DE2558508C3

DE2558508C3 - Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton

Info

Publication number: DE2558508C3
Application number: DE2558508A
Authority: DE
Inventors: Makoto Takayama Gifu Goto; Akikazu Takayama Gifu Kinugasa; Toshio Gifu Okuda; Mitsuo Gifu Saito
Original assignee: ALPS PHARMACEUTICAL IND Co Ltd GIFU (JAPAN)
Current assignee: ALPS PHARMACEUTICAL IND Co Ltd GIFU (JAPAN)
Priority date: 1975-02-19
Filing date: 1975-12-24
Publication date: 1979-08-02
Also published as: JPS5198269A; DE2558508B2; US4045450A; DE2558508A1; JPS5535391B2

Description

CH,-CH-CH-CH, iü

"Il

OH NH R

in der R eine im Benzolring gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl- oder y-Phenylpropylgruppe bedeutet, oder ein Additionssalz desselben mit einer Mineralsäure umsetzt und die erhaltenen Diastereomeren in üblicher Weise voneinander trennt sowie zu den entsprechenden Antipoden zersetzt.

Die optisch aktive Antipode von DL-Pantolacton oder D-Pantolacton ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von D-Pantothensäure. Andererseits wird L-Pantolacton nach der Racemisierung als Ausgangsmaterial für die Racematspaltung oder als optisch aktives Spaltungsmittel für dl-basische Verbindungen verwendet. Das durch chemische Synthese erhältliche Pantolacton liegt im allgemeinen in Form des Racemats vor, so daß bei einem Racematspaltungsverfahren seine Antipoden erhalten werden.

Aus der DE-AS 15 68 755 und der DE-OS 16 18 289 sind Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton bekannt, bei denen sich jedoch gezeigt hat, daß sie niedrigere Ausbeuten an optisch reinen Verbindungen ergeben als nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und daß auch die Zwischenprodukte umkristallisiert werden müssen und zudem ein Erhitzen des Reaktionsgemisches in jedem Falle erforderlich ist. Weiterhin sind zahlreiche Versuche mit einer Vielzahl von optisch aktiven Spaltungsmitteln zur Racematspaltung von DL-Pantolacton unternommen worden. Hierzu wurde z. B. Chinin in der US-PS 23 19 545, Brucin in der US-PS 24 74 719 und 30 09 922, Ephedrin in den US-PS 24 60 239 und 24 60 240 sowie in der CS-PS 88 066, l-p-Nitrophenyl-2-amino-l,3-propandiol in der DD-PS 37 505 und der JP-AS 9 176/1966, L-Aminosäuren in der JP-PS 12 149/1968, Dehydroabietylamin in der CA-PS 7 70 177 und d-a-Threonamin in der SU-PS 2 01426 genannt. Diese bekannten Reagenzien ergeben jedoch nicht eine hohe optische Ausbeute und weisen bezüglich der industriellen Anwendbarkeit und Wirtschaftlichkeit Nachteile auf, da sie teuer und die Verfahren kompliziert sind.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, durch das DL-Pantolacton auf leichte und wirksame Weise im industriellen Maßstab optisch gespalten werden kann, und das die Nachteile der bekannten Arbeitsweisen vermeidet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton ist dadurch gekennzeichnet, Haß man DL-Pantolacton oder ein basisches Salz desselben mit einem optisch aktiven N-substituierten

r> Aminophenylpropanol der allgemeinen Formel
CH₅-CH-CH-CH₃
OH NH-R

in der R eine im Benzolring gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl- oder y-Phenylpropylgruppe bedeutet, oder ein Additionssalz desselben mit einer Mineralsäure umsetzt und die erhaltenen Diastereomeren in üblicher Weise voneinander trennt sowie zu den entsprechenden Antipoden zersetzt

