DE2304055C3 - Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von D- PenicillaminInfo
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Description
D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der
Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggressiven Hepatitis, sowie zur
Basistherapie der Primär Chronischen Polyarthritis bekannt. D-Penicillamin wird ferner als Antidot bei
Schwermetallintoxikationen eingesetzt Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin finden;
das L-Isomere ist weitaus toxischer als das D-Isomere.
Es ist bekannt, D,L-Penicillamin synthetisch herzustellen
und daraus das D-Penicillamin durch Razematfpaltung zu gewinnen. Als optisch aktive Basen werden
hierbei d-Pseudoephedrin und 1-Ephedrin verwendet (»The Chemistry of Penicilline«, Princeton University
Press, 1949; GB-PS 5 85 413, US-PS 24 50 784, BE-PS 7 38 520). Zur Razematspaltung muß das D,L-Penicillamin
in geeignete Derivate übergeführt werden.
Diese Verfahren zur Razematspaltung des D,L-Penicillamins
sind jedoch wenig befriedigend, da bei der \(LJmsetzung des D.L-Penicillamin-Derivates mit den
benannten Spaltbasen das unerwünschte Salz aus dem L-Penicillamin-Derivat und der optisch aktiven Hilfsba-■
je ausfällt. Es ist aber bekannt, daß prinzipiell der aus
:der Reaktionslösung auskristallisierende Antipode die größere Reinheit besitzt (H. D. Jakubke und H.
Jeschkeit, »Aminosäuren, Peptide, Proteine«, Akademie-Verlag, Berlin, 1969; L. F. Fieser und M. Fieser,
»Lehrbuch der Organischen Chemie«, Verlag Chemie, Weinheim, 1957).
Es wurde nun gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, für die Gewinnung von D-Penicillamin aus
D,L-Penicillamin als optisch aktive Base 1-Pseudonorephedrin
HO H
I I
C6H5-C-C-CH3
I I
H NH2
zu verwenden. Bei der Razematspaltung des D,L-Penicillamins
mit Hilfe dieser optisch aktiven Base werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Das D-Peniciilamin fällt in
hoher Reinheit an, da es mit der Base ein sehr viel schwerer lösliches Salz ergibt, als das L-Penicillamin.
Das 1-Pseudonorephedrin kann sowohl als freie Base als auch als Salz eingesetzt werden. Als Salze des
I-Pseudonorephedrins kommen vornehmlich Salze mit organischen Säuren, vorzugsweise mit Sulfonsäuren und
insbesondere mit Carbonsäuren in Frage. Bei den Sulfonsäuren handelt es sich beispielsweise um aliphatische
Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Methantrisulfonsäure und Propan-2-sulfonsäure, oder um aromatische
Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, insbesondere
um Benzolsulfonsäure. Unter den Carbonsäuren sind gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls
durch OH-, NH2- oder Halogen-Gruppen substituierte, aliphatische Mono- und Polycarbonsäuren, wie Isobuttersäure,
n-Valeriansäuren, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure,
Michsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, oder araliphatische Carbonsäuren, wie ^Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, insbesondere
3-Phenylpropionsäure, oder aromatische Carbonsäuren,
wie Phthalsäure, Terephthalsäure, Salicylsäure, insbesondere Benzoesäure, oder heteroaromatische
Carbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, ThiazoI-4-
'carbonsäure, Furan-2-carbonsäure, Picolinsäure, Isonicotinsäure.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das D.L-Penicillamin zunächst in geeignete
Derivate übergeführt, und zwar entweder in die ; D^-S-Forrnyl^^AS-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
oder in die D.L-S-Formyl-^-pentamethylen-S^-
dimethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure. Diese Thiazolidin-
!4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D1L-Penicillamin
durch Umsetzung mit den entsprechenden
"Carbonylverbindungen und Überführung in die N-Formyl-Verbindungen
hergestellt werden (The Chemistry 'of Penicilline, Princeton University Press, 1949).
Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung außer Wasser vor allem organische Lösungsmittel, zum
Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther,
^Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden; vorzugsweise werden Isopropanol
und Dioxan eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man zweckmäßigerweise so vorgehen, daß
man das DfL-Penicillamin in an sich bekannter Weise in
die genannten Derivate überführt und diese in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch löst und diese Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit 1-Pseudonorephedrin
oder seinen Salzen, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt, wobei häufig
sofort, unter Umständen erst nach längerem Stehen, !gegebenenfalls bei niedriger Temperatur und nach
Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus dem D-Penicillamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin ausfällt,
während das diastereoisomere Salz, der optische
Antipode oder das razemische Gemisch beziehungswei-.se Gemische hiervon in der Mutterlauge verbleiben. Das
schwerer lösliche Salz kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit verdünnten Mineralsäuren,
in die mineralsauren Salze des D-Penicillamins
übergeführt werden. Aus den mineralsauren Salzen kann das freie D-Penicillamin ebenfalls in an sich
bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Basen, in Freiheit gesetzt werden.
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die
4 4
Lösung des l-Pseudonorephedrins oder seiner Salze mit Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
dem Derivat des razemischen Penicillamins, das und noch eine Stunde lang gerührt. Hierbei fiel das Salz
vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel aus D-S-FormyWAS.S-tetramethyl-thiazolidin^-car-
gelöst ist, versetzen. bonsäure und I-Pseudonorephedrin aus. Dieses wurde
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft 5 abgesaugt, mit 11 n-Butylacetat gewaschen und bei etwa
unter Einsatz von 0,1 bis 3 Moi, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 500C unter vermindertem Druck getrocknet. Die
Mol, I-Pseudonorephedrin je Mol Razemai durchge- Ausbeute betrug 0,94 kg, entsprechend 75%. Das Salz
führt. In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz wies eine spezifische Drehung von + 26" und einen
aus D-Penicillamin-Derivat und I-Pseudonorephedrin Schmelzpunkt von 180 bis 182° C auf.
aus. Diese Fällung ist bei Einhaltung etwa stöchiometri- ι ο Das gewonnene Salz wurde bei Raumtemperatur in
scher Mengen nahezu quantitativ. Bei Anwendung von 31 Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit
weniger als 0,5 Mol I-Pseudonorephedrin verbleiben in konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1
der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode gebracht und dann etwa 30 Minuten lang bei
verwendet man je MoI Razemat 0,5 bis weniger als 1 Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff
Mol Spaltbase, enthält die Mutterlauge außer dem 15 wurde abgesaugt, mit 11 Wasser gewaschen und bei
optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt etwa 50° C unter vermindertem Druck getrocknet. Es
man je Mol Razemat mehr als 1 MoI optisch aktive wurden 500 g, entsprechend 92% Ausbeute, D-3-For-
Hilfsbase ein, so enthält die Mutterlauge neben myI-2,2,5,5-tetramethyl-thiazoHdin-4-carbonsäure ge-
diastereomerem Salz noch Spaltbase. wonnen. Diese wies eine spezifische Drehung von + 53°
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus 20 und einen Schmelzpunkt von 182 bis 1830C auf.
Penicillamin-Derivat und l-Pseudonorephedrin können Aus der Mutterlauge wurden nach Zugabe von
auf Grund der sehr günstigen Löslichkeitsverhältnisse in konzentrierter Natronlauge bis zur stark alkalischen
an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtration, Reaktion und mehrfaches Ausschütteln mit Methylen-
Eindampfen und Mutterlaugen und Reinigung durch "chlorid 340 g, entsprechend 90%, l-Pseudonorephedrin
Umkristallisation, in reiner Form gewonnen werden. 25 zurückgewonnen. Dieses wies eine spezifische Drehung
In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst von —31° und einen Schmelzpunkt von 75 bis 76°C auf.
