 2 χ 8 ml Äthanol gewaschen und 3 Stunden bei 2O0/2 mm getrocknet, wobei man 7,50 g (71 ft) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat
als ein Monoäthanolsolvat erhielt; C0U7^ "47° (° 2»5» H2O).
(a) N-Benzyliden-äthyl-DL-phenylglycinat
Eine Lösung von 1,07 g (10,1 mMol) Benzaldehyd und Äthylphenylglycinat
(1,785 g, die 12 $ Gew./Gew. Dichloräthan enthielt, 8,8 mMol) wurde in 10 ml Äthanol 24 Stunden bei 20 bis
25° gerührt. Die Lösung wurde bei 40°/20 mm unter Rotation verdampft und unter Rückfluss in Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur
2 Stunden getrocknet. Die Lösung wurde verdampft, wobei man 2,7 g (100 °/o) der rohen Schiff sehen Base in Form
eines Öls, das mit 15 cß> Benzaldehyd verunreinigt war, erhielt.
(b) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat von N-Benzylidenäthyl-DL-phenylglycinat
Eine Lösung von 1,63 g (6,1 mMol) N-Benzyliden-äthyl-DL-phenylglycinat
und 1,08 g (7,2 mMol, 1,15 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 15 ml Äthanol wurde von 60° auf 25° gekühlt
und 41 Stunden bei 20 bis 25 gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 2x3 ml Äthanol gewaschen und 2 Stunden bei
20°/2 mm getrocknet, wobei man 1,34 g (60 fi) Äthyl-D-phenylglycinat-(
+ )-hernitartrat erhielt, das 0,8 Mol Äthanol enthielt; /ÖC7?0 -48° (c 2,56, H9O).
Eine Lösung von 3,551 g (18,3 ml.Iol) Isopropyl-DL-phenylglycinat
und 2,858 g (19,0 mMol, 1,04 Äquivalente) (+)-V/einscäure in
309835/1210
36 ml Äthanol wurde mit 1,0 ml (1,05 g, 10 mMol, 0,55 Äquivalente)
Benzaldehyd gerührt. Ein Feststoff kristallisierte rasch und die Mischung wurde 6 Tage bei 20 bis 25° gerührt und
anschliessend filtriert. Das Produkt wurde mit 2 χ 10 ml Äthanol gewaschen und 2 Stunden bei 20°/2 mm getrocknet, wobei man
4,125 g (62 L/o) Isopropyl-L-phenylglycinat-(+)-hemitartrat,
solvatisiert mit 0,5 Mol Äthanol, erhielt; Zö(_7^° +56,8°
(c 2,720, H20);P. 119°, unter Bildung einer Flüssigkeit und
eines Feststoffs. Dieser Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 141-143°, wobei sich eine Flüssigkeit und feine Nadeln vom F.
149-150° ergaben. ( Das solvatisierte Salz wurde bei 2O°/1 mm unter Bildung des unsolvatisierten Salzes getrocknet, F. 135-143
» wobei eine Flüssigkeit erhalten wurde, die feine Nadeln vom F. 149-150° ergab.)
Trennung mit Racemi sie runs von Äthyl-DL-phenylglycinat mit
(-)-Dibenzoylweinsäure
Eine Lösung von Äthyl-DL-phenylglycinat (5,095 g, mit einem
Gehalt von 2,5 ?<> Dichloräthan, d.h. 27,7 mMol) und
(-)-Dibenzoylweinsäure ( /ö<_^ -114,9°, 10,332 g, 28,9 mMol,
1,04 Äquivalente) in 59 ml Methanol v/urde gerührt. Die Kristallisation erfolgte unmittelbar, wobei eine steife Mischung
erhalten v/urde, die bald beweglicher wurde und es wurden 2,8 ml (2,93 g» 27,6 mMol, 1 Äquivalent) Benzaldehyd zugesetzt. Nach
117 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Produkt wurde mit 2 χ 10 ml Methanol gewaschen und 5 Stunden bei 20°/4 mm
getrocknet, wobei nan 11,340 g (76 c/j) Äthyl-L-phenylglycinat-(-)-dibenzoyl-hydrogentartrat
vom F. 180 bis 183 erhielt; ^ -65,4° (c 2,009, MeOH).
Trennung mit Racemisierung von reinem Methyl-T)L-pher;ylglycinat in wässrigem IHw, unter Verwendung von Benzaldehyd
309835/1210
Eine Lösung von 4,674 g (28,3 mMol) reinem Methyl-DL-phenylglycinat
und 4,285 g (28,6 mMol, 1,01 Äquivalente) (+^Weinsäure
in 47 ml 10bigem wässrigem IMS+wurde mit Methyl-D-phenyl
glycinat-( + )-heniitartrat ( föi.7-Q -64,6°) angeimpft. Die Kristallisation
begann sofort. Nach 2 Stunden wurden 2,9 ml (3,03 g, 28,5 mMol, 1 Äquivalent) Benzaldehyd zugesetzt und
die Mischung wurde 48 Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das Produkt wurde mit 2 χ 8 ml 10bigem wässrigem
IMS gewaschen und 2 1/2 Stunden bei 20°/4 mm unter Bildung von 7,38 g (72 $>) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat,
solvatisiert mit 1,0 Mol Äthanol, getrocknet; ßxjw -63,2°
(c 2,508, H2O).
+ IMS (industrial methylated spirit) = Brennspiritus
Trennung mit Racemisierung von reinem Methyl-I)L-phenylglycinat
in wässrigem IMS, unter Verwendung von Aceton
Ähnlich wie in Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 4,818 g (29,2 mMol) Methyl-DI-phenylglycinat und 4,449 g (29,9 mMol,
1,02 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 48 ml 10 $ wässrigem IMS und unter Zusatz von 4,3 ml (3,40 g, 58,5 mMol, 2 Äquivalente)
Aceton anstelle von Benzaldehyd erhielt man 5,195 g (49 c/°)
Ilethyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat, solvatisiert mit
1,0 Mol Äthanol; ßtj^ -63,1° (c 2,495, H2O).
Trennung mit Racemisierung von IvIethyl-DL-phenylglycinat
in Äthanol/Aceton
Eine Lösung von Llethyl-DL-phenylglycinat (4,984 g, mit einem
Gehalt von 1,5 f> Methylenchlorid, d.h. 29,7 mMol) in Äthanol/
Aceton wurde zu einer gerührten Lösung von 4,463 g (29,8 mMol, 1,00 Äquivalente) ( + )-Tireinsaure in Äthanol/Aceton (Gesamtvolumen
50 ml, mit einem Gehalt von 36 ^ Vol/Vol Aceton, 8,2 Aqui-.
valente) während 2 Stunden zugesetzt. Nach 20 Minuten, wenn
309835/1210
etwa die Hälfte des Esters zugesetzt war, trat keine Kristallisation
auf. Die Lösung wurde mit Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat
( /ο^7τ) -64,6 ) angeimpft und die Kristallisation
setzte sofort ein. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt und filtriert. Das Produkt wurde mit 2 χ 15 ml Äthanol/
Aceton gewaschen und 3 Stunden bei 2O°/3 mm getrocknet, wobei man 9,963 g (93 /') Hethyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat,
solvatisiert mit 1,0 Mol Äthanol, erhielt; /οί_7τ) -64,4°
(c 2,483, H2O).
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-phenylglycinat,
unter Verwendung von (-)-V/einsäure
Eine Lösung von Methyl-DL-phenylglycinat (21,961 g mit einem
Gehalt von 1,5 ^ Methylenchlorid, d.h. 0,131 Mol) in Äthanol/
Aceton, wurde zu einer gerührten Lösung von 19,657 g (0,131 Mol, 1,00 Äquivalente) (-)-Weinsäure in Äthanol/Aceton (Gesamtvolumen
220 ml, mit einem Gehalt von 35 $ Vol/Vol Aceton, 8 Äquivalente)
während 2 Stunden zugesetzt. Die Kristallisation begann innerhalb von 5 Minuten, wobei ein granulärer Niederschlag
gebildet wurde. Die Mischung wurde 115 Stunden gerührt, filtriert und das Produkt mit 2 χ 55 ml Lösungsmittel gewaschen
und 5 1/2 Stunden bei 20 /4 mm getrocknet, wobei man 43,8 g (93 ^) Methyl-L-phenylglycinat-(-)-hemitartrat, solvatisiert
mit 1,0 Mol Äthanol vom P. 139 bis 145° erhielt; IKI^ +62,8° (c 2,508, H2O), /jtfj^ +61,9° (c 2,494, H2O).
D-as Produkt (5,133 g) wuide zweimal aus 10 cf>
wässrigem I:IS umkristallisiert, unter Bildung des Methyl-L-phenylglycinat-(-)-hemitartrat-monoäthanolsolvats;
l^Jr? +63,9°
(c 2,509, H2O) und fdj^ +64,0° (c 2,500, H2O).
309835/1210
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat, unter Verwendung von (+)-Weinsäure (0,5 Äquivalente)
Eine Mischung von 5,021 g (96 # Reinheit, d.h. 27,0 mMol)
Äthyl-DL-phenylglycinat und 2,027 g (13,5 mMol, 0,5 Äquivalente)
(+)-Weinsäure in 47 ml Äthanol und 2,75 ml (2,88 g,
.,Benzaldehyd o
27,1 mMol, 1 Äquivalent)/wurde bei 20 gerührt. Me Kristallisation
setzte innerhalb von 5 Minuten ein. Nach 10 Tagen wurde die Mischung filtriert und das Produkt mit 2 χ 7 ml Äthanol
gewaschen und 3 Stunden bei 20°/4 mm getrocknet, wobei man 3,922 g (39 °/° Ausbeute, bezogen auf den vorhandenen Ester oder
78 fo Ausbeute, bezogen auf die vorhandene (+)-Weinsäure)
Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat, solvatisiert mit 1,0
Mol Äthanol; ß*J^ -45,9 (c 2,506,H2O); erhielt.
