RU2440361C1 - Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения - Google Patents
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440361C1 RU2440361C1 RU2010153277/04A RU2010153277A RU2440361C1 RU 2440361 C1 RU2440361 C1 RU 2440361C1 RU 2010153277/04 A RU2010153277/04 A RU 2010153277/04A RU 2010153277 A RU2010153277 A RU 2010153277A RU 2440361 C1 RU2440361 C1 RU 2440361C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- succinic acid
- diamide
- bis
- tetrabutyl
- Prior art date
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- PWHOGOOCAVNKER-UHFFFAOYSA-N 2-bis(2,5-dimethylphenyl)phosphorylbutanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(P(=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1 PWHOGOOCAVNKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPOHCXFLRWINAO-UHFFFAOYSA-N 2-(diphenylphosphorylmethyl)butanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC(CC(=O)O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CPOHCXFLRWINAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJSYTNORMOEQMK-UHFFFAOYSA-N 2-bis[4-(dimethylamino)phenyl]phosphorylbutanedioic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1P(=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 IJSYTNORMOEQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BKJLVSRVGRHLCY-UHFFFAOYSA-N 2-dibutylphosphorylbutanedioic acid Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)C(CC(O)=O)C(O)=O BKJLVSRVGRHLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DOCFZNCIVHTBFL-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphorylbutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C(C(O)=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 DOCFZNCIVHTBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KMUWPCFLHSHOEH-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C)c(c1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1cc(C)ccc1C Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1cc(C)ccc1C KMUWPCFLHSHOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- UIVYRUOURUXLJD-UHFFFAOYSA-N 2-bis(4-chlorophenyl)phosphorylbutanedioic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1P(=O)(C(C(O)=O)CC(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UIVYRUOURUXLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPMZNMZYIJEPFZ-UHFFFAOYSA-N 2-bis(4-methoxyphenyl)phosphorylbutanedioic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P(=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GPMZNMZYIJEPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQPLANUNZYWLAJ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1P(=O)C(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound Cc1ccccc1P(=O)C(CC(O)=O)C(O)=O OQPLANUNZYWLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- NEKGNIUTVVBUBQ-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1ccc(OC)cc1 Chemical compound COc1ccc(cc1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1ccc(OC)cc1 NEKGNIUTVVBUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 23
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 10
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 10
- -1 succinic acid diester Chemical class 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 6
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- AFQHQTIGJIYLOO-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P(=O)(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P(=O)(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 AFQHQTIGJIYLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical class NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- URQFNWOYQMPPKL-UHFFFAOYSA-N n-bis(dibutylamino)phosphanyl-n-butylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)P(N(CCCC)CCCC)N(CCCC)CCCC URQFNWOYQMPPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *N(*)C(CC(*P(*)(*)=O)C(N(*)*)=O)=O Chemical compound *N(*)C(CC(*P(*)(*)=O)C(N(*)*)=O)=O 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOQPWLRYSPINX-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphorylbutanedioic acid Chemical compound CCP(=O)(CC)C(C(O)=O)CC(O)=O ZHOQPWLRYSPINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N Adipamide Chemical class NC(=O)CCCCC(N)=O GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSNDERYPQAXKF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C)C(P(=O)(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1 Chemical compound CC1=CC=C(C)C(P(=O)(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1 VOSNDERYPQAXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKVKRKGSWHDJSK-UHFFFAOYSA-N CCCCN(CCCC)C(CC(C(N(CCCC)CCCC)=O)P(c(cc1)ccc1Cl)(c(cc1)ccc1Cl)=O)=O Chemical compound CCCCN(CCCC)C(CC(C(N(CCCC)CCCC)=O)P(c(cc1)ccc1Cl)(c(cc1)ccc1Cl)=O)=O ZKVKRKGSWHDJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100238516 Rattus norvegicus Mrgprx1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- LARRNBYMHFLZKK-UHFFFAOYSA-N pent-3-enamide Chemical class CC=CCC(N)=O LARRNBYMHFLZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical class NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N trans,trans-muconic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым нейропротекторам, представляющим собой бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот формулы [I] и способу их получения из соответствующих кислот формулы [II].
