DE2944106C2 - Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-DerivatenInfo
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Description
R1
(CH2). P
O N
R2
(I)
Der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1^,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel Il
N O
\/
)), P R2
O N
OD
worin R1 wnd R3 unabhängig voneinandereine Niedrigalkylgnjppe
bedeuten, die durch Halogennwm(e) substituiert
sein kann, und worin /? eine ganze Zahl von 2
bis 6 bedeutet, durch Saurespaltung derN-R'-Btndung
SfaAllklJll^ZhhlDi
15
worin R' für eine a-Arylalkylgruppe steht und R2 und
R3 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
die N-R'-Bindungen der Derivate der allgemeinen Formel 1 bei einer Temperatur im Bereich von — 30°
bis 500C unter Einsatz einer Säure wie Schwefelsäure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure
oder Trifluormethansulfonsäure spaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Säurespaltungsreaktion
verwendete Säure Schwefelsäure mit einer Konzentration von 75 Gew.-% oder höher, Trifluormethansulfonsäure oder Bromwasserstoffsäure ist
von
vaten der allgemeinen Formel (I)
vaten der allgemeinen Formel (I)
R1
worin R2 und R3 unabhängig voneinander eine
Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatom(e) substituiert sein kann, und π eine ganze Zahl von 2 bis 6
bedeuten, durch Spaltung von 3-{ff-Arylalkyl)-cyclo-13,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen
Formel (I)
(CH2),, P
O N
R2
worin R1 für eine ar-Arylalkylgruppe steht und R2 und R3
und η die vorher angegebene Bedeutung haben.
Bisher hat man zur Herstellung von Cyclophosphoramid durch Spaltung der N-Rl-Bindung der Verbindung der Formel
JO
CH2CH2CI
R1
CHjCHjCI
worin R1 eine a-Arylalkylgruppe bedeutet, ein Hydrierverfahren (katalytische Reduktion), wie es in R. Kinas,
K. Pankiewicz and W. J. Stec; Bull. Acad, Polon, Sei, 23,
981 (1975) und der DE-OS 26 44 905 beschrieben wird, angewendet.
Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, weil man für die katalytische Reduktion teure Katalysatoren benötigt, weil eine Reaktionszeit von 1 Oh und darüber
benötigt wird, und weil man auch relativ hohe Reaktionstemperaturen von 50"C oder mehr, bei
welcher eine Zersetzung des gebildeten relativ unstabilen Cyclophosphamids stattfindet; kann, benötigt
werden, und man daher die gewünschte Verbindung nur ii( niedrigen Ausbeuten erhält.
Es wurde nun gefunden, daß einfach und unter viel
milderen Bedingungen und ohne die Nachteile des
Standes der Technik eine Verbindung der Formel Il hergestellt werden kann, indem man die N - R'-Bindung
der Verbindungen der Formel I in einer verhältnismäßig kürzeren Reaktionszeit und bei einer niedrigeren
Reaktionstemperatur gegenüber dem Stand der Technik unter Verwendung einer Säure spaltet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Die Ausgangverbindungen der Formel I sind
(>5 entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen,
die man in bekannter Weise leicht herstellen kann. Zum Beispiel kann man eine Verbindung der allgemeinen
Formel I nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
NH X O
R1NH, + XCGHi)11-OH
OH X N
worin R'r R2 und R3 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben und X ein Ha|ogenatom bedeutet.
Die oc-Arylalkylgruppen für R' können <x-ArylaIkyl~
gruppen mit geradketägen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Benzyl,
α-PhenyIäthyI, oc-Phenylpropyl, α-PhenylbutyI, α-Phenylhexyl, <x-NaphthylmethyL p*-Naphthylmethyi,a-(«-
Naphthyl)äthyl odera-(/?-Naphthyl)-äthyI.
Ein elektronen^p?ndender Substituent kann an dem
Arylring der «-Arytiflkylgruppe substituiert sein. Dieser
Substituent kann z. B. ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe sein. Weiterhin kann die «-Arylalkylgruppe
mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom ein optisches Isomer oder ein Razemat sein. Das Halogenatom
kann ein Fluoratom, Chloratom, 'Bromatom oder
Jodatom sein. Die Niedrigalkylgruppen von R2 oder R3
können geradkettig oder verzweigt sein und z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-
oder Hexylgruppen sein.