Beispiel 18
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat in Methanol/Aceton
Eine Lösung von Äthyl-DL-phenylglycinat (5,051 g, mit einem Gehalt von 0,05 Mol Methylenchlorid, d.h. 27,5 mMol) und
4,264 g (28,4 mMol, 1,03 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 50 ml Methanol:Aceton (1:1) wurde bei 20 bis 25° gerührt; die Kristallisation
setzte sofort ein. Nach 23 1/2 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Produkt mit 2 χ 12 ml Lösungsmittel
gewaschen und 3 1/2 Stunden bei 24°/2 mm getrocknet, wobei man 7,265 g,(73 ^) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitar-
O A
trat, solvatisiert mit 1,0 Mol Methanol, erhielt; /"z""r
-47,4° (c 2,519, H2O).
309835/12 10
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat
in Methanol/Aceton - Wiederverwendung des Filtrats
Ähnlich wie in Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Äthyl-DL-phenylglycinat
(5,070 g mit einem Gehalt von 0,05 Mol Methylenchlorid, d.h. 27,6 mMol) und 4,275 g (28,5 mMol,
1,03 Äquivalente) (+)-Weinsäure in dem Filtrat einer vorhergehenden Trennung (Beispiel 18, 50 ml; auf das Volumen mit der
ersten und der zweiten Wäsche gebracht) erhielt man 8,049 g (81 fo) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat, solvatisiert
mit 1,0 Mol Methanol; OxJ^ -46,7° (c 2,520, H2O).
(a) Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
Eine Lösung von 29,74 g (0,178 Mol) DL-p-hydroxyphenylglycin
wurde 2 1/2 Stunden in 150 ml absolutem Äthanol mit 24 ml (44,2 g, 0,45 Mol) konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss
erwärmt. Die orangefarbene lösung wurde gekühlt und neutralisiert (pH 7) mit 30 ml Ammoniumhydroxidlösung (0,8^0)
wobei man einen weissen Feststoff erhielt (Ammoniumsulfat),
der abfiltriert und mit Äthanol gev/aschen wurde. Das Filtrat wurde zu einem feuchten cremeartigen Feststoff verdampft, der
mit Wasser bei pH 8 gerührt, filtriert und getrocknet wurde, unter Bildung von 30,53 g (88 ^) des DL-Esters in Form von
weissen Nadeln vom F. 145 bis 155°.
(b) Trennung mit Racemisierung
von
Athyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat, unter Verwendung von Methanol:Aceton =1:1
Eine Lösung von 8,235 g (42 mMol) Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
und 6,425 g (43 mMol, 1,02 Äquivalente) (+)-\7einsäure
in Methanol:Aceton (hergestellt aus 30 ml Methanol, das über
Magnesium destilliert worden war und 30 ml Analar-Aceton) vvur-
+ = Desonüers rein
309835/ 1210
de von 50 auf 30° gekühlt, mit dem D-Hemitartrat ( ij)
-49,6°) angeimpft und gerührt. Nach 5 Minuten wurde eine gute Kristallisation erzielt. Die Mischung wurde 4-0 Stunden bei 23
bis 25 gerührt, filtriert, gev/aschen (1x12 ml, 1x9 ml)
und bei 20°/2 mm unter Bildung von 10,610 g (66 #) Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
als ein Monomethanolsolvat vom P. 88 bis 90 (Zers. unter Bildung flacher Nadeln
vom P. 148 bis 150°) getrocknet; C°i7j? -49,6° (c 1,02, H2O).
Trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-p-hvdroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
Eine Lösung des Hemitartrats (1,846 g, 5,1 mMol, ^
-2,5°) in 5 ml warmem Methanol wurde mit 5 ml Aceton gerührt und mit D-Hemitartrat (Monomethanolsolvat, £Ö^7j) -49,8°) angeimpft.
Die Mischung wurde 14 Tage bei 20 bis 25° gerührt, filtriert, gewaschen (3x2 ml) und 3 Stunden bei 20°/2 mm,
unter Bildung von 1,258 g (68 $) des Hemitartrats, solvatisiert
mit 0,5 Mol Methanol, getrocknet; /ÖC/^ -48,3°
(c 1,022, H2O).
Trennung nit Racemisierung von Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat - Wiederverwendung des Filtrats einer vorhergehenden
Trennung
Eine trübe Lösung von 5,289 g (27 mMol) des Esters und 4,05 g (27 mMol, 1 Äquivalent) (+)-Weinsäure in 50 ml des Piltrats
einer vorhergehenden Trennung wurde von 50 auf 40° gekühlt und mit D-Hemitartrat (Monome thanols olvat, /Ö(_7t) -49,6°)angeimpft.
Bei 30° (nach 5 Minuten) war ein Meniskus von einem Peststoff erschienen und die Kristallisation war nach v/eiteren 5 Minuten
vollständig. Die strohfarbige Mischung wurde 67 Stunden bei 7 bis 23° gerührt und filtriert (43 ml einer lohfarbenen Plüs-
309835/1210
sigkeit), gewaschen (1 χ 10 ml, 1x8 ml) und 2 Stunden bei
23°/2 mm getrocknet, unter Bildung von 6,43 g (64 f°) des D-Hemitartrats in Form von Nadeln des Monomethanolsοlvats vom
P. 88 bis 90° (Zers. unter Bildung einer Flüssigkeit, an-Bchliessend
flacher Nadeln vom F. 148 bis 150°, möglicherweise
das unsolvatisierte Salz); ßxj^ -50,5° (c 1,078, H2O).
Ein Teil von 1,904 g des solvatisierten Salzes wurde 8 Stunden bei 70°/2 mm getrocknet, wobei man 1,782 g (6,4 $ Gewichtsverlust;
8,5 fo berechnet für 1,0 CH^OH) eines Produktes erhielt,
das 0,3 Mol Methanol enthielt; ßXj^ -49,1°
(c,1,37, H2O).
Eine andere Probe von 2,5558 g wurde 17 Stunden bei 90° getrocknet,
wobei man 2,3120 g des Salzes als Hemihydrat vom F. 148 bis 151° erhielt; /Öc/^6 -49,2° (c 1,032, H2O).
Eine Lösung von 4,96 g (29,6 mMol) DL-p-Hydroxyphenylglycin
und 3»95 ml (7,26 g, 74,1 mMol) konzentrierte Schwefelsäure
in 20 ml getrocknetem Methanol wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. 6 ml Ammoniumhydroxidlösung (0,880) wurden zur Neutralisation
der Lösung (pH 7) zugesetzt, wobei man einen Feststoff erhielt, der mit Methanol und anschliessend mit V/asser
gewaschen wurde und 2 Stunden bei 100°/2 mm getrocknet wurde, unter Bildung von 4,80 g (89,5 $) des DL-Esters in Form von
Nadeln vom F. 178 bis 18^°.
Beispiel 24 N-Benzylidenmethyl-PL-p-hydroxyphenylfllycinat
Eine Suspension von 0,206 g (1,14 mMol) Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
(unlöslich in Benzol) und 0,121g(1,14 mMol,
309835/1210
1 Äquivalent) Benzaldehyd in 16 ml Benzol wurde 5 1/2 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss
erwärmt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Piltrat wurde konzentriert. Der Feststoff, der auskristallisierte wurde filtriert, mit 2 χ 1 ml Benzol gewaschen und bei 20°/2 mm
getrocknet, wobei man 211 mg (62 c/o) der Dl-Schiffschen Base
vom P. 129 bis 133° erhielt.
Ähnlich wie in Beispiel 24, jedoch unter Verwendung von 0,204 g
(1,13 mMol) Methyl-DI-p-hydroxyphenylglycinat und 0,170 g
(1,12 mMol, 1 Äquivalent) p-Nitrobenzaldehyd erhielt man 134 mg (38 io) der DL-Schiffsehen Base -vom F. 175 bis 182°.
Ähnlich wie in Beispiel 24, jedoch unter Verwendung von 0,203 g
(1,12 mMol) Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat und 0,153 g
(1,12 ml.Iol, 1 Äquivalent) Anisaldehyd und Zusatz von Methanol zu dem Benzol, um die Löslichkeit zu unterstützen, erhielt man
170 mg (51 ','■>) der DL-Schiffsehen Base, solvatisiert mit Anisaldehyd,
vom F. 96 bis 107°; NMR-Spektroskopie zeigte die Anv/esenheit
von 0,35 Mol Anisaldehyd,
Trer.nur.p; rr.it Rsür; .lsi erur.r; von .!etMyl-'C-p-hydroxyphenylglycinat, unter '/erv.'on'iimr'; von Benzaldehyd in Methanol:Bertzol
(55:45)
Eine Löp.'.-r.;" von 5,23 £ (29 ώΛΐ) liethyl-:)L-p-hydroxyphenyl-
^lycinat, 4,32 g (29 mMol, 1 Äquivalent) ( + )-V/einsäure und
309835/ 1210
3,0 ml (3,08 g, 30 mMol, 1,03 Äquivalente) Benzaldehyd in
25 ml Methanol wurde mit dem D-Hemitartrat (/0^T0 -50°)
angeimpft und gerührt. Die Mischung wurde mit 45 ml Benzol und 30 ml Methanol verdünnt und gerührt. Man erhielt fast unmittelbar
einen Peststoff. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 23° gerührt, filtriert, in Aufschlämmung gewaschen ( 1 χ 20 ml
Benzol:Methanol =1:1) zur Verdrängung gewaschen (1 χ 20 ml GgHg : MeOH =1:1) und bei 23°/ 4 mm getrocknet, unter Bildung
von 8,97 g (77,5 ^) Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-i+J-hemitartrat
in Form von Nadeln vom F. 105 bis 121°, solvatisiert
mit 1,0 Mol Methanol und 0,5 Mol Benzol; /JtJ^ -65,3°
(c 1,094, H2O).
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat, unter Verwendung von Benzaldehyd in trockenem
Acetonitril
5 g (27,6 mlvlol) Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat wurden zu
einer gerührten Suspension von 4,2 g (28 mllol) (+)-Weinsäure
in 40 ml trockenem Acetonitril gefügt. Nach 5 Hinuten wurden 2,5 ml (24,7 mMol) Benzaldehyd zuf setzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 7 Tage gerührt. Der weisse
Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit 17 ml Acetonitril
gewaschen und 24 Stunden im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man 9,9 g (96,5 /') Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat-monoacetonitrilsolvat
vom F. 102 bis 115° erhielt; -65° (c 1, H 0).
