CS200499B2 - Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS200499B2 CS200499B2 CS767068A CS706876A CS200499B2 CS 200499 B2 CS200499 B2 CS 200499B2 CS 767068 A CS767068 A CS 767068A CS 706876 A CS706876 A CS 706876A CS 200499 B2 CS200499 B2 CS 200499B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- compound
- methoxycarbonyl
- nitrophenyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového isobutylesteru 2,6-cIimethyl-3-πlethoxykarbonyl~4-(2 '-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny. Tato nová sloučenina má cenné farmakologieké vlastnosti a hodí se jako koronární terapeutikum.The present invention relates to a process for the preparation of a novel 2,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester. This novel compound has valuable pharmacological properties and is useful as a coronary therapeutic.
Bylo již známo, že diethylester 2,6-dimethyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny lze získat reakcí ethylesteru benzylidenscetoctové kyseliny s ethylesterem beta-aminokrotonové kyseliny nebo s ethylesterem acetoctové kyseliny a amoniakem tKnoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 31 . 743 (1898)J. Dále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mají zajímavé farmakologické vlastnosti £F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971)].It has already been known that 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester can be obtained by reacting benzylidene acetic acid ethyl ester with ethyl beta-aminocrotonic acid ester or ethyl acetate and ammonia tKnoevenagel, Ber . dtsch. Chem. 31. 743 (1898) It is further known that certain 1,4-dihydropyridines have interesting pharmacological properties. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58,578 (1971)].
Dále je známo z DOS č. 2 117 571 a 2 117 573, Ze podobné dihydropyridiny se mohou používat jako koronární prostředky. Nově zjištěný intenzívní a dlouhotrvající koronární účinek sloučeniny podle vynálezu nebylo možno na základě dosavadního stavu techniky očekávat.It is further known from DOS Nos. 2,117,571 and 2,117,573. Similar dihydropyridines can be used as coronary agents. The newly established intensive and long-lasting coronary effect of the compound of the invention could not be expected from the prior art.
má velmi silný a dlouhotrvající koronární účinek.has a very strong and long-lasting coronary effect.
20.049920.0499
Tato nová účinná látka vzorce I se podle vynálezu získá tím, že se isobutylester 2-nitrobenzylidenacetocto.vé kyseliny vzorce IIThe novel active compound of the formula I is obtained according to the invention in that the isobutyl ester of 2-nitrobenzylideneacetic acid of the formula II
(II) nechá reagovat s methylesterem beta-aminokrotonové kyseliny vzorce III(II) is reacted with beta-aminocrotonic acid methyl ester of formula III
Ц ^.OOCHj (III) η^ν ch3 popřípadě v přítomnooti vody nebo inertního organického rozpouUtédla.OCH 3 (III) 3, optionally in the presence of water or an inert organic solvent.
Sloučenina vzorce I podle vynálezu vykazuje s překvapením zvláště silný koronární účinek.Surprisingly, the compound of the formula I according to the invention shows a particularly strong coronary effect.
V řadě·derivátů 1,4-dihydropyridinu, které jsou podobnými sloučeninami a jsou ·známé ze stavu techniky, · nebylo možno takovýto silný a dlouhoorvající koronární účinek, zvláště po enter.ální aplikaci,·prokázat. Kromě toho je sloučenina podle vynálezu méně nestabilní na světle než odpooídající dihydropyyidiny, které jsou známé ze stavu techniky. Tato sloučenina představuje co do těchto speciálních vlastností obohacení farmacie.In many of the 1,4-dihydropyridine derivatives, which are similar compounds and are known in the art, such a strong and long-lasting coronary effect, especially after enteral administration, could not be demonstrated. In addition, the compound of the invention is less light labile than the corresponding dihydropyyidines known in the art. This compound represents a pharmaceutical enrichment in these special properties.
