RU2043341C1 - Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом - Google Patents
Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2043341C1 RU2043341C1 SU5020170A RU2043341C1 RU 2043341 C1 RU2043341 C1 RU 2043341C1 SU 5020170 A SU5020170 A SU 5020170A RU 2043341 C1 RU2043341 C1 RU 2043341C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- dimethyl
- ethyl
- nitrophenyl
- diester
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC(C)=C1*)=C(*)C1c1cccc([N+]([O-])=O)c1 Chemical compound CC(CC(C)=C1*)=C(*)C1c1cccc([N+]([O-])=O)c1 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве кальциевого антагониста с пролонгированным антигипертензивным эффектом. Сущность изобретения: Продукт: этиловый и 3-(N, n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид ф-лы C24H33N30O6Cl выход 56% ЛД50 220 мг/кг (в/м, белая мышь). Реагент 1: 2,2-диметил-3-(N, N-диметиламино)пропанол. Реагент 2: дикетен. Условия реакции: в среде эфира при температуре не выше 25°С с выделением 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира ацетоуксусной кислоты. Реагент 3: аммиак. Условия реакции: в метаноле при температуре не выше 10°С с выделением 3-(NN-диметиламино-2,2-диметилпропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Реагент 4: этиловый эфир 2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты. Условия реакции: в безводном эфире с выделением этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Реагент 5: HCl. Условия реакции: в среде эфира. 1 ил. 1 табл.
Description
Изобретение относится к химии производных пиридина, конкретно к новому этиловому и 3-N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловому диэфиру 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлориду формулы I
CH3CH2OCHNHCl
(I) обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом.
CH3CH2OCHNHCl
(I) обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом.
Наиболее распространен в клинической практике и известен в отечественной фармакопее диметиловый диэфир 2,5-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипин) формулы
CH3OCH3
Нифедипин, являясь наиболее распространенным средством для лечения стенокардии, тем не менее, обладает рядом существенных недостатков, в том числе сравнительно низкой антигипертензивной активностью, очень непродолжительным временем действия и нерастворимостью в воде, что исключает его применение в виде инъекций.
CH3OCH3
Нифедипин, являясь наиболее распространенным средством для лечения стенокардии, тем не менее, обладает рядом существенных недостатков, в том числе сравнительно низкой антигипертензивной активностью, очень непродолжительным временем действия и нерастворимостью в воде, что исключает его применение в виде инъекций.
Прототипом заявляемого вещества является применяемый в зарубежной клинической практике никардипин-2-(N-бензил-N-метиламино)этиловый и этиловый диэфиры 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы
CH3CH2OCH2CH2N превосходящий нифедипин по антигипертензивной активности и продолжительности действия почти на порядок. К недостаткам прототипа относятся: сравнительно низкая растворимость в воде и недостаточно длительное время гипотензивного действия.
CH3CH2OCH2CH2N превосходящий нифедипин по антигипертензивной активности и продолжительности действия почти на порядок. К недостаткам прототипа относятся: сравнительно низкая растворимость в воде и недостаточно длительное время гипотензивного действия.
Целью изобретения является создание нового препарата для лечения стенокардии, обладающего продолжительным гипотензивным действием и хорошей растворимостью в воде.
Поставленная цель достигается предлагаемым этиловым и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловым диэфиром 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропи- ридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлоридом общей формулы I, обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом. Соединения I получают конденсацией этилового эфира 2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты.
Синтезированное целевое соединение выделяют при помощи жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат) и переводят его в гидрохлорид раствором хлороводорода в эфире. Целевой продукт в виде светло-желтоватых кристаллов гидрохлорида выделяют фильтрованием.
П р и м е р 1. 3-(N,N-Диметиламино)-2,2-диметилпропиловый эфир ацетоуксусной кислоты.
К раствору 13,4 г (0,1 моль) 2,2-диметил-3-(N,N-диметиламино)пропанола в 50 мл диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении по каплям добавляют 8,6 г (0,1 моль) свежеперегнанного дикетена. Температуру во время реакции поддерживают не выше 25оС. После добавления всего количества дикетена реакционную массу перемешивают еще 3 ч, затем растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 15,1 г (70,2%) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметил-пропилового эфира ацетоуксусной кислоты. Ткип. 102-105оС/2 мм рт.ст.
Спектр ПМР: 0,7 (s, 6H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,1 (s,6H); 3,3 (s, 2H); 3,7 (s, 2H).
П р и м е р 2. 3-(N,N-Диметиламино)-2,2-диметилпропиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты.
Через раствор 15,1 г (0,07 моль) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира ацетоуксусной кислоты в 100 мл метанола в течение 6 ч пропускают сильный ток аммиака. Следят, чтобы температура во время реакции не поднималась выше 10оС. Затем метанол отгоняют в вакууме, а к вязкому остатку добавляют 40 мл абсолютного бензола. Растирают полученную массу и удаляют бензол в вакууме. К остатку добавляют 30 мл гексана и фильтруют. Получают 12,2 г (81,3% ) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Тпл. 38,5оС.
Спектр ПМР (хлороформ): 1,1 (s, 6H); 2,0 (s, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,9 (s, 2H); 4,5 (s, 1H).
П р и м е р 3. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
Кипятят в течение 5 ч смесь 4 г (0,015 моль) этилового эфира (2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты и 3,3 г (0,015 моль) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметил-пропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в 25 мл безводного этилового спирта. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле (элюент этилацетат). Получают 2,1 г (30,5%) этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
ПМР (d6 ацетон): 1,1 (s, 6H); 2,13 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,07 (g, 2H); 4,77 (m,2H); 5,00 (s, 1H); 7,60 (m,4H)
Элементный анализ:
С24Н32N3O6.