Umkri stallisa ti on von I.Iethyl-D-p-hydroxyphenylfTlycinat-(+)-hemitartrat-methanol- und-benzolsove.t aus trockenen
!.!ethanol
Eine leicht trübe Lösung von !.lethyl-D-p-hydroxyphenylglycinat -
309835/1210
(+)-hemitartrat (hergestellt wie in Beispiel 27, solvatisiert mit 1,0 Mol Methanol und 0,4 Mol Benzol, C^J-q -64,0°;
6,838 g) in unter Rückfluss erwärmtem Analar-Methanol (68 ml, d.h. 10 °fo Hemitartrat) wurde heiss filtriert und gekühlt. Es
kristallisierte rasch ein Feststoff aus. Nach 17 Stunden bei 22° wurde der Peststoff filtriert, gewaschen (1 χ 30 ml,
1 χ 15 ml) und 4 Stunden bei 22°/0,1 mm getrocknet, wobei man
3,733 g (55 i°) Methyl-Dp-hydroxyphenylglycinat-( + )-hemitartrat,
solvatisiert mit 1,0 Mol Methanol und 0,4 Mol Benzol in Form von feinen Nadeln vom F. 104 bis 125° erhielt; Z«,7^2 -68,4°
(c 1,015, H2O).
In einem ähnlichen Versuch wurden 4,4 g des Hemitartrats (solvatisiert
mit 1,0 Mol Methanol und 0,5 Mol Benzol; [ÖlJ-q
-58,2°) aus 25 ml Methanol und 3,4 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 2,9 g (66 fi) des mit 1,0 Mol Methanol und 0,5 Mol
Benzol solvatisierten Hemitartrats erhielt; /Τ*7τ\ -68,5°.
trennung mit Racemisierung von Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat in MethanolzMethylenchlorid (1:1)
Eine Mischung von 5,087 g (26,2 mMol) Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
und 3,920 g (26,1 mllol, 1,0 Äquivalente) ( + )-Weinsäure
wurde unter Rühren während 1 Stunde zu einer Lösung von 3,0 ml (29,6 ml.Iol, 1,14 Äquivalente) Benzaldehyd in 30 ml Methanol
und 30 ml Methylenchlorid gefügt. Bei der halben Zugabe begann ein Feststoff zu kristallisieren. Die Lösung v/urde mit D-Hemitartrat
{{OiJ^ -49,6°, hergestellt wie in Beispiel 20 (b) ) angeimpft
und 18 Stunden bei 23° gerührt. Die Mischung v/urde filtriert, gewaschen (1 χ 15 ml, 1 χ 10 ml) und 4 Stunden bei
23°/i mm getrocknet, wobei man 5,994 g (61 #) des D-Hemitartrats
als ein I.ionomethanolsolvat in Form von kleinen Nadeln vom
9 155°, erhielt; /OcJ^ -48,9° (c 1,043, H
F. 94 bis 120°, unter Bildung von Blättchen vom F. 149 bis
309835/1210
Eine Suspension von 26,65 g (0,1365 Mol) Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
und 20,8 g (0,1385 Mol) (-)-VZeinsäure in einer
Mischung von 97,5 ml Analaraceton und 97,5 ml Analarraethanol
wurde gerührt und unter Bildung einer trüben Lösung auf 49° erwärmt. Diese Lösung wurde gerührt und abkühlen gelassen,
wobei sie mit dem L-Hemitartrat ( ßxj-^ +46°) angeimpft wurde.
Bei stattfindender Kristallisation wurde die Rührgeschwindigkeit vergrössert und anschliessend vermindert, als die Aufschlämmung
dünner wurde. Die Mischung wurde 48 Stunden bei etwa 25° gerührt, filtriert, mit 70 ml kaltem Aceton-Methanol
(1:1) gewaschen und im Vakuum bei 20 getrocknet, wobei man 27,80 g (58 °/o) Äthyl-L-p-hydroxyphenylglycinat-(-)-hemitartrat
als ein Methanol- (0,3 Mol)-solvat erhielt; /J/J^ +47,4°
(c 1,275, H2O).
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat, unter Verwendung von Methanol:Acetonitril
30 ml Methanol (Analar Laboratory Reagent grade) und 30 ml Acetonitril (Analar Laborat.fteag. grade) wurden bei
20° mit 2,82 ml (2,95 g, 27,8 mMol, 1 Äquivalent) Benzaldehyd gerührt. Eine Mischung von 5,037 g (27,8 mMol, 1 Äquivalent)
Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat und 4,241 g (28,3 mMol,
1,02 Äquivalente) (+)-Weinsäure wurde nach und nach zugesetzt, so dass die Mischung weiter gerührt v/erden konnte. Die Zugabezeit
betrug etwa 2 Stunden. Die Mischung wurde 17 Stunden gerührt, nachdem alle Peststoffe zugesetzt worden waren. Das
Produkt wurde filtriert, mit 2 χ 7 ml Lösungsmittel gewaschen und 2 1/2 Stunden bei 20°/2 mm getrocknet, wobei mpn 5,642 g
(56 c/o) Methyl-L-p-hydroxyphenylglycinat-i+J-hemitartrat-monometha
nolsolvat vom P. 97 bis 118° erhielt; C&J^ +94,5°
309835/1210
(c 1,028, H2O).
Eine Lösung von 0,804 g (5»35 mMol, 1,05 Äquivalente) ( + ^Weinsäure wurde zu einer Lösung von 0,994 g (5»09 mMol) Methyl-DL-m-rnethoxyphenylglycinat in trockenem Methanol (Gesamtvolumen
5 ml) bei 20° gefügt. Die Kristallisation setzte unmittelbar ein und 5 ml Aceton wurden unter Rühren v/ährend 40 Minuten
zugesetzt. Die Mischung wurde 9 Tage bei 20 bis 25° gerührt und filtriert. Das Produkt wurde mit 2 χ 2 ml Methanol:Aceton
(1:1) gewaschen und 3 Stunden bei 20°/2 mm getrocknet, wobei man 1,631 g (86 fo) Methyl-D-m-methoxyphenylglycinat-( + )-hemitartrat, solvatisiert mit 0,8 Mol Methanol vom P. 157 bis 158°
erhielt; /ÖC_7D 8 -62° (c 2,49, H2O).
Trennung
mit
Racemisierung von Methyl-p-chlorphenylglycinat
Eine Lösung von 0,801 g (4,01 mMol) Methyl-DL-p-chlorphenylglycinat
und 0,634 g (4,2 mMol, 1,05 Äquivalente) ( + )-V/einsäure
in 4 ml Methanol wurde 2 Stunden bei 18 gerührt, wobei ein Feststoff kristallisierte. 4 ml Aceton wurden während
20 Minuten zugesetzt und die Mischung v/urde 7 Tage bei 18 bis 25° gerührt und anschliessend filtriert. Das Produkt wurde mit
2 χ 1 ml Methanol:Aceton (1:1) gewaschen und 2 Stunden bei 200/1 mm Kg getrocknet, v/o bei man <\897 g (57 :' Ausbeute)
Methyl-D-p-chlorphenylglycinat-(+)-hemitrrtrat als ein Methanol-
(0,65 :iol IleOH, C,2 Mol :.ie?CO, 0,15 Mol A-1OH) -solvat
vom P. 150-156° erhielt; /ÖC_7g2 -61° (c 2,50, H3O).
309835/1210
Eine Lösung von 15,01 g (82,8 mMol) DL-m-Methoxyphenylglycin
in 60 ml Methanol, das 11 ml (0,207 Mol, 2,5 Moläquivalente)
konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde auf pH 7,0 mit
16 ml Ammoniumhydrid (0,880, 0,8 Äquivalente) neutralisiert, filtriert und der Peststoff mit Methanol gewaschen. Das FiI-trat
wurde unter Bildung von 38,6 g eines gelben Öls eingedampft, das mit 20 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid gerührt
wurde, wobei der pH von 6 auf 7 angehoben wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das gewaschen,
getrocknet und verdampft wurde, wobei 13,5 g (83,5 $) des
Esters als blassgelbes Öl erhalten wurden,
Eine Lösung von 7,495 g (40,5 mMol) DL-p-Chlorphenylglycin
in 32 ml trockenem Methanol, das c;
> 5 ml (0,103 LIoI, 2,5 Moläquivalente) konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde 2 Stunden
unter Rückfluss erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit 8 ml Ammoniumhydroxid (0,880, 0,8 Äquivalente) auf pH 7 neutralisiert,
filtriert und der Peststoff wurde mit Methanol rewaschen. Das Piltrat wurde unter Bildung von 17,7 g eines gelben
Peststoffes eingedampft, der mit 30 ml Wasser und 40 ml Methylenchlorid gerührt wurde, wobei der pH-Y.'ert von 6 auf 8
angehoben wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid
extrahiert, das gewaschen, getrocknet und verdampft wurde, wobei man 6,169 g (76,5 '■>) des Esters als gelbes öl erhielt,
das beim Halten auf einer Temperatur von 4° kristallisierte; P. 43 bis 44°.
309835/1210
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-p-chlorphenylglycinat, unter Verwendung von Anisaldehyd
Eine Lösung von 0,996 g (5,00 mMol) Methyl-DL-p-chlorphenylßlycinat
und 0,793 g (5,29 mMol, 1,06 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 10 ml absolutem Äthanol, das 0,343 g (2,52 mMol,
0,5 Äquivalente) Anisaldehyd enthielt, wurde bei 23° gerührt. Die Kristallisation setzte sofort ein, jedoch hatte sich der
Peststoff innerhalb von 25 Minuten gelöst. Es wurde aufgehört zu rühren und die Lösung wurde zur Einleitung der Kristallisation
mit dem L-SaIz angeimpft. Die Mischung wurde 17 Tage bei 20 bis 25° gerührt und filtriert. Das Produkt wurde mit 2 χ 1 ml
Äthanol gewaschen und 4 Stunden bei 20°/3 mm getrocknet, wobei man 0,801 g (46 c/o) Methyl-D-p-chlorphenylglycinat-(+)-hemitartrat
in unsolvatisierter Form vom F. 155 bis 156° erhielt; l8 -59,9° (c 2,485, H2O).
