JP2022543924A - Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法 - Google Patents

Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

ＲＨＯキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法であって、具体的に式（Ｉ）の化合物の塩酸塩及び酢酸塩及びそれらの結晶形を開示し、更に、ＲＨＯ阻害剤の医薬の製造における前記塩形及び結晶形の使用に関する。【化１】JPEG2022543924000042.jpg2172

Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０９９３４４６．１、出願日は２０１９年１０月１８日。
本発明はＲＨＯキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法に関し、具体的に式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩及び酢酸塩及びそれらの結晶形に関し、更にＲＨＯ阻害剤医薬の製造における前記塩形及び結晶形の使用を含む。
ＲＨＯ関連プロテインキナーゼ（Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、略してＲＯＣＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼに属し、ＲＨＯの下流の標的エフェクター分子であり、人体で広く発現されている。ＲＨＯ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）はミオシン軽鎖（ＭＬＣ）の調節に関与し、血管拡張の治療に適しており、新しい研究はＲＯＣＫキナーゼがＴＨ１７細胞の免疫反応の制御や線維芽細胞の活性化に関与することを支持し、肺線維症や喘息などの肺疾患への適応拡大、更に自己免疫疾患への適応も期待されている。ＲＯＣＫキナーゼファミリーには、ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の２つのアイソフォームが含まれ、ＲＯＣＫ２キナーゼは炎症と線維症に関連し、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、体外血管拡張実験において高濃度でも血管拡張を起こさず、心血管系の副作用を軽減することができる。ＲＯＣＫ１ノックアウトマウスは胚死亡率は高くないが、ＭＬＣリン酸化の低下による細胞骨格の変異による出生後に死亡することが多く、ＲＯＣＫ２ノックアウトマウスは９０％が胚で死亡するが、生存マウスと野生型マウスは区別がなく、ＲＯＣＫ２活性を選択的に阻害することでより高い安全性を有する可能性がある。したがって、選択的ＲＯＣＫ２プロテインキナーゼ阻害剤は、薬剤の心血管系の副作用を回避することができる。
ＫＤ０２５（ＷＯ２００６１０５０８１Ａ１、ＷＯ２００８０５４５９９Ａ１、ＷＯ２０１０１０４８５１Ａ１及びＷＯ２０１４０５５９９６Ａ１）は、Ｋａｄｍｏｎ社によって開発された経口ＲＯＣＫ２キナーゼ選択的阻害剤である。研究によると、ＫＤ０２５は、ＲＨＯキナーゼなどの線維症調節タンパク質を阻害することにより、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するための新しいメカニズムの代表的なものであることが示されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、身体的損傷によって引き起こされる可能性がある。損傷に対する身体の応答には、様々な細胞（上皮細胞、線維芽細胞、内皮細胞及びマクロファージなど）のアクチン細胞骨格の再編成を伴い、アクチンフィラメント（ａｃｔｉｎ ｆｉｌａｍｅｎｔ）の集合とアクトミオシン（ａｃｔｏｍｙｏｓｉｎ）の収縮は、ＲＨＯキナーゼファミリータンパク質（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を含む）によって誘導及び調節される。以前の研究では、ＲＨＯキナーゼファミリータンパク質がＩＰＦ患者の肺や疾患の動物モデルで活性化され、ＲＨＯキナーゼ阻害剤がこれらのモデルの組織線維化過程を予防し、確立された線維症の退行を誘発することが示されている。現在、中等度から重度の乾癬の治療のための第ＩＩ相臨床試験を完了し、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療のための第ＩＩ相臨床試験段階にある。
Figure 2022543924000002
ＷＯ２０１４１３４３８８Ａ１及びＷＯ２０１６０２８９７１Ａ１には、更に構造一般式が式（ａ）及び式（ｂ）で表される一群の化合物が開示されており、これらはの化合物は、心臓血管疾患、神経病理学的疾患、腫瘍、自己免疫疾患、肺線維症、炎症性疾患などの治療に使用することも可能である。
Figure 2022543924000003
本発明は、式（Ｉ’）で表される構造を有する、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を提供し、
Figure 2022543924000004
 ここで、ｎは１．６～２．４であり、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記ｎは１．９、２．０又は２．１である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩は、式（Ｉ－１）で表される構造を有し、
Figure 2022543924000005
 ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩は、式（ＩＩ－１）で表される構造を有し、
Figure 2022543924000006
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＣｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは以下の２θ角：１４．７７±０．２０°、２０．５０±０．２０°、２２．３８±０．２０°及び２４．１５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＣｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：１０．２２±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１４．７７±０．２０°、１８．６９±０．２０°、２０．５０±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２４．１５±０．２０°及び２５．０３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＣｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：７．３８°、９．３２°、１０．２２°、１３．３６°、１４．７７°、１５．２１°、１８．６９°、２０．５０°、２１．６９°、２２．０８°、２２．３８°、２４．１５°、２４．５８°、２５．０３°、２６．２８°、２７．１３°、２８．１５°、２９．４４°、３０．１５°、３１．４９°、３２．１°、３２．６９°、３５．１７°及び３８．５１°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルが図１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＣｕ Ｋα放射線のＸＲＰＤスペクトルにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度が表１に示された通りである。
Figure 2022543924000007
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線の吸熱ピークの開始点は２４５．２℃＋３℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルが図２に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は１９０．０℃±３℃の際に重量が３．１４％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルが図３に示された通りである。