где R - прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп; Y - прямая связь или метилен, R' - прямой или разветвленный низший алкил. Способ синтеза соединений формулы [I] отличается проведением реакции кислот формулы [II] с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3P, где R' имеют вышеуказанные значения, в среде ароматических или предельных углеводородов в диапазоне температур 20-80°С. Предложены новые нейропротекторы и новый упрощенный способ их получения с хорошими выходами. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии и может быть использовано в медицине как новые физиологически активные вещества, в частности, обладающие нейропротекторной активностью.
Синтез новых соединений в ряду замещенных диамидов 1,4-дикарбоновых кислот является актуальной задачей, т.к. многие из них обладают различными видами биологической активности и могут найти применение в медицинской практике [В.О. Козьминых. Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот (обзор). Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. № 1. С. 9-17]. Наиболее подробно исследованы амиды и диамиды непредельных 1,4-дикарбоновых кислот, а также янтарной кислоты и ее гомологов.
Известно получение диалкиламидов α,ω-дикарбоновых кислот из соответствующих моноамидов, СО и аминов [M.C. Cesa, R.A. Dubbert, J.D. Burrington. 1,6 Hexanediamides from 3-pentenamides. EP 186 950]. Таким же способом получены наиболее близкие к заявляемым соединениям алкилзамещенные диамиды янтарной кислоты [J. Kadelka, H.-H. Schwarz, Process for the preparation of substituted succinic acid amides. US Pat. № 4 588 833].
Незамещенные диамиды янтарной кислоты получены также из соответствующего диэфира янтарной кислоты и аминов в спирте в присутствии алкоголятов щелочных металлов [V.P. Kucesky. Method of making amides of dimethylamine and piperazine. US Pat № 3 288 794].
Влияние гетероатомных заместителей в метиленовых фрагментах молекулы на биологическую активность практически не изучалось, т.к. методы синтеза таких соединений разработаны недостаточно.
Известен способ получения лишь одного соединения из заявляемой группы бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот, а именно 1,4-бис-(дибутиламида) 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты. [А.Н. Туранов, В.К. Карандашев, А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А.В. Харитонов, Н.И. Родыгина, А.М. Федосеев. Экстракция U(VI), Th(IV), Pu(IV), Am(III) и редкоземельных элементов из азотнокислых растворов оксидами дифенил(диалкилкарбамоилметил)фосфинов с заместителями в метиленовом мостике. Радиохимия. 2004. Т.46. Вып. 5. С. 427-432]. Было обнаружено, что полученное соединение проявляет экстракционные свойства.
Способ получения вышеупомянутого соединения, принятый нами за прототип, включает следующие операции: прибавление по каплям раствора гексабутилтриамидофосфита (Bu2N)3Р к суспензии 2-дифенилфосфинил-янтарной кислоты в толуоле и последующее нагревание реакционной смеси в течение 2 ч при кипении толуола, т.е. при 110°С. При этом в результате образуется смесь соединений, требующая разделения методом колоночной хроматографии, что в итоге позволяет получить целевое соединение с выходом около 40%.
Задачей настоящего изобретения является с одной стороны, расширение арсенала средств, обладающих физиологической активностью. С другой стороны, не менее важной задачей является разработка метода их синтеза, обеспечивающего получение таких соединений с высокими выходами.
Поставленная задача достигается за счет обнаружения группы бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот, представленных общей формулой (I),
в которой каждый заместитель R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы выбраны из соединений: галогены в количестве от 1 до 5 атомов; низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп; низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп; диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп; Y представляет прямую связь или метиленовую группу; заместитель R' может быть прямой или разветвленный низший алкил; обладающих нейропротекторными свойствами.
Авторами изобретения неожиданно было найдено, что заявляемые соединения общей формулы (I), содержащие широкий набор устойчивых фосфиноксидных фрагментов, благодаря обнаружению у них новых свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений, могут найти применение в медицине в качестве нейропротекторных соединений.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты;
N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;
N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;
Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;
Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;
N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;
Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты;
N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты;
Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты;
N1,N1,N4,N4-тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты.
Еще одним аспектом изобретения является способ получения бис-диалкиламидов фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (I), позволяющий получать целевые соединения с выходом до 75-95%.
