DE3123668A1

DE3123668A1 - Verfahren zur herstellung von n-benzyloxycarbonylasparaginsaeure

Info

Publication number: DE3123668A1
Application number: DE19813123668
Authority: DE
Inventors: Susan Bolluyt 60010 Barrington Ill. Gorman; Ralph Brewster 60521 Hinsdale Ill. Thompson; Edward Easho 60187 Carol Stream Ill. Yonan
Original assignee: PPG Industries Inc
Current assignee: PPG Industries Inc
Priority date: 1980-06-19
Filing date: 1981-06-15
Publication date: 1982-03-18
Also published as: JPS5929187B2; JPS5714570A; DE3123668C2; CA1154457A; FR2485005B1; FR2485005A1; US4293706A

Description

Die niedrigen Alkylester von oC-L-Asparaginyl-L-phenylalanin, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest enthalten, besitzen einen Geschmack, der demjenigen von Zucker stark gleicht und sind deshalb wertvolle Zuckerersatzstoffe (vergl. z.B. US-PS 3 492 131). Ein solches Dipeptid, d»h. L-Asparaginyl-L-phenylalaninmethylester soll die 100- bis 200-fache Süßkraft von Saccarose haben. Derartige Dipeptidester lassen sich in einfacher Weise aus Asparaginsäurederivaten herstellen, wenn deren Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonylgruppe, die Carboxygruppe durch eine Benzylestergruppe und die #--Carboxygruppe durch eine p-Nitrophenylestergruppe geschützt ist. Die Herstellung eines solchen Asparaginsäurederivats ist ,von S. Gutttnann in HeIv. Chim. Acta, 44,721, (1961) beschrieben. Die weitere Umsetzung von diesem Derivat mit einem Phenylalaninester, z.B. L-Phenylalaninmethylester, ergibt ein geschütztes Dipeptid, das bei der Hydrolyse den niedrigeren Alkylester bildet, z.B. den Methylester von L-Asparaginyl-L-phenylalanin. Das zuvor genannte Asparaginsäurederivat kann aus N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure hergestellt werden.

Die Verwendung der Dipeptid-Süßstoffe in essbaren Materialien macht es erforderlich, daß die in den ¥_orstufen verwendeten Asparaginsäurederivate so rein als möglich sind. Es besteht deshalb der Wunsch, daß diese Vorprodukte im wesentlichen frei von Nebenprodukten, die sich währetad ihrer Synthese bilden können, sind.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine stöchiometrische Menge Benzylchlorformiat allmählich in eine wässrige Lösung eines Alkalisalzes von Asparaginsäure bei einer Temperatur zwischen 10 und 45⁰C einführt und dabei das pH der wässrigen Lösung bei 10,75 bis 11,75 hält, (b) die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert, um N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure zu bilden und (c) die im wesentlichen reine N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure isoliert.

In der Regel hat die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure einen Reinheitsgrad von mindestens 97 Gew.%. Bevorzugt enthält sie weniger als 0,2 Gew.% N-Benzyloxycarbonylasparaginylasparaginsäure.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Benzylchlorformiat mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß das Molverhältnis von nicht umgesetztem Benzylchlorformiat zu dem Asparaginsäuresalz in der Reaktionsmischung nicht größer als 0,2 ist.

Die Umsetzung von Asparaginsäure mit Benzylchlorformiat ist in der Literatur mehrfach beschrieben worden. Als Beispiele seien der Aufsatz von Max Bergmann et al in Berichte der D. Chem. Gesellschaft, Band 65, Seiten 1192-1291, insbesondere 1197 (1932) und Houben-Weyl, Band XV/1, Seite (1974) genannt. Auch in der US-PS 3 808 190 ist diese Um-

setzung beschrieben. In diesen Veröffentlichungen sind aber die Reaktionsbedingungen nicht angegeben, die sich gemäß der Erfindung als erforderlich für die Herstellung von N-Benzyloxycarbony!asparaginsäure (im folgenden als "Z-Asp" bezeichnet), im wesentlichen frei von N-Benzyloxycarbony lasparaginylasparginsäure (im folgenden als "Z-Asp-Asp" bezeichnet) erwiesen hat.

Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird Benzylchlorformiat allmählich in ein Reaktionsgefäß eingeführt, das eine wässrige Lösung eines Dialkalisalzes von Asparaginsäure enthält, wobei das pH und die Temperatur sorgfältig kontrolliert werden. Das pH der wässrigen Lösung wird bei 10,75 bis 11,75 während der Zugabe des Benzylchlorformiats gehalten. Bevorzugt wird das pH zwischen etwa 11,5 und 11,75 gehalten. Ein nennenswert höheres pH als 11,75 , z.B. ein pH zwischen 12 und 13,5 , führt zu einer bemerkenswerten Hydrolyse des Benzylchlorformiats unter Bildung von Benzylalkohol und das erhaltene Z-Asp Produkt enthält Spuren von Verunreinigungen, die weniger polar sind als Z-Asp, wie durch Dünnschicht-Chromatographie festgestellt werden kann. Die Ausbeute an Z-Asp wird bei einem hohen pH-Wert, wie 12 bis 13,5 ebenfalls reduziert. Wenn das pH der wässrigen Lösung nennenswert niedriger ist als 10,75, z.B. 7 bis 9, entstehen bemerkenswerte Mengen an Z-Asp-Asp, z.B. 5 bis 16 Gew.%, bezogen auf Z-Asp, und auch andere Verunreinigungen, die weniger polar oder polarer sind als Z-Asp. Auch in diesem Fall können die Verunreinigungen durch DUnnschicht-Ghromatographie festgestellt werden.

Wie bereits ausgeführt wurde soll das pH der wässrigen Reaktionsmischung bei 10,7 bis 11,75 während der Zugabe des Benzylchlorfonniats gehalten werden. Es sollte jedoch beachtet werden, daß die Reaktionsmischung ein heterogenes System ist, das sich in einer dauernden Änderung befindet, so daß kurze Abweichungen von dem gewünschten pH-Bereich ohne nachteilige Folgen auf die Reinheit des Reaktionsproduktes eintreten können. Das Aufrechterhalten des genannten pH-Bereiches schließt deshalb solche kurze Abweichungen ein.

Das pH der wässrigen Lösung wird auf den gewünschten Wert von 10,75 bis 11,75 dadurch eingestellt, daß gleichzeitig mit dem Benzylchlorformiat ein wasserlöslicher, anorganischer alkalischer Stoff zugegeben wird. Der alkalische Stoff muß in der Lage sein, den während der Umsetzung freigesetzten Chlorwasserstoff zu neutralisieren, um die Reaktionsmischung bei dem gewünschten pH zu halten. Bevorzugt ist der alkalische Stoff identisch mit demjenigen, der zur Herstellung des Alkalisalzes der Asparaginsäure verwendet wird. Die Verwendung von Magnesiumoxid und Kalziumoxid als alkalischer Stoff führt jeweils zu einem Z-Asp-Produkt von niedrigerer Reinheit als erwünscht. Außerdem flockt eine Ausfällung aus, wodurch es zu einer unvollständigen Umsetzung kommt. Die Verwendung einer Natriumcarbonatlösung als alkalischer Stoff ist zwar möglich, doch führt sie zum Aufschäumen der Reaktionsmischung und erschwert die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes. Bevorzugte alkalisches Mittel sind Alkali-

hydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.