Das zu verwendende optisch aktive N-substituierte Aminophenylpropanol kann in üblicher Weise unter Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Salz- oder Schwefelsäure in das betreffende Säureadditionssalz überführt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die dem D- und L-Pantolacton entsprechenden Diastereomeren in den beiden Fällen erhalten werden, wo ein Alkalisalz der DL-Pantosäure mit einem Additionssalz eines entsprechenden optisch aktiven N-substituierten Aminophenylpropanols mit einer Mineralsäure oder DL-Pantolacton mit einem betreffenden freiem, optisch aktivem N-substituierten Aminophenylpropanol umgesetzt wird. Das Alkalisalz der DL-Pantosäure kann erhalten werden, indem man DL-Pantolacton mit Alkali, z. B. einem Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt, um den Lactonring zu spalten, und anschließend überschüssiges Alkali mit einer Mineralsäure, z. B. Salzoder Schwefelsäure, neutralisiert. Wenn man das d-N-substituierie Aminophenylpropanol oder dessen Additionssalz mit Mineralsäuren als Spaltungsmittel verwendet, bildet sich das Salz der D-Pantosäure mit d-N-substituiertem Aminophenylpropanol in Form des wenig löslichen Diastereomeren. Das Salz der L-Pantosäure mit dem d-N-substituierten Aminophenylpropanol bildet sich als leicht lösliche Form. Wenn man das l-N-substituierte Aminophenylpropanol oder dessen Additionssalz mit Mineralsäuren als Spaltungsmittel verwendet, erhält man das Salz aus L-Pantosäure und dem 1-N-substituierten Aminophenylpropanol als schlecht lösliches Diastereomer, und das Salz aus D-Pantosäure und dem 1-N-substituierten Aminophenylpropanol ist das leicht lösliche Diastereomere. Da das schwer lösliche und das entsprechende leicht lösliche Diastereomere erhebliche Löslichkeitsunterschiede aufweisen, kann man ein Diastereomeres in Form von reinen Kristallen von den anderen trennen. Demgemäß kann durch dieses Verfahren der Umkristallisationsschritt eingespart werden, der in den anderen Fällen für die komplizierte Trennu ig des schwerer löslichen Diastereomeren erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren Hefen demgemäß das schwerer lösliche Diastereomere in wirtschaftlich interessanter Weise sowie in hohen Ausbeuten und mit großer Reinheit.

Die Menge des optisch aktiven Spaltungsmittels kann bis zu etwa einem halben Mol der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die optisch zu spaltende Verbindung, verringert werden. Auf diese Weise tritt die Bildung irgendwelcher unerwünschter Produkte nicht auf.

Als Lösungsmittel, in dem die Diastereomeren gebildet und aus dem sie abgetrennt werden, verwendet man gewöhnlich Wasser oder eine wäßrige Lösung, die

ein organisches Lösungsmittel enthält, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol und/oder ein niederes aliphatisches Keton, z. B. Aceton. Wasser wird jedoch aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt

Die erhaltenen Diastereomeren können leicht mit Alkali, z. B. einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumoder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure wie Salzoder Schwefelsäure, zersetzt werden. Zunächst wird das schwer lösliche Diastereomere mit dem Alkali und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren bzw. unverträglichen Lösungsmittel, z. B. mit Benzol oder Äther, behandelt Die erhaltene wäßrige Phase wird mit einer Mineralsäure, z. B. Salz- oder Schwefelsäure, erhitzt und anschließend mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Äther extrahiert, wodurch die Ausbitdung des optisch aktiven Pantolactons herbeigeführt wird. Die Mutterlauge, von der das schwer lösliche Diastereomere abgetrennt wurde, wird anschließend mit dem genannten Alkali in der oben beschriebenen Weise weiterbehandelt, wobei man das entsprechende optisch aktive Pantolacton erhält. Wenn man eine Mineralsäure verwendet, kann im wesentlichen das gleiche Verfahren wie mit dem Alkali angewendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, daß DL-Pantolacton in seine optischen Antipoden in hoher Reinheit und mit hohen Ausbeuten umgewandelt werden kann. Die Umkristallisation der schwer löslichen Diastereomeren, die in anderen Fällen sehr jo kompliziert ist, ist nicht erforderlich und die Qualität des verwendeten optisch aktiven Spaltungsmittels wird nicht beeinträchtigt, so daß dieses nahezu quantitativ zurückgewonnen werden kann.

Beispiel 1

35

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml Wasser mit einem Gehalt von 8,2 g Natriumhydroxid wird mit 10%iger Salzsäurelösung auf einen pH von 7,2 eingestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 33,3 g (0,12 Mol) d-N-Benzylphenylpropanolaminhydrochlorid in 200 ml Wasser gegeben. Diese Lösung wurde zuvor auf einem Wasserbad erwärmt, um das enthaltende Hydrochlorid aufzulösen. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt, wobei Kristalle ausfallen, die anschließend filtriert und mit Wasser gewaschen werden. Man erhält 38,4 g (Ausbeute 98,6%) kristallines D-Pantosäure-d-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz.

