CH623038A5 - Process for the preparation of novel isobutyl 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 5-carboxylate - Google Patents
Process for the preparation of novel isobutyl 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 5-carboxylate Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen The present invention relates to a method for producing the new one
2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutylesters. 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester.
20 Diese Verbindung kann als Coronartherapeutikum verwendet werden. 20 This compound can be used as a coronary therapeutic.
Es ist bereits bekannt geworden, dass man 2,6-DimethyI-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester 25 erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Amino-crotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 31, 743 (1898). Weiterhin ist bekannt, dass bestimmtel,4-Di-hydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften 30 aufweisen [F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971)]. It has already become known that 2,6-dimethyI-4-phenyl-l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl 25 is obtained if ethyl benzylideneacetoacetate is reacted with ethyl β-amino-crotonic acid or ethyl acetoacetate and ammonia (Knoevenagel , Ber. Dtsch., Ges. 31, 743 (1898). It is also known that certain 4-dihydropyridines have interesting pharmacological properties 30 [F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971) ].
Weiterhin ist durch die älteren deutschen Offenlegungsschriften 2 117 571 und 2 117 573 der Anmelderin bekannt geworden, dass ähnliche Dihydropyridine als Coronarmittel 35 verwendet werden können. Die neu gefundene starke und langanhaltende Coronarwirkung der erfindungsgemässen Verbindung war nach dem Stand der Technik jedoch nicht zu erwarten. Furthermore, it has become known from the older German laid-open publications 2 117 571 and 2 117 573 by the applicant that similar dihydropyridines can be used as coronary agents 35. However, the newly found strong and long-lasting coronary action of the compound according to the invention was not to be expected according to the prior art.
Es wurde gefunden, dass der neue 40.2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutylester der Formel It was found that the new 40.2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester of the formula
H3Cn H3Cn
HC-H,C-OOC HC-H, C-OOC
n/ n /
H,C H, C
H.C H.C
45 45
N02 N02
COOCH, COOCH,
CH, CH,
H3C\ H3C \
HC-HoC-OOC HC-HoC-OOC
H,C H, C
(I) (I)
N02 N02
COOCH, COOCH,
CH, CH,
(i3 (i3
dadurch gekennzeichnet, dass man 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester der Formel h3cn characterized in that 2'-nitrobenzylideneacetoacetic acid isobutyl ester of the formula h3cn
HC-H2CX X H,C7 0 HC-H2CX X H, C7 0
mit Acetessigsäuremethylester der Formel eine sehr starke und langanhaltende Coronarwirkung zeigt. 55 Das erste Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester der Formel with acetoacetic acid methyl ester of the formula shows a very strong and long-lasting coronary effect. 55 The first process for the preparation of the new compound of the formula I is characterized in that 2'-nitrobenzylideneacetoacetic acid isobutyl ester of the formula
60 60
h3cv h3c hc-h2c / 2 h3cv h3c hc-h2c / 2
3 3rd
623 038 623 038
mit/?-Aminocrotonsäuremethylester (Formel III) with /? - aminocrotonic acid methyl ester (formula III)
h h2n h h2n
C C.
Ii c II c
C00CH, C00CH,
CH, CH,
III III
gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln, umsetzt. Ein weiteres Verfahren um-fasst die Umsetzung des genannten optionally in the presence of water or inert organic solvents. Another method involves the implementation of the above
2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylesters der Formel II mit Acetessigsäuremethylester der Formel h3 c-c nch2-cooch3 2'-nitrobenzylideneacetoacetic acid isobutyl ester of the formula II with acetoacetic acid methyl ester of the formula h3 c-c nch2-cooch3
M M
und Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln. and ammonia, optionally in the presence of water or inert organic solvents.
Überraschenderweise ist die erfindungsgemäss hergestellte Substanz der Formel I besonders stark coronar wirksam. Surprisingly, the substance of formula I produced according to the invention has a particularly strong coronary action.
In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten ähnlichen 1,4-Dihydropyridin-Derivate ist bisher eine derar-5 tige starke und langanhaltende Coronarwirkung, besonders nach enteraler Applikation, nicht nachgewiesen worden. Darüberhinaus ist die erfindungsgemässe Verbindung weniger lichtinstabil als entsprechende Dihydropyridine, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Sie stellt somit hinsichtlich io dieser speziellen Eigenschaften eine Bereicherung der Pharmazie dar. In the series of similar 1,4-dihydropyridine derivatives known from the prior art, such a strong and long-lasting coronary action, especially after enteral application, has not been demonstrated to date. In addition, the compound according to the invention is less unstable to light than corresponding dihydropyridines which are known from the prior art. It represents an enrichment of the pharmaceutical industry with regard to these special properties.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist chiral und kann in stereoisomeren Formen existieren, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten (Enantiomere, Antipoden). Diese 15 können ihrerseits wieder in verschiedenen Konformationen auftreten. The compound obtained according to the invention is chiral and can exist in stereoisomeric forms which behave like images and mirror images (enantiomers, antipodes). These 15 can in turn appear in different conformations.
