JP2012519732A - Ｒｈｏキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｒｈｏキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＲＯＣＫ２に対して選択的であり得る、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害剤、ならびにかかる化合物の薬物動態的特性および／または薬力学的特性を調節する方法に関する。また、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法も提供する。また、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害剤をスタチンと組み合わせる治療も提供する。
【選択図】図１１

Description

本発明は、ＲＯＣＫ２とも称されるＲｈｏキナーゼ２阻害剤、ＲＯＣＫ２阻害剤の薬学的組成物、およびＲＯＣＫ２阻害剤を投与することによって疾患を治療または防止する方法に関する。好ましい実施形態では、ＲＯＣＫ２の阻害剤は、ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤である。
Ｒｈｏ関連キナーゼは、細胞骨格の動態および細胞運動性の主要な細胞内調節因子である。Ｒｈｏキナーゼは、リン酸化を介して、例えば、ミオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット、およびＬＩＭキナーゼ２を含む、いくつかのＲｈｏＡの下流標的を調節する。平滑筋細胞では、Ｒｈｏキナーゼは、カルシウム感作および平滑筋収縮を媒介する。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、５−ＨＴおよびフェニレフリン作動薬が誘発する筋肉収縮を妨げる。非円滑筋細胞内に導入されると、Ｒｈｏキナーゼは、張線維形成を誘発し、ＲｈｏＡによって媒介される細胞形質転換に必要とされる。Ｒｈｏキナーゼは、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化、張線維形成、アデュシン活性化を含むが、これらに限定されない、種々の細胞過程に関与する。Ｒｈｏキナーゼは、血管収縮、気管支平滑筋狭窄、血管平滑筋および内皮細胞増殖、血小板凝集、ならびにその他等の生理学的過程に関係する。
動物モデルにおけるＲｈｏキナーゼ活性の阻害は、ヒトの疾患の治療のためのＲｈｏキナーゼ阻害剤のいくつかの利点を呈した。これらには、高血圧症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、心肥大、高眼圧症、大脳虚血、大脳血管攣縮、陰茎勃起不全、中枢神経障害（神経変性および脊髄損傷等）等の心臓血管疾患モデルが含まれ、Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害が腫瘍細胞成長および転移を阻害することが示されている新生物では、新血管形成、動脈血栓疾患（血小板凝集および白血球凝集等）、喘息、眼圧の調節、および吸収のモデルが含まれる。患者におけるＲｈｏキナーゼ活性の阻害は、くも膜下出血後の大脳血管攣縮および虚血を制御するために有益である。
Ｒｈｏキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼファミリーの成員であり、細胞形態、運動性、および分裂の調節に関与する汎在性酵素である。組み換えまたは精製ペプチドの使用によって、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のためのいくつかの基質の計数が可能になった。ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣＰ）、エズリン・ラディキシン・モエシン（ＥＲＭ）タンパク質、アクチン脱重合コフィリン、ならびにＦＡＫおよびＬＩＭキナーゼを含むこれらの基質は、細胞骨格形成および細胞運動性の調整に関与する。
哺乳動物では、Ｒｈｏキナーゼは、ＲＯＣＫ１（Ｒｈｏキナーゼ１、ＲＯＣＫβ、ｐ１６０−ＲＯＣＫ）およびＲＯＣＫ２（Ｒｈｏキナーゼ２、ＲＯＣＫα）の２つのアイソフォームから成る。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、異なって発現され、特定組織内で調節される。例えば、ＲＯＣＫ１は、相対的に高レベルで偏在的に発現されるが、ＲＯＣＫ２は、心臓組織および脳組織中で、かつ発生段階に特異的な様式で優先的に発現される。ＲＯＣＫ１は、アポトーシス中のカスパーゼ３による切断のための基質であるが、ＲＯＣＫ２はそうではない。平滑筋特異的塩基性カルポニンは、ＲＯＣＫ２によってのみリン酸化される。
さらに、これらのタンパク質の生理学的役割がはっきりと異なると思われる。例えば、ＲＯＣＫ１／＋ハプロ不全マウスと、野生型同腹子を比較する近年の研究は、種々の病理学的状態に応じて、ＲＯＣＫ１が、心臓線維症の発症に重要であることを示したが、心肥大には重要ではなく、心臓の肥大性および前線維性反応をもたらすシグナル伝達経路が異なるということを示唆する。別の近年の報告は、ＲＯＣＫ１阻害が、前線維形成性であり得ることを示唆する。しかしながら、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２に特異的な阻害剤の欠如は、別様に区別されるべきそれらの各役割を妨げている。
故に、アイソフォーム特異的である、キナーゼ阻害剤を含む、改善されたＲＯＣＫ特異的キナーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。
一態様では、本発明は、ＲＯＣＫ２阻害剤である化合物を提供する。本発明のある実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的であり、実質的に、ＲＯＣＫ１を阻害しない。別の実施形態では、本発明は、所望の薬理動態的プロファイルおよび薬力学的プロファイルを有するＲＯＣＫ２阻害剤を提供する。
本発明はさらに、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物で細胞を培養することによって、細胞内のＲｈｏキナーゼを阻害する方法を提供する。本発明のある実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的であり、実質的に、ＲＯＣＫ１を阻害しない。別の実施形態では、本発明は、所望の薬理動態的プロファイルおよび薬力学的プロファイルを有するＲＯＣＫ阻害剤を提供する。
別の態様では、本発明は、有効量のＲＯＣＫ阻害剤の投与を含む、疾患に介入する方法を提供する。疾患の介入は、疾患またはその影響もしくは症状を防止するか、疾患またはその影響もしくは症状を停止もしくは妨げるか、または疾患またはその影響もしくは症状の経過を逆転することができる。一実施形態では、疾患は、アテローム性動脈硬化である。別の実施形態では、疾患は、リピドーシスである。好ましい実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的である。
本発明はさらに、ＲＯＣＫ２を選択的に標的とする際に特定の利点を示す。本発明のある実施形態では、ＲＯＣＫ２の選択的阻害を用いて、体重減少の促進、および／または体重増加を防止または制限する。故に、本発明は、肥満を防止、治療、または改善する方法を提供し、それは、ＲＯＣＫ２を阻害するが、実質的に、ＲＯＣＫ１を阻害しない、有効量の化合物の投与を含む。
本発明はさらに、ＲＯＣＫ阻害剤を投与することによって、疾患または疾患の発達に伴う生理学的変化を低減または阻害する方法を提供する。好ましい実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的である。
本発明の別の実施形態では、有効量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の投与を含む、インスリン耐性に関連する障害を防止または治療する方法を提供する。本発明のこの実施形態では、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、インスリン耐性を低減または防止するか、またはインスリン感作を回復する。故に、ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、インスリン依存性グルコース摂取を促進または回復する。故に、本発明のある実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、グルコース耐性を促進または回復する。さらなる実施形態では、有効量のＲＯＣＫ阻害剤を投与することによって、２型糖尿病を治療する方法を提供する。
本発明の別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、代謝症候群を治療する。別の実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、高インスリン血症を低減する。本発明のＲＯＣＫ２特異的化合物を用いて、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）のインスリン媒介弛緩を促進または回復する。
本発明に従う、有用な化合物は、式Ｉ：
Figure 2012519732
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有する化合物を含み、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される。
本発明は、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む薬学的組成物を含む。
本発明は、本発明の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは水和物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を含む。
図１−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図１−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図２−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図２−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図３−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図３−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図４−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図４−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図５−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図５−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図６−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図６−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図７−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図７−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図８−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。 図８−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図９は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
図１０は、実施例８２および２０１の化合物によるＲＯＣＫ２の選択的阻害を示す。阻害は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方を阻害する、Ｙ２７６３２およびファスジルと比較される。
図１１は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置した正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加を、高脂肪食餌を消費する処置されていないマウス、および正常食餌を消費する対照マウスと比較する。
図１２は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置した正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていないマウス、および正常食餌を消費する対照マウスと比較する。
図１３は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置した正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていないマウス、および正常食を消費する対照マウスと比較し、体重増加の関数としてカロリー摂取量を示す。
図１４は、［食事となるもの］を摂取した後の絶食Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血糖値を示す。図は、高脂肪食餌で維持され、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したマウスを、高脂肪食餌で維持される処置されていないマウス、および正常食餌で維持される対照マウスと比較する。
図１５は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加を、高脂肪食餌を消費する処置されていないＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加も示す。
図１６は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したＡｐｏＥ（−／−）マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていないＡｐｏＥ（−／−）マウスのカロリー摂取量と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
図１７は、カロリー摂取量（下パネル）、ならびに高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したＡｐｏＥ（−／−）マウス、および同じ食餌を消費する処置されていないＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加の関数として、カロリー摂取量（上パネル）を示す。また、同じ食餌を消費する処置した、および処置されていないＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
図１８は、絶食ＡｐｏＥ（−／−）およびＣ５７ＢＬ／６マウスのインスリン値（上パネル）および血糖値（下パネル）を比較する。マウスは、高脂肪食餌で維持された。試験群は、示されるように、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置された。
図１９は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加を、低脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加も示す。
図２０は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量を、低脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
図２１は、カロリー摂取量（下パネル）、ならびに低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスおよび同じ食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加の関数としてカロリー摂取量（上パネル）を示す。また、同じ食餌を消費する処置した、および処置されていないＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
図２２は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加を、高脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加と比較する。また、対照食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加も示す。
図２３は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量と比較する。また、対照食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
図２４は、カロリー摂取量（下パネル）、ならびに高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスおよび同じ食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加の関数としてカロリー摂取量（上パネル）を示す。また、対照（低脂肪）食餌を消費する（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量も示す。
図２５は、絶食（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのインスリン値（上パネル）および血糖値（下パネル）を比較する。マウスは、示されるように、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤を補充した高脂肪または対照（低脂肪）食餌で維持された。
図２６は、絶食（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのインスリン値（上パネル）および血糖値（下パネル）を比較する。マウスは、示されるように、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤を補充した低脂肪（対照）食餌で維持された。また、同じ食餌で維持された正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスも示す。
図２７は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したラットの体重増加を、同じ食餌を消費する処置されていないラットと比較する。
図２８は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したラットのカロリー摂取量を、同じ食餌を消費する処置されていないラットと比較する。
図２９は、腫瘍異種移植片モデルの体重の変化を比較する。試験マウスは、２つのＲＯＣＫ−２特異的阻害剤のうちのいずれかで処置された。
本発明は、ＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）の選択的阻害による疾患の防止、治療、または改善に関する。具体的には、本発明は、実質的にＲＯＣＫ１を阻害しない、ＲＯＣＫ２の阻害剤を提供する。疾患の介入のための選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の望ましさはさらに、ＲＯＣＫ１阻害に現在起因する場合がある、所望されない生理学的効果の欠如により、明らかになる。
本発明に従い、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、体重減少に影響を及ぼす、および／または体重増加を制限する。本明細書において例示するとおり、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、正常な動物における体重減少を促進し、肥満になりやすい動物（例えば、ＡｐｏＥ欠乏およびレプチン欠乏動物）における体重増加を制限することが分かっている。
本発明のある実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、インスリン耐性を低減もしくは防止するか、またはインスリン感作を回復する。故に、一実施形態では、本発明の化合物を用いて、インスリン依存性グルコース摂取を促進または回復する。故に、本発明のある実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、グルコース耐性を促進または回復する。本発明の別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、代謝症候群を治療する。別の実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、高インスリン血症を低減または防止する。本発明のＲＯＣＫ２特異的化合物もまた用いて、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）のインスリン媒介弛緩を促進または回復する。
本発明の阻害剤は、種々の方法および送達経路によって投与することができる。本明細書に例示するとおり、本発明の特定の特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、栄養補助食品として提供される。別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、注射によって投与される。別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、皮膚パッチによって送達される。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2012519732
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有する化合物に関し、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、

Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される。
環Ａは、好ましくは、フェニルおよびピリジル環から選択され、最も好ましくは、フェニルである。
特定の好ましい実施形態では、本発明は、ＲＯＣＫ２阻害剤である、式Ｉa
Figure 2012519732
または薬学的に許容される塩もしくは水和物を有する化合物に関し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ1は、
−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15であるように選択される。
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、より好ましくは、Ｈである。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＩまたはＩＩＩ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｍは、式Ｉの化合物のとおりである。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＩａまたはＩＩＩａ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、およびｐは、式Ｉの化合物のとおりである。特定の好ましい実施形態では、ｐは、１である。付加的な実施形態では、ｎは、０であり得る。好ましい実施形態では、Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15から選択される。特定の他の好ましい実施形態では、Ｒ4は、−Ｙ−Ｒ42から選択される。さらに、Ｙは、好ましくは、Ｏであるように選択され得、Ｒ42は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であるように選択され得る。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＶ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＶa：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される。
本発明の好ましい実施形態では、式Ｖ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式Ｖa：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得る。
本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩa：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩＩ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩＩa：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩＩＩ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物では、Ｘは、共有結合である。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである。
本発明の好ましい実施形態では、式ＶＩＩＩa：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、
−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＸ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、
−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｃは、２〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式Ｘ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＸＩ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｎは、０〜６から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＸＩＩ：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＸＩＩa：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、

ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明のさらなる好ましい実施形態では、式ＸＩＩaの化合物を提供し、式中、Ｒ1は、−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｒ12、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式ＸＩＩb：
Figure 2012519732
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ7は、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、Ｘ−Ｒ15から成る群から選択され、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される。
本発明に従う好ましい化合物は、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ２−イニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸、
１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−４−カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、および
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミドを含む。
Ｒ1および／またはＲ4基は、化合物の薬理動態的プロファイルおよび／または薬力学的プロファイルを調節し、非修飾の、すなわち、親化合物と比較して、薬理動態的特性改善を生じ得ると考えられている。特定の実施形態では、活性剤は、物理化学的特性、薬理動態的特性、代謝、または毒性プロファイルを改善した。好ましい実施形態では、活性剤は、Ｒ1残基を欠く化合物と比較して、優れた溶解度、低いＩＣ50を有し、および／またはインビボタンパク質結合が実質的に少ない。
本明細書に使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびセレニウムである。最も好ましいものは、窒素または酸素である。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖内に３０個以下（例えば、直鎖では、Ｃ1−Ｃ30、分岐鎖では、Ｃ3−Ｃ30）、より好ましくは、２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子、より好ましくは、環構造中に５個、６個、または７個の炭素を有する。
炭素の数が別記されない限り、本明細書に使用する「低級アルキル」は、上述のとおり、しかし、１〜６個の炭素、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態では、アルキルとして、本明細書に指定する置換基は、低級アルキルである。
「シクロアルキル」という用語は、環中に３〜７個の炭素を有する飽和炭素環基を指す。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に使用するとき、「アラルキル」という用語は、アリール基（例えば、芳香族または複素環式芳香族基）で置換されるアルキル基を指す。
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、上述のアルキルと長さおよび潜在的な置換において類似するが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を指す。
本明細書に使用するとき、「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る、５員および６員の単一環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」または「複素環式芳香族」とも称され得る。
芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、上述のかかる置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくは複素環式芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ等で置換することができる。「アリール」という用語はまた、２個または複数の炭素が２個の隣接環（環は、「縮合環」である）に共通である、２個または複数の環式環を有する多環式環系も含み、環のうちの少なくとも１個は、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、および／または複素環基であることができる。
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、３員〜１０員の環構造、より好ましくは、５員または６員環を指し、その環構造は、１〜４個のヘテロ原子を含む。複素環はまた、多環であることができる。複素環基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノンおよびピロリジノン等）、スルタム、スルトン等が挙げられる。
複素環式環は、１つまたは複数の位置で、上述のかかる置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ等で置換することができる。
「多環式」または「多環式基」という用語は、その２個または複数個の炭素が２つの隣接環（例えば、環は、「縮合環」である）に共通である、２個または複数個の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、および／またはヘテロシクリル）を指す。非隣接原子を介して接合される環は、「架橋」環と称される。多環式基の環のそれぞれは、上述のかかる置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくは複素環式芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ等で置換することができる。
本明細書に使用するとき、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2を意味し、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指定し、「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ2−を意味する。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば、一般式：
Figure 2012519732
（式中、Ｒ、Ｒ′、およびＲ″のそれぞれは、原子価則によって許可される基、好ましくは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基を独立して表す）で表すことができる部分を指す。
本明細書に使用するとき、「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、上述のとおり、そこに付着した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的アルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。低級アルコキシという用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
本明細書に使用するとき、「オキソ」という用語は、炭素への二重結合を有する酸素原子を指す。
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｍｓという略記はそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者により利用される略記のより包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に載っており、このリストは、典型的には、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題する表に示されている。該リストに含まれる略記、および当業者の有機化学者により利用されるすべての略記は、参照することにより、本明細書に組み込まれる。
本明細書に使用するとき、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等の定義は、それが任意の構造中で１回より多く生じるとき、同一構造中の他所でのその定義とは無関係であるよう意図される。
「置換」または「〜で置換される」は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容原子価に従っており、置換が、例えば、再配列、環化、排除等による形質転換を自発的に受けない、安定した化合物を生じるという暗黙条件を含むことを理解されたい。
本明細書に使用するとき、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容置換基を含むよう企図される。広範な一態様では、許容置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例証的置換基には、例えば、上述の置換基が挙げられる。許容置換基は、適切な有機化合物に関して、１つまたは複数であり、同一であるか、または異なることができる。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に説明する有機化合物の水素置換基、および／または任意の許容置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容置換基による任意の方法に制限されるよう意図されない。
本明細書に使用するとき、「保護基」という語句は、望ましくない化学的形質転換から潜在的に反応性官能基を保護する、一時的置換基を意味する。かかる保護基の例には、カルボキシル酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールのそれぞれが挙げられる。保護基化学の分野が再検討されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２nd ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に含まれる、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、すべてのかかる化合物を意図する。付加的な不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基に存在し得る。すべてのかかる異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれる。
加えて、例えば、本発明の化合物の特定の鏡像体が望ましい場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基を用いた誘導により調製され得、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されるか、または別様に除去され、純粋な所望の鏡像体を提供する。代替的には、分子が、アミノ等の塩基性官能基、またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性酸または塩基を用いて形成され、したがって、形成されたジアステレオマーが、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段により分解された後、純鏡像体が回収される。
本発明の目的のために、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６−８７（内表紙）に従い化学素子を特定した。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い調製され得る。
Figure 2012519732
式（ＶＩＩ）の一般的中間体は、スキームＡに示すとおり調製され得る。スキームＡに示すとおり、アントラルアミド（２−アミノベンズアミド（Ｉ））は、ピリジン等の塩基の存在下で適切に置換された酸塩化物でカップリングされて、所与のベンズアミド（ＩＩＩ）を生じる。反応は、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）等の非プロトン性溶媒中で、−２０〜５０℃の温度、好ましくは、室温で、１〜２４時間、好ましくは、６時間、実行される。代替的には、ベンズアミド（ＩＩＩ）は、アントラルアミド（２−アミノベンズアミド（Ｉ））を、カップリング剤の存在下で、安息香酸で処理することによって生成され得る。
好適なカップリング剤には、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））、ベンゾトリアゾール１−１イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ（登録商標））（必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンを含む、好適な添加剤を有する）が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の脱水環化は、塩基として水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いる還流塩基水性条件下で実施されるが、水酸化カリウム（ＫＯＨ）等の他の塩基もまた使用され得る。化合物（ＩＩＩ）の反応は、混合物の還流温度で、約１〜２４時間、好ましくは、約４時間、実施される。Ｘ＝ＯＭｅ（化合物ＶＩＩ）であるとき、フェノール保護基の交換が必要であり得る。これは、当業者に公知の方法を介して達成することができる。
化合物（ＩＶ）は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）を触媒ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することにより、クロロキナゾリン（Ｖ）に芳香族化される。反応混合物を加熱して、１〜６時間、好ましくは、４時間還流する。代替的には、ＳＯＣｌ2の代わりに、オキシ三塩化リン（ＰＯＣｌ3）または塩化オキサリルを用いて、この形質転換をもたらすことができる。
クロロキナゾリンは、適切に保護された５−アミノインダゾール（ＶＩ）と反応して、アミノキナゾリン（ＶＩＩ）を生じる。反応は、イソプロパノール中で、９５℃で、３０分〜２時間の反応時間の間、実施される。
Figure 2012519732
保護インダゾール（ＶＩ）は、スキームＢに示すとおりに調製することができる。５−ニトロ−インダゾールは、当業者に公知の方法を介して、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いて適切に保護される。ニトロ基は、メタノール（ＭｅＯＨ）、１，２ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、または酢酸等の不活性溶媒中、または溶媒の組み合わせ、好ましくは、ＭｅＯＨおよびＤＭＥの組み合わせ中で、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒を用いる水素化を介してアミノ基に還元される。反応は、バルーン圧力下で、または２０〜５０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の圧力下で実施することができる。
Figure 2012519732
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキームＣに示すとおり合成することができる。化合物（ＶＩＩ）は、Ｏ保護基の官能性の選択的脱保護を受けて、Ｘ＝ＯＨである化合物（ＶＩＩ）を生じることができる。これは、当業者に公知の種々の方法によって行うことができる。次いで、フェノール（ＶＩＩ）は、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯtＢｕ）、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルシルアジド（ＫＨＭＤＳ）等の塩基、好ましくは、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、式（Ｘ）の求電子剤を用いてアルキル化され、エーテル（ＸＩ）を生じる。
反応は、ＤＭＦ等の不活性溶媒中で、２０〜１００℃の温度、好ましくは、３０〜４０℃で実行される。求電子剤（Ｘ）は、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）、または他の好適な離脱基のいずれかであることができるが、臭化物を用いることが好ましい。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）またはヨウ化カリウム（ＫＩ）等の添加剤が、反応物に任意に添加されてもよい。
Figure 2012519732
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキームＤに示すとおりに合成し得る。Ｘ＝ＮＯ2である、式（ＶＩＩ）の化合物は、不活性溶媒、またはＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、またはＤＭＥ等の溶媒の混合物、好ましくは、ＭｅＯＨおよびＤＭＥの混合物中で、触媒水素化を介して、アニリノ化合物（ＸＩＩＩ）に還元され得る。形成転換は、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）等の金属触媒の使用により実行される。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、室温で、カップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３′−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、または１−プロパンホスホン酸環式無水物（ＰＰＡＡ））、および好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在下で、ジクロロメタン、またはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（ＸＩＶ）のカルボキシル酸で処理することができる。
任意に、ＨＯＢｔ等の薬剤を、反応物に添加し得る。代替的には、式（ＸＶＩ）の化合物は、トリエチルアミンまたはＤＭＡＰ等の第三級アミン塩基の存在下で、式（ＸＶ）の酸塩化物での処理を介して、式（ＸＶＩ）のアミドを生じることにより合成され得る。式（ＸＶ）の酸塩化物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によってカルボキシル酸から調製することができる。必要に応じて、当業者に公知の方法を介して、インダゾール保護基をこの時点で除去して、最終化合物（ＸＶＩＩ）を明示することができる。
Figure 2012519732
式（ＸＸ）の化合物は、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＮＭＯ、または炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、水性もしくは無水テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中、またはかかる溶媒の組み合わせ中で、式（ＸＩＩＩ）のアミンを、式（ＸＶＩ）のクロロホルムと反応させることによって調製することができる。反応は、０〜６０℃で実行することができるが、室温が好ましい。必要に応じて、インダゾール保護基は、当業者に公知の方法によって除去され、式（ＸＸ）の化合物を生じ得る。
Figure 2012519732
式（ＸＸＶ）の尿素は、スキームＦに示すとおり合成し得る。Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはＮＭＯ等のアミン塩基の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2等の不活性溶媒中で、式（ＸＸＩ）のイソシアン酸での式（ＸＩＩＩ）のアニリンの処理は、Ｒ8が水素である、式（ＸＸＩＶ）の尿素をもたらす。代替的には、式（ＸＩＩＩ）のアニリンは、４−ニトロフェニルカルボノクロリド酸で処理され得、その後、式（ＸＸＩＩ）のアミンが連続添加される。反応は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはＮＭＯ等のアミン塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2等の不活性溶媒中で実行される。式（ＸＸＩＶ）の尿素の合成の別の選択肢は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはＮＭＯ等の塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）のアニリンを、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化カルバモイルで処理することである。適切な場合、保護基（例えば、インダゾール）は、当業者に公知の方法によって除去され得る。
Figure 2012519732
式（ＸＸＶＩＩ）のカルバミン酸は、スキームＧに示すとおりに合成し得る。Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはＮＭＯ等のアミン塩基の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2等の不活性溶媒中で、式（ＸＸＩＩ）のイソシアン酸とのＸ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールの処理。代替的には、Ｘ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールは、４−ニトロフェニルカルボノクロリド酸で処理され得、その後、式（ＸＸＩＩ）のアミンが連続添加される。反応は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはＮＭＯ等のアミン塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2等の不活性溶媒中で実行される。式（ＸＸＶＩ）の尿素の合成の別の選択肢は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはＮＭＯ等の塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）（Ｘ＝ＯＨ）のフェノールを、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化カルバモイルで処理することである。適切な場合、保護基（例えば、インダゾール）は、当業者に公知の方法によって除去され、最終化合物（ＸＸＶＩＩ）を生じ得る。
Figure 2012519732
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキームＨに示すとおりに合成することができる。化合物（ＶＩＩ）は、Ｏ保護基（Ｒ1）官能性の選択的脱保護を受けて、化合物（ＸＸＸ）を生じることができる。これは、当業者に周知の種々の方法によって行うことができる。次いで、フェノール（ＸＸＸ）は、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯtＢｕ）、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルシルアジド（ＫＨＭＤＳ）等の塩基、好ましくは、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、式（ＸＸＩＸ）の求電子剤でアルキル化され、エーテル（ＸＸＸＩ）を生じる。反応は、２０〜１００℃の温度、好ましくは８５℃で、ＤＭＦ等の不活性溶媒中で実行される。求電子剤（ＸＸＩＸ）は、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）、または他の好適な離脱基のいずれかであることができるが、臭化物を用いることが好ましい。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）またはヨウ化カリウム（ＫＩ）等の添加剤が、任意に反応物に添加されてもよい。
当業者に周知のインダゾール保護基の脱保護は、所望の化合物（ＸＸＸＩＩ）を生じる。
当業者は、Ｒ9のその後の修飾が必要であり得、スキームＩ〜Ｊに示すとおりに実行することができることを理解するであろう。
Figure 2012519732
スキームＩでは、Ｒ9がＺ−Ｃｌであり、Ｘが適切なリンカーである、式（ＸＸＸＩ）のクロロ化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンの存在下で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中で加熱され、化合物（ＸＸＸＩＶ）を含有するアミンを生じる。ＮａＩまたはＫＩ等の添加剤が、任意に反応物に添加されてもよい。適切な場合、保護基は、当業者に公知の方法によって、この時点で除去され得る。
Figure 2012519732
スキームＪでは、Ｒ9がＺ−ＣＯ2Ｈであり、Ｚが適切なリンカーである、式（ＸＸＸＩ）の酸化合物は、好ましくは室温で、カップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３′−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、または１−プロパンホスホン酸環式無水物（ＰＰＡＡ））、および好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンで処理され、式（ＸＸＸＶＩ）のアミドを生じる。任意に、ＨＯＢｔ等の薬剤が、反応物に添加されてもよい。適切な場合、保護基は、当業者に公知の方法によって除去され、最終生成化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を生じ得る。
当業者は、上記のスキーム（Ａ〜Ｌ）における特定の工程の順序を変更し得ることも理解するであろう。さらに、溶媒、温度等の特定の条件は、当業者によって理解されるように調整され得る。
上記の加工工程に関与しない反応基は、反応中に標準保護基で保護され、当業者に公知の標準処置（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって除去することができる。目下好ましい保護基には、メチル、ベンジル、ヒドロキシル部分のための酢酸塩およびデトラヒドロピラニル、ならびにアミノ部分のためのＢＯＣ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミド、およびカルボキシル酸部分のためのベンジル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルエステルが挙げられる。インダゾール部分のための好ましい保護基は、ＢＯＣ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミド、およびベンジルである。
タンパク質結合の修飾は、表面技術、すなわち、溶液からのタンパク質の吸着に抵抗する、それらの能力に関する表面の調製およびスクリーニングに基づく。溶液からのタンパク質の吸着に対して耐性である表面は、「タンパク質耐性」表面として、当業者に公知である。例えば、Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｖｅｙｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２：８３０３−８３０４、Ｏｓｔｕｎｉ ｅｔ ａｌ．Ａ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７：５６０５−５６２０、Ｈｏｌｍｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ ＳＡＭｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｂｕｆｆｅｒ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７：２８４１−２８５０、およびＯｓｔｕｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７：６３３６−６３４３に説明されるように、官能基をスクリーニングして、タンパク質耐性表面内に存在する基を特定し得る。
概して、タンパク質結合は、１つまたは複数のヒト血清成分またはその模倣物と結合する、本発明の分子の能力を測定することによって評価される。一実施形態では、好適な官能残基は、血清成分（血清タンパク質、好ましくは、ヒト血清タンパク質を含むが、これらに限定されない）の吸着に抵抗するそれらの能力に関して、かかる残基を含む表面をスクリーニングすることによって特定され得る。候補残基は、それらを固体支持体に付着させ、タンパク質耐性に関して支持体を試験することによって、直接的にスクリーニングすることができる。代替的には、候補残基は、対象製剤の分子中に組み込まれるか、またはそれと連結される。かかる化合物は、固体支持体上で合成されるか、または合成後に固体支持体に結合され得る。直接結合アッセイの非制限的一例では、かかる残基を組み込む固定化された候補官能残基または分子は、血清成分を結合するそれらの能力に関して試験される。血清成分は、検出のためにシグナル伝達部分で標識することができるか、またはかかる血清成分と結合する標識された二次試薬を用いることができる。
溶液からのタンパク質の吸着に耐性である表面は、「タンパク質耐性」表面として公知である。例えば、Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｖｅｙｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２：８３０３−８３０４、Ｏｓｔｕｎｉ ｅｔ ａｌ．Ａ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７：５６０５−５６２０、Ｈｏｌｍｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ ＳＡＭｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｂｕｆｆｅｒ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７：２８４１−２８５０、およびＯｓｔｕｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７：６３３６−６３４３に説明されるように、官能基をスクリーニングして、タンパク質耐性表面内に存在する基を特定し得る。
かかるタンパク質耐性を提供する官能残基の特定時に、当業者は、活性化合物の官能基の置換によって、または活性化合物の非必須官能基の交換によって官能残基が付着され得る公知の生理学的または化学的活性化合物の好適な化学的骨格または主鎖を容易に確定するであろう。例えば、上述のとおり、化合物上のピペラジン基の存在は、かかる基が、官能残基で交換または置換され得ることを示す。当業者、例えば、薬剤師は、少なくとも１つの官能残基で交換または置換され得る、公知の活性化合物上の他の好適な基を認識するであろう。
故に、下記に説明されるように、化合物の組み合わせライブラリは、生成され得、化合物は、化合物の活性部位（特定の所望の活性を有する化合物の必須主鎖）の接合体を含む、修飾された化合物、例えば、化合物Ａおよびそれに付着された少なくとも１つの官能残基であり、各接合体は、それに付着された異なる官能残基、例えば、式Ｃを有する残基を有し、各Ｒ基は、本明細書に説明する種々の基から選択される。故に、ライブラリを用いて、修飾化合物の非特異的タンパク質結合を含む、改善された薬物動態特性および／または薬力学的特性に関して、複数の異なる官能残基をスクリーニングし得る。
好ましい実施形態では、固体支持体自体は、血清成分との相互作用を最小限化するように選択または修飾される。かかる支持体およびアッセイ系の例は、国際公開第ＷＯ０２／４８６７６号、第ＷＯ０３／１２３９２号、第ＷＯ０３／１８８５４号、第ＷＯ０３／５４５１５号に説明されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。代替的には、本発明の分子は、液相中で１つまたは複数の血清成分と混合され、非結合分子の量が確定され得る。
直接結合分析もまた、液相中で実施することができる。例えば、試験化合物は、液相中で１つまたは複数の血清成分と混合され、非結合分子を確定することができる。
好ましい実施形態の一例では、還元タンパク質結合を有する分子は、以下のとおり特定される：無水基で終結するチオール分子の自己集合単層は、金表面に形成される。次いで、一端にアミノ基を、および他端に、例えば、アルブミンとの結合に抵抗するように設計される基を有する一組の小分子は、アミンと無水物との間の反応を介して表面に付着させる。一組の分子は、金表面上の空間的に異なる領域にスポットされ、タンパク質結合に抵抗する可能性のある分子のアレイを作製する。次いで、このアレイを、蛍光標識されたアルブミンを含有する溶液に曝露させる。
好適な培養期間後、金表面を洗浄し、蛍光スキャナー上でスキャンする。アルブミンに結合された固定化化学基は、蛍光シグナルの存在によって特定され、アルブミン結合に抵抗する基は、アレイのその部分において低蛍光性を有するであろう。蛍光タンパク質が入手可能でない場合、次いで、対象のタンパク質に対する抗体を、蛍光二次抗体と組み合わせて用いて、化学基に結合するタンパク質を検出することができる。抗体が入手可能でない場合、次いで、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）またはＭＡＬＤＩ質量分析等の無標識検出方法を用いて、アレイ中の個々の素子でのタンパク質の存在を特定することができる。ＳＰＲはまた、化学基とのタンパク質の結合に関する動力学的情報を提供するという利点も有する。
この系の使用は、アルブミンに限定されず、薬物動態対象の任意のタンパク質は、結合能に関して試験することができる。例えば、α−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ、ＡＧＰ）およびリポタンパク質等の小分子を結合する血中タンパク質は、アレイに曝露され、タンパク質結合が検出される。
本発明の一実施形態では、Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）との結合に抵抗し、したがって、小分子療法に付される場合に、流出を低減する可能性を有する化学基を特定することができる。これは、抗癌剤の開発のために特に重要であり、多薬剤耐性（ＭＤＲ）が発現された場合に、有効な治療を提供する。
トロンビン、抗トロンビン、および因子Ｘａ等のタンパク質との結合に抵抗する、したがって、凝固を制御する能力を有する化学基を特定するための方法も用いることができる。
この方法はまた、タンパク質結合およびＰＫ特性が非常に重要である、補充または置換療法として設計される、療法を改善する基、例えば、ホルモンおよびそれらの結合タンパク質、ならびにステロイドおよびそれらの結合タンパク質（テストステロンおよび性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ））を特定する上で有用であろう。
以下は、小分子の溶解度を改善することができる基を特定するための表面ベースの方法を説明する。マレイミド基で終結されるチオール分子の自己構成単層は、金表面に形成される。次いで、一端にチオール基を、および他端に、親水性である基を有する一組の小分子を、チオールとマレイミドとの間の反応を介して表面に付着させる。一組の分子は、金表面上の空間的に異なる領域にスポットされ、小分子の溶解度を増大する可能性のある分子のアレイを作製する。次いで、極性液体（例えば、水）および疎水性液体（例えば、オクタノール）の両方の小滴は、アレイの各素子上に定置される。次いで、各素子上の２つの液体の接触角度は、ゴニオメータを用いてアレイの各素子で測定される。
代替的には、上記から見た場合、小滴により覆われる表面積を測定する（高接触角度は、小面積の小滴を生じ、低接触角度は、より大きい面積を被覆する）ことによって、化学基を提示する表面での特定の液体の湿潤性を確定することができる。化学基を提示する表面上の液体の接触角度は、その液体（溶媒）とのその化学基の混和性と反比例する。例えば、水が表面に存在する場合に高接触角度を有する、メチル（ＣＨ3）等の化学基は、水との低い混和性を有し、すなわち、小分子の溶解度を低減する傾向がある。逆に、水が表面に存在する場合に低接触角度を有する、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等の化学基は、水との高い混和性を有する、すなわち、小分子の溶解度を増大する傾向がある。したがって、化学基組は、表面上の接触角度を用いて迅速にスクリーニングされて、溶解度を改善または親水性を低減する基を同定することができる。このアプローチを用いて、本発明に従い使用される化学基の溶解度に及ぼす影響を評価することができる。
細胞の脂質膜を横断する小分子の能力に関する共通パラメータは、ｌｏｇＰであり、Ｐは、オクタノールと水との間の化合物の分配係数である。したがって、オクタノールおよび水に関する化学基を提示する表面の相対的接触角度は、化合物のｌｏｇＰに及ぼすそれらの潜在的作用に関して多数の組の化学基を等級分けするための迅速な経験的一方法を提供する。
小分子の溶解度のｐＨ依存性は、異なるｐＨでの溶液の接触角度を測定することによって、この方法で取り扱うことができる。この場合のｌｏｇＰと等価のパラメータは、ｌｏｇＤであり、Ｄは、オクタノール中の化合物のすべての種の濃度の合計対種々のｐＨでの水中の化合物のすべての種の濃度の合計の比として定義される分配係数である。したがって、異なるｐＨで測定される接触角度は、ｌｏｇＤと等価の測定値の可能性を提供する。
候補化合物の細胞膜および細胞を横断して能動的に輸送されるそれらの能力に関して、またはかかる輸送に対する耐性に関して、候補化合物をスクリーニングすることも有用である。例えば、薬学的に有用な抗癌分子が、標的腫瘍細胞からの能動輸送のために、それらの有効性に制限され得るということは周知である。同様に、大脳毛細血管内皮細胞の単層は、基底側から頂端側に一定方向にビンクリスチンを輸送して、中枢神経系に抗癌剤が進入するのを有効に防止することが観察されている。いくつかの場合、有益な化学基は、非特異的タンパク質結合を低減するほかに、それらの作用部位に向かう受動的または能動的輸送を増強し、および／または作用部位からの輸送を阻害することによって、薬物動態を改善する。
脳は、小分子が透過するのが最も難しい組織の１つである。神経血管接合は、密であり、脳から小分子を掃去するのに主に関与する極小数の能動輸送体を含有する。傍細胞経路（細胞接合部間）は、小分子に利用可能でないが、経細胞経路（細胞膜を通して）のみは利用可能である。古典的には、ベンゾジアゼピン等の脳を標的にする分子は、疎水性で、それらに細胞膜を透過させる。本発明は、タンパク質耐性を付与し、ベンゾジアゼピン等の分子に関連した過度のタンパク質結合の一般的問題を軽減する化学基に関する検査と一致する；これは、血清蛋白質との高パーセンテージの結合を説明するために、高用量投与を必要とする。ＰＧＰの結合剤の同定に関して前に記載されたアプローチは、脳内の滞留時間の改善のために分子を最適化するのに役立つ。
薬学的活性物質の能動輸送の評価のための種々の細胞方の単層を用いる、種々のモデル系が利用可能である。例えば、Ｃａｃｏ−２腸上皮細胞の単層を用いて、腸と血流との間の物質の能動輸送を評価することができる。頂端部から基底外側に、およびその逆で、物質を流動させる表面上に置かれた場合、かかる細胞は、生理学的吸収および生物学的利用能を模倣するために用いることができる生物学的膜を形成する。別の例では、マウス脳毛細内皮血管（ＭＢＥＣ）系統は、中枢神経系における、およびそこからの能動輸送を評価するために確立された。かかる細胞の別の例は、ＨＴ２９ヒト結腸癌細胞である。さらに、特定の輸送体タンパク質を発現する単層は、トランスフェクト化細胞を用いて確立することができる。例えば、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．８：６４９７は、二重トランスフェクト化マディン・ダービー・イヌ腎細胞単層を用いて、有機陰イオンの輸送を試験した。
細胞単層の代替物は、もちろん、透過性を検査するために利用され得る。代替物は、典型的には、能動輸送を可能にする生物学的構造を含み、実験室動物から得られる消化管の器官、ならびに人工マトリックス中に植え付けられた細胞からインビトロで作製された再構成器官または膜を含むが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を提供し、化合物は、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である。セリン／トレオニンキナーゼであるＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、小ＧＴＰ結合タンパク質Ｒｈｏのための標的タンパク質として役立つ。それは、局所的接着、運動性、平滑筋収縮、および細胞質分裂を含む、多数の細胞機能の重要な媒介物質として役立つ。平滑筋では、ＲＯＣＫは、Ｃａ2+感作および血管緊張の制御において重要な役割を担う。それは、主に、ミオシンホスファターゼの阻害により、ミオシンＩＩのミオシンＩＩ軽鎖のリン酸化のレベルを調整し、平滑筋収縮における作動薬誘導性Ｃａ2+感作に寄与する。
過剰体重に苦しむ患者、または減量したい患者を治療する方法も提供し、かかる治療を必要とする患者に有効量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を投与することを含む。かかる病状には、異常または過剰な体重増加による構成要素が存在する、任意の疾患が挙げられる。かかる疾患は、肥満、代謝症候群等を含むが、これらに限定されない、および／または、例えば、心臓疾患および／または高血圧等の他の疾患の治療に関連し得る。
ＲＯＣＫ２の役割をＲＯＣＫ１と区別し、ある疾患の治療のためにＲＯＣＫ１を実質的に阻害しない、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の望ましさの例を本明細書に提供する。選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、適切な濃度が用いられるときに、ＲＯＣＫ１よりも広範囲でＲＯＣＫ２を阻害する化合物である。したがって、ＲＯＣＫ１で媒介されるプロセスが本質的に維持されている間に、化合物を用いて、ＲＯＣＫ２で媒介される生理学的プロセスを調節することができる。故に、本発明の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ１のＩＣ50よりも少なくとも約３倍低いＲＯＣＫ２のＩＣ50を有する。別の実施形態では、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ１のＩＣ50よりも少なくとも約１０倍低いＲＯＣＫ２のＩＣ50を有する。別の実施形態では、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ１のＩＣ50よりも少なくとも約３０倍低いＲＯＣＫ２のＩＣ50を有する。さらに別の実施形態では、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ１のＩＣ50よりも少なくとも約１００倍低いＲＯＣＫ２のＩＣ50を有する。
キナーゼの判定方法は、当該技術分野において周知である。例えば、酵素のキナーゼ活性および試験化合物の阻害能力は、基質の酵素特異的リン酸化を測定することによって判定することができる。市販のアッセイおよびキットを採用することができる。例えば、キナーゼ阻害は、ＩＭＡＰ（登録商標）アッセイ（分子デバイス）を用いて判定することができる。このアッセイは、蛍光的タグ化ペプチド基質の使用を伴う。対象のキナーゼによるタグ化ペプチドのリン酸化は、ホスホ基と三価金属との間の特異的高親和性相互作用を介して、三価金属ベースのナノ粒子とのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への接近は、蛍光偏光増大を生じる。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は、基質のリン酸化を防止し、それによりナノ粒子との蛍光的タグ化基質の結合を制限する。かかるアッセイは、微量ウェルアッセイフォーマットと互換性があり、複数の化合物のＩＣ50の同時判定を可能にすることができる。