''seispiel 38
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-p-chlorphenylglycinat
Eine Mischung von 1,308 g (6,55 mMol) Methyl-DL-p-chlorphenylglycinat
und 0,986 g (6,57 mMol, 1,0 Äquivalente) (+)Weinsäure in 12 ml absolutem Äthanol, das 0,97 ml (0,77 g, 13,2 mKol,
2 Äquivalente) Aceton enthielt, wurde 70 Stunden bei 20 bis 25° gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit 2 χ 2 ml Äthanol
gewaschen und 2 1/2 Stunden bei 20°/3 nun getrocknet, wobei man 1,047 g (52 fo) einer 1 :1-Mischung von Methyl-L-p-chlorphenylglycinat-(+)-hemitartrat
und Bis-(methyl-L-p-chlorphenylglycinat)-tartrat, solvatisiert mit 0,3 Mol Äthanol erhielt; /ö(_7j?
+60,0° (c 2,486, H2O); T(D5CSOCD5) zeigte, dass die Resonanz
für das Tartratproton (5,84 "T ) lediglich 70 ^ des erwarteten
Werts für das Hemitartrat betrug und daher das Bis-ester tartrat anwesend war.
309835/1210
Beispiel 39
Methyl-DL-2-thienylglycinat
Eine Lösung von 4,992 g (31,7 mMol) DL-2-thienylglycin in 20 ml Methanol, das 4,3 ml (7,91 g, 80,8 mMol, 2,55 Moläquivalente) konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde
1 Stunde und 35 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit 12 ml (0,75 Äquivalente) 1On-Ammoniumhydroxid
auf pH 7 neutralisiert, filtriert und der Peststoff mit Methanol gewaschen. Das Piltrat wurde unter Bildung von 14,899 g eines
trüben braunen Öls verdampft, das mit 15 ml Wasser und 25 ml Methylenchlorid gerührt wurde, wobei der pH von 5 auf 7 angehoben wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid
extrahiert, das gewaschen, getrocknet und verdampft v/urde, wobei man 4,450 g (82 fo) des Esters als gelbes Öl erhielt.
Trennung mit Racemisierung von
Methyl-DL-2-thienylp;l.ycinat
Eine Lösung von 1,232 g (7,20 mMol) Methyl-DL-2-thienylglyci-
nat und 1,091 g (7,27 mMol, 1,01 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 12 ml Äthanol/Aceton (1:1) wurde 7 Tage bei 20° gerührt. Etwas'
Peststoff schied sich sofort ab, wurde jedoch in etwa 15 Minuten
wieder gelöst. Die orangefarbene Lösung v/urde 1 Stunde stehengelassen, wobei eine geringe Kristallisation auftrat und
anschliessend wurde weiter gerührt. Das Produkt v/urde zweimal
mit Äthanol/Aceton (1:1) gewaschen und 5 Stunden bei 20°/2 mm getrocknet, wobei man 0,°47 g (41 /') Methyl-D-2-thienylgly- cinat-(+)-hemitartrat
vom P. 144 bis 145° erhielt; /tt_7z
-43,6° (c 1,000, HpO); optische Reinheit etv/a 94
Eine Lösung von 21,35 g (0,118 Mol) DL-p-Methoxyphenylglycinat
309835/1210
und 16 ml (29,4 g, 0,300 Mol, 2,54 Moläquivalente) konzentrierter
Schwefelsäure wurde 100 Minuten in absolutem Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde mit 25 ml Ammoniumhydroxid
(0,880) auf pH 7 neutralisiert und filtriert. Der Peststoff
wurde mit Wasser unter Bildung von 1,62 g (7,5 c/°) wiedergewonnener
Aminosäure gewaschen. Das in Äthanol löslicheFiltrat
wurde verdampft und zwischen Wasser und Methylenchlorid bei pH 7 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet
und verdampft, wobei man 20,09 g (81 #, d.h. 88 fo
Ausbeute, bezogen auf die verbrauchte Aminosäure) des Aminoesters als braunes Öl erhielt.
Beispiel 42 Isopropyl-DL-p-methoxyphenylglycinat
Der Ester wurde ähnlich wie der Äthylester (Beispiel 41), jedoch unter Verwendung von 50 ml Isopropanol, 3,5 ml (65,6 mMol)
konzentrierter Schwefelsäure und 4,75 g (26,2 mMol) DL-p-Methoxyphenylglycin
hergestellt, wobei man 0,92 g Aminosäure wiedergewann und 4,02 g (90 fi) Isopropylester als braunes Öl erhalten
wurden.
Eine Lösung von 1,993 g (10,2 mllol) Äthyl-DL-p-methoxyphenylglycinat
und 1,576 g (10,5 ml.Iol, 1,03 Äquivalente) ( + )-Weinsäure
wurde in 20 ml Äthanol, das 1,0 ml (1,05 g, 10 mliol, 0,98 Äquivalente)
Benzaldehyd enthielt, bei 50° gerührt und bei der Kristallisation auf 20° abgekühlt. Die blassgelbe Mischung wurde
12 Tage bei 20° gerührt, filtriert, mit 1 χ 4 ml und 1 χ 3 ml Äthanol gewaschen und 3 Stunden bei 20°/2 mm getrocknet, wobei
nan 2,380 g (69 /5) des optisch unreinen L-Hemitartrats als SoI-vat
(0,4 LIoI Äthanol) von P. 80 bis 85° erhielt; /öC.7^2 +51,9°
(c 1,398, H2O).
309835/1210
Beispiel 44 Isopropyl-L-p-methoxyphenylglycinat-C^O-hemitartrat
Eine Lösung von 0,666 g (2,99 mMol) Isopropyl-DL-p-methoxyphenylglycinat
und 0,465 g (1,04 Äquivalente) (+)-Weinsäure wurde in 6,9 ml Äthanol, das 0,31 ml (1,02 Äquivalente) Benzaldehyd
enthielt, gerührt. Die Kristallisation setzte unmittelbar ein und die Mischung wurde 43 Stunden bei 20° gerührt. Das
Produkt wurde filtriert, mit 2 χ 1,5 ml Äthanol gewaschen und
3 1/2 Stunden bei 24°/2 mm getrocknet, wobei man 0,580 g (50 $) des L-Hemitartrats als Äthanolsolvat (0,1 Mol) vom
F.' 134 bis 137° erhielt; /5c.7D +50,5° (c 1,023, H2O).
Trennung mit Racemisierung von 10
jo
Methyl-DL-methioninat in
in Methanol, unter Verwendung von Anisaldehyd
Eine Lösung von 2,506 g (15,37 mMol) Methyl-DL-methioninat und
2,372 g (15,81 mMol, 1,03 Äquivalente) (+)-Weinsäure und von
25 ml getrocknetem Methanol (d.h. 10 $ Esterkonzentration) wurde mit Methyl-L-methioninat-(+)-hemitartrat ( /λ7ώ +29,6°)
angeimpft.
Die Kristallisation setzte langsam ein und nach 1 1/2 Stunden bei 25° wurden 1,86 ml (2,09 g, 15,35 mMol, 1 Äquivalent,
6,9 °ß> Vol/Vol) Anisaldehyd zugesetzt, die Mischung wurde 18
Tage bei 20 bis 25 gerührt und anschliessend filtriert. Das Produkt v/urde mit 2 χ 3 ml Methanol gewaschen und 4 Stunden
bei 20°/2 mm getrocknet, wobei man 2,959 g (61,5 ';'■>) Methyl-L-methioninat-(+)-hemitartrat
vom P. 142 bis 145° erhielt; V +29,9° (c 3,016, H2O).
309835/1210
Trennung mit Racemisierung von 10
j»
Methyl-DL-methioninat in
Methanol, unter Verwendung von Benzaldehyd und Wjederverwendes Filtrate
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 45, wobei jedoch 1,56 ml (1,63 g, 15,36 mMol, 1 Äquivalent) Benzaldehyd zugesetzt wurden
und 6 Tage gerührt wurde, wobei man 2,209 g (46 </<>) Methyl-L-methioninat-(
+ )-hemitartrat erhielt; /öi.7D +29,8°
(c 3,016, H2O).
Das Piltrat und die erste Waschlösung wurden vereint und wie nachstehend beschrieben verwendet;
Eine warme Lösung von 912 g (12,76 mMol, 1,03 Äquivalente)
(+)-Weinsäure in dem vorstehenden Piltrat wurde zu 2,024 g (12,40 mMol, 1 Äquivalent) Methyl-DL-methioninat in dem Piltrat
(Gesamtvolumen 20 ml) gefügt. Die erhaltene Lösung wurde
geschüttelt und mit Methyo.-L-methioninat-( + )-hemitartrat
(/ΊΧ7-Π +29,6°) angeimpft. Die Kristallisation setzte langsam
ein und nach etwa 2 Stunden bei 25° wurde mit dem Rühren begonnen. Nach 0Q Tagen wurde das Produkt filtriert, gewaschen und
wie in Beispiel 45 getrocknet, wobei man 4,129 g (106 $)
— 22 ο Methyl-L-methioninat-(+)-hemitartrat erhielt; £Öc_7t) +29,8
(c 3,020, HpO). Die Gesamtausbeute betrug 76 <fo.
Beispiel 47
Trennung mit Raoeini sie rung von 20 ^ !.Iethyl-DL-methioninat in
Methanol, unter Verwendung von Anisaldehyd
Ähnlich wie in Beispiel 45, jedoch unter Verwendung von 10,033 g (61,5 mMol) Methyl-DL-methioninat und 9,506 g
(63,4 mLIol, 1,03 Äquivalente) ( + )-Y'einsäure in 50 ml getrocknetem
Methanol (d.h. 20 cß> Esterkonzentration) und unter Zusatz
von 7,5 ml (8,43 g, 61,9 mMol, 1 Äquivalent) Anisaldehyd
309835/1210
erhielt man bei 44stündigem Rühren 11,208 g (58 #) Methyl-L
methioninat-(+)-hemitartrat; ß*J^ +28,8° (c 3,038, H2O).