«■,:: +17,8° (Methanol)

Eine Lösung von 36,3 g der erhaltenen Kristalle in 45 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht werden 20 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80°C auf einem Wasserbad erwärmt Die Mischung wird gekühlt und über Nacht kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 11,0g (Ausbeute 89,5%) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem bo Schmelzpunkt von 89 bis 90° C.
/χ : -49,8° (Wasser)

b) Die Mutterlauge, aus der das D-Pantosäure-d-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz abgetrennt wurde, wird mit dem Waschwasser vereinigt. Das Wasser wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wäßrigen 10%igen NainuiiiuyurüXidiösung gelöst und dreimal rnit 50 rn!

Benzol gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und auf einem Wasserbad 30 Minuten auf 8O⁰C erwärmt Nach dem Kühlen der Mischung wird diese über Nacht kontinuierlich mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird anschließend aus einem Trichlorethylen-Ligroin-Gemisch (4:1) umkristallisiert, wobei man 11,4g (Ausbeute 87,8%) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C erhält
«;.:+50° (Wasser)

c) Sämtliche der unter a) und b) erhaltenen Benzolphasen werden vereinigt und nach Entfernung des Lösungsmittels und Einstellung des pH-Wertes auf 5,2 mittels einer 5%igen Salzsäurelösung wird das Wasser unter verringertem Druck abdestilliert, wobei man 33,2 g (Wiedergewinnung 99,7%) d-N-Benzylphenylpropanolamin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201⁰C erhält.
Ky: +10,6° (Methanol)

Beispiel 2

a) Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 33,3 g I-N-Benzylphenylpropanolamin-Hydrodilorid verwendet, wobei man 38,4 g (Ausbeute 98,6%) L-Pantosäure-I-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen erhält

κ-:'::-17,8° (Methanol)

Mit 36,3 g dieser Kristalle und dem Verfahren gemäß Beispiel 1 (a) erhält man L-Pantolacton mit einer Ausbeute von 10,9 g (88,7%) in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90° C.
α : +49,3° (Wasser)

b) Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (b) wird die Mutterlauge, aus der L-Pantosäure-1-N-Benzylphenylamin-Salz abgetrennt wurde, behandelt, wobei man 11,3g (Ausbeute 86,9%) D-Pantolacton mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90° C erhält.

a.-;:: -49,7° (Wasser)

c) Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (c) ergeben die Benzolphasen 33,3 g (Wiedergewinnung 100%) I-N-Benzylphenylpropanolamin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 ° C.

οι,·. -10,6° (Methanol)

Beispiel 3

a) Ein Gemisch von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton, 28,9 g (0,12 Mol) d-N-Benzylphenylpropanolamin und 250 ml Wasser wird zwei Stunden auf einem siedenden Wasserbad unter Rühren erhitzt und anschließend gekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält 37,6 g (Ausbeute 96,5%) D-Pantosäure-d-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen.
κ-;¹:: +17,8° (Methanol)

Eine Lösung von 35,3 g dieser Kristalle in 45 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Nach der Zugabe von 20 ml konzentrierter Salzsäure zu der wäßrigen Schicht wird das Gemisch 30 Minuten in einem Wasserbad auf 80°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird anschließend kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Chloroforms erhält man 10,7 g (Ausbeute 87.7%)

D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C. «?:-49,7° (Wasser)

b) Die Mutterlauge, aus der die Kristalle isoliert wurden, und das Waschwasser werden vereinigt und unter verringertem Druck das Wasser abdestilliert Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung gelöst und dreimal mit 50 «il Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird anschließend mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und auf einem Wasserbad 30 Minuten auf 80°C erwärmt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach der Entfernung des Chloroforms und Uinkristallisation aus einem Benzol-Ligroin-Gemisch (5:1) erhält man 11,1g (Ausbeute 85,4%) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90° C. «/: +50,1° (Wasser)