選択的ＲＯＣＫ２阻害剤はまた、予防用途も有する。例えば、ＲＯＣＫ２阻害剤は、例えば、肥満、体重増加、代謝症候群、高インスリン血症、ならびにかかる疾患からもたらされる病状および症候群の発生を阻害または低減する防止策として投与され得る。
別の態様では、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）、および／または希釈剤とともに処方された、治療的有効量の１つまたは複数の本発明の化合物を含む、薬学的に許容される組成物（上述の化合物、および図に示すものが挙げられるが、これらに限定されない）を提供する。下記に詳細に説明されるように、本発明の薬学的組成物は、以下のために適合されるものを含む、固体または液体状態での問うよのために、特別に処方され得る：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、および全身性吸収のために標的化されるもの、ボーラス剤、粉薬、顆粒、舌に適用するためのペースト、（２）例えば滅菌溶液または懸濁液、もしくは徐放性処方物としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、（３）皮膚に適用される、例えば、クリーム、軟膏もしくは制御放出パッチまたはスプレーとしての局所的適用、（４）例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体として、膣内または直腸内に、（５）舌下に、（６）眼に、（７）経皮的に、（８）経鼻的に。
本明細書で使用するとき、「治療的有効量」という語句は、任意の医学的治療に適用可能な合理的利益／危険比、例えば、任意の医学的治療に適用可能な合理的副作用での動物における細胞の少なくとも亜集団において、いくつかの所望の治療効果を生じるために有効である、本発明の化合物、物質、または化合物を含む組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」という語句は、合理的利益／危険比に対応して毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を有するヒトまたは動物の組織との接触に用いるために好適である（健全な医学的判断の範囲内で）化合物、物質、組成物および／または剤形を指すように採用される。
本明細書に使用するとき、「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される物質、組成物または媒体（液体または固体充填剤等）、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または一器官もしくは身体の一部から別の器官または身体の一部に対象化合物を運ぶかまたは輸送するのに関与する溶媒封入物質を意味する。各担体は、処方物の他の成分と相溶性であり、かつ患者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。
薬学的に許容される担体として役立つことができる物質のいくつかの例には、以下のものが挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび座薬蝋等の賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギニン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカルボネートおよび／またはポリ無水物、ならびに（２２）薬学的処方物中に採用される、他の非毒性相溶性物質。
上述のとおり、本発明の化合物の特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含有し得、したがって薬学的に許容される酸および薬学的に許容される塩を形成することが可能である。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与媒体の原位置または剤形製造プロセスで、もしくはその遊離塩基形態での本発明の精製化合物を、好適な有機または無機酸と別個に反応させ、したがって、その後の精製中に形成される塩を単離することにより、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機または無機酸からの化合物の慣用的非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる慣用的非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸由来のもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。
他の場合では、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容される塩基を有する薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの場合において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的非毒性無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与媒体または剤形製造プロセスで原位置で、もしくはその遊離酸形態での精製化合物を、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の好適な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと別個に反応さることにより、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，上記参照）。
湿潤剤、乳化剤、および滑剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、以下のものが挙げられる：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ・トコフェロール等の油溶性酸化防止剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤。
本発明の処方物には、経口、鼻、局所（頬および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に好適なものが挙げられる。処方物は、単位剤形で提示されるのが便利であり得、製薬業界で周知の任意の方法によって調製され得る。担体物質と組み合わせて、単一剤形を産生することができる有効成分の量は、治療されている宿主、特定投与方式によって変わる。担体物質と組み合わせて、単一剤形を産生することができる有効成分の量は、一般に、治療効果を産生する化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は、約０．１％〜約９９％の有効成分、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲である。
特定の実施形態では、本発明の処方物は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびに高分子担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物から成る群から選択される賦形剤、ならびに本発明の化合物を含む。特定の実施形態では、前述の処方物は、本発明の化合物を経口的に生物利用可能にさせる。
これらの処方物または組成物の調製方法は、本発明の化合物を担体と、任意に１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。概して、処方物は、本発明の化合物を液体担体と、または微粉砕された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させて、必要に応じて、生成物を造形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（風味付けした基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用）、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルションとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム等の不活性基剤を使用）、および／またはマウスウォッシュ等として存在し得、それぞれは、規定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉薬、顆粒、トローチ等）では、有効成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶液凝結遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、（７）例えば、セチルアルコール、一ステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、および非イオン性界面活性剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびその混合物等の滑剤、（１０）着色剤、ならびに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロース等の制御放出剤。
カプセル、錠剤およびピルの場合では、薬学的組成物はまた、緩衝剤も含み得る。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖として、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等として、かかる賦形剤を用いて、軟質および硬質殻ゼラチンカプセル中の充填剤としても、採用し得る。
錠剤は、任意に、１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造され得る。
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形（糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒等）は、コーティングおよび殻（腸溶性コーティングおよび製剤処方業界で周知の他のコーティング等）で任意に刻み目を付けられるか、または調製され得る。それらは、所望の放出プロファイルを提供するための、例えば、種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／または微小球を用いて、その中の有効成分の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。それらは、迅速放出のために処方され、例えば、凍結乾燥され得る。
それらは、例えば、細菌保持フィルタを通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質中に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混入することによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に、不透明剤も含有し得、特定の消化管部分のみで、または選択的に、任意に遅延方式で、それらが有効成分を放出する組成物のものであり得る。用いることができる埋込み組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。有効成分はまた、微量封入形態でもあることができ、適切な場合には、１つまたは複数の上記の賦形剤を伴う。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。有効成分のほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有し得る。
不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および沈殿防止剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤等のアジュバントも含むこともできる。
懸濁液は、有効化合物のほかに、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント等の沈殿防止剤、ならびにその混合物を含有し得る。
直腸または膣投与のための本発明の薬学的組成物の処方物は、座薬として提示され得、これは、１つまたは複数の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬蝋、またはサリチレートを含有する、１つまたは複数の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得、室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中では融解して、有効化合物を放出し得る。
膣投与に好適な本発明の処方物には、適切であると当該技術分野において既知である担体等を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、またはスプレー処方物も挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉薬、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。有効化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の有効化合物のほかに、動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛等の賦形剤、またはその混合物を含有し得る。
粉薬およびスプレーは、本発明の化合物のほかに、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アンモニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末等の賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、ブタンおよびプロパン等のクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素等の通例の噴射剤を付加的に含有することができる。
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。かかる剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解または分散することによって製造することができる。吸収増強剤を用いて、皮膚を通しての化合物の流動を増大することもできる。かかる流動の速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散することによって制御することができる。
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物を、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にさせる溶質、または沈殿防止剤もしくは増粘剤を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液もしくは乳濁液、使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液中で再構成され得る滅菌粉末と組合せて含む。
本発明の薬学的組成物中に採用され得る好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロプレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動度は、例えば、レクチン等のコーティング物質の使用により、分散液の場合では、必要な粒径の保持により、界面活性剤の使用により、保持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントも含有し得る。本発明の化合物に及ぼす微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の含入により保証され得る。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含有することも所望であり得る。加えて、注射用製剤形態の長期吸収は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延する薬剤の含入によってもたらされ得る。
いくつかの場合では、薬剤の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、貧水溶性を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、薬剤の吸収速度は、その溶解速度によるものであり、これは、順に、結晶サイズおよび結晶形態によるものであり得る。代替的には、非経口投与薬剤形態の吸収遅延は、油媒体中に薬剤を溶解するか、または懸濁することによって達成される。
注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に本発明の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬剤対ポリマーの割合、ならびに採用される特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤注射用処方物もまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を封入することによって調製される。
本発明の化合物が、製剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体、または、例えば、０．１〜９９％（さらに好ましくは、１０〜３０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組合せて含有する製剤組成物として、与えることができる。
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に好適な形態で投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座薬等、注射、注入、または吸入による投与、ローションまたは軟膏による局所投与、ならびに座薬による直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。
本明細書に使用するとき、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、通常は、注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、関節包内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮下、関節内、被膜内、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用するとき、「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の同様のプロセスを受けるよう、中枢神経系に直接的ではなく、化合物、薬剤、または他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、任意の好適な投与経路により、例えば、経口的に、鼻に（例えばスプレーにより）、直腸に、膣内に、非経口的に、嚢内に、ならびに局所的に（例えば粉薬、軟膏または点薬による）、例えば、頬におよび舌下に、治療のためにヒトおよび他の動物に投与され得る。
選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で用いられ得る本発明の化合物、および／または本発明の薬学的組成物は、当業者に既知の慣用的方法によって、薬学的に許容される剤形に処方される。
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を伴わずに、特定の患者、組成物および投与方式に関して所望の治療応答を達成するために有効である有効成分の量を得るよう、異なり得る。
選択投与量レベルは、種々の因子、採用される本発明の特定化合物、もしくはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定化合物の排出もしくは代謝の速度、吸収の速度および程度、治療持続期間、採用される特定化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物、および／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、症状、一般的健康、および以前の医療歴、ならびに医療業界で周知の同様の因子による。
当該技術の通常技術を有する医師または獣医師は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に確定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するため、および所望の効果が達成されるまで漸次投与量を増大するために、必要とされるレベルよりも低いレベルで薬学的組成物中に採用される本発明の化合物の用量投与を開始することができる。
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、一般に、上述の因子による。一般的には、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、指示された鎮痛作用のために用いられるとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
必要に応じて、所望により、有効化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で別個に投与される２、３、４、５、６、または複数の細分用量として、任意に、単位剤形で投与され得る。好ましい用量投与は、１回投与／日である。
本発明の化合物は単独で投与されることが可能であるが、薬学的処方物（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
本発明に従う化合物は、他の製剤との類似性により、ヒト医学または獣医学に用いるための任意の便利な方法での投与のために、処方され得る。
別の態様では、本発明は、上述のとおり、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）、および／または希釈剤とともに処方される、治療的有効量の１つまたは複数の本発明の化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に記載するとおり、本発明の薬学的組成物は、以下のために適合されるものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に処方され得る：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス剤、粉薬、顆粒、舌に適用するためのペースト；（２）例えば、滅菌溶液または懸濁液としての、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚、肺、または粘膜に適用される、クリーム、軟膏、またはスプレーとしての局所的適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム、または発泡体として、膣内または直腸内に；（５）舌下または頬に；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）経鼻的に。
「治療」という用語は、予防、治療、および治癒を包含するよう意図される。
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびに他の哺乳動物（ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ等）、ならびに一般的な家禽類およびペットを含む、それを必要とする任意の動物である。
本発明の化合物は、かかるものとして、または薬学的に許容される担体と混合して投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、および糖ペプチド等の抗微生物剤と合わせて投与することもできる。したがって、連結的療法は、最初に投与されたものの治療効果が、その後のものが投与されたときに、完全に消失されない方法での有効化合物の逐次、同時、および分離投与を包む。
動物食餌への本発明の有効化合物の付加は、好ましくは、有効量で有効化合物を含有する適切な食物プレミックスを調製し、完成飼料中にプレミックスを混入することによって達成される。
代替的には、有効成分を含有する中間体濃縮物または食餌補足物は、食餌中に配合することができる。かかる食餌プレミックスおよび完成飼料を調製し、投与することができる方法は、参考書に記載されている（「Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ ａｎｄ ＣＯ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＵＳＡ．，１９６９、または「Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ」 Ｏ ａｎｄ Ｂ ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７等）。
近年、製薬産業は、マイクロ乳化技術を導入して、いくつかの親油性（水不溶性）製剤の生物学的利用能を改善した。例には、トリメトリン（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７（１２），１６８５−１７１３，１９９１、およびＲＥＶ５９０１（Ｓｈｅｅｎ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８０（７），７１２−７１４，１９９１）が挙げられる。他の事柄の中で、マイクロ乳化は、循環系の代わりにリンパ系に吸収を選択的に向けて、それにより肝臓を迂回して、肝胆嚢循環における化合物の破壊を防止することによって、生物学的利用能増強を提供する。
本発明の一態様では、処方物は、本発明の化合物および少なくとも１つの両親媒性担体から形成されるミセルを含有し、この場合、ミセルは、約１００ｎｍ未満の平均直径を有する。より好ましい実施形態は、約５０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供し、さらに好ましい実施形態は、約３０未満、または約２０ｎｍ未満でさえある平均直径を有するミセルを提供する。
すべての好適な両親媒性担体が意図されるが、目下好ましい担体は、一般に、一般的に安全と認められている（ＧＲＡＳ）状態を有するもの、および本発明の化合物を可溶化し、溶液が複合水相（ヒト消化管中に見出されるもの等）と接触させらえる後期段階でそれをマイクロ乳化するものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、２〜２０のＨＬＢ（親水性〜親油性平衡）値を有し、それらの構造は、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の直鎖脂肪族ラジカルを含有する。例は、ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
特に好ましい両親媒性担体は、完全または部分的に硬化された種々の植物油から得られるもの等の飽和および一不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドである。かかる油は、三脂肪酸、二脂肪酸、および一脂肪酸グリセリド、ならび対応する脂肪酸の二ポリエチレングリコールエステルおよび一ポリエチレングリコールエステルから成るのが有益であり得、特に好ましい脂肪酸組成物は、カプリン酸４〜１０、カプリン酸３〜９、ラウリン酸４０〜５０、ミリスチン酸１４〜２４、パルミチン酸４〜１４、およびステアリン酸５〜１５％を含む。別の有用なクラスの両親媒性担体には、部分的にエステル化されたソルビタン、および／またはソルビトールが挙げられ、飽和もしくは一不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮシリーズ）、または対応するエトキシル化類似体（ＴＷＥＥＮシリーズ）を有する。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ−Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ，Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅから製造および販売）、ＰＥＧ−モノ−オレエート、ＰＥＧ−ジ−ラウレート、ＰＥＧ−モノ−ラウレートおよびジ−ラウレート、レシチン、ポリソルベート８０等（米国および全世界の多数の会社によって製造および販売）を含む、市販される両親媒性担体が特に意図される。
本発明の使用に好適な親水性ポリマーは、易水溶性であり、小胞形成脂質と共有結合することができるもの、ならびに毒性作用を伴わずに（すなわち、生物適合性である）インビボで耐容性であるものである。好適なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも称される）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称される）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約１００または１２０ダルトンから、最大約５，０００または１０，０００ダルトンまで、より好ましくは、約３００ダルトン〜約５，０００ダルトンの分子量を有するものである。
特に好ましい実施形態では、ポリマーは、約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは、約３００〜約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい実施形態では、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。本発明に用いられるポリマーは、標準ペギル化技法で用いられる５０００ダルトンまたはそれ以上の大きいＭＷと比較して、有意に小さい分子量、約１００ダルトンを有する。ポリマーはまた、その中の単量体の数によっても定義され得、本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約３個の単量体を利用し、このようなＰＥＧポリマーは３個の単量体から成る（約１５０ダルトン）。
本発明において使用のために好適であり得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および誘導化セルロース（ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース等）が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の処方物は、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリアルキレン、アクリルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにその配合物、混合物、またはコポリマーから成る群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
本発明の処方物の放出特質は、カプセル封入物質、カプセル封入薬の濃度、および放出変更因子の存在による。例えば、放出は、例えば、胃におけるように低ｐＨでのみ、または腸におけるように高ｐＨで放出するｐＨ感受性コーティングを用いて、ｐＨ依存性であるよう操作することができる。腸溶性コーティングを用いて、胃を通過する後まで放出が生じるのを防止することができる。異なる物質中にカプセル封入されたシアンアミドの複数のコーティングまたは混合物を用いて、胃中での初期放出後に、腸中での後期放出を獲得することができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水の取り込みまたは薬剤の放出を増大することができる塩または孔形成剤の含入によって操作することもできる。薬剤の溶解度を変更する賦形剤を用いて、放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を増強する作用物質も混入することができる。
それらは、化合物によって、別個の相として（すなわち、微粒子として）付加される薬剤に付加されるか、またはポリマー相中に同時溶解することができる。すべての場合において、その量は、０．１〜３０％（ｗ／ｗポリマー）であるべきである。分解増強因子の種類には、無機塩（硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム等）、有機酸（クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸等）、無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛等）、ならびに有機塩基（硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン等）、ならびに界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）等）が挙げられる。マトリックスに微細構造を付加する孔形成剤（すなわち、無機塩および糖等の水溶性化合物）は、微粒子として付加される。範囲は、１〜３０％（ｗ／ｗポリマー）の範囲であるべきである。
取り込みはまた、腸中の粒子の滞留時間を変更することによって操作することもできる。これは、例えば、カプセル封入物質、粘膜接着ポリマーで粒子をコーティングするか、または選択することによって達成することができる。例には、遊離カルボキシル基を有する大半のポリマー（キトサン、セルロース、および特にポリアクリレート等）が挙げられる（本明細書で使用するとき、ポリアクリレートは、アクリレート基および修飾アクリレート基（シアノアクリレートおよびメタクリレート等）を含むポリマーを指す）。
治療される疾患によって、本発明のＲＯＣＫ２阻害剤は、これらの疾患を治療するために一般に用いられる他の薬剤と、またはこれらの疾患を治療するために用いられる処置と併せて、同時投与することができる。例えば、肥満の治療では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、フェンテルミン、脂肪吸収阻害剤（例えば、ゼニカル）、食欲抑制剤等が挙げられるが、これらに限定されない、減量薬剤と組み合わせ得る。減量を補助するために用いられる処置には、例えば、胃バンド、胃バイパス、または胃ステープルが挙げられる。インスリン耐性、または代謝症候群、または高インスリン血症では、本発明のＲＯＣＫ２阻害剤は、より低いコレステロールレベルの化合物、例えば、１つまたは複数の薬（スタチン、フィブラート系薬、またはニコチン酸）と同時投与することができる。かかる疾患に関連する高血圧では、本発明のＲＯＣＫ２阻害剤は、例えば、１つまたは複数の抗高血圧薬（利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤等）と同時投与することができる。
本発明のＲＯＣＫ２阻害剤は、身体的活動の増加、食事の改善、および／または禁煙等の生活様式の変化を含む、治療プログラムで同時投与することができる。
当業者は、任意のＲＯＣＫ２阻害剤は、本発明で説明されるように機能することができることを容易に認識するであろう。本発明の一実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的である。
本発明に従い同時投与される薬剤は、一緒に投与される必要はない。例えば、それらは、異なる経路により、および異なる間隔で投与され得る。
実施例
これで、本発明が一般的に記載され、以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されるが、それらは本発明の特定の態様および実施形態の例証のために含まれているに過ぎず、本発明を限定するものではない。
以下の実施例および調製物に用いられる略語には、以下のものが含まれる。
Ａｃ2Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｎ ベンジル
セライト （登録商標） 珪藻土
１，２ ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エチルアルコールまたはエタノール
Ｅｔ2Ｏ エチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン
ｇ グラム
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
ｈｒ 時間
ｍ マルチプレット
ｍｉｎｓ． 分
ＭｅＯＨ メチルアルコールまたはメタノール
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｍｏｌｅ ミリモル
ＭＳ 質量分光測定
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏ／ｎ 一晩
iＰｒＯＨ イソプロパノール
ＰＰＡＡ １−プロパンホスホン酸環状無水物
ＰｙＢＯＰ （商標登録）ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ カルテット
ＲＴ（またはｒｔ） 室温（約２０〜２５℃）
ｓ シングレット
ｓａｔ． 和
ｔ トリプレット
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ 容量／容量
ｗｔ／ｖ 重量／容量
質量分光測定は、ＳｙｎＰｅｐ Ｃｏ．，６９０５ Ｓｉｅｒｒａ Ｃｔ．Ｄｕｂｌｉｎ，ＣＡ ９４５６８により実行されるか、あるいは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００単一四重極ＭＳ検出器を用いるＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅで記録された。別記しない限り、すべての質量分光測定は、ＥＳＩモードで実行した。
Ｍｅｒｃｕｒｙソフトウエアを用いて、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ機で、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
ＹＭＣ ＰｒｏＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機で、分析的ＨＰＬＣを実行した。別記しない限り、使用された方法は、５−９５−１０（５％の緩衝液Ａを緩衝液Ｂを用いて９５％まで１０分間で増大させる勾配を指す）であった。緩衝液Ａは、０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏであり、緩衝液Ｂは０．００８５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮである。
移動相として緩衝液Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）および緩衝液Ｂ（０．００８５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）の組み合わせを用いて、ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８（１５０×２０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ機（６００および５１５ポンプ）で、分取ＨＰＬＣを実施した。
本発明の化合物の以下の実施例の合成が、このような実施例に明白に記載されない場合、合成は、一般的条件で本明細書中に記載されたものと同様であり、その実施例の化合物を合成するために適切な出発物質を容易に選択することができる。
実施例１．
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（２６０ｍＬ）中のアントラニルアミド（７．０ｇ、５１．４１ミリモル）の溶液に、ピリジン（８．１３ｇ、１０２．８ミリモル、８．２８ｍＬ）を添加し、次いで、ｍ−アニソイルクロリド（９．２０ｇ、５３．９４ミリモル、７．３５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、周囲温度で６時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮し、その後、高真空下で４時間乾燥させ、生成物（１３．８９ｇ、ミリモル、１００％）を得た。
実施例２．２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
２Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）の溶液を、実施例１からのアミド（１３．８９ｇ、５１．４１ミリモル）に添加し、反応混合物を４時間還流した。反応物を周囲温度まで冷却し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝７に調整した。その結果生じた固体を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過固体を水、エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。また、粗生成物を、ＭｅＯＨ（１回）およびトルエン（２回）で共沸させ、高真空下で数時間乾燥させ、２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５．５ｇ、ミリモル、％）を得た。
実施例３．２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１１．６ｇ、４５．９８ミリモル）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ、６０．０ミリモル）中の１Ｍ ＢＢｒ3の溶液を、滴加し、反応物を、−７８℃で１時間、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。反応物を、−７８℃まで再冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で慎重に反応停止させた。氷浴を除去し、この系を周囲温度で０．５時間撹拌させた。１０％ ｗ／ｗ ＮａＨＣＯ3溶液を用いて、ｐＨを７に調整した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、次いで、トルエン（３回）で共沸させ、高真空下で一晩乾燥させ、２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１１．０ｇ、ミリモル、１００％）を得た。
実施例４．３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）酢酸フェニル
Figure 2012519732
２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１１．０ｇ、４５．９８ミリモル）に、ピリジン（１６．０６ｍＬ、１５．７１ｇ、０．１９９ミリモル）を添加し、続いて、無水酢酸（１４５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０５℃まで加熱し、３．５時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、次いで、氷水（８００ｍＬ）上に注ぎ、２時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、水、エタノール、エーテル、そして最後にヘキサンで洗浄し、高真空下で数時間乾燥させ、３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）酢酸フェニル（８．４ｇ、ミリモル、６５％）を得た。
実施例５．３−（４−クロロキナゾリン−２−イル）酢酸フェニル
Figure 2012519732
３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）酢酸フェニルに、塩化チオニル（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応物を４時間加熱還流した。このフラスコを室温まで冷却し、次いで、真空内で濃縮した。粗生成物を、トルエン（２×５０ｍＬ）で共沸させ、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空内で濃縮し、３−（４−クロロキナゾリン−２−イル）酢酸フェニル（９．７７ｇ、ミリモル、１００％）を得た。
実施例６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アセトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
３−（４−クロロキナゾリン−２−イル）酢酸フェニル（９．７７ｇ、２９．９７ミリモル）を、イソプロパノール（２９０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６．９９ｇ、２９．９７ミリモル）を添加した。この溶液を９５℃まで加熱し、０．２５時間撹拌した。ゼラチン状形成物が現れ、これを手でばらばらにすると、次第に溶解し、その後、黄色沈殿物が生じた。反応物をさらに０．２５時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過固体をエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で一晩乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アセトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１４．５８ｇ、ミリモル、９８％）を得た。
実施例７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アセトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５．８５ｇ、１１．８ミリモル）の溶液に、２８％（ｗｔ／ｖ）ＮＨ4ＯＨ 溶液（６．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で４８時間撹拌した。粗生成物を濾過し、エーテル、続いて、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．８５ｇ、ミリモル、９１％）を得た。
実施例８．
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（７００ｍＬ）中のアントラニルアミド（２４．０ｇ、１７６．２８ミリモル）および３−ニトロベンゾイルクロリド（３４．５ｇ、１８６．３ミリモル）の懸濁液に、室温でピリジン（３０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を、周囲温度で８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、生成物（７３ｇ、ミリモル、％）を得た。
実施例９．２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
実施例８からのアミド（およそ１７６．３ミリモル）の懸濁液を２Ｎ ＮａＯＨ（８００ｍＬ）中に溶かし、７時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、３Ｎ ＨＣｌを用いて、ｐＨを７に調整した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過し、濾過固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４５ｇ、ミリモル、９６％、アントラニルアミドから）を得た。
実施例１０．４−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン
Figure 2012519732
塩化チオニル（７０ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５．７ｇ、２１．３２ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４．５時間還流した。次いで、反応物を真空内で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（５００ｍＬ）の混合物中に懸濁した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、高真空下で乾燥させ、オフホワイト色固体として、４−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（６．０ｇ、ミリモル、９７％）を得た。
実施例１１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
イソプロパノール（３００ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（６．３ｇ、２１．９ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５．１０ｇ、２１．９ミリモル）の懸濁液を９５℃で１．５時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過固体をイソプロパノールで洗浄した。生成物を高真空下で数時間乾燥させて、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８．３ｇ、ミリモル、７９％）を得た。
実施例１２．
Figure 2012519732
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物中の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９．０ｇ、１８．６５ミリモル）の懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）の存在下で、室温で水素化した。反応物を１６時間撹拌し、反応混合物をセライト（商標）を通して濾過した。セライト（商標）のパッドをＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）の１：１の混合物で洗浄した。次いで、濾液を真空内で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８．８ｇ、ミリモル、％）を得た。

実施例１３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）酢酸（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ミリモル）の懸濁液を、室温で１０分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。別の０．５当量の上記の酸を活性化し、添加して、１時間撹拌した。別の０．３当量の上記の酸を活性化し、添加した。さらに１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。Ｈ2Ｏ（３×）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２０ミリモル、９０％）を得た。
実施例１４．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２０ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、２−メトキシアセチルクロリドＮ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（９５ｍｇ、０．２２ミリモル、１００％）を得た。
実施例１５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４５ｍｇ、０．４４ミリモル）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４７ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３６μＬ、０．３３ミリモル）を添加し、１６時間撹拌した。真空内で濃縮して、粗物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例１６．１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートに、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５−５０＿９０分）を用いて精製して、１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素（２０ｍｇ、０．０４２ミリモル）を得た。
実施例１７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）酢酸（５７ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（２８６ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４０μＬ、１．３８ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１０ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の１．５当量の上記の酸を活性化し、１６時間撹拌した。さらにＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカ（９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．０６ミリモル、９６％）を得た。
実施例１８．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．０４ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエチルエーテルおよび数滴のＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、２−メトキシアセチルクロリドＮ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（３２５ｍｇ、０．７４ミリモル、７１％）を得た。
実施例１９．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン−−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２２．０ミリモル）、４−メトキシアセチルクロリド（４０μＬ、０．４４ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（６１μＬ、０．４４ミリモル）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を真空内で濃縮し、残渣をＭｅＯＨおよび数滴のＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。この固体を高真空下で濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、８５％）を得た。
実施例２０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５−５０＿７０分）を用いて精製して、２−メトキシアセチルクロリドＮ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド（４５ｍｇ、５９％）を得た。
実施例２１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４４ミリモル）および１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−塩化カルボニル（８８０μＬ、０．０８８ミリモル、ＣＨ2Ｃｌ2中の０．１Ｍ 溶液）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（１２μＬ、０．０８８ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この後、２当量の１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−塩化カルボニルおよびＥｔ3Ｎのそれぞれを添加した。周囲温度で１６時間撹拌し続けた。反応物を真空内で濃縮し、残渣をシリカ（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、４６％）を単離した。
実施例２２．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（５．７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１０８ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4下で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基化し、ＣＨＣｌ3（３×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮した。２つの有機層を混合して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、７９％）を得た。
実施例２３．（２Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）−フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１２ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５−５０＿７０分）を用いて精製して、（２Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、１００％）を得た。
実施例２４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１９ミリモル）およびメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（３５μＬ、０．３８ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（５３ｕＬ、０．３８ミリモル）、および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をシリカ（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、１８％）を単離した。
実施例２５．メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３３ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得、メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１５ｍｇ、１００％）を得た。
実施例２６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の０．５当量の上記の酸を活性化し、それを再度反応混合物に添加した。１６時間撹拌し、さらにＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、６９％）を得た。
実施例２７．（２Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパンアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１５ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、（２Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパンアミド（２９ｍｇ、４３％）を得た。
実施例２８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸一水和物（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の０．５当量の上記の酸を活性化し、それを再度反応混合物に添加した。１６時間撹拌し、さらにＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の油生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例２９．（２Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン２−カルボキシアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、（２Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１−メチルピロリジン２−カルボキサミド（２５ｍｇ、２５％）を得た。
実施例３０．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の０．５当量の上記の酸を活性化し、それを再度反応混合物に添加した。１６時間撹拌し、さらにＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、６９％）を得た。
実施例３１．（２Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパンアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、（２Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパンアミド（２４ｍｇ、３８％）を得た。
実施例３２．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（１６ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（）（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の０．５当量の上記の酸を活性化し、それを再度反応混合物に添加し、１．５時間撹拌した。各々の添加の間に１．５時間撹拌しながら、２つのさらなる０．５当量の活性酸を添加した。さらにＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の油生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例３３．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド（２４ｍｇ、３８％）を得た。
実施例３４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：飽和ＮａＨＣＯ3（１１０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２１ミリモル）の懸濁液に、２−クロロアセチルクロリド（１ｍＬ、１２．６ミリモル）を添加し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の追加の２−クロロアセチルクロリド（０．５ｍＬ）を添加し、２時間撹拌し続けた。真空内で濃縮し、揮発物を除去し、残渣を、５％ クエン酸（２×５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、８７％）を得た。
実施例３５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２２３ミリモル）、１−イソプロピルピペラジン（５２ｍｇ、０．４０６ミリモル）、ＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４０２ミリモル）の懸濁液を、７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、残渣を氷水に注ぎ入れた。その結果生じた白色固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥させた。粗生成物を移動相として、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて、分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９４ミリモル、４２％）を得た。
実施例３６．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９４ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（６１ｍｇ、０．１１ミリモル、１００％）を得た。
実施例３７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ：ＴＨＦ（３ｍＬ：４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．８９ミリモル）の懸濁液に、モルホリン（１．８ｍＬ、２０．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、揮発物を除去した。残渣を氷水中に注ぎ入れ、その結果生じた白色固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥させた。粗生成物を、純ＥｔＯＨを用いて再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ、７５％）を得た。
実施例３８．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８０５ｍｇ、１．３９ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。追加分量のＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥させて、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド（９１７ｍｇ、１００％）を得た。
実施例３９．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（３４ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１１ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．７２ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。別の１当量の上記の酸を活性化し、それを再度反応混合物に添加した。１６時間撹拌し、さらにＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例４０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、３３％）を得た。
実施例４１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（モルホリン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびモルホリン−４−塩化カルボニル（５１μＬ、０．４４ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（６１μＬ、０．４４ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この後、各々２当量のモルホリン−４−塩化カルボニルおよびＥｔ3Ｎを添加した。２時間撹拌した後、別の２当量の当該塩化物およびＥｔ3Ｎの両方を添加し、周囲温度で１６時間撹拌し続けた。反応物を真空内で濃縮し、残渣をシリカ（１２：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（モルホリン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、６５％）を単離した。
実施例４２．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（モルホリン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４４ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、生成物をエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、１００％）を得た。
実施例４３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（１−メチルピペラジン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（８８ｍｇ、０．４４ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（９２μＬ、０．６６ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この後、各々２当量の４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩および３当量のＥｔ3Ｎを添加した。周囲温度で１６時間撹拌し続けた。反応物を真空内で濃縮し、残渣をシリカ（８：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（１−メチルピペラジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、１００％）を単離した。
実施例４４．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（１−メチルピペラジン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２２ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５−５０＿７０分）により精製して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（８８ｍｇ、６９％）を得た。
実施例４５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）および塩化ジメチルカルバミン酸（３０μＬ、０．３３ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（４６μＬ、０．３３ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この後、各々２当量の塩化ジメチルカルバミン酸およびＥｔ3Ｎを添加した。２時間撹拌した後、別の２当量の当該塩化物およびＥｔ3Ｎの両方を添加した。当該塩化物およびＥｔ３Ｎの３回目の添加時に、温度を４５℃に上げた。反応混合物を４８時間撹拌した。真空内で濃縮し、残渣をシリカ（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しした。生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、７０％）を単離した。
実施例４６．３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕し、黄色固体を分取ＨＰＬＣ（方法２５−５０＿７０分）により精製して、３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素（３６ｍｇ、８６％）を得た。
実施例４７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）および１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（１６２μＬ、１．３２ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（１．３８ｍＬ、９．９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよび数滴のＣＨ2Ｃｌ2を用いて粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、５２％）を得た。
実施例４８．１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−ベンジル尿素
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５１ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕して、１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−ベンジル尿素（２５ｍｇ、１００％）を得た。
実施例４９．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（ピペリジン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．２７８ミリモル）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７９ｍｇ、０．３４７ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（２１２ｍｇ、０．４５５ミリモル）、およびＤＩＥＡ（２５０μＬ、１．４３ミリモル）の懸濁液を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をさらにＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（ピペリジン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例５０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（ピペリジン−４−カルボキシアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（ｍｇ、ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．２１ミリモル、７５％、２ステップで）を得た。
実施例５１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．７６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１３０μＬ、０．８８ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．９７２ｇ、７．０４ミリモル）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。この時に、追加のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１３０μＬ、０．８８ミリモル）を添加し、８０℃での加熱をさらに１．５時間継続した。混合物を室温まで冷却させて、真空内で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（３×）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．９５０ｇ、１．６８ミリモル、９５％）を得た。
実施例５２．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中で１時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をエチルエーテルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（０．４３ｍｇ、０．１０ミリモル）を得た。
実施例５３．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＤＩＥＡ（１５２μＬ、０．８７ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（３０μＬ、０．２９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空内で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５〜２５〜５０＿８０分）を用いて精製し、エチルエーテルおよび数滴のＣＨ2Ｃｌ2でさらに洗浄して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル、９％）を得た。
実施例５４．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（４ｍＬ：０．５ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１２５ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．７２ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２−メトキシエタンアミン（２１μＬ、０．２４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）を用いて精製し、エチルエーテルおよび数滴のＣＨ2Ｃｌ2でさらに洗浄して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０５３ミリモル、２２％）を得た。
実施例５５．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（４ｍＬ：１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１２５ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＥＡ（２５０μＬ、０．４４ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、３−アミノピリジン（２３ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル、９％）を得た。
実施例５６．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１２５ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．２４ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、１−メチルピペラジン（２７μＬ、０．２４ミリモル）に添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３２ｍｇ、０．０６５ミリモル、２７％）を得た。
実施例５７．２−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２−クロロ酢酸（２１４ｍｇ、２．２７ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１．１８、２．２７ミリモル）、ＤＩＥＡ（１．１８ｍＬ、６．８１ミリモル）の懸濁液を、室温で１０〜１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２４９μＬ、２．２７ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物２−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。
実施例５８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．２５ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１６２ｍｇ、１．１７ミリモル）の懸濁液を、室温で４時間撹拌し、この時に、各々２当量の２−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）アセトアミドおよびＫ2ＣＯ3を添加した。１６時間撹拌し続けた。真空内で濃縮して、粗物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１８ミリモル）を得た。
実施例５９．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１８ミリモル）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０３９ミリモル、２２％）を得た。
実施例６０．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）、イソプロピル２−クロロアセテート（４５ｍＬ、０．３６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１２５μＬ、０．２４ミリモル）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。真空内で濃縮して、粗物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２６ミリモル）を得た。
実施例６１．イソプロピル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセテート
Figure 2012519732
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２６ミリモル）の懸濁液に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の塩酸の４Ｍ 溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）を用いて精製して、イソプロピル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセテート（２８ｍｇ、０．０６２ミリモル、２４％）を得た。
実施例６２．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２−（クロロメチル）オキサゾール（３１ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＫＩ（４４ｍｇ、０．２７ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（１２２ｍｇ、０．８８ミリモル）の懸濁液を、７０℃で１時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ入れ、濾過し、高真空下で数時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例６３．Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートに、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０−４５＿９０分）により精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（１２ｍｇ、０．０２８ミリモル）を得た。

実施例６４．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４６ｍｇ、０．０８８ミリモル）、ＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、モルホリン（８．７ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。１５分間、この溶液を撹拌した後、０．６５当量のモルホリンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０−４５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン（１３ｍｇ、０．０２７ミリモル、１７％）を得た。
実施例６５．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２．０：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１６ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（４６ｍｇ、０．０８８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、メタンアミンを１５分間溶液に通して発泡させた。溶液を１５分間撹拌した後、別の１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加し、メタンアミンをさらに１５分間発泡させた。溶媒を真空内で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法２０−４５＿９０分）により精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（４６ｍｇ、０．１１ミリモル、６８％）を得た。
実施例６６．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２．０：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１６ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（４６ｍｇ、０．０８８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、ジメチルアミンを１５分間溶液に通して発泡させた。溶液を１５分間撹拌した後、別の１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加し、続いて、ジメチルアミンをさらに１５分間発泡させた。溶媒を真空内で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法２０−４５＿９０分）により精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６ｍｇ、０．０５９ミリモル、３７％）を得た。
実施例６７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２２ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（７６ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液を、５０℃で１００分間加熱した。各々１．２当量の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよびＫＩを添加し、さらに３５分間加熱した。各々２．４当量の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよびＫＩを２．０当量のＫ2ＣＯ3と一緒に添加し、１時間加熱した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水性飽和ＮａＣｌ（２ｘ×）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イル）メトキシ）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。
実施例６８．Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートに、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−キナゾリン−４−アミン（５．４ｍｇ、０．０１２ミリモル）を得た。
実施例６９．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４６ｍｇ、０．０８８ミリモル）、ＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロプロピルメタンアミン（７．１ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のシクロプロピルメタンアミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０−４５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３ミリモル、８１％）を得た。
実施例７０．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（６７ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（３７ｍｇ、０．０７２ミリモル）、ＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１３ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０８４ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粗物（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
実施例７１．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートに、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミドを得た（４５ｍｇ、０．０９４ミリモル）。
実施例７２．（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（５０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（２８ｍｇ、０．０５４ミリモル）、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０．０９８ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０８４ミリモル）に添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粗物（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
実施例７３．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートに、１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）により精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０６９ミリモル）を得た。
実施例７４．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の１−メチルピペリジン−４−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０−３５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（４９ｍｇ、０．０９７ミリモル、６９％）を得た。
実施例７５．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．０９１ミリモル）に添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５−４０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．０６５ミリモル、４６％）を得た。
実施例７６．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２４ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５−４０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（４１ｍｇ、０．０８５ミリモル、６１％）を得た。
実施例７７．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、ピペリジン（７．７ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のピペリジンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２５−５５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（２９ｍｇ、０．０６１ミリモル、４３％）を得た。
実施例７８．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（６．７ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の２−メチルプロパン−２−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２５−５５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（３６ｍｇ、０．０６１ミリモル、５５％）を得た。
実施例７９．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、エタンアミン塩酸塩（７．４ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のエタンアミン塩酸塩を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５−４０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（１９ｍｇ、０．０４３ミリモル、３１％）を得た。
実施例８０．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロブタンアミン（６．５ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のシクロブタンアミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２５−５０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド（３６ｍｇ、０．０７７ミリモル、５５％）を得た。
実施例８１．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、アミノアセトニトリル一硫酸塩（１４ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のアミノアセトニトリル一硫酸塩を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５−４０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０２７ミリモル、１９％）を得た。
実施例８２．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、プロパン−２−アミン（５．４ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のプロパン−２−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２５−５０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４０ｍｇ、０．０８６ミリモル、６１％）を得た。
実施例８３．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）−ブタン−２−アミン（６．６ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の（Ｒ）−ブタン−２−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５−４０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアセトアミド（３４ｍｇ、０．０７３ミリモル、５２％）を得た。
実施例８４．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２．０：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、アンモニアを１５分間溶液を通して発泡させた。溶液を１５分間撹拌した後、別の１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加し、続いて、アンモニアをさらに１５分間発泡させた。溶媒を真空内で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７ｍｇ、０．０６６ｍｏｌ、４７％）を得た。
実施例８５．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（９．０ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の２，２，２−トリフルオロエタンアミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２５−５０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０３２ミリモル、２３％）を得た。
実施例８６．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロヘキサンアミン（９．０ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のシクロヘキサンアミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０−５０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（２７ｍｇ、０．０５５ミリモル、３９％）を得た。
実施例８７．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２−メチルブト−３−イン−２−アミン（７．６ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の２−メチルブト−３−イン−２−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０−４５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）アセトアミド（２２ｍｇ、０．０４６ミリモル、３３％）を得た。
実施例８８．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（７．９ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２５−５０＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（４０ｍｇ、０．０８３ミリモル、５９％）を得た。
実施例８９．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミド
Figure 2012519732
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２：０．１ｍＬ）中の２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、プロプ−２−イン−１−アミン（５．０ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。３０分後、１．０当量のＤＩＥＡおよび０．５５当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を添加した。溶液を１５分間撹拌した後、０．６５当量のプロプ−２−イン−１−アミンを添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５−２８＿９０分および０−１５＿９０分）を用いて精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミド（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル、２２％）を得た。
実施例９０．２−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
Figure 2012519732
６３ｍＬの二塩化エチレン中のイソプロピルアミン（５．０ｇ、７．２０ｍＬ、８４．６ミリモル）の溶液を、−１０℃まで冷却した。これに、１０．５ｍＬの二塩化エチレン中のα−ブロモアセチルブロミド（８．５３ｇ、３．６８ｍＬ、４２．３ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。臭化水素酸イソプロピルアンモニウムを混合物から濾過し、次いで、濾液を真空内で濃縮して、白色固体として２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（５．３０ｇ、２９．４ミリモル ７０％）を得た。
実施例９１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６６ミリモル）、Ｎ−イソプロピルブロモアセトアミド（０．１３２ｇ、０．７２６ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．１８３ｇ、１．３２ミリモル）の溶液を、３０℃で一晩加熱した。粗生成物を氷水（約５０ｍＬ）上に注ぎ、懸濁液を約０．５時間撹拌し、濾過し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。粗生成物を、純ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）から再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ，ミリモル、４５％）を得た。
実施例９２．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
Figure 2012519732
ＴＦＡ（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、７．７９ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、粗残渣に、約５０ｍＬ Ｅｔ2Ｏを添加した。その結果生じた明黄色懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドトリフルオロアセテート塩（４．１ｇ、ミリモル、％）を得た。
実施例９３．４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド
Figure 2012519732
無水ベンゼン（３０ｍＬ）中の４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（４．９５ｇ、２１．８ミリモル）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（１．７５ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を７５℃で３．５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。冷却した溶液に、ＴＨＦ（約５０ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液を添加した。沈殿が生じ始め、室温で１２時間、撹拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミドを得、これをさらに精製せずに用いた（６．０ｇ）。ＨＰＬＣ保持時間４．４３８分。
実施例９４．２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド
Figure 2012519732
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（総容積２００ｍＬ）の１：１混合物および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）中の４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド（５．８ｇ、２５．６ミリモル）の懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、室温で水素化した。反応物を１６時間撹拌し、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。セライト（登録商標）のパッドを、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）の１：１の混合物で洗浄した。次いで、濾液を真空内で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させ、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド（５．０ｇ、２５．５ミリモル、９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．３０３分。
実施例９５．４，５−ジ−メトキシ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド（３．１ｇ、１５．８ミリモル）の溶液に、酸塩化物（３．４１ｇ、１５．８ミリモル）をＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）およびピリジン（１２ｍＬ）中の溶液として添加した。その結果生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を５５℃で２時間加熱した。揮発物を真空内で除去し、残渣を水／１Ｎ ＨＣｌで粉砕して、固体を生じ、これを１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得て、これを次のステップに直接用いた（３．０ｇ）。ＨＰＬＣ保持時間８．３３分。
実施例９６．２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
２Ｎ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）中の４，５−ジ−メトキシ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−ベンズアミド（４．２５ｇ）の懸濁液を、１０５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。混合物を、冷却しながら、６Ｎ ＨＣｌで中和した。固体を分離し、これを濾過を介して収集し、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、所望の生成物２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン（４．００ｇ、１０．６ミリモル、６７％ ２ステップで）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．９分。
実施例９７．２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
メタンスルホン酸中の２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン（３．８３ｇ、１０．２ミリモル）およびメチオニン（２．１ｇ、１４．１ミリモル）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。さらにメチオニン（０．７５ｇ）を添加し、加熱をさらに１．５時間継続した。混合物を室温まで冷却させて、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過を介して収集した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3中に懸濁し、発泡が鎮まった後、固体を再度、濾過を介して収集した。固体を水およびＥｔＯＨで洗浄して、所望の生成物２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン（３．２ｇ、８．８３ミリモル、８７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．０６分。
実施例９８．２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン（３．２ｇ、８．８３ミリモル）、Ａｃ2Ｏ（４０ｍＬ）、およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を、１０５℃で４時間加熱した。混合物を氷水（３００ｍＬ）上に注いだ。混合物を１時間撹拌し、この時に、生成されていた固体を濾過を介して収集した。固体を水およびＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテートを得た。ＭＳ４０５．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間８．２３分。
実施例９９．４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）を伴うＳＯＣｌ2（６０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（３．０ｇ、７．４２ミリモル）の懸濁液を、５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却させて、揮発物を真空内で除去した。残渣をＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）中に溶かし、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、所望の生成物４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート（３．１４ｇ、７．４２ミリモル、１００％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１１．３０分間（５−９５−１３方法）。
実施例１００．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＩＰＡ（１８０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート（３．１４ｇ、７．４２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．８５ｇ、７．９３ミリモル）の混合物を、９５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、固体を濾過を介して収集した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に付して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．７０ｇ、４．３６ミリモル、５９％）を得た。ＭＳ６２０．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間８．１０分間（５−９５−１３方法）。
実施例１０１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．６ｇ）および２８％ ＮＨ4ＯＨ（２．８ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。固体を分離し、これを濾過を介して収集した。固体をヘキサンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．６ｇ）を得た。ＭＳ５７８．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間７．６６分。
実施例１０２．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．６１ｇ、１．０６ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．４７５ｇ、３．３１ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０．５３３ｇ、３．８６ミリモル）の混合物を、８５℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）を介して精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．５７８ミリモル、５５％）を得た。ＭＳ６４０．３（Ｍ＋１ Ｃｌ同位体パターン）。
実施例１０３．２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．５５ミリモル）および４−メチルピペラジンの混合物を、８５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過を介して収集し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、所望の化合物を得た。低い方の走行スポットを単離し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶かした。混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して固体を得て、これをＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１１１ｇ、０．１８４ミリモル、３３％）を得た。ＭＳ６０４．５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．１０分。
実施例１０４．６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．５５ミリモル）の氷冷溶液に、ジメチルアミンを３〜４分間発泡させた。混合物を８５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過を介して収集し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、所望の化合物を得た。
精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶かした。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して固体を得て、これを真空下で乾燥させて、所望の生成物６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１７３ｇ、０．３１５ミリモル、５７％）を得た。ＭＳ５４８．５（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間５．３８分。
実施例１０５．２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３１ミリモル）およびピロリジン（０．３８５ｇ、５．４１ミリモル）の混合物を、７５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過を介して収集し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、所望の化合物２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１５ｇ、０．２６１ミリモル、８４％）を得た。ＭＳ５７５．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．４０分。
実施例１０６．４，５−ジ−メトキシ−２−（３−フェニル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（１８０ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド（８．４２ｇ、３８．８６ミリモル）およびピリジン（１１．６４ｇ、１４７．４ミリモル）の混合物に、３−フェニルベンゾイルクロリド（７．２３ｇ、３６．８６ミリモル）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、生成物２−（ベンゾイルアミオ）−４，５−ジメトキシベンズアミドをさらに精製せずに直ちに用いた。ＨＰＬＣ保持時間７．９２分。
実施例１０７．２−［（３−フェニル）フェニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
２Ｎ ＮａＯＨ（１８５ｍＬ、３７０ミリモル）および４，５−ジ−メトキシ−２−（３−フェニル）フェニル）ベンズアミド（３８．９ミリモル）の混合物を、還流下で、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調整した。粗生成物を溶液から濾過し、ケーキをエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［（３−フェニル）フェニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン（９．９７ｇ、２７．８２ミリモル、７６％ ２ステップで）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．２３分。
実施例１０８．２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
メタンスルホン酸（１００ｍＬ）中の２−［（３−フェニル）フェニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン４（３Ｈ）−オン（９．９７ｇ、２７．８ミリモル）の溶液に、Ｌ−メチオニン（５．００ｇ、３３．４９ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、氷水（８００ｍＬ）上に注ぎ、その結果生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物に、エタノール（４００ｍＬ）を添加し、懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、生成物を濾過し、ケーキをエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．８４ｇ、１１．１５ミリモル、４０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．３７分。
実施例１０９．２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
無水酢酸（４０ｍＬ、４３．２ｇ、４２３．１６ミリモル）中の２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．４０ｇ、９．８７ミリモル）の混合物に、ピリジン（４ｍＬ、３．９１ｇ、４９．４６ミリモル）を添加し、反応物を１０５℃で３時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、氷水（８００ｍＬ）上に注ぎ、２０分間撹拌した。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（１８６〜０３６、３．６ｇ、９．３２ミリモル、９４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．８１分。
実施例１１０．４−クロロ−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
ＳＯＣｌ2（４０ｍＬ）中の２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（３．６ｇ、９．３２ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応物を還流で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、揮発物を真空内で除去した。粗生成物をＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶液を真空内で濃縮して、４−クロロ−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート（４．０ｇ、９．８８ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１１．１２分。（５−９５−１３方法）。
実施例１１１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
イソプロパノール（１３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート（４．００ｇ、９．８８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．４２ｇ、１０．３７ミリモル）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、粗生成物を濾過し、次いで、エーテル、イソプロパノール、およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．３３ｇ、７．２０ミリモル、７７％ ２ステップで）を得た。ＭＳ６０２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間６．４７分。
実施例１１２．５−（２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ3ＯＨ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、７．１５ミリモル）の混合物に、２８％ ＮＨ4ＯＨを添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、その結果生じた固体をトルエン、次いで、ヘキサンで粉砕し、濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．４０ｇ、７．８７ミリモル）を得た。ＭＳ５６０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間７．６２分。
実施例１１３．ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２−（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．７９ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（０．１７４ｇ、０．１３２ｍＬ、０．８９５ミリモル）、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１６ミリモル）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。第２の分量のｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（０．１７４ｇ、０．１３２ｍＬ、０．８９５ミリモル）を添加し、反応物を８０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空内で除去した。粗生成物を、ジクロロメタンおよび水間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２−（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを、さらに精製せずに直ちに使用した。ＭＳ６１８（Ｍ−tＢｕ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間８．４８分。
実施例１１４．２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）酢酸
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２−（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．７９ミリモル）に、室温でＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を２時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、次いで、粗生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）酢酸（０．７７５ｇ、１．５０ミリモル、８４％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５１８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．９５分。
実施例１１５．２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１ｍＬ）／ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）酢酸（０．２５ｇ、０．４８ミリモル）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（０．２５ｇ、０．４８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１８６ｇ、０．２５１ｍＬ、１．４４ミリモル）を添加した。次いで、混合物を１５分間撹拌し、１−メチルピペラジン（０．０４８ｇ、０．０５３ｍＬ、０．４８ミリモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、揮発物を真空内で除去した。ＣＨ2Ｃｌ2を添加して、粗生成物を沈殿させた後に濾過した。このケーキをエーテル、ヘキサン、ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、最後に、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、実効時間９０分）により精製して、２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．０１５ｇ、５％）を得た。ＭＳ６００（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．２２分。
実施例１１６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−（フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０５５ｇ、０．０９８ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３１ｇ、０．０２１ｍＬ、０．２２６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．０３６ｇ、０．２６ミリモル）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、８５℃で３．５時間撹拌した、混合物を氷水（２００ｍＬ）上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をエーテル中に溶解し、水で洗浄し、有機層を真空内で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、７：２．６：０．４（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ3ＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−（フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．８９分。
実施例１１７．２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−（フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ、ミリモル）に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、次いで、ヘキサン（１回）で共沸させた。粗生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（０．０２４ｇ、０．０４６ミリモル、４７％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５１８．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間６．４７分。
実施例１１８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．６８ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．３２ｇ、０．７６ｍＬ、９．１７ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．５５ｇ、１１．２１ミリモル）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、８５℃で２．５時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、２．４９ミリモル、９３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間８．２２分。
実施例１１９．６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）の溶液を、０℃まで冷却した。これに、ジメチルアミンガス（溶液中に１５分間発泡させる）を添加して、反応物をゆっくりと８５℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）を介して精製した。粗生成物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン（０．０９６ｇ、０．１８ミリモル、４５％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５３１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．１８分。
実施例１２０．２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．０４０ミリモル）の混合物に、ピロリジン（０．１４３ｇ、０．１６ｍＬ、２．００ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）を介して精製して、２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン（０．０４２ｇ、０．０７５ミリモル、１９％）を得た。ＭＳ５５７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．３４分。
実施例１２１．２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド（０．２３２ｇ、２．００ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）を介して精製した。生成物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１７８ｇ、０．３０ミリモル、７４％）を得た。ＭＳ６０２．６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．２４分。
実施例１２２．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．４４ミリモル）の混合物に、１−メチルピペラジン（０．９０３ｇ、１．００ｍＬ、９．０２ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ−０．１％ ＮＨ4ＯＨを有する）を介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得て、これを次のステップに採用した。ＨＰＬＣ保持時間６．００分。
実施例１２３．２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、５−（２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートに添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、粗生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン
（０．１６６ｇ、０．２８３ミリモル、６４％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５８６．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．０６分。
実施例１２４．２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）の混合物に、モルホリン（１．３２ｇ、１．３３ｍＬ、１５．２ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で４８時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次いで、生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）を介して精製して、２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１３１ｇ、０．２０ミリモル、５０％）を得た。ＭＳ５７２．２（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間５．２７分。
実施例１２５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４０２ミリモル）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．２３ｇ、０．２５ｍＬ、２．００ミリモル）の混合物を、８５℃で２．５時間撹拌した。懸濁液を氷水に注ぎ、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に再溶解し、溶液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ−０．１％ ＮＨ4ＯＨを有する）を介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得て、これを次のステップに採用した。ＨＰＬＣ保持時間５．９６分。
実施例１２６．２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の５−（２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの溶液に、１，４ジオキサン（８ｍＬ）中の４．０Ｍ 溶液としてＨＣｌを添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、粗生成物をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン（０．０６３ｇ、０．１０５ミリモル、２６％ ２ステップで）を得た。ＭＳ６００．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．０１分。
実施例１２７．５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド
Figure 2012519732
無水ベンゼン（５０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（７．５ｇ、３８．０ミリモル）の懸濁液に、塩化チオニル（３．８ｍＬ、５２．０５ミリモル）を添加し、続いて、無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加した。その結果生じた反応混合物を５時間還流し、この時に、揮発物を真空内で除去した。残渣を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のアンモニアの氷冷飽和溶液に添加した。その結果生じた不均質反応混合物を室温まで加温し、室温で４８時間撹拌を継続した。揮発物を真空内で除去し、残渣をさらに精製せずに次のステップのために用いた。ＨＰＬＣ保持時間３．２９分。
実施例１２８．５−メトキシ−２−アミノベンズアミド
Figure 2012519732
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（３８．０ミリモル）の懸濁液に、アルゴンの雰囲気下で、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（１８．０ｇ、２８５．４ミリモル）を添加した。その結果生じた反応混合物を２．５時間還流し、この時に、混合物を室温まで冷却させて、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄して、固体（４．７４ｇ）を得た。濾液を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮し、前記の固体と組み合わせた。その結果生じた固体を真空下で乾燥させて、５−メトキシ−２−アミノベンズアミド（４．７４ｇ、３５．７ミリモル、９４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．１６分。
実施例１２９．５−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）アミノベンズアミド
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（１２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシベンズアミド（２．４２ｇ、１４．６ミリモル）およびピリジン（６ｍＬ）の懸濁液に、３−塩化ニトロベンゾイル（３．０ｇ、１６．１ミリモル）を添加した。その結果生じた混合物を室温で６時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、その結果生じた固体をＥｔ2Ｏで洗浄して、５−メトキシ−２−（３−ニトロベンゾイル）アミノベンズアミド（６．１５ｇ）を得て、これを直接次のステップに採用した。ＨＰＬＣ保持時間６．５８分。
実施例１３０．６−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
３Ｎ ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）中の前記のステップからのアミド（６．０ｇ）の懸濁液を、１００℃で９時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、撹拌を室温で一晩継続した。混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。固体を沈殿させ、濾過を介して収集し、真空下で乾燥させて、所望の生成物６−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．０ｇ、１３．５ミリモル、９５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．７２１分。
実施例１３１．６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
Ｎ2の雰囲気下で、−７８℃まで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．９０ｇ、１３．１ミリモル）の懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ、２０．０ミリモル）中の１．０Ｍ 溶液として、ＢＢｒ3を添加した。その結果生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、この時に、それをさらに３時間撹拌した。混合物を−７８℃まで再冷却し、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の添加により反応停止させて、室温まで加温した。撹拌を室温で１時間継続し、この時に、沈殿物が生じた。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、黄色固体を濾過を介して収集し、Ｅｔ2ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．９６ｇ、１０．５ミリモル、８０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．５８８分。
実施例１３２．２−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．９２ｇ、１０．３ミリモル）、Ａｃ2Ｏ（３０ｍＬ）、およびピリジン（４ｍＬ）の混合物を、１０５℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。その結果生じたスラリーを室温で２〜３時間撹拌し、次いで、固体を濾過を介して収集し、水、ＥｔＯＨ、およびＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物２−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（３．３５ｇ、１０．３ミリモル、１００％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．５５９分。
実施例１３３．４−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
ＳＯＣｌ2（６５ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（３．３０ｇ、１０．１ミリモル）の懸濁液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に添加した。混合物を２．５時間還流し、この時に、揮発物を真空内で除去した。残渣をＣＨＣｌ3（４５０ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、生成物４−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−６−イルアセテート（３．５３ｇ、１０．３ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間９．７４８分。
実施例１３４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＩＰＡ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−６−イルアセテート（１．６３ｇ、４．７４ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．１６ｇ、４．２８ミリモル）の混合物を、９５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、黄色固体を濾過を介して収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、３．９６ミリモル、８４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間９．６４９分。
実施例１３５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８４ｇ、１．５５ミリモル）の混合物を、Ｎ2の雰囲気下で、１０％ Ｐｄ／Ｃに添加した。混合物を、Ｈ2（バルーン圧）の雰囲気下で、室温で４８時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。揮発物を真空内で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８１１ｇ、１．５９ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．５１分。
実施例１３６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．２２４ｇ、１．２６ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４５ｇ、３．４８ミリモル）の懸濁液を、室温で７時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３７４ｇ、０．６０８ミリモル、６２％）を得た。
実施例１３７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（６−アセトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３７４ｇ、０．６０７ミリモル）および２８％ ＮＨ4ＯＨ（０．４５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３１８ｇ、０．５５４ミリモル、９１％）を得た。
実施例１３８．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（６−ヒドロキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．２２１ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．０６５ｇ、０．４５ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．１３１ｇ、０．９４８ミリモル）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。
この物質をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（０．０７７ｇ、０．１４１ミリモル、６４％）を得た。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．６７分。
実施例１３９．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−２−（３−（ニコチンアミド）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０７ｇ、０．１８６ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０５６ｇ、０．４０３ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．０６８ｇ、０．４９２ミリモル）の混合物を、７０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。
この物質をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（０．０７８ｇ、０．１４７ミリモル、７９％）を得た。ＭＳ５３２．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．５分。
実施例１４０．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５７０ｇ、１．１２ミリモル）、ブチルクロリド（０．１８ｇ、１．６９ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０３ミリモル）の混合物を、室温で７時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣を水で粉砕した。その結果生じた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
この残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶かし、２８％ ＮＨ4ＯＨ（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏで粉砕して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３５４ｇ、０．６５７ミリモル、５９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．３４２分。
実施例１４１．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０７ｇ、０．１９９ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．４５１ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．０６５ｇ、０．４５１ミリモル）の混合物に、７０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。
この物質をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル） ブチルアミド（０．０３７ｇ、７２．６μｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ５１０．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．１６分。
実施例１４２．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０６ｇ、０．１９７ミリモル）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０８１ｇ、０．４５１ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．０６５ｇ、０．５１２ミリモル）の混合物に、７０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。この物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。
この精製物質をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド（０．０５７ｇ、０．１０９ミリモル、５５％）を得た。ＭＳ５２４．６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間。
実施例１４３．４，５−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）アミノベンズアミド
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（１２０ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド（５．０５ｇ、２５．７ミリモル）および３−ニトロベンゾイルクロリド（５．２ｇ、２８．０ミリモル）の懸濁液に、室温でピリジン（５０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、４，５−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）アミノベンズアミドを得て、これを次のステップで直接用いた。
実施例１４４．６，７−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
４，５−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）アミノベンズアミド（９．５ｇ）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に溶かし、８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却して、一晩放置した。ｐＨを３Ｎ ＨＣｌで７に調整し、混合物を濾過した。濾過固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、６，７−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６．２ｇ、１８．９ミリモル、７４％ ２ステップで）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．１５分。
実施例１４５．６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
メタンスルホン酸（４０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５．７２ｇ、１７．５ミリモル）およびＬ−メチオニン（３．１ｇ、２０．７ミリモル）の混合物を、１００℃で４．５時間加熱した。Ｌ−メチオニンのさらなるアリコート（０．４５ｇ、１．３６ミリモル）およびメタンスルホン酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、氷水（約５００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和した。固体を分離し、これを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、所望の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．４８６分。
実施例１４６．ベンジル３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾエート
Figure 2012519732
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のイソバニリン酸１（４．３ｇ、２５．５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１０．５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）の氷冷混合物に、臭化ベンジル（８．７ｇ、６．０５ｍＬ、５１．１ミリモル）を添加した。その結果生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。臭化ベンジルのさらなるアリコートを添加し（１．０ｍＬ）、撹拌を１．５時間継続した。反応混合物を、ブライン（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、固体を濾過を介して収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体として、ベンジル３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾエート（７．９９ｇ、２３．０ミリモル、９０％）を得た。
実施例１４７．ベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾエート
Figure 2012519732
Ｎ2の雰囲気下で、−１０℃まで冷却したＡｃ2Ｏ（６２ｍＬ）中のベンジル３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾエート（６．３２ｇ、１８．１ミリモル）の溶液に、発煙ＨＮＯ3（１．５ｍＬ、３７．１ミリモル）を一部ずつ添加した。撹拌を、−１０℃で１０分間、室温で３時間継続した。反応混合物を、慎重に、氷水中に注ぎ入れ、ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ3、および０．５ ＮａＯＨで約ｐＨ＝５に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をヘプタンで共沸させて、赤色油として、ベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾアート（６．５５ｇ、１６．７ミリモル、９３％）を得た。
実施例１４８．５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸
Figure 2012519732
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾアート（１．４ｇ、３．５６ミリモル）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４．２７ｍＬ、４．２７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、この時に、ＮａＯＨ（４．２７ｍＬ、４．２７ミリモル）のさらなるアリコートを添加した。撹拌を、室温で一晩継続した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ＝２として、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．０２ｇ、３．３７ミリモル、９４％）を得た。
実施例１４９．４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアミド
Figure 2012519732
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、３３．３ミリモル）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．９０ｍＬ、５６．２ミリモル）を添加し、続いて、１滴の無水ＤＭＦを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、この時に、混合物を水（３００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。固体を還流メタノール（５００ｍＬ）中に溶かし、不溶性固体を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させて、４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアミド（６．５０ｇ、２１．５ミリモル、６５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．１５４分。
実施例１５０．４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−アミノベンズアミド
Figure 2012519732
酢酸／メタノール（８０ｍＬ／８０ｍＬ）中の４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアミド（６．６０ｇ、２１．９ミリモル）および鉄粉末（８．１４ｇ、０．１４６ｍｏｌ）の混合物を、８５±５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、鉄を濾過により除去し、揮発物を真空内で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム中に溶かし、混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（１×１５０ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−アミノベンズアミド（５．２ｇ、１９．１ミリモル、８７％）を得た。ＭＳ２７３．２（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間４．５８５分。
実施例１５１．４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ベンズアミド
Figure 2012519732
クロロホルム（６００ｍＬ）中の６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−２−アミノベンズアミド（４．８６ｇ、１７．９ミリモル）およびピリジン（１０ｍＬ）の懸濁液に、３−塩化ニトロベンゾイル（３．６０ｇ、１９．４ミリモル）をゆっくりと添加した。その結果生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、この時に、揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を真空下で乾燥させた。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、淡黄色固体を定量的収率で得た（注：多少のピリジン、ＨＣｌを伴う）。ＨＰＬＣ保持時間８．３８４分。
実施例１５２．６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
４Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中の４−メトキシ−５−ベンジルオキシ−２−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ベンズアミド（８．００ｇ、多少のピリジン、ＨＣｌを伴う）の懸濁液を、１００±５℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを７〜７．５に調整した。固体を分離し、これを濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．２２ｇ、７．９９ミリモル、４７％ ２ステップで）を得た。ＭＳ４０４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間８．０２６分。
実施例１５３．６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．２１ｇ、７．９５ミリモル）の懸濁液に、７５±５℃で２．５時間加熱した。揮発物を真空内で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に溶かした。淡黄色固体を分離し、これを濾過を介して収集した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．３８ｇ、７．６０ミリモル、９６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．４８６分。
実施例１５４．７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．３ｇ、７．３４ミリモル）、Ａｃ2Ｏ（４０ｍＬ）、およびピリジン（４ｍＬ）の混合物を、１０５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を冷却させて、氷水（約３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られたスラリーを２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水、ＥｔＯＨ、およびＥｔ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（２．６ｇ、７．３１ミリモル、９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．２４分。
実施例１５５．４−クロロ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−６−イルアセテート
Figure 2012519732
７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアセテート（１．７０ｇ、４．７９ミリモル）、塩化チオニル（３０ｍＬ）、および無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）の混合物を、２．５時間還流した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨ2ＣＬ2（５００ｍＬ）中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、４−クロロ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−６−イルアセテート（１．６ｇ、４．２３ミリモル、８８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間９．７５分。
実施例１５６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
４−クロロ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−６−イルアセテート（１．６０ｇ、４．２３ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．２８ミリモル）の混合物を、無水イソプロパノール（６０ｍＬ）中で５時間還流した。混合物を室温まで冷却させて、この時に、固体を濾過を介して収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．２ｇ、４．２３ミリモル、１００％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７．７５分。
実施例１５７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．１５０ｇ、２．０１ミリモル）の懸濁液に、２８％ ＮＨ4ＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート．（０．８００ｇ、１．５１ミリモル、７５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．５７分。
実施例１５８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．３２ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（０．３２ｇ、１．９６ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（１．３３ｇ、９．６２ミリモル）の混合物を、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、揮発物を真空内で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2 ９７：３〜９４：６〜９０：１０）により精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ保持時間（５．７６分）。
実施例１５９．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２１５ｇ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）およびＮＨ4ＣＯ2（０．２１ｇ）を添加した。混合物を６０℃で４０分間加熱し、この時に、追加分量のＮＨ4ＣＯ2（０．０９５ｇ）を添加し、加熱をさらに２０分間継続した。混合物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中に溶かし、水およびブラインで洗浄した。混合物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を真空内で除去した。この物質を、０．２ｇを用いて同一実験と組み合わせて、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）に付して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ保持時間４．６７分。
実施例１６０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０７６ｇ、０．１２１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４０ｇ、０．３０ミリモル）およびブチルクロリド（０．０２６ｇ）を添加した添加した。その結果生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中に溶かし、ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。

残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド（０．０６６ｇ、０．１１０ミリモル、９１％）を得た。ＭＳ５９６．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．６０分。
実施例１６１．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０６４ｇ、０．１０２ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４１ｇ、０．３２ミリモル）およびイソニコチノイルクロリド（０．０２２ｇ、０．１２３ミリモル）を添加した添加した。その結果生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中に溶かし、ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。
残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（０．０７３ｇ、０．０９８ミリモル、９６％）を得た。ＭＳ６３１．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．９４分。
実施例１６２．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０３５ｇ、０．０５６ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３６ｇ、０．２８ミリモル）およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩（０．０１３ｇ、０．０７３ミリモル）を添加した添加した。その結果生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2 ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。
粗物質をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ６３１．７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．７７９分。
実施例１６３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７０ミリモル）の混合物に、Ｎ2の雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。次いで、混合物を、Ｈ2（バルーン圧）の雰囲気下で、室温で４８時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４３ミリモル、６１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．７４８分。
実施例１６４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（８０ｍＬ：２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５３８ｇ、０．９９５ミリモル）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、続いて、２−クロロアセチルクロリド（０．５ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、この時に、２−クロロアセチルクロリド（０．５ｍＬ）のさらなるアリコートを添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この層を分離し、有機層を５０％ クエン酸（２×５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。
粗混合物をＤＭＦ／ＴＨＦ（１０ｍＬ １：１ ｖ／ｖ）中に溶解し、モルホリン（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、この時に、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。
この残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶かし、２８％ ＮＨ4ＯＨ（０．８ｍＬ）を添加した。その後、混合物を室温で２４時間撹拌し、この時に、揮発物を真空内で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３３０ｇ、０．５２７ミリモル、５３％ ３ステップで）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．１８１分。
実施例１６５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３３０ｇ、０．５２７ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２８７ｇ、２．００ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．３３０ｇ、２．３９ミリモル）の混合物を、８５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、この時に、それを水（２００ｍＬ）で希釈し、その結果生じた沈殿物を濾過を介して収集した。固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶かし、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得て、これをさらに精製せずに用いた（０．３００ｇ、０．４３６ミリモル、８３％）。ＨＰＬＣ保持時間５．８４２分。
実施例１６６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．４０７ミリモル）の混合物に、ピロリジン（０．８ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を８５℃で２時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、揮発物を真空内で除去し、残渣を氷水（２００ｍＬ）中に溶かした。その結果生じた沈殿物を、濾過を介して収集し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ８３：１７）に付して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）−フェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１１８ミリモル、２９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．８１分。
実施例１６７．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）−フェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１１８ミリモル）の混合物に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を室温で１．２５時間撹拌し、この時に、揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド（０．０９０ｇ、０．１１２ミリモル、９５％）を得た。ＭＳ６２３．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．８０６分。
実施例１６８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−ブチルアミドフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．５１ｇ、４．６５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．７ミリモル）の溶液に、ブチルクロリド（０．７２ｇ、６．７６ミリモル）を添加した。その結果生じた反応混合物を、室温で８４時間撹拌し、この時に、固体を分離した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた（１．３２ｇ）。濾液を真空内で濃縮し、水で粉砕して、さらなる生成物（１．０ｇ）を得た。２つの固体を組み合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−ブチルアミドフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．３２ｇ、３．８０ミリモル、８２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．０７９分。
実施例１６９．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２０５ｇ、０．３８ミリモル）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１８０ｇ、１．４ミリモル）およびブチルクロリド（０．０５５ｇ、０．５２ミリモル）をそれぞれ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中に溶かし、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮した。
この残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶かし、２８％ ＮＨ4ＯＨ（０．２５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２４ミリモル、６３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．４９分。
実施例１７０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．１６８ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．０５３ｇ、０．３７ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０．０９０ｇ、０．６５ミリモル）の混合物に、８５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させて、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2 ９：１）に付した。
単離後、生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に直ちに溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ブチルアミドを得た。ＭＳ５４０．５（Ｍ＋１）。（ＨＰＬＣ保持時間４．５５分。
実施例１７１．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０６ｇ、０．１７５ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０５１ｇ、０．４１８ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．０５３ｇ、０．３８３ミリモル）の混合物に、８５℃で３時間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）に付した。
上記からの生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０−３５−９５）により精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ニコチンアミド（０．０２１ｇ、３５．７μｍｏｌ、２０％）を得た。ＭＳ５８９．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．３１分。
実施例１７２．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．４７５ｇ、０．８９８ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．２８ｇ、１．９４ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（１．１８ｇ、２．５４ミリモル）の混合物を、８５℃で３時間加熱した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中に溶かした。固体を濾過を介して除去し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ９３：７、次いで、９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．１４５ミリモル、１６％）を得た。ＭＳ６００．４（Ｍ＋１）。
実施例１７３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１４２ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）の混合物を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、室温で水素化した。反応物を５５℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１２８ミリモル、９０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．４２分。
実施例１７４．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．１４２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｇ、０．５８ミリモル）の混合物に、塩化ニコチノイル（０．０３２ｇ、０．１８ミリモル）を添加した。反応物を室温で８時間撹拌し、この時に、揮発物を真空内で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（１０−３５−９０方法）を用いて精製を達成して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ニコチンアミド（０．０１７ｇ、２９．６μｍｏｌ、２１％）を得た。ＭＳ５７５．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．８１分。
実施例１７５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．４３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８０ｇ、０．１４ミリモル）の混合物に、塩化ニコチノイル（０．０９７ｇ、０．５４ミリモル）を添加した。反応物を、室温で６時間撹拌し、この時に、揮発物を真空内で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）を介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１６８ｇ、０．２６ミリモル、６０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．９２４分。
実施例１７６．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１６３ｇ、０．２９９ミリモル）の懸濁液に、ＮＨ4ＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．１８８ミリモル、６３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．０４分。
実施例１７７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−（ニコチンアミド）−フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１０８ｇ、０．１７９ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０５４ｇ、０．３８９ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．０５２ｇ、０．４４９ミリモル）の溶液に、８５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、揮発物を真空内で除去した。残渣を分取ｔｌｃ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを得た。物質を次のステップに直接採用した。ＨＰＬＣ保持時間５．８０２分。
実施例１７８．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドトリフルオロアセテート塩（０．０８６ｇ、０．１２７ミリモル、７１％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５６２．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．９２分。
実施例１７９．２−メトキシエチル４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸塩
Figure 2012519732
Ｎ2の雰囲気下で、０℃まで冷却したＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（９．６ｇ、５７．１ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、この時に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１０．７ｍＬ、１１４．２ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間、８０℃で１２時間撹拌し、この時に、別の分量の２−ブロモエチルメチルエーテル（８．０ｍＬ、８５．７ミリモル）を添加した。加熱を２時間継続し、この時に、ＴＬＣは、完全反応を示した。反応混合物を室温まで冷却させて、氷水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：１ ｖ／ｖ、３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、暗色油として、２−メトキシエチル４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸塩（１５．０５ｇ、５２．９ミリモル、９３％）を得た。ＭＳ３０７．３（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ保持時間５．８０分。
実施例１８０．２−メトキシエチル４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゾエート
Figure 2012519732
ＡｃＯＨ（５４ｍＬ）中の２−メトキシエチル４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸塩（１５．０５ｇ、５２．９ミリモル）の溶液に、Ｎ2の雰囲気下で、濃縮ＨＮＯ3（１３．５ｍＬ）を一部ずつ添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。混合物を、氷水（約８００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空内で濃縮した。残渣をヘプタン（２×３００ｍＬ）で共沸させ、残留ＡｃＯＨを除去し、暗色油として、２−メトキシエチル４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゾアート（１５．５ｇ、４７．１ミリモル、８９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．２４分。
実施例１８１．４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸
Figure 2012519732
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−メトキシエチル４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゾアート（５．０ｇ、１５．２ミリモル）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ、７６．０ミリモル、５当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝１とした（固体が沈殿し始め、これをＥｔＯＡｃの添加により溶解した）。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイト色固体として、４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸（３．５５ｇ、１２．４ミリモル、８６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間４．９４分。
実施例１８２．４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアミド
Figure 2012519732
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸（３．３５ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に、Ｎ2の雰囲気下で、塩化オキサリル（２．２５ｍＬ、１．７当量、２５．５ミリモル）および２滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、この時に、さらに２滴のＤＭＦを添加し、室温での撹拌を１時間継続した。ＴｌｃおよびＨＰＬＣ分析は、酸塩化物中間体の完全形成を示したので、混合物を真空内で濃縮して、黄色固体として、酸塩化物中間体を得た。固体を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、カニューレを介して、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮＨ3の飽和溶液を添加した。沈殿が生じ始めたら、撹拌を室温で１２時間継続した。混合物を真空内で濃縮して、オフホワイト色固体として、４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアミド（４．５ｇ、多少のＮＨ4Ｃｌを含有。混合物を次のステップに直接採用した）を得た。ＨＰＬＣ保持時間８．５５分。
実施例１８３．２−アミノ−４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2012519732
ＤＭＥ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアミド（４．５ｇ、多少のＮＨ4Ｃｌを含有）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（約０．５ｇ）の混合物を、Ｈ2のバルーン下で、室温で１２時間水素化した。混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイト色固体として、２−アミノ−４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド（２．８ｇ、１１．６ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．８０分。
実施例１８４．４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−（３−ニトロフェニル）アミノベンズアミド
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド（１．７８ｇ、７．４０ミリモル）およびピリジン（２．４０ｍＬ、２９．６ミリモル）の混合物に、３−塩化ニトロベンゾイル（１．４４ｇ、７．８ミリモル）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時に、混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。
実施例１８５．７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
前記のステップからの粗生成物（理論値７．４ミリモル）を２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）中に溶かし、４時間還流した。混合物を室温まで冷却させ、６および１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝７に中和した。中和時に、沈殿が生じ、これを濾過を介して収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固体をトルエン（２×５０ｍＬ）で共沸させて、任意の残留水を除去し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として、７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．６０ｇ、７．００ミリモル、９５％ ２ステップで）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．２分。
実施例１８６．４−クロロ−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン
Figure 2012519732
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．６５ｇ、４．４６ミリモル）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１４．７ミリモル）および２滴のＤＭＦを添加した。混合物を２時間還流し、この時に、混合物を真空内で濃縮し、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、４−クロロ−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（１．１８ｇ、３．０３ミリモル、６８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間９．５５分。
実施例１８７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（０．５００ｇ、１．２８ミリモル）および５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３１４ｇ、１．３４ミリモル）の混合物を、９５℃で３０分間、９５℃で８時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、固体を濾過を介して収集した。このケーキを、イソプロパノールおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯＡｃで粉砕し、真空内で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５６０ｇ、０．９５５ミリモル、７１％）を得た。ＭＳ５８７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間７．２１分。
実施例１８８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５６０ｇ、０．９５ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（約０．１ｇ）の混合物を、Ｈ2のバルーン下で、室温で１２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイト色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５１０ｇ、０．９２ミリモル、９７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．６２分。
実施例１８９．ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（０．０３４ｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９４ミリモル）、およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（０．１２５ｇ、０．２４ミリモル）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、この時に、それをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２６０ｇ、０．４７ミリモル）の溶液に添加した。その後、室温で１時間撹拌し、この時に、２−モルホリノ酢酸（０．０３４ｇ、０．２４ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（０．１２５ｇ、０．２４ミリモル）のさらなるアリコートを添加した。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、この時に、混合物を真空内で濃縮し、次のステップに直接採用した。ＨＰＬＣ保持時間５．３５分。
実施例１９０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３２１ｇ、０．４７ミリモル）の懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を室温で１．５時間撹拌し、この時に、それを真空内で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１０−３５−９０方法）により精製して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１４１ｇ、０．２０２ミリモル、４３％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５８４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．４０分。
実施例１９１．２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012519732
ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド（２．２０ｇ、９．１６ミリモル）および３−（ベンジルオキシ）塩化ベンゾイル（２．５０ｇ、１０．１ミリモル）の混合物に、ピリジン２．９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、この時に、揮発物を真空内で除去した。
残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）中に溶かし、一晩還流で加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和した。混合物を２時間放置し、この時に、沈殿物を濾過を介して収集した。固体を、高真空下で乾燥させて、２−（３−（ベンジルオキシ）−フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．２８ｇ、７．５８ミリモル、８３％）を得た。ＭＳ４３３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間７．４１分。
実施例１９２．２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−クロロ−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン
Figure 2012519732
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．２８ｇ、７．５８ミリモル）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．２０ｍＬ、２４．８ミリモル）および２滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。塩化オキサリル（１．２０ｍＬ、１３．５ミリモル）のさらなるアリコートを添加した。撹拌を室温で一晩継続し、この時に、混合物を真空内で濃縮し、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−クロロ−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．５２ｇ、３．３７ミリモル、４５％）を得た。ＭＳ４５１（Ｍ＋１ Ｃｌ同位体パターン）。ＨＰＬＣ保持時間１０．８４分。（１０−９５−１３方法）。
実施例１９３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
イソプロパノール（１００ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−クロロ−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．５５ｇ、３．４４ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８４２ｇ、３．６１ミリモル）の混合物を、９５℃で２時間加熱し、この時に、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートのさらなるアリコート（０．１００ｇ、０．４３ミリモル）を添加した。撹拌を９５℃でさらに３時間継続し、この時に、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの第３のアリコート（０．０５０ｇ、０．２２ミリモル）を添加した。撹拌を９５℃でさらに１時間継続し、この時に、混合物を室温まで冷却させて、沈殿物を濾過を介して収集した。固体をイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．３５ｇ、３．４４ミリモル、１００％）を得た。ＭＳ６４８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間７．７９分。
実施例１９４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＤＭＥ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．７０ｇ、４．１７ミリモル）の懸濁液を、Ｎ2の雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿重量、０．５００ｇ）を添加した。Ｎ2をＨ2と交換して、混合物をＨ２（バルーン圧）の雰囲気下で、一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．２５ｇ、４．０４ミリモル、９７％）を得た。ＭＳ５５８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間６．４４分。
実施例１９５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．７２ミリモル）および２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．１０７ｇ、０．７９ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２９７ｇ、１．４４ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で７２時間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、次のステップに直接採用した。ＨＰＬＣ保持時間６．７６分。
実施例１９６．２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
Figure 2012519732
前記のステップからの粗物ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートをＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶かした。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、一部の残渣を分取ＨＰＬＣ（１０−３５−９０、１０−３０−９０、０−１５−９０、５−２０−９０、および２０−４０−９０方法）により精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．０３９ｇ、６８．４μｍｏｌ）を得た。ＭＳ５５７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．４８分。
実施例１９７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−アセトキシ−２−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、１．１２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０３ミリモル）の溶液に、ブチルクロリド（０．１８０ｇ、１．６９ミリモル）を添加した。その結果生じた反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水で粉砕すると、沈殿物の生成が生じた。固体を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。固体を無水メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、２８％ 水酸化アンモニウム（０．９ｍＬ）を添加した。その結果生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３５４ｇ、０．６６ミリモル、５９％ ２ステップで）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．３４２分。
実施例１９８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．５０ ｇ、２．７９ミリモル）および炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．８ミリモル）の混合物に、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．６ｇ、１１．２ミリモル）を添加した。その後、混合物を８５℃で４時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水上に注いだ。固体を沈殿させ、これを濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、１．５６ミリモル、６０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．４７９。
実施例１９９．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．２８２ミリモル）の溶液に、ピロリジン（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を８０℃で１．５時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ８：１）を介して精製した。
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中に溶かし、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（０．１２０ｇ、０．１９８ミリモル、７０％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５３６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．６１分。
実施例２００．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１７４ｇ、０．２９０ミリモル）の溶液に、ピペリジン（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を８０℃で１．５時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ８：１）を介して精製した。
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中に溶かし、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（０．０８５ｇ、０．１３７ミリモル、４７％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５５０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．６７分。
実施例２０１．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１６７ｇ、０．３１ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１１８ｇ、０．８５ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．１７２ｇ、１．２５ミリモル）の混合物を、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を、濾過を介して収集し、真空下で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９５：５）を介して精製した。
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ）中に溶かし、室温で４．５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（０．０９１ｇ、０．１７１ミリモル、５５％ ２ステップで）を得た。ＭＳ４９７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．５４７分。
実施例２０２．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２５０ミリモル）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を７５℃で１．５時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ８：１）を介して精製した。２つの化合物を単離し、混合した。
混合した化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、２５ｍＬ）中に溶かし、室温で７時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ2Ｏで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（０．１００ｇ、０．１６０ミリモル、６４％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５５４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．５２分。
実施例２０３．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２５０ミリモル）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を８５℃で２時間加熱し、この時に、１−メチルピペラジンのさらなるアリコート（０．２ｍＬ）。８５℃での加熱をさらに１．５時間継続し、この時に、混合物を室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）を介して精製して、２つの化合物を得た。
混合した化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を室温で４時間撹拌し、この時に、揮発物を真空内で除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＴＨＦ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）により精製した。精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）中に溶かし、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（０．０６７ｇ、０．１０５ミリモル、４２％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５６５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．３０分。

実施例２０４．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．１８６ミリモル）、１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ、１．３１ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．４１５ｇ、３．０ミリモル）の混合物を、７５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を、濾過を介して収集し、真空下で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９５：５）を介して精製した。
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ）中に溶かし、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０４３ミリモル、２３％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５５０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．３０分。
実施例２０５．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１４３ｇ、０．２４０ミリモル）の溶液に、ピロリジン−３−オール（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を７５℃で１．５時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）を介して精製した。
精製固体をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ １：１）中に溶かし、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（０．０９５ｇ、０．１５３ミリモル、６４％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５５２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．３８９分。
実施例２０６．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３５ミリモル）、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）メタンスルホン酸エチル（０．３００ｇ、１．４８ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．４１０ｇ、２．９７ミリモル）の混合物を、７５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水（５０〜８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を、濾過を介して収集し、真空下で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９５：５）を介して精製した。
精製固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（３ｍＬ １：１）中に溶かし、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（０．１０８、０．１７６ミリモル、５０％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５８０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．５２３分。
実施例２０７．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１７６ｇ、０．３１ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１２０ｇ、０．８６ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．１２０ｇ、２．８ミリモル）の混合物を、７５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを水中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。
固体をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中に溶かし、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、１８ｍＬ）を添加した。その後、混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（０．０９ｇ、０．１６０ミリモル、５２％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５２７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間５．７１分。
実施例２０８．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2012519732
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８５５ｇ、１．５０ミリモル）および炭酸カリウム（０．９５０ｇ、６．８７ミリモル）の混合物に、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８９ｇ、６．２０ミリモル）を添加し、その結果生じた反応混合物を８５℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、この時に、それを氷水中に注ぎ入れた。固体を沈殿させ、これを濾過を介して収集し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８６４ｇ、１．３７ミリモル、９１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．６９４分。
実施例２０９．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．２９９ミリモル）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を８５℃で２．５時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）を介して精製した。精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）中に溶かし、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空内で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル） ブチルアミド二塩酸塩（０．０８５ｇ、０．１２８ミリモル、４３％ ２ステップで）を得た。ＭＳ５９５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．３３７分。
実施例２１０．Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ブチルアミド
Figure 2012519732
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−ブチルアミドフェニル）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．３００ミリモル）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．５ｍＬ）を添加した。その後、混合物を８０℃で１．５時間加熱し、この時に、それを室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過を介して収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）を介して精製した。
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中に溶かし、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空内で除去して、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン２−イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（０．０９０ｇ、０．１３２ミリモル、４４％ ２ステップで）を得た。ＭＳ６０９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間４．３０分。
実施例２１１．
Figure 2012519732
実施例２１２．
Figure 2012519732
実施例２１３．
Figure 2012519732
実施例２１４．
Figure 2012519732
実施例２１５．
Figure 2012519732
実施例２１６．
Figure 2012519732
実施例２１７．
Figure 2012519732
実施例２１８．
Figure 2012519732
実施例２１９．
Figure 2012519732
実施例２２０．
Figure 2012519732
実施例２２１．
Figure 2012519732
実施例２２２．
Figure 2012519732
実施例２２３．
Figure 2012519732
実施例２２４．
Figure 2012519732
実施例２２５．
Figure 2012519732
実施例２２６．
Figure 2012519732
実施例２２７．
Figure 2012519732
実施例２２８．
Figure 2012519732
実施例２２９．
Figure 2012519732
実施例２３０．
Figure 2012519732
実施例２３１．
Figure 2012519732
実施例２３２．
Figure 2012519732
実施例２３３．
Figure 2012519732
実施例２３４．
Figure 2012519732
実施例２３５．
Figure 2012519732
実施例２３６．
Figure 2012519732
実施例２３７．
Figure 2012519732
実施例２３８．
Figure 2012519732
実施例２３９．
Figure 2012519732
実施例２４０．
Figure 2012519732
実施例２４１．
Figure 2012519732
実施例２４２．
Figure 2012519732
実施例２４３．
Figure 2012519732
実施例２４４．
Figure 2012519732
実施例２４５．
Figure 2012519732
実施例２４６．
Figure 2012519732
実施例２４７．
Figure 2012519732
実施例２４８．
Figure 2012519732
実施例２４９．
Figure 2012519732
実施例２５０．
Figure 2012519732
実施例２５１．
Figure 2012519732
実施例２５２．
Figure 2012519732
実施例２５３．
Figure 2012519732
実施例２５４．
Figure 2012519732
実施例２５５．
Figure 2012519732
実施例２５６．
Figure 2012519732
実施例２５７．
Figure 2012519732
実施例２５８．
Figure 2012519732
実施例２５９．
Figure 2012519732
実施例２６０．
Figure 2012519732
実施例２６１．
Figure 2012519732
実施例２６２．
Figure 2012519732
実施例２６３．
Figure 2012519732
実施例２６４．
Figure 2012519732
実施例２６５．
Figure 2012519732
実施例２６６．
Figure 2012519732
実施例２６７．
Figure 2012519732
実施例２６８．
Figure 2012519732
実施例２６９．
Figure 2012519732
実施例２７０．
Figure 2012519732
実施例２７１．
Figure 2012519732
実施例２７２．
Figure 2012519732
実施例２７３．
1. ＲＯＣＫ結合アッセイ
ＲＯＣＫ−ＩＩ阻害活性は、ＲＯＣＫ−ＩＩアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ｉｎｃ．；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定することができる。
2. 細胞におけるＲＯＣＫ活性の機能測定
ＭＬＣリン酸化
ミオシン調節軽鎖リン酸化は、血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞で測定することができる。ウシ新生仔の肺動脈からＶＳＭ細胞を単離し、第２〜第４継代で用いる。細胞を、１０％ＣＯ2中で２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００Ｕ／ｍＬ ストレプトマイシン、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補充した低グルコースＤＭＥ（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に保持する。実験前に、０．４％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥ中で７２時間、集密単層を血清不足にさせる。静止状態細胞単層を単一細胞に解離して、薄くプレート化する。実験操作のために、１％ウシ血清アルブミン、トランスフェリン（５μｇ／ｍＬ；Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ヒト高密度リポタンパク質（１０μｇ／ｍＬ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ピルビン酸ナトリウム（１１０ｍｇ／Ｌ）、ペニシリンＧ（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、およびＬ‐グルタミン（０．２９２ｍｇ／ｍＬ）を含有するＤＭＥ中で細胞をプレート化する。１０ｍＭ ジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ）を補充した氷冷１０％トリクロロ酢酸中に細胞を採取し、１３，０００ｒｐｍで４℃で１５分間遠心分離する。ペレットを氷冷蒸留水で１回、冷アセトンで１回洗浄する。
次いで、試料を試料緩衝液（１０Ｍ 尿素［＃１６１−０７３０，Ｂｉｏ−Ｒａｄ］、１×トリス‐グリシン作動緩衝液、１５０ｍＭ ジチオトレイトール、０．０１％ ブロモフェノールブルー）中に入れ、音波処理し、６ｍＡで電気泳動ゲルに載せて、作動させる。２０％メタノールを有する１×トリス／グリシン緩衝液中のニトロセルロースにタンパク質を移し、トリス緩衝生理食塩水中の３％ウシ血清アルブミンで遮断し、抗体でプローブして、室温で２時間、ミオシン調節軽鎖のリン酸化アイソフォームを検出する（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。化学発光基質として、西洋ワサビペルオキシダーゼ接合二次抗体（ＮＡ−１３１，Ａｍｅｒｓｈａｍ；１：４０００）およびＲｅｎａｉｓｓａｎｃｅ強化型ルミノール試薬（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて、シグナルを検出する。ＮＩＨ Ｉｍａｇｅを用いて、シグナル強度を標準化し、分析する。
運動性
細胞運動性は、移動アッセイを用いて評価することができる。蛍光標識ＨＴ１０８０ヒト繊維肉腫細胞を、Ｆｌｕｏｒｏｂｌｏｋ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ８μＭ孔の９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）中に、無血清無フェノールＭＥＭ中の４０，０００細胞／ウェルの密度で植え付ける。０．５％ ジメチルスルホキシドの最終濃度で、化合物を、経ウェル挿入物中で細胞に添加する。また、化学誘引物質として、１０％ ウシ胎仔血清を含有する無フェノールＭＥＭ中の底ウェルに、化合物を添加する。細胞を、３７℃で４時間インキュベートし、蛍光プレートリ−ダー（Ａｎａｌｙｓｔ，ＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でプレートの底部から、測定する。
３．異種移植試験
手順：
●脇腹の皮下に１ｍｍ3の腫瘍断片を有するＨＲＬＮ雌ｎｕ／ｎｕマウスを用意する。
●腫瘍が、平均サイズ８０〜１２０ｍｇに到達したら、ペアマッチを実行し、治療を開始する。
●投与溶液を調製する：
○陽性対照（細胞株依存性）−１日、室温で保存
○ＱＯ１−１日
●体重：毎日×５、次いで、２×／週で最後まで
●カリパス測定：２×／週で最後まで
●エンドポイント：ＴＧＤ。動物は、個々にモニタリングされるべきものである。実験のエンドポイントは、腫瘍容積１０００ｍｍ3または６０日（どちらか最初に出た方）；応答者は、それより長期間追跡調査され得る。エンドポイントに到達すると、動物は安楽死されるべきである。
●ＴＬ、ＰＭ、ＲＤ、またはＣＥＯに対する任意の副作用または死を直ちに報告する。
●残りの化合物および投与溶液をクライアントに戻す。
●明白な毒性または転移に関して検査するために、エンドポイントで一動物／群を剖検する。
●データ、統計量、グラフのみから成ることを報告する。
投与指示：
●投与容量＝１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇ マウス）。体重に応じて容積を調節。
●群平均体重損失＞２０％または＞１動物死の場合、投与を中止し、動物をモニタリングする。
実施例２７４．
種々の化合物によるＲＯＣＫ２の阻害を確定した。ＩＣ50値を表１に報告する。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の示差的阻害も、表２に示されるように、化合物のいくつかに関して観察されている。
Figure 2012519732
Figure 2012519732
本発明の化合物の実施例に関して、Ｒｈｏキナーゼに関する阻害活性を確定した。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、上記のように検定され得る。これらの化合物の各々に関して、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方に関するそれらの阻害活性を確定した。
以下の表３〜表６は、実施例８２に基づいた本発明の化合物による、ならびに実施例８２に基づいた化合物の６位、７位、または６位および７位の両方で修飾される化合物による、Ｒｈｏキナーゼ、ＲＯＣＫ１、およびＲＯＣＫ２の阻害を示す。これらの化合物の各々に対するＩＣ50値（μＭ）は、ＲＯＣＫ２の阻害に対する選択性を示す。
Figure 2012519732
Figure 2012519732
Figure 2012519732
Figure 2012519732
実施例２７５
ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：それぞれ、Ｃａｔ＃ＰＶ３６９１および＃ＰＶ３７５９）によるＳ６長鎖ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｃａｔ＃１４−４２０）のリン酸化のＲＯＣＫ２阻害の選択的阻害を確定した。９６ウェルポリスチレン低結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６０５）において、化合物の希釈および反応を行った。リン酸セルロース陽イオン交換紙を含有する９６ウェル濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃ＭＡＰＨＮＯＢＩＯ）において、濾過を行った。
５０ｕｌ 反応物は、様々な量の阻害剤を有する、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐｈ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、および１０ｍＭ 酢酸マグネシウム中の３０ｕＭ Ｓ６長鎖ペプチド、４ｍＵ ＲＯＣＫ酵素、および１０ｕＭ ＡＴＰ（冷却および33Ｐ）から成った。反応物は、室温で４０分間インキュベートし、２５ｕｌ ３％ リン酸で停止させた。次いで、反応物を、７５ｍＭ リン酸で湿らせた濾過プレートに移した。次いで、プレートを７５ｍＭ リン酸で３回、メタノールで１回洗浄した。プレートを乾燥させたら、それをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製の１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ上で読み取った。ＩＣ50値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、確定した。
化合物「８２」（実施例８２）および「２０１」（実施例２０１）は、ＲＯＣＫ２キナーゼ活性を選択的に阻害し、ＲＯＣＫ１に関してＲＯＣＫ２の１００倍超の選択性を示した（図１０）。対照的に、Ｙ−２７６３２およびファスジルは、同じ範囲で、ＲＯＣＫ２およびＲＯＣＫ１を阻害した。

実施例２７６
体重増加の減衰
体重増加を制限するＳＬｘ−２１１９の能力は、高脂肪食餌または低脂肪食餌の一環として、Ｃ５７ＢＬ／６、ＡｐｏＥノックアウト、およびレプチン欠乏マウスへの投与によって評価された。
図１１は、高脂肪食餌餌を消費するＣ５７ＢＬ／６マウスのＳＬｘ−２１１９の効果を示す。３つの群の１０匹のマウスのそれぞれに、最初の１週間、対照食餌を与えた。次いで、２つの群は、カロリーのうちの４２％が脂肪によるものである高脂肪食餌に切り替えた。ＳＬｘ−２１１９は、２つの群のうちの１つの群の食餌に含まれた。第３の群は、対照食餌を継続した。空腹時血糖値は、第１週（すべての群が対照食餌を消費する）の期間中、また、第３週および第６週の期間中に測定された。
実験の経過に伴い、高脂肪食餌を消費するＣ５７ＢＬ／６マウスは、対照食餌マウスよりも２倍超の体重が増加した。対照的に、ＳＬｘ−２１１９を補充した高脂肪食餌を消費するマウスの体重増加は、対照マウスと見分けられなかった（図１１）。図１２に示されるように、高脂肪食餌を消費するマウスの平均カロリー摂取量は、対照群およびＳＬｘ−２１１９処置群のマウスよりも若干高かった。また、平均カロリー摂取量は、体重増加で割った平均カロリー摂取量とともに、図１３にも示される。
耐糖能の回復
別々の群のＣ５７ＢＬ／６マウスを上記のように食餌を与え、５４日後の耐糖能について評価した。すべてのマウスは、夜間絶食後、同じ食事［食事となるもの］を与えた。対照食餌で維持されたマウスと比較して、血糖値は、高脂肪食餌で維持されたマウスにおいて、著しく高く上昇し、最もゆっくり回復した。ＳＬｘ−２１１９を補充したマウスにおいて、食餌を与えた後の血糖値は、対照食餌で維持されたマウスと比較して増加したが、ＳＬｘ−２１１９を受容しなかったマウスほど高くなかった。さらに、血糖値は、正常レベルまで急速に回復した（図１４）。
ＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加の減衰
異なる実験において、ＡｐｏＥ（−／−）欠乏マウスをＣ５７ＢＬ／６マウスと比較した。すべてのマウスは、最初の１週間、対照食餌を与え、その後の１１週間、高脂肪食餌を与えた。第４週の開始時に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの半分およびＡｐｏＥ（−／−）マウスの半分は、食餌に０．１％ ＳＬｘ−２１１９を補充した。
高脂肪食餌のＡｐｏＥ（−／−）マウスは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスよりもいくぶんか高い率で体重を増加した。しかしながら、体重増加は、ＳＬｘ−２１１９を補充した正常マウスとＡｐｏＥ欠乏マウスとの間では見分けがつかず、補充剤を受容しなかったマウスよりも３３％（Ｃ５７ＢＬ／６）および５０％（ＡｐｏＥ（−／−））少なかった。（図１５）。図１６に示されるように、カロリー摂取量は、ＳＬｘ−２１１９を受容したかどうかに関わらず、ＡｐｏＥ（−／−）マウスよりもいくぶんか高かった。平均カロリー摂取量はまた、体重増加で割った平均カロリー摂取量とともに、図１７に示す。
ＡｐｏＥ（−／−）マウスの空腹時インスリンの減衰および耐糖能の回復
図１８（上）に示されるように、ＳＬｘ−２１１９を伴う高脂肪食餌の補充は、正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの空腹時インスリン値の低下をもたらし、ＡｐｏＥ（−／−）マウスの空腹時インスリン値のさらに大幅な低下をもたらした。空腹時インスリン値の低下は、空腹時血糖値の低下と同時に起こった。（図１８、下）。
レプチン欠乏マウスの体重増加の減衰
低脂肪（正常）または高脂肪食餌を与えた、レプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加のＳＬｘ−２１１９の効果も測定した。図１９は、ｏｂ-／ｏｂ-マウスにおける低脂肪食餌のＳＬｘ−２１１９補充の効果を示す。レプチン欠乏マウスは、低脂肪食餌を与えた正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスよりも大幅に体重を増加した。しかしながら、Ｃ５７ＢＬ／６マウスと比較して、ＳＬｘ−２１１９を補充したｏｂ-／ｏｂ-マウスは、ＳＬｘ−２１１９を受容しなかったそれらのｏｂ-／ｏｂ-対照物の半分のみ増加した。ＳＬｘ−２１１９は、低脂肪食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスにおける体重増加において見分けられる効果がなかった。図２０に示されるように、カロリー摂取量は、ＳＬｘ−２１１９を受容したかどうかに関わらず、（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスにおいてかなり高かった。また、平均カロリー摂取量は、体重増加で割った平均カロリー摂取量とともに、図２１に示す。
図２２は、ｏｂ-／ｏｂ-マウスの高脂肪食餌のＳＬｘ−２１１９補充の効果を示す。高脂肪食餌を消費するレプチン欠乏マウスは、低脂肪食餌の正常マウスの約４倍の速度で体重増加した。ＳＬｘ−２１１９を補充した場合、ｏｂ-／ｏｂ-マウスの体重増加は、半分だけ低下した。低脂肪食餌と同様に、カロリー摂取量は、ＳＬｘ−２１１９を受容したかどうかに関わらず、ｏｂ-／ｏｂ-マウスにおいてかなり高かった（図２３）。また、平均カロリー摂取量は、体重増加で割った平均カロリー摂取量とともに、図２４にも示される。
レプチン欠乏マウスの高インスリン血の減衰
レプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスを、ＳＬｘ−２１１９を添加するか、または添加しないで、正常（対照）、または高脂肪食餌で維持された。図２５に示されるように、空腹時インスリン値は、高脂肪食餌で維持されるマウスにおいてかなり高かった、ＳＬｘ−２１１９を補充したマウスにおいて著しく低下させた。空腹時血糖値は、対照食餌よりも高脂肪食餌で維持されたマウスにおいていくぶんか高く、ＳＬｘ−２１１９を補充したマウスにおいて正常値まで低下させた。高インスリン血の減衰は、低脂肪食餌で維持されたｏｂ-／ｏｂ-マウスにおいて、同様に観察された（図２６）。
また、低脂肪食餌を与えたラットの体重におけるＳＬｘ−２１１９補充の効果も調査された。ここに、阻害剤の補充は、カロリー摂取量において、ほとんどまたは全く変化せず、約６％（図２７）の体重増加を低下させた（図２８）。
異種移植モデルの体重減少
マウスに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞を移植し、動物の体重をモニタリングした。研究の経過中に体重を増加した対照マウスとは対照的に、２つの異なる特定のＲＯＣＫ−２阻害剤による処置は、体重減少をもたらした（図２９）。
参照による援用
本明細書中で引用される特許および出版物はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
単なる慣例的な実験を用いて、本明細書中に記載された本発明の特定の実施形態との多数の均等物を、当業者は認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるよう意図される。

Claims (52)

  1. 体重減少の促進または体重増加の防止を必要とする哺乳動物において、体重減少を促進するか、または体重増加を防止するための方法であって、前記哺乳動物に有効量のＲＯＣＫ２選択的化合物を投与することを含む、方法。
  2. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ａは、０〜６から選択され、
    ｂは、０〜６から選択され、
    ｃは、２〜６から選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
    Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
    Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｄは、０〜６から選択され、
    ｅは、０〜６から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
    Ｒ63およびＲＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
    Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｒは、０〜６から選択され、
    ｓは、０〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択され、かつ、
    ｐは、０および１から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
    最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ａは、０〜６から選択され、
    ｂは、０〜６から選択され、
    ｃは、２〜６から選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
    Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
    Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｄは、０〜６から選択され、
    ｅは、０〜６から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
    Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
    Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｒは、０〜６から選択され、
    ｓは、０〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択され、かつ、
    ｐは、０および１から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 式中、Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15から成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
  5. 式中、Ｒ4およびＲ5は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩもしくはＩＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｍは、前記式Ｉの化合物のとおりである、請求項２に記載の方法。
  7. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩａもしくはＩＩＩａ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、およびｐは、前記式Ｉの化合物のとおりである、請求項２に記載の方法。
  8. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の化合物。
  9. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
  11. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得る、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
  13. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の化合物。
  15. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
  17. Ｘは、共有結合であり、Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択される、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＸ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｃは、２〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
  20. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｘ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
    −（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
  21. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、
    −Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、
    −ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
  22. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ａは、０〜６から選択され、
    ｂは、０〜６から選択され、
    ｃは、２〜６から選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
    Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
    Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｄは、０〜６から選択され、
    ｅは、０〜６から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
    Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
    Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｒは、０〜６から選択され、
    ｓは、０〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択され、かつ、
    ｐは、０および１から選択される、請求項２に記載の方法。
  23. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ1は、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｒ12、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、および−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩb：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ7は、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、およびＸ−Ｒ15から成る群から選択され、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン、

    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ２−イニル）アセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、

    ３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
    メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸、
    １−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、

    ２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
    ２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、

    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、

    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、

    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、および
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミドから選択される、請求項２に記載の方法。
  27. 哺乳動物のインスリン耐性に関連する疾患を防止または治療するための方法であって、前記哺乳動物に有効量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を投与することを含む、方法。
  28. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、
    −Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ａは、０〜６から選択され、
    ｂは、０〜６から選択され、
    ｃは、２〜６から選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、
    −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
    Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
    Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｄは、０〜６から選択され、
    ｅは、０〜６から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、
    −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
    Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
    Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｒは、０〜６から選択され、
    ｓは、０〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択され、かつ、
    ｐは、０および１から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、
    −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ａは、０〜６から選択され、
    ｂは、０〜６から選択され、
    ｃは、２〜６から選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
    Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
    Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｄは、０〜６から選択され、
    ｅは、０〜６から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
    Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
    −（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
    Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｒは、０〜６から選択され、
    ｓは、０〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択され、
    ｐは、０および１から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  31. Ｒ4およびＲ5は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩもしくはＩＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｍは、式Ｉの化合物のとおりである、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩａもしくはＩＩＩａ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、およびｐは、前記式Ｉの化合物のとおりである、請求項２８に記載の方法。
  34. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶ：
    Figure 2012519732
     または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  35. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  37. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得る、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  39. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  41. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、
    −ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  43. Ｘは、共有結合であり、Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択される、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＸ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｃは、２〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  46. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｘ：
    Figure 2012519732
     または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
    −（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  47. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
  48. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩ：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
    Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
    または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
    Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ａは、０〜６から選択され、
    ｂは、０〜６から選択され、
    ｃは、２〜６から選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
    Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
    Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｄは、０〜６から選択され、
    ｅは、０〜６から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
    Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    またはＲ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
    Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
    Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
    ｒは、０〜６から選択され、
    ｓは、０〜６から選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、
    ｍは、０〜３から選択され、
    ｐは、０および１から選択される、請求項２８に記載の方法。
  49. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩa：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
    Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    ｚは、２〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. Ｒ1は、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｒ12、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、および−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩb：
    Figure 2012519732
     またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
    Ｒ7は、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、およびＸ−Ｒ15から成る群から選択され、
    Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
    Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
    Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
    または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
    ｘは、０〜６から選択され、
    ｙは、０〜６から選択され、
    各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
    ｎは、０〜４から選択され、かつ、
    ｍは、０〜３から選択される、請求項４８に記載の方法。
  52. 前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン、

    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド、
    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ２−イニル）アセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、

    ３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
    メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸、
    １−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
    ２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、

    ２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
    ２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、

    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、

    ２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、および
    Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミドから選択される、請求項２８に記載の方法。
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