Die Menge des zur Reaktionsmischung zugegebenen alkalischen Mittels entspricht dem gewünschten pH-Wert, wobei sie bevorzugt der Menge des als Nebenprodukt entstehenden Chlorwasserstoffs stöchiometrisch äquivalent ist. Ein geringer, stöchiometrischer Überschuß kann verwendet werden, doch soll das pH der Reaktionsmischung 11,75 nicht übersteigen. So wird z.B. im Fall des Natriumhydroxids mindestens ein Mol Natriumhydroxid für jedes Mol Chlorwasserstoff zugegeben. Die Geschwindigkeit, mit der das alkalisches Mittel zugeführt, wird so gewählt, daß die wässrige Lösung im Reaktor innerhalb des gewünschten pH-Bereiches bleibt. Die Konzentration des alkalischen Mittels ist nicht kritisch. Im Falle von Natrium- oder Kaliumhydroxid wird üblicherweise eine 20- bis 50 Gew.% Lösung verwendet.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird bei Temperaturen zwischen 10 und 45 C, bevorzugt zwischen 20 und 30 oder 40⁰C, insbesondere zwischen 20 und 25 C, d.h. bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die Geschwindigkeit, mit , der die Reaktion voranschreitet ist eine direkte Funktion der verwendeten Temperatur. Mit Ansteigen der Temperatur innerhalb des genannten Bereiches nimmt jedoch der Anteil an Verunreinigungen, d.h. weniger polaren bis unpolaren Verunreinigungen, in dem Z-Asp-Produkt zu. Es entstehen jedoch keine nennenswerten Verunreinigungen in dem Produkt, bis eine Temperatur von 45°C erreicht wird, wobei diese Verunreinigungen durch Dünnschicht-Chromatographie festgestellt werden. Bei Temperaturen von weniger als etwa 10 C verläuft die Reaktion zu langsam, um in der Technik verwendbar zu sein.

Das als Ausgangsstoff verwendete Benzylchlorformiat ist im Handel erhältlich. Es wird der Reaktionsmischung langsam und unter Rühren zugegeben, um die Anwesenheit von überschüssigem Benzylchlorformiat an einzelnen Stellen der Reaktionsmischung zu vermeiden. Das Rühren sollte deshalb ausreichen, um eine schnelle und innige Berührung zwischen den Ausgangsstoffen herbeizuführen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Geschwindigkeit der Zugabe von Benzylchlorformiat derartig, daß das Molverhältnis von nicht umgesetztem Benzylchlorformiat zu dem Asparaginsäuresalz nicht größer als 0,2, bevorzugt nicht größer als 0,15 und insbesondere nicht größer als 0,1 ist. Es können auch die mit einem niedrigeren Alkylrest, d.h. C,-C,-Alkylrest, an kernsubstituierten Benzylchlorformiate statt dem unsubstituierten Benzylchlorformiat verwendet werden. Beispiele von solchen Substituenten sind meta- oder para-substituierte Methyl- oder Äthylbenzylchlorformiate. Durch Zugabe des Benzylchlorformiats zu der Reaktionsmischung mit einer Geschwindigkeit, die zur Anwesenheit von größeren Mengen an nicht umgesetztem Benzylchlorformiat in der Reaktionsraischung führt, hat die Hydrolyse von mehr als einem kleinen Anteil > des Benzylchlorformiats zur Folge. Dies kann zum Beispiel eintreten, wenn das Benzylchlorformiat auf einmal zugegeben wird. Der entstehende Benzylalkohol bildet dann Ester mit den sauren Materialien, d.h. mit Carbonsäuregruppe enthaltenden Materialien, die in der Reaktionsmischung vorhanden sein können. Es wird angenommen, daß diese Ester die weniger polaren Verunreinigungen sind, die bei der Dünnschicht-Chromatographie in dem Z-Asp-Produkt gefunden werden. Es wurde festgestellt, daß die allmähliche und gleich-