Sloučenina podle vynálezu má centrim οΟγθΙΙ^ a může existovat ve · stereoioomerních formách, které se vůči sobě chovají jako obraz a obraz v zrcadle (enantiomery, antipody). Tyto sloučeniny se mohou opět vyskytovat v různých konfiguracích. Jak racemická forma, tak i antipody jsou předmětem vynálezu.The compound of the invention has centimetri and may exist in stereoisomeric forms which behave as mirror image and mirror image (enantiomers, antipodes). Again, these compounds may exist in various configurations. Both the racemic form and the antipodes are the subject of the invention.
Syntézu sloučeniny podle vynálezu lze zíaázoornt následujícím reakčním ·schématem:The synthesis of a compound of the invention can be illustrated by the following reaction scheme:
NOaSo what
H H. XOOCH3H H. XOOCH 3
HjN^ XCH3 (O (lil)H 3 N 4 X CH 3 (O (III))
Sloučeniny vzorců' II a III používané jako výchozí látky jsou známé · z literatury nebo se molhou vyrábět podle metod známých ž literatury llít.: Org. Reactions XV, 204 a další (1967);The compounds of formulas II and III used as starting materials are known from the literature or can be prepared according to methods known from the literature: Org. Reactions XV, 204 et al. (1967);
A. C. COPj], J. Amr. Chem. Soe. 67. 1017. (1945); a Houben-Weyl, Methoden der Organ. .Chemie VII/4, 230 a další (1968)3.A. C. COPI], J. Amr. Chem. Soe. 67, 1017. (1945); and Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII / 4, 230 et al. (1968) 3.
Při provádění postupu podle vynálezu se látky zúčastňující · se reakce používají vždy v přibližně mooárních nmnžžSvích.In carrying out the process according to the invention, the substances involved in the reaction are always used in approximately molar amounts.
Jako ředidla přicházejí v úvahu voda a všechna inertní organická rozpouštědla. K těm. patří výhodně alkoholy jako ethanol, methanol,.ethery jako dioxan, diethylether nebo ledová kyselina octová, pyridin, dimethylformamid, dimeehylsulfoxid nebo scetooítril.Suitable diluents are water and all inert organic solvents. To those. preferably include alcohols such as ethanol, methanol, ethers such as dioxane, diethyl ether or glacial acetic acid, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or scetoiltril.
teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách ‘ mezi asi 20 a 200 °C, výhodně při 50 až 120 °C a zejména při teplotě bodu varu r^ozp^i^2^1:n^la.temperatures can vary over a wide range. In general, the reaction is carried out at temperatures of between about 20 DEG and 200 DEG C., preferably at 50 DEG to 120 DEG C., and in particular at a boiling point of from 2 to 1.
Reakce se může provádět při atmosférickém tlaku, avšak také při· zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.The reaction can be carried out at atmospheric pressure but also at elevated pressure. Generally, the process is carried out at atmospheric pressure.
Sloučenina podle vynálezu je látkou použitelnou jako léčivo. Tato sloučenina způsobuje při enterální nebo parenterální aplikaci značné a dlouhoOrvaSící zvýšení myoksdiálního prokrvení a může se tudíž používat k pto^i^Lsc:í s k léčbě ischemických chorob srdce, zejména tehdy, jestliže tyto choroby jsou kombinovány s vysokým.krevním tlakem.The compound of the invention is a substance useful as a medicament. This compound causes a significant and long-lasting increase in myocardial blood flow when administered enterally or parenterally and can therefore be used for the treatment of ischemic heart diseases, especially when these diseases are combined with high blood pressure.
Nová účinná látks se může převádět známým způsobem na. obvyklé prostředky, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emuuze, suspenze. a roztoky, za pouužtí inertních netoxických farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouětědel. Přioom má být terapeuticky účinná sloučenina příoomns. vždy v koniceiraci od ssi 0,5 do 90 hmoonosíních procent z celkové hmoonnoti směss, tj. v m^nosst^j^-ch, která jsou postačuuící k dosažení uvedených rozsahů dávek.The novel active ingredient can be converted into a compound known per se. conventional compositions such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions. and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutically acceptable carriers or diluents. In addition, the therapeutically active compound is intended to be present. in a coniceiration from ssi of 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e., in the formulations sufficient to achieve the indicated dosage ranges.
