DE2443109C2 - Verfahren zur Gewinnung von L-Phenylalanin-methylester - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von L-Phenylalanin-methylesterInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von L- Phenylalanin- meihyiesier durch optische Aufspaltung
des betreffenden DL-Phenylalaninesters.
L-Phenv!ai2ni!i-niciiii'lesier sind bcvozugtc Ausgangsstoffe
für die Herstell'uig bestimmter Süßungsmittel,
wie in US PS 34 92 131 beschrieben. Bisher waren
diese Ausgangsmaterialien jedoch nur schwierig und 2s
kostenaufwendig zu erhalten. Wegen des Fehlens geeigneter asymmetrischer Syntheseverfahren hat man
bisher die DL-Verbindungen aufgespalten.
Frühere Verfahren benutzten Aufspaltungsmittel, welche von Aminosäuren abgeleitet waren, die ver- to
schieden von den aufzuspaltenden sind, wie von Kalo und Tsuchiya. Agr. Bk>L Chem, 26. 467 und 473 (1962)
oder in Chem. Abstracts 78.1973.58 800 beschrieben In
letzterem wird ein Verfahren zur Aufspaltung von D^-Phenylalaninestem unter Verwendung von D- oder v,
L-Pyroglutaminsäure als Aufspaltungsmittel beschrieben.
Die Verwendung von Aufspaltungsmitteln, die von Aminosäuren abgeleitet sind, die verschieden von den
aufzuspaltenden sind, bietet nicht die diversen Möglichkeiten
der Ausnutzung der sich bildenden Nebenprodukte.
wie es bei der Verwendung gleicher Aminosäuren,
insbesondere nach dem erfindungsgemäBen Verfahren,
möglich isL Außerdem lassen sich dabei nicht so
einfach so reine Produkte erhalten, wie es erfindungsgcmaß
der hall ist. Als eine Ausnahme wird in Roczniki. 4)
Chem. 40.1895 (1966). die Aufspaltung des t- Butylesters
von DL-Phcnylalanin mit N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin
beschrieben. |cdoch ist die dabei verwendete
Urcthan-artige Carbobenzoxygruppe unerwünscht wc gen ihrer gefährlichen Herstellung aus Phosgen und «
Benzylalkohol Außerdem ist es vom wirtschaftlichen Standpunkt aus nicht erwünscht, cm Derivat des
L- Phenylalanin als Aufspaltungsmittcl /u verwenden, weil seine Verwendung als Ausgangsstoff für die
Herstellung von Süßungsmittel es sehr wenvoil machL r>
Sogar geringe Verluste an Aufspaltungsmiitcl würden erhebliche zusätzliche Kosten verursachen.
r'rfindungsgcmäß wird ein ökonomisches und einfaches
Verfahren /ur Gewinnung von 1- Phenylalanin meihylester aus I)I. Phenylalanin-melhytester zur Ver- ho
fugling gestellt. Dieses Verfahren bedient sich eines
Derivats des D-Phenylalanin, närilich N-Acetyl-D-phcnylalanin.
des unerwünschten Isomeren bei der Herstellung von Süßungsmittel, als Aufspaltungsmittcl und
benutzt geeignete Derivate für die Rückführung im μ
Kreislauf, wodurch die Gesamtkosten gering gehalten werden. Durch die Verwendung von N-Acetyl-D-phcnylalanin.
das mit dem I. Phenylalanin mcthylcstcr ein unlösliches Salz bildet, wird durch das erfindungsgema-Be
Verfahren die Reinheit des L-Isomeren sichergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
A. DL-Phenylalanin-methylester in Wasser oder einem
Alkanol mit 1 bis4 C-Atomen mit N-Acetyl-D-phenyialanin
umsetzt das hierbei erhaltene Salz aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester
isoliert und
B. daraus in an sich bekannter Weise L-Phenylalaninmethylester
freisetzt
Die Bildung des kristallinen D-L-Salzcs von N-Acetyl-D-phenylalanin
mit L-Phenylalanin-methylester ist überraschend und nicht naheliegend. Hierzu wird
verwiesen auf RocznikL Chem. 40. 1895 (19^). wonach
sich das L-L-SaIz aus N-Carbobenzoxy-L-pnenylalanin
und dem t-Butytester von L-Phenylalanin bildet Die
erfindungsgemäße Salzbildung ist sehr vorteilhaft, da sie erlaabi, das N Acetyl D Phsr.ybiar.in ab Aufspaltung*
mittel zu verwenden, wodurch erhebliche Kosteneinsparungen gegenüber der Verwendung des L-Isomeren
bewirkt werden. Es braucht also das gewünschte L-isomere von Phenylalanin in dem Verfahren nicht
verwendet zu werden. Außerdem ergibt die Kristallisation des D-L-Salzes. nach Zerlegung und Abtrennung,
ein reines Produkt, das aus dem L-Phenylalanin-methy
lester besteht.