Отличие предлагаемого способа заключается в следующем. Заявитель обнаружил, что при проведении реакции в диапазоне температур 20-80°С в органических растворителях, выбранных из группы ароматических углеводородов или предельных углеводородов, образуются с высокими выходами лишь целевые продукты, а не смеси соединений, т.к. в этом диапазоне температур реакция не осложняется побочными процессами декарбоксилирования, однако протекает с достаточно высокой скоростью.
Этот метод является универсальным и может быть применен для синтеза всего ряда заявляемых соединений (схема 1):
Методы синтеза исходных фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (II) разработаны заявителем, и в настоящее время они являются доступными соединениями [А.Н.Яркевич, З.В.Сафронова, А.Н.Пушин, С.О.Бачурин, Н.С.Зефиров. Способ получения фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот. Патент РФ 2405789 по заявке 2008129151. А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А.Н. Пушин, С.О. Бачурин, Н.С. Зефиров. Способ получения солей фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот. Патент РФ по заявке 2008129150. Решение о выдаче патента от 25.11.2010].
Гексаалкилтриамидофосфиты (R'2N)3P также являются известными соединениями, которые получают в промышленных масштабах из доступного сырья.
Общая методика синтеза бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот, представленных формулой (I), состоит в следующем.
Расчетное или взятое с избытком количество гексаалкилтриамидофосфита (R'2N)3P (III) прибавляют к раствору/суспензии фосфорилзамещенной 1,4-дикарбоновой кислоты в безводном растворителе и перемешивают реакционную массу при температуре 20-80°С до завершения реакции. Органический раствор промывают водой, высушивают Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме. Полученный маслообразный продукт перед проведением биологических испытаний дополнительно очищают хроматографированием на колонке силикагеля L 100/160 ммк, элюент - хлороформ или смесь бензол-ацетон 3:1, после чего вещества в большинстве случаев закристаллизовываются. Синтезированные соединения представляют собой устойчивые маслообразные или кристаллические вещества, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют способ синтеза, заявляемый в настоящем изобретении и характеристики конкретных соединений, полученных заявляемым способом, но не ограничивают применение данного изобретения.
Пример 1.
Получение N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамида 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты [C
6
H
5
]
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
( соединение1).
Раствор 1.08 г (0.0026 моль) гексабутилтриамидофосфита (Bu2N)3P в 2 мл безводного бензола прибавили по каплям к суспензии 0.96 г (0.0030 моль) 2-дифенилфосфинил-янтарной кислоты в 15 мл безводного бензола и нагревали смесь 1 ч при слабом кипении растворителя. Реакционную смесь промыли водой (3х7мл), высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 1.45 г соединения (1) в виде масла, выход 90%. Продукт очистили хроматографированием на колонке силикагеля L 100/160 ммк. Хлороформом элюировали 1.30 г (80%) N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамида-2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты в виде масла. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.84 м (12Н, 4CH3); 1.20 м (8H, 4CCH2CCN); 1.36 м (8H, 4CCCH2CN); 2.60 м, 1H и 3.00 м, 1Н (СН2СР); 3.16 м (8Н, 2CH2NCH2); 4.32 м (1Н, СНР); 7.50 м, 6Н, 7.86 м, 2Н и 8.06 м, 2Н (2C6H5). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.97.
Пример 2.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты [2-CH
3
C
6
H
4
]
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 2)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 1.04 г (0.003 моль) 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.55 г соединения (2), выход 91%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.94 м (12Н, 4CH3); 1.28 м (8H, 4CCH2CCN); 1.44 м (8H, 4CCCH2CN); 2.48 с, 3Н и 2.56 с 3Н (2СН3-Ar); 3.04 м (4Н, CH2NCH2) и 3.40 м (4Н, CH2NCH2); 3.18 м, 1Н и 3.62 м, 1Н (СН2СР); 4.72 м (1Н, СНР); 7.12 м, 1Н, 7.10-7.90 м (8Н, 2С6Н4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 38.96.
