DE2644905A1

DE2644905A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 2- eckige klammer auf bis-(2-chloraethyl)-amino eckige klammer zu -1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexanoxid-2

Info

Publication number: DE2644905A1
Application number: DE19762644905
Authority: DE
Inventors: Ryszard Dipl Ing Chem Kinas; Krzysztof Dipl Ing Pankiewicz; Wojciech Jacek Dr Stec
Original assignee: POLSKA AKAD NAUK CENTRUM; Centrum Badan Molekularnych i Makromolekularnych PAN
Current assignee: POLSKA AKAD NAUK CENTRUM; Centrum Badan Molekularnych i Makromolekularnych PAN
Priority date: 1975-10-06
Filing date: 1976-10-05
Publication date: 1977-04-14
Also published as: GB1553984A; DE2644905B2; PL100390B1; CH623594A5; DE2644905C3

Description

5. Okt. 1976 PL 2445 PZ/G

POLSKA AKADEMIA NAUK,

CENTRUM BADAN MOLEKULARNYCH I,

MAKROMOLEKULARNYCH,

LÖDfc, Polen

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-,/bis-(2-Chloräthyl)-amino/-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexanoxid-2

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-/bis (2-Chloräthyl)-aminoJ⁷-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexanoxid-2, das nachfolgend Cyclophosphamid genannt wird.

Cyclophosphamid ist ein bekanntes cytostatisches Mittel, das zur Heilung von Tumoren, wie Brustkrebs, Eierstockkrebs, lymphatischer Leukämie u.a. verwendet wird. Dieses Arzneimittel ist besonders wertvoll im Falle von nicht-operierbaren verstreuten Tumoren und zur Ergänzung der postoperativen Behandlung.

Bekannt sind die in der DT-AS 1 057 119 beschriebenen Herstellungsverfahren, die zur Gewinnung von racemisehern Cyclophosphamid führen.

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Dieses Produkt wird u.a. durch die Kondensation von Phosphoroxychlorid mit 3-Aminopropanol und die Umsetzung des gewonnenen 2-Chlor-2-oxa-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexans mit ß,ß'-Dichlordiäthylamxnhydrochlorid hergestellt. Die Reaktion von 3-Aminopropanol mit ß,ß'-Dichloräthylamid der Phosphorsäure wird meistens in Anwesenheit von Triäthylamin durchgeführt.

Die in der Medizin angewandten cytostatischen Mittel, zu welchen Cyclophosphamid gehört, weisen oft eine höhere Aktivität in der optisch aktiven Form auf. Es sind viele Beispiele von Enantiomeren mit völlig unterschiedlicher Aktivität bekannt. Das in der Therapie angewandte Arzneimittel 1-3-p/bis^-ChloräthylJ-aminophenylalanin./ weist eine hohe Aktivität auf, wogegen die rechtsdrehende Form inaktiv ist. Die enantiomeren 1-Formen zeichnen sich meistens durch eine höhere Aktivität als die d-Formen aus, obwohl auch gegenteilige Beispiele bekannt sind.

Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung einer einfachen Methode zur Synthese von Cyclophosphamid, die die Gewinnung von optisch aktiven Produkten ermöglicht. Es wurde festgestellt, daß dieses Ziel erreicht wird, wenn man ein primäres optisch aktives Amin mit γ-Halogenpropanol kondensiert, auf das Kondensationsprodukt, eventuell nach seiner Isolierung, mit N-bis-(ß-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat einwirkt, das gewonnene Produkt von diastereomeren N-substituierten Cyclophosphamiden durch Kristallisation oder säulenchromatographisch trennt und anschließend jedes der Diastereomeren zur Abspaltung des Substituenten am Stickstoff katalytisch hydriert.

Das. Verfahren gemäß der Erfindung ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt, wobei R eine arylaliphatische oder eine aliphatische Gruppe mit optisch aktivem Zentrum darstellt und X ein Halogenatom, vor allem Chlor, bedeutet. Beispielsweise sind als optisch aktive primäre Amine, die zur Kondensation mit γ-Halogenpropanol geeignet sind, eC-Phenyläthylamin, of-Naphthyläthylamin, <*-Methylpropylamin u.a. zu nennen.

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26U905 *

R*-NH₂+ XCH₂CH₂CH₂OH

^N\_D/N(CH₂CH₂Cl)₂

CH2CH2CI

R* -O ^N(CH₂CH₂Cl)₂

H
N

N(CH₂CH₂Cl)₂ O

H-

N. .0

^N(CH₂CH₂Cl)₂

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Gemäß der Erfindung wird die katalytische Hydrierung am Palladium oder Platinschwarz in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln durchgeführt.