Ein typischer Verfahrensgang ist der folgende: N-Acetyl-D-phenylalanin wird in einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Wasser, mit
DL-Phenylalanin-methylester umgesetzt und ergibt das kristalline N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalanin-methylesters.
Dieses Salz wird vom Filtrat getrennt mit wäßriger Salzsäure zerlegt und ergibt
N-Acetyl-D-phenylalanin als Rückstand und L-Phenylalanin-methy
lesierhydrochlond in Lösung. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel vom Filtrat entfernt,
und man erhält das Hydrochlond des L-Phenylalaninmethylesters.
Man kann auch das N-Acetyl-D-phcnyla
laninsalz des L Phenylalanin-me thy !esters in wäßrigem
Kaliumcarbonat lösen und mit Äther extrahieren. Das D-Amid bleibt in der wäßrigen Phase und der L-Ester in
der organischen Phase. Nach der Phasentrennung wird die ätherische Lösung mit Salzsäure-Isopropanol
angesäuert und es schlägt sich das Hydrochlond des L- Phcnylalanin-methytesters nieder.
Die erfindungsgemäßen Ausgangsi'offe können nach
in Form ihrer Salze verwendet werden, ohne daß dadurch die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen
Verfahrens beeinträchtigt wird. Zum Beispiel kann das
Hydrochlond des DL-Phenylalanin-methylesters zusammen
mit dem Natriumsalz des N-Acetyl-D-phenylalanin
verwendet werden.
Nachdem man das D-L-SaIz erhalten hat können übliche chemische Methoden zur Trennung in die
individuellen Bestandteile angewendet werden. Zerlegung des Sal/cs mit wäßriger Salzsäure gibt zufriedenstellende
Ergebnisse. Es kann auch eine wäßrige l-ösung des Salzes mit einer Base, wie z. B. Natriumcarbonat,
/usammcngegeben werden; dann trennt man, säuert an und erhält die gewünschten Komponenten. Der
L-Phcnylalanin-mcthylcstcr kann auch bequem als Salz.
λ B. als Hydrochlorid. getrennt werden.
Nach einer weiteren Ausbildung des erfindungsgemäBen Verfahrens werden die Nebenprodukte des
Aufspaltungsverfahrens im Kreislauf geführt was das Verfahren noch vorteilhafter werden läßt. Der nach
Abtrennung des D-Amid-L-estersalzes in Lösung
bleibende D-Phenylalanin-methylester kann razemisiert
werden und ergibt das Ausgangsmaterial DL-Ester. Die
Razemisierung wird vorzugsweise mit einem Alkalimetallalkoxid
in dem entsprechenden Alkanol als Lösungsmittel durchgeführt. Als Alkalimetalle kommen z. B. in
Betracht Lithium, Natrium und Kalium. Die in Rede stehenden Alkanole haben Ibis 4 Kohlenstoffatome
und sind z. B. Methanol. Äthanol und t-Butanol.
Typische Alkoxidgruppen haben 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind z. B. Methoxid, Äthoxid, t-Butoxid. So wird
z. B. D-Phenylalanin-melhy!ester am Rückfluß mit
Natriummethoxid in methanolischer Lösung behandelt und ergibt DL-Phenylalanin-methylester. Es ist nicht
nötig, die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchzuführen. Bei niedrigeren Temperaturen geht jedoch die
Razemisierung langsamer vor sich. So beansprucht z. B.
die vollständige Razemisierung des D-Phenylalaninmethylesters
ungeaJir 2 Tage bei Zimmertemperatur,
jedoch nur etwa 2!6 Stunden bei RückflaSienipcraiuf.
Es ist im allgemeinen wünschenswert eine Alkoxidgruppe und ein Alkanol zu wählen, die dein zu razemisierenden
Methylester entsprechen Wenn L-Phenylalaninmethylester
anwesend ist wird ei ebenso razemisiert und kann im Kreislauf zurückgeführt und als DL-Ester-Ausgangsstoff
verwendet werden.
Es kann auch das N-Acetyl-D-phenylalanin. das aus
der Zerlegung des N-Acetyl-D-phenylalaninsalzes des
L-Phenylalanin-methylesters erhalten wird, im Kreislauf
zurückgeführt werde and dann als AusgangsAufspaltungsmittel
verwendet werden.