das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat 5OO g D-3-Formyl-2,2A5-tetramethyI-thia/:olidin-4-
und l-Pseudonorephedrin aus, während das andere carbonsäure v.urden in einer Mischung aus 21 Wasser
Diastereomere in Lösung bleibt. Dies war durchaus und 1 1 konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt,
überraschend, da sowohl bei Verwendung von d-Pseu- 30 fwobei Ameisensäure und Aceton fortlaufend abdestil-
doephedrin als auch 1-Ephedrin das Salz aus L-PeniciII- Ijert wurden. Nach zwei Stunden wurde die Lösung
amin-Derivat und Spaltbase schwerer löslich ist unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes wird Es wurden 430 g rohes D-Penicillamin-hydrochlorid
ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln gewonnen. Dieses wurde in 2 J 96prozentigem Äthanol
mit vorzugsweise wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel 35 gelöst Die Lösung wurde mit Triäthylamin auf einen
verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst pH-Wert von etv/a 6 bis 7 eingestellt, wobei das freie
die Spaltbase in Form des mineralsäuren Salzes D-Penicillamin ausfiel. Dieses wurde abgesaugt, mit
zurückgewonnen und das D-Penicillamin-Derivat erhal- Alkohol gewaschen und unter vermindertem Druck bei
ten wird. etwa 50° C getrocknet Es wies eine spezifische Drehung
Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt 40 von -63° und einen Schmelzpunkt von 202 bis 2040C
wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung auf. Die Ausbeute betrug 260 g entsprechend 75%.
der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylierung oder
saure Hydrolyse. Beispiel 2
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde
Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als 45 Toluol als Lösungsmittel verwendet. Aus 43,5 g (0,2 MoI)
besonders vorteilhaft erweist es sich jedoch, das D,L-3-FormyI-2^^-tetramethyI-thiazolidin-4-carbon-
L-Penicillamin-Derivat, gegebenenfalls gewonnen säure und 30,2 g (0,2 Mol) l-Pseudonorephedrin wurden
durch mineralsaure Spaltung seines Salzes mit der 26,5 g entsprechend 72% Ausbeute, des Salzes aus
optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannter Weise zu D-S-Formyl^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbon-
razemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des 50 säure und l-Pseudonorephedrin erhalten. Dieses hatte
therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins mög- eine spezifische Drehung von +25° und einen
lieh ist Schmelzpunkt von 182 bis 183° C. Die Verarbeitung des
In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen Salzes zu D-PeniciIJamin erfolgte wie nach Beispiel 1. Es
der Substanzen stets als spezifische Drehung [α] in wurden 6,5 g D-PenicilJamin gewonnen. Dieses hatte
Grad ■ cm3/dm - g angegeben. Prozentangaben bedeu- 55 eine spezifische Drehung von -63° und einen
ten Gewichtsprozente. Schmelzpunkt von 202 bis 205° C.
Es vftirde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde
1,9 kg (10 Mol) rohes D.L-Penicillamin-hydrochlorid 60 von 43,5 g (0,2 MoI) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-
wurden durch Umsetzung mit Aceton und anschließen- thiazolidin-4-carbonsäure und 16,6 g (0,11 Mol) 1-Pseu-
de Formylierung mit einem Gemisch aus Ameisensäure donorephedrin ausgegangen. Als Lösungsmittel wurde
und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumace- Essigsäureäthylester verwendet. Das gewonnene Salz
tat in L5 kg (6,9 Mol) D.L-S-Formyl-^ÄS-tetramethyl- aus D-S-Formyl^^-tetramethyl-thiazoIidin^-car-
thiazoIidin-4-carbonsäure übergeführt. Diese Substanz 65 bonsäure und l-Pseudonorephedrin hatte eine spezifi-
wurde bei 60 bis 70°C in 61 n-Butylacetat gelöst. Die sehe Drehung von +25° und einen Schmelzpunkt von
Lösung wurde mit 1,05 kg (7 Mol) I-Pseudonorephedrin ISO bis 182°C. Die Ausbeute betrug 28 g, entsprechend
versetzt und 30 Minuten lang auf 80 bis 90° C gehalten. 76%.
Es wurde wie nach Beispie! 1 verfahren, jedoch wurde
von 250 g {1,0 Mol) D.L-S-Formyl^-pentamethylen-S.S-dimethyl-thiazolidin^-carbofiüäure,
hergestellt durch Kondensation von D.L-PeniciHamin-hydrochlorid
mit Cyclohexanon und anschließende Formylierung, und
75 g (0,5 MoI) I-Pseudonorephedrin ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D^-Formyl^-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von + 30° und einen Schmelzpunkt von 151 bis 153° C. Die
Ausbeute betrug 145 g, entsprechend 71 °/o. Die Spaltung des Salzes erfolgte wie nach Beispiel 1. Es fielen 82 g,
entsprechend 90% Ausbeute, D-3-Formyl-2,2-pentamethylen-S.S-dimethyl-thiazolidin^-carbonsäure
an. Diese wies eine spezifische Drehung von +63° und einen Schmelzpunkt von 189 bis 191 "C auf.
43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2Ä5^-tetramethylthiazqlidin-4-cärbonsäure
wurden bei 60 bis 7O0C in 160 ml n-Butylacetat gelöst. Die Lösung wurde unter
Rühren mit 21,6 g (0,1 J Mol) 1-Pseiidqnorephedrin-formiat
versetzt, 30 Minuten lang auf 80 bis 900C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Es wurden
30 g, entsprechend 73% Ausbeute, des Salzes aus
D-S-Forrnyl^AS-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin erhalten. Dieses Salz hatte eine spezifische Drehung von +25° und einen
Schmelzpunkt von 180 bis 183°C.
Es wurde wie nach Beispie! 5 verfahren, jedoch von
43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-!Ormyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 42 g (0,2 MoI) I-Pseudonorephedrin-acetat ausgegangen. Das gewonnene Salz aus
D-S-Forrnyl^^S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von + 26° und einen Schmelzpunkt von 180 bis
ι'j 183° C. Die Ausbeute betrug 28 g, entsprechend 69%.
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von 51,4 g (0,2 Mol) D.L-S-Formyl-^-pentamethylen-S.S-dir>
methyI-thiazolidin-4-carbonsäure und 23 g (0,05 Mol)
1-Pseudonorephedrin-maleat ausgegangen. Das gewonnene
Salz aus D-S-Formyl^-pentamethylen-S.S-dimethyl-thiazo!idin-4-carbonsäure
und I-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +29° und
einen Schmelzpunkt von 152;bis 154°C. Die Ausbeute. f, betrüg 30 g, entsprechend 73%.
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von 43,5 g (0,2 MoJ) D,L-3-Formy)-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbönsäure
und 30 g (0,1 MoI) 1-Pseudonor-
ephedrin-berizolsulfonat ausgegangen. Das gewonnene
Salz aus D-S-Formyj^S^teträmethyl-thiazoIidin^-
carbonsäure und I-Pseudonorepheidrin hatte eine
3« spezifische Drehung von +26° und einen Schmelzpunkt
von 182 bis 183° C. Die Ausbeute betrug 29 g, entsprechend 70%.
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penidllamin durch Razematspaltung mittels
einer optisch aktiven Hilfsbase ausgehend von Thiazolidin-4-carbonsäuren als D,L-Penicillamin-Derivaten,
dadurch gekennzeichnet, daß man D.L-S-Formyl^^.S.ö-tetramethyl-thiazolidin^-
carbonsäure oder D,L-3-Formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
einsetzt und die Razematspaltung mittels 1-Pseudonorephedrin oder dessen Salzen ausführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Razemat 0,1 bis 3 Mol,
vorzugsweise 0,5 bis 1,1 MoI, 1-Pseudonorephedrin einsetzt.
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