Trennung
von
Äthyl-DL-phenylalaninat mit (-)-Dibenzoylweinsäure
Eine Lösung -von 8,755 g (45 »5 ml.lol) Athyl-DL-phenylalaninat
und 8,145 g (22,7 mMol) (-)-Dibenzoylweinsäure in 62,5 ml trokkenem
Äthanol (d.h. 14/Sige Esterlösung) wurde von 70° auf
gekühlt, mit einer authentischen Probe von Bis-(äthyl-D-phenylalaninat)-(-)-dibenzoyltartrat
angeimpft und 24 Stunden bei 20° kristallisieren gelassen. Das Produkt v/urde filtriert,mit
1 χ 15 ml und 1 χ 10 ml Äthanol gewaschen und 4 Stunden bei
20°/2 mm getrocknet, wobei man 7,685 g (41 $) Bis-(äthyl-D-phenylalaninat-(-)-dibenzoyltartrat,
solvatisiert mit 2,0 LIoI Äthanol, erhielt; /ocj^ -76,5° (c 0,28, ÄtOH), und CcJ^
-75,5° (c 0,282, ÄtOH) - 4 dm Rohr.
Ein Teil von 25 ml des Filtrats wurde zu 3,51 g (59 c?°) eines
OO r\
weissen Feststoffs verdampft; β^ΙτΓ -35 (c 10, ÄtOH). Ein
Teil von 380 mg des Feststoffes wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden in Aceton unter Rückfluss erwärmt, 3 Tage
bei 20° gehalten und unter Bildung eines braunen gummiartigen Produkts verdampft, das in 4 ml Äthanol gelöst und kristallisiert
v/urde, wobei sich ein zweiter Anschuss von 53 mg (9 /')
des Tartrats ergab; /J/J^ -74,2° (c 0,27, ÄtOH).
Eine Lösung von 20,49 g mit 0,7 KoI Äthanol (d.h. 59,0 mllol)
I.lethyl-D-phenylglycinat-( + )-hemitartrat in 38 ml (228 ml.Iol,
3,9 Äquivalente) ön-Chlorwasserstoffsäure v/urde 1 Stunde 10
Minuten unter Rückfluss erwärmt und zur Entfernung des grössten Teils der Alkohole konzentriert. Die Lösung v/urde mit 19 ml
309835/1210
Wasser verdünnt und der pH mit Ammoniaklösung (0,880) auf 7,0 eingestellt. Die Mischung wurde etwa 30 Minuten in Eis gekühlt,
filtriert, der Peststoff mit 2 χ 12 ml Wasser und
12 ml Äthanol gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, wobei man 8,06 g (90 c/o) D-Phenylglycin in Form
cremefarbener Plättchen erhielt, die bei 245-249° sublimierten; Z«7])5 -154° (c 1,02, In-HGl).
Eine Lösung von 36,888 g (0,102 Mol) Methyl-L-phenylglycinat-(-)-hemitartrat-monoäthanolsolvat
( /jxJ-n +62,4°) in
68 ml (0,408 Mol, 4 Äquivalente) 6n-Chlorwasserstoffsäure wurde
1 Stunde 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt und anschlissend 15 Minuten destilliert. 68 ml Wasser wurden zugesetzt und der
pH der warmen Lösung mit 35 ml Ammoniumhydroxidlösung (0,880) auf 7,0 eingestellt. Die Mischung wurde in Eis gekühlt, filtriert
und der Peststoff mit 2 χ 25 ml Wasser und 25 ml Äthanol gev/aschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man
13,406 g (87 /Ό L-Phenylglycin in Form von weis sen Plättchen
erhielt; /ÖCj^ +152,1° (c 1,007, In-HCl).
Das Produkt (5,968 g) wurde in 130 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure
gelöst und mit 26 ml Ammoniumhydroxidlösung (0,880) auf pH 7,0 neutralisiert. Der Peststoff wurde filtriert, gev/aschen und
wie vorstehend getrocknet, wobei man 4»706 g (79 '') L-Phenylglycin
erhielt; fäj^ -154,7° (c 1,006 In-HCl).
Das Produkt (4,210 g) wurde unter Bildung von 3,340 g (79 ?>)
L-Phenylglycin ungcfällt; /WI^ +155,5° (c 1,005, In-HCl).
Dienes Produkt (3,002 g) v/urde unter Bildung von 2,385 g (79 I-?henylglycin umgefällt; /Ö<7^ +152,1° (c 1,016, In-HCl),
"5 +153,0° (c 1,010, In-HCl).
309835/1210
"46- 230918Q
Eine lösung von 3,540 g (9,67 mMol) Isopropyl-L-phenylglycinät-(+)-hemitartrat-hemiäthanolsolvat
(£c<_7-q +56,8°) in 6,5 ml
(39,0 mMol, 4 Äquivalente) 6n-Chlorwasserstoffsäure wurde
1 1/4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. 6,5 ml Wasser wurden- zugesetzt
und der pH der warmen Lösung mit 2,9 ml Ammoniumhydroxidlösung (0,880) auf 7,0 eingestellt. Die Mischung v/urde in Eis
gekühlt, filtriert und der Peststoff wurde mit 2 χ 3 ml Wasser
und 3 ml Äthanol gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Bildung von 1,037 g (71 ^) L-Phenylglycin in Form von weissen
Plättchen vom F. 235 bis 238° (Zers. ) getrocknet; ßtj^
+156,0° (c 1,002, In-HCl).
D-p-Hydroxyphenylftlycin, saure Hydrolyse von Äthyl-D-phydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
Eine Lösung von Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat (0,997 g, Monomethanolsolvat, 2,64 mliol, /<X.7D -49,8°) in
1,8 ml (10,8 mMol) 6n-Chlorwasserstoffsäure wurde 95 Hinuten
unter Rückfluss erwärmt, anschliessend gekühlt und mit Ammoniumhydroxid auf den pH 7,5 gebracht. Die Mischung wurde in Eis
15 luinuten gekühlt, filtriert, mit 2 χ 0,5 ml 'Yasser gewaschen
und getrocknet unter Bildung von 0,117 g (23 c/0) der D-Aminosäure;
/Vj^ -154° (c 0,995, In-HCl).
Das Filtrat wurde eingedampft und aus heissem V.'asser urnkristallisiert,
wobei nan einen zweiten Anschuss von 0,157 g (35,5 Γ»)
erhielt; /Ίκ7^2 -154,3° (c 0,980, In-HCl).
309835/1210
Beispiel 53 D-m-Methoxyphenylglycin
Eine Lösung von 0,909 g (2,45 mMol) Methyl-D-m-methoxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
in 1,64 ml (9,85 mMol, 4 Äquivalente) 6n-Chlorwasserstoffsäure wurde 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt.
2 ml V/asser wurden zugesetzt und der pH der warmen Lösung mit 10n-Ammoniumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt. Die
Mischung wurde in Eis gekühlt, filtriert, gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 0,175 g (39,5 $) der
D-Aminosäure in Form von Nadeln vom P. 185 bis 189° erhielt; ^1 137° (c 0,998, In-HCl).
Das Piltrat wurde konzentriert, wobei man einen zweiten Kristallanschuss
von 0,200 g (32 ^ korr.) vom P. 178 bie 181°
erhielt; /c{.7j) -131° (korrigiert für 0,25 Mol Monoammoniumtartrat
und 0,45 Mol Ammoniumchlorid); die f-Vierte (P,CCO?H)
zeigten die Anwesenheit von 0,25 Mol Monoammoniumtartrat und
0,45 Mol Ammoniumchlorid an. Im NMR-Spektrum zeigte sich
kein Anhaltspunkt für den Ester beiT6,14.
Eine Lösung von 0,867 g (2,370 ml.Iol) Methyl-D-p-chlorphenylglycinat-(
+ )-hemitartrat in 20 ml Y/asser wurde mit 10n-Ammoniumhydroxidlösung
auf pH 7,0 neutralisiert und in Hethylenchlorid extrahiert, das gewaschen, getrocknet und unter Bildung von
0,474 g (100 c,o) des D-Esters als farbloses öl verdampft wurde.
Eine Lösung von 0,474- g (2,370 mLIol) des D-Esters in 1,6 ml
(9,60 mLIol, 4 Äquivalente) ön-Chlorv/asserstoffsäure wurde
75 Minuten unter Rückfluss erwärmt. 1,6 ml V/asser wurden zugesetzt und der pH-'Vert der warmen Lösung mit 10n-Ammoniumhydroxidlösung
auf 7,0 eingestellt. Die Mischung v-urde in Eis
gekühlt, filtriert, gewaschen und über Phosphorjentoxid ge-
309835/1210
trocknet, wobei man 0,337 g (77 °/<>) der D-Aminosäure vom P.
233 bis 237° (Zers.) erhielt; /0^7^° -129,0° (c 0,993,
In-HCl); /KJf -239°.
Hydrolyse von Methyl-D-phenylglycinat mit 1 ,11 -n-Natriumhydroxid
Eine Lösung von 3,660 g (22,2 mMol) Methyl-D-phenylglycinat
(etwa 97 1<> optische Reinheit) in 40 ml (44,4 mMol, 2,0 Äquivalente)
1,11n-Natriumhydroxid wurde 15 Minuten bei 23° gerührt
(durch Dünnschichtchromatographie erwies sich die Hydrolyse nach 1 Minute als vollständig). Der pH-Wert der Lösung
wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt und der Peststoff filtriert, mit 2 χ 7 ml V/asser und 7 ml Äthanol gewaschen
und über Phosphorpentoxid unter Bildung von 2,876 g (86 °/o) D-Phenylglycin in Porm von weissen Plättchen getrocknet;
^ -156,2° (c 1,002, In-HCl), (98,5 i° optische Reinheit).