Пример 3.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты [2,5-(CH
3
)
2
C
6
H
4
]
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 3)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.86 г (0.0023 моль) 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.30 г соединения (3), выход 95%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.82 м (12Н, 4CH3); 1.20 м (8H, 4CCH2CCN); 1.36 м (8H, 4CCCH2CN); 2.22 с, 3H, 2.30 с, 6Н и 2.38 с, 3Н (4СН3-Ar); 2.50 м, 1Н и 3.50 м, 1Н (СН2СР); 2.96 м (4Н, CH2NCH2) и 3.32 м (4Н, CH2NCH2); 4.65 м (1Н, СНР); 7.10-7.60 м (6Н, 2С6Н3). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 38.05.
Пример 4.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты (4-Me
2
NC
6
H
4
)
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 4)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.97 г (0.0024 моль) 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.25 г соединения (4), выход 83%, т. пл. 92°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.87 м (12Н, 4CH3); 1.25 м (8H, 4CCH2CC); 1.50 м (8H, 4CCCH2C); 2.60 м, 1Н и 2.90 м, 1Н (СН2СР); 3.00 с, (12Н, 2CH3NCH3); 3.20 м (8Н, 2CH2NCH2); 4.24 м (1Н, СНР); 6.70 м, 4Н и 7.72 м, 4Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 33.44.
Пример 5.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты (4-ClC
6
H
4
)
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 5)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.97 г (0.0025 моль) 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.40 г соединения (5), выход 92%, т. пл. 60°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.86 м (12Н, 4CH3); 1.20 м (8H, 4CCH2CCN); 1.40 м (8H, 4CCCH2CN); 2.65 м, 1Н и 2.95 м, 1Н (СН2СР); 3.08 м (4Н, CH2NCH2); 3.26 м (4Н, CH2NCH2); 4.30 м (1Н, СНР); 7.45 м, 4Н, 7.78 м, 2Н и 8.10 м, 2Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 30.73.
Пример 6.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты [4-CH
3
OC
6
H
4
]
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 6)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.95 г (0.0025 моль) 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.21 г соединения (6), выход 81%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.83 м (12Н, 4CH3); 1.18 м (8H, 2CCH2CH2C); 1.32 м (8H, 2CCH2CH2C); 2.58 м, 1Н и 3.12 м, 1Н (2H, СН2Р); 3.18 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.85 м (6Н, 2CH3O); 4.26 м (1Н, СНР); 6.95 м, 4Н, 7.75 м, 2Н и 7.96 м, 2Н (2C6H4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.96.
Пример 7.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты (n-C
4
H
9
)
2
P(O)CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 7)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.43 г (0.0012 моль) (Bu2N)3P и 0.33 г (0.0012 моль) 2-(ди-н-бутил-фосфинил)-янтарной кислоты. Получили 0.59 г соединения (8), выход 98%, т. пл. 46°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.80 м (18Н, 6CH3); 1.20-1.80 м (28H, 6CCH2CH2CN+ CH2PCH2); 2.50 м, 1Н и 4.00 м, 1Н (СН2СР); 3.10-3.60 м (9Н, 2CH2NCH2 +СНР); Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 50.60.
Пример 8.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты [4-CH
3
OC
6
H
4
]
2
P(O)CH
2
CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 8)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 1.18 г (0.003 моль) 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты. Получили 1.70 г соединения (9), выход 92%, т. пл. 65°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.85 м (12Н, 4CH3); 1.00-1.58 м (16H, 4CCH2CH2C); 2.24-2.90 м (4H, СН2Р+СН2СО); 3.20 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.56 м (1Н, СНСР); 3.80 с (6Н, 2СН3О); 6.90 м, 4Н и 7.68 м, 4Н (2C6H4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.38.
Пример 9.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты [2,5-(CH
3
)
2
C
6
H
4
]
2
P(O)CH
2
CH(CH
2
CONBu
2
)CONBu
2
(соединение 9).
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.78 г (0.002 моль) 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты. Получили 1.04 г соединения (10), выход 85%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.85 м (12Н, 4CH3); 1.28 м (8H, 4CCH2CCN); 1.42 м (8H, 4CCCH2CN); 2.20 с, 2.22 с, 2.34 с и 2.36 с, 12Н (4СН3-Ar); 2.60-3.00 м (4Н, CH2CCH2); 3.18 м (4Н, CH2NCH2); 3.58 м (1Н, СНСР); 7.08 м 2H, 7.22 м, 2Н и 7.68 м, 2Н (6Н, 2С6Н3). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 32.28.