Sowohl die Racemform als auch die Antipoden werden erfindungsgemäss erhalten. Both the racemic form and the antipodes are obtained according to the invention.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangstoffe wird die 20 Synthese der neuen Verbindung durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden: Depending on the type of starting materials used, the synthesis of the new compound will be represented by the following formula schemes:
H3 Cv "T N02 H3 Cv "T N02
HC-H2C-00Cn „Cn h3c' C h HC-H2C-00Cn "Cn h3c 'C h
3 I 3 I
H3C 0 £ H3C £ 0
'CN 'CN
T1 h2n ch3 T1 h2n ch3
Hv xC00CH3 Hv xC00CH3
H3 C\ H3 C \
H,C/ H, C /
hc-h2 eoo hc-h2 eoo
N02 N02
cooch3 cooch3
H3C^N^ch3 h H3C ^ N ^ ch3 h
III III
H3 C- ' NOc H3 C- 'NOc
HC-H2C00Cs wu2 HC-H2C00Cs wu2
h3c/ c h h3c / c h
3 I 3 I
H,C 0 H, C 0
+ +
NH, NH,
X COOCH, X COOCH,
h2C h2C
o ch3 o ch3
H3Cv hc-h2cooc h3c/ ^ H3c H3Cv hc-h2cooc h3c / ^ H3c
II II
iv iv
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der Formeln II, III und IV sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [Lit.: Org. Reactions XV, 204ff. (1967); A.C. Cope J. Amer. ehem. Soc. 67, 1017 (1945); und Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4, 230ff. (1968)]. The substances of the formulas II, III and IV used as starting materials are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature [Lit .: Org. Reactions XV, 204ff. (1967); A.C. Cope J. Amer. former Soc. 67: 1017 (1945); and Houben-Weyl, Methods of the Organ. Chemistry VII / 4, 230ff. (1968)].
Bei der Durchführung der beiden erfindungsgemässen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Ammoniak wird zweckmässig in Überschuss zugegeben. When carrying out the two processes according to the invention, the substances involved in the reaction are preferably each used in approximately molar amounts. The ammonia used is expediently added in excess.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dime-thylsulfoxid oder Acetonitril. Water and all inert organic solvents can be used as diluents. These preferably include alcohols such as ethanol, methanol, ethers such as dioxane, diethyl ether or glacial acetic acid, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man etwa 55 zwischen 20 und 200° C, vorzugsweise bei 50 bis 120° C und insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. The reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, about 55 to 20 to 200 ° C, preferably at 50 to 120 ° C and especially at the boiling point of the solvent.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at normal pressure.
60 Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist eine als Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei enteraler oder parenteraler Anwendung eine starke und langanhaltende Erhöhung der myokardialen Durchblutung und kann daher zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Herzkrankhei-65 ten, besonders dann, wenn sie mit einem Hochdruck kombiniert sind, eingesetzt werden. 60 The compound obtained according to the invention is a substance which can be used as a medicament. With enteral or parenteral application, it causes a strong and long-lasting increase in myocardial blood flow and can therefore be used for the prophylaxis and treatment of ischemic heart diseases, especially when they are combined with high pressure.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, The new active ingredient can be converted into the usual formulations in a known manner, such as tablets,
623 038 623 038
4 4th
Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer bevorzugten Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungspielraum zu erreichen. Capsules, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. The therapeutically active compound should in each case be present in a preferred concentration of about 0.5 to 90 percent by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. The formulations are prepared, for example, by hiding the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Examples of auxiliary substances are:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Parafine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuss-Se-samöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Poly-oxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Aryl-sulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Water, non-toxic organic solvents such as paraffin (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut-seed oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol); solid carriers, such as. B. natural rock flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic rock flours (e.g. highly disperse silica, silicates), sugar (e.g. raw, milk and glucose); Emulsifiers, such as nonionic and anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulfite liquors, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate) , Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise enterai oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. The application can be carried out in the usual way, preferably enterally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium-phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die fär orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. In the case of enteral use, tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs which are intended for oral use, the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the abovementioned auxiliaries.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,01 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,0005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag. In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0005 to 0.01 mg / kg body weight per day for intravenous administration to achieve effective results, and for enteral administration The dosage is about 0.0005 to 10 mg / kg, preferably 0.001 to 0.1 mg / kg body weight per day.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation gröserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also on the basis of the animal type and its individual behavior towards the medication or interval at which the administration takes place . In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day. The same dosage range is provided for application in human medicine.
Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. The above statements also apply mutatis mutandis.
Zur Demonstration der durchblutungsfördernden Wirkung im Herzmuskel wurde die Substanz Hunden verabreicht und die myokardiale Durchblutung mit Hilfe eines elektromagnetischen Durchströmungsmessers gemessen. To demonstrate the blood circulation-promoting effect in the heart muscle, the substance was administered to dogs and the myocardial blood flow was measured with the help of an electromagnetic flow meter.
Die Substanz erhöht die Durchblutung des Herzens nach intravenöser und enteraler Applikation. Ein besonderer Vorteil ist ihre rasche und vollständige Resorption nach perlingualer Applikation, so dass sie auch bei dieser Anwendung in sehr niedrigen Dosen stark und langanhaltend wirksam ist. The substance increases blood flow to the heart after intravenous and enteral administration. A particular advantage is their rapid and complete absorption after perlingual application, so that even in this application it is strong and long-lasting in very low doses.
Die Ergebnisse der Untersuchungen am Hund nach sublingualer Applikation sind in der folgenden Tabelle dargestellt. The results of the examinations on the dog after sublingual application are shown in the following table.
Dosis mg/kg Erhöhung der Blutdruck - Dose mg / kg increase in blood pressure -
sublingual Herzdurchblutung erniedrigung um % Halbwertzeit der in % Wirkungsdauer in min Sublingual cardiac blood flow decreased by% half-life of the in% duration of action in min
0,003 23 100 0 0.003 23 100 0
0,01 46 133 5 0.01 46 133 5
0,1 142 184 13 0.1 142 184 13
Man sieht, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung die Durchblutung des Herzmuskels dosenabhängig erhöht, wobei überraschenderweise die effektiven Dosen sehr niedrig sind. Die Wirkung der Substanz beginnt nach sublingualer Applikation in wenigen Minuten und dauert je nach Dosis 2 bis 6 Stunden (in der Tabelle ist als genauerer Massstab der Wirkungsdauer die Halbwertszeit der Wirkung angegeben). Gleichzeitig ruft sie eine leichte und ebenso langandauernde Blutdruckerniedrigung hervor, was bei der Therapie von Coronarerkrankungen in der Regel einen zusätzlichen Vorteil darstellt. It can be seen that the compound produced according to the invention increases the blood flow to the heart muscle in a dose-dependent manner, the surprisingly the effective doses being very low. The effect of the substance begins in a few minutes after sublingual application and lasts 2 to 6 hours depending on the dose (the half-life of the effect is given in the table as a more precise measure of the duration of action). At the same time, it causes a slight and equally long-lasting reduction in blood pressure, which is usually an additional advantage in the treatment of coronary diseases.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung eignet sich daher zur Prophylaxe und Therapie akuter und chronischer, ischämischer Herzkrankheiten im weitesten Sinne. Die Substanz kann als Mittel zur Vorbeugung und Therapie von pek-tanginösen Beschwerden und Anfällen und zur Therapie von Zuständen nach einem Herzinfarkt angewandt werden. Besonders geeignet ist sie zur Therapie solcher Fälle, in denen eine der obengenannten Heizerkrankungen mit einem Hochdruck kombiniert ist. The compound obtained according to the invention is therefore suitable for the prophylaxis and therapy of acute and chronic, ischemic heart diseases in the broadest sense. The substance can be used as a means for the prevention and therapy of pec-tanginous complaints and seizures and for the treatment of conditions after a heart attack. It is particularly suitable for the therapy of cases in which one of the heating diseases mentioned above is combined with a high pressure.
Herstellungsbeispiele 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutylester h3 Preparation examples 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester h3
hc-h9 c-ooc h hc-h9 c-ooc h
1-14,6 g (50 m Mol) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisö-butylester wurden zusammen mit 5,8 g (50 m Mol) ß-Amino-crotonsäuremethylester in 80 ml Äthanol 20 Stunden unter Riickfluss erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der 1-14.6 g (50 m mol) of 2'-nitrobenzylideneacetoacetic acid butyl ester were heated together with 5.8 g (50 m mol) of β-amino-crotonic acid in 80 ml of ethanol under reflux for 20 hours. After the reaction mixture had cooled, the solvent was distilled off in vacuo and the
5 5
xo xo
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
623 038 623 038
ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt. Das Produkt kristallisierte nach kurzer Zeit durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. mixed oily residue with a little ethanol. The product crystallized through after a short time, was filtered off and recrystallized from ethanol.
Schmelzpunkt: 141-142° C, Ausbeute: 15,2 g (78%). Melting point: 141-142 ° C, yield: 15.2 g (78%).
2. 14,6 g (50 m Mol) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureiso-butylester wurden zusammen mit 5,8 g (50 m Mol) Acetessig-säuremethylester und 6 ml (88 m Mol) einer 25 proz. wässrigen Ammoniaklösung in 80 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt. Das Produkt kristallisierte nach kurzer 5 Zeit durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 140-142°C, Ausbeute: 11,9g (61%). 2. 14.6 g (50 m mol) of 2'-nitrobenzylideneacetoacetic acid isobutyl ester were mixed together with 5.8 g (50 m mol) of methyl acetoacetate and 6 ml (88 m mol) of a 25 percent strength. aqueous ammonia solution in 80 ml of methanol heated under reflux for 24 hours. The solvent was then distilled off in vacuo and the oily residue was mixed with a little ethanol. The product crystallized through after a short 5 time, was filtered off and recrystallized from ethanol. Melting point: 140-142 ° C, yield: 11.9 g (61%).
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