Hydrolyse von Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat
mit 2,22n-IIatriumhydroxid
Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (3,089 g, Monoäthanolsolvat,
d.h. 8,25 mMol, ZJX_7^8 -47,1°, 97 l/o optische Reinheit)
wurde mit 15,0 ml (3,33 mMol, 4,04 Äquivalente) 2,22n-Natriumhydroxid
15 Minuten bei 23° gerührt. Sine ölige Schicht (wahrscheinlich freier Ester) wurde sofort gebildet, löste sich
jedoch nach 2 Minuten. Die Dünnschrichtchromatographie zeigte, dass die Hydrolyse nach 5 Minuten vollständig war. Die Umsetzung
wurde auf eine ähnliche Y/eise wie in Beispiel 55 beschrieben
aufgearbeitet, wobei man 1,061 g (85 '/;) D-Phenylglycin
in Porin von v/ei ssen V'lättchen erhielt; /öC7j) -154 »7°
(c 1,006, In-HCl), 97,5 '/>
optische Reinheit.
309835/1210
Hydrolyse von Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat mit
gesättigter Bariumhydroxidlösung
Wie in Beispiel 56, jedoch unter Verwendung von Äthyl-D-phenyl
glycinat-(+)-hemitartrat (3,072 g, Monoäthanolsolvat, d.h.
8,20 mlvlol, l\7^8 -4-7,1°, 97 c/5 optische Reinheit) in 92 ml
(etv/a O,36n, d.h. etv/a 33,1 ml/Iol, etwa 4,04 Äquivalente) gesättigter
Bariumhydroxidlösung und durch Abfiltrieren des Bariumtartrats erhielt man 0,515 g (41,5 ?>) D-Phenylglycin in
Form von weissen Plättchen; (jtij^ -156,1° (c 1,003, In-HCl),
98,5 $ optische Reinheit.
Das Piltrat wurde konzentriert, wobei man einen zweiten Anschuss von 0,788 g (63,5 "/■>) erhielt, der Bariumionen enthielt;
7^5 -96,8° (c 1,017, In-HCl).
Beispiel 58 Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat
Der pH-V/ert einer Lösung von 9,59 g (25,4 mMol) Athyl-D-phydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
( /5f_7D -49,6°) in 12 ml
\7asser wurde bei 20° mit 9,7 ml (48,5 ml'Iol) 5n-Natriumhydroxid
auf 7,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0° gekühlt,
filtriert, mit 2 χ 5 ml gewaschen und getrocknet, wobei man 4,60 g (93 cß>) des D-Esters in Form von Nadeln vom P. 127 bis
130° erhielt; ß*J^ -110,4° (c 1,018, In-IICl).
Das Piltrat wurde mit /ithylacetat extrahiert, das getrocknet
und unter Bildung eines zweiten Anschusses von 0,105 g (2 $)
verdampft wurde.
D-O-Hydroxyphenyl^lycin, basische Hydrolyse von Athyl-D-phydroxyphenyl;y;lycinat-( + )-
309835/1210
Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat (1,352 g Monoäthanolsolvat,
3,58 mMol, /<X 7-n -49,6 ) wurde mit 6,8 ml
(15,1 mMol) 2,22n-Natriumhydroxid 15 Minuten bei 25° gerührt,
(der gesamte Peststoff - möglicherweise der unlösliche D-Ester war in 5 Minuten verschwunden). Der pH-Wert der Lösung wurde
mit 3f5 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure von 12,5 auf 5,5 gebracht,
wobei ein weisses Gel gebildet wurde, das beim Rühren kristallisierte. Der Peststoff wurde mit 2 χ 0,8 ml Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei man 0,294 g (49 c/>) D-p-Hydroxyphenylglycin
erhielt; /Οξ/^4 -156,8° (c 1,005, In-HCl).
Das Filtrat wurde verdampft und der Peststoff aus siedendem
Wasser kristallisiert, wobei ein zweiter Kristallanschuss von 0,176 g (29 "/*) Aminosäure erhalten wurde; /o(7^ -148,2°
(c 1,026, In-HCl).
D-p-Hydroxyphenylglycin, basische Hydrolyse von Äthyl-D-phydroxyphenylglycinat
1,281 g (6,56 mMol) Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat wurden bei
20° mit 6 ml (13,3 mMol) 2,22n-Natriumhydroxid 15 Minuten gerührt
(der gesamte Ester löste sich in 1 Minute). Der pH-Wert wurde mit 6,2 ml (12,4 mMol) 2n-Chlorwasserstoffsäure von 11,8
auf 6,6 eingestellt, wobei sich bei pH 8,5 ein Gel bildete. Die
Mischung wurde auf etwa 30° erwärmt, um das Gel in dichte Kristalle umzuwandeln. Die Mischung wurde auf 0° gekühlt, filtriert,
mit 2 χ 1,0 ml gewaschen und getrocknet unter Bildung von 0,796 g (73 ^) D-Aminosäure vom P. 223 bis 225° (Zers.);
Z*7])2 -158,2° (c 1,015, In-HCl). Das Piltrat v/urdje verdampft
und aus 5,5 ml siedendem V/asser kristallisiert, wobei man einen zweiten Anschuss von 0,164 g (15 fi) erhielt; /<X7^1 -157,2°
(c 1,002, In-HCl).
309835/1210
67,11 g (etwa 0,185 MoI) Äthyl-L-p-hydroxyphenylglycinat-(-)-hemitartrat
( /Ö(7-n +47°) wurden in 85 ml Wasser suspendiert,
wobei sich der meiste Peststoff beim Rühren auflöste. Etwa 70 ml 5n-Natriumhydroxidlösung wurde während etwa 15 Minuten
zugefügt, um den pH-Wert auf 7,0 anzuheben und den Aminoester auszufällen. Die Mischung wurde gerührt und auf 3° gekühlt,
filtriert, mit 70 ml kaltem Wasser gewaschen und bei 20° im Vakuum getrocknet, wobei man 33,46 g (93 c/°) des L-Esters erhielt;
fäJ-Q +105,5° (c 1,04, In-HCl).
Beispiel 62 L-p-Hydroxyphenylglycin
Eine Mischung von 19,5 g (0,1 Mol) Äthyl-L-p-hydroxyphenylglycinat
und 100 ml (0,2 Mol) 2n-Natriumhydroxidlösung wurde 15 Minuten bei 20° gerührt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 8,5 einzustellen, die Mischung wurde auf 30° erwärmt und weitere Chlorwasserstoff
säure wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 6,0 zu senken. Der gelatineartige Niederschlag wurde auf 0° gekühlt, 2 Stunden
gerührt, filtriert, mit 2 χ 5 ml kaltem Y/asser gewaschen und bei 20 im Vakuum getrocknet, wobei nan 11,13 g (66,5 cß>) der
L-Aminosäure erhielt; iÖC/^ +158° (c 1,01, In-HCl).
Der pH-V/ert einer Lösung von Methyl-L-p-hydroxyphenylglycinat
( + )-hemitartrat (4,105 g, Monometirumolsolve.t, d.h. 11,3 mllol,
ftxJ-Q +94,5°) in 17,5 ml Y/asser wurde mit 4,5 ml (22,5 mMol)
5n-lTatriumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt. Die Mischung
309835/1210
wurde gekühlt, filtriert, mit 2 χ 2,5 ml gewaschen und getrock
net unter Bildung von 1,814 g (89 cß>) des L-Esters vom P. 159
bis 161 (Zers. zu rechteckigen Plättchen, die bei 168 bis 173° schmolzen); /\7^ +146,0° (c 1,022, In-HCl).
Beispiel 64 L-p-Hydroxyphenylglycin
1,513 g (8,36 mMol) Methyl-L-p-hydroxyphenylglycinat wurden bei
21° mit 7,5 ml (16,65 mMol, 1,99 Äquivalente) 2,22n-Natriumhydroxid
15 Minuten gerührt (der gesamte Ester löste sich in 1 Minute). Der pH-Wert wurde mit 8 ml (16 mMol) 2n-Chlorwasserstoffsäure
von 12,0 auf 6,8 eingestellt, wobei sich bei pH 8,7 ein Gel bildete. Die Mischung wurde auf etwa 35° erwärmt um
das Gel in dichte Kristalle umzuwandeln. Die Mischung wurde auf 0° gekühlt, filtriert, mit 2 χ 0,9 ml gewaschen und getrocknet
unter Bildung von 1,059 g (76 %) der L-Aminosäure vom P. 220-226°
(Zers.); ßxj^ +157,1° (c 1,018, In-HCl).
Eine Lösung von 0,315 g (0,850 mMol) Methyl-D-m-methoxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
in 7 ml Wasser wurde mit Ammoniumhydröxidlösung auf pH 7,0 neutralisiert und in Methylenchlorid
extrahiert, das gewaschen, getrocknet und verdampft wurde, wobei man 0,164 g (99 '/>) des D-Ssters als farbloses Öl erhielt;
£2 -135° (c 1,175, MeOH), £XJ*f -263°.
Eine Lösung von 0,203 g (0,521 mllol) Methyl-D-p-chlorphenylglycinat-(
+ )-hemitartrat ( /1x7 -n -60,8°) in 5 ml '"asser wurde
309835/1210
mit 1On-Ammoniumhydroxidlösung auf pH 7,0 neutralisiert und in
Methylenchlorid extrahiert, das gewaschen, getrocknet und ververdampft wurde, wobei man 0,103 g (99 °/<
>) des D-Esters als farbloses Öl erhielt; flxJ^ -129,0° (c 1,098, MeOH), /M 7jp
-256°.
Ähnlich wie in Beispiel 66, jedoch unter Verwendung eines 1:1-Gemisches von Methyl-L-p-chlorphenylglycinat-(+)-hemitartrat
und Bis-(methyl-L-p-chlorphenylglycinat)-tartrat (0,207 g, Estergehalt 0,669 mMol) erhielt man 0,130 g (97 °f°)
des L-Esters als farbloses Öl; /jxj^ -81° (c 4,4, MeOH).
Beispiel 68 D-2-Thienylglycin
0,742 g (2,31 mMol) Methyl-D-2-thienylglycinat-( + )-hemitartrat (/Öc_7D -43,6°) wurden mit 3,45 ml (7,65 mMol, 3,32 Äquivalente)
2,22n-Natriumhydroxidlösung gerührt. Das Hemitartrat war nach 1 Minute gelöst und die Dünnschichtchromatographie zeigte eine
vollständige Hydrolyse an. Ngch 15 Minuten wurde der pH-V/ert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf 6,6 eingestellt. Die Mischung
wurde in Eis gekühlt, filtriert und der Peststoff mit 2 χ 0,4 ml
Y/asser gev/aschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 85 mg (23,5 /°) D-2-Thienylglycin vom F. 188 bis 194° (Zers.)
erhielt; /Ö(J^0 -69,3° (c 0,8085, H3O).