förmige Zugabe des Benzylchlorfonniats zu dem Reaktor im Verlauf von mindestens zwei Stunden, z.B. zwei bis drei Stunden, ausreichend ist, um das Molverhältnis von nicht umgesetztem Benzylchlorformiat zum Asparaginsäuresalz in der Reaktionsmischung bei weniger als 0,2 zu halten. Gleichzeitig wird dadurch die Geschwindigkeit kontrolliert, bei der eine Erwärmung der Reaktionsmischung eintritt. Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Asparaginsäure ist im Handel als D(-), L(+) oder DL-Isomere erhältlich. Bei dem Verfahren kann jedes dieser Isomeren verwendet werden. Bei der Herstellung von Süßstoffen ist das L(+)-Stereoisomere bevorzugt, die DL-isoraerenmischung ist weniger bevorzugt.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird Benzylchlorformiat zu einer wässrigen Lösung eines Alkalisalzes von Asparaginsäure zugegeben. Diese wässrige Lösung kann man herstellen, indem man Alkalihydroxid zu einer wässrigen Aufschlämmung der Säure hinzugibt. Unter Alkalisalzen sind bei der Erfindung insbesondere Natrium- und Kaliumsalze zu verstehen. Um eine wässrige Lösung des Alkalisalzes der Asparaginsäure' mit dem gewünschten pH von 10,75 bis 11,75 zu erhalten, ist es erforderlich, ein alkalisches Mittel, das sich bevorzugt von Natrium oder Kalium ableitet, der wässrigen Lösung zuzugeben. Beispiele solcher bevorzugter Mittel sind Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Carbonate und Bicarbonate von Natrium und Kalium sind in der Regel für die Herstellung dieser Salzlösungen nicht geeignet, da sie typischerweise Lösungen mit einem zu niedrigen pH ergeben.

Bei der Herstellung der Salze aus der Asparaginsäure ist es zweckmäßig, die Asparaginsäure im Wasser aufzuschlämmen und danach z.B. wie bei einer Titration die Alkalihydroxidlösung zuzugeben, bis das gewünschte pH erreicht ist. Es ist jedoch auch möglich, die Asparaginsäure in eine wässrige Lösung von Alkalihydroxid einzuführen. Die Asparaginsäure wird dabei unter Bildung ihres Alkalisalzes, das wasserlöslich ist, neutralisiert. Um den gewünschten pH-Wert zu erreichen, ist eine geringfügig höhere Menge an Alkalihydroxid als die stöchiometrische Menge (2 Mol Alkalihydroxid auf 1 Mol Asparaginsäure) erforderlich.

Die durch Herstellung der Lösung des Salzes der Asparaginsäure erforderliche Menge an Wasser ist nicht kritisch. Überschüssige Mengen an Wasser sind aber aus wirtschaftlichen Gründen nicht erwünscht. Aus diesem Grund wird nur eine solche Menge an Wasser verwendet, damit eine Reaktionsmischung entsteht, die leicht handhabbar ist. Beispielsweise ist ein Verhältnis von 0,55 Liter Wasser pro Mol Asparaginsäure geeignet. Die Löslichkeit des Z-Asp-Produktes in Wasser ist eine direkte Funktion der Temperatur der Lösung. Unabhängig von der Temperatur gilt, daß je mehr Wasser für die Herstellung der Lösung der Asparaginsäure verwendet wird, desto mehr Reaktionsprodukt geht verloren, wenn die wässrige Phase der Reaktionsmischung von dem Reaktionsprodukt abgetrennt wird. Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung erfolgende Umsetzung wird nun am Beispiel der Herstellung des Dinatriumsalzes von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure formelmäßig erläutert:

COONa COONa

CH-NH₉ Η /^=K CH-NHCOOCH₉-A /)

¹ + ClC-OCH,,-:. λ —» I ~^l VlJ!

I CH₂ ² \^J/ CH₂ -S-HCl

COONa COONa

Dinatriumsalz von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure.

Die Umsetzung des Natriutnsalzes von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure mit einem weiteren Mol des Natriumsalzes der Asparaginsäure ergibt nach der Ansäuerung die unerwünschte Verunreinigung N-Benzyloxycarbonylasparaginylasparaginsäure (Z-Asp-Asp).

COOH

²Λ_/

00Η

CONH-CH

ι²

COOH

N-Benzyloxycarbonylasparaginylasparaginsäure

In der vorstehenden Formel wird Z-Asp-Asp als ft> -Amid gezeigt, obwohl angenommen wird, daß die Verunreinigung sowohl als ^L-- als auch als ß-Amid vorliegt»

Bei dem Verfahren der Erfindung wird N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure im wesentlichen frei von N-Benzyloxycarbonylasparaginylasparaginsäure hergestellt; in der Regel enthält sie weniger als 0,2 Gew.% dieser Verunreinigung. Außerdem enthält die so hergestellt N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure nur geringe Mengen an anderen Verunreinigungen, d.h. weniger als 0,5, in der Regel weniger als 0,2 Gew.% von anderen organischen Verunreinigungen, d.h. Stoffen, die weniger polar und polarer sind als Z-Asp (bestimmt durch Dünnschicht-Chromatographie). Bei Anwendung der bevorzugten Reaktionsbedingungen wird ein Z-Asp Reaktionsprodukt erhalten, das weniger als etwa 0,1 Gew.% Z-Asp-Asp enthält.

Das Z-Asp-Produkt, das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt wird, ist im wesentlichen rein, d.h. daß es mindestens 97 Gew.% Z-Asp enthält. Häufig liegt der Reinheitsgrad des Produktes bei 98 oder 99 Gew.%. Außer Z-Asp-Asp und den bereits erwähnten organischen Verunreinigungen kann das Z-Asp-Produkt kleine Mengen (nicht mehr als etwa 1 Gew.%) an Alkalisalzen, wie Natrium- oder Kaliumchlorid,^; und Wasser enthalten. Der Anteil des Alkalisalzes, der in dem Z-Asp-Produkt verbleibt, läßt sich zum Teil durch die Gründlichkeit des Waschens des Produktes, z.B. mit Wasser, nach seiner Abtrennung steuern.

Nach Beendigung der Zugabe von Benzylchlorformiat zur Reaktionsmischung wird das Rühren und die Zugabe von Alkalihydroxid fortgesetzt, bis eine vollständige Umsetzung des Benzylchlorformiats eingetreten ist. Um die Beendigung der Reaktion zu erreichen, werden in der Regel in Abhängigkeit von der Geschwindigkeit der Zugabe des Benzylchlorformiats 0,5 bis 1 Stunde benötigt. Das Ende der Reaktion ist an der

Stabilisierung des pH-Wertes der Reaktionsmischung zu erkennen. Unter Stabilisierung des pH-Wertes wird verstanden, wenn kein zusätzliches Alkalihydroxid erforderlich ist, um den pH-Wert der Reaktionsmischung innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Die Reaktionsmischung wird dann unter Kühlen auf einen pH-Wert zwischen etwa 1,5 und 2,5 eingestellt, um das Alkalisalz des Z-Asp-Produktes in die freie Säure umzuwandeln. Beispiele von geeigneten Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Salzsäure wird bevorzugt, um kein weiteres Anion in das Reaktionsmedium einzuführen. Es wird ausreichend gekühlt, um die NeutraIisationswärme zu kompensieren.

Das Z-Asp~Produkt kristallisiert in Form der freien Säure aus der angesäuerten Reaktionsmischung aus und wird von der Mutterlauge durch übliche Maßnahmen, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt. Das abgetrennte weiße körnige Z-Asp-Produkt wird mit Wasser gewaschen, um Alkalisalz zu entfernen und wird bei Temperaturen unterhalb seiner Zersetzungstemperatur getrocknet. Das Waschen des abgeschiedenen feuchten Z-Asp-Produktes mit etwa der gleichen Wassermenge (größere Wassermengen können gegebenenfalls verwendet werden) und das Trocknen im Vakuum oder in einem Luftumwälzofen bei 40 C ist ausreichend, um ein im wesentlichen reines Produkt zu erhalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen noch näher er·» läutert.

Beispiel 1

In einen Mehrhalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter, einem Fühler und einer pH-Messeinrichtung ausgerüstet war, wurden 550 nil Wasser und 133 g L-Asparaginsäure gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 50 %igem wässrigen Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10,78 eingestellt, wobei ein Beckman.Modell 3500 Digital-pH-meter verwendet wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei 20 C gehalten und es wurden 175,3 g Benzylchlorformiat (97 %ig) langsam unter Rühren im Verlauf von zwei Stunden zugegeben. Das pH der Lösung wurde durch gleichzeitige Zugabe von 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid im Bereich von 11,5 bis 11,75 gehalten. Während eines Zeitraumes von 7 Minuten (etwa in der Mitte der Zugabe des Benzylchlorformiats) überschritt der pH-Wert der Lösung 11,75 und erreichte ein Maximum von 12,38. Der pH-Wert wurde dann aber auf den gewünschten Bereich eingestellt.

Nach der Zugabe des Benzylchlorformiats wurde die Reaktionsmischung gerührt, bis sich das pH stabilisiert hatte (etwa ⁵ 5 Minuten). Die Reaktionsmischung wurde dann bei 5 bis 10 C gehalten und es wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis ein pH von 1,7 erreicht worden war. Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde einmal mit der gleichen Menge Wasser gewaschen. Ein Teil des gewaschenen Filterkuchens wurde in einem Luftumwälzofen bei 40 C über Nacht getrocknet. Die Analyse des Produktes durch Flüssig-Chromatographie zeigte folgendes Ergebnis:

:'--:'· 3123663

N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure 100,7 Gew.%

(Z-Asp)

N-Benzyloxycarbonylasparaginylasparaginsäure 0,17 Gew.% (Z-Asp-Asp)

Benzylalkohol 0,03 Gew.%

Es wurde ferner festgestellt, daß das getrocknete Produkt etwa 0,15 Gew.% Natriumchlorid, 0,05 Gew.% Wasser enthielt und zu 98,3 % aus Z-Asp bestand. Es waren nur Spurenmengen (nicht mehr als geschätzt 0,5 Gew.%) von weniger polaren und polareren Verunreinigungen bei der Dünnschicht-Chromatographie feststellbar. Es wurden insgesamt 249,3 g des gewaschenen und getrockneten Produkts erhalten, was einer Ausbeute von 93,6 % entspricht.

Vergleichsversuch 1

Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 1 wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Reaktionsraischung bei einem pH im Bereich von 12 bis 13,5 und die Temperatur bi Die Mengen der Ausgangsstoffe warens

von 12 bis 13,5 und die Temperatur bei 25 C gehalten wurde.

!-Asparaginsäure 33,25 g

Benzylchlorformiat 4S₈,4 g und

Hasser 155 ml

Das Benzylchlorfortniat wurde in den Reaktionskolben im Verlauf von 1,5 bis 2 Stunden eingeführt. Die Analyse des getrockneten Z-Asp-Produ'ktes zeigte an, daß 83,5 Gew.% Z-Asp, 0,02 Gew.% Z-Asp-Asp und etwa 6 Gew.% Benzylalkohol vorhanden waren. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte einen größeren Anteil an weniger polaren bis unpolaren Verunreinigungen im Vergleich zu Beispiel 1 an. Die Ausbeute betrug 68 %.

Vergleichsversuch 2

Die Arbeitsweise von Vergleichsversuch 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das pH der Reaktionsmischung im Bereich von 7 bis 9 gehalten wurde. Die angesäuerte Reaktionsmischung war ölartig und kristallisierte nicht leicht aus. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen und es schied sich ein gummiartiges Material ab. Die Ausbeute des getrockneten Produktes war niedrig und es wurde gefunden, daß dieses Produkt 51,8 Gew.% Z-Asp, 9,08 Gew.% Z-Asp-Asp und . 3,05 Gew.% Benzylalkohol enthielt. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte an, daß das Reaktionsprodukt nennenswerte Mengen an polaren und auch weniger polaren bis unpolaren Verunreinigungen als das Produkt von Beispiel 1 enthielt.

Vergleichsversuch 3

Die Arbeitsweise von Vergleichsversuch 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das pH im Bereich von 11,0 bis 11,75 gehalten wurde und das Benzylchlorformiat auf einmal zugegeben wurde. Die Analyse des getrockneten Produktes ergab 87 Gew.% Z-Asp, 0,24 Gew.% Z-Asp-Asp und 0,82 Gew.% Benzylalkohol. Bei der Dünnschicht-Chroraatographie wurde im Vergleich zu dem Produkt des Beispiels 1 ein größerer Anteil an weniger polaren bis unpolaren Verunreinigungen gefunden.

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abweichung, daß das pH im Bereich von 10 bis 10,2 gehalten wurde und daß die Menge der Ausgangsstoffe wie folgt war: 66,5 g L-Asparaginsäure, 87,8 g Benzylchlorformiat und 310 ml Wasser. Die Analyse des getrockneten Produktes hatte folgendes Ergebnis: 97,6 Gew.% Z-Asp und 0,37 Gew.,% Z-Asp-Asp. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte etwa die gleiche Menge an weniger polaren bis unpolaren Verunreinigungen, wie bei dem Produkt von Beispiel 1*

Claims

Patentanwälte " ' (1395) H / D

Dr. Michael Harm
Dr. H.-G. S'ternagel
Marburger Straße 38
Gießen

PPG Industries, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-BENZYLOXYCARBONYL-ASPARAGINSÄURE

Priorität; 19. Juni 1980 / USA / Ser. No. 161,175

Pat entansprüche:

!.,Verfahren zur Herstellung von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure, die im wesentlichen frei von N-Benzyloxycarbonylasparaginylsäure ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine stöchiometrische Menge Benzylch-1 orformlat all- > mählich in eine wässrige Lösung eines Alkalisalzes von Asparaginsäure bei einer Temperatur zwischen 10 und 45 C einführt und dabei das pH der wässrigen Lösung bei 10,75 bis 11,75- hält,

(b) die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert, um N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure zu bilde® und

(c) die im wesentlichen reine N-Benzyloxyearbonylasparaginsäure isoliert.

2ο Verfahren nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß die L-Asoaraeinsäure isto

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zwischen 20 und 25⁰C liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, daß das pH der wässrigen Lösung zwischen 11,5 und 11,75 liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, daß das Benzylchlorformiat in die wässrige Lösung mit einer derartigen Geschwindigkeit eingeführt wird, daß das Molverhältnis von nicht umgesetztem Benzylchlorformiat zu Asparaginsäure in der wässrigen Lösung nicht größer als 0,2 ist.

6. Verfahren nach A_nspruch 5,

dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von nicht umgesetztem Benzylchlorformiat zu Asparaginsäure in der Reaktionsmischung nicht größer als 0,1 ist. >

7. Verfahren nach Anspruch 5,

dadurch gekennzeichnet, daß das pH der wässrigen Lösung zwischen 11,5 und 11,75 und die Temperatur zwischen 20 und 25 C liegt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt zumindestens 98 % aus N-Benzyloxycarbonyl" asparaginsäure besteht.

9. Verfahren nach Anspruch 7,

dadurch gekennze ic h η e t, daß das Reaktionsprodukt zumindestens 98 % aus N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure besteht.

10. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, das die erhaltene N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure weniger als 0,1 Gew.% N-Benzyloxycarbonylasparaginylasparaginsäure enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, daß die aus der Reaktionsmischung abgetrennte N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure mit mindestens der gleichen Menge an Wasser gewaschen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zum Ansäuern der Reaktionstnischung Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Benzylchlorformiat ein kemsubstituiertes C,-C,-Alkylbenzylchlorformiat ist.

₀ Verfahren zur Herstellung eines Dialkalisalzes von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure, das im wesentlichen frei von dem Dialkalisalz von N-Benzyloxycarbomylasparaginylasparaginsäure ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man allmählich eine stöchiometrische Menge von Benzylchlorformiat in eine wässrige Lösung eines Alkalisalzes von Asparaginsäure bei einer Temperatur zwischen 10 und 45°C einführt und dabei das pH der wässrigen Lösung bei 10,75 bis 11,75 hält.

15. Verfahren nach Anspruch 14,

dadurch gekennzeichnet, daß das Benzylchlorformiat in die wässrige Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit eingeführt wird, daß das Molverhältnis von nicht umgesetztem Benzylchlorformiat zu Asparaginsäure in der wässrigen Lösung nicht größer als 0,2 ist.