DE1793435C3 - Verfahren zur Abtrennung von L-alpha-Vanillyl-alpha-amino-propionitril aus seinem Racemat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abtrennung von L-'i-Va.illyl-'i-amino-propionitril aus seinem Racemat durch Salzbildung mit lü-Kampfersulfonsäure.

L-'i-Vanillyl-'i-aniino-propionitril ist eine wichtige Zwischenverbindung bei der Synthese von n-Methyl-DOPA. «-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin oder «-Methyl-DOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes aniihypertensives Mittel beim Menschen erwiesen. Wirksam ist diese Verbindung, die wie alle Aminosäuren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die L-Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei allen bisherigen technischen Synthesen des L-'i-Methyl-DOPA ist es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchzuführen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Abtrennen von L-<j-Vanillyl-«-amino-propionitril aus seinem Racemat durch Salzbildung mit 10-Kampfersulfonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10",, gelöste Racemat mit einer wäßrigen Lösung von 1-10-Kampfersulfonsäure vermischt, das sich abscheidende L.l-Salz abtrennt und in Lösung mit einer Base zerlegt oder

b) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10",, gelöste Racemat mit d-10-Kampfersulfonsäure verrührt, das sich abscheidende D,d-SaIz abtrennt, das in Lösung verbleibende L,d-Salz als L-N-niedrig-Alkanoyl-'i-vanillyl-'i-amino-propionitril isoliert und die niedrige Alkanoylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete raccmische "-Vanillyl-.i-amino-propionitril kann durch Kondensation von Vanillylaceton mit Ammoniak und Cyanidionen nach irgendeinem der bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Bisher wurde die Reaktion in Wasser unter Verwendung des Bisulfit-Additionsprodukts des Ketons zur Erzielung der Wasserlöslichkeit durchgeführt. Als Quelle für Cyanidionen wurde stets ein wasserlösliches Salz, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammoniumeyanid, verwende?. Fs wurde gefunden, daß es auch möciich ist, diese Reaktion in niedrigen Alkanolen, wie beispielsweise lsopropanol, oder in Acetonitril oder in niedrigen Alkylketonen unter Verwendung von Ammoniak und Blausäure als Reagens durchzuführen, wobei es in diesem Falle nicht erforderlich ist, das Bisuifhaddukt zur Erzielung der Löslichkeit des Ketons Zo bilden. Das bevorzugte Verfahren ist j-jdoch die Verwendung der Bisulfit-Additionsverbindung in Wasser. Die Reaktion verläuft mit steigender Temperatur schneller. Bei höherer Temperatur geht jeodch sehr leiche Blausäure verloren. Es ist daher im allgemeinen zu bevorzugen, diese Reaktion unterhalb 25 C durchzuführen. Wenn lsopropanol verwendet wird, ist es möglich, die Temperatur bis auf 45 C zu erhöhen, und wenn die Reaktion in Wasser erfolgt, sind Temperaao türen von sogar 75 C brauchbar. Sofern ein Autokkn verwendet wird, kann die Reaktion bei siel höheren Temperaturen erfolgen.

Das Aminopropionitril und seine Derivate werden hier durch die absolute Konfiguration (d. h. durch die großen Buchstaben D und L) bezeichnet. Das Spaltungsmittel wird durch seine tatsächliche Drehung (d. h. d oder 1) bezeichnet. Ein DL-1-Salz ist daher cm Salzeines racemischen Aminonitrils mit l-10-Kampfersulfonsäure.

Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Spaltungsverfahrens wird das nicht in der Natur vorkommende I-Enantiomorphe der 10-Kampfersulfonsäure. verwendet, um das Aminoniiril direkt ?u spalten. Diese Spaltung wird in Dioxan durchgeführt. Die I-10-Kampfersulfonsäure der L-Form des Aminonitrils ist viel weniger löslich als d;<s D-Aniinonitril. Die Trennung erfolgt in Dioxan oder in Dioxan, das bis /u etwa I0"„ Wasser, vorzugsweise nicht mehr als 2"„ Wasser, enthält. Das DL-I-SaIz kann in jedem beliehigen Lösungsmittel gebildet werden, und wird dann in Dioxan oder wäßriges Dioxan zur Trennung eingesetzt. Es ist beispielsweise besonders einfach, das Salz in reinem Dioxan zu bilden und dann so \iel Wasser zuzugeben, daß Dioxan mit einem Wassergehalt von I "„ entsteht, oder das Salz kann in 1 ",, Wasser enthaltendem Dioxan hergestellt werden.