Пример 10.
N
1
,N
1
,N
4
,N
4
-тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты [C
6
H
5
]
2
P(O)CH
2
CH(CH
2
CONEt
2
)CONEt
2
(соединение 10)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.49 г (0.002 моль) (Et2N)3P и 0.65 г (0.002 моль) 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты. Получили 0.81 г N1,N1,N4,N4-тетраэтилдиамида 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты (11), выход 91%, т. пл. 116°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.90-1.10 м (12Н, 4CH3); 2.40-2.70 м и 2.85 м (4H, СН2Р+СН2СО); 3.06-3.42 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.60 м (1Н, СНСР); 7.52 м, 6Н и 7.80 м, 4Н (2C6H4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.08.
Исследование физиологической активности заявляемых соединений на примере проявления ими нейропротекторной активности.
Нейропротекторное действие синтезированных веществ исследовано на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс, как удобной модели in vitro для оценки способности различных соединений влиять на захват ионов кальция в нервные окончания. В настоящем изобретении заявителем использован метод определения захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаминовой кислотой.
Синаптосомы получали по стандартной методике Хайоша из коры мозга новорожденных крысят (9-10 дней) линии Вистар [Hajos F. // Brain Res., 1975, Vol. 93, N 3, P. 485-489]. Мозг гомогенизировали (стекло-тефлон) в 10 объемах охлажденной 0,32 М сахарозы (900 об/мин). Гомогенат центрифугировали 10 мин при 1500 g. Полученный супернатант центрифугировали 20 мин при 10000 g. Для аккумуляции радиоактивной метки Р2-фракцию синаптосом суспендировали в инкубационном буфере А: NaCl 132 мМ, KCl 5мМ, HEPES 5 мМ, глюкоза 10 мМ, pH 7,4 (концентрация белка 1,5-2 мг/мл). Концентрация Са2+ в конечном объеме составляла 1.25 мМ (1.4 мкКu/мл). Для стимуляции захвата 45Са2+ в синаптосомы использовали 200 мкМ глутамат. Через 5 мин инкубации с глутаматом при 37°С захват 45Са2+ останавливали фильтрованием через фильтры GF/B (Whatman, Англия), промывая три раза холодным буферным раствором Б: KCl 145 мМ, трис 10 мМ, трилон Б 5.4 мМ, pH 7.4 [Петрова Л.Н., Бачурин С.О. // Бюл. эксп. биол. и мед., 2006г., т.142, № 7, с. 51-54]. Пробы анализировали с помощью жидкостного сцинтилляционного бета-анализатора (Россия). Все опыты ставились в 3 параллельных пробах в 2-3 независимых экспериментах. Количество захваченного в синаптосомы 45Са2+ определяли по разнице в содержании метки при стимуляции захвата глутаматом и без стимуляции агонистом и выражали в % от контроля (контроль принимали за 100%).
Специфический захват 45Са2+ определяли по следующей формуле:
К(43/21) = [(Са4 - Са3)/(Са2 - Са1)]·100%, где
Са1 - захват 45Са2+ в контроле (без глутамата и тестируемого соединения),
Са2 - захват 45Са2+ в присутствии глутамата,
Са3 - захват 45Са2+ в присутствии тестируемого соединения (без глутамата),
Са4 - захват 45Са2+ в присутствии глутамата и тестируемого соединения.
Статистическую обработку результатов проводили по критерию Стьюдента.
Титрование веществ проводили при концентрации 100 мкМ. Соединения 1-9 которые оказывали ингибирующее действие на захват 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс, исследовали подробно при четырех различных концентрациях для определения параметра IC50 (концентрация вещества, при которой происходит 50%-ное ингибирование захвата кальция).
В Таблице 1 представлены данные по исследованию захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаматом в присутствии заявляемых бис-(диалкиламидов) фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот (соединения 1-10) и ближайших структурных аналогов заявляемых соединений - фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот и их эфиров (соединения 11-15), а также одноосновных функциональных аналогов - фосфорилированных амидов одноосновной уксусной кислоты (ацетамиды 16-18).
Как видно из приведенной таблицы, представители заявляемых соединений (соединения 1-10) в изученных концентрациях полностью или в значительной степени ингибируют захват кальция в синаптосомы мозга крыс при стимуляции глутаматом, что подтверждает их исключительные нейропротекторные свойства.
Определенные для соединений 1-10 значения IC50 также подтверждают высокую нейропротекторную активность заявляемых соединений.
Проведенные по стандартной методике определения значений LD50>100 мг/кг для соединений 1-10 позволяют отнести их к малотоксичным соединениям.
В отличие от заявляемых соединений (1-10), исследования их аналогов, демонстрируют лишь незначительное изменение уровня захвата кальция по сравнению с контролем (соединения 11-18).
Таким образом, проведенные исследования подтверждают, что авторами изобретения были обнаружены у заявляемой группы соединений новые неожиданные свойства, которые не вытекают из химической структуры этих соединений и ранее известных свойств.
Таблица 1.
Исследование захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаматом в присутствии бис-(диалкиламидов) фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот (соединения 1-10) и их аналогов (соединения 11-18) .
| № | Название соединения | Структура | Захват 45Са2+ (в % от контроля) |
IC50, мкМ |
| 1. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты |
 |
0 | 14.1 |
| 2. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты |
 |
6.6 ± 3.3 | 9.3 |
| 3. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты |
 |
7.7 ± 6.4 | 18.6 |
| 4. | N1,N1,N4,N4-Тетраэтилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты |
 |
0 | 7.9 |
| 5. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты |
 |
11.7 ± 7.0 | 4.8 |
| 6. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты |
 |
7.2 ± 1.3 | 17.0 |
| 7. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутил-фосфинил)-янтарной кислоты |
 |
0 | 44.7 |
| 8. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты |
 |
0 | 15.5 |
| 9. | N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты |
 |
4.9 ± 4.9 | 5.1 |
| 10. | N1,N1,N4,N4-Тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты |
 |
63.8 ± 12.0 | |
| 11. | 2-[Бис-(4-диметиламино-фенил)-фосфинил]-янтарная кислота |
 |
117,1 ± 3,9 | |
| 12. | 2-[Бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарная кислота |
 |
97,9 ± 11,4 | |
| 13. | 2-(Диэтилфосфинил)-янтарная кислота |
 |
120,1 ± 17,3 | |
| 14. | 2-[Бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарная кислота |
 |
91 ± 3,1 |
| 15. | Этиловый эфир 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты |
 |
104 ± 0,5 | |
| 16. | N,N-Дибутиламид 2-(дифенилфосфинил)уксусной кислоты |
 |
96,2 ± 2,9 | |
| 17. | N,N-Диэтиламид 2-(дифенилфосфинил)уксусной кислоты |
 |
95.4 ± 2.1 | |
| 18. | N,N-Диэтиламид 2-(дифенилфосфинил)-3-(диэтиламино)пропионовой кислоты |
 |
97.4 ± 0.2 |
Claims (12)
1. Нейропротекторные соединения, представляющие собой бис-диалкиламиды фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (I)
в которой каждым заместителем R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп, Y представляет прямую связь или метиленовую группу, заместителем R' может быть прямой или разветвленный низший алкил.
в которой каждым заместителем R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп, Y представляет прямую связь или метиленовую группу, заместителем R' может быть прямой или разветвленный низший алкил.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
8. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты.
9. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты.
10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты.
11. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты.
12. Способ синтеза соединений по п.1 общей формулы (I), заключающийся в реакции фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (II)
в которой R и Y имеют значения, представленные в п.1, с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3Р, в которой R' имеют значения, представленные в п.1, при нагревании в органическом растворителе, выбранном из ряда ароматических углеводородов или предельных углеводородов, отличающийся тем, что реакцию проводят в диапазоне температур 20-80°С.