Beispiel 4

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wäßrigen, 11,5 g Kaliumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit einer Lösung vermischt, welche durch Zugabe von 49,2 g (0,16 Mol) d-N-p-Methoxybenzyiphenylpropanolamin-bydrochlorid zu 200 ml mittels einer 10%igen Salzsäurelösung zuvor auf einen pH von 7,2 eingestelltes Wasser erhalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf einem Wasserbad erwärmt, um das Hydrochlorid im Wasser aufzulösen. Nach dom Abkühlen wird das Gemisch vom auskristallisierten Material abnitriert. Das kristalline Produkt wird mit Wasser gewaschen, wobei man 21,8 g (Ausbeute 99,7%) D-Pantosäure-d-N-p-Methoxybenzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen erhält. α:+10,8° (Methanol)

Eine Lösung von 393 g dieser Kristalle in 55 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung wird dreimal mit 80 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 30 Minuten im Wasserbad auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Chloroformphase erhält man 11,0 g (Ausbeute 89,5%) D-Pantolacton mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90° C. «; : -49,8° (HzO)

b) Die Flüssigkeitsphase, aus der das Aminsalz der D-Pantosäure abgetrennt wurde, und dar Waschwasser werden vereinigt Aus der vereinigten Lösung wird das Wasser unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem verbleibenden Rückstand werden 65 ml einer wäßrigen 10%igen Kaliumhydroxidlösung gegeben. Man wäscht dreimal mit 80 ml Äther und vermischt die wäßrige Phase mit 30 ml konzentrierter Salzsäure. Anschließend erhitzt man 30 Minuten auf 8O⁰C. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert und das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Chloroform ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Benzol-Ligroin-Gemisch (5:1) um, wobei man 11,3 g (Ausbeute 86,9%) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C erhält.

», : +50° (Wasser)

c) Sämtliche Ätherphasen werden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert Nach dem Einstellen des Rückstands auf einen pH von 5,2 mit einer 5%igen Salzsäurelösung wird die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert, wobei man 48,8 g (Wiedergewinnung 99,2%) d-N-p-Methoxybenzylphenylpropanolamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186°C erhält «??:+33° (Methanol)

Beispiel 5

a) Ein Gemisch von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton, 43,4 g (0,16 Mol) l-N-p-Methoxybenzylphenylpropanolamin und 300 ml Wasser wird zwei Stunden lang auf

is einem siedenden Wasserbad gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Gewinnung der gebildeten Kristalle filtriert Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, wobei man 40,5 g (Ausbeute 96,6%) L- Pantosäure-l-N-p-Methoxybenzylphenylpro panolamin-Salz in Form von Kristallen erhält α·;': -10,8° (Methanol)

Eine Lösung von 383 g dieser Kristalle in 55 ml einer wäßrigen 10%igen Kaliumhydroxidlösung wird dreimal mit 80 ml Äther gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht gibt man 15 ml einer 50%igen Schwefelsäure. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80⁰C avf einem Wasserbad erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 10,8 g (Ausbeute 87,4%) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C «-,·■: +49,9° (Wasser)

b) Die Mutterlauge, aus der das Aminsalz der L-Pantosäure isoliert wurde, wird mit dem Waschwasser vereinigt. Das Wasser wird aus diesem vereinigten Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 65 ml einer 10%igen

4(i wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gelöst Die erhaltene Lösung wird dreimal mit 80 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 18 ml einer 50%igen Schwefelsäurelösung vermischt Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 80⁰C auf einem Wasserbad 3 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach'Entfernung des Lösungsmittels und anschließender Umkristallisation aus einem Benzoi-Li-

w groin-Gemisch (5:1) erhält man 11,1g (Ausbeute 85,4%) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90°C. oc_:: -50,1° (Wasser)

Beispiel 6

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wäßrigen 8,2 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 7,2 eingestellt Zu dieser Lösung wird eine Lösung gegeben, welche zuvor durch Zugabe von 62,5 g (0,2 Mol) l-N-o-Chlorbenzylphenylpropanolamin-hydrochlorid zu 300 ml Wasser erhalten wurde. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erwärmt, um das Hydrochlo-

b5 rid in dem Wasser zu lösen. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zur Gewinnung der gebildeten Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, wobei man 37,7 g (Ausbeute 89,0%) L-Pantosäure-I-N-

o-Chlorbenzylphenylpropanolamin-Salz in Form von

Kristallen erhält

«ΐί: -16,7° (Methanol)

Eine lösung von 35,0 g dieser Kristalle in 45 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 15 ml 50°/oiger Schwefelsäure vermischt und 30 Minuten auf 80⁰C auf einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert, wonach man über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und das Chloroform entfernt Man erhält 9,8 g (Ausbeute .81,2%) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C. «; : +49,9° (Wasser)

b) Die Mutterlauge, aus der das Aminsalz der L-Pantosäure entfernt wurde, und das Waschwasser wird vereinigt Aus dem Gemisch wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung gelöst Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Zu dieser wäßrigen Schicht gibt man 18 ml 50%iger Schwefelsäure. Das Gemisch wird 30 Minuten in einem Wasserbad auf 8O⁰C erwärmt Anschließend wird das Gemisch gekühlt und mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert Nach dem Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat entfernt man das Chloroform und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von 1,2-Dichlorpropan und Petroläther (3:1) um, wobei man 10,6 g (Ausbeute 814%) kristallines D-Pantolacton mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91 ° C erhält

λ":-50.Γ(Wasser)

c) Sämtliche Benzolphasen werden vereinigt und wie in Beispiel 4(c) weitergearbeitet wobei man 62,0 g (Wiedergewinnung 99,2%) 1-N-o-Chlorbenzylphenylpropanolamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195° C erhält

«?: -15,2° (Methanol)

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wäßrigen, 8,2 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 7,2 eingestellt Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung aus 35,0 g (0.12 Mol) d-N-p-Methylbenzylphenylpropanolamin-hydrochlorid und 60 ml Methanol. Anschließend erhitzt man das Gemisch auf dem Wasserbad. Das erhaltene Gemisch läßt man über Nacht stehen, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 50%iger Methanollösung gewaschen, wobei man 36,1 g (Ausbeute 89,5%)

D-Pantosäure-d-N-p-Methylbenzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen erhält ΛΪ-:+11,7° (Methanol)

Eine Lösung von 33,0 g dieser Kristalle in 45 ml wäßriger 10%iger Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure gemischt und 30 Minuten in einem Wasserbad auf 80⁰C erwärmt Nach dem Abkühlen wird die Lösung kontinuierlich mit Chloroform übe'r Nacht extrahiert Die Chloroformphase trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab. Man erhält 10,0 g (Ausbeute 84,1%) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89° C. «■/: -48,4° (Wasser)

ι υ b) Die Mutterlauge, aus der das Aminsalz der D-Pantosäure gewonnen wurde, und das Waschwasser werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhy- droxidlösung gelöst und dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt wonach man das Gemisch 30 Minuten auf einem Wasserbad auf 80° C erwärmt und anschließend abkühlt Die erhaltene Lösung wird dann kontinuierlich mit Chloroform über Nacht extrahiert Anschließend trocknet man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird dann aus Trichloräthylen umkristallisiert wobei man 10,2 g (Ausbeute 78,5%) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89⁰C erhält «·■■: +47,9° (Wasser)

Beispiel 8

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wäßrigen, 82 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit 10%iger Salzsäure auf einen pH

j 5 von 72 eingestellt Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 61,2 (0,2 MoI) l-N-(y-Phenylpropyl)phenylpropanolamin-hydrochlorid, gelöst in 100 ml Methanol, gegeben. Anschließend wird das Gemisch auf einem Wasserbad erhitzt Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch und der Zugabe von isopropylaikohol wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert Man läßt das Filtrat über Nacht stehen. Das Gemisch wird anschließend filtriert und mit Isopropylaikohol gewaschen, wobei man 313 g (Ausbeute 75,0%) L-Pantosäu- re-l-N-(}>-Phenylpropyl)phenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen erhält λ :+19,9° (Methanol)

Eine Lösung von 29,0 g dieser Kristalle in 45 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird drei mal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 30 Minuten auf 80⁰C in einem Wasserbad erwärmt Anschließend kühlt man das Gemisch und extrahiert es kontinuierlich über Nacht mit Chloroform. Die Chloro formschicht wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Man entfernt das Chloroform und erhält 8,5 g (Ausbeute 70,6%) kristallines L-Pantolacton mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89° C acy: +48^° (Wasser)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton, dadurch gekennzeichnet, daß man s DL-Pantolacton oder ein basisches Salz desselben mit einem optisch aktiven N-substituierten Aminophenylpropanol der allgemeinen Formel