Niedrigalkylgruppen, die als Substituenten ein Halogenatom tragen, .sind beispielswekv 2-Chloroäthyl,
3-Chloropropyl,4-Chlorobutyl,6 Chlorohexyl^-Bromoäthyl, 2-FluoroäthyI, 2-Chloropropyl · der 2^-Dimeihyl-2-chloroäthyI.
Als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel I kann
man entweder eine optisch isomere Form oder ein Razemat verwenden. Insbesondere bei Verwendung
einer optisch isomeren Form findet keine Razemisierung im Laufe der erfindungsgemäßen Umsetzung statt
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt
werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, niedrige Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, gesättigte Kohlenwasserstoffe,
wie η-Hexan, Cyclohexan, Isooctan, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-DimethoxYäthan, Anisol, oder halogenierle
Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorälhan. Für die Erfindung geeignete Säuren
sind Schwefelsaure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Methan*
suIfonsäure und Trifluormethansulfonsäure. Von diesen
Säuren werden Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff, Trifluormethansulfonsäure und Fluorschwefelsäure bevorzugt, wobei ganz besonders Schwefelsäure einer Konzentration von 70% oder darüber
bevorzugt wird. Diese Säuren können in Mengen, die von katalytischen Mengen bis zu starken Überschußmengen liegen, angewendet werden, wobei man im
allgemeinen äquimolare Mengen bis etwa dem 20fachen der molaren Menge der Verbindung der allgemeinen
Formel I vorzugsweise anwendet.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen -30 und 50°C, vorzugsweise bei - 15°C bis Raumtemperatur während I Minute bis zu I h und im allgemeinen
(VIO
(D
während 5 bis 30 Minuten durchgeführt Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die Umsetzung unter
solchen mäßigen Bedingungen durchgeführt wird.
Verwendet man Schwefelsäure als Säure beim erfindungsgemäßen Verfahren, so kann man anorganische Säuresalze, wie Ammomumsulfat oder Natriumsulfat zum Reaktionssystem geben, und dadurch kann man
eine Verfärbung des Reaktionsproduktes vermeiden und die Ausbeute verbessern.
Die Verbindungen der Formel I können leicht nach der Umsetzung gereinigt werden unter Verwendung
üblicher Trennmethoden, z. B. durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel, Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren und dergleichen.
Verbindungen der Formel II sind als Antikrebsmittel
geeignet
Eine Mischung aus 14,1 g y-Chlorpropanol und 24,2 g
S(-)-Phenyläthylamin Qa]J? =-37,4°, ohne Lösungsmittel optische Reinheit = 91%)] wurde auf einem
Ölbad 15 h auf 1200C erhitzt Nach dem Abkühlen der
Reaktionsmischung wurde die erhaltene sirupähnliche ölige Substanz in einer kleinen Menge Wasser gelöst,
und dazu wurde eine 30%ige wäßrige NaOH-Lösung gegeben, wobei man das Amin in der freien Form aus
■to dem Hydrochlorid erhielt Die Wasserschicht wurde mit
Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet Nach dem
Abdestillieren des Chloroforms wurden 17,2 g der farblosen Flüssigkeit erhalten. K.P. 115-118°C/
1,6 mbar, [«]£*=-40,3° (c= 6,6 in Benzol). Das Produkt
wurde identifiziert als S-( —)-y-Hydroxypropyl-«-phe
nyläthyiamin durch 1H-NMR und Massenspektroskopie.
phenyläthylamin, 12,85 gN-bis-(0-Chloroäthyl)-aminodich'orphosphat und 12,1 g Triethylamin in 250 ml Benzol
wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde
eingedampft und konzentriert Das Rohprodukt wurde
durch Säulenchromatografie [Kieselgel = 0,15 bis
0,07 mm, Eluiermittel = Benzol/Chloroform/Aceton =
8 :2 :1, Rf = 0,28 (Substanz A) und R4 = 0,20 (Substanz
B) getrennt]. Die Gegenwart von Substanzen A und B in den jeweiligen Fraktionen wurde durch Dünnschichtch·
romatografie, bei welcher das Chromatogramm mit Joddämpfen entwickelt wurde, bestätigt.