本発明はまた、前記塩酸塩の結晶形Ａの製造方法を提供し、当該方法は以下の工程を含む。
１）式（Ｉ－１）で表される化合物を有機溶媒に添加し、適切な温度で撹拌する；
２）吸引濾過し、ケーキを収集する；
３）ケーキを真空乾燥する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形Ａの製造方法において、前記有機溶媒はエタノールである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形Ａの製造方法において、前記適切な温度は２５℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩の結晶形Ａの製造方法において、前記攪拌時間は１０～１２時間である。
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物の酢酸塩を提供し、
Figure 2022543924000008
 ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩は、式（Ｉ－２）で表される構造を有し、
Figure 2022543924000009
 ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩は式（ＩＩ－２）で表される構造を有し、
Figure 2022543924000010
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形ＢのＣｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．１８±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１７．０８±０．２０°、２１．２２±０．２０°及び２４．８８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形ＢのＣｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．１８±０．２０°、１１．９４±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１７．０８±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２１．２２±０．２０°、２２．０１±０．２０°及び２４．８８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形ＢのＣｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．１８°、１０．５７°、１１．９４°、１２．３７°、１２．９４°、１３．９３°、１６．２２°、１７．０８°、１７．９３°、１８．３０°、１９．４７°、２０．３４°、２０．７６°、２１．２２°、２１．５８°、２２．０１°、２２．２５°、２３．０６°、２４．０７°、２４．４６°、２４．８８°、２５．２８°、２５．６９°、２５．９９°、２６．６６°、２７．０３°、２８．８５°、２９．５４°、３１．１４°、３１．８８°、３２．４８°、３３．７０°、３４．４３°、３５．５４°、３６．３３°、３７．８９°及び３９．６７°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形Ｂの粉末Ｘ線スペクトルが図４に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形ＢのＣｕ Ｋα放射線のＸＲＰＤスペクトルにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は表２に示された通りである。
Figure 2022543924000011
Figure 2022543924000012
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線の吸熱ピークの開始点は１５７．９℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形ＢのＤＳＣスペクトルが図５に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は１２０．０℃±３℃の際に重量が２．００％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形ＢのＴＧＡスペクトルが図６に示された通りである。
本発明はまた、前記酢酸塩の結晶形Ｂの製造方法を提供し、当該方法は以下の工程を含む。
１）式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒に溶解し、酢酸を添加し攪拌する；
２）吸引濾過し、ケーキを収集する；
３）ケーキを真空乾燥する；
本発明の幾つかの実施の態様において、前記酢酸塩の結晶形Ｂの製造方法において、前記有機溶媒は酢酸エチルである。
本発明はまた、ＲＨＯ阻害剤の製造における上記の塩酸塩、上記の塩酸塩の結晶形Ａ、上記の酢酸塩及び上記の酢酸塩の結晶形Ｂの使用を提供する。
本発明はまた、肺線維症及び放射線肺線維症の治療のための医薬の製造における上記の塩酸塩、上記の塩酸塩の結晶形Ａ、上記の酢酸塩及び上記の酢酸塩の結晶形Ｂの使用を提供する。
本発明の結晶形の製造工程は簡単であり、また前記結晶形は安定しており、熱や光照射の影響が小さく、薬になりやすい。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、更に精製せずにそのままで使用してもよい。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は下記の略語を用いる：
ＡＣＮはアセトニトリルを表し；Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓはビス（２－ヒドロキシエチル）アミノートリス（ヒドロキシメチル）メタンを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。
本発明の化合物は本分野の通常の命名規則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
本発明の計器分析方法
１．１粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、 ＸＲＰＤ）方法
計器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社のＸ’ｐｅｒｔ３Ｘ－線回折計
測定方法：約１０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである：
Ｘ線発生機：Ｃｕ，Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｃｕ，Ｋα２＝１．５４４４２６Å
管電圧：４５ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
走査範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ幅：４６．６６５秒
１．２ 差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
計器モデル：ＴＡ ２５００示差走査熱量計
測定方法：試料（１～５ｍｇ）をＤＳＣアルミニウムパンに取って測定を行い、アルミニウムパンを蓋をし穴を開けず、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を２５℃（室温）から試料の分解まで加熱する。
１．３ 熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
計器モデル：ＴＡ ５５００熱重量分析計
測定方法：試料（１～５ｍｇ）を取りＴＧＡアルミニウムパンに置いて、開口で測定を行い、１０～２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３５０℃まで加熱する。
１．４ 塩素元素の分析試験
１．４．１計器及び設備
Figure 2022543924000013
１．４．２計器試薬
Figure 2022543924000014
１．４．３溶液の調製
Figure 2022543924000015
１．４．４方法情報
Figure 2022543924000016
１．５ 単結晶Ｘ線回折法
計器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ ＰｈｏｔｏｎＩＩ回折計
光源：ＣｕＫα放射線
走査方法：φ／ω走査
収集された回折点の総数は１６８２７個、独立した回折点の数は５０９１個、観測可能な点の数（Ｉ／ｓｉｇｍａ≧２）は２１７７個であった。
試験方法：直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を分析し、３９個の全ての非水素原子位置を取得し、最小二乗法を使用して構造パラメーターを修正し、原子種を識別し、幾何計算法と差分Ｆｏｕｒｉｅｒ法を使用し全ての水素原子位置を取得し、改良後Ｒ１＝０．０７８３、ｗＲ２＝０．２７３５（ｗ＝１／σ｜Ｆ｜２）、Ｓ＝０．９５７。
式（II－１）で表される化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。 式（II－１）で表される化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。 式（II－１）で表される化合物の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルである。 式（II－２）で表される化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。 式（II－２）で表される化合物の結晶形ＢのＤＳＣスペクトルである。 式（II－２）で表される化合物の結晶形ＢのＴＧＡスペクトルである。 式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａが高温、高湿及び光照射条件下でのＸＲＰＤスペクトルの比較である。 式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａが９２．５％の高湿条件でのＸＲＰＤスペクトルの比較である。 式（II－２）で表される化合物の結晶形Ｂが高温、高湿及び光照射条件下でのＸＲＰＤスペクトルの比較である。 化合物８の単結晶Ｘ線回折スペクトルである。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
製造の実施例
実施例１：化合物２の製造
Figure 2022543924000017
合成ルート：
Figure 2022543924000018
エタノール（１２．５Ｌ）を反応ケトルに添加した後、化合物１（２．５ｋｇ、１１．８ｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（１．０６ｋｇ、１１．８ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７５ｋｇ、１７．８ｍｏｌ）を順次に添加し、２５～３０℃で撹拌を開始した。反応ケトルを密閉し、窒素ガスでを３回置換した。次に、ジクロロビス［ジｔｅｒｔ－ブチル－（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（４１．３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を反応ケトルに添加し、反応ケトルを密閉し、窒素ガスで３回置換し、内部温度を５０℃に制御し、２３時間撹拌した。反応終了後、内部温度５０℃で、減圧蒸留（約４Ｌの溶剤を蒸発させ）を続け、加熱を終了した。濃縮した反応溶液に３０Ｌの水を添加して希釈し、酢酸エチル（１０Ｌ×２、５Ｌ×１）で抽出し、合わせた有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物を２．８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）に添加し、３０分間撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄し（１Ｌ）、得られた濾液（１５Ｌ）を更に水で希釈し（４５Ｌ）、１２Ｍの塩酸で溶液をｐＨが６～７に中和し、撹拌し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを水に添加し、２５℃で２．５時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させ、化合物２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７７、実測値１７７。
実施例２：式（Ｉ－１）で表される化合物の製造
Figure 2022543924000019
合成ルート：
Figure 2022543924000020
工程１
反応ケトルにＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５Ｌ）を添加し、撹拌を開始し、化合物３（１．５０ｋｇ、５．６３ｍｏｌ、化合物３における“＊”の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーが豊かに含んだ形態で存在する）及び化合物４（１．１９ｋｇ、５．９１ｍｏｌ）を添加し、内部温度を１０～３０℃に制御し、更にＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９６Ｌ）を添加し、内部温度－５～５℃でバッチでゆっくりとトリ－ｎ－プロピルホスホン酸無水物の５０％酢酸エチル溶液（５．０２Ｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（３０Ｌ）を添加し、固体を析出させ、３０分間撹拌し、減圧濾過し、ケーキを真空乾燥させ、化合物５（化合物５における「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋３９３、３９６実測値３９３、３９６。
工程２
反応ケトルにジオキサン（４．００Ｌ）及び水（１．００Ｌ）を添加し、撹拌しながら化合物５（１．００ｋｇ、２．２２ｍｏｌ）、化合物２（０．４１ｋｇ、２．３３ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．７１ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）を順次に添加し、内部温度を３０℃未満に制御し、窒素ガスで３回置換した後、トリフェニルホスフィン（２８．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素ガスで３回置換し、８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液の温度を室温まで冷却し、反応溶液に水（２．５０Ｌ）及び酢酸エチル（２．５０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。珪藻土で濾過し、ケーキを酢酸エチル洗浄した（１．００Ｌ×３）。濾液を静置して分液し、水相を更に酢酸エチルで抽出し（１．５０Ｌ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（５．００Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１．００ｋｇ）で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０．０Ｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し（１．００Ｌ×３）、ケーキを収集し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（１０．０Ｌ）に溶解させ、粗生成物と等質量のチオ尿素樹脂を添加し、９０℃で１６時間撹拌した。熱い間に濾過し、ケーキをエタノール（１．００Ｌ）で１回洗浄した。濾液を反応ケトルに戻し、撹拌しながら粗生成物と等質量のチオ尿素樹脂を添加し、９０℃で３時間撹拌した。熱い間に濾過し、ケーキをエタノール（１．００Ｌ）で１回洗浄した。濾液を反応ケトルに戻し、撹拌しながら更に粗生成物の半分のチオ尿素樹脂を添加し、９０℃で３時間撹拌した。更に反応溶液を熱い間に濾過し、ケーキをエタノール（１．００Ｌ）で１回洗浄した。得られた濾液を反応ケトルに戻し、窒素ガスで置換し、粗生成物１０分の１の質量の活性炭を添加し、更に窒素ガスで置換し、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を熱い間に珪藻土で減圧濾過し、ケーキをエタノール（２．００Ｌ×２）で洗浄し、収集した濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３．５０Ｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。減圧吸引濾過し、ケーキ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、ケーキを真空乾燥させて、化合物６（化合物６における「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーが豊かに含んだ形態で存在する）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．２４－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０２、実測値５０２。
工程３
化合物６（４５１ｇ、８７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．３０Ｌ）に溶解させ、撹拌を開始し、酢酸エチルの塩化水素溶液（４Ｍ、２．３０Ｌ）をゆっくりとバッチで添加し、２５℃で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧濃縮した式（Ｉ－１）で表される化合物を水（１．３０Ｌ）及びアセトニトリル（９００ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、溶解し澄清した後減圧濾過し、濾液を３０Ｌのバレルに移し、アセトニトリル（１２Ｌ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。減圧濾過し、ケーキをアセトニトリル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、ケーキを真空乾燥させ（４５℃、圧力＜－０．１ＭＰａ）式（Ｉ－１）で表される化合物（式（Ｉ－１）で表される化合物「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する）の粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
実施例３：式（Ｉ－１）で表される化合物の絶対配置の確定
式（Ｉ－１）で表される化合物誘導体８の合成：
Figure 2022543924000021
式（Ｉ－１）で表される化合物（１．７８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ安息香酸（化合物７、０．９８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（５０％の酢酸エチル溶液）（３．９５ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１５℃で１８ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで式（Ｉ－１）で表される化合物の残量をモニターし、ジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（５０％の酢酸エチル溶液）（２．６３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で４ｈ撹拌を続け反応させた。ＬＣＭＳで反応終了をモニターし、反応を停止させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、有机相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、化合物８（化合物８における「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する）を得た。
化合物８の単結晶培養過程：化合物８（１０．６６ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）を秤量し、０．５ｍＬのメタノールを添加して溶解させ、有機相ニードルフィルターで濾過し、２ｍＬの無色透明ガラスバイアルに移した。１５～２５℃で静置し揮発させ、針状結晶を得た。
図１０に示されたように、化合物８の単結晶回折結果により、（Ｓ）単一エナンチオマーの形又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形で存在することが確定され、その絶対配置は以下の通りである：
Figure 2022543924000022
化合物８の絶対配置から式（Ｉ－１）で表される化合物の絶対配置を決定することができ、その構造は以下の通りである：
Figure 2022543924000023
実施例４：式（ＩＩ－１）で表される化合物の結晶形Ａの製造
Figure 2022543924000024
乾燥させた式（II－１）で表される化合物（４０１ｇ、０．８５ｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、エタノール（４Ｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濾過し、ケーキをエタノール（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、ケーキを真空乾燥させ（５０℃、圧力＜－０．１Ｍｐ）、ＸＲＰＤで検出し、式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３４－１０．１３（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），８．３２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２；塩素イオン含有量の試験で塩素イオンの含有量が１５．７％であり、２つの塩素原子を含むことを示した。
実施例５：式（II－２）で表される化合物の結晶形Ｂの製造
Figure 2022543924000025
合成ルート：
Figure 2022543924000026
工程１
減圧濃縮した式（II－１）で表される化合物（２５．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを約８に調整し、水相を注い、更にエタノール（１００ｍＬ）で化合物を溶解し、減圧濃縮した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、上記すべての有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣカラム（塩基性）で分離して精製し、式（Ｉ）で表される化合物を得、ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２であり、式（Ｉ－１）で表される化合物の絶対配置は、式（ＩＩ－１）で表される化合物の絶対配置から決定することができ、その構造は以下の式（ＩＩ）で示された通りである：
Figure 2022543924000027
式（ＩＩ）で表される化合物（１．０５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（３１０μＬ）を添加して、２４．５時間撹拌した。減圧濾過し、ケーキをオイルポンプ４５℃で減圧下でスピン乾燥させた。ＸＲＰＤで検出し、式（II－２）で表される化合物の結晶形Ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
特性評価の実施例
実施例１：式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの固体安定性試験
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬典２０１５版四部通則９００１）により、式（ＩＩ－１）で表される化合物の結晶形Ａは高温（６０℃、開口）、高湿（室温／相対湿度（ＲＨ））９２．５％、開口）及び光照射（総照度＝１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒ／近紫外線＝２００ｗ・ｈｒ／ｍ２、開口）条件での安定性を調査した。
乾燥した清潔なガラス瓶に、１０ｍｇの当該結晶形を秤量し、薄く広げ、アルミニウムホイルで覆い、小さな穴を開け、影響因子試験条件及び加速条件に置いた。光照射（可視光１２０００００Ｌｕｘ、紫外線２００Ｗ）の条件に置いた試料は、透明なガラス瓶で、完全に暴露されるようにし、ＸＲＰＤ検出用の試料は別々に置いた。
時間になると試料を取り出し、蓋を覆い、パラフィルムで密封し、－２０℃の冷蔵庫に保管した。試料を調製する際に、試料を冷蔵庫から取り出し、室温に戻し、１０ｍＬの８０％ＡＣＮを添加し、試料を２分間超音波処理して溶解し、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得、液相を使用し注入分析し、検出結果を０日目の最初の検出結果と比較し、試験の結果は以下の表３に示された通りである。
０日標準液の調製：１０ｍＬのメスフラスコに約１０ｍｇの結晶形を秤量し、８０％のＡＣＮで溶解し、容量をスケーリングするようにした。
Figure 2022543924000028
結論：図７に示されたように、式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａは高温、７５％の湿度及び強い光照射条件で良好な安定性を有するが、図８に示されたように、９２．５％の高湿条件で結晶化が発生した。
実施例２：式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの影響因子及び加速安定性試験
影響因子試験における、式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの安定性研究：
高湿（２５℃／９２．５％ＲＨ）：１ｇの各試料を秤量し、２５℃／９２．５％ＲＨの条件で試料を開口平らな計量ボトル（７０×３５ｍｍ）に入れ、総合的な薬剤安定性試験ボックス（２５℃／９２．５％ＲＨ）で調査した。
高温（６０℃）：１ｇの各試料を秤量し、６０℃の条件で試料を開口平らな計量ボトルに入れ、ブラスト乾燥オーブン（６０℃）で調査した。
光照射：１ｇの各試料を秤量し、光照射条件で試料を清潔な定盤に入れ、薄く広げ、５０００±５００ｌｕｘ（可視光）及び９０μｗ／ｃｍ２（紫外線）の条件で照射した。
実験結果は表４に示された通りである：
Figure 2022543924000029
結果：式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａは光照射、高温及び高湿の条件下で比較的安定しており、主な不純物と総不純物に明らかな変化がなかった。
加速試験における、式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの安定性研究：
加速安定性試験：各試料を０．８ｇ（加速１ヶ月、加速２ヶ月）または１．２ｇ（加速３ヶ月、加速６ヶ月）に秤量し、２重の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）袋に入れ、密封した後、ＬＤＰＥ袋をアルミニウム箔袋に入れて熱シールし、それぞれ４０℃／７５％ＲＨ条件に置き調査した。実験結果は表５に示された通りである：
Figure 2022543924000030
結果：式（ＩＩ－１）の化合物で表される結晶形Ａは長期保存条件下で安定であった。
実施例３：式（II－２）で表される化合物の結晶形Ｂの固体安定性試験
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬典２０１５版四部通則９００１）により、式（ＩＩ－２）で表される化合物の結晶形Ａは高温（６０℃、開口）、高湿（室温／相対湿度（ＲＨ）９２．５％、開口）及び光照射（総照度＝１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒ／近紫外線＝２００ｗ・ｈｒ／ｍ２、開口）条件での安定性を調査した。
乾燥した清潔なガラス瓶に、１０ｍｇの結晶形Ａを秤量し、薄く広げ、アルミニウムホイルで覆い、小さな穴を開け、影響因子試験条件及び加速条件に置いた。光照射（可視光１２０００００Ｌｕｘ、紫外線２００Ｗ）の条件に置いた試料は、透明なガラス瓶で、完全に暴露されるようにし、ＸＲＰＤ検出用の試料は別に置いた。
時間になると試料を取り出し、蓋を覆い、パラフィルムで密封し、－２０℃の冷蔵庫に保管した。試料を調製する際に、試料を冷蔵庫から取り出し、室温に戻し、８０％ＡＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、試料を２分間超音波処理して溶解し、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得、液相を注入分析に使用し、検出結果を０日目の最初の検出結果と比較し、試験の結果を以下の表６に示した。
０日標準液の調製：１０ｍＬのメスフラスコに約１０ｍｇの結晶形を秤量し、８０％のＡＣＮで溶解し、容量をスケーリングするようにした。
Figure 2022543924000031
結論：図９に示されたように、式（II－２）で表される化合物の結晶形Ｂは高温、高湿、強い光照射条件で良好な安定性を有した。
活性試験
１．体外でのＲＯＣＫプロテインキナーゼ阻害活性の評価
実験目的：化合物のＲＯＣＫプロテインキナーゼ阻害のＩＣ５０値を検出することである。
実験材料：緩衝液を測定する：２０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ７．５）、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのエチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸、０．０２％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、０．０２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、０．１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、２ｍＭのジチオスレイトール、１％のＤＭＳＯ。
実験操作：新たに調製した緩衝液に、ＲＯＣＫプロテインキナーゼ基質Ｌｏｎｇ Ｓ６ Ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｅｐｔｉｄｅを添加し、２０Ｍの濃度にし、次に、１ｎＭのＲＯＣＫプロテインキナーゼを添加して、均一に混合した。Ｅｃｈｏ５５０を使用し、試験化合物が溶解されたＤＭＳＯ希釈液を添加し（１０μＭから開始し、３倍勾配で希釈）、室温で２０分間インキュベーションし、３３Ｐ－ＡＴＰを添加し、（放射線強度１０Ｃｉ／Ｌ）で反応を開始し、室温で２時間反応させた。次に、Ｐ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）を使用して濾過し、０．７５％リン酸で洗浄した。Ｆｉｌｔｅｒ－Ｂｉｎｄｉｎｇ法で放射強度を検出した。
化合物のプロテインキナーゼ阻害活性の発現は、ブランク基質（単純ＤＭＳＯ）と比較した残留プロテインキナーゼ活性である。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用し、ＩＣ５０値及び曲線を計算した。
実験結果：
Figure 2022543924000032
ＣＫ２に対して一定の選択性を示した。
２．薬物動態評価
２．１ ＳＤラット体内における式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体の薬物動態研究
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態を研究する
実験材料：ＳＤラット（オス、７～１０週齢、ＷＴＬＨ／ＳＬＡＣ）
実験操作：化合物の静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物は、０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に調製し、その後ラットに単回静脈内及び経口投与した。静脈内投与と経口投与の両方の溶媒は、５％ＤＭＳＯ／９５％（１０％ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン）水溶液を使用した。このプロジェクトでは４匹のオスＳＤラットを使用し、２匹のラットを１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間後に血漿試料を採取し、他の２匹のラットは２ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃内投与し、血漿試料は投与後０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、２４時間後に採取した。２４時間以内に全血試料を収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準物質を含むアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させ、完全に混合及び遠心分離して得られた上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法による血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
ラット体内における本発明の実施例の薬物動態関連パラメータは下記の表８に示された通りである。
Figure 2022543924000033
結論：式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体は、良好な経口投与バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期及びクリアランス率などを含む、優れた薬物動態特性を示した。
２．２ ＳＤラット体内における式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの薬物動態研究
実験目的：ＳＤラット体内における化合物の薬物動態を研究する。
実験材料：ＳＤラット（１２匹、オスとメス半分ずつ）
実験操作：化合物の静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物は、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１ｍｇ／ｍＬ透明な溶液に調製し、その後ラットに単回静脈内及び経口投与した。静脈内投与と経口投与の両方の溶媒は、５％ＤＭＳＯ／９５％（１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン）水溶液を使用した。このプロジェクトでは１２匹のＳＤラットを使用し、６匹のラット（オスとメス半分ずつ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間後に血漿試料を採取し、他の６匹のラット（オスとメス半分ずつ）は１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃内投与し、血漿試料は投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間後に採取した。１５μＬの血漿試料を９６ウェルプレートに添加し、３００μＬの内部標準作業溶液（１．００ｎｇ／ｍＬ Ｖｅｒａｐａｍｉｌと０．１％ギ酸（ＦＡ）のＭｅＯＨ：ＡＣＮ（ｖ：ｖ、５０：５０）溶液を含み）タンパク質を沈殿させ、９６ウェルプレートを１５分間振とうした後、４℃、３２２０ｇの条件で１５分間遠心分離した。１５０μＬの上澄を取り、新しい９６ウェルプレートに入れ、１５０μＬの０．１％ギ酸（ＦＡ）を含む水溶液を添加し、１０分間振とうした後、４℃、３２２０ｇの条件で５分間遠心分離し、試料を直接注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法による血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
ラットにおける本発明の式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの薬物動態関連パラメータは以下の表９に示された通りである。
Figure 2022543924000034
結論：式（ＩＩ－１）で表される化合物の結晶形Ａは、ラットにおいて、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期及びクリアランス率を含む、優れた薬物動態特性を示した。
２．３ ビーグル犬における式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの薬物動態研究
実験目的：ビーグル犬における化合物の薬物動態を研究する。
実験材料：ＳＤラット（１２匹、オスとメス半分ずつ）
実験操作：化合物の静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後のビーグル犬の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物は、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１．５ｍｇ／ｍＬ透明な溶液に調製し、その後ビーグル犬に単回静脈内及び経口投与した。静脈内投与と経口投与の両方の溶媒は、５％ＤＭＳＯ／９５％（１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン）水溶液を使用した。このプロジェクトでは１２匹のビーグル犬を使用し、６匹のビーグル犬（オスとメス半分ずつ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間後に血漿試料を採取し、他の６匹のビーグル犬（オスとメス半分ずつ）は７．５ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃内投与し、血漿試料は投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間後に採取した。１５μＬの血漿試料を９６ウェルプレートに添加し、３００μＬの内部標準作業溶液（１．００ｎｇ／ｍＬ Ｖｅｒａｐａｍｉｌと０．１％ギ酸（ＦＡ）のＭｅＯＨ：ＡＣＮ（ｖ：ｖ、５０：５０）溶液を含み）タンパク質を沈殿させ、９６ウェルプレートを１５分間振とうした後、４℃、３２２０ｇの条件で１５分間遠心分離した。１５０μＬの上澄を取り、新しい９６ウェルプレートに入れ、１５０μＬの０．１％ギ酸（ＦＡ）を含む水溶液を添加し、１０分間振とうした後、４℃、３２２０ｇの条件で５分間遠心分離し、試料を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法による血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
ラット体内における本発明の式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの薬物動態関連パラメータは以下の表１０に示された通りである。
Figure 2022543924000035
結論：式（ＩＩ－１）で表される化合物の結晶形Ａは、ビーグル犬において、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期及びクリアランス率を含む、優れた薬物動態特性を示した。
Figure 2022543924000059
２．３ ビーグル犬における式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの薬物動態研究
実験目的：ビーグル犬における化合物の薬物動態を研究する。
実験材料：ビーグル犬（１２匹、オスとメス半分ずつ）
実験操作：化合物の静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後のビーグル犬の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物は、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１．５ｍｇ／ｍＬ透明な溶液に調製し、その後ビーグル犬に単回静脈内及び経口投与した。静脈内投与と経口投与の両方の溶媒は、５％ＤＭＳＯ／９５％（１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン）水溶液を使用した。このプロジェクトでは１２匹のビーグル犬を使用し、６匹のビーグル犬（オスとメス半分ずつ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間後に血漿試料を採取し、他の６匹のビーグル犬（オスとメス半分ずつ）は７．５ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃内投与し、血漿試料は投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間後に採取した。１５μＬの血漿試料を９６ウェルプレートに添加し、３００μＬの内部標準作業溶液（１．００ｎｇ／ｍＬ Ｖｅｒａｐａｍｉｌと０．１％ギ酸（ＦＡ）のＭｅＯＨ：ＡＣＮ（ｖ：ｖ、５０：５０）溶液を含み）タンパク質を沈殿させ、９６ウェルプレートを１５分間振とうした後、４℃、３２２０ｇの条件で１５分間遠心分離した。１５０μＬの上澄を取り、新しい９６ウェルプレートに入れ、１５０μＬの０．１％ギ酸（ＦＡ）を含む水溶液を添加し、１０分間振とうした後、４℃、３２２０ｇの条件で５分間遠心分離し、試料を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法による血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
ビーグル犬体内における本発明の式（II－１）で表される化合物の結晶形Ａの薬物動態関連パラメータは以下の表１０に示された通りである。
結論：式（ＩＩ－１）で表される化合物の結晶形Ａは、ビーグル犬において、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期及びクリアランス率を含む、優れた薬物動態特性を示した。
なお、本発明は以下の態様を含む。
＜１＞式（Ｉ’）で表される構造を有する、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩。
Figure 2022543924000060
（ここで、ｎは１．６～２．４であり、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する。）
＜２＞ｎは１．９、２．０又は２．１である、前記＜１＞に記載の塩酸塩。
＜３＞式（Ｉ－１）で表される構造を有する塩酸塩であって、
Figure 2022543924000061
ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する、前記＜２＞に記載の塩酸塩。
＜４＞式（ＩＩ－１）で表される構造を有する、前記＜３＞に記載の塩酸塩。
Figure 2022543924000062
 ＜５＞Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：１４．７７±０．２０°、２０．５０±０．２０°、２２．３８±０．２０°及び２４．１５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、前記＜４＞に記載の塩酸塩の結晶形Ａ。
＜６＞Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：１０．２２±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１４．７７±０．２０°、１８．６９±０．２０°、２０．５０±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２４．１５±０．２０°及び２５．０３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、前記＜５＞に記載の結晶形Ａ。
＜７＞Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：７．３８°、９．３２°、１０．２２°、１３．３６°、１４．７７°、１５．２１°、１８．６９°、２０．５０°、２１．６９°、２２．０８°、２２．３８°、２４．１５°、２４．５８°、２５．０３°、２６．２８°、２７．１３°、２８．１５°、２９．４４°、３０．１５°、３１．４９°、３２．１°、３２．６９°、３５．１７°及び３８．５１°において特徴的な回折ピークを有する、前記＜６＞に記載の結晶形Ａ。
＜８＞ＸＲＰＤスペクトルが図１で示される通りである、前記＜６＞又は＜７＞に記載の結晶形Ａ。
＜９＞示差走査熱量曲線の吸熱ピークの開始点が２４５．２℃±３℃である、前記＜８＞に記載の結晶形Ａ。
＜１０＞ＤＳＣ曲線スペクトルが図２で示される通りである、前記＜９＞に記載の結晶形Ａ。
＜１１＞前記＜５＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の結晶形Ａの製造方法であって、
１）式（Ｉ－１）で表される化合物を有機溶媒に添加し、適切な温度で撹拌する工程；
２）吸引濾過し、ケーキを収集する工程；
３）ケーキを真空乾燥する工程；
を含む製造方法。
＜１２＞前記有機溶媒はエタノールである、前記＜１１＞に記載の製造方法。
＜１３＞前記適切な温度は２５℃である、前記＜１１＞に記載の製造方法。
＜１４＞前記攪拌時間は１０～１２時間である、前記＜１１＞に記載の製造方法。
＜１５＞式（Ｉ）で表される化合物の酢酸塩。
Figure 2022543924000063
（ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する。）
＜１６＞式（Ｉ－２）で表される構造を有する酢酸塩であって、
Figure 2022543924000064
ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する、前記＜１５＞に記載の酢酸塩。
＜１７＞式（ＩＩ－２）で表される構造を有する、前記＜１６＞に記載の塩酸塩。
Figure 2022543924000065
 ＜１８＞Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．１８±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１７．０８±０．２０°、２１．２２±０．２０°及び２４．８８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、前記＜１７＞に記載の酢酸塩の結晶形Ｂ。
＜１９＞Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．１８±０．２０°、１１．９４±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１７．０８±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２１．２２±０．２０°、２２．０１±０．２０°及び２４．８８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、前記＜１８＞に記載の酢酸塩の結晶形Ｂ。
＜２０＞Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．１８°、１０．５７°、１１．９４°、１２．３７°、１２．９４°、１３．９３°、１６．２２°、１７．０８°、１７．９３°、１８．３０°、１９．４７°、２０．３４°、２０．７６°、２１．２２°、２１．５８°、２２．０１°、２２．２５°、２３．０６°、２４．０７°、２４．４６°、２４．８８°、２５．２８°、２５．６９°、２５．９９°、２６．６６°、２７．０３°、２８．８５°、２９．５４°、３１．１４°、３１．８８°、３２．４８°、３３．７０°、３４．４３°、３５．５４°、３６．３３°、３７．８９°及び３９．６７°において特徴的な回折ピークを有する、前記＜１９＞に記載の結晶形Ｂ。
＜２１＞粉末Ｘ線回折スペクトルが図４で示される通りである、前記＜１９＞又は＜２０＞に記載の結晶形Ｂ。
＜２２＞前記＜１８＞～＜２１＞のいずれか１つに記載の結晶形Ｂの製造方法であって、
１）式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒に溶解し、酢酸を添加し攪拌する工程；
２）吸引濾過し、ケーキを収集する工程；
３）ケーキを真空乾燥する工程；
を含む製造方法。
＜２３＞前記有機溶媒は酢酸エチルである、前記＜２２＞に記載の製造方法。
＜２４＞ＲＨＯ阻害剤の製造における、前記＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の塩酸塩、前記＜５＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の結晶形Ａ、前記＜１１＞～＜１４＞のいずれか１つに記載の製造方法で得られた結晶形Ａ、前記＜１５＞～＜１７＞のいずれか１つに記載の酢酸塩、前記＜１８＞～＜２１＞のいずれか１つに記載の結晶形Ｂ又は前記＜２２＞又は＜２３＞に記載の製造方法で得られた結晶形Ｂの使用。
＜２５＞肺線維症及び放射線肺線維症の治療のための医薬の製造における、前記＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の塩酸塩、前記＜５＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の結晶形Ａ、前記＜１１＞～＜１４＞のいずれか１つに記載の製造方法で得られた結晶形Ａ、前記＜１５＞～＜１７＞のいずれか１つに記載の酢酸塩、前記＜１８＞～＜２１＞のいずれか１つに記載の結晶形Ｂ又は前記＜２２＞又は＜２３＞に記載の製造方法で得られた結晶形Ｂの使用。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ’）で表される構造を有する、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩。
    Figure 2022543924000036
    （ここで、ｎは１．６～２．４であり、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する。）
  2. ｎは１．９、２．０又は２．１である、請求項１に記載の塩酸塩。
  3. 式（Ｉ－１）で表される構造を有する塩酸塩であって、
    Figure 2022543924000037
     ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する、請求項２に記載の塩酸塩。
  4. 式（ＩＩ－１）で表される構造を有する、請求項３に記載の塩酸塩。
    Figure 2022543924000038
  5. Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：１４．７７±０．２０°、２０．５０±０．２０°、２２．３８±０．２０°及び２４．１５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項４に記載の塩酸塩の結晶形Ａ。
  6. Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：１０．２２±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１４．７７±０．２０°、１８．６９±０．２０°、２０．５０±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２４．１５±０．２０°及び２５．０３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項５に記載の結晶形Ａ。
  7. Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：７．３８°、９．３２°、１０．２２°、１３．３６°、１４．７７°、１５．２１°、１８．６９°、２０．５０°、２１．６９°、２２．０８°、２２．３８°、２４．１５°、２４．５８°、２５．０３°、２６．２８°、２７．１３°、２８．１５°、２９．４４°、３０．１５°、３１．４９°、３２．１°、３２．６９°、３５．１７°及び３８．５１°において特徴的な回折ピークを有する、請求項６に記載の結晶形Ａ。
  8. ＸＲＰＤスペクトルが図１で示される通りである、請求項６又は７に記載の結晶形Ａ。
  9. 示差走査熱量曲線の吸熱ピークの開始点が２４５．２℃±３℃である、請求項８に記載の結晶形Ａ。
  10. ＤＳＣ曲線スペクトルが図２で示される通りである、請求項９に記載の結晶形Ａ。
  11. 請求項５～１０のいずれか１項に記載の結晶形Ａの製造方法であって、
    １）式（Ｉ－１）で表される化合物を有機溶媒に添加し、適切な温度で撹拌する工程；
    ２）吸引濾過し、ケーキを収集する工程；
    ３）ケーキを真空乾燥する工程；
    を含む製造方法。
  12. 前記有機溶媒はエタノールである、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 前記適切な温度は２５℃である、請求項１１に記載の製造方法。
  14. 前記攪拌時間は１０～１２時間である、請求項１１に記載の製造方法。
  15. 式（Ｉ）で表される化合物の酢酸塩。
    Figure 2022543924000039
    （ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する。）
  16. 式（Ｉ－２）で表される構造を有する酢酸塩であって、
    Figure 2022543924000040
    ここで、「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーを豊かに含んだ形態で存在する、請求項１５に記載の酢酸塩。
  17. 式（ＩＩ－２）で表される構造を有する、請求項１６に記載の塩酸塩。
    Figure 2022543924000041
  18. Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．１８±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１７．０８±０．２０°、２１．２２±０．２０°及び２４．８８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１７に記載の酢酸塩の結晶形Ｂ。
  19. Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．１８±０．２０°、１１．９４±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１７．０８±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２１．２２±０．２０°、２２．０１±０．２０°及び２４．８８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１８に記載の酢酸塩の結晶形Ｂ。
  20. Ｃｕ Ｋα放射線の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．１８°、１０．５７°、１１．９４°、１２．３７°、１２．９４°、１３．９３°、１６．２２°、１７．０８°、１７．９３°、１８．３０°、１９．４７°、２０．３４°、２０．７６°、２１．２２°、２１．５８°、２２．０１°、２２．２５°、２３．０６°、２４．０７°、２４．４６°、２４．８８°、２５．２８°、２５．６９°、２５．９９°、２６．６６°、２７．０３°、２８．８５°、２９．５４°、３１．１４°、３１．８８°、３２．４８°、３３．７０°、３４．４３°、３５．５４°、３６．３３°、３７．８９°及び３９．６７°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１９に記載の結晶形Ｂ。
  21. 粉末Ｘ線回折スペクトルが図４で示される通りである、請求項１９又は２０に記載の結晶形Ｂ。
  22. 請求項１８～２１のいずれか１項に記載の結晶形Ｂの製造方法であって、
    １）式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒に溶解し、酢酸を添加し攪拌する工程；
    ２）吸引濾過し、ケーキを収集する工程；
    ３）ケーキを真空乾燥する工程；
    を含む製造方法。
  23. 前記有機溶媒は酢酸エチルである、請求項２２に記載の製造方法。
  24. ＲＨＯ阻害剤の製造における、請求項１～４のいずれか１項に記載の塩酸塩、請求項５～１０のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の製造方法で得られた結晶形Ａ、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の酢酸塩、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ又は請求項２２又は２３に記載の製造方法で得られた結晶形Ｂの使用。
  25. 肺線維症及び放射線肺線維症の治療のための医薬の製造における、請求項１～４のいずれか１項に記載の塩酸塩、請求項５～１０のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の製造方法で得られた結晶形Ａ、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の酢酸塩、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ又は請求項２２又は２３に記載の製造方法で得られた結晶形Ｂの使用。
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