Eine Lösung von 1,105 g (2,92 mMol) Äthyl-L-p-methoxypheny1-glycinat-(+)-hemitartrat
wurde mit 5,5 ml (12,2 mMol, 4,2 Äqui-
309835/1210
valente) 2,22n-Natriumhydroxid 20 Minuten gerührt (die Dünnschichtchromatographie
zeigte, dass die Umsetzung nach 5 Minuten vollständig war). Der pH-\7ert der Lösung wurde mit
2,8 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure von 12,7 auf 6,1 gebracht,
wobei sich ein weisser Feststoff ergab. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 0,436 g
(82,5 fo) L-p-Methoxyphenylglycin erhielt; [pj^ +90,5°
(c 1,010, In-HCl); die optische Reinheit des Produkts betrug
60 c/o.
Beispiel 70 !-Methionin
5,9H g (18,9 rnMol) Methyl-L-methioninat-(+)-hemitartrat
( /ÖC_7tj + 29,8°) wurden mit 12,5 ml 5n-Natriumhydroxidlösung
(2,5H g, 62,8 mMol, 3,32 Äquivalente Natriumhydroxid in Wasser)
gerührt. Das meiste Hemitartrat löste sich unmittelbar, jedoch war nach 8 Minuten ein Feststoff ausgefallen (Dinatrium-(+)-tartrat).
Nach 1 Stunde 35 Minuten wurde der pH-Wert der Mischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure von 12,3 auf
5,8 (isoelektrischer Punkt von Methionin) eingestellt -es war ständig ein Feststoff vorhanden. Die Mischung wurde in Eis gekühlt,
filtriert und der Feststoff mit 2 χ 3 ml V/asser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 1,928 g
(68 #) L-Methionin erhielt; F. Zers. 210 bis 215°, bei 225°
setzte eine dunkle Färbung ein, jedoch schmolz die Probe nicht unter 320°. Eine authentische Probe von L-Methionin zersetzte
sich bei 225 bis 230°, Dunkelfärbung und Schrumpfen traten bei 230° ein, jedoch schmolz die Probe nicht unter 330°;
Z*7i)2 +21»7° (c 1,007, In-HCl) - 4 dm Rohr und /\7^2 +21,4°
(c 1,021, In-HCl) - 1 dm Rohr.
Eine Lösung von 2,073 g (12,5 mMol) umkristallisiertem Methyl-
309835/1210
DL-phenylglycinat und 1,33 g (12,9 mMol, 1,03 Äquivalente)
Benzaldehyd in 50 ml Benzol wurde 2 1/2 Stunden unter Rückfluss unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders erwärmt.
Die klare blassgelbe Lösung wurde verdampft, wobei sich 3,4 g (100 $) einer gelben halbkristallinen Masse ergaben. Eine
Probe wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei man die Schiffsche Base in Form von Prismen vom P. 67 bis 69 erhielt.
Trennung mit Racemisierung von Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat mit (+)-Weinsäure in Methanol/Benzol (4:1)
50 ml Methanol und 2,8 ml (27,8 mMol) Benzaldehyd wurden gerührt und 4,2 g (28 mMol) (+)-Weinsäure und 5,0 g (27,6 mMol)
Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat wurden zugesetzt. Die Mischung
wurde unter Rückfluss erwärmt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Benzol wurde zu der unter Rückfluss befindlichen Lösung
solange gefügt, bis eine andauernde Trübung hergestellt war (erforderliche Menge 12,5 ml). Die Suspension wurde gerührt
und während 2 1/2 Stunden auf 27° abkühlen gelassen. Der kristalline Peststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit 2 χ 5 ml
Methanol/Benzol 1/1 gewaschen und im Vakuum 1 1/2 Stunden bei 40° getrocknet, wobei man 7,60 g (68,5 % der Theorie) Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat
als Heiuibenzolmonomethanolsolvat erhielt; /QJj3 -65,0° (1,1 f' H2O).
Das Piltrat und die Waschlösungen wurden vereint und bei Raumtemperatur
weitere 16 Stunden gerührt, wobei nan einen weiteren
Anschuss von 1,20 g (10,8 /j der Theorie) erhielt; -56,4° (1 $ H9O).
309835/1210
Claims (28)
1. Verfahren zur Herstellung eines Esters eines Enantiomeren
einer Λ-Aminosäure in Form eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester
des entgegengesetzten Enantiomeren dieser OC-Aminosäure
(der im Gemisch mit einem Ester des gewünschten Enantiomeren vorliegen kann) mit der genannten optisch aktiven Säure und
einem Aldehyd oder Keton umsetzt, wobei ein Ester des gewünschten Enantiomeren in Form des genannten Salzes ausgeschieden
wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
der Ester eines Enantiomeren einer <χ-Aminosäure durch
die Formel
Ar-GH- COOR
dargestellt wird, worin R eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine
unsubstituierte oder substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine
Arylgruppe darstellt und Ar eine Arylgruppe bedeutet.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Ar
eine m-Hydroxyphenyl-, p-I.Iethoxyphenyl-,
m-Chlorphenyl-, oder eine m- oder p-Tolylgruppe darstellt.
4. Verfahren genasκ Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
dass der Aldehyd oder das Keton durch die Formel
3G983S/1210
R2-CO-R3 III
2 3
dargestellt werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
gegebenenfalls substituierte aliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellen; oder
2 3
R und R zusammen mit der Carbonylgn bunden sind, ein Cycloalkanon bilden.
2 3
R und R zusammen mit der Carbonylgruppe, an die sie ge-
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Illverwendet wird, die Acetaldehyd,
Benzaldehyd, Anisaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Acetophenon, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Aceton umfasst.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
als optisch aktive Säure (+)-Weinsäure verwendet wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel IV IvIethy 1-DL-phenylglycinat verwendet
wird.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der UL-Ester in Anwesenheit von (+)-Weinsäure mit Benzaldehyd
oder Aceton in Äthanol als Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei Methyl-D-phenylglycinat als das Hemitartratsalz erhalten
wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel IV Äthyl-DL-phenylglycinat verwendet
wird.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9f dadurch gekennzeichnet, dass
der DL-Ester in Anwesenheit von ( + )-V/einsäure mit Benzaldehyd
oder Aceton in Äthanol oder !!ethanol als Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei Äthyl-D-phenylglycinat als das Hemitartratsalz erhalten wird.
309835/1210
11. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
als Verbindung der Formel IV Methyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
verwendet wird.
12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der DL-Ester in Anwesenheit von (+)-Weinsäure mit Benzaldehyd
in Acetonitril oder in Methanol/Benzol als Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat
als das Hemitartratsalz erhalten wird.
13. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel IV Äthyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
verwendet wird.
14. Verfahren gemäss Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass der DL-Ester in Anwesenheit von (+)-Weinsäure mit Benzaldehyd
in Meth&nol/Methylenchlorid als Lösungsmittel
oder mit Aceton in Methanol als Lösungsmittel umgesetzt
wird, wobei Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat als das Hemitartratsalz
erhalten wird.
15. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der so erhaltene Ester des Enantiomeren der CX-Aminosäure
(der in Form eines Salzes mit der optisch aktiven Säure vorliegen kann) in einer wässrigen Lösung einer starken
Säure hydrolysiert wird, gegebenenfalls nach vorheriger Unv/andlung des genannten Salzes in die freie Base, v/obei
das gewünschte Enantiomere der Ot-Aminosäure i-n der Form
eines Salzes erhalten wird.
16. Verfahren geraäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,·dass
der so erhaltene Ester des Enantiomeren der O<-Aminosäure, der in Form eines Salzes mit der optisch aktiven
Säure vorliegen kann, in einer wässrigen Lösung einer starken Base hydrolysiert wird, gegebenenfalls nach Umwandlung
des Salzes in die freie Base, v/obei da.s gewünschte Enantiomere der ö(-Aminosäure oder ein Salz davon erhal-
309835/1210
ten wird.
17. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
der Ester eines Enantiomeren einer OC-Aminosäure durch die
Formel
R1 - CH - COOR II
dargestellt wird, worin R eine gegebenenfalls substituierte
Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe ist und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt.
18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester ein Ester einer natürlich vorkommenden <X-Aminosäure
verwendet wird.
19. Ester der Formel
R1 - CH - COOR
NH2
NH2
worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe
darstellt, die sich von einer unsubstituierten Phenylgruppe unterscheidet, in im wesentlichen optisch reiner
Form.
20. LIethyl-D-m-nethoxyphenylglycinat, Methyl-D-p-chlorphenylglycinat,
Llethyl-D-p-hydroxyphenylglycinat und Xthyl-D-phydroxyphenylglycinat
in im wesentlichen optisch reiner Form.
309835/1210
21. (+)-Hemitartratsalze von Estern der Formel
R1 - CH - COOR NH2
worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe
ist, die sich von der unsubstituierten Phenylgruppe unterscheidet und deren Solvate.
22. Hemitartratsalze gemäss Anspruch 21 in im wesentlichen
' optisch reiner Form.
23. Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat-monomethanol- s ο Iv at.
24. Methyl-D-m-methoxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat und
sein Methanolsolvat, Methyl-D-p-chlorphenylglycinat-(+)-hemitartrat
und sein Methanolsolvat und IIethyl-D-2-thienylglycinat-(+)-hemitartrat.
25. Methyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat und
seine Solvate mit Methanol, Acetonitril und Benzol und Äthyl-D-p-hydroxyphenylglycinat-(+)-hemitartrat und sein
Methanolsolvat.
26. Schiffsche Basen von Estern der Formel
R1 - CH - COOR NH2
worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und R Aryl einschliesslich Phenyl bedeutet.