Элементный анализ:
С24Н32N3O6.
Вычислено, C 62,88; H 6,98; N 9,17
(458) Найдено, C 62,63; H 6,81; N 9.20.
(458) Найдено, C 62,63; H 6,81; N 9.20.
П р и м е р 4. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид.
2,1 г этилового 3-(N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты растворяют в 20 мл безводного этилового эфира и через полученный раствор пропускают при энергичном перемешивании сухой хлороводород. Осадок отделяют, промывают безводным эфиром и выдерживают в вакууме. Получают 1,3 г (56%) гидрохлорида этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде аморфного, светло-желтоватого вещества.
ПМР (D2O): 1,0 (t, 3H); 1,1 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,23 (s,3H); 2,85 (s, 3H); 3,0 (s,2H); 3,3 (s,2H); 4,00 (g, 2H).
Элементный анализ:
С24Н33N3O6Cl
Вычислено, С 58,24; Н 6,67; N 8,49; Сl 7,18
(494,5) Найдено, С 57,67; Н 7,25; N 8,31; Сl 7,17
Испытания антигипертензивной активности проводят на нормотензивных крысах линии Вистар и спонтанно-гипертензивных крысах, которым под нембуталовым наркозом вживляют полиэтиленовые катетеры в яремную вену. Гемодинамические показатели регистрируют с использованием компьютерной программы REAT для обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени на компьютере Лабтам. Регистрацию аортального давления проводят с помощью электроманометров фирмы Сименс (ФРГ).
С24Н33N3O6Cl
Вычислено, С 58,24; Н 6,67; N 8,49; Сl 7,18
(494,5) Найдено, С 57,67; Н 7,25; N 8,31; Сl 7,17
Испытания антигипертензивной активности проводят на нормотензивных крысах линии Вистар и спонтанно-гипертензивных крысах, которым под нембуталовым наркозом вживляют полиэтиленовые катетеры в яремную вену. Гемодинамические показатели регистрируют с использованием компьютерной программы REAT для обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени на компьютере Лабтам. Регистрацию аортального давления проводят с помощью электроманометров фирмы Сименс (ФРГ).
Соединение I и препараты сравнения нифедипин, разрешенный к применению в России, и никардипин, выбранный как наиболее близкий по химической структуре прототип заявляемого соединения, вводят внутривенно спонтанно-гипертензивным крысам в дозах от 3 до 1000 мкг/кг. Эквигипотензивные дозы (ЕД20) трех соединений определяют на основе регрессивного анализа зависимости гипотензивного эффекта (% от исходного уровня) от логарифма дозы. Сравнение гипотензивных эффектов проводят в двух точках в первую минуту после введения (максимальный эффект) и в момент выхода на плато через 4 мин после введения препарата. Соответственно, в первом случае оценивают гипотензивную активность, во втором случае оценивают длительность гипотензивного эффекта. Результаты исследования представлены на чертеже и таблице.
На чертеже отражено изменение среднего артериального давления у нормотензивных крыс (n= 3) при внутривенном введении соединения I и никардипина в дозе 30 мкг/кг.
Как видно из чертежа введение никардипина и соединения I в дозах 30 мкг/кг вызывают близкий по величине гипотензивный эффект на первой минуте после введения, но длительность гипотензивного действия соединения I в 1,5 раза больше.
Аналогичные соотношения по гипотензивной активности и длительности действия выявлены и на спонтанно-гипертензивных крысах (таблица ).
Как видно из полученных данных испытаний биологической активности полученное соединение I оказывает пролонгированное антигипертензивное действие. По комплексу целевых свойств заявляемое соединение этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-ди- метилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоновой кислоты гидрохлорид превосходит выбранный препарат сравнения никардипин, в частности по продолжительности действия при внутривенном введении крысам Вистар в дозе 0,03 мг/кг в 1,5 раза, при этом наблюдается снижение артериального давления на 15% от нормы (в момент введения).
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5020170 RU2043341C1 (ru) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5020170 RU2043341C1 (ru) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2043341C1 true RU2043341C1 (ru) | 1995-09-10 |
Family
ID=21593391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5020170 RU2043341C1 (ru) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2043341C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2665324C1 (ru) * | 2017-10-05 | 2018-08-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Электропроводящий бетон |
-
1991
- 1991-08-02 RU SU5020170 patent/RU2043341C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Triggle DJ. "Calcium, calcium channels and calcium channel antagonists", Can. j. Physiol Pharmacol., 1990, 68(11), 1474-81. * |
Заявка Японии N55-45075, 1990, кл. C 07D 211/90. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2665324C1 (ru) * | 2017-10-05 | 2018-08-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Электропроводящий бетон |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU932988A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты | |
US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
EP0121117B1 (en) | Derivatives of dihydropyridine and production thereof | |
RU2036922C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция | |
RU2043341C1 (ru) | Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом | |
EP0141222A1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
JPS62289578A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン化合物 | |
EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
CZ233492A3 (en) | Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid | |
CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
JPH0379359B2 (ru) | ||
JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−3,5−ジカルボキシレ−ト | |
EP0308785B1 (de) | Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
RU2155751C2 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, фармацевтическая композиция на их основе и 2-хлор-3-цианобензальдегид | |
US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
EP0230944B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester | |
US5089624A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
JPS6352031B2 (ru) | ||
HU193786B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
EP0260605B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
RU2067575C1 (ru) | 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность | |
US4487932A (en) | 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(1-adamantylhydroxycarbonyl)-4-(2-difluoromethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine | |
JPH054396B2 (ru) |