Tyto přípravky se vyrábějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití eimiugátorů nebo/a dispergátorů, přičemž například v případě pouužtí vody jako ředidla se mohou jako.pomocná rozpouutědla používat například organická rozpouštědla.These preparations are prepared, for example, by mixing the active compounds with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, whereby, for example, in the case of using water as a diluent, for example, organic solvents can be used as auxiliary solvents.
Jsko pomocné látky lze uvést například: vodu, netoxické organická rozpouUtSdla, jako jsou například parafinické uhlovodíky (například ropné frskce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového s sesamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol,, glycerin), glykoly (například p.ropylenglykoo, polyethylenglykool; pevné nosné ·látky, jako jsou například přírodní kamenné moučky (například kaoliny, jíly, mastek, křída), syntetické kamenné moučky (například vysoce disperzní kyselina kře^ič^j^tá, křerniičtsny), cukry (například třiínový cukr, mléčný cukr s hroznový cukr); οο^^Ι^γι, jako neionogenní s anionické emmlgátory (například . polyoxylthylenesterl mastných kyselin, · pollo:χy)tIlylenetlery m^s^-tných alkoholů, slkylsulfonáty s srllsulfoiátl), dispergátory (například lignin, sulfioové odpadní louhy, oeehylcёlulOza, škroby s pollviiylpyrrolidon) s lubrikátory (například horečnatá sůl ny stearové, mastek, kyselina stearová s njtriuolaau,yllsUlát).Examples of excipients include: water; nontoxic organic solvents such as paraffinic hydrocarbons (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), glycols (e.g. p.ropyleneglycol) solid carriers such as natural stone meal (e.g., kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone meal (e.g., highly dispersed silica, horseradish), sugars (e.g., ternary sugar, milk sugar with grape sugar), such as non-ionic with anionic emulsifiers (for example polyoxylthylene ester fatty acids, polyols) glycerol esters of fatty alcohols, alkylsulfonates with silanesol, for example, dispersants (dispersants); sulfio waste liquors, oehylcёlulOza, pollviiylpyrrolidone starches with lubricants (eg ny stearo magnesium salt) talc, stearic acid with nttriaolaau, yllsUlate).
AApikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně 1пЬ1го1п<} nebo parentG-rálně, ·zejména perliiguáliS nebo iitravenóznS.The application is carried out in a customary manner, preferably at least one or parenterally, in particular perliigual or intravenous.
V případě enterální aplikace mohou tablety samozřejmě kromě uvedených nosných látek obsahovat také přísady, jako je sodná sůl kyseliny citrónové, .uhlL..čitsn vápenatý s dvojfosforečnan vápenatý spolu s různými přísadami, jsko jsou škroby, výhodně bramborový škrob, želatina s podobně. Dále se mohou současně používat l^ubrikátory, jako je horečnatá sůl kyseliny stearové, iStriuol·aurylsuUfát s mss(^k,a to při zhotovování tablet. V případě vodných suspenzí nebo/a elixírů, které jsou zam^leny pro orální spliskci, se mohou k účinným lákkám kromě shora uvedených pomocných látek přidávat různé přísady zlepš^ící chuť nebo barvivo.In the case of enteral administration, the tablets can of course also contain, in addition to said carriers, additives such as sodium citric acid, calcium carbonate with dicalcium phosphate together with various additives such as starches, preferably potato starch, gelatin with the like. Furthermore, bleachers such as magnesium stearate, stearol auryl sulphate and mss can be used simultaneously in the manufacture of tablets. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs which are intended for oral administration, various flavor enhancers or colorants may be added to the active ingredients in addition to the aforementioned excipients.
V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek, za použití vhodných kapalných nosných látek.In the case of parenteral administration, solutions of the active compounds using suitable liquid carriers can be used.
Obecně se ukázalo výhodným aplikovat při intravenózní aplikaci množství od asi 0,0001 až 1 mg/kg, výhodně asi 0,0005 až 0,01 mg/kg tělesné váhy na den к dosažení účinných výsledků a při enterální aplikaci činí dávka asi 0,0005 až 10 mg/kg, výhodně 0,001 až 0,1 mg/kg tělesné váhy/den. >In general, it has proven advantageous to administer an amount of from about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0005 to 0.01 mg / kg of body weight per day for intravenous administration to achieve effective results, and for enteral administration, the dose is about 0.0005 up to 10 mg / kg, preferably 0.001 to 0.1 mg / kg body weight / day. >
Přesto může být popřípadě potřebné odchýlit se od uvedených množství,a sice v závislosti na tělesné váze pokusného zvířete, popřípadě na způsobu aplikace, avšak také na základě typu zvířete a jeho individuálního chování vůči medikamentu, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující použít menší dávku,než je shora uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek během dne. Pro aplikaci v humánní medicíně se předpokládají stejné rozsahy dávek.Nevertheless, it may be necessary to deviate from these amounts, depending on the body weight of the test animal or the mode of administration, but also on the basis of the type of animal and its individual behavior towards the medicament or the interval at which it is administered. Thus, in some cases it may be sufficient to use less than the minimum amount mentioned above, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of administration of larger amounts, it is advisable to divide this into several individual doses throughout the day. For administration in human medicine, the same dose ranges are contemplated.
Podle smyslu platí i zde shora uvedená pravidla.Accordingly, the above rules also apply.
К demonstraci účinku projevujícícho se stimulací prokrvení srdečního svalu byla látka podle vynálezu aplikována psům a bylo měřeno myokardiální prokrvení pomocí elektromagnetického měřiče průtoku.To demonstrate the effect of stimulating cardiac blood flow, the compound of the invention was administered to dogs and myocardial blood flow was measured using an electromagnetic flow meter.
Látka podle vynálezu zvyšuje prokrvení srdce po intravenózní a enterální aplikaci. Zvláštní výhodou je její rychlá a úplná resorpce po perlinguální aplikaci, takže i při tomto způsobu aplikace je sloučenina podle vynálezu účinná ve velmi nízkých dávkách a její účinek je dlouhotrvající.The compound of the invention increases the blood flow to the heart after intravenous and enteral administration. A particular advantage is its rapid and complete resorption after perlingual administration, so that even in this mode of administration the compound of the invention is effective at very low doses and has a long lasting effect.
Výsledky pokusů na psu po sublinguální aplikaci jsou uváděny v následující tabulce:The results of the experiments on the dog after sublingual administration are shown in the following table:
Z výsledků je patrno, že sloučenina podle vynálezu zvyšuje v závislosti na dávkách prokrvení srdečního svalu, přičemž účinné dávky jsou překvapivě velmi nízké. Účinek látky podle vynálezu nastupuje po sublinguální aplikaci· v několika minutách a trvá vždy podle dávky 2 až 6 hodin (v tabulce je jako přesnější měřítko trvání účinku uveden poločas trvání účinku). Současně vyvolává tato látka mírné a rovněž dlouhotrvající snížení krevního tlaku, což při léčbě koronárních chorob představuje zpravidla další výhodu.The results show that the compound of the invention increases the blood flow to the heart muscle in dependence on doses, and the effective doses are surprisingly very low. The effect of the compound according to the invention takes place in a few minutes after sublingual administration and lasts for a dose of 2 to 6 hours, depending on the dose (the half-life is indicated as a more precise measure of duration of action). At the same time, it induces a mild and long-lasting decrease in blood pressure, which is usually an additional advantage in the treatment of coronary diseases.
Sloučenina podle vynálezu je tudíž vhodná к profylaxi ó к léčbě akutních a chronických ischemických chorob srdce v nejširším smyslu. Tato látka se může používat jako prostředek к prevenci a léčbě potíží spojených s anginou pectoris а к léčbě stavů po srdečním infarktu. Zvláště vhodná je sloučenina podle vynálezu к terapii takových případů, při kterých je některá ze shora uvedených srdečních chorob kombinována s vysokým tlakem.The compound of the invention is therefore suitable for the prophylaxis of treating acute and chronic ischemic heart diseases in the broadest sense. This substance can be used as a means to prevent and treat angina-related problems and to treat conditions after a heart attack. Particularly suitable is a compound of the invention for the treatment of cases in which any of the above cardiac diseases are combined with high pressure.
Příklad ilustrující způsob výroby účinné látkyExample illustrating a process for the manufacture of an active ingredient
Isobutylester 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny vzorce2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester of the formula
14,6 g (50 mmol) isobutylesteru 2 '-nitrobenzylidenacetoctové kyseliny se zahřívá společně s 5,8 g (50 mmol) methylesteru beta-aminokrotonové kyseliny v 80 ml ethanolu 20 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se promísí s malým množství ethanolu. Tento produkt po krátké době prokrystaluje, poté se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu. Teplota tání 141 až 142 °C, výtěžek: 15,2 g (73 $).14.6 g (50 mmol) of 2'-nitrobenzylideneacetacetic acid isobutyl ester are heated together with 5.8 g (50 mmol) of beta-aminocrotonic acid methyl ester in 80 ml of ethanol for 20 hours at reflux. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off in vacuo and the oily residue was mixed with a small amount of ethanol. This product crystallizes after a short time, then is filtered off and recrystallized from ethanol. M.p. 141-142 ° C, yield: 15.2 g (73 $).
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776535A CS200500B2 (en) | 1975-11-05 | 1977-10-07 | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2'-nitrophenyl/-1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549568A DE2549568C3 (en) | 1975-11-05 | 1975-11-05 | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester, several processes for its preparation and pharmaceuticals containing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200499B2 true CS200499B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=5960951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767068A CS200499B2 (en) | 1975-11-05 | 1976-11-02 | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5259161A (en) |
| AT (1) | AT352129B (en) |
| AU (1) | AU498964B2 (en) |
| BE (1) | BE847968A (en) |
| BG (6) | BG24803A3 (en) |
| CA (1) | CA1085406A (en) |
| CH (2) | CH623038A5 (en) |
| CS (1) | CS200499B2 (en) |
| DE (1) | DE2549568C3 (en) |
| DK (1) | DK146762C (en) |
| ES (2) | ES452986A1 (en) |
| FI (1) | FI60704C (en) |
| FR (1) | FR2330395A1 (en) |
| GB (1) | GB1516793A (en) |
| GR (1) | GR61241B (en) |
| HK (1) | HK12681A (en) |
| IE (1) | IE43984B1 (en) |
| IL (1) | IL50817A (en) |
| LU (2) | LU76133A1 (en) |
| NL (2) | NL175915C (en) |
| NO (1) | NO145574C (en) |
| NZ (1) | NZ182502A (en) |
| PL (2) | PL105940B1 (en) |
| PT (1) | PT65797B (en) |
| RO (1) | RO70295A (en) |
| SE (1) | SE423542B (en) |
| ZA (1) | ZA766622B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| DE3212736A1 (en) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | USE OF DIHYDROPYRIDINES IN MEDICINAL PRODUCTS WITH SALIDIURETIC EFFECT |
| DE3222367A1 (en) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Use of 1,4-dihydropyridines in antiarteriosclerotics and preparation thereof |
| JPS5982192U (en) * | 1982-11-27 | 1984-06-02 | エムケ−精工株式会社 | door |
| DE3312283A1 (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | METHOD FOR PRODUCING UNBALANCED 1,4-DIHYDROPYRIDINE CARBONIC ACID ESTERS |
| DE3312216A1 (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | METHOD FOR PRODUCING SYMMETRIC 1,4-DIHYDROPYRIDINE CARBONIC ACID ESTERS |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (en) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Asymmetrical 1,4-dihydropyridine-33-dicarboxylic acid esters, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
-
1975
- 1975-11-05 DE DE2549568A patent/DE2549568C3/en not_active Expired
-
1976
- 1976-10-22 NO NO763608A patent/NO145574C/en unknown
- 1976-10-29 JP JP51129540A patent/JPS5259161A/en active Granted
- 1976-11-01 BG BG035343A patent/BG24803A3/en unknown
- 1976-11-01 BG BG034575A patent/BG24668A3/en unknown
- 1976-11-01 BG BG035342A patent/BG25079A3/en unknown
- 1976-11-01 BG BG035341A patent/BG25078A3/en unknown
- 1976-11-01 BG BG035344A patent/BG24804A3/en unknown
- 1976-11-01 BG BG035345A patent/BG24805A3/en unknown
- 1976-11-02 NZ NZ182502A patent/NZ182502A/en unknown
- 1976-11-02 CH CH1381976A patent/CH623038A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 RO RO7688294A patent/RO70295A/en unknown
- 1976-11-02 IL IL50817A patent/IL50817A/en unknown
- 1976-11-02 GB GB45501/76A patent/GB1516793A/en not_active Expired
- 1976-11-02 CS CS767068A patent/CS200499B2/en unknown
- 1976-11-03 AT AT814276A patent/AT352129B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976201800A patent/PL105940B1/en unknown
- 1976-11-03 NL NLAANVRAGE7612198,A patent/NL175915C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976193438A patent/PL106084B1/en unknown
- 1976-11-03 FI FI763160A patent/FI60704C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 BE BE172063A patent/BE847968A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 IE IE2458/76A patent/IE43984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 CA CA264,921A patent/CA1085406A/en not_active Expired
- 1976-11-04 SE SE7612308A patent/SE423542B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 ZA ZA766622A patent/ZA766622B/en unknown
- 1976-11-04 LU LU76133A patent/LU76133A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-11-04 DK DK498476A patent/DK146762C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 GR GR52093A patent/GR61241B/en unknown
- 1976-11-04 ES ES452986A patent/ES452986A1/en not_active Expired
- 1976-11-04 LU LU88275C patent/LU88275I2/xx unknown
- 1976-11-04 PT PT65797A patent/PT65797B/en unknown
- 1976-11-05 FR FR7633488A patent/FR2330395A1/en active Granted
- 1976-11-05 AU AU19358/76A patent/AU498964B2/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-13 ES ES463166A patent/ES463166A1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-07-23 CH CH567880A patent/CH622779A5/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-02 HK HK126/81A patent/HK12681A/en unknown
-
1993
- 1993-05-24 NL NL930035C patent/NL930035I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| CA1239401A (en) | Derivatives of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and pyran-3,5-dicarboxylate | |
| EP0002208B1 (en) | Nitro 1,4-dihydropyridines, medicaments containing them and their manufacture | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| PL89257B1 (en) | ||
| EP0176956A2 (en) | Diaryl derivatives | |
| JPH0369910B2 (en) | ||
| FR2562892A1 (en) | NOVEL DIHYDROPYRIDINYLDICARBOXYLATES AMIDES AND ESTERS, USE THEREOF AS MEDICAMENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING SUCH COMPOUNDS | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| EP0296316A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine enantiomers | |
| CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| DE3851856T2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them. | |
| HU191665B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS6256474A (en) | Dihydropyridine-2-hydroxyamines | |
| JP2640245B2 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
| EP0225574B1 (en) | Novel 1,4-dihydropyridines containing fluorine, process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| CS200500B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2'-nitrophenyl/-1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| DE3445356A1 (en) | Halogenated thiophene compounds | |
| JPS6352031B2 (en) | ||
| DE68906854T2 (en) | Dihydropyridine derivatives. | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives |