KR20160038008A - 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논 - Google Patents

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KR20160038008A
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quinazolin
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존 프레드릭 퀸
블라디미르 클레브니코브
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제니쓰 에피제네틱스 코포레이션
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Abstract

본 개시내용은 브로모도메인에 결합하여 BET 단백질 기능의 억제에 유용한 화합물, 및 요법에서 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논{NOVEL QUINAZOLINONES AS BROMODOMAIN INHIBITORS}
본원은 그 전체가 참고로 편입되어 있는 미국 가특허 출원 번호 61/860,403(2013년 7월 31일 출원)을 우선권으로 주장한다.
본 발명은 신규 화합물, 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 브로모도메인 및 말단외 도메인 (BET) 단백질과 관련된 질환 및 병태의 예방 및 치료에서의 그것의 용도를 제공한다.
히스톤의 번역후 변형 (PTMs)은 진핵 세포에서 유전자 발현 및 염색질 조직의 조절에 관여한다. 특이적 라이신 잔기에서의 히스톤 아세틸화는 히스톤 아세틸화효소 (HATs) 및 탈아세틸화효소 (HDACs)에 의해 조절된 PTM이다. A. Peserico 및 C. Simone, "Physical and functional HAT/HDAC interplay regulates protein acetylation balance," J Biomed Biotechnol 2011:371832 (2011). HDAC 및 HAT의 소분자 억제제는 암 요법으로서 조사되고 있다. I. Hoshino 및 H. Matsubara, "Recent advances in histone deacetylase targeted cancer therapy" Surg Today 40(9):809-15 (2010); S. Vernarecci 등, "Tuning acetylated chromatin with HAT inhibitors: a novel tool for therapy" Epigenetics 5(2):105-11 (2010); K. Bandyopadhyay 등, "Spermidinyl-CoA-based HAT inhibitors block DNA repair and provide cancer-specific chemo- and r radiosensitization," Cell Cycle 8(17):2779-88 (2009); M. Arif 등, "Protein lysine acetylation in cellular function and its role in cancer manifestation," Biochim Biophys Acta 1799(10-12):702-16 (2010). 히스톤 아세틸화는 브로모도메인을 통해 아세틸화된 라이신에 직접적으로 결합하는 단백질 복합체를 동원하여 유전자 발혈을 조절한다. R. Sanchez 및 M. Zhou, "The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription," Curr Opin Drug Discov Devel 12(5):659-65 (2009). 하나의 그와 같은 패밀리, 브로모도메인 및 말단외 도메인 (BET) 단백질은, Brd2, Brd3, Brd4, 및 BrdT를 포함하고, 이들 각각은 아래에서 검토된 바와 같이 아세틸화된 라이신에 독립적으로 결합할 수 있는 2개의 브로모도메인을 일렬로 함유한다: S. Wu 및 C. Chiang, "The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation," J Biol Chem 282(18):13141-5 (2007).
브로모도메인 억제를 통한 BET 단백질 상호작용에 의한 간섭은 세포 주기 조절, 염증성 사이토카인 발현, 바이러스 전사, 조혈 분화, 인슐린 전사, 및 지방생성의 조절장애를 특징으로 하는 질환과 종종 관련된 전사 프로그램의 조절을 야기한다. A. Belkina 및 G. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer," Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012). BET 억제제는 전신 또는 조직 염증과 관련된 질환 또는 병태, 감염 또는 저산소증에 대한 염증성 반응, 세포성 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증의 치료, 및 바이러스성 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 믿는다. R. Prinjha 등, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains," Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012).
종종 만성적이고 쇠약해지는 자가면역 질환은, 이상조절된 면역 반응의 결과이고, 상기 반응으로 신체가 그것의 자신의 세포, 조직, 및 기관을 공격하게 된다. IL-1β, TNF-α, L-6, MCP-1, 및 IL-17을 포함하는 전-염증 사이토카인은 자가면역 질환에서 과발현된다. IL-17 발현은, IL-6에 의해 부분적으로 분화되고, 자가면역 질환의 많은 병원성 결과를 유도하는 Th17 세포로서 공지된 T 세포 서브셋을 마련한다. 따라서, IL-6/Th17 축은 자가면역 질환 요법에서 중요한, 잠재적으로 약물작용 표적을 나타낸다. A. Kimura 및 T. Kishimoto, "IL-6: regulator of Treg/Th17 balance," Eur J Immunol 40(7):1830-5 (2010). BET 억제제는 항-염증성 및 면역조절 특성을 갖는 것으로 기대된다. A. Belkina 및 G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); R.　Prinjha 등, Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012). BET 억제제는 활성화된 면역 세포에서 전-염증 사이토카인 예컨대 IL-1β, MCP-1, TNF-α, 및 IL-6의 발현을 감소시키는 능력을 포함하는 시험관내 항-염증 효과의 광범위한 스펙트럼을 갖는 것으로 보여졌다. O.　Mirguet 등, "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151," Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); E. Nicodeme 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic," Nature 468(7327):1119-23 (2010); J. Seal 등, "Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A)," Bioorg Med Chem Lett 22(8):2968-72 (2012). 이들 항-염증 효과에 대한 기전은 NF-kB-조절된 전-염증 사이토카인의 Brd4 공-활성화의 BET 억제제 파손 및/또는 IL-6을 포함하는 사이토카인 프로모터로부터의 BET 단백질의 대체를 수반할 수 있다. E. Nicodeme 등, Nature 468(7327):1119-23 (2010); G. Zhang 등, "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition," J Biol Chem, 287(34):8840-51 (2012); M. Zhou 등, "Bromodomain protein Brd4 regulates human immunodeficiency virus transcription through phosphorylation of CDK9 at threonine 29," J Virol 83(2):1036-44 (2009). 또한, Brd4가 T-세포 계통 분화에 관여되기 때문에, BET 억제제는 T 세포 분화의 특정 프로그램을 특징으롤 하는 염증성 장애에서 유용할 수 있다. W. Zhang 등, "Bromodomain-Containing-Protein 4 (BRD4) Regulates RNA Polymerase II Serine 2 Phosphorylation in Human CD4+ T Cells," J Biol Chem (2012).
BET 억제의 항-염증성 및 면역조절 효과는 또한 생체내에서 확인되었다. BET 억제제는 마우스에서 내독소- 또는 박테리아 패혈증-유도된 사망 및 맹장 결찰 천공-유도된 사망을 예방했는데, 이것은 패혈증 및 급성 염증성 장애에서 BET 억제제에 대한 유용성을 암시한다. E. Nicodeme 등, Nature 468(7327):1119-23 (2010). BET 억제제는 NF-카파B와의 Brd4 상호작용의 억제를 통해, HIV-관련된 신병증에 대한 동물 모델인 HIV-1 형질전환 마우스에서 염증 및 신장 손상을 개선하는 것으로 보여졌다. G. Zhang, 등, J Biol Chem 287(34):8840-51 (2012). 자가면역 질환에서 BET 억제의 유용성은 다발성 경화증의 마우스 모델에서 실증되었고, 여기서 BET 억제는, 부분적으로 IL-6 및 IL-17. R의 억제를 통해 질환의 임상 징후의 폐기를 야기했다. Jahagirdar 등, "An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis," World Congress of Inflammation Paris, France (2011). 이들 결과는 유사한 마우스 모델에서 지지되었고, 여기서 BET 억제제에 의한 치료는 시험관내 전-자가면역 Th1 및 Th17 서브셋으로의 T 세포 분화를 억제했고, 전-염증 Th1 세포에 의한 질환 유도를 추가로 폐지했다는 것을 보여주었다. H. Bandukwala 등, "Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors," Proc Natl Acad Sci USA 109(36):14532-7 (2012).
BET 억제제는 다양한 만성적 자가면역 염증성 병태의 치료에서 수용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 및 염증성 질환, 장애, 및 증후군의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 햇볕 화상, 부비강염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염 (G. Zhang 등, J Biol Chem 287(34):8840-51 (2012)), 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알러지, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염 (R. Prinjha 등, Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)), 쇼그렌 질환, 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알러지성 비염, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 자가면역 다선상 질환 (로도 공지됨 자가면역 다선상 증후군), 자가면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증 (H. Bandukwala 등, Proc Natl Acad Sci USA 109(36):14532-7 (2012)), 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿파스튜어 증후군, 죽상경화증, 애디슨병, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, I형 당뇨병 (A. Belkina 및 G.　Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)), 패혈성 쇼크 (G. Zhang et al J Biol Chem 287(34):8840-51 (2012)), 전신 홍반성 낭창 (SLE) (R. Prinjha 등, Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)), 류마티스성 관절염 (G. Denis "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation," Discov Med 10(55):489-99 (2010)), 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성적 특발성 혈소판감소성 자반병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절병, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트 질환, 포도막염, 건조 안구 질환, 경피증, 균상식육종, 및 그레이브스병.
BET 억제제는 다양한 급성 염증성 병태의 치료에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 비제한적으로, 하기를 비제한적으로 포함하는 염증성 병태를 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다: 급성 통풍, 거대세포 동맥염, 낭창성 신염을 포함하는 신염, 기관이 관여된 혈관염, 예컨대 사구체신염, 거대세포 동맥염을 포함하는 혈관염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 및 다카야수 동맥염.
BET 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 및 그것의 독소에 의한 감염에 대한, 하기의 비제한적인 예의 염증성 반응을 수반하는 질환 또는 병태의 예방 및 치료에 유용할 수 있다: 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 (E. Nicodeme 등, Nature 468(7327):1119-23 (2010)), 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), multi-organ 기능이상 증후군, 독소 충격 증후군, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 급성 신부전, 전격간염, 화상, 후-수술 증후군, 유육종증, 헤륵스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스성 감염과 관련된 SIRS, 예컨대 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진, 및 코로나바이러스. A. Belkina 및 G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012). 따라서, 본 발명의 일 측면은 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 및 본원에서 기재된 그것의 독소에 의한 감염에 대한 이들 염증성 반응을 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
암은 이상조절된 세포 증식에 의해 야기된 질환의 그룹이다. 치료적 접근법은 암 세포 분화 또는 사망을 유도하여 암 세포의 수를 감소시키는 것을 목표로 하지만, 더 유효한 치료제에 대한 여전이 유의미한 충족되지 않은 의료적 필요가 있다. 암 세포는 세포 성장 및 대사를 변화시키는 유전적 및 후성유전적 변화, 세포 증식 촉진 및 프로그래밍된 세포사, 또는 세포자멸사에 대한 내성 증가를 축적한다. 이들 변화 중 일부는 종양 억제제 유전자의 불활성화, 종양유전자의 활성화, 및 히스톤 PTM의 조절상실을 포함하는 염색질 구조의 조절의 변형을 포함한다. J. Watson "Curing 'incurable' cancer," Cancer Discov 1(6):477-80 (2011); R. Morin 등, "Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma" Nature 476(7360):298-303 (2011).
본 발명의 일 측면은 BET 단백질의 비정상적인 전좌 또는 과발현으로부터 생긴 암을 비제한적으로 포함하는 인간 암을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다 (예를 들면, NUT 정중선 암종 (NMC) (C.　French "NUT midline carcinoma," Cancer Genet Cytogenet 203(1):16-20 (2010) 및 B-세포 림프종 (R. Greenwald 등, "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia," Blood 103(4):1475-84 (2004)). NMC 종양 세포 성장은 Brd4 또는 Brd3 유전자의 머틀린(nutlin) 1 유전자로의 전좌에 의해 유도된다. P. Filippakopoulos 등, "Selective inhibition of BET bromodomains," Nature 468(7327):1067-73 (2010). BET 억제는 NMC, 드물지만 치명적인 형태의 암의 쥣과 이종이식 모델에서 강력한 항종양 활성을 실증했다. 본 개시내용은 c-myc, MYCN, 및 L-myc를 포함하는 종양단백질의 myc 패밀리의 멤버에 의존적인 암을 비제한적으로 포함하는 인간 암을 치료하는 방법을 제공한다. M. Vita 및 M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer," Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006). 이들 암은 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 및 공격성 인간 수모세포종을 포함한다. M. Vita 및 M. Henriksson, Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006). c-myc가 과발현된 암은 특히 BET 단백질 억제에 대해 민감할 수 있고; BET 억제제에 의한 c-myc의 활성화를 갖는 종양의 치료가 c-myc 전사의 불활성화를 통해 종양 퇴행을 야기했다는 것을 보여주었다. M. Dawson 등, Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia. Nature, 2011. 478(7370): p. 529-33; J. Delmore 등, "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc," Cell 146(6):904-17 (2010); J. Mertz 등, "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains," Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011); C. Ott 등, "BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia," Blood 120(14):2843-52 (2012); J. Zuber 등, "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia," Nature 478(7370):524-8 (2011).
본 발명의 구현예는 하기를 치료하는 방법을 포함한다: BET 단백질 및 pTEFb (Cdk9/CyclinT)에 의존하여 종양유전자 (S. Wang. 및 P.　Fischer, "Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology," Trends Pharmacol Sci 29(6):302-13 (2008))를 조절하는 인간 암, 및 Bcl2, 사이클린-의존적 키나아제 6 (CDK6) (M. Dawson 등, Nature 478 (7370):529-33 (2011)), 또는 인간 텔로머라제 역전사효소 (hTERT). J. Delmore 등, Cell 146(6):904-17 (2010); M. Ruden 및 N. Puri, "Novel anticancer therapeutics targeting telomerase," Cancer Treat Rev (2012)를 억제하여 세포자멸사 또는 노화를 유도하여 치료될 수 있는 암.
BET 억제제는 하기를 비제한적으로 포함하는 암의 치료에서 유용할 수 있다: 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 (M. Dawson 등, Nature 478(7370):529-33 (2011); J. Mertz, 등, Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011); J. Zuber 등, Nature 478(7370):524-8 (2011)), 선암종, 선양 낭성 암종, 샘종, 샘모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-cell 백혈병, AIDS-관련된 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연질부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 별아교세포종, 이례적인 기형 횡문근양 종양, B-세포 급성 림프아구성 백혈병(C. Ott 등, Blood 120(14):2843-52 (2012)), B-세포 만성적 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구 백혈병, B-세포 림프종 (R.　Greenwald 등, Blood 103(4):1475-84 (2004)), 기저 세포 암종, 담관 암, 방광암, 모세포종, 골 암, 브레너 종양, 브라운 종양, 버킷 림프종 (J. Mertz 등, Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011)), 유방암, 뇌암, 암종, 제자리 암종, 암육종, 연골 종양, 치조골막종, 골수 육종, 척삭종, 척색종, 융모막암종, 맥락막총 유두종, 투명-세포 육종 of the 신장, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장 암, 데고스 질환, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 배아 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽동 종양, 장 병증-관련된 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장 암, 생식세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대세포 섬유모세포종, 골의 거대세포 종양, 신경교 종양, 교모세포종 다형성, 신경아교종, 대뇌 교종증, 글루카곤종, 생식선아세포종, 과립막 세포 종양, 남녀모세포종, 담낭암, 위암, 모발 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽 암종, 창자 암, 신장암, 후두 암, 악성 흑자, 치명적인 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (Mertz, J.A., 등, Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011)), 만성적 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유질 조직구종, 악성 말초 신경 덮개 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 수모세포종, 흑색종 (M. Segura 등, "BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma," Cancer Research 72(8):Supplement 1 (2012)), 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요상피 암종, 혼합된 뮬러 종양, 혼합된 계통 백혈병 (M. Dawson 등, Nature 478(7370):529-33 (2011)), 점액성 종양, 다발성 골수종(J. Delmore 등, Cell 146(6):904-17 (2010)), 근육 조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경교세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, NUT-정중선 암종 (P. Filippakopoulos 등, Nature 468(7327):1067-73 (2010)), 안구 암, 희소돌기별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 종양세포종, 시신경 덮개 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체아세포종, 송과체세포종, 과립세포종, 뇌하수체 샘종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 일차 삼출 림프종, 일차 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두 암, 복막 가점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성기삭-생식샘 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 푸른 둥근 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타티노마, 검댕 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환, 작은 창자 암, 편평상피 암종, 위암, 고환암, 난포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후두암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각적 경로 신경아교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양. 따라서, 본 발명의 일 측면은 그와 같은 암을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BET 억제제는 하기를 포함하는 양성 증식성 및 섬유증 장애의 치료에 유용할 수 있다: 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증. X. Tang 등, "Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis," Am J Pathology in press (2013). 따라서, 본 발명의 일 측면은 그와 같은 양성 증식성 및 섬유증 장애를 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
심혈관 질환 (CVD)는 미국에서 사망 및 이환의 주요 원인이다. V. Roger 등, "Heart disease and stroke statistics--2012 update: a report from the American Heart Association," Circulation 125(1):e2-e220 (2012). CVD의 근본적인 원인은 죽상경화증은, 이상지질혈증 및 염증을 특징으로 하는 다인성 질환이다. BET 억제제는 상기 언급된 항-염증 효과 뿐만 아니라 HDL의 주요 구성요소인 ApoA-I의 전사를 증가시키는 능력 때문에 죽상경화증 및 관련된 병태에서 유효한 것으로 기대된다. O. Mirguet 등, Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); C. Chung 등, "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains," J Med Chem 54(11):3827-38 (2011). 따라서, 본 발명의 일 측면은 죽상경화증을 비제한적으로 포함하는 심혈관 질환을 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
ApoA-I의 상향조절은 죽상경화증 및 CVD의 치료에서 유용한 전략인 것으로 간주된다. E. Degoma 및 D. Rader, "Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies," Nat Rev Cardiol 8(5):266-77 (2011) BET 억제제는 ApoA-I 전사 및 단백질 발현을 증가시키는 것으로 보여졌다. O. Mirguet 등, Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); C. Chung 등, J Med Chem 54(11):3827-38 (2011). BET 억제제는 BET 단백질에 직접적으로 결합하고 the ApoA-1 프로모터에서 아세틸화된 히스톤에 대한 그것의 결합을 억제하는 것으로 또한 보여졌는데, 이것은 BET 억제제에 의해 기능적으로 파괴될 수 있는 ApoA-1 프로모터의 BET 단백질 억압 복합물의 존재를 암시한다. 결과적으로, BET 억제제는 하기의 조절을 통해 지질 대사의 장애를 치료하는데 유용할 수 있다: ApoA-I 및 HDL 예컨대 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상경화증 (E. Degoma 및 D. Rader, Nat Rev Cardiol 8(5):266-77 (2011)), 및 알츠하이머병 및 다른 신경적 장애. D.　Elliott 등, "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders," Clin Lipidol 51(4):555-573 (2010). 따라서, 본 발명의 일 측면은 ApoA-1의 상향조절에 의해 심혈관 장채를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BET 억제제는 하기의 비제한적인 예와 같은 허혈-재관류 손상의 예방 및 치료에 유용할 수 있다: 심근경색증, 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 (R. Prinjha 등 Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)), 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상동맥 바이패스 이식술, 심장-폐 바이패스 절차, 고혈압, 폐, 신장, 간, 위-창자, 또는 말초 팔다리 색전증. 따라서, 본 발명의 일 측면은 허혈-재관류 손상과 관련된 본원에서 기재된 병채의 예방 및 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
비만-관련된 염증은 II형 당뇨병, 인슐린 내성, 및 다른 대사성 장애의 특질이다. A. Belkina 및 G.Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); G. Denis Discov Med 10(55):489-99 (2010). 염증을 억제하는 BET 억제제의 능력과 인치하여, 마우스 중 Brd2의 유전자 파괴는 염증을 제거하고 비만-유도된 인슐린 내성으로부터 동물을 보호한다. F. Wang 등, "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes," Biochem J 425(1):71-83 (2010). Brd2는 PPARγ와 상호작용하고 그것의 전사 기능에 반대하는 것으로 보여졌다. 시험관내 Brd2의 녹다운은 지방생성을 조절하는 것을 포함하는 PPARγ-조절된 네트워크의 전사를 촉진한다. G. Denis 등, "An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control of adipogenesis," FEBS Lett 584(15):3260-8 (2010). 또한 Brd2는 췌장 β-세포에서 크게 발현되고 증식 및 인슐린 전사를 조절한다. F. Wang 등, Biochem J 425(1):71-83 (2010). 모두 종합해보면, 염증 및 대사에 대한 BET 억제제의 조합된 효과는 인슐린 내성을 감소시키고 전-당뇨병성 및 II형 당뇨병성 개인 뿐만 아니라 다른 대사성 합병증이 있는 환자의 치료에 유용할 수 있다. A. Belkina 및 G.Denis Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012). 따라서, 본 발명의 일 측면은 비만-관련된 염증, II형 당뇨병, 및 인슐린 내성을 비제한적으로 포함하는 대사성 장애를 치료 및 예방하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
숙주-인코딩된 BET 단백질은 바이러스 프로모터의 전사 활성화 및 억압에 대해 중요하다는 것으로 보여졌다. Brd4는 E2-표적 유전자의 E2 매개된 전사를 가능하게 하기 위해 인간 유두종 바이러스 (HPV)의 E2 단백질과 상호작용한다. D. Gagnon 등, "Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomain-containing protein 4," J Virol 83(9):4127-39 (2009). 유사하게, Brd2, Brd3, 및 Brd4 모두는 카포시 육종-관련된 헤르페스 바이러스 (KSHV)에 의해 인코딩된 잠재성의 핵 항원 1 (LANA1)에 결합하고, 이것은 KSHV-감염된 세포의 LANA1-의존적 증식을 촉진한다. J.　You 등, "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes," J Virol 80(18):8909-19 (2006). BET 억제제는 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) 바이러스 C 프로모터에 대한 전사 연장 복합체 pTEFb의 Brd4-매개된 동원을 억제하는 것으로 보여졌고, 이것은 EBV-관련된 악성종양에 대한 치료 가치를 암시한다. R. Palermo 등, "RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus," PLoS Pathog 7(10):e1002334 (2011). 또한, BET 억제제는 잠재성의 T 세포 감염 및 잠재성의 단핵구 감염의 모델에서 HIV를 재활성화했고, 상보적 항-레트로바이러스 요법에 의한 바이러스 박멸을 잠재적으로 허용한다. J. Zhu 등, "Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4," Cell Rep (2012); C. Banerjee 등, "BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1," J　 Leukoc Biol (2012); K. Bartholomeeusen 등, "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP," J Biol Chem (2012); Z. Li 등, "The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation," Nucleic Acids Res (2012).
BET 억제제는 하기를 비제한적으로 포함하는 에피솜-기반 DNA의 예방 및 치료에서 유용할 수 있다: 인간 파필로마바이러스, 헤르페스 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (A. Belkina 및 G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)), 아데노바이러스, 폭스바이러스, B형 간염 바이러스, 및 C형 간염 바이러스. 따라서, 본 발명은 또한, 본원에서 기재된 에피솜-기반 DNA 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
일부 중추신경계 (CNS) 질환은 후성유전적 과정에서 장애를 특징으로 한다. Brd2 단배수-결손은 뉴런의 결손 및 간질과 연결되었다. L. Velisek 등, "GABAergic neuron deficit as an idiopathic generalized epilepsy mechanism: the role of BRD2 haploinsufficiency in juvenile myoclonic epilepsy," PLoS One 6(8): e23656 (2011). 다양한 브로모도메인-함유 단백질 중 SNP는 정신분열증 및 양극성 장애를 포함하는 정신적 장애와 또한 연결되었다. R. Prinjha 등, Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012). 또한, ApoA-I 전사를 증가시키기 위한 BET 억제제의 능력은 증가된 ApoA-I와 알츠하이머병 및 다른 신경적 장애 사이의 제안된 관계를 고려하여 알츠하이머병 요버에서 유용한 BET 억제제를 만들 수 있다. D. Elliott 등, Clin Lipidol 51(4):555-573 (2010). 따라서, 본 발명의 일 측면은 그와 같은 CNS 질환 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BRDT는 정자발생 동안에 염색질 리모델링에 대해 필수적인 BET 단백질 패밀리의 고환-특이적 멤버이다. J. Gaucher 등, "Bromodomain-dependent stage-specific male genome programming by Brdt," EMBO J 31(19):3809-20 (2012); E. Shang 등, "The first bromodomain of Brdt, a testis-specific member of the BET sub-family of double-bromodomain-containing proteins, is essential for male germ cell differentiation," Development 134(19):3507-15 (2007). BRDT의 유전적 고갈 또는 BET 억제제에 의한 아세틸화된 히스톤과의 BRDT 상호작용의 억제는, 소분자 BET 억제제가 사용될 때 가역적인 마우스에서 피임 효과를 얻었다. M. Matzuk 등, "Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception," Cell 150(4): 673-684 (2012); B.　Berkovits 등, "The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids," Nucleic Acids Res 40(15):7162-75 (2012). 이들 데이타는, 남성 피임에 대한 신규 및 유효한 접근법으로서 BET 억제의 잠재적인 유용성을 암시한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 남성 피임용 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1, CCL2)은 심혈관 질환에서 중요한 역할을 한다. J. Niu 및 P. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications," Clin Sci ( Lond ) 117(3):95-109 (2009). MCP-1은, 그것의 화학주성 활성에 의해, 동맥 내강으로부터 내피하 공간으로 단핵구의 동원을 조절하고, 상기 공간에서 대식세포 포말 세포로 발달되고, 죽상경화판으로 발달될 수 있는 지방 선조의 형성을 개시한다. J. Dawson 등, "Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signalling in disease," Expert Opin Ther Targets 7(1):35-48 (2003). 죽상경화증의 발달에서 MCP-1 (및 그것의 동족 수용체 CCR2)의 중요한 역할은 고지혈증 배경 상의 다양한 형질전환 및 녹아웃 마우스 모델에서 시험되었다. L. Boring 등, "Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis," Nature 394(6696):894-7 (1998); J. Gosling 등, "MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B," J Clin Invest 103(6):773-8 (1999); L. Gu 등, "Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice," Mol Cell 2(2):275-81 (1998); R. Aiello 등, "Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice," Arterioscler Thromb Vasc Biol 19(6):1518-25 (1999). 이들 보고는, MCP-1 신호전달의 폐기가 동맥 벽에 대한 감소된 대식세포 침윤 및 감소된 죽상경화성 병변 발달을 야기하다는 것을 설명한다.
인간에서 MCP-1과 심혈관 질환 사이의 회합은 잘-확립되어 있다. J. Niu 및 P. Kolattukudy, Clin Sci ( Lond ) 117(3):95-109 (2009). MCP-1 및 그것의 수용체는 인간 죽상경화판에서 내피 세포, 평활근 세포, 및 침윤 단핵구/대식세포에 의해 과발현된다. N. Nelken 등, "Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques," J Clin Invest 88(4):1121-7 (1991). 게다가, MCP-1의 상승된 순환 수준은 대부분의 심혈관 위험 인자, 관상동맥 죽상경화증 부하의 측정, 및 관상동맥 심장병 (CHD)의 발생정도과 긍정적으로 상관되어 있다. R. Deo 등, "Association among plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1, traditional cardiovascular risk factors, and subclinical atherosclerosis," J Am Coll Cardiol 44(9):1812-8 (2004). 최고 수준의 MCP-1을 갖는 CHD 환자는 급성 관상동맥 증후군 (ACS)을 가지고 있다. J. de Lemos 등, "Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes," Circulation 107(5):690-5 (2003). CHD와 관련된 기저 염증에서 역할을 하는 것에 추가하여, MCP-1은 죽상판 파열, 허혈성/재관류 손상, 재협착증, 및 심장 이식 거부에 관여된 것으로 보여졌다. J. Niu 및 P. Kolattukudy, Clin Sci (Lond) 117(3):95-109 (2009).
MCP-1은 또한 류마티스성 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS)를 포함하는 자가면역 질환과 관련된 조직 염증을 촉진한다. MCP-1는 대식세포 및 림프구의 RA의 관절로의 침윤에서 역할을 하고, RA 환자의 활막 유체에서 과발현된다. A. Koch 등, "Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis," J Clin Invest 90(3):772-9 (1992). RA의 동물 모델에서 MCP-1 및 MCP-1 신호전달의 봉쇄는 RA와 관련된 대식세포 축적 및 전염증 사이토카인 발현에 대한 MCP-1의 중요성을 또한 보여주었다. C. Brodmerkel 등, "Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-active CCR2 antagonist, INCB3344," J Immunol 175(8):5370-8 (2005); H. Bruhl 등, "Dual role of CCR2 during initiation and progression of collagen-induced arthritis: evidence for regulatory activity of CCR2+ T cells," J Immunol 172(2):890-8 (2004); J. Gong 등, "An antagonist of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) inhibits arthritis in the MRL-lpr mouse model," J Exp Med 186(1):131-7 (1997); 65. J. Gong 등, "Post-onset inhibition of murine arthritis using combined chemokine antagonist therapy," Rheumatology (Oxford 43(1): 39-42 (2004).
뇌, 뇌척수액 (CSF), 및 혈액 중 MCP-1의 과발현은, 인간에서의 만성적 및 급성 MS와 또한 관련되었다. D. Mahad 및 R. Ransohoff, "The role of MCP-1 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)," Semin Immunol 15(1):23-32 (2003). MCP-1은 질환 진행 동안에 뇌에서 다양한 세포형에 의해 과발현되고 MS와 관련된 조직 손상을 매개하는 대식세포 및 리프구의 침윤에 기여한다. 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE) 마우스 모델, 인간 MS와 닮은 모델에서 MCP-1 또는 CCR2의 유전적 고갈은, CNS에 대한 감소된 대식세포 침윤 때문에, 질환에 대해 내성이 있게 된다. B. Fife 등, "CC chemokine receptor 2 is critical for induction of experimental autoimmune encephalomyelitis," J Exp Med 192(6):899-905 (2000); D. Huang 등, "Absence of monocyte chemoattractant protein 1 in mice leads to decreased local macrophage recruitment and antigen-specific T helper cell type 1 immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis," J Exp Med 193(6):713-26 (2001).
전임상 데이타는, MCP-1 및 CCR2의 작은- 및 큰-분자 억제제가 염증성 및 자가면역 징후에서 치료제로서 잠재력을 갖는다는 것을 제안했다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 MCP-1 및 CCR2와 관련된 심혈관, 염증성, 및 자가면역 상태를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 브로모도메인에 결합하여 BET 단백질 기능의 억제에 유용한 화합물, 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암, 자가면역, 및 심혈관 질환을 비제한적으로 포함하는 질환 및 병태의 치료 및 예방에서의 이들 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제1 측면은 식 I의 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 화합물들을 그것이 필요한 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 방법을 포함한다:
Figure pct00001
식 I
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물,
여기서:
W1는 N 및 CR1로부터 선택되고;
W2는 N 및 CR2로부터 선택되고;
W3는 N 및 CR3로부터 선택되고;
W4는 N 및 CR4로부터 선택되고;
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
Y는-S(O)-, -C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 알킬(C1-C3), 할로겐, 하이드록실, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R2, R3, 및 R4은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 예를 들면, 아미노알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, 및 R4로부터 선택된 2개의 인접한 치환체는 5- 또는 6-원 고리에서 연결되어 바이사이클릭 카보사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R5는 아미노, 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
R6은 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 Ia의 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 화합물들을 그것이 필요한 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 방법을 포함한다:
Figure pct00002
식 Ia
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물,
여기서:
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
Y는-S(O)-, -C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 알킬(C1-C3), 할로겐, 하이드록실, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R1 및 R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 예를 들면, 아미노알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 는 아미노, 아미노알킬, 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 로 임의로 치환되고 할로겐, 아미노, 아미드, 알킬(C1-C6), 또는 알콕시(C1-C6)로 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 아래의 구조로부터 선택되고
Figure pct00003
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고;
R6은 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, 식 I 또는 식 Ia의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 요법에서, 특히 브로모도메인 억제제가 명시된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 식 I 또는 식 Ia의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 브로모도메인 억제제가 명시된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서 식 I 또는 식 Ia의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어, 어구 및 기호는 맥락이 다르게 나타내는 것을 제외하고는 아래에서 제시된 의미를 갖는 것으로 일반적으로 의도된다. 하기 약어 및 용어들은 전체에서 명시된 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "심혈관 질환"은 BET 억제에 의해 매개된 심장 및 순환계의 질환, 장애 및 병태를 의미한다. 콜레스테롤- 또는 지질-관련된 장애를 포함하는 예시적인 심혈관 질환은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 동맥경화증, 죽상경화증, 경동맥 죽상경화증, 뇌혈관 질환, 뇌 경색, 울혈성 심장기능상실, 선천 심장병, 관상동맥 심장병, 관상동맥 질환, 관상동맥판 안정화, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 내피 기능이상, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 결합성 고지혈증, 저알파지질단백혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 고베타지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지혈증, 간헐적 파행, 허혈, 허혈 재관류 손상, 허혈성 심장병, 심장 허혈, 대사성 증후군, 다-경색 치매, 심근경색증, 비만, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 재협착증, 신장 동맥 죽상경화증, 류마티스성 심장병, 뇌졸중, 혈전성 장애, 일시적 허혈 발작, 및 알츠하이머병, 비만, 진성 당뇨병, 증후군 X, 발기불능, 다발성 경화증, 파킨슨병, 및 염증성 질환과 관련된 지질단백질 비정상.
본원에서 사용된 바와 같이, "염증성 질환"은 BET 억제에 의해 매개된 질환, 장애, 및 병태를 의미한다. 예시적인 염증성 질환은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭포성 섬유증, 이식후 후기 및 만성 고형 장기 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 맥관병증, 안구 염증, 포도막염, 비염, 허혈-재관류 손상, 후-혈관성형술 재협착증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 사구체신염, 그레이브스 질환, 위장 알러지, 결막염, 죽상경화증, 관상동맥 질환, 협심증, 및 소동맥 질환.
본원에서 사용된 바와 같이, "암"은 BET 억제에 의해 매개된 질환, 장애, 및 병태를 의미한다. 예시적인 암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종, 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양, 횡문근육종, 전립선암, 유방암, NMC (NUT-정중선 암종), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 비-호지킨 림프종, 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
"대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상있거나 대상일 포유동물을 의미한다. 본원에서 기재된 방법은 둘 모두 인간 요법 및 수의적 적용 둘 모두에서 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 적어도 하나의 인식할 수 있는 그것의 증상의 개선을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 의해 필연적으로 인식할 수 있는 것이 아닌 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 물리적으로, 예를 들면, 인식할 수 있는 증상의 안정화, 생리적으로, 예를 들면, 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 모두의 진행을 억제하는 것을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시의 지연을 의미한다. 예를 들면, 콜레스테롤 장애의 치료는 혈액 콜레스테롤 수준의 감소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질환 또는 장애를 얻을 위험의 감소를 의미한다.
2개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시 ("-")는 치환체에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "임의로"란, 차후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 그렇지 않고, 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아래에서 정의된 바와 같이 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 모두를 포함한다. 그와 같은 그룹이 입체적으로 비현실적인, 합성으로 비-실행가능한 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것으로 의도되지 않는, 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹에 대해 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이,용어 "수화물"은, 화학양론 또는 비-화학양론 양의 물이 결정 구조에 편입된 결정 형태를 의미한다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 2-8개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 그룹, 본원에서 일명 (C2-C8)알케닐을 의미한다. 예시적인 알케닐 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐.
용어 "알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 산소 (-O-알킬-)에 부착된 알킬 그룹을 의미한다. "알콕시" 그룹은 또한, 산소 ("알케닐옥시")에 부착된 알케닐 그룹 또는 산소 ("알키닐옥시") 그룹에 부착된 알키닐 그룹을 포함한다. 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1-8개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 그룹, 본원에서 일명 (C1-C8)알콕시. 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 1-8개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 그룹, 본원에서 일명 (C1-C8)알킬을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 2-8개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 그룹, 본원에서 일명 (C2-C8)알키닐을 의미한다. 예시적인 알키닐 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부틸-2-헥시닐.
용어 "아미드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 형태 -NRaC(O)(Rb)- 또는 -C(O)NRbRc를 의미하고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, 또는 Rc를 통해 또 하나의 그룹에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 Rb 및 Rc는, 연결되어 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.용어 "아미드"는 그룹 예컨대 설폰아미드, 우레아, 우레이도, 카바메이트, 카밤산, 및 그것의 사이클릭 버전을 포함한다.용어 "아미드"는 또한, 카복시 그룹에 부착된 아미드 그룹, 예를 들면, -아미드-COOH 또는 염 예컨대 -아미드-COONa, 카복시 그룹에 부착된 아미노 그룹 (예를 들면, -아미노-COOH 또는 염 예컨대 -아미노-COONa)을 포함한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 형태 -NRdRe 또는 -N(Rd)Re-를 의미하고, 여기서 Rd 및 Re는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 아미노는 질소를 통해 모 분자에 부착될 수 있다. 아미노는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 Rd 및 Re 중 임의의 2개는 함께 연결되거나 N과 연결되어 3- 내지 12-원 고리 (예를 들면, 모폴리노 또는 피페리디닐)를 형성할 수 있다. 용어 아미노는 임의의 아미노 그룹의 상응하는 사급 암모늄 염을 또한 포함한다. 예시적인 아미노 그룹은 알킬아미노 그룹을 포함하고, 여기서 Rd 또는 Re 중 적어도 하나는 알킬 그룹이다. 일부 구현예에서 Rd 및 Re 각각은 하이드록실, 할로겐, 알콕시, 에스테르, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 모노-, 바이-, 또는 다른 멀티-카보사이클릭, 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 그룹은 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 고리에 임의로 융합될 수 있다. 본 개시내용의 아릴 그룹은 하기로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤. 예시적인 아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸. 예시적인 아릴 그룹은 또한, 비제한적으로 모노사이클릭 방향족 고리계를 포함하고, 여기서 상기 고리는 6개의 탄소 원자, 본원에서 일명 "(C6)아릴"을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 아릴 치환체를 갖는 알킬 그룹 (예를 들면, -아릴-알킬-)을 의미한다. 예시적인 아릴알킬 그룹은, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴알킬을 포함하고, 여기서 상기 고리는 6개의 탄소 원자, 본원에서 일명 "(C6)아릴알킬"를 포함한다.
용어 "카바메이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 형태 -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri-, 또는 -OC(O)NRhRi를 의미하고, 여기서 Rg , Rh 및 Ri 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소. 예시적인 카바메이트는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아릴카바메이트 또는 헤테로아릴 카바메이트 (예를 들면, 여기서 Rg , Rh 및 Ri 중 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 독립적으로 선택된다).
용어 "카보사이클"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 아릴 또는 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
용어 "카복시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, -COOH 또는 그것의 상응하는 카복실레이트 염 (예를 들면, -COONa)을 의미한다. 용어 카복시는 또한, "카복시카보닐," 예를 들면 카보닐 그룹에 부착된 카복시 그룹, 예를 들면, -C(O)-COOH 또는 염, 예컨대 -C(O)-COONa를 포함한다.
용어 "시아노"은, 본원에서 사용된 바와 같이,-CN을 의미한다.
용어 "사이클로알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 산소에 부착된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 3-12개의 탄소, 또는 3-8개의 탄소의 포화된 또는 불포화된 사이클릭, 바이사이클릭, 또는 브릿징된 바이사이클릭 탄화수소 그룹, 사이클로알칸으로부터 유도된 본원에서 일명 "(C3-C8)사이클로알킬"을 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄, 및 사이클로펜텐. 사이클로알킬 그룹은 하기로 치환될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤. 사이클로알킬 그룹은 에 융합될 수 있다 다른 사이클로알킬 포화된 또는 불포화된, 아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹.
용어 "디카복실산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 2개의 카복실산 그룹을 함유하는그룹 예컨대 포화된 및 불포화된 탄화수소 디카복실산 및 그것의 염을 의미한다. 예시적인 디카복실산은 하기를 포함한다: 알킬 디카복실산. 디카복실산은 하기로 치환될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 수소, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤. 디카복실산은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-) 타르타르산, 이소프탈산, 및 테레프탈산. 디카복실산은 추가로 하기를 포함한다: 카복실산 그것의 유도체, 예컨대 무수물, 이미드, 하이드라자이드 (예를 들면, 석신산 무수물 및 석신이미드).
용어 "에스테르"는 구조 -C(O)O-, -C(O)O-Rj -, -RkC(O)O-Rj -, 또는 -RkC(O)O-를 의미하고, 여기서 O는 수소에 결합되지 않고, 그리고 Rj 및 Rk는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Rk는 수소 원자일 수 있지만, Rj는 수소 원자일리가 없다. 에스테르는 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 탄소 원자 및 Rj, 산소 원자 및 Rk, 또는 Rj 및 Rk는 연결되어 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다. 예시적인 에스테르는, 비제한적으로, 알킬 에스테르를 포함하고, 여기서 Rj 또는 Rk 중 적어도 하나는 알킬, 예컨대 -O-C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬-, 및 -알킬-C(O)-O-알킬-이다. 예시적인 에스테르는 또한 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르를 포함하고, 예를 들면 Rj 또는 Rk 중 적어도 하나는 헤테로아릴 그룹 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진, 예컨대 니코티네이트 에스테르이다. 예시적인 에스테르는 또한 구조 -RkC(O)O-를 갖는 갖는 역 에스테르를 포함하고, 여기서 상기 산소는 모 분자에 결합된다. 예시적인 역 에스테르는 석시네이트, D-아르기니네이트, L-아르기니네이트, L-라이시네이트 및 D-라이시네이트를 포함한다. 에스테르는 또한 카복실산 무수물 및 산 할로겐화물을 포함한다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 사용된 바와 같이, F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "할로알킬"은 또한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1-3 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황를 함유하는 모노-, 바이-, 또는 다환식, 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 하기를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤. 헤테로아릴은 또한 비-방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예증적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 페닐, 이속사졸릴, 및 옥사졸릴. 예시적인 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리를 포함하고, 여기서 상기 고리는 2-5 탄소 원자 및 1-3 헤테로원자, 본원에서 일명 "(C2-C5)헤테로아릴"를 포함한다.
용어들 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," 또는 "헤테로사이클릭"은 본원에서 사용된 바와 같이, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 하기를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤. 헤테로사이클은 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭, 및 테트라사이클릭 그룹을 포함하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것은 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 고리에 융합된다. 예시적인 헤테로사이클은 하기를 포함한다: 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 퓨릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모폴리닐, 티오피라닐, 및 트리아졸릴.
용어들 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 본원에서 사용된 바와 같이,-OH를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 알킬 그룹에 부착된 하이드록시를 의미한다.
용어 "하이드록시아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, r 아릴 그룹에 부착된 하이드록시를 의미한다.
용어 "케톤"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 구조 -C(O)-Rn (예컨대 아세틸, -C(O)CH3) 또는 -Rn -C(O)-Ro -를 의미한다. 케톤은 Rn 또는 Ro를 통해 또 하나의 그룹에 부착될 수 있다. Rn 또는 Ro는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Rn 또는 Ro는 연결되어 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
용어 "모노에스테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 디카복실산의 유사체를 의미하고, 여기서 카복실산 중 하나는 에스테르로서 작용화되고 다른 카복실산은 유리 카복실산 또는 카복실산의 염이다. 모노에스테르의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르.
용어 "페닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 6-원 카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 페닐 그룹은 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리에 또한 융합될 수 있다. 페닐은 하기를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤.
용어 "티오알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 황에 부착된 알킬 그룹 (-S-알킬-)을 의미한다.
"알킬," "알케닐," "알키닐", "알콕시", "아미노" 및 "아미드" 그룹은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나 그것에 의해 방해될 수 있거나 분지화될 수 있다: 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카보닐, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N. 치환체는 분지화되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 치환체에 대한 적합한 치환은 본 개시내용의 화합물 또는 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이 합성 또는 약제학적 유용성을 무효화하지 않는 그룹을 의미한다. 적합한 치환의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: C1-8 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1-6 아릴, C2-5 헤테로아릴; C3-7 사이클로알킬; C1-8 알콕시이고; C6 아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로, 카복시; 아미노, 예컨대 -NH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)2, -NH((C6)아릴), 또는 -N((C6)아릴)2; 포르밀; 케톤, 예컨대 -CO(C1-8 알킬), -CO((C6 아릴) 에스테르, 예컨대 -CO2(C1-8 알킬) 및 -CO2 (C6 아릴). 당해분야의 숙련가는 본 개시내용의 화합물의 안정성 및 약리적 및 합성 활성을 기반으로 한 적합한 치환을 쉽게 선택할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 약제학적 투여와 양립가능한, 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅물, 등장의 및 흡수 지연제, 등을 의미한다. 약제학적으로 활성 물질의 그와 같은 매체 및 제제의 사용은 당해분야에 공지되어 있다. 본 조성물은 보충의, 추가의, 또는 증대된 치료적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 조성물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 본원에서 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 본원에서 사용된 바와 같이, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점 / 위험 비에 적합하고, 그리고 본 개시내용의 화합물, 그것의 의도한 용도, 뿐만 아니라 가능하다면 쯔비터이온 형태에 효과적인, 본 개시내용의 화합물의 전구약물들을 나타낸다. 논의는 아래에서 제공된다: Higuchi 등, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, and in Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이 둘 모두는 본원에 참고로 편입되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 본 조성물에 사용된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 의미한다. 본성이 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기산으로 다양한 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 하기를 비제한적으로 포함하는 약리적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다: 설페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모네이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은, 상기에서 언급된 산에 추가하여, 다양한 아미노산으로 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본성이 산성인, 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온으로 염기 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재한다.용어 "입체이성질체"는, 본원에서 사용될 때, 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환체의 입체배치에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 숙련가는, 구조가 전적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 개개의 입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 개시 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조 그 다음 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 분해 방법에 의해 합성으로 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 하기에 의해 예시된다: (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 수득한 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 해방, (2) 광학 활성 분할제를 이용하는 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼상 광학적 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리. 입체이성질체 혼합물은 공지된 방법, 예컨대 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착물로서 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그것의 성분 입체이성질체로 또한 분해될 수 있다. 입체이성질체는 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로-순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.
기하 이성질체는 본 개시내용의 화합물에서 또한 존재할 수 있다. 본 개시내용은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체의 배열 또는 카보사이클릭 고리 주위의 치환체의 배열로부터 얻은 다양한 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "Z" 또는 "E" 입체배치인 것으로 지정되고, 여기서용어들 "Z" 및 "E"은 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 다르게 구체화되지 않으면, 이중 결합을 묘사하는 구조는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 불릴수 있고, 여기서 "시스"는 이중 결합의 같은 측 상의 치환체를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측 상의 치환체를 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위의 치환체의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정된다.용어 "시스"는 고리의 면의 같은 측 상의 치환체를 나타내고용어 "트랜스"는 고리의 면의 반대 측 상의 치환체를 나타낸다. 상기 치환체가 고리의 면의 동일한 측 및 반대 측 모두 상에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본원에서 개시된 화합물은 타우토머로서 존재할 수 있고 타우토머 형태 둘 모두는, 단 하나의 타우토머 구조가 묘사될지라도 본 개시내용의 범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 예시적인 구현예
어떤 측면에서, 본 발명은 식 I에 따른 화합물:
Figure pct00004
식 I
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에 관한 것이고,
여기서:
W1는 N 및 CR1로부터 선택되고;
W2는 N 및 CR2로부터 선택되고;
W3는 N 및 CR3로부터 선택되고;
W4는 N 및 CR4로부터 선택되고;
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
Y는-S(O)-, -C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 알킬(C1-C3), 할로겐, 하이드록실, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 (예를 들면, 아미노알킬), 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, 및 R4로부터 선택된 2개의 인접한 치환체는 5- 또는 6-원 고리에서 연결되어 바이사이클릭 카보사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R5 는 아미노 및 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
R6은 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 Ia에 따른 화합물:
Figure pct00005
식 Ia
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에 관한 것이고,
여기서:
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
Y는-S(O)-, -C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 알킬(C1-C3), 할로겐, 하이드록실, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R1 및 R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 예를 들면, 아미노알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 는 아미노, 아미노알킬, 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 로 임의로 치환되고 할로겐, 아미노, 아미드, 알킬(C1-C6), 또는 알콕시(C1-C6)로 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 아래의 구조로부터 선택되고
Figure pct00006
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고;
R6은 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는, 존재한다면, 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R3은 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는, 존재한다면, 수소, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하이드록실, 아미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R3은 수소, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하이드록실, 아미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는, 존재한다면, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알콕시, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다.
식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R3 는 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알콕시, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다.
식 I의 화합물의 어떤 구현예에서, W1은 CR1이고, W3은 CR3이고, 그리고 R1 및 R3 각각은 독립적으로 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 프로폭시이다.
식 Ia의 화합물의 어떤 구현예에서, R1 및 R3 각각은 독립적으로 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 프로폭시이다.
식 I의 화합물의 다른 구현예에서, W1은 CR1이고, W2은 CR2이고, W3은 CR3이고, W4은 CR4이고, 그리고 R1 및 R3 각각은 알콕시이고 R2 및 R4 각각은 수소이다.
식 I의 화합물의 다른 구현예에서, W1은 CR1이고, W2은 CR2이고, W3 is N이고, W4은 CR4이고, 그리고 R1 및 R3 각각은 알콕시이고 R2는 수소이다.
식 I의 화합물의 다른 구현예에서, W1은 CR1이고, W2은 CR2이고, W3은 CR3이고, W4은 CR4이고, 그리고 R1 및 R3 각각은 메톡시이고 R2 및 R4 각각은 수소이다.
식 Ia의 화합물의 다른 구현예에서, R1 및 R3 각각은 메톡시이다.
식 I의 화합물의 다른 구현예에서, W1은 CR1이고, W2은 CR2이고, W3은 CR3이고, W4은 CR4, R1은 메톡시이고, R3은 아미노 또는 아미노알킬이고, 그리고 R2 및 R4 각각은 수소이다.
식 Ia의 화합물의 다른 구현예에서, R1은 메톡시이고 R3은 아미노 또는 아미노알킬이다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 아미노알킬이다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, Y는-NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 F, Me, OMe, 및 Cl로 임의로 치환될 수 있다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 어떤 구현예에서, Y는 -NH-이다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 어떤 구현예에서, X는 N이다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 어떤 구현예에서, X는 CH이다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 아미노, 아미노알킬, 및 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클 로부터 선택되고, 이것은 할로겐, 아미노, 우레아, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 알킬(C1-C6); 알콕시(C1-C6), 및 아릴로 임의로 치환된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 -NHRa 및 5- 및 6-원 카보사이클 및 할로겐, 아미노, 우레아, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 알킬(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 또는 아릴로 임의로 치화된 헤테로사이클, 예를 들면, 구조
Figure pct00007
로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)알킬(C1-C4), -C(O)아미노, -C(O)O알킬(C1-C4), 및 벤질으로부터 선택된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 -NHRa 및 5- 및 6-원 카보사이클 및 할로겐, 아미노, 아미드, 알킬(C1-C6), 또는 알콕시(C1-C6)로 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 아래의 구조
Figure pct00008
로부터 선택되고
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH으로부터 선택된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R6 는 수소, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 선택된 구현예에서, R6는 식 II로 나타낸 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00009
여기서:
D 및 E는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
R8 는 수소 및 알킬로부터 선택되고, 그리고 R8은, 단지 D가 N이면 존재하고;
R9 및 R10은 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 R9 및 R10 중 단 하나는, E가 O 또는 S이면 존재하고;
R9 및 R10은 연결되어, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고; 그리고
n 는 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, D은 O이고 E는 N이고;
n은 1이고; 그리고
R9 및 R10은 수소, 알킬, 및 카보사이클로부터 독립적으로 선택된다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 어떤 구현예에서, R6는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
및
Figure pct00012
식 I 또는 식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R7는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서,
W1은 CR1이고;
W2은 CR2이고;
W3은 CR3이고;
W4은 CR4이고;
R1 및 R3 각각은 알콕시이고;
R2 및 R4 각각은 수소이고;
Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
R5는 -NHRa 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
Figure pct00013
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환된다.
식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서,
R1 및 R3 각각은 알콕시이고;
Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
R5는 -NHRa 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
Figure pct00014
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환된다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서,
W1은 CR1이고;
W2은 CR2이고;
W3은 CR3이고;
W4은 CR4이고;
R1은 알콕시이고;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
R2 및 R4 각각은 수소이고;
Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
R5는 -NHRa 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
Figure pct00015
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환된다.
식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서,
R1은 알콕시이고;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
R5는 -NHRa 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
Figure pct00016
여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기로부터 선택된다:
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐) 퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐) 퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐) 퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((2-(이소프로필아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-모폴리노프로필)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-모폴리노에틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-(((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-(((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((3-(이소프로필아미노)프로필)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-(메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-[4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일설피닐)페닐]퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-[3-(피페라진-1-일)프로필아미노]페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((4,4-디메틸사이클로헥실)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((트랜스-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-클로로-2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-클로로-2-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)사이클로헥실)이소부티르아미드;
2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(5-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사마이드;
2-(3-((3-(이소프로필아미노)프로필)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드;
5,7-디메톡시-2-(3-((1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필피페리딘-1-카복사마이드;
5,7-디메톡시-2-(3-((1-피발로일피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-((2-모폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-에틸피페리딘-1-카복사마이드;
시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복사마이드;
4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복사마이드;
메틸-2-(4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소아세테이트;
N-(2-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)에틸)이소부티르아미드;
N-(3-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)이소부티르아미드;
2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시-7-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드;
2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소부티로일피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
7-아미노-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-{3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-{5-[2-(이소프로필아미노)에톡시]-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-((1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
7-(에틸아미노)-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물.