Die Bildung des L-l-lO-Kampfersulfonats kann bei jeder beliebigen Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erfolgen. Es ist jedoch angezeigt, daß hohe Temperaturen bei Vorhandensein von Wasser wegen der Möglichkeit einer Hydrolyse der Nitrilgruppe vermieden werden. Das D-I-SaI/. ist viel löslicher als das L-I-SaIz. Bei der Trennung wird die H)- bis 40fache Gcwichtsmenge des Sal/cs an Dioxan oder wäßrigem Dioxan verwendet.

Zur Zersetzung des L-l-Sal/es und zur Gewinnung des L-n-Vanillyl-'i-amino-propionitrils wird das Salz unter nichtracemisicrenden Bedingungen basisch gemacht. Unter nichtracemisierendcn Bedingungen ist gemeint, daß Lösungsmittel verwendet werden, in denen eine Racemisierung nicht stattfindet, niedrige Temperaturen angewandt werden, um eine Beschleunigung der Racemisierung zu vermeiden, und die 'solierung des Aminonitrils schnell durchgeführt wird. Racemisicrende Lösungsmittel können verwendet werden, wenn die letztgenannten Vorsichtsmaßnahmen beobachtet werden, um die Geschwindigkeit der Neu-

tralisauon gegen die Geschwindigkeit der Racemisierung auszugleichen. Vorzugsweise wird jedoch ein niehtracemiesierendes Lösungsmittel verwendet. Lösungsmittel, wie Dioxan. Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, Acetonitril und Äther ergeben die größte Stabilität und geringste Löslichkeit des Ammoniumkampfersulfonats und sind daher bevorzugt. Ammoniak ist die üblicherweise verwendete Base. Starke Alkalien begünstigen die Racemisierung oder Zersetzung.

Das in Lösung in dem 1 ^u ₍, Wasser enthaltenden Dioxan verbleibende D-1-Kampfersulfonat wird durch Alkalisc-hmachen zersetzt, um das freie D-Aminonitril zu bilden. Dieses kann dann in jedem beliebigen racemisierenden Lösungsmittel, d. h. beispielsweise in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie Wasser, Alkoholen oder Glykolen racemisiert werden. Das Racemisieren kann aber auch in der Dioxanlösung vorgenommen und das Aminonitril daraus isoliert werden. Dieses neu gebildete racemische Nitril wird dann zur Bildung des Kampfersulfonats in das Verfahren zurückgeführt.

Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Spaltungsverfahrens wird die gebräuchlichere, weil leichter verfügbare d-10-Kampfersulfonsäure verwendet. Das Problem, das bei der Verwendung dieses Reagens bei der optischen Spaltung des Aminotrils auftritt, besteht darin, daß das weniger lösliche Diasteriomere das D-d-Salz ist. Wird dieses abgetrennt, so verbleibt eine Lösung, die im wesentlichen das L-d-Salz, jedoch in unreiner Form, enthält. Die Reinigung dieser Verbindung wird durch Überführung des unreinen L-d-Salzes in ein niedrig-Alkanoylamiiiopropionitril durchgeführt. Dies erfolgt durch Acylierung mit einem Alkansäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin und anschließende vorsichtige Entacetylierung der Hydroxylgruppe. Die Acylamiiioverbindungen können durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Acylaminoverbindung aus dem L-d-Salz dient auch zur Wiedergewinnung der Kampfersulfonsäure. Alternativ ist es jedoch auch möglich, das freie L-Aminonitril in unreiner Form zu gewinnen und dieses dann zu acylieren. Die Umkrislallisation des Acylaminonitrils wird im allgemeinen in Isopropanol vorgenommen, doch können auch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril. Essigsäure, Methanol oder Äthanol verwendet werden.

Die Acylierung kann mit jedem beliebigen niedrigen Alkansäureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid durchgeführt werden. Essigsäureanhydrid ist ganz besonders bevorzugt. Die Acylierung ist vollständig wenn eine O.N-Diacylverbindung gebildet wird. Die O-niedrig-Alkanoylgruppe wird dann selektiv durch Umsetzen mit 1 Mol einer Base in Wasser oder Alkohol oder einem ähnlichen Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel bei Zimmertemperatur entfernt. Die Base kann Natriumhydroxid, Kaliumhyüroxid, Ammoniak oder sogar eine schwache Base, wie Natriumbicarbonat, sein. Schließlich wird nach Isolierung des L-N-niedrig-Alkanoyl-'i-vaiiillyl-'i-amino-propionitnls die N-niedrig-Alkanovlgruppe durch Behandeln mit Base abgespalten.

Das bei der Variante 2b) des erfinduiigsgemäßen Verfahrens anfallende D-d-Salz kann durch Neutralisation in einem racemisierenden Lösungsmittel, wie es oben definiert ist, in racemisches u-Vanillyl-'i-aminonronionitril zurückverwandelt werden.

Das L-a-Vanillyl-'i-amino-propionitril kann mit Halogenwasserstoff^, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure zunächst zu dem entsprechenden a-Vanillyl-a-amino-propionamid bei Temperaturen über HKJ C hydrolysiert werden. Vorzugsweise wird das Amid nicht isoliert, sondern gleich zur freien Aminosäure hydrolysiert. Anschließend wird die Methylgruppe aus der Methoxygruppe an dem Benzolring entfernt und man erhält das L-j-Methyl-DOPA.

Beispiel 1

a) Herstellung des DL-<i-Vanill>l-'i-aminopropionitri!- 1-10-kampfersulfonats

Zu einer Lösung von 96,Og l-10-Kampfersulfonsäure in 250 ml Wasser wurden 80 g D.L-'i-Amino-.i-vanillylpropionitril zugegeben. Das Gemisch wurde auf 40 C zur Erzielung der Lösung erhitzt, sofort auf 10 C abgekühlt und bei 8 bis IO C 2 Ii gealtert. Das Salz wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über Phosnhorpentoxid bis zur Gewichts-'r Mistanz getrocknet. Ausbeute: 160,5 g (94.5"„); λ ^N^_X ^H 2800. 2310: E",, 67.8, 151: [ί]_:>κ - —27,4 C (c 2"„ in Methanol)

^a5 b) L-ii-Vanill\l-"-amino-propioniiril-l-

10-kampfersulfonat

Eine Suspension von 100 g D.L-«-\anilM-.i-aminopropionitril-1-lO-kampfersulfonai in 4.5 I Dioxan wurde 65 h gerührt. Das unlösliche L-l-Salz wurde abfiltriert, mit wenig Dioxan gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute: 45 g: λ ^M^^l _a;^H 2800, 2310: F"„ 55.2. 125: M₅₄₆ - --19,5 C (c = 2"„ in Methanol).

Analyse: C₁FL₁₁₁NoO₀S-C₁H₈O₂
berechnet: C 57,01 H 7,27
gefunden: 56.72 7.25

Die Reinheit dieses Diasitreoisomeren beträgt nach der Phasenlösiichkeit 87";,.

Zur weiteren Reinigung wurden 4 g in 90 ml I "₀

Wasser enthallendem Dioxan (Volumen je Volumen) 72 h gerührt. Das SaI/ wog nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen 2,84 g und zeigte nach der Phasenloslichkeit nun eine Reinheit von 98.5 : 0,5 '.'„: M_;,_)r, ^: i 18,2 C (c 1 ",, in Methanol).

N 5.31 "·,.
5,40",,

c) L-'i-Vanillyl-ii-amino-propionitril

Gasförmiges Ammoniak wurde langsam in eine Aufschlämmung von 400 mg L-u-Vanillyl-'i-aminopropioniiril-1-lO-kampfersulfonat in 10 ml wasserfreiem Äther während 2¹; h eingeleitet. Das System wurde unter einem Druck von 25 mm Hg gehalten. Das Ammonium-l-H)-kampfersulfonal wird abfiltriert und das Filtral hei einer Temperatur unter 20 C ciiigecngi. Man erhält hi praktisch reines L-Aminonitril. Ausbeute: 169.6 mg; |«].-_)1B : 9,8 C (c =--= \\, in Dioxane Fp. 85 bis 88 C.

Beispiel 2

Zu 150 ml eines kalten Gemischs aus Essigsäureanhydrid und Pyridin (1:1) wurden 30 g optisch unreines L- <i- Vanilly 1- ·ι-amino-propionitril-d-10-kampfersulfonat zugegeben, das in analoger Weise zu

Beispiel 1 b hergestellt worden war. Man ließ die Lösung über Nacht stehen und goß sie dann in 500 ml Eiswasser. Das Diacetal des Aminonitrils wurde mit Methylenchlorid extrahiert und nacheinander mit

Wasser, ln-Salzsaure, Natriumbicarbonatiösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt 14,35 g des Diacetats; Miie ----—22,6 C ic = 1 '.'■;, in Methane¹).

12,05 g des Diacetats, das 73% L-Form und 27 "„ D-Form enthielt, wurde durch Auflösen in 75 ml Äthanol und Zugabe einer wäßrigen Lö; jng von 1,65 g Natriumhydroxid zum Moroacetat hydrolysiert. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 '.Λ h gerührt und dann auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 h bei 8 C gekühlt. Ausbeute: 9,5 g; ["Le --■ —21,9 C (c - 1 "C'\n Methanol). Drei Umkristallisationen aus Isopropanol ergaben eine SO "„ige Ausbeute an reinem L-'i-Acetamido-u-vanillylpropionitril vom Fp. =·-= 197 bis 200 C [«]_Me =■= —49,1 C (c = 1 '!-„ in Methanol).

Die Acetylgruppe wurde ans?h!ießend durch Behandeln mit einer Base in an sich bekannter Weise abgespalten.

Beispiel 3

1 g D,L-!i-Vanil!>l-<i-amino-propionitril in !2,5 nil

Dioxan wurde zu 1,2 ρ 1-10-Kampfersulfonjäure in Ii! rn! ! °„ Wasser haltendem Dioxan gegeben. Die l.ösune wurde mit reinem L-I-SaIz angeimpft und das Gemisch nach 24sumdigem Rühren filtriert. Das L-l-Salz wurde mit Dioxun gewischen und über P/)_t, getrocknet. Ausbeute: 950 mg: Mne - --19.1 C.

Die Phasenlöslichkeitsanalyse zeigte, dal3 das Produkt einen Reinheitsgrad \on 91.5'.',, hatte.

Beispiel 4

Eine Suspension von 56.Og D.L-'i-VanilKi-'i-amino-

propioniiril-i-10-kampfersulfonat wurde 72 h in 1 Nd-

lumpro/ent Wasser enthaltendem Dioxan gerührt.

Das L-I-SaI/ wurde abfiltriert. mit Dioxan gewasch.cn und getrocknet. Ausbeute: 15,7 g; [>ι}_Μ6 -■= IX.5 C

(c -■-: I ",', in Methanol). Dieses Sai/ hatte nach der

so Phasenlöslichkeil eine Reinheit \on 95",,.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Abtrennung vor. L-;-Vani!!y!-<(-amino-propionitril aus seinem Racemat durch Salzbildung mit 10-Kampfersulfonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10 ^ü„ gelöste Racemat mit einer wäßrigen Lösung von 1-10-Kampfersulfonsäure vermischt, das sich abscheidende L,1-SaIz abtrennt und in Lösung mil einer Base zerlegt oder

   b) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10°,, gelöste Racemat mit d-10-Kampfersulfonsäure verrührt, das sich abscheidende D,d-Salz abtrennt, das in Lösung verbleibende L,d-Sa)z a!s L-N-niedrig-AlkanoyJ-u-vanillyl-'i-arnino-propionitril isoliert und die niedrige Alkanoylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet.