DE2944106C2 - Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten

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DE2944106C2
DE2944106C2 DE2944106A DE2944106A DE2944106C2 DE 2944106 C2 DE2944106 C2 DE 2944106C2 DE 2944106 A DE2944106 A DE 2944106A DE 2944106 A DE2944106 A DE 2944106A DE 2944106 C2 DE2944106 C2 DE 2944106C2
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Description

R1
(CH2). P
O N
R2
(I)
Der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1^,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel Il
N O
\/ )), P R2
O N
OD
worin R1 wnd R3 unabhängig voneinandereine Niedrigalkylgnjppe bedeuten, die durch Halogennwm(e) substituiert sein kann, und worin /? eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, durch Saurespaltung derN-R'-Btndung SfaAllklJll^ZhhlDi
15
worin R' für eine a-Arylalkylgruppe steht und R2 und R3 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-R'-Bindungen der Derivate der allgemeinen Formel 1 bei einer Temperatur im Bereich von — 30° bis 500C unter Einsatz einer Säure wie Schwefelsäure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure spaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Säurespaltungsreaktion verwendete Säure Schwefelsäure mit einer Konzentration von 75 Gew.-% oder höher, Trifluormethansulfonsäure oder Bromwasserstoffsäure ist
von
vaten der allgemeinen Formel (I)
R1
worin R2 und R3 unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatom(e) substituiert sein kann, und π eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, durch Spaltung von 3-{ff-Arylalkyl)-cyclo-13,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
(CH2),, P
O N
R2
worin R1 für eine ar-Arylalkylgruppe steht und R2 und R3 und η die vorher angegebene Bedeutung haben.
Bisher hat man zur Herstellung von Cyclophosphoramid durch Spaltung der N-Rl-Bindung der Verbindung der Formel
JO
CH2CH2CI
R1
CHjCHjCI
worin R1 eine a-Arylalkylgruppe bedeutet, ein Hydrierverfahren (katalytische Reduktion), wie es in R. Kinas, K. Pankiewicz and W. J. Stec; Bull. Acad, Polon, Sei, 23, 981 (1975) und der DE-OS 26 44 905 beschrieben wird, angewendet.
Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, weil man für die katalytische Reduktion teure Katalysatoren benötigt, weil eine Reaktionszeit von 1 Oh und darüber benötigt wird, und weil man auch relativ hohe Reaktionstemperaturen von 50"C oder mehr, bei welcher eine Zersetzung des gebildeten relativ unstabilen Cyclophosphamids stattfindet; kann, benötigt werden, und man daher die gewünschte Verbindung nur ii( niedrigen Ausbeuten erhält. Es wurde nun gefunden, daß einfach und unter viel milderen Bedingungen und ohne die Nachteile des Standes der Technik eine Verbindung der Formel Il hergestellt werden kann, indem man die N - R'-Bindung der Verbindungen der Formel I in einer verhältnismäßig kürzeren Reaktionszeit und bei einer niedrigeren Reaktionstemperatur gegenüber dem Stand der Technik unter Verwendung einer Säure spaltet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren gemäß den vorstehenden Patentansprüchen. Die Ausgangverbindungen der Formel I sind
(>5 entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die man in bekannter Weise leicht herstellen kann. Zum Beispiel kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
NH X O
R1NH, + XCGHi)11-OH
OH X N
worin R'r R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Ha|ogenatom bedeutet.
Die oc-Arylalkylgruppen für R' können <x-ArylaIkyl~ gruppen mit geradketägen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Benzyl, α-PhenyIäthyI, oc-Phenylpropyl, α-PhenylbutyI, α-Phenylhexyl, <x-NaphthylmethyL p*-Naphthylmethyi,a-(«- Naphthyl)äthyl odera-(/?-Naphthyl)-äthyI.
Ein elektronen^p?ndender Substituent kann an dem Arylring der «-Arytiflkylgruppe substituiert sein. Dieser Substituent kann z. B. ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe sein. Weiterhin kann die «-Arylalkylgruppe mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom ein optisches Isomer oder ein Razemat sein. Das Halogenatom kann ein Fluoratom, Chloratom, 'Bromatom oder Jodatom sein. Die Niedrigalkylgruppen von R2 oder R3 können geradkettig oder verzweigt sein und z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl- oder Hexylgruppen sein.
Niedrigalkylgruppen, die als Substituenten ein Halogenatom tragen, .sind beispielswekv 2-Chloroäthyl, 3-Chloropropyl,4-Chlorobutyl,6 Chlorohexyl^-Bromoäthyl, 2-FluoroäthyI, 2-Chloropropyl · der 2^-Dimeihyl-2-chloroäthyI.
Als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel I kann man entweder eine optisch isomere Form oder ein Razemat verwenden. Insbesondere bei Verwendung einer optisch isomeren Form findet keine Razemisierung im Laufe der erfindungsgemäßen Umsetzung statt
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, niedrige Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Cyclohexan, Isooctan, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-DimethoxYäthan, Anisol, oder halogenierle Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorälhan. Für die Erfindung geeignete Säuren sind Schwefelsaure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Methan* suIfonsäure und Trifluormethansulfonsäure. Von diesen Säuren werden Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff, Trifluormethansulfonsäure und Fluorschwefelsäure bevorzugt, wobei ganz besonders Schwefelsäure einer Konzentration von 70% oder darüber bevorzugt wird. Diese Säuren können in Mengen, die von katalytischen Mengen bis zu starken Überschußmengen liegen, angewendet werden, wobei man im allgemeinen äquimolare Mengen bis etwa dem 20fachen der molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel I vorzugsweise anwendet.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen -30 und 50°C, vorzugsweise bei - 15°C bis Raumtemperatur während I Minute bis zu I h und im allgemeinen
(VIO
(D
während 5 bis 30 Minuten durchgeführt Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die Umsetzung unter solchen mäßigen Bedingungen durchgeführt wird.
Verwendet man Schwefelsäure als Säure beim erfindungsgemäßen Verfahren, so kann man anorganische Säuresalze, wie Ammomumsulfat oder Natriumsulfat zum Reaktionssystem geben, und dadurch kann man eine Verfärbung des Reaktionsproduktes vermeiden und die Ausbeute verbessern.
Die Verbindungen der Formel I können leicht nach der Umsetzung gereinigt werden unter Verwendung üblicher Trennmethoden, z. B. durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel, Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren und dergleichen.
Verbindungen der Formel II sind als Antikrebsmittel geeignet
Referenzbeispiel 1
Eine Mischung aus 14,1 g y-Chlorpropanol und 24,2 g S(-)-Phenyläthylamin Qa]J? =-37,4°, ohne Lösungsmittel optische Reinheit = 91%)] wurde auf einem
Ölbad 15 h auf 1200C erhitzt Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die erhaltene sirupähnliche ölige Substanz in einer kleinen Menge Wasser gelöst, und dazu wurde eine 30%ige wäßrige NaOH-Lösung gegeben, wobei man das Amin in der freien Form aus
■to dem Hydrochlorid erhielt Die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurden 17,2 g der farblosen Flüssigkeit erhalten. K.P. 115-118°C/ 1,6 mbar, [«]£*=-40,3° (c= 6,6 in Benzol). Das Produkt wurde identifiziert als S-( —)-y-Hydroxypropyl-«-phe nyläthyiamin durch 1H-NMR und Massenspektroskopie.
Molekularion m/e = 179(1%). Eine Mischung aus 835 g (S)-( - J-y-Hydroxypropyl-«-
phenyläthylamin, 12,85 gN-bis-(0-Chloroäthyl)-aminodich'orphosphat und 12,1 g Triethylamin in 250 ml Benzol wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und konzentriert Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie [Kieselgel = 0,15 bis 0,07 mm, Eluiermittel = Benzol/Chloroform/Aceton = 8 :2 :1, Rf = 0,28 (Substanz A) und R4 = 0,20 (Substanz B) getrennt]. Die Gegenwart von Substanzen A und B in den jeweiligen Fraktionen wurde durch Dünnschichtch· romatografie, bei welcher das Chromatogramm mit Joddämpfen entwickelt wurde, bestätigt.
Substanz A:
2(S)-(2)-[bis(2-Chloräthyl)-amino]-3-t(S)- <ή «-phenyläthyl]tetrahydro-2H,l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer farblosen öligen Substanz, Ausbeute 5,2 g[<%]£' :-62,4° (c=5,7, in Benzol)
29 44 tO6
pyyl
phorin-2-oxW in p
Lösung, Ausbeute 4,1 g[*pP 5 « -1,6" in Benzol), ^
g (e^4,8,
Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1, aber unter Verwendung von R'(-f-)-of-Phenyläthylamin anstelle von S-(—j-<*-PbenyläthyIamin wurden folgende Sub- πι stanzen erhalten;
2(R)-2-[bis(2-ChIoräthyl)amino]-3-[(R)-phenyläthyI]teträhydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer öligen Substanz. [«]» = + 633a (c=5,6 in Benzol). 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[{R)-phenyläthyI]tetrahydro-2H-l ^-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer öligen Substanz. [«]» - +it4°/e=43 in Benzol).
2t>
Beispiel 1
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Rühren 24 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-«-phenyl- 2-» äthyI]-tetrahydro-2H-13^-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml Eiswasser gegeben, und die Mischung wurde mit η-Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Triqhlormethan extrahiert. Die Trichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man rohe Kristalle von S(—)Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei man S(-)Cyclophospha- J5 mid in farblosen, prismaähnlichen Kristallen erhielt Ausbeute: 1,5 g (89%)
F.: 67-68^° C.
[»]'„> :-2,3Γ (c=8,9in Methanol).
Beispiel 2
25 g 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-«-phenyI-äthyl]tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 125 ml Anisol unter Erhalt einer Lösung aufgelöst. Dann wurden 25 ml konzentrierte Schwefelsäure zu der Lösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde weitere 15 Minuten gerührt Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen, und die gleiche Behandlung wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei man 15 g R( + )—Cydophosphamidkristalle erhielt, die farblose, prismaähnliche Form hatten.
Ausheute: 85%. .
F.: 67-68,5° C.