Substanz A:
2(S)-(2)-[bis(2-Chloräthyl)-amino]-3-t(S)-
<ή «-phenyläthyl]tetrahydro-2H,l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer farblosen öligen
Substanz, Ausbeute 5,2 g[<%]£' :-62,4° (c=5,7,
in Benzol)
29 44 tO6
pyyl
phorin-2-oxW in p
Lösung, Ausbeute 4,1 g[*pP 5 « -1,6"
in Benzol), ^
g (e^4,8,
Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1, aber unter
Verwendung von R'(-f-)-of-Phenyläthylamin anstelle
von S-(—j-<*-PbenyläthyIamin wurden folgende Sub- πι
stanzen erhalten;
2(R)-2-[bis(2-ChIoräthyl)amino]-3-[(R)-phenyläthyI]teträhydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
in Form einer öligen Substanz. [«]» = + 633a (c=5,6 in Benzol).
2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[{R)-phenyläthyI]tetrahydro-2H-l
^-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer öligen Substanz.
[«]» - +it4°/e=43 in Benzol).
2t>
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Rühren
24 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-«-phenyl- 2-»
äthyI]-tetrahydro-2H-13^-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben,
und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml Eiswasser gegeben,
und die Mischung wurde mit η-Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Triqhlormethan extrahiert.
Die Trichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, wobei man rohe Kristalle von S(—)Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden aus
Äther umkristallisiert, wobei man S(-)Cyclophospha- J5
mid in farblosen, prismaähnlichen Kristallen erhielt Ausbeute: 1,5 g (89%)
F.: 67-68^° C.
[»]'„>
:-2,3Γ (c=8,9in Methanol).
25 g 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-«-phenyI-äthyl]tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
wurden in 125 ml Anisol unter Erhalt einer Lösung aufgelöst. Dann wurden 25 ml konzentrierte Schwefelsäure
zu der Lösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde
weitere 15 Minuten gerührt Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen, und die gleiche
Behandlung wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei man 15 g R( + )—Cydophosphamidkristalle erhielt, die
farblose, prismaähnliche Form hatten.
Ausheute: 85%. .
F.: 67-68,5° C.
[*]S> : + 2ß° (c= 83 in Methanol). ?i
3 g 2(R)-2-p3is(2'Chloräthyl)aroino>3-[(R)-«-pheftyltlihd^Hl^hhi^id
15 den zu 15mJ Essigsäure, die bei Raumtemperatur mit
Bromwasserstoffsäure gesättigt worden war, gegeben, und man röhrte bei der gleichen Temperatur 15
Minuten, Das Reaktionsgemische wurde zu 20 ml
Eiswassergegeben, und die Mischung wurde in gleicher
Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man S(~)-Cyclophosphamid erhielt
Ausbeute: 1,8 g (84%).
F,:67-683°C
[α]? :-239° (c=8,8 in Methanol),
BeispTel 4
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und dann wurden 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-ChIoräthyI)amino]-3-[(R)-ix(p-chlorophenyl)-äthyI]tetrabydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
zu der Schwcielsäurelösung unter Eiskühlung während 10
Minuten und unter Rühren gegv;?en. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gleicher Weis-: wie in Beispiel ί
behandelt wobei man Si-J-Cyclophosphamid-Kristalle
in farbloser, Prismaform erhielt
Ausbeute: 1,5 g (83%).
F.: 67-683° C.
[α]?:-2,32° (e=9,0,in Methanol).
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Eiskühlung
und unter Rühren während 10 Minuten 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-ChloräthyI)amino]-3-[(R)-«(«-naphthyl)-äthyl[tetrahydro-2H-1
^-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie in
Beispiel 1 behandelt, wobei man S( —)Cyclophosphamidkristalle
in farbloser Prismaform erhielt.