30983S/1210
27. N-Benzylidenmethyl- und -äthyl-DL-phenylglycinate.
28. N-Benzylidenmethyl-DL^-hydroxyphenylglycinatJt N-p-Nitrobenzylidenmethyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat
tind N-to-MethoxybenzylideAnethyl-DL-p-hydroxyphenylglycinat.
30983S/1210
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB890272A GB1423822A (en) | 1972-02-25 | 1972-02-25 | Processes for the production of optically active esters of a-amino acids |
| GB5943172 | 1972-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2309180A1 true DE2309180A1 (de) | 1973-08-30 |
Family
ID=26242495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732309180 Ceased DE2309180A1 (de) | 1972-02-25 | 1973-02-23 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-aminosaeureestern |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3976680A (de) |
| JP (1) | JPS5640709B2 (de) |
| AT (1) | AT343630B (de) |
| BE (1) | BE795874A (de) |
| CA (1) | CA1010055A (de) |
| CH (1) | CH595301A5 (de) |
| DE (1) | DE2309180A1 (de) |
| FR (1) | FR2173232B1 (de) |
| GB (1) | GB1423822A (de) |
| IE (1) | IE37316B1 (de) |
| IT (1) | IT994722B (de) |
| NL (1) | NL7302544A (de) |
| SE (1) | SE419080B (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001060A1 (de) * | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Riedel-De Haen Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver, ggf. substituierter 2-Amino-2-phenylessigsäure |
| EP0001821A1 (de) * | 1977-11-03 | 1979-05-16 | Riedel-De Haen Aktiengesellschaft | Verfahren zur Racematspaltung von DL-alpha-Aminocarbonsäuren und dafür verwendete Salze |
| EP0057092A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver alpha-Aminosäuren oder ihrer Salze |
| EP0088998A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-21 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem S-(Carboxymethyl)-cystein |
| DE19955283A1 (de) * | 1999-11-17 | 2001-05-23 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur enantioselektiven Gewinnung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten unter Verwendung von Racemisierungskatalysatoren |
| WO2004043908A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Pfizer Products Inc. | Process for converting a cis-trans mixture of substituted benzylidene amines into the pure cis isomer |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2384747A1 (fr) * | 1975-10-06 | 1978-10-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imines et procede pour leur preparation |
| US4179521A (en) * | 1976-09-28 | 1979-12-18 | Pfizer Inc. | L- and DL-Phenylglycines to treat diseases or conditions attributable to reduced carbohydrate metabolism |
| US4179520A (en) * | 1976-09-28 | 1979-12-18 | Pfizer Inc. | L- and DL-Phenylglycines to treat a disease or condition attributable to reduced blood flow |
| US4185116A (en) * | 1976-09-28 | 1980-01-22 | Pfizer Inc. | L- and DL- Phenylglycines to treat diseases or conditions attributable to reduced carbohydrate metabolism |
| US4186210A (en) * | 1976-09-28 | 1980-01-29 | Pfizer Inc. | Method of treatment with glycinamides |
| GB1547206A (en) * | 1976-09-28 | 1979-06-06 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4217284A (en) * | 1976-10-05 | 1980-08-12 | Kowa Company Ltd. | Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol |
| US4170596A (en) * | 1976-10-05 | 1979-10-09 | Kowa Company, Ltd. | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters |
| NL187110C (nl) * | 1976-11-10 | 1991-06-03 | Stamicarbon | Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van een optisch aktief fenylglycine-amide en een optisch aktief fenylglycine. |
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| JPS581105B2 (ja) * | 1977-03-24 | 1983-01-10 | 日本化薬株式会社 | 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法 |
| JPS5945669B2 (ja) * | 1977-06-30 | 1984-11-07 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性リジンエステルのラセミ化法 |
| JPS54109912A (en) * | 1978-02-14 | 1979-08-29 | Ajinomoto Co Inc | Racemization of optically active amino acid ester |
| FR2430413A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Anvar | Procede de preparation d'alpha-aminoacides optiquement actifs, et leurs derives |
| JPS5810544A (ja) * | 1981-07-09 | 1983-01-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン塩の製法 |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| NL8501093A (nl) * | 1985-04-12 | 1986-11-03 | Stamicarbon | Werkwijze voor het racemiseren van een optisch aktief n- benzylideenaminozuuramide. |
| DE3844992B4 (de) * | 1987-03-04 | 2006-06-14 | Novartis Ag | Hydrogentartrat eines Phenylcarbamats |
| JPH07116115B2 (ja) * | 1987-07-24 | 1995-12-13 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性アスパラギン酸β−メチルエステル塩の製法 |
| JPH01149775A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| NL9000386A (nl) * | 1990-02-16 | 1991-09-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide. |
| US5631031A (en) * | 1994-06-13 | 1997-05-20 | Meade; Thomas L. | Water-insoluble amino acid salt |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| SE9601600D0 (sv) * | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Astra Ab | Improved process |
| FR2760452B1 (fr) * | 1997-03-05 | 1999-05-28 | Sanofi Sa | Procede d'obtention d'enantiomeres d'acides alpha-amines et sels diastereoisomeriques intermediaires |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
| WO2006003671A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Srinivasa Reddy Battula | A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate |
| WO2013148554A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing fluoroleucine alkyl esters |
| CN110467539B (zh) * | 2019-08-30 | 2023-01-06 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种2，6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1389217A (en) * | 1971-06-02 | 1975-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Phenylglycine derivatives |
-
0
- BE BE795874D patent/BE795874A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-02-25 GB GB890272A patent/GB1423822A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-02-23 CH CH265773A patent/CH595301A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-23 FR FR7306451A patent/FR2173232B1/fr not_active Expired
- 1973-02-23 AT AT162373A patent/AT343630B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-23 DE DE19732309180 patent/DE2309180A1/de not_active Ceased
- 1973-02-23 CA CA164,460A patent/CA1010055A/en not_active Expired
- 1973-02-23 NL NL7302544A patent/NL7302544A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-02-23 JP JP2199273A patent/JPS5640709B2/ja not_active Expired
- 1973-02-23 US US05/335,304 patent/US3976680A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-02-23 IE IE282/73A patent/IE37316B1/xx unknown
- 1973-02-23 IT IT48414/73A patent/IT994722B/it active
- 1973-02-23 SE SE7302593A patent/SE419080B/xx unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001060A1 (de) * | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Riedel-De Haen Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver, ggf. substituierter 2-Amino-2-phenylessigsäure |
| EP0001821A1 (de) * | 1977-11-03 | 1979-05-16 | Riedel-De Haen Aktiengesellschaft | Verfahren zur Racematspaltung von DL-alpha-Aminocarbonsäuren und dafür verwendete Salze |
| EP0057092A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver alpha-Aminosäuren oder ihrer Salze |
| EP0088998A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-21 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem S-(Carboxymethyl)-cystein |
| DE19955283A1 (de) * | 1999-11-17 | 2001-05-23 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur enantioselektiven Gewinnung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten unter Verwendung von Racemisierungskatalysatoren |
| WO2004043908A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Pfizer Products Inc. | Process for converting a cis-trans mixture of substituted benzylidene amines into the pure cis isomer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH595301A5 (de) | 1978-02-15 |
| JPS5640709B2 (de) | 1981-09-22 |
| NL7302544A (de) | 1973-08-28 |
| SE419080B (sv) | 1981-07-13 |
| CA1010055A (en) | 1977-05-10 |
| ATA162373A (de) | 1977-10-15 |
| FR2173232A1 (de) | 1973-10-05 |
| IT994722B (it) | 1975-10-20 |
| BE795874A (fr) | 1973-08-23 |
| IE37316B1 (en) | 1977-06-22 |
| AT343630B (de) | 1978-06-12 |
| FR2173232B1 (de) | 1977-12-30 |
| AU5255473A (en) | 1974-08-29 |
| JPS4897801A (de) | 1973-12-13 |
| GB1423822A (en) | 1976-02-04 |
| IE37316L (en) | 1973-08-25 |
| US3976680A (en) | 1976-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2309180A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-aminosaeureestern | |
| DE1670625C3 (de) | y-alpha-Aminobenzyl-S-methylcephalosporinanaloge und ihre Herstellung | |
| DE2212660B2 (de) | Optische Einzelisomere von Binaphthylphosphorsäuren, Verfahren zur Trennung eines Racemats aus denselben und deren Verwendung zur Trennung von racemischen Basen | |
| DE1938513B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloracetamido-propan-1,3-diol | |
| DE1963645C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen | |
| DE2501957C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin | |
| DE2138122C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
| DE69629727T2 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-piperazincarbonsäure derivaten | |
| DE2362687C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins | |
| DE68907420T2 (de) | N-Hydroxylierte-alpha-Aminosäure, Amide und andere Derivate. | |
| DE2400489B2 (de) | Salze aus D- oder L-N-Methylephedrin und Enamin-Derivaten von a -Aminomonocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2240442A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen | |
| DE1445685A1 (de) | Antibiotisch wirksame Cephalospransaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2558508A1 (de) | Verfahren zur racematspaltung von dl-pantolacton | |
| DE2304055C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2558507B2 (de) | Verfahren zur Racemattrennung von dJ-l-Phenyl-2-amino-2-propanol | |
| DE2449711C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Asparagin und N-Acetyl-asparagin | |
| DE1593832C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Calcium DL Pantothenat | |
| DE3137376C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Alkylen-3-aryl-hydantoin-Derivaten | |
| DE2258994A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung | |
| AT275745B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats | |
| DE2813287A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-benzoyl- 3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl) -4-thia-2,6-diazabicyclo-eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-6-essigsaeurebenzylester | |
| DE2507117A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkyl- beziehungsweise arylsulfonamiden von cephalosporin c beziehungsweise derivaten desselben, insbesondere zur gewinnung von cephalosporin c beziehungsweise derivaten desselben und/oder 7-aminocephalosporansaeure | |
| DE1033652B (de) | Verfahren zur Spaltung von racemischem ª‡-Oxy-ª‰, ª‰-dimethyl-ª†-butyrolacton in seine d(-)- und 1(+)-Stereomeren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8120 | Willingness to grant licences paragraph 23 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
|
| 8131 | Rejection |