DE2944106A1 - Verfahren zur herstellung von cyclo1,3,2-oxazaphosphoryl-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cyclo1,3,2-oxazaphosphoryl-derivatenInfo
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Description
29U-JS
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo/ Japan
Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphory!-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten. Sie betrifft
insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazahphosphoryl-Derivaten der allgemeinen
Formel (II)
H N
O N '
\p3
2 3 worin R und R unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, die durch Halogenatom(e) oder Niedrigalkansulfonyloxy-Gruppe(n)
als Substicuenten substituiert
0300 19/0906
sein kann, und vorin η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, durch Säurespaltung der N-R -Bindung von
3(a-Arylalkyl)-cylco-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten
der allgemeinen Formel (I)
worin R für eine a-Arylalkylgruppe steht und R und R
und η die vorher angegebene Bedeutung haben.
Bisher hat man zur Herstellung von .Cyclophosphamid durch
Spaltung der N-R -Bindung der Verbindung der Formel
Pv .CH2CH2Cl
Ψ
N
worin R eine a-Arylalkylgruppe bedeutet, ein Hydrierverfahren (katalytische Reduktion), wie es in [R.Kinas, K. Pankiewicz
and K.J. Stec,; Bull. Acad, Polon, Sei, 22^, 981
(1975) und Der DE-OS 26 44 905 beschrieben wird] angewendet.
Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, weil man für die katalytische Reduktion teure Katalysatoren benötigt, weil
0300 1 9/0906 ORIGINAL INSPECTED
2944
eine Reaktionszeit von 10 h und darüber benötigt wird, und weil man auch relativ hohe Reaktionstemperaturen
von 50 C oder mehr, bei welcher eine Zersetzung des gebildeten relativ unstabilen Cyclop'hosphamids stattfinden
kann, benötigt werden, und man daher die gewünschte Verbindung nur in niedrigen Ausbeuten erhält.
Aufgrund von ausgiebigen Untersuchungen der Erfinder wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
(II) gefunden, das man einfach und unter viel milderen Bedingungen und ohne die Nachteile des Standes der Technik
durchführen kann. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (II) gefunden, wobei dieses Verfahren durchgeführt wird, indem man die N-R -Bindung der Verbindungen der Formel
(I) in einer verhältnismässig kürzeren Reaktionszeit und bei einer niedrigeren Reaktionstemperatur gegenüber dem
Stand der Technik unter Verwendung einer Säure spaltet.
Die Ausgangverbindung der Formel (I) ist entweder eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, die man in bekannter
Weise leicht herstellen kann. Z.B. kann man eine Veribndunif der allgemeinen Formel (I) nach folgendem
Reaktionsschema herstellen:
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ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
R1NH2 + X(CHg)n-OH
(IV) (V)
ι X\ ^0 2
R + /P\ /R (VII)
NH Xr
OH
(VI)
R1
(Ia)
12 3
worin R , R und R die vorher angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet.
worin R , R und R die vorher angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), die nach
dem obigen Verfahren hergestellt wurde, kann leicht in eine optisch isomere Form der allgemeinen Formel (Ib),
sofern erforderlich, erhalten werden.
Die a-Arylakylgruppen für R können a-Arylalkylgruppen mit
geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen sein, wie Benzyl, α-Phenylethyl, α-Phenylpropyl,
α-Phenylbutyl, α-Phenylhexyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl,a-(α-Naphthyl)äthyl,
α-(0-Naphthyl)-äthyl und dergleichen.
Ein elektronenspervdender Substituent kann an dem Arylring der a-Arylakylgruppe substituiert sein. Dieser Substituent
kann z.B. ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine
03001 9/0906
ORIGINAL INSPECTED
9 Q Λ /. - 8 -
Niedrigalkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe sein. Weiterhin
kann die α-Arylalkylgruppe mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom
ein optisches Isomer oder ein Razemat sein. Das Halogenatom kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom
oder Jodatom sein. Geeignete Niedrigalkansulfonyloxygruppen sind Alkansulfonyloxygruppen mit einer geradkettigen
oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methansulfonyloxy, Ä'thansulf onyloxy, Propansulfonyloxy,
Isopropansulfonyloxy, Butansulfonyloxy, tert.-Butansulfonyloxy
und Hexansulfonyloxy. Die Niedrigalkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und z.B. eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe
sein. Geeignete Niedrigalkoxygruppen können geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sein, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Hexyloxy .
