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Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw.-hydraiden
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- hydrazide.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man Lysergsäure oder deren Salze, d. s. Me-
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genwart eines inerten Dispersionsmittels bei einer die Zimmertemperatur nicht wesentlich übersteigenden Temperatur oder einer unterhalb dieser Temperatur liegenden Temperatur zum gemischten Anhydrid umsetzt und das so gebildete Reaktionsprodukt mit Ammoniak, Hydrazin, einem primären oder sekundären Amin oder einem Aminoalkohol zur Reaktion bringt und sodann das entstandene Lysergsäureamid bzw.
- hydrazid aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann als Zweistufenverfahren angesehen werden, wobei die erste Stufe in der Bildung des gemischten Anhydrids aus Lysergsäure und Schwefelsäure und die zweite Stufe in der Bildung des gewünschten Lysergsäureamids bzw. -hydrazid durch Umsetzung des gemischten Säureanhydrids mit einer entsprechenden Stickstoffbase besteht. Die Bildung des gemischten Anhydrids geht so
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dere wenn die zur Umsetzung verwendete Base ein stark basisches Amin ist, im allgemeinen innerhalb weniger Minuten im wesentlichen beendet. Bei Verwendung schwacher basischer Amine ist zur Gewährleistung einer vollständigen Umsetzung eine Reaktionszeit ton bis zu etwa 20 Minuten vorteilhaft.
Die Temperatur für die Umsetzung zwischen der Lysergsäureverbindung und dem Schwefeltrioxyd ist nicht kritisch, sondern kann innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden. Temperaturen, die wesentlich über Zimmertemperatur, d. h. etwa 25 C, liegen, sollen jedoch zur Verhinderung der Bildung teerartiger Nebenprodukte vermieden werden. Zwar sind Temperaturen bis zu etwa 350C für die Durchführung der Reaktion durchaus brauchbar, doch können Temperaturen, die um etwa 0 C oder niedriger, z. B. bei-300C, liegen, insofern von Vorteil sein, als bei diesen Temperaturen kleinere Mengen farbiger Reaktionsprodukte gebildet werden. Solche farbige Reaktionsprodukte beeinflussen anscheinend die Ausbeute nicht nachteilig, können aber Schwierigkeiten bei der Gewinnung des reinen Endproduktes verursachen.
Die untere Grenze für die Temperatur ist durch jene Temperatur gegeben, bei der das jeweils verwendete Dispersionsmittel erstarrt.
Falls eine Abtrennung des Anhydrids vorgenommen werden soll, ist, da das gemischte Anhydrid aus Lysergsäure und Schwefelsäure verhältnismässig unbeständig ist, die Anwendung einer Temperatur von etwa 0 C notwendig. Vorteilhaft wird in diesem Falle eine noch wesentlich niedrigere Temperatur angewendet. Die Abtrennung des gemischten Anhydrids wird am zweckmässigsten in der Weise ausgeführt, dass man die Umsetzung zwischen der Lysergsäure und dem Schwefeltrioxyd in einem solchen Dispersionsmittel vornimmt, in dem das gemischte Anhydrid unlöslich ist. Wird die Umsetzung dagegen in einem Dispersionsmittel ausgeführt, in dem das gemischte Anhydrid löslich ist, so kann man dieses durch Zusatz eines Fällungsmittels abscheiden. Das ausgefällte gemischte Anhydrid kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder ähnliche Verfahren abgetrennt werden.
Das auf diese Weise erhaltene Anhydrid ist fest, amorph und von lohfarbener oder brauner Farbe. Es ist unbeständig und zersetzt sich beim Stehen bereits
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bei niedriger Temperatur ; eine ziemlich rasche Zersetzung setzt ein, wenn es mit feuchter Luft in Berührung kommt.
Die im Rahmen der Erfindung verwendete Bezeichnung"Lysergsäure"umfasst auch die Isomeren der Lysergsäure, z. B. d-Lysergsäure, 1-Lysergsäure, d-Isolysergsäure und 1-Isolysergsäure, ferner die derLy- sergsäure nahe verwandten Säuren, z. B. 5, 6-DIhydrolysergsäure und ihre Acylderivate sowie 10, 11-Dihydroisolysergsäure.
Beispiele für Metall- und Metalloidsalze der Lysergsäure, die sich für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, sind die Lithium-, Kalium-, Barium-, Blei-, Kalzium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Tri- methylaminsalze u. dgl. Obwohl im allgemeinen die wasserlöslicheren Lysergsäuresalze zu besseren Ausbeuten an gemischtem Anhydrid führen, sind auch die im wesentlichen unlöslichen Salze durchaus brauchbar. Die verwendete Lysergsäareverbindung kann wasserfrei oder hydratisiert sein. Da es schwierig ist, Lysergsäure oder ihre Salze vollkommen wasserfrei herzustellen, ist e-zweckmässiger, die hydratisierten Formen zu verwenden.
Für die Herstellung des gemischten Anhydrids verwendet man vorzugsweise ein gereinigtes und von Schwefelsäure freies Schwefeltrioxyd, da mit Schwefeltrioxyd, das in wesentlicher Menge Schwefelsäure enthält, im Vergleich zu reinem Schwefeltrioxyd verringerte Ausbeuten erhalten werden.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Dispersionsmittel muss gegenüber den Reaktionteilnehmern inert sein, d. h. es darf mit der Lysergsäureverbindung oder dem Schwefeltrioxyd nicht reagieren oder diese Verbindungen zerstören. Zu geeigneten Dispersionsmitteln gehören die Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan ; die Dialkylformamide, z. B. Dimethylformamid ; die Dialkylsulfoxyde, z. B. Dimethylsulfoxyd, die Alkylnitrile, z. B. Acetonitril u. a. Lösungsmittel, wie Diäthylcyanamid, Dioxan u. dgl.
Bekanntlich hat Schwefeltrioxyd die Fähigkeit, mit vielen Lösungsmitteln Komplexe oder Anlagerungsverbindungen zu bilden. Mit Dimethylformamid und Dioxan bildet es leicht ziemlich beständige Komplexe und bei der Herstellung des gemischten Anhydrids werden am zweckmässigsten diese Komplexe verwendet. Die Komplexe können direkt als solche im Reaktionsgemisch verwendet werden oder sie kön-
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sionsmittel gemischt und anschliessend. mit der Lysergsäureverbindung, die ebenfalls in einem Dispersionsmittel suspendiert oder gelöst sein kann, umgesetzt werden. Die Verwendung eines SchwefeltrioxydKomplexes ist vorteilhaft, denn dieser scheint den Reaktionsverlauf zu mässigen und damit die Möglich- . eit der Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern.
Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird unter einfachem Mischen des Anhydrids mit der Stickstoffbase durchgeführt. Die Stickstoffbase kann in einem organischen oder wässerigen Dispersionsmittel, sogar in Wasser selbst dispergiert werden und das gemischte Anhydnd eingetragen oder die Stickstoffbase kann einfach einer Dispersion des gemischten Anhydrids zugesetzt werden.
Die Temperatur, bei der die Amidbildung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Die obere Tempeturgrenze wird weitgehend durch den Stabilitätsbereich des gemischten Anhydrids, und die untere Temperaturgrenze durch den Gefrierpunkt des verwendeten Dispersionsmittels bestimmt. am zweckmässigsten wendet man diejenige Temperatur an, die für die Herstellung des gemischten Anhydrids angewendet wurde, denn das erfindungsgemässe Verfahren verläuft am schnellsten, wenn man das gemischte Anhydrid herstellt und anschliessend dem Anhydrid, ohne es vorher abzutrennen, die Stickstoffbase zusetzt.
Die vollkommene Ausnützung des gemischten Anhydrids erfordert je Mol gemischtes Anhydrid etwa 5 Mol der Stickstoffbase. Das gemischte Anhydrid scheint in ionogener Bindung ein Molekül Schwefeltrioxyd oder Schwefelsäure zu enthalten, was den scheinbaren erforderlichen Überschuss an Base erklärt. Man kann auch weniger als 5 Mol Base je Mol Anhydrid verwenden, erhält dann aber eine niedrigere Ausbeute an Amid als mit 5 Mol Base. Auch grössere Molmenge Stickstoffbase können verwendet werden ; dies bringt jedoch keinen besonderen Vorteil mit sich.
Beispiele für die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbaren Stickstoffbasen sind neben Ammoniak, das entweder in Form von flüssigem Ammoniak oder als Ammoniumhydroxyd angewendet werden kann, und Hydrazin Äthylamin, Glykokoll, Propylamin, Anilin, Morpholin, Diphenylamin, Methylanilin. Diäthylamin, 2-Aminopropan-1-ol, Isovalinol, Ephedrin, 2- (N-Benzylamino) -propan-1-o1 u. dgl. Der Aminoalkohol, 1 - (+) -2-Aminopropan-l-01 eignet sich besonders zur Verwendung beim erfindungsgemässen Verfahren, da seine Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid der d-Lysergsäure und Schwefelsäure zur pharmakologisch wirksamen Verbindung Ergonovin führt.
Völlig überraschend und besonders vorteilhaft ist es beim erfindungsgemässen Verfahren, dass das Reaktionsprodukt aus einem Aminoalkohol und dem gemischten Lysergsäure-Schwefelsäureanhydrid nur aus
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dem gewünschten Esternebenprodukt besteht. Z. B. erhält man bei der Umsetzung von 1- (4-)-2-Amino- propanol mit dem gemischten Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure als einzige in abtrennbaren Mengen gebildete Lysergsäurederivate Ergonovin und sein isomeres Amid Ergonovinin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Lysergsäureamide können leicht nach einem üblichen Verfahren isoliert werden, u. zw. durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der wässerigen Lysergsäureamidlösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und anschliessendes Auskristallisieren des Amids oder dessen Salzes. Andere übliche Isolier- und Reinigungsverfahren sind ebenfalls anwendbar.
Beispiel 1 : Herstellung des gemischten d-Lysergsäure-Schwefelsäureanhydrids : 1, 64 g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden in 25 cm3 Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf etWa -20oC abgekühlt und es werden 10 cms einer in gleicher Weise gekühlten Lösung von 0,8 g Schwefeltrioxyd in Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösungen werden gründlich gemischt ; anschliessend lässt man das Gemisch mehrere Minuten stehen. Das gemischte Anhydrid von Lysergsäure und Schwefelsäure wird durch Zusatz von mehreren Volumteilen kaltem (-200) wasserfreiem Äthyläther abgetrennt.
Das als lohfarbener amorpher Feststoff ausgefallene gemischte Anhydrid wird durch Filtrieren des Gemisches durch einen trockenen gesinterten Glasfilter in vollkommen trockener Atmosphäre isoliert.
Beispiel 2 : Herstellung von Ergonovin :
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thanol gelöst. Die Methanvl1ösung wird im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Dem erhaltenen Sirup werden 500 cm ! wasserfreies Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 500C auf ein Volumen von etwa 150 cms eingeengt, wobei Methanol und Wasser abdestillieren. Die zurückbleibende Lösung des Lithiumsalzes der d-Lysergsäure wird auf etwa 100C abgekühlt und es werden ihr 74, 5 cm3 einer 0, 67-molaren Lösung eines inesSchwefeltrioxyd-Dimethylformamidkom- plexes in Dimethylformamid zugesetzt.
Das Gemisch wird gründlich gerührt und anschliessend zur vollständigen Umsetzung in das gemiscnte Anhydrid der Lysergsäure und Schwefelsäure etwa fünf Minuten stehen gelassen. Danach werden der Lösung unter Rühren 9, 4 g - (+)-2-Amino-l-ol zugesetzt. Man lässt das Gemisch fünf Minuten stehen ; während dieser Zeit reagieren das Anhydrid und das Amin unter Bildung von Ergonovin. Dem Reaktionsgemisch werden 300 cm3 20loige wässerige Natriumchloridlösung zugesetzt und das wässerige Gemisch wird fünfmal mit je 300 cm3 Äthylendichlorid ausgezogen. Die das gebildete Ergonovin und etwas isomeres Ergcuovinin enthaltenden Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und in der Kälte im Vakuum zu einem Sirup eingedampft.
Der Sirup wird in möglichst wenig Methanol gelöst und es wird so viel Maleinsäure zugesetzt, dass die Lösung leicht sauer wird. Die Lösung wird mit wenig Aktivkohle behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Dem Filtrat werden etwa drei Volumteile Äther zugesetzt. Man lässt das Gemisch mehrere Stunden bei etwa OOC stehen, worauf sich das maleinsaureSalz des Ergonovins in kristalliner Form abscheidet. Das maleinsaure Salz wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Aus dem Fiitrat wird Ergonovinin, das Amid der isomeren Isolysergsäure auf folgende Weise gewonnen :
Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft und dem Sirup werden etwa 200 cm3 gesättigte wässerige Natriumchloridlösung zugesetzt. Der Lösung setzt man so viel wässeriges Ammoniumhydroxyd zu, dass sie leicht basisch wird und extrahiert die basische Lösung mehrere Male mit je 100 cm3 Äthylendichlorid. Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand Ergonovinin erhält.
Das Ergonovinin kann, falls gewünscht, in Form seines Nitrats oder eines andern Salzes kristallisiert werden oder es kann nach dem von Stoll und Hoffmann in Helv. Chim. Acta, B. 26, 1043, S. 944 beschriebenen Verfahren isomerisiert werden.
Beispiel 3 : Herstellung von d-Lysergsäuremorpholid : 3, 24 g Kalium-d -lysergat-monohydrat werden in 25 cm3 waaserfreiem Dimethylformamid gelöst.
Die Lösung wird auf etwa 10 C gekühlt und mit 18,9 cm3 einer 1, 06-molaren Lösung eines Schwefeltri- oxyd-Dimethylformamidkomplexes in Dimethylformamid behandelt. Nach einigen Minuten werden dem Reaktionsgemisch unter Rühren 4,3 g Morpholin zugesetzt. Man lässt das Gemisch einige Minuten stehen, während dieser die vollständige Bildung des Morpholidsder Lysergsäure erfolgt. Das Gemisch wird mit
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enthält. Das Lysergsäuremorpholid wird durch wiederholtes Extrahieren mit Äthylendichlorid aus dem wässerigen Gemisch gewonnen, bis Proben der Äthylendichloridextrakte mit Van Urk-Reagens anzeigen, dass die Extraktion im wesentlichen vollständig ist.
Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem
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Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum in der Kälte konzentriert. Der zurückbleibende, aus d-Lysergsäuremorpholid bestehende Sirup wird in 25 cm3 Methanol gelöst, die Lösung wird mit
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Gemisch mehrere Stunden in einem Kühlschrank stehen, worauf sich weissliche nadelähnliche Kristalle von maleinsaurem d-Lysergsäuremorpholid bilden dtid aus der Lösung ausfallen.
Man erhält etwa 1, 5 g Kristalle, dic unscharf bei etwa 1950C auf einem Fisher-John-Block unter Zersetzung schmelzen.
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ExtrahierenBeispiel 4 : Herstellung von isomerem Ergoncvin :
Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 2, doch werden an Stelle von Lithium-d- lysergat l, 68 g Barlurn-d-lyserat verwendet und dl-2-Amino-propan-l-ol als wässerige Lösung zugesetzt.
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thylformamid gelöst und dem das gemischte Anhydrid der d-Lysergsäure und Schwefelsäure enthaltenden Gemisch zugesetzt. Die Isolierung von N-Benzylergonovin in Form eines maleinsauren Salzes wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erreicht.
Maleinsaures N-Benzylergonovin kristallisiert aus einem Methanol-Äther-Gemisch in Form von Nadeln. Es zersetzt sich bei etwa 1830C.
Beispiel6 :herstellungvonErgin:
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 1, 62 g wasserfreiem Kalium-d-ly- sergat und 8, 3 cm3 l, 12-molarer Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamidkomplexes in Dimethylformamid eine Lösung hergestellt, die das gemischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure enthält. Dem gekühlten Gemisch des Anhydiids werden 5 cm3 konzentriertes wässeriges Ammoniak zugesetzt und das Gemisch wird wenige Minuten auf etwa OOC gehalten. Die Abtrennung des Ergins erfolgt durch Behandlung des Reaktions gemisches min 20%iger wässeriger Natriumchloridlösung und Extraktion des wässerigen Gemisches mit Äthylendichlorid nach dem Verfahren des Beispiels 2.
Der nach dem Eindampfen der vereinigten Äthylendichloridextrakte zurückbleibende Rückstand besteht aus einem Gemisch von d-Lysergsäureamid und d-lsolysergsäureamid. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, das etwas mehr als ein Moläquivalent Maleinsäure enthält, danach wird der Lösung bis diese sich zu trüben beginnt Äther zugesetzt und das Gemisch auf etwa OOC gekühlt. Auf diese Weise werden feine farblose Nadeln von maleinsaurem Ergin erhalten, die durch Umkristallisation aus einem Methanol-Äthyl äther - Gemisch gereinigt werden.
Es wurde gefunden, dass das nach dem oben beschriebenen Verfahren umkristallisierte maleinsaure Ergin als Monomethanolsolvat vorliegt. Die Kristalle der Verbindung zersetzen sich beim Erhitzen auf etwa 165, 50C. Sie besitzen folgende spezifische Drehung :
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Isolysergsäurehydrazid lässt sich nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellen, wenn man an Stelle von wässerigem Ammoniak eine Lösung von Hydrazinhydrat verwendet.
Beispiel 7 : Herstellung von d-Lysergsäureanilid :
Aus 3, 24 g Kalium-d-lysergat-monohydrat, die in 25 ? wasserfreiem Dimethylformamid gelöst sind und 16, 4cm einer 1,21-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexes in Dimethylformamid wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 eine Lösung hergestellt, die das gemischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure enthält. Diese Lösung wird bei einer Temperatur von etwa OOC fünf Minuten gerührt und es werden 4, 66 g Anilin zugesetzt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird fünf Minuten gerührt, anschliessend mit 200cams einer gesättigten Natriumchloridlösung behandelt und das gewünschte Lysergsäureanilid in Form des maleinsauren Salzes nach dem Verfahren des Beispiels 2 abgetrennt. Das Methanol-Äthergemisch, das das maleinsaure Salz des d-Lysergsäureanilids enthält, wird gekühlt, wobei man ein Gemisch aus Kristallen und Sirup erhält. Die überstehende Flüssigkeit wird abde-
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kantiert und das zurückbleibende Gemisch aus Kristallen und Sirup in siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und die Holzkohle abfiltriert. Nach Abkühlung des Filtrats auf etwa OOC fallen feine, farblose Nadeln des Maleinsäuresalzes von d-Lysergsäureanilid aus.
Die Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol und Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Weitere Kristalle von geringerer Reinheit können durch Konzentrieren und Abkühlen des Filtrats erhalten werden.
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: Herstellung von d-Lysergsäure-methylanilid :Dimethylformamidkomplexes in Dimethylformamid wiederholt. Der Lösung des gemischten Anhydrids von d-Lysergsäure und Schwefelsäure werden 3, 21 g Methylanilin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das d-Lysergsäure-methylanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 7 abgetrennt.
Der nach dem Verdampfen des Äthylendichlorids zurückbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst, mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird mit einem Überschuss von Dibenzoyl-d-weinsäure in Äther behandelt, so dass sich ein lohfarbener Feststoff aus dem Dibenzoyl-. d-weinsäuresalz von d-Lysergsäuremethylanilid abscheidet. Er wird gesammelt und an der Luft getrocknet.
Das auf diese Weise erhaltene Dibenzoyl-d-weinsäuresalz des d-LysergsäuremethytaniIMs zersetzt sich bei etwa 143-1450C. Es wiegt etwa 0,4 g.
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benen Verfahren aus 1, 64 g Kalium-d-lysergat und 0,8 g Schwefeltrioxyd in Dimethylformamid hergestellt. Der Lösung des gemischten Anhydrids werden 4, 1 g 1-Ephedrin in Dimethylformamid zugesetzt.
Das entstandene d-Lysergsäure-1-ephedrid wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren in Äthylendichloridlösung erhalten. Der durch Eindampfen der Äthylendichloridlösung erhaltene Rückstand von d-Lysergsäure-l-ephedrid wird in etwa 400 cms siedendem 35%igen Äthanol gelöst und mit Holzkohle entfärbt. Die Holzkohle wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei einer Temperatur unter etwa 20 C auf ein Volumen von etwa 8 cms eingeengt. Dabei scheidet sich ein cremefarbener Feststoff aus d-Ly- sergsäure-l-ephedrid ab. Der cremefarbene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Man erhält eine Ausbeute von 0,73 g d-Lysergsäure-l-ephedrid. Die Mutterlauge wird nach dem (oben beschrie- benen) Verfahren von Smith und Timmis unter Umwandlung des d-Isolysergsäure-l-ephedrids zu d-Lyserg- säure-l-ephedrid mit einer Base behandelt. Auf diese Weise können weitere 0, 21 g d-Lysergsäure-l- ephedrid erhalten werden.
Beispiel 10: herstellung von- d-Lysergsäurediäthylamid:
Etwa 1, 64 g Kalium-d-lysergat-hydrat werden in etwa 25 cm3 wasserfreiem Hexan suspendiert. Der Suspension wird eine Lösung von 0,8 g Schwefeltrioxyd in 25 cm3 Acetonitril zugesetzt, wobei man die Reaktionsteilnehmer auf etwa 5C hält und ausreichend rührt. Dem Gemisch wird eine Lösung vonetwa
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fünfmal mit je 100 cm3 Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wird fünfmal mit je 100 cm3 Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand einen Sirup erhält, der aus einem Gemisch der Diäthylamide von d-Lyserg-und d-Isolysergsäure besteht.
Die beiden Amide können auf folgende Weise voneinander getrennt werden :
Der Sirup wird in einem Gemisch aus 60 cm3 Benzol und 20 cm* Chloroform gelöst und die Lösung über eine chromatographische Säule aus 150 g basischer Tonerde geleitet. Das Chromatogramm wird mit demselben Lösungsmittelgemisch entwickelt. Der sich schneller bewegende der beiden blauen fluoriszierenden Streifen besteht aus dem Diäthylamid der d-Lysergsäure. Zum Auswaschen des ersten Streifens werden 21 des Lösungsmittelgemisches benötigt. Das Eluat wird mit soviel Weinsäure behandelt, als für die Umwandlung des Amids in das Weinsäuresalz erforderlich ist und das erhaltene Salz wird durch Eindampfen der Lösung auf ein geringes Volumen ausgefällt und isoliert.
Die Gewinnung des Diäthylamids der d-Isolysergsäure erfolgt dadurch, dass man es mit Chloroform aus der Tonerdesäule auswäscht und das Chloroformeluat einengt.
Beispiel11 :HerstellungvonErgonovin:
1, 62 g racemisches Kaliumlysergat werden in 25 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Danach werden 7,9 cm ! einer 1,26-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamidkomplexes in Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren einige Minuten auf etwa 10 C gehalten.
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Der Lösung des gemischten Anhydrids werden 1, 88 g - (+) -2-Aminopropan-l-ol zugesetzt und das Gemisch wird fünf Minuten bei etwa 100C gerührt. Dem erhaltenen Reaktionsgemisch werden 100 cms gesättigte Natriumchloridlösung und 5 cm* konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt und das wässerige Gemisch wird fünfmal mit je 50 cm3 Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und getrocknet und das Äthylendichlorid durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Sirup, der die zwei 1- (+)-Propanolamide der dl-Lysergsäure enthält, wird zur Umwandlung der beiden Amide in ihre maleinsauren Salze mit Methanol und überschüssiger Maleinsäure behandelt.
Das Gemisch aus den maleinsauren Salzen der Amide wird durch Zusatz von Äthyläther aus der Methanollösung ausgefällt, das ausgefällte Gemisch abfiltriert und an der Luft getrocknet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw.-hydraziden, dadurch gekennzeichnet, dass man Lysergsäure oder deren Salze mit Schwefeltrioxyd, zweckmässig im Molverhältnis 1 : 2, in Gegenwart eines inerten Dispersionsmittels bei einer die Zimmertemperatur nicht wesentlich übersteigenden Tempe- ratur oder einer unterhalb dieser Temperatur liegenden Temperatur zum gemischten Anhydrid umsetzt und das so gebildeteReaktionsprodukt mit Ammoniak, Hydrazin, einem primären oder sekundären Amin oder einem Aminoalkohol, vorzugsweise im Molverhältnis 1 : 5, zur Reaktion bringt und sodann das entstandene Lysergsäureamid bzw. -hydrazid aus dem Reaktionsgemisch isoliert.