Es kann auch, was aber weniger bevorzugt ist der
D-Phenylalanin-methylesler hydro^isiert -and dann acetyliert
werden, wodurch man das N-Acetyi-pnenylalanm
als Aufspaltungsmittel erhält Da größere Mengen von N-Acetylderivaten im Verfahren nicht verlorengehen,
wird gewöhnlich nur ein Teil der in diesem Alternativverfahren
gewonnenen N-Acelyldenvate verwendet werden. Daher können die N-Acetyl-D-phenylalanine
auch zu den entsprechenden DL-Derivaten ra/emisiert
werden, dann hvdrohsiert und verestert werden und
ergeben zusätzliche Mengen DL- Phenylalanin -methylester.
Ein weiterer und besonders überraschender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der unerwarteten
Reinheit des Salzes des D-Amid-L-esters. der erhalten wird, wenn Wasser während der Salzbildung
als Lösungsmittel verwendet wird. Das unmittelbar aus der Reaktionsmischung erhaltene Salz ist von solcher
Reinheit daß es nicht umkristallisiert zu werden braucht und sofort zersetzt werden kann, um den gewünschten
L-Phenylalanin-methylester zu erhalten.
Temperaturen und Reaktionszeiten sind nicht kritisch und können entsprechend den allgemeinen chemischen
Herstelluflgstechniken gewählt werden. Es hat sich herausgestellt daß Lösungsmittel, wie Wasser und
Alkanole. mit 1 b« 4 C-Atomen (wie z. B. Methanol.
Äthanol und t-Butanol) erforderlich für die Bildung des D- L-Salzes sind. Im allgemeinen bildet sich das Salz bei
Zimmertemperatur, jedoch nicht ausnahmslos.
Die hier beschriebene Verfahrensweise für die Bildung des Salzes aus N-Acctyl-D-phenylalanin und
L-Phenylalanin-methylester kann auch angewendet <
werden, um das Salz der Spiegelbildisomeren zu erhalten. Wenn man DL-Phcnylalanin-methylester mit
N-Acctyl-L-phenylalanin umsetzt, erhält man
aus N-Acetyl-L-phenylalanin und D-Phenylalanin-methyiester.
Das Salz kann auf übliche Weise zerlegt werden, und man erhält den reinen D-Phenylalanin-methylester.
Dieser kann hydrolysiert und acetyliert werden und ergibt so für das vorliegende Verfahren verwendbares
Aufspaltungsmittel.
Je nach der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien können andere Verfahren zu ihrer Herstellung angewendet
werden. Zum Beispiel kann DL-Phenylalanin in
N-Acetyl-DL-phenylalanin mittels eines geeigneten Acetylierungsmittels umgewandelt werden. Dann wird
das acetylierte Derivat mit L-Phenylalanin-methylester
umgesetzt und ergibt das Salz des N-Acetyl-D-phenylalanin
und des L-Phenylalanin-methylesters. Die darauffolgsnde
Zerlegung des Salzes ergibt reines N-Acetyl-D-phcnylaianin,
das als Aufspaltungsmittel verwendet werden kann. — In ähnlicher Weise kann der
D-Phenylalanin-mcthylester verwendet werden, um
N-Acetyl-L-phenylalanin zu erhalten, das seinerseits verwendet wird für die Herstellung von D-Phenylalanin-methylester
aus den entsprechenden DL-Verbinduiigcn.
Der D-Phenyiaianin-methyiester kann hydrolysiert
und acetyliert werden und ergibt N-Acetyl-D-phenylalanin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. In den Beispielen werden die Temperaturen
in 0C und die Stoffmeneen in Gewichtsteüun angegeben,
wenn nicht Volumenteile ausdrücklich genannt sind. Die Werte der spezifischen Drehung wurden bei
Zimmertemperatur ermittelt
A. 10,4 Teile N-Acetyl-D-phenylalanin wurden in 40 Teilen Methanol gelöst und dann mit 17,9 Teilen
DL-Pheny!alanin-methylester behandelt Es bildete sich
sofort ein Niederschlag. Dann wurden weitere 60 Teile Methanol zugegeben. Die Mischung wurde dann
filtriert und der verbleibende Feststoff wurde mit weiterem Methanol gewaschen und dann getrocknet.
Umkristallisation aus Methanol <~rgab Jzt kristalline
N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des I -Phenylalanin-methylesters
mit einem Schmelzpunkt von etwa 170—172° und [λ]/, - 33 J° in Wasser fc = 05).
B/a) 03 Teile des N-Acetyl-D-phenylalaninsalzes des L-Phenylalanin-methylesters wurden in 5 Teilen heißem
Wasser gelöst. Dann wurden 02 Volumenteile konzentrierte Salzsäure zugefügt und die Mischung wurde
gefiltert, wobei N-Acetyl-D-phenylalanin als Feststoff zurückgehalten wurde und rohes L-Phenylalanin-methylesterhydrochlorid
im Ritrat blieb. Das Ritrat wurde zur Trockne eingedampft und das Hydrochlond des
L-Phenylalanin-me»hylesters wurde dann in Wasser gelöst. Oa η π wurde zunächst Natriumcarbonat zugegeben und später Äther. Der Älherextrakt wurde
abgetrennt und angesäuert. Es wurde erhalten das Hydrochlond des L-Phenylalanin-methylesters. Nach
Umkristallisieren aus Methanoi ergab sich [<x\p + 35.7°
in Äthanol (c = 2\
B/b) Eine Lösung von 2.0 Teilen des S-Acetyl-D-phenylalaninsaizes
des L-Phenylalanin-methylesiers in
20 Teilen Wasser wurde unter Rühren mit 34 Teilen Kaliumcarbonat behandelt Es bildeten sich eine ölige
und eine wäßrige Schicht. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht die N-Acetyl-D-phenylalanin
enthielt wurde abgetrennt, angesäuert mit Salzsäure und ergab nach Abkühlung und Filtrieren
N-Acelyl-D-phenylalanin. Die Ätherschicht wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit
Salzsaure/Isopropanol angesäuert. Der sich bildende
Feststoff wurde abfiltriert und wieder in Methanol gelöst. Die Zugabe von Äther ergab Kristalle des
Hydrochlorids des L-Phenylalanin-methylesters, identisch
mit dem Verfahrensprodukt gemäß Beispiel B/a. -, [λ]ο + 35° in Äthanol (c = 2).
5,0 Teile D-Phenylalanin-methylester, gelöst in
80 Teilen Methanol, wurden bei Zimmertemperatur mit in 030 Teilen Natriummethoxid behandelt. Die Mischung
wurde schnell auf Rückflußternperatur aufgeheizt und bei dieser Temperatur etwa 2'/>
Stunden lang gehalten. Dann ließ man die Reaktionsmischung abkühlen, säuerte sie mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 an und ι ■.
dampfte sie zur Trockene ein. Der kristalline Röckstand wurde mit Wasser aufgenommen, und Natriumcarbonat
wurde zugefügt Dann wurde 1.2-Dichloräthan zugegeben,
und es bildeten sich zwei Phasen. Die Mischung wurde geschüttelt und filtriert. Die organische Schicht >
<> wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und gefiltert. Das Fi'trat wurde mit Salzsäure angesäuert, abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, und anschließend wurde filtriert. Es wurde erhalten DL-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 162°.
Herstellung einer Vergleichsprobe
Eine Lösung von 1,8 Teilen L-Phenylalanin-methylester in 12 Teilen Methanol wurde bei Zimmertemperatur mit 1,0 Teilen N-Acetyl-D-phenylalanin behandelt. Der sich sofort bildende Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt kristallines N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalanin-methylesters (identisch mit dem Verfahrensprodukt gemäß Beispiel 1) mit einem Schmelzpunkt von etwa 170— I7?0.
Eine Lösung von 1,8 Teilen L-Phenylalanin-methylester in 12 Teilen Methanol wurde bei Zimmertemperatur mit 1,0 Teilen N-Acetyl-D-phenylalanin behandelt. Der sich sofort bildende Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt kristallines N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalanin-methylesters (identisch mit dem Verfahrensprodukt gemäß Beispiel 1) mit einem Schmelzpunkt von etwa 170— I7?0.
Claims (1)
- Palentanspruch:Verfahren zur Gewinnung von L-Phenylalaninmethylester durch optische Aufspaltung von DL-Phenylalanin-methylester. dadurch gekenn- -, zeichnet, daß manA. DL-Phenylalanin-methylester in Wasser oder einem Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen mit N-Acetyl-D-phenylalanin urasetzt, das hierbei ι» erhaltene Salze aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalanin-methylester isoliert undB. daraus in an sich bekannter Weise L-Phenylalanin-methylester freisetzt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US05/395,940 US3941831A (en) | 1973-09-10 | 1973-09-10 | Resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2443109A1 DE2443109A1 (de) | 1975-03-13 |
| DE2443109C2 true DE2443109C2 (de) | 1983-11-03 |
Family
ID=23565175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2443109A Expired DE2443109C2 (de) | 1973-09-10 | 1974-09-09 | Verfahren zur Gewinnung von L-Phenylalanin-methylester |
Country Status (6)
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|---|---|
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| CH (1) | CH605653A5 (de) |
| DE (1) | DE2443109C2 (de) |
| FR (1) | FR2243170B1 (de) |
| GB (1) | GB1458740A (de) |
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| HU193199B (en) * | 1984-03-01 | 1987-08-28 | Budapesti Mueszaki Egyetem | Process for preparing optically active alpha-amino-beta-phenyl-propionic acids |
| WO1985003932A1 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-12 | Alkaloida Vegyészeti Gyár | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof |
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-
1974
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Also Published As
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|---|---|
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| US3941831A (en) | 1976-03-02 |
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