[*]S> : + 2ß° (c= 83 in Methanol). ?i
Tabelle Beispiel 3
3 g 2(R)-2-p3is(2'Chloräthyl)aroino>3-[(R)-«-pheftyltlihd^Hl^hhi^id
15 den zu 15mJ Essigsäure, die bei Raumtemperatur mit Bromwasserstoffsäure gesättigt worden war, gegeben, und man röhrte bei der gleichen Temperatur 15 Minuten, Das Reaktionsgemische wurde zu 20 ml Eiswassergegeben, und die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man S(~)-Cyclophosphamid erhielt
Ausbeute: 1,8 g (84%).
F,:67-683°C
[α]? :-239° (c=8,8 in Methanol),
BeispTel 4
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und dann wurden 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-ChIoräthyI)amino]-3-[(R)-ix(p-chlorophenyl)-äthyI]tetrabydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid zu der Schwcielsäurelösung unter Eiskühlung während 10 Minuten und unter Rühren gegv;?en. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gleicher Weis-: wie in Beispiel ί behandelt wobei man Si-J-Cyclophosphamid-Kristalle in farbloser, Prismaform erhielt
Ausbeute: 1,5 g (83%).
F.: 67-683° C.
[α]?:-2,32° (e=9,0,in Methanol).
Beispiel 5
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Eiskühlung und unter Rühren während 10 Minuten 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-ChloräthyI)amino]-3-[(R)-«(«-naphthyl)-äthyl[tetrahydro-2H-1 ^-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man S( —)Cyclophosphamidkristalle in farbloser Prismaform erhielt.
Ausbeute: 13 g (85%).
F.: 67-683° C.
[«]£' !-23TC(C=OSlJn Methanol.)
Beispiele 6bis 10
Gemäß Beispiel 1 wurden Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
(CH2), P R'
O N
v.ie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt, erhalten:
Beispiel
— N
R!
Art des optischen Isomeren
Physikalische Eigenschaften
-N(CH2CH2CI)2 -N(CH2CH2CI)2
Racemat
Racemat
Monohydrat, farblose Kristalle F 41-45°C
farblose Kristalle
Fortsetzung
Beispiel Nr.
— Ν
Art des optischen Isomeren
Physikalische RigcnschuClcn
-N(CH2CH2CI)2
-N(CH2CH2CI)2
-N(CH2CHjCl)2
Racemat
Racemat
Racemat
farblose Kristalle
F 76-77°C
ölige Substanz
element. Analyse
für CH19O2N2CI2P
C (%) H (%) N (%) ber.: 37.39 6.62 9.69
gef.: 37.52 6.78 9.81
ölige Substanz
element. Analyse
Tür Ci0H21O2N2CI2P
ber.: 39.62 6.98 9.24
gef.: 39.85 7.19 9.41
Beispiel 11
2,7 g 2(2)-2[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-(l -phenyl-2-p-toluyl)äthyl]tetrahydro-2H-l.3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 50 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 30 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung gegeben, und die Umsetzung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten forgesetzt. 50 :nl Petroläther wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Chloroform abdestilliert, wobei man R( + )-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,5 g (Rohausbeute: 97%) erhielt. Das rohe R( + )-Cyclophosphamid wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat und Diisopropyläther umkristallisiert, und man erhielt das rohe Produkt von R( + )-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,35 g (87,1%) in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen.
F.: 67-68,5° C.
[«]? : + 2,45° (C= 10, in Methanol).
Beispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 11, wobei man 3 g von 2(R)-2-[bis(2-ChIoroäthyl)amino>3-[(R)-«-(a-naphthyI- r> äthyl)]tetrahydro-2H-l^-oxazaphosphorin-2-oxid umsetzt und behandelt und man 1,4 g S(-)-Cyclophosphamid erhält
F.: 67-68° C.
[at]!5 : - 237° (c= 10, in Methanol).
Beispiel 13
2 g Amtroniumsulfat wurden in 8 ml Trifluoressigsäure gelöst, und dazu wurde unter Rühren 2,5 g 2(R)-2[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-<x-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1.3,2-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml Eiswasser gegeben, und die Mischung wurde mit η-Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Trichlormethan extrahiert. Die Trichlormethanschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdcstilliert, wobei man Rohkristalle von S(-)-Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei man S( —)-Cyclophosphamid in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen erhielt.
Ausbeute: 1,5 g(84%).
F.: 67-68,5° C.
[\]v :-2,38° (c= 9,0, in Methanol).
Beispiel 14
25 g von 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-«- pheny!äthyl]tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 125 ml Anisol gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 3^ ml Trifluormethansulfonsäure gegeben. Dann wurde bei der gleichen Temperatur weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Eiswasser gegossen und wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 163 g (Ausbeute 92%) von R(+)-Cyclophosphamid-Kristallen in farbloser prismaähnlicher Form erhielt.
F.: 67 -683° C.
[ä]|5 :+236° (c= 9,2, in Methanol).

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1, Verfahren xnr Herstellung von Cyclo-l^-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel II
    (CH2), P
    O N
    R2
    (II)
DE2944106A 1978-11-07 1979-10-31 Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten Expired DE2944106C2 (de)

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