Geeignete Niedrigalkylgruppen für die Bedeutung von R oder R , die als Substituenten ein Halogenatom oder eine Niedrigalkansulfonylgruppe
tragen können, sind beispielsweise Niedrigalkylgruppen der vorerwähnten Art, 2-Chloroäthyl,
3-Chloropropyl, 4-Chlorobutyl, 6-Chlorohexyl, 2-Eromoäthyl,
2-Fluoroäthyl, 2- Chloropropyl, 2,2-Dimethyl-2-chloroäthyl,
2-Methansulfonyloxyäthyl, 3-Methansulfonyloxypropyl,
4-A'thansulfonyloxybutyl, 6-Methansulfonyloxyhexyl,
4-Butansulfonyloxybutyl und dergleichen.
Als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) kann man entweder eine optisch isomere Form oder ein Razemat verwenden.
Insbesondere bei Verwendung eines optisch isomeren Form findet keine Razemisierung im Laufe der erfindungsgemässen
Umsetzung statt.
0300 1 9/0906 ORIGINAL INSPECTED
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in Gegenwart oder
in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, niedrige
Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol,
gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Cyclohexan, Isooctan, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan,
Anisol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
1,2-Dichloräthan und dergleichen. Für die Erfindung geeignete Säuren sind Schwefelsäure, Fluorschwefelsäure,
Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und
dergleichen. Von diesen Säuren werden Schwefelsäure, Triff luoressigsäure, Bromwasserstoff, Trifluormethansulfonsäure
und Fluorschwefelsäure bevorzugt, wobei ganz besonders Schwefelsäure einer Konzentration von 70 % oder darüber
bevorzugt wird. Diese Säuren können in Mengen, die von katalytischen Mengen bis zu starken Uberschussmengen
liegen, angewendet werden, wobei man im allgemeinen äquimolare
Mengen bis etwa dem 20-fachender molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise anwendet.
Die Umsetzung wird bei einer Tempratur zwischen -30 und 500C, vorzugsweise bei -15°Cbis Raumtemperatur während
1 Minute bis zu 1 h und im allgemeinen während 5 bis 30 Minuten durchgeführt. Die Erfindung zeichnet sich dadurch
aus, dass die Umsetzung unter solchen*massigen Bedingungen durchgeführt wird.
03001 9/0906
ORIGINAL INSPECTED
Verwendet man Schwefelsäure als Säure beim erfindungsgemässen
Verfahren, so kann man anorganische Säuresalze, wie Ammoniumsulfat oder Natriumsulfat zum Reaktionssystem
geben, und dadurch kann man eine Verfärbung des Reaktionsproduktes vermeiden und die Ausbeute verbessern.
Die Verbindung der Formel (I) kann leicht nach der Umsetzung gereinigt werden unter Verwendung üblicher Trennmethoden,
z.B. durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel, Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren und dergleichen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die man nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält, ist eine bekannte
Verbindung und als Antikrebsmittel geeignet. Z.B. hat man (jO Cyclophosphamid als Antikrebsmittel verwendet und
S (-)-Cyclophosphamid und R( + )-Cyclophoephamid sind für
ihre Anticancer-Aktivität bekannt [PlJ. Cox, et al.: Biochemical Pharmacology, 2J5, 993-996 (1976), Pergamon Press,
Grossbritannien].
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen und Referenzbeispielen
erläutert.
Eine Mischung aus 14,1 g γ-Chlorpropanol und 24,2 g
S(-)-Phenyläthylamin [[α] = -37,4°, ohne Lösungsmittel optische Reinheit = 91 %)} wurde auf einem Ölbad 15 h
auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung
wurde die erhaltene sirupähnliche ölige Substanz in einer kleinen Menge Wasser gelöst und dazu wurde ein 30 %ige
wässrige NaOH-Lösung gegeben, wobei man das Amin in der freien Form aus dem Hydrochlorid erhielt. Die Wasserschicht
0300 19/0906
29 4 ^:
- 11 -
wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem MgSO. getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Chloroforms wurden 17,2 g der farblosen Flüssigkeit erhalten. K.P. 115- 118°C/1,2 mmHG,[a]^5 =
-40,3° (c=6,6 in Benzol). Das Produkt wurde identifiziert
als S-(-)-γ-Hydroxypropyl-a-phenyläthylamin durch H-NMR
und Massenspektroskopie. Molekularion m/e = 179 (1%).
Eine Mischung aus 8,95 g (S) -(-)-YHydroxypropyl-a-phenyläthylamin,
12,85 g N-bis-(ß-Chloroäthyl)-aminodichlorphosphat und 12,1 g Triethylamin in 25o ml Benzol wurden
24 h bei Raumtemperatur gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und
konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie [Kieselgel = 100 bis 200 Mesh, Eluiermittel =
Benzol/Chloroform/Aceton =8:2:1, R= 0,28(Substanz A)
und R. = 0,20 (Substanz B) getrennt]. Die Gegenwart von Substanzen A und B in den jeweiligen Fraktionen wurde
durch Dünnschichtchromatografie, bei welcher das Chromatogramm mit Joddämpfen entwickelt wurde, bestätigt.