Das folgende Beispiel schildert das Verfahren gemäß der Erfindung, ohne den Schutzbereich zu beschränken.

Beispiel:

Ein Gemisch von γ-Chlorpropanol (14,1 g, 0,15 Mol) und oc-Phenyläthylamin (24,2 g, 0,20 Mol), /"O⁷^⁵ = -37,4 ° (ohne Lösungsmittel, optische Reinheit 91 %) wurde auf dem Ölbad bei 120 C 15 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das sirupöse Öl in wenig Wasser gelöst und 30 %ige NaOH zum Freisetzen des Amins aus dem Hydrochlorid zugegeben. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach der Destillation gewann man 17,2 g (64 %) farblose Flüssigkeit, Sdp. 115 ° - 118 ^OC/1,2 mm Hg, n^⁵ = 1,529,

25 ο
Ä/_D = -40,3 (c:6,6; Benzol). Das gewonnene (-)- γ-Hydroxypropyl-06-phenyläthylamin wurde mit Hilfe von H-NMR und der Massenspektroskopie identifiziert. Molekularion m/e = 179 (IX).

Ein Gemisch von (-)- γ -Hydroxypropyl-of-phenyläthylamin (8,95 g, 0,05 Mol), N-bis-(ß-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat (12,85 g, 0,05 Mol) und Triäthylamin (12,1 g, 0,12 Mol) in Benzol (25Ο ml) wurde bei Zimmertemperatur ·24 h gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat eingedickt. Das rohe Produkt wurde mittels einer Chromatographiesäule (Silicagel 100 - 200 mesh, Elutionsmittel: Benzol/Chloroform/Aceton = 8 : 2 : 1, R_f = 0,28 (2A) und R_f = 0,20 (2B)) getrennt. Die Anwesenheit von 2A und 2B in den einzelnen Fraktionen wurde dünnschichtchromatographisch geprüft, wobei die Chromatogramme in Joddämpfen entwickelt wurden. Substanz 2A: 5,5 g sirupöse Flüssigkeit,/*/^⁵ = -61,8 ° (c:3,4; Benzol), O₃₁ = -10,8 ppm

Substanz 2B: 4,5 g sirupöse Flüssigkeit, /«</_Ό = -1/5 (c:4,7; Benzol), δ₃₁ = -12,8 ppm (H₃PO₄).

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Beide Produkte wurden massenspektroskopisch identifiziert, Molekularion m/e = 364 (5 %, 2A) und (7 %, 2B). Eine Lösung von 2A (3,64 g, 0,01 Mol) in Äthanol (15 ml) wurde langsam innerhalb von 5 h unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre bei 60 - 65 ⁰C in eine 10 %ige Pd/C-Suspension (0,4 g) eingetropft. Das Rühren wurde 19 h fortgesetzt und der Reaktionsablauf mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf oben beschriebene Weise verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt.

Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel 100 - 200 mesh, lOOg, Elutionsmittel: Chlorofrom/ Äthanol = 18 : 1). Es wurden 1,6 g (62 %) einer farblosen öligen Flüssigkeit mit /kj = +2,0 ° (c:8,5; Methanol) gewon-

3.1

nen, die als Cyclophosphamid mittels P-NMR ( δ= -13,7, Wasser/Methanol 1:2), durch Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde. Das kristalline Produkt mit einem Schmelzpunkt von 65 - 66 ⁰C und Ä/_D = +2,3 ° (c:12,2; Methanol) wurde nach Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan-Gemisch gewonnen.

Infolge der auf oben beschriebene Weise durchgeführten Reduktion von 2B wurde kristallines (-)-Cyclophosphamid mit /«C/_D = -2,3 ° (c:4,6; Methanol) in einer Ausbeute von 52 % und mit identischen chromatographischen und spektroskopischen ( P-NMR, Massenspektrometrie) Eigenschaften wie (+)-Cyclophosphamid und racemisches Cyclophosphamid gewonnen.

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Claims

5. Okt. 1976 • PZ/G

PL 24-45'

26U905 PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-/bis-(ß-Chloräthyl)-amino./-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexanoxid-2 mit optischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß ein primäres optisch aktives Amin mit γ-Halogenpropanol kondensiert wird, danach das Kondensationsprodukt nach eventueller Isolierung mit N-bis-(ß-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat versetzt und anschließend das gewonnene Gemisch von diastereomeren Cyclophosphamiden durch Kristallisation oder SäulenChromatographie getrennt wird, wonach jedes der Diastereomeren zur Abspaltung des Substituenten am Ringstickstoff katalytisch hydriert wird.

7 0 9 8 15/1159 ORIGiNAL INSPECTED