в которой R и Y имеют значения, представленные в п.1, с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3Р, в которой R' имеют значения, представленные в п.1, при нагревании в органическом растворителе, выбранном из ряда ароматических углеводородов или предельных углеводородов, отличающийся тем, что реакцию проводят в диапазоне температур 20-80°С.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010153277/04A RU2440361C1 (ru) | 2010-12-27 | 2010-12-27 | Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения |
| PCT/RU2011/000843 WO2012091624A1 (ru) | 2010-12-27 | 2011-11-01 | Физиологически активные бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения |
| EP11853818.0A EP2660245A4 (en) | 2010-12-27 | 2011-11-01 | PHYSIOLOGICALLY ACTIVE BIS-DIALKYLAMIDES FROM PHOSPHORYL-SUBSTITUTED 1,4-DICARBOXYLIC ACIDS AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010153277/04A RU2440361C1 (ru) | 2010-12-27 | 2010-12-27 | Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2440361C1 true RU2440361C1 (ru) | 2012-01-20 |
Family
ID=45785672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010153277/04A RU2440361C1 (ru) | 2010-12-27 | 2010-12-27 | Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2660245A4 (ru) |
| RU (1) | RU2440361C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012091624A1 (ru) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288794A (en) | 1962-09-12 | 1966-11-29 | C P Hall Company Of Illinois | Method of making amides of dimethylamine and piperazine |
| EP0143303A3 (de) | 1983-10-29 | 1986-04-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Bernsteinsäureamiden |
| CA1294981C (en) | 1984-11-29 | 1992-01-28 | Robert A. Dubbert | 1,6 hexanediamides from 3-pentenamides |
| RU2413733C2 (ru) | 2008-07-17 | 2011-03-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) | Способ получения солей фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
| RU2405789C2 (ru) | 2008-07-17 | 2010-12-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) | Способ получения фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
-
2010
- 2010-12-27 RU RU2010153277/04A patent/RU2440361C1/ru active
-
2011
- 2011-11-01 EP EP11853818.0A patent/EP2660245A4/en not_active Withdrawn
- 2011-11-01 WO PCT/RU2011/000843 patent/WO2012091624A1/ru active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CROWE MATTHEW С. ет al. Inorganic Chemistry, 2005, 44(18), 6415-6424. ТУРАНОВ А.Н. и др. Радиохимия, 2002, 44, №6, 506-511. ТУРАНОВ А.Н. и др. Радиохимия, 2004, 46, 5, 427-432. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012091624A1 (ru) | 2012-07-05 |
| EP2660245A4 (en) | 2014-02-19 |
| EP2660245A1 (en) | 2013-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20210041566A (ko) | 가돌리늄 함유 pcta-기반 조영제 | |
| DE1057119B (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden | |
| CZ2008512A3 (cs) | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu | |
| KR20140106750A (ko) | Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체 | |
| CN110218229B (zh) | 一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物及其制备方法 | |
| KR101131703B1 (ko) | 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법 | |
| JPH041759B2 (ru) | ||
| EP0000518B1 (de) | Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure | |
| RU2440361C1 (ru) | Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения | |
| JP2022543924A (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法 | |
| Naydenova et al. | Novel α-aminophosphonic acids. Design, characterization, and biological activity | |
| KR20090109172A (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린 및 그 유도체의 제조방법 | |
| CA2511753C (en) | Phospholipid derivatives | |
| CN1735588B (zh) | 由d-和l-天冬氨酸合成(r)和(s)-氨基肉碱及其衍生物 | |
| DE2644905C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2 | |
| CN107488144B (zh) | 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用 | |
| JP6868013B2 (ja) | 有機リン化合物の生成プロセス | |
| CA3130247A1 (en) | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| RU2526619C2 (ru) | Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот | |
| SU463676A1 (ru) | Способ получени 0,0-диарил-1арилоксиацилокси-2,2,2-трихлорэтилфосфонатов | |
| WO2005040176A2 (en) | Methods for the preparation of {2-[8,9-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl}phosphonic acid and esters thereof | |
| KR830000025B1 (ko) | 라세미 만델산의 화학적 분해방법 | |
| Good et al. | A Synthesis of the Diethylacetal of Glutamic-γ-semialdehyde1 | |
| Sosnovsky et al. | Transphosphorylative Spin-Labeling Utilizing Diimidazolides of Pentavalent Phosphorus | |
| RU2043341C1 (ru) | Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QA4A | Patent open for licensing |
Effective date: 20160405 |