Substanz A: 2(S) -(2)-[bis(2-Chloräthyl)-amino]-3-[(S)-α-phenyläthyl]tetrahydro-2H,1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
in Form einer farblosen öligen Substanz, Ausbeute 5,2 g [a]p5:-62,4° (c = 5,7, in Benzol-Substanz
B: 2(R)-(2)-[bis(2-Chloroäthyl)-amino]-3-[(S)-a-phenyläthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
in Form einer sirupartigen Lösung, Ausbeute 4,1 g [α]_ = -1,6° (C β 4,8, in Benzol).
030019/0906
ORIGINAL INSPECTED
2944-
Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1 , aber unter Verwendung von R-(+)-a-Phenyläthylamin anstelle von S-(-)-a-Phenyläthylamin
wurden folgende Substanzen erhalten: 2(R)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(R)-phenyläthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
in Form einer öligen Substanz. [a.]D = +63,3° (c-5,6 in Benzol).
2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino] -3-[(R)-phenyläthyl]tetra—·
hydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2oxid in Form einer öligen
Substanz, [α] = +1,4° (c=4,5 in Benzol).
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure
gelöst und dazu wurde unter Rühren 2,5 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-α-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1/3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
gegeben und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2o ml Eiswasser gegeben und die Mischung wurde mit n-Hexan
extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Trichlormethan extrahiert. Die Trichlormethanschicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man rohe Kristalle von S{-)Cyclophosphamid
erhielt. Die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei man S (-)Cylcophosphamid in farblosen, prismaähnlichen
Kristeilen erhielt.
Ausbeute: 1,5 g (89 %)
F. : 67- 68,5°C
Ausbeute: 1,5 g (89 %)
F. : 67- 68,5°C
5: -2,31°(c= 8,9 in Methanol.
0300 19/0906
25 g 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-a-phenyl- ■
äthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
wurden in 125 ml Anisol unter Erhalt einer Lösung aufgelöst. Dann wurden 25 ml konzentrierte Schwefelsäure zu
der Lösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde weitere 15 Minuten, gerührt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und die gleiche Behandlung wie in Beispiel 1 wurde
durchgeführt, wobei man 15 g R(+)-Cyclophosphamidkristalle erhielt, die farblose, prisamähnliche Form hatten.
Ausbeute: 85 %.
F: 67-68,5°C
F: 67-68,5°C
5: +2,3° (cp8,5 in Methanol)
3 g 2 (R)-2- [bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(R)-a-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
wurden zu 15 ml Essigsäure, die bei Raumtemperatur mit Bromwasserstoffsäure
gesättigt worden war, gegeben, und man rührte bei der gleichen Temperatur 15 Minuten. Das Reaktonsgemisch wurde
zu 20 ml Eiswasser gegeben und die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man
S (-)-Cyclophospahmid erhielt.
Ausbeute: 1,8 g (84%)
F.: 67-68.5°C
Ausbeute: 1,8 g (84%)
F.: 67-68.5°C
5: -2,59° (c= 8,8, in Methanol)
2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dann wurden 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)
amino]-3-[(R)-α(p-chlorophenyl)-äthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
zu der Schwefelsäurelösung unter
03001 9/0906
- 1/1 ->
Eiskühlung während 10 Minuten und unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gleicher Weise wie
in Beispiel 1 behandelt, wobei man S(-)-Cyclophosphamid-Kristalle in farbloser, Prismaform erhielt.
Ausbeute: 1,5 g (83%)
F.: 67-68,5°C
F.: 67-68,5°C
5 : -2,32° (C = 9,0, in Methanol).
2 g Anunoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure
gelöst und dazu wurde unter Eiskühlung und unter Rühren währen 10 Minuten 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)-amino]-3-[(R)-α(α-naphthyl)-äthyl[tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man
S (-)Cyclophosphamidkristalle in farbloser Prismaform erhielt.
Ausbeute: 1,5g (85%)
F.: 67-68,5°C
[ct]^5: -2,31°C (C = 0,91, in Methanol
F.: 67-68,5°C
[ct]^5: -2,31°C (C = 0,91, in Methanol
Gemäss Beispiel 1 wurden Verbindungen der allgemeinen
Formel (II)
xr
(ID
0300 1 9/0906
wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt/ erhalten:
Beispiel
Nr.
Nr.