Ausbeute: 13 g (85%).
F.: 67-683° C.
[«]£' !-23TC(C=OSlJn Methanol.)
Beispiele 6bis 10
Gemäß Beispiel 1 wurden Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
(CH2), P R'
O N
v.ie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt, erhalten:
— N
R!
Art des optischen
Isomeren
-N(CH2CH2CI)2
-N(CH2CH2CI)2
Racemat
Racemat
Monohydrat, farblose Kristalle F 41-45°C
farblose Kristalle
Fortsetzung
Beispiel
Nr.
— Ν
Art des optischen
Isomeren
-N(CH2CH2CI)2
-N(CH2CH2CI)2
-N(CH2CH2CI)2
-N(CH2CHjCl)2
Racemat
Racemat
Racemat
Racemat
farblose Kristalle
F 76-77°C
F 76-77°C
ölige Substanz
element. Analyse
für CH19O2N2CI2P
element. Analyse
für CH19O2N2CI2P
C (%) H (%) N (%) ber.: 37.39 6.62 9.69
gef.: 37.52 6.78 9.81
gef.: 37.52 6.78 9.81
ölige Substanz
element. Analyse
Tür Ci0H21O2N2CI2P
element. Analyse
Tür Ci0H21O2N2CI2P
ber.: 39.62 6.98 9.24
gef.: 39.85 7.19 9.41
gef.: 39.85 7.19 9.41
2,7 g 2(2)-2[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-(l -phenyl-2-p-toluyl)äthyl]tetrahydro-2H-l.3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
wurden in 50 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 30 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise unter
Rühren und Eiskühlung gegeben, und die Umsetzung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten
forgesetzt. 50 :nl Petroläther wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit
Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der
Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Chloroform abdestilliert, wobei man
R( + )-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,5 g (Rohausbeute: 97%) erhielt. Das rohe R( + )-Cyclophosphamid
wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat und Diisopropyläther umkristallisiert, und man erhielt das
rohe Produkt von R( + )-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,35 g (87,1%) in Form von farblosen
prismaähnlichen Kristallen.
F.: 67-68,5° C.
[«]? : + 2,45° (C= 10, in Methanol).
Man arbeitet wie in Beispiel 11, wobei man 3 g von 2(R)-2-[bis(2-ChIoroäthyl)amino>3-[(R)-«-(a-naphthyI- r>
äthyl)]tetrahydro-2H-l^-oxazaphosphorin-2-oxid umsetzt
und behandelt und man 1,4 g S(-)-Cyclophosphamid erhält
F.: 67-68° C.
[at]!5 : - 237° (c= 10, in Methanol).
2 g Amtroniumsulfat wurden in 8 ml Trifluoressigsäure
gelöst, und dazu wurde unter Rühren 2,5 g 2(R)-2[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-<x-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1.3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
gegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml Eiswasser gegeben,
und die Mischung wurde mit η-Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Trichlormethan extrahiert.
Die Trichlormethanschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abdcstilliert, wobei man Rohkristalle von S(-)-Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden
aus Äther umkristallisiert, wobei man S( —)-Cyclophosphamid in Form von farblosen prismaähnlichen
Kristallen erhielt.
Ausbeute: 1,5 g(84%).
F.: 67-68,5° C.
[\]v :-2,38° (c= 9,0, in Methanol).
25 g von 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-«- pheny!äthyl]tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
wurden in 125 ml Anisol gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 3^ ml
Trifluormethansulfonsäure gegeben. Dann wurde bei der gleichen Temperatur weitere 15 Minuten gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Eiswasser gegossen und wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man
163 g (Ausbeute 92%) von R(+)-Cyclophosphamid-Kristallen
in farbloser prismaähnlicher Form erhielt.
F.: 67 -683° C.
[ä]|5 :+236° (c= 9,2, in Methanol).
Claims (1)
- Patentansprüche;1, Verfahren xnr Herstellung von Cyclo-l^-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel II(CH2), PO NR2(II)
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