-ν:
-N(CH2CH2Cl)2
-N(CH2CH2Cl)
Art des optischen Isomers
-N(CH2CH2Cl)2 3 Racemat
ber.:
gef. :
gef. :
-N(CH2CH2Cl)2 6
ber. :
gef.:
gef.:
Racemat Racemat Racemat
C {%)
37-39
37-52
Racemat
37-39
37-52
Racemat
C (2)
39.62
39.85
39.62
39.85
für
H (S)
6.62
6.78
Physikalische Eigenschaften
Monohydrat farbl.Kristalle
.Fill _ Ii5°c
Farblose Kristalle
Farblose Kristalle F 76 - 77°C
ölige Substanz element.Analyse
N (?) 9.69
9-81
ölige Substanz* element.Analyse
für
H (SI
6.98
N (S) 9.24
1 9/0906
2,7 g 2(2)-2[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(S)-(1-phenyl-2-p-toluyl)äthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
wurden in 50 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 30 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung gegeben
und die Umsetzung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten fortgesetzt. 5o ml Petroläther wurden zum Reaktionsgemisch
gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Chloroform abdestilliert, wobei
man R(+)-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,5 g (Rohausbeute:97%) erhielt. Das rohe R(+)-Cyclophosphamid wurde
aus einer Mischung aus fithylacetat und Diisopropyläther umkristallisiert und man erhielt das rohe Produkt von
R(+)-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,35 g (87,1 %)
in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallan F: 67-68,5°C
[a]£5: +2,45° (C =10, in Methanol).
[a]£5: +2,45° (C =10, in Methanol).
Man arbeitet wie in Beispiel 11, wobei man 3 g von 2 (R)-2- [bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-α-(α-naphthyläthyl)]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphaosphorin-2-oxid
umsetzt und behandelt und man 1,4 g S(-)-Cyclophosphamid erhält.
F: 67-68°C
5: -2,37° (C = 10 in Methanol)
0300 1 9/0906
2 g Anunoniumsulfat wurden in 8 ml Trifluoressigsäure
gelöst, und dazu wurde unter Rühren 2,5 g 2(R)-2-[bis-(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-α-phenyläthylltetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
gegeben und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml
Eiswasser gegeben und die Mischung wurde mit n-Hexan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Trichlormethan
extrahiert. Die Trichlormethanschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, wobei man Rohkristalle von S(-)-Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden cus Äther
umkristallisiert, wobei man S(-)-Cyclophosphamid in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen erhielt.
Ausbeute: 1,5 g (84%)
F: 67-68,5°C
F: 67-68,5°C
5: -2,38° (C = 9,0, in Methanol).
25 g von 2(S)-2-[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(S)-α-phenyiäthyl]
tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 125 ml
Anisol gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 30 ml Trifluormethansulfonsäure gegeben.
Dann wurde bei der gleichen Temperatur weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Eiswasser
gegossen und wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 16,5 g (Ausbeute 92 %} von Ri+)-Cyciophosphamid-Kristalien
in farbloser prismaähnlicher Form erhielt. F: 67-68,5°C
": +2,36° (C = 9,2, in Methanol).
030019/0906
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten
der allgemeinen Formel (II)
(CH2>n ^*\
worin bedeuten:
2 3
R und R unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe,
die durch Halogenatom(e) oder Niedrigalkansulfonyloxy-Gruppe(n)
substituiert sein kann, und
030019/0906
294 4 ! JS
η eine ganze Zahl von 2 bis 6,
dadurch gekennzeichnet , dass man die N-R -Bindung von 3(a-Arylalkyl)-cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten
der allgemeinen Formel (I)
R1
.N 0
.N 0
(CH„) XP^
\/ X
\ 0 N
1 2 3
worin R eine a-Arylalkylgruppe und R und R und η
die vorher angegebene Bedeutung haben, säurespaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Säure in einer
äquimolaren bis zur 20-fachen molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei der Säurespaltungsreaktion
anwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die für die Säurespaltungsreaktion
verwendete Säure Schwefelsäure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure,
Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und/oder Trifluormethansulfonsäure ist.
4. Verfahren anch Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die für die Säurespaltungsreaktion
verwendete Säure Schwefelsäure mit einer Konzentration von 75 Gew.-% oder höher, Trifluormethansulfonsäure
oder Bromwasserstoffsäure ist.
030019/0906
2944' JS
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurespaltungsreaktion
bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 500C,
vorzugweise -15 C bis Raumtemperatur, durchgeführt wird.
vorzugweise -15 C bis Raumtemperatur, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Säurespaltungsreaktion
während einer Zeitdauer von 1 Minute bis 1 h, vorzugsweise 5 bis 30 Minuten, durchgeführt wird.
030019/09Π6
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