본 발명의 또 하나의 측면은 브로모도메인에 결합하여 BET 단백질 기능을 억제하는 방법, 및 치료적으로 효과적인 양의 식 I 또는 식 Ia의 화합물을 투여하는 것으로 포함하는 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 질환 및 병태의 치료 및 예방에서의 그것의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, IL-6 및 IL-17 전사에 대한 시험관내 BET 억제제의 강력한 효과 때문에, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물은, IL-6 및/또는 IL-17이 질환에 연루되었던 염증성 장애에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 하기 자가면역 질환이 식 I 또는 식 Ia의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물의 투여에 의해 BET 억제의 치료 용도에 잘 받아들이는 것은, IL-6 및/또는 IL-17의 두드러진 역할 때문이다: 급성 파종성 뇌척수염 (T. Ishizu 등, "CSF cytokine and chemokine profiles in acute disseminated encephalomyelitis," J Neuroimmunol 175(1-2): 52-8 (2006)), 무감마글로불린혈증 (M. Gonzalez-Serrano, 등," Increased Pro-inflammatory Cytokine Production After Lipopolysaccharide Stimulation in Patients with X-linked Agammaglobulinemia," J Clin Immunol 32(5):967-74 (2012)), 알러지성 질환 (L. McKinley 등, "TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice," J Immunol 181(6):4089-97 (2008)), 강직 척추염 (A. Taylan 등, "Evaluation of the T helper 17 axis in ankylosing spondylitis," Rheumatol Int 32(8):2511-5 (2012)), 항-GBM/항-TBM 신염 (Y. Ito 등, "Pathogenic significance of interleukin-6 in a patient with antiglomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with multinucleated giant cells," Am J Kidney Dis 26(1):72-9 (1995)), 항-인지질 증후군 (P. Soltesz 등, "Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction," Rheumatology (Oxford) 47(11):1628-34 (2008)), 자가면역 재생불량빈혈 (Y. Gu 등, "Interleukin (IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8, IL-6 and tumour necrosis factor-alpha in aplastic anaemia," Br J Haematol 142(1):109-14 (2008)), 자가면역 간염 (L. Zhao 등, "Interleukin-17 contributes to the pathogenesis of autoimmune hepatitis through inducing hepatic interleukin-6 expression," PLoS One 6(4):e18909 (2011)), 자가면역 내이 질환 (B. Gloddek 등, "Pharmacological influence on inner ear endothelial cells in relation to the pathogenesis of sensorineural hearing loss," Adv Otorhinolaryngol 59:75-83 (2002)), 자가면역 심근염 (T. Yamashita 등, "IL-6-mediated Th17 differentiation through RORgammat is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis," Cardiovasc Res 91(4):640-8 (2011)), 자가면역 췌장염 (J. Ni 등," Involvement of Interleukin-17A in Pancreatic Damage in Rat Experimental Acute Necrotizing Pancreatitis," Inflammation (2012)), 자가면역 망막증 (S. Hohki 등, "Blockade of interleukin-6 signaling suppresses experimental autoimmune uveoretinitis by the inhibition of inflammatory Th17 responses," Exp Eye Res 91(2):162-70 (2010)), 자가면역 혈소판감소성 자반병 (D. Ma 등, "Profile of Th17 cytokines (IL-17, TGF-beta, IL-6) and Th1 cytokine (IFN-gamma) in patients with immune thrombocytopenic purpura," Ann Hematol 87(11):899-904 (2008)), 베체트병 (T. Yoshimura 등, "Involvement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis," Rheumatology (Oxford) 48(4):347-54 (2009)), 수포성 유천포창 (L. D'Auria 등, "Cytokines and bullous pemphigoid," Eur Cytokine Netw 10(2):123-34 (1999)), 캐슬만병 (H. El-Osta 및 R. Kurzrock, "Castleman's disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics," Oncologist 16(4):497-511 (2011)), 소아지방변증 (A. Lahdenpera 등, "Up-regulation of small intestinal interleukin-17 immunity in untreated coeliac disease but not in potential coeliac disease or in type 1 diabetes," Clin Exp Immunol 167(2):226-34 (2012)), 처그-스트라우스 증후군 (A. Fujioka 등, "The analysis of mRNA expression of cytokines from skin lesions in Churg-Strauss syndrome," J Dermatol 25(3):171-7 (1998)), 크론병 (V. Holtta 등, "IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn's disease," Inflamm Bowel Dis 14(9):1175-84 (2008)), 코간 증후군 (M. Shibuya 등, "Successful treatment with tocilizumab in a case of Cogan's syndrome complicated with aortitis," Mod Rheumatol (2012)), 안구 건조 증후군 (C. De Paiva 등, "IL-17 disrupts corneal barrier following desiccating stress," Mucosal Immunol 2(3):243-53 (2009)), 필수적인 혼합된 한성글로불린혈증 (A. Antonelli 등, "Serum levels of proinflammatory cytokines interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor alpha in mixed cryoglobulinemia," Arthritis Rheum 60(12):3841-7 (2009)), 피부근염 (G. Chevrel 등, "Interleukin-17 increases the effects of IL-1 beta on muscle cells: arguments for the role of T cells in the pathogenesis of myositis," J Neuroimmunol 137(1-2):125-33 (2003)), 데빅병 (U. Linhares 등, "The Ex Vivo Production of IL-6 and IL-21 by CD4(+) T Cells is Directly Associated with Neurological Disability in Neuromyelitis Optica Patients," J Clin Immunol (2012)), 뇌염 (D. Kyburz 및 M. Corr, "Th17 cells generated in the absence of TGF-beta induce experimental allergic encephalitis upon adoptive transfer," Expert Rev Clin Immunol 7(3):283-5 (2011)), 호산구성 식도염 (P.　Dias 및 G. Banerjee, "The Role of Th17/IL-17 on Eosinophilic Inflammation," J Autoimmun (2012)), 호산구성 근막염 (P. Dias 및 G. Banerjee, J Autoimmun (2012)), 결절 홍반 (I. Kahawita 및 D. Lockwood, "Towards understanding the pathology of erythema nodosum leprosum," Trans R Soc Trop Med Hyg 102(4):329-37 (2008)), 거대세포 동맥염 (J. Deng 등, "Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis," Circulation 121(7):906-15 (2010)), 사구체신염 (J. Ooi 등, "Review: T helper 17 cells: their role in glomerulonephritis," Nephrology (Carlton) 15(5):513-21 (2010)), 굿파스튜어 증후군 (Y.　Ito 등, "Pathogenic significance of interleukin-6 in a patient with antiglomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with multinucleated giant cells," Am J Kidney Dis 26(1):72-9 (1995)), 다발성맥관염을 갖는 육아종증 (베게너) (H. Nakahama 등, "Distinct responses of interleukin-6 and other laboratory parameters to treatment in a patient with Wegener's granulomatosis," Intern Med 32(2):189-92 (1993)), 그레이브스병 (S. Kim 등, "Increased serum interleukin-17 in Graves' ophthalmopathy," Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250(10):1521-6 (2012)), 길랑-바레 증후군 (M. Lu 및 J. Zhu, "The role of cytokines in Guillain-Barre syndrome," J Neurol 258(4):533-48 (2011)), 하시모토 갑상선염 (N. Figueroa-Vega 등, "Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto's thyroiditis," J Clin Endocrinol Metab 95(2):953-62 (2009)), 용혈성 빈혈 (L. Xu 등, Critical role of Th17 cells in development of autoimmune hemolytic anemia," Exp Hematol (2012)), 헨노흐-숀라인 자반병(H. Jen 등, "Increased serum interleukin-17 and peripheral Th17 cells in children with acute Henoch-Schonlein purpura," Pediatr Allergy Immunol 22(8):862-8 (2011)), IgA 신병증 (F. Lin 등, "Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy," Scand J Clin Lab Invest 72(3):221-9 (2012)), 봉입체 근염 (P. Baron 등, "Production of IL-6 by human myoblasts stimulated with Abeta: relevance in the pathogenesis of IBM," Neurology 57(9):1561-5 (2001)), I형 당뇨병 (A. Belkina 및 G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)), 간질성 방광염 (L. Lamale 등, "Interleukin-6, histamine, and methylhistamine as diagnostic markers for interstitial cystitis," Urology 68(4):702-6 (2006)), 가와사키병 (S. Jia 등, "The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients with acute Kawasaki disease," Clin Exp Immunol 162(1):131-7 (2010)), 백혈구파괴성 혈관염 (Min, C.K., 등, "Cutaneous leucoclastic vasculitis (LV) following bortezomib therapy in a myeloma patient; association with pro-inflammatory cytokines," Eur J Haematol 76(3):265-8 (2006)), 편평 태선 (N. Rhodus 등, "Proinflammatory cytokine levels in saliva before and after treatment of (erosive) oral lichen planus with dexamethasone," Oral Dis 12(2):112-6 (2006)), 낭창 (SLE) (M. Mok 등, "The relation of interleukin 17 (IL-17) and IL-23 to Th1/Th2 cytokines and disease activity in systemic lupus erythematosus," J Rheumatol 37(10):2046-52 (2010)), 현미경적 다발성연관염 (A. Muller Kobold 등, "In vitro up-regulation of E-selectin and induction of interleukin-6 in endothelial cells by autoantibodies in Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis," Clin Exp Rheumatol 17(4):433-40 (1999)), 다발성 경화증 (F.　Jadidi-Niaragh 및 A. Mirshafiey, "Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis," Scand J Immunol 74(1):1-13 (2011)), 중증 근무력증 (R. Aricha 등, "Blocking of IL-6 suppresses experimental autoimmune myasthenia gravis," J Autoimmun 36(2):135-41 (2011)), 근염 (G. Chevrel 등, "Interleukin-17 increases the effects of IL-1 beta on muscle cells: arguments for the role of T cells in the pathogenesis of myositis," J Neuroimmunol 137(1-2):125-33 (2003)), 시각 신경염 (S. Icoz 등, "Enhanced IL-6 production in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica patients," Int J Neurosci 120(1):71-5 (2010)), 천포창 (E. Lopez-Robles 등, "TNFalpha and IL-6 are mediators in the blistering process of pemphigus," Int J Dermatol 40(3):185-8 (2001)), POEMS 증후군 (K. Kallen 등, "New developments in IL-6 dependent biology and therapy: where do we stand and what are the options?" Expert Opin Investig Drugs 8(9):1327-49 (1999)), 결절성 다발동맥염 (T. Kawakami 등, "Serum levels of interleukin-6 in patients with cutaneous polyarteritis nodosa," Acta Derm Venereol 92(3):322-3 (2012)), 원발성 담도성 간경변증 (K. Harada 등, "Periductal interleukin-17 production in association with biliary innate immunity contributes to the pathogenesis of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis," Clin Exp Immunol 157(2):261-70 (2009)), 건선 (S. Fujishima 등, "Involvement of IL-17F via the induction of IL-6 in psoriasis," Arch Dermatol Res 302(7):499-505 (2010)), 건선성 관절염 (S.　Raychaudhuri 등, IL-17 receptor and its functional significance in psoriatic arthritis," Mol Cell Biochem 359(1-2):419-29 (2012)), 괴저성 농피증 (T. Kawakami 등, "Reduction of interleukin-6, interleukin-8, and anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibody by granulocyte and monocyte adsorption apheresis in a patient with pyoderma gangrenosum and ulcerative colitis," Am J Gastroenterol 104(9):2363-4 (2009)), 재발성 다연골염 (M. Kawai 등, "Sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in two patients with refractory relapsing polychondritis," Rheumatology (Oxford) 48(3):318-9 (2009)), 류마티스성 관절염 (Z. Ash 및 P. Emery, "The role of tocilizumab in the management of rheumatoid arthritis," Expert Opin Biol Ther, 12(9):1277-89 (2012)), 유육종증 (F. Belli 등, "Cytokines assay in peripheral blood and bronchoalveolar lavage in the diagnosis and staging of pulmonary granulomatous diseases," Int J Immunopathol Pharmacol 13(2):61-67 (2000)), 경피증 (T. Radstake 등, "The pronounced Th17 profile in systemic sclerosis (SSc) together with intracellular expression of TGFbeta and IFNgamma distinguishes SSc phenotypes," PLoS One, 4(6): e5903 (2009)), 쇼그렌 증후군 (G. Katsifis 등, "Systemic and local interleukin -17 and linked cytokines associated with Sjogren's syndrome immunopathogenesis ," Am J Pathol 175(3):1167-77 (2009)), 다카야수 동맥염 (Y. Sun 등, "MMP-9 및 IL-6 are potential biomarkers for disease activity in Takayasu's arteritis," Int J Cardiol 156(2):236-8 (2012)), 횡단성 척수염 (J. Graber 등, "Interleukin-17 in transverse myelitis and multiple sclerosis," J Neuroimmunol 196(1-2):124-32 (2008)), 궤양성 대장염 (J.　Mudter 및 M. Neurath, "Il-6 signaling in inflammatory bowel disease: pathophysiological role and clinical relevance," Inflamm Bowel Dis 13(8):1016-23 (2007)), 포도막염 (H. Haruta 등, "Blockade of interleukin-6 signaling suppresses not only th17 but also interphotoreceptor retinoid binding protein-specific Th1 by promoting regulatory T cells in experimental autoimmune uveoretinitis," Invest Ophthalmol Vis Sci 52(6):3264-71 (2011)), 및 백반증 (D. Bassiouny 및 O. Shaker, "Role of interleukin-17 in the pathogenesis of vitiligo," Clin Exp Dermatol 36(3):292-7 115. (2011)). 따라서, 본 발명은 식 I 또는 식 Ia의 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물; 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물; 및 이들 질환을 치료하기 위해 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
IL-6, MCP-1, 및 IL-17을 포함하는 전-염증 사이토카인의 증가된 발현을 특징으로 하는 급성 및 만성적 (비-자가면역) 염증성 질환은, 또한 치료적 BET 억제에 대해 잘 받아들인다. 이들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 부비강염 (D. Bradley 및 S. Kountakis, "Role of interleukins and transforming growth factor-beta in chronic rhinosinusitis and nasal polyposis," Laryngoscope 115(4):684-6 (2005)), 폐렴 (Besnard, A.G., 등, "Inflammasome -IL-1- Th17 response in allergic lung inflammation" J Mol Cell Biol 4(1):3-10 (2012)), 골수염 (T. Yoshii 등, "Local levels of interleukin-1beta, -4, -6 and tumor necrosis factor alpha in an experimental model of murine osteomyelitis due to staphylococcus aureus," Cytokine 19(2):59-65 2002), 위염 (T. Bayraktaroglu 등, "Serum levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6 and interleukin-8 are not increased in dyspeptic patients with Helicobacter pylori-associated gastritis," Mediators Inflamm 13(1):25-8 (2004)), 장염 (K. Mitsuyama 등, "STAT3 activation via interleukin 6 trans-signalling contributes to ileitis in SAMP1/Yit mice," Gut 55(9):1263-9. (2006)), 치은염 (R. Johnson 등, "Interleukin-11 and IL-17 and the pathogenesis of periodontal disease," J Periodontol 75(1):37-43 (2004)), 충수염 (S. Latifi 등, "Persistent elevation of serum interleukin-6 in intraabdominal sepsis identifies those with prolonged length of stay," J Pediatr Surg 39(10):1548-52 (2004)), 과민성 장 증후군 (M. Ortiz-Lucas 등, "Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines," Rev Esp Enferm Dig 102(12):711-7 (2010)), 조직 이식 거부 (L. Kappel 등, "IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease," Blood 113(4):945-52 (2009)), 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (S. Traves 및 L. Donnelly, "Th17 cells in airway diseases," Curr Mol Med 8(5):416-26 (2008)), 패혈성 쇼크 (독소 충격 증후군, SIRS, 박테리아 패혈증, etc) (E. Nicodeme 등, Nature 468(7327):1119-23 (2010)), 골관절염 (L. Chen 등, "IL-17RA aptamer-mediated repression of IL-6 inhibits synovium inflammation in a murine model of osteoarthritis," Osteoarthritis Cartilage 19(6):711-8 (2011)), 급성 통풍 (W. Urano 등, "The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis," J Rheumatol 29(9):1950-3 (2002)), 급성 폐 손상 (S. Traves 및 L. Donnelly, "Th17 cells in airway diseases," Curr Mol Med 8(5):416-26 (2008)), 급성 신부전 (E. Simmons 등, "Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure," Kidney Int 65(4):1357-65 (2004)), 화상 (P. Paquet 및 G. Pierard, "Interleukin-6 and the skin," Int Arch Allergy Immunol 109(4):308-17 (1996)), 헤륵스하이머 반응 (G. Kaplanski 등, "Jarisch-Herxheimer reaction complicating the treatment of chronic Q fever endocarditis: elevated TNFalpha and IL-6 serum levels," J Infect 37(1):83-4 (1998)), 및 바이러스성 감염과 관련된 SIRS (A. Belkinaand G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)). 따라서, 본 발명은 식 I 또는 식 Ia의 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물; 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물; 및 이들 질환을 치료하기 위해 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 류마티스성 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 강한 전매 데이타는 RA 및 MS의 전임상 모델에서 BET 억제제의 유용성을 위해 존재한다. R. Jahagirdar 등, "An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis," World Congress of Inflammation, Paris, France (2011). Both RA 및 MS는 IL-6 및 IL-17 염증성 경로의 조절 장애를 특징으로 하고 (A. Kimura 및 T. Kishimoto, "IL-6: regulator of Treg/Th17 balance," Eur J Immunol 40(7):1830-5 (2010)), 따라서 BET 억제에 대해 특히 민감하다. 또 하나의 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물은 패혈증 및 관련된 고통을 치료하기 위해 사용될 수 있다. BET 억제는 공개된 (E. Nicodeme 등, Nature 468(7327):1119-23 (2010)) 및 전매 데이터 둘 모두에서 전임상 모델에서 IL-6 발현을 부분적으로 억제하여 패혈증의 발달을 억제하는 것으로 보여졌다.
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열 c-myc 또는 다른 myc 패밀리 종양단백질 (MYCN, L-myc)을 갖는 암은 BET 억제에 대해 특히 민감하다. J. Delmore 등, Cell 146(6):904-17 (2010); J. Mertz 등, Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011). 이들 암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: B-급성 림프구 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 대세포 림프종, 다발성 골수종, 일차 형질 세포 백혈병, 이례적인 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확장성, 신경교세포종, 식도 편평상피 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 소세포 폐 암종. M. Vita 및 M. Henriksson, Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006).
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 BET 단백질의 비정상적인 조절 (과발현, 전좌, 등)로부터 생기는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 include, 비제한적으로, 하기를 포함한다: NUT 정중선 암종 (뉴틀린 1 유전자에 대한 Brd3 또는 Brd4 전좌) (C. French Cancer Genet Cytogenet 203(1):16-20 (2010)), B-세포 림프종 (Brd2 과발현) (R. Greenwald 등, Blood 103(4):1475-84 (2004)), 비-소세포 폐암 (BrdT 과발현) (C. Grunwald 등, "Expression of multiple epigenetically regulated cancer/germline genes in nonsmall cell lung cancer," Int J Cancer 118(10):2522-8 (2006)), 식도암 및 두경부 편평상피 세포 암종 (BrdT 과발현) (M. Scanlan 등, "Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9," Cancer Lett 150(2):55-64 (2000)), 및 결장암 (Brd4) (R. Rodriguez 등, "Aberrant epigenetic regulation of bromodomain BRD4 in human colon cancer," J Mol Med (Berl) 90(5):587-95 (2012)).
일 구현예에서, BET 억제제가 세포 증식에 관여된 유전자에 대한 pTEFb의 Brd-의존적 동원을 감소시키기 때문에, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 종양유전자를 조절하도록 pTEFb (Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 달려있는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종 (W. Tong 등, "Phase I and pharmacologic study of SNS-032, a potent and selective Cdk2, 7, and 9 inhibitor, in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma," J Clin Oncol 28(18):3015-22 (2010)), 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종 (C. Bellan 등, "CDK9/CYCLIN T1 expression during normal lymphoid differentiation and malignant transformation," J Pathol 203(4):946-52 (2004)), 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양 (G. De Falco 등, "Cdk9 regulates neural differentiation and its expression correlates with the differentiation grade of neuroblastoma and PNET tumors," Cell Death Differ 4(3):277-81 (2005)), 횡문근육종 (C. Simone 및 A. Giordano, "Abrogation of signal-dependent activation of the cdk9/cyclin T2a complex in human RD rhabdomyosarcoma cells," Cell Death Differ 14(1):192-5 (2007)), 전립선암 (D. Lee 등, "Androgen receptor interacts with the positive elongation factor P-TEFb and enhances the efficiency of transcriptional elongation," J Biol Chem 276(13):9978-84 (2001)), 및 유방암 (K. Bartholomeeusen 등, "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP," J Biol Chem (2012)).
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은, BET-반응성 유전자, 예컨대 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB, 및 hTERT가 상향조절된 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. M. Dawson 등, Nature 478(7370):529-33 (2011); J. Delmore 등, Cell 146(6):904-17 (2010). 이들 암은, 비제한적으로, 하기를 포함이다: 췌장암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 선양 낭성 암종, T-세포 전림프구 백혈병, 악성 신경아교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바렛 선암종, 간종양, 전립선암, 전-골수구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소세포 폐암, 및 신장 암종. M.　Ruden 및 N. Puri, "Novel anticancer therapeutics targeting telomerase," Cancer Treat Rev (2012); P. Kelly 및 A. Strasser, "The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy" Cell Death Differ 18(9):1414-24 (2011); T. Uchida 등, "Antitumor effect of bcl-2 antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides on human renal-cell carcinoma cells in vitro and in mice," Mol Urol 5(2):71-8 (2001).
공개된 및 전매 데이타는 다양한 암에서 세포 증식에 대한 BET 억제의 직접적인 효과를 보여주었다. 일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 공개되고 세포 증식에 대한 BET 억제의 직접적인 효과를 보여주는 일부의 전매, 생체내 및/또는 시험관내 데이터가 존재하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 암은 하기를 포함한다: NMC (NUT-정중선 암종), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 및 비-호지킨 림프종. P. Filippakopoulos 등, Nature 468(7327):1067-73 (2010); M. Dawson 등, Nature 478(7370):529-33 (2011); Zuber, J., 등, "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia," Nature 478(7370):524-8 (2011); M. Segura,et al, Cancer Research. 72(8):Supplement 1 (2012). 본 발명의 화합물은 하기 암에 대한 시험관내 세포 증식에 대한 실증된 BET 억제 효과를 갖는다: 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
일 구현예에서, BET 억제제와 다른 암 요법 사이의 잠재적 시너지효과 또는 부가적 효과 때문에, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 인간 암 및 다른 증식성 장애를 치료하기 위해 다른 요법, 화학치료제, 또는 항-증식성 제제와 조합될 수 있다. 암 치료에서 BET 억제제와 조합될 수 있는 치료제의 목록은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: ABT-737, 아자시티딘 (비다자), AZD1152 (바라세르닙), AZD2281 (올라파립), AZD6244 (셀루메티닙), BEZ235, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉 (벨케이드), 부설판 (마이엘란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드 (클라펜), CYT387, 사이타라빈 (Ara-C), 다카르바진, DAPT (GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타존, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포사이드, 에버롤리무스 (RAD001), 플라보피리돌 (알보시딥), 가네테스핍 (STA-9090), 게피티닙 (이레싸), 아이다루비신, 이포스파마이드 (미톡사나), IFNa2a (로페론 A), 멜팔란 (알케란), 메타졸라스톤 (테모졸로마이드), 메트포르민, 미톡산트론 (노반트론), 파클리탁셀, 펜포르민, PKC412 (미도스타우린), PLX4032 (베무라페닙), 포말리도마이드 (CC-4047), 프레드니손 (델타손), 라파마이신, 레블리미드 (레날리도마이드), 룩솔리티닙 (INCB018424), 소라페닙 (넥사바르), SU11248 (수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴 (온코빈), 비노렐빈 (나벨빈), 보리노스태트 (SAHA), 및 WP1130 (데그라신).
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 양성 증식성 및 섬유증 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다: 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증. X. Tang등, Am J Pathology in press (2013).
일 구현예에서, ApoA-1 전사 및 단백질 발현을 상향-조절하는 그것의 능력 때문에 (O. Mirguet 등, Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); C. Chung 등, J Med Chem 54(11):3827-38 (2011)), 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 것과 일반적으로 관련된 심혈관 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다: 이상지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 및 대사성 증후군 (A. Belkina 및 G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); G. Denis Discov Med 10(55):489-99 (2010)). 또 하나의 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물은 알츠하이머병을 포함하는, ApoA-1의 결손을 특징으로 하는 비-심혈관 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다 . D. Elliott 등, Clin Lipidol 51(4):555-573 (2010).
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 인슐린 내성 및 II형 당뇨병이 있는 환자에서 사용될 수 있다. A. Belkina 및 G. Denis, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); G. Denis Discov Med 10(55):489-99 (2010); F. Wang 등, Biochem J 425(1):71-83 (2010); G. Denis 등, FEBS Lett 584(15):3260-8 (2010). BET 억제의 항염증 효과는 당뇨병 및 대사성 질환과 관련된 염을 감소시키는 추가의 값을 갖는다. K.　Alexandraki 등, "Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines," Ann N Y Acad Sci 1084:89-117 (2006).
일 구현예에서, 바이러스 프로모터를 하향-조절하기 위한 그것의 능력 때문에, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 바이러스와 관련된 암의 치료제로서 사용될 수 있다: 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV), 간염 바이러스 (HBV, HCV), 카포시 육종 관련된 바이러스 (KSHV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스 (CMV). D. Gagnon 등, J Virol 83(9):4127-39 (2009); J. You 등, J Virol 80(18):8909-19 (2006); R. Palermo 등, "RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus," PLoS Pathog 7(10):e1002334 (2011); E. Poreba 등, "Epigenetic mechanisms in virus-induced tumorigenesis," Clin Epigenetics 2(2):233-47. 2011. 또 하나의 구현예에서, 잠재성의 T 세포 감염 및 잠재성의 단핵구 감염의 모델에서 HIV-1을 재활성화시키기 위한 그것의 능력 때문에, BET 억제제는 HIV를 치료하기 위해 항-레트로바이러스 치료제와 함께 사용될 수 있다. J. Zhu, 등, Cell Rep (2012); C. Banerjee 등, J　 Leukoc Biol (2012); K. Bartholomeeusen 등, J Biol Chem (2012); Z. Li 등, Nucleic Acids Res (2012.)
일 구현예에서, 신경적 장애에서 후성유전적 과정 및 브로모도메인-함유 단백질의 역할 때문에, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 하기를 비제한적으로 포함하는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 루빈스타인-테이비 증후군, 및 간질. R. Prinjha 등, Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012); S. Muller 등, "Bromodomains as therapeutic targets," Expert Rev Mol Med 13:e29 (2011).
일 구현예에서, 정자세포 발달에 대한 BRDT 고갈 또는 억제의 효과 때문에, 식 I 또는 식 Ia의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 가역적, 남성 피임제로서 사용될 수 있다. M. Matzuk 등, "Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception," Cell 150(4): p. 673-684 (2012); B. Berkovits 등, "The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids," Nucleic Acids Res 40(15):7162-75 (2012).
약제학적 조성물
본 개시내용의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 식 I 또는 식 Ia의 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 이들 제형은 경구, 직장, 국소, 구강 및 비경구 (예를 들면, 피하, 근육내, 진피내, 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 임의의 주어진 경우에서 투여의 가장 적합한 형태는 치료될 병태의 정도 및 중증도 및 사용될 특정한 화합물의 본성에 의존할 것이다.
경구 투여에 적합한 제형은 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카셰, 로젠지, 또는 정제 내에 제공될 수 있고, 이들 각각은 본 개시내용의 예정된 양의 화합물을 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 함유한다. 명시된 바와 같이, 그와 같은 제형은 활성 화합물로서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및 담체 또는 부형제 (하나 이상의 부속 성분을 구성할 수 있음)를 회합시키는 단계를 포함하는 조제실의 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 의미에서 허용가능해야 하고 수령체에 대해 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 모두일 수 있고, 단위 투여량 제형, 예를 들면, 약 0.05% 내지 약 95중량 %의 적어도 하나의 활성 화합물을 함유하는 정제에서 활성 화합물로서 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물과 함께 제형화된다. 다른 약리적으로 활성 물질은 다른 화합물을 포함하여 또한 조재할 수 있다. 본 개시내용의 제형은 성분을 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어진 조제실의 공지된 기술 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다.
고형 조성물에 대해, 종래의 비독성 고형 담체는, 예를 들면, 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘, 등의 약품 등급을 포함한다. 액체 약리적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물 및 임의의 약제학적 아쥬반트를 부형제, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올, 등에서 용해 또는 분산시키고, 그렇게 함으로써 용액 또는 서스펜션을 형성하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물을 액체 또는 미분된 고형 담체, 또는 둘 모두과 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고, 및 그 다음, 필요하면, 생성물을 형상화하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 정제는 하나 이상의 부속 성분과 임의로 조합될 수 있는 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 또는 과립을 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적합한 기계에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 자유 흐름 형태, 예컨대 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 임의로 혼합될 수 있는 분말 또는 과립으로 압축하여 제조될 수 있다. 주형 정제는, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말화된 형태가 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 기계에서 성형하여 만들어질 수 있다.
구강 (혀밑) 투여에 적합한 제형은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 풍미 기재, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰에서 포함하는 로젠지, 및 적어도 하나의 화합물을 불활성 기재 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아에서 포함하는 사탕형 알약을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 의도된 수령체의 혈액에서 대략 등장인, 식 I 또는 식 Ia의 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수화물의 멸균된 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 정맥내로 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근육내, 또는 진피내 주사에 의해 영향을 받을 수 있다. 그와 같은 제제는 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물을 물과 혼합하고 멸균된 및 등장인 수득한 용액을 혈액에 제공하여 편리하게 제조될 수 있다. 본 개시내용에 따른 주사가능 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 단위-용량 좌약으로서 제공될 수 있다. 이들은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 종래의 고형 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 그 다음 수득한 혼합물을 형상화하여 제조될 수 있다.
피부에 대한 국소 도포에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 그것의 2 이상의 조합을 포함한다. 활성 화합물 (즉, 식 I 또는 식 Ia의 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수화물)은 일반적으로 조성물의 약 0.1% 내지 약 15% w/w, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 2%의 농도로 존재한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료될 대상체, 대상체의 체중, 투여 방식 및 처방의의 판단에 의존적일 수 있다. 예를 들면, 복용 계획은 약 1 μg 내지 약 1000 mg의 감지된 투여량으로 캡슐화된 화합물의 매일 또는 매일 두 번 투여를 수반할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 캡슐화된 화합물의 용량의 간헐적 투여, 예컨대 매달 또는 매년 기준이 이용될 수 있다. 캡슐화는 작용 부위에의 접근이 용이하고 활성 성분을 동시에 투여할 수 있고, 이론상 상승작용 효과를 얻는다. 표준 투여 레지멘에 따르면, 의사는 최적의 투여량을 쉽게 결정할 것이고 그와 같은 투여량을 달성하기 위해 투여를 쉽게 변형시킬 수 있다.
본원에서 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적으로 효과적인 양은 화합물의 치료적 유효성에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료될 병태의 중증도, 및 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물의 치료적으로 효과적인 양은 최대 혈장 농도를 확립하는데 충분하다. 예를 들면, 동물 시험, 및 인간 투여에 대한 투여량의 규모에 따라 결정된 예비 용량은 기술-허용된 실시에 따라 수행된다.
독성 및 치료적 효능은, 예를 들면, LD50 (집단의 50%에 대해 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 용량 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험적인 동물에서 표적 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고 비 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료적 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
세포 배양 분석 또는 동물 연구로부터 수득된 데이타는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 제형할 때 사용될 수 있다. 하나의 동물 모델에서 달성된 치료적으로 효과적인 투여량은 당해기술에서 공지된 변환 인자를 사용하여 인간을 포함하는 또 하나의 동물에서 사용하기 위해 전환될 수 있다 (참고, 예를 들면, Freireich 등, Cancer Chemother . Reports 50(4):219-244 (1966) 및 등가 표면적 용량 인자에 대한 표 1).
표 1. 등가 표면적 용량 인자:
Figure pct00017
그와 같은 화합물의 투여량은 바람직하게는, 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투약 형태 및 이용된 투여 경로에 의존하는 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 치료적으로 효과적인 양은 대상체의 연령, 병태, 및 성별, 뿐만 아니라 상기 대상체의 의학적 상태의 중증도에 의해 변할 수 있다. 투여량에 의해 결정될 수 있고, 필요에 따라, 치료의 관측된 효과를 맞추기 위해 조정될 수 있다.
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 화합물 또는 그것의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은, 또 하나의 치료제와 함께 투여된다. 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물 단독의 투여데 해대 부가 또는 상승 값을 제공할 수 있다. 치료제는 하기일 수 있다: 예를 들면, 스타틴; PPAR 작용제, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 피브레이트; 니아신, RVX, FXR 또는 LXR 작용제; 담즙산 재흡수 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테롤 합성 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP), 이온교환 수지; 항산화제; AcylCoA 콜레스테롤 아실전달효소의 억제제 (ACAT 억제제); 타이로포스틴; 설포닐우레아-기반 약물; 바이구아나이드; 알파-글루코시다제 억제제; 아포지질단백질 E 조절물질; HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질; LDL-저하 약물; HDL-상승 약물; HDL 인핸서; 아포지질단백질 A-IV 및/또는 아포지질단백질 유전자의 조절물질; 또는 임의의 심혈관 약물.
또 하나의 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia의 화합물 또는 그것의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은, 하나 이상의 항-염증제와 함께 투여된다. 항-염증제는 하기를 포함할 수 있다 면역억제제, TNF 억제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 질환-조절 항-류마티스성 약물 (DMARDS), 등. 예시적인 항-염증제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 프레드니손; 메틸프로니솔론 (Medrol®), 트리암시놀론, 메토트렉세이트 (Rheumatrex®, Trexall®), 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®), 설파살진 (Azulfidine®), 레플루노마이드 (Arava®), 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 아달리무맙 (Humira®), 리툭시맙 (Rituxan®), 아바타셉트 (Orencia®), 인터루킨-1, 아나킨라 (Kineret™), 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 아스피린, 아세토미노펜, 인도메타신, 설린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 케토록락, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 디클로페낙, 옥사프로진, 아파존, 니메설라이드, 나부메톤, 테니답, 에타네르셉트, 톨메틴, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 또는 설파살라진.
실시예
실시예 1: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00018
N,N-디메틸아세트아미드 (100 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드 (5.0 g, 25.3 mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (3.9 g, 25.3 mmol)의 용액에 NaHSO3 (58.5 % SO2 함량, 6.8 g, 38.1 mmol) 그 다음 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.97 g, 5.1 mmol)을 부었다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 얼음에 부었다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 진공하에서 건조하여 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (4.8 g, 57%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (br s, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 6H); ESI MS m/z 331 [M + H]+.
THF (25mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 3 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.38 g, 3.3 mmol)의 서스펜션에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (25 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.052 g, 4%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 252-253 ℃, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (br s, 1H), 9.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.16-6.26 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 2: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00019
POCl3 (1.02 g, 6.66 mmol)을 무수 피리딘 (20 mL) 중 2-포르밀-5-메톡시벤조산 (1.0 g, 5.55 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가하고 30 분 동안 교반했다. 그 이후 1-메틸 피페라진 (0.556 g, 5.55 mmol)을 부가했다. 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 16 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고, 물로 희석하고 수성 Na2CO3로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화된 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐) 벤즈알데하이드를 황색 고형물로서 얻었다 (1.0 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.6, 1.95 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.66-3.87 (m, 5H), 3.11-3.18 (m, 2H), 2.46 (br s, 2H), 2.16-2.28 (m, 5H).
N,N-디메틸 아세트아미드 (40 mL) 중 4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)벤즈알데하이드 (1.0 g, 3.81 mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (0.748 g, 3.81 mmol)의 용액에, NaHSO3 (1.03 g, 5.72 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.871 g, 4.58 mmol)을 부가했다. 반응을 120 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 그 이후 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 물 (100 mL)로 희석하고 Na2CO3 로 염기성으로 만들었다. 물을 동결건조로 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (2 × 250 mL) 중 3% 메탄올로 추출했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (0.140 g, 8%): mp 215 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.43 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.67 (br s, 2H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 3: 2 -(2-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00020
무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol)의 서스펜션에 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (1.25 mL, 8 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 10 mL, 10 mmol)을 부가했다. 반응을 48 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가하고 교반을 추가 6시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7 N 암모니아)로 정제하여 2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.267 g, 30%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 248-250 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (br s, 1H), 9.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53-6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.10-6.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (br s, 1H), 2.63-2.76 (m, 3H), 2.42 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.47-1.63 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.25 Hz, 6H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 4: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((1- 메틸피롤리딘 -3-일)아미노)페닐) 퀴나졸린 -4(3H)-온
Figure pct00021
무수 THF (25 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol)의 서스펜션에 1-메틸피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 (1.03 g, 6 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M 용액, 18 mL, 18 mmol)을 부가했다. 반응을 24 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에서 용해시키고, 물 (30 mL)로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물 그 다음 헥산으로 세정하고 공기 건조시켰다. 생성물을 (1:1, 에틸 아세테이트/헥산)로 분쇄하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.160 g, 20%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 214-215 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 8.8, 2.15 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.69-2.82 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H); ESI MS m/z 411 [M + H]+.
실시예 5: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-( 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노 )페닐) 퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00022
무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol)의 서스펜션에 N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.50 g, 8 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가했다. 반응을 3 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가하고 교반을 추가 16시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/ 7N 암모니아)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.362 g, 41%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 217-218 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 13.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.59-1.76 (m, 4H), 1.45-1.59 (m, 2H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 6: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)페닐) 퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00023
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 11.2 mL, 11.2 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.616 g, 1.86 mmol) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (0.956 g, 7.46 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 24 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (15 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (25 mL)에서 현탁시키고, 그 다음 포화된 수성 NaHCO3 용액을 부가하여 pH를 약 8.5로 조정했다. 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.180 g, 22%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp 264-265 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.13-6.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.08-3.14 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 2H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 7: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-(((1- 메틸피롤리딘 -3-일)메틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00024
THF (10 mL, 10 mmol) 중 리튬 헥사메틸디실라자이드의1 M 용액을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.826 g, 2.5 mmol) 및 1-메틸-3-아미노메틸피롤리딘 (0.571 g, 5 mmol)의 교반된 서스펜션에 한번에 부가했다. 반응 혼합물을 교반하고 19시간 동안 가열 환류했다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (15 mL)의 포화된 수용액으로 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 20 mL의 용적을 얻었다. 포화된 수성 NaHCO3 (350 mL)의 용액을 부가하고 혼합물을 클로로포름 (4 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 클로로포름/메탄올)으로 정제하고 그 다음 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온 (0.367 g, 35%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 233-235 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 3H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H); ESI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 8: 2 -(2-((2-( 이소프로필아미노 )에틸)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00025
무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol)의 서스펜션에 N 1-이소프로필에탄-1,2-디아민(1 mL, 8 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가하고 교반을 추가 16시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 처리하고 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고 에틸 아세테이트로 분쇄하여 2-(2-((2-(이소프로필아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.387 g, 47%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 262-264 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.44-6.55 (m, 1H), 6.20-6.37 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.03-3.15 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.25 Hz, 6H); ESI MS m/z 413 [M + H]+.
실시예 9: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00026
THF (50 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.66 g, 2 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (0.3 g, 3 mmol)의 서스펜션에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 9 mL, 9 mmol)을 부가했다. 반응을 18 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 9 mL, 9 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (25 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.12 g, 14%)을 고형물로서 얻었다: mp 286-287 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br s, 1H), 9.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.58 - 3.71 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H); ESI MS m/z 412 [M + H]+.
실시예 10: 2 -(2-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)페닐)-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00027
N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (3.160 g, 16.1 mmol) 및 2-플루오로벤즈알데하이드 (2.0 g, 16.1 mmol)의 용액에 나트륨 바이설파이트 (58.5 % SO2 함량, 4.29 g, 24.2 mmol) 그 다음 p-톨루에노설폰산 1수화물 (0.613 g, 3.2 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3를 부가하여 pH를 8로 조정했다. 수득한 서스펜션을 30 분 동안 rt에서 교반하고 침전된 어두운 오렌지색 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 2-(2-플루오로페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (2.40 g, 50%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (br s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); ESI MS m/z 301 [M + H]+.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12 mL, 12 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.600 g, 2 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (1.14 g, 8 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 반응을 40 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 포화된 수성. NH4Cl (5 mL)로 희석하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.230 g, 27%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 267-269 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br s, 1H), 8.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 1H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI MS m/z 423 [M + H]+.
실시예 11: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)아미노)페닐) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00028
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민 (1.01 mL, 8 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 반응을 16 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 부가하고 교반을 추가 16시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 처리하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.640 g, 75%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 226-228 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.8, 2.15 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.63 (br s, 4H), 1.81 (br s, 4H); ESI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 12: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-페닐) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00029
THF (50mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.50 g, 1.5 mmol) 및 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (0.39 g, 3 mmol)의 서스펜션에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.5 mL, 4.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.5 mL, 4.5 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (25 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.16 g, 24%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 231-232 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 8.87 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.28-3.39 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (br s, 4H), 1.58 (quin, J = 5.6 Hz, 4H), 1.37-1.48 (m, 2H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 13: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((3- 모폴리노프로필 )아미노)-페닐) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00030
THF (50mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.50 g, 1.5 mmol) 및 3-모폴리노프로판-1-아민 (0.39 g, 3 mmol)의 서스펜션에을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.5 mL, 4.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.5 mL, 4.5 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (25 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-모폴리노프로필)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.16 g, 24%)을 황백색 고형물로서 얻었다; mp 234-235 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (br s, 1H), 8.93-8.97 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 4H), 3.28-3.35 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H); ESI MS m/z 455 [M + H]+.
실시예 14: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((2- 모폴리노에틸 )아미노)페닐)- 퀴나졸린 -4(3H)-온
Figure pct00031
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 무수 THF (25 mL) 중 2-(2-fluro-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-(4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 2-(모폴린-4-일)에탄아민 (0.780 g, 6 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 6 mL, 6 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에서 용해시키고, 물 (20 mL)로 희석하고 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물 그 다음 헥산으로 세정하고 공기 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시((2-모폴리노에틸)아미노)페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (0.330 g, 38%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 239-240 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.30-3.38 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H); ESI MS m/z 441 [M + H]+.
실시예 15: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((3-( 피롤리딘 -1-일)프로필)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00032
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12 mL, 12 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.661 g, 2 mmol) 및 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (1.030 g, 8 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후 반응을 24 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후, 반응을 rt로 냉각하고, NH4Cl (10 mL)의 포화된 수용액으로 희석하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에서 용해시키고, 물 (20 mL)로 희석하고 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물 그 다음 헥산으로 세정하고 공기 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.220 g, 25%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8. 8, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 4H), 1.99 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75-1.80 (m, 4H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 16: 2 -(2-(((1- 이소프로필피롤리딘 -3-일) 메틸 )아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00033
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-(4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 (1-이소프로필피롤리딘-3-일)메탄아민 (1.14 g, 8 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 6 mL, 6 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 수득한 고형물을 에틸 아세테이트, 그 다음 90:10 디에틸 에테르/메탄올로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 2-(2-(((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.347 g, 38%)을 옅은 옅은 오렌지색 고형물로서 얻었다: mp 228-230 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.55-2.80 (m, 3H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 17: 2 -(2-(((1- 이소프로필피롤리딘 -2-일) 메틸 )아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00034
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12 mL, 12 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-(4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 (1-이소프로필피롤리딘-2-일)메탄아민 (1.140 g, 8 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 24 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(2-(((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.240 g, 27%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 207-209 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.99-3.12 (m, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.68-1.97 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.25 Hz, 3H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 18: 2 -(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00035
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.2 mL, 3.2 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.322 g, 1.07 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (0.676 mL, 4.28 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 3.2 mL, 3.2 mmol)을 부가했다. 교반을 2 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7 N 암모니아)로 정제하여 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.145 g, 32%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 170-172 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (br s, 1H), 9.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.43-3.57 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.78 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 1.61-1.83 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 424 [M + H]+.
실시예 19: 2 -(2-((1- 이소부티릴피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
Figure pct00036
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12.0 mL, 12.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-(4(3H)-온 (0.660 g, 2.0 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드 (1.240 g, 6.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5.0 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 감압 하에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 에틸 아세테이트/메탄올) 그 다음 분취 HPCL로 정제하여 2-(2-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.090 g, 9%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (br s, 1H), 3.23-3.43 (m, 2H), 2.84 (sept, J = 6.2 Hz 1H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); ESI MS m/z 481 [M + H]+.
실시예 20: 2 -(2-((3-( 이소프로필아미노 )프로필)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00037
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6 mL, 6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 N 1 -이소프로필프로판-1,3-디아민 (1.35 mL, 8 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 6 mL, 6 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7 N 암모니아)로 정제하여 2-(2-((3-(이소프로필아미노)프로필)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.171 g, 20%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 208-210 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.16-6.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (br s, 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.75 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 6H); ESI MS m/z 427 [M + H]+.
실시예 21: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((3-( 메틸피페라진 -1-일)프로필)아미노)-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00038
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 무수 THF (25 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-(4(3H)-온 (0.660 g, 2.0 mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (0.942 g, 6.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5.0 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물, 그 다음 헥산으로 세정하고 공기 건조시켰다. 물질을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL) 및 에테르 (2 × 20 mL)로 분쇄하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-(메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (0.440 g, 47%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp 220-222 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37-2.66 (m, 11H), 2.29 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H); ESI MS m/z 468 [M + H]+.
실시예 22: 2 -(2-((2-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)에틸)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00039
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4 mL, 4 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에탄-1-아민 (1.02 g, 6 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 4 mL, 4 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 고형물을 에틸 아세테이트 그 다음 90:10 디에틸 에테르/메탄올로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 2-(2-((2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.776 g, 80%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 227-228 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.15-6.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (br s, 1H), 3.25 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.43 (br s, 8H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 482 [M + H]+.
실시예 23: 5 ,7- 디메톡시 -2-[4- 메톡시 -2-(1- 메틸피페리딘 -4- 일설피닐 )페닐] 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00040
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.62 g, 11 mmol), 1-메틸피페리딘-4-티올 (1.51 g, 11.5 mmol), K2CO3 (3.04 g, 22 mmol) 및 무수 DMSO (44 mL)의 혼합물을 20 시간 동안 교반하면서 90 ℃에서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, CHCl3 (150 mL)로 희석하고 물 (3 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르 (3 × 30 mL)로 분쇄하고 진공에서 건조시켜서 5,7-디메톡시-2-[4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일티오)페닐]퀴나졸린-4(3H)-온 (4.59 g, 95%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H).
물 (7 mL) 중 NaIO4 (0.449 g, 2.1 mmol)의 용액을 메탄올 (20 mL) 중 5,7-디메톡시-2-[4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일티오)페닐]퀴나졸린-4(3H)-온 (0.883 g, 2 mmol)의 교반된 서스펜션에 적가했다. 부가가 완료된 후 반응을 18 시간 동안 rt에서 교반했다. 그 이후 반응을 물 (80 mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물 (4 × 30 mL)로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 클로로포름/ 메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-[4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일설피닐)페닐]퀴나졸린-4(3H)-온 (0.312 g, 34%)을 백색 고형물로서 얻었다: mp 263-265 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21-1.87 (m, 5H), 1.36-1.33 (m, 1H); ESI MS m/z 458 [M + H]+.
실시예 24: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00041
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 무수 THF (25 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-(4(3H)-온 (0.660 g, 2.0 mmol) 및 tert -부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.916 g, 4.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5.0 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하고 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물 및 헥산으로 세정하고 공기 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 tert -부틸 4-(2-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시페닐)아미노)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.440 g, 41%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (br s, 4H), 3.34 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (br s, 4H), 1.45 (s, 9H); ESI MS m/z 540 [M + H]+.
트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert -부틸 4-(2-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시페닐)아미노)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.420 g, 0.78 mmol)의 서스펜션에 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 빙냉수 (30 mL)로 희석했다. 수득한 혼합물을 고형 NaHCO3 로 염기성으로 만들고 CH2Cl2 (3 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 농축하여 고형 잔류물을 얻었고, 이것을 (3 × 20 mL, 50:50 헥산/디에틸 에테르)로 분쇄하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.230 g, 67%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 210-212 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84-2.96 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (br s, 4H); ESI MS m/z 440 [M + H]+.
실시예 25: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00042
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4 mL, 4 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 2 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민 (0.86 g, 6 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 4 mL, 4 mmol)을 부가했다. 교반을 16 시간 동안 계속하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 96:4 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 96:4 디클로로메탄/7 N 암모니아)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.310 g, 34%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다: mp 230-231 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (br s, 1H), 9.26 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.14-6.27 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 26: 2 -(2-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)-5- 메톡시페닐 )-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00043
무수 톨루엔 (110 mL) 중 2-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드 (5.0 g, 23.3 mmol), 프로판-1,3-디올 (2.13 g, 28.0 mmol) 및 파라-톨루에노설폰산 1수화물 (0.10 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 물의 공비 제거와 함께 24 시간 동안 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 5% 수성 Na2CO3 용액 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 헥산/에틸 아세테이트 내지 80:20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,3-디옥산 (5.8 g, 91%)을 걸쭉한 점성 액체로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H).
무수 톨루엔 (50 mL) 중 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,3-디옥산 (5.1 g, 18.7 mmol), 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (3.45 g, 24.38 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.746 g, 1.2 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.366 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 질소로 퍼지했다. 나트륨-tert-부톡사이드 (3.24 g, 33.7 mmol)을 부가하고 혼합물을 추가 5 분 동안 질소로 퍼지했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하고, 그 다음 rt로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 여과했다. 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 N-(2-(1,3-디옥산-2-일)-4-메톡시페닐)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (4.5 g, 73%)을 걸쭉한 점성 액체로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (br s, 1H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.42-1.60 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 335 [M + H]+.
HCl (2.5 M, 15 mL, 37.5.0 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각된 메탄올 (15 mL) 중 N-(2-(1,3-디옥산-2-일)-4-메톡시페닐)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (1.5 g, 4.5 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 서서히 부가했다. 수득한 혼합물을 rt로 따뜻해 지도록 하고 2 시간 동안 교반했다. 대다수의 메탄올을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 물 (30 mL)로 희석했다. 수성상의 pH을 고형 Na2CO3을 사용하여 약 10으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시벤즈알데하이드를 걸쭉한 점성 검으로서 얻었다 (0.820 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (br s, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.35 (br s, 2H), 2.06 (br s, 2H), 1.62 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ESI MS m/z 277 [M + H]+.
N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중 2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시벤즈알데하이드 (0.8 g, 2.9 mmol), 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (0.57 g, 2.9 mmol), 나트륨 바이설파이트 (58.5 % SO2 함량, 0.773 g, 4.5 mmol) 및 파라-톨루에노설폰산 1수화물 (0.228 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 교반하고 120 ℃에서 20 시간 동안 가열했다. 그 이후, 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 pH를 수성 Na2CO3 용액으로 약 10으로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 40 mL)로 추출하고 조합된 유기물을 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 에틸 아세테이트/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 에틸 아세테이트/7N 암모니아) 그 다음 분취 HPLC로 정제하여 2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.043 g, 3%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53-8.63 (m, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.73 (br s, 2H), 2.40 (br s, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.52 (br s, 2H), 0.95 (d, J = 5.5 Hz, 6H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 27: 2 -(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)페닐)-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00044
무수 톨루엔 (100 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (10.0 g, 54.1 mmol), 프로판-1,3-디올 (4.93 g, 64.9 mmol) 및 파라-톨루에노설폰산 1수화물 (0.10 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 물의 공비 제거와 함께 24 시간 동안 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 5% 수성 Na2CO3 용액 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 헥산/에틸 아세테이트 내지 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥산 (11.5 g, 87%)을 밝은 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.70 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 2.05, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 3.98 (d의 t, J = 12.11, 2.74 Hz, 2H), 2.11-2.33 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 1H).
무수 톨루엔 (60 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥산 (5.0 g, 20.6 mmol), 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (3) (4.39 g, 30.9 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (1.28 g, 2.06 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.94 g, 1.03 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 질소로 퍼지했다. 나트륨-tert-부톡사이드 (3.95 g, 41.1 mmol)을 부가하고 혼합물을 추가 5 분 동안 질소로 퍼지했다. 반응 혼합물을 가열된 110 ℃에서 4 시간 동안, 그 다음 rt로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 여과했다. 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 98:2 디클로로메탄/메탄올 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 N-(3-(1,3-디옥산-2-일)페닐)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (4.43 g, 71%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.4, 1.95 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 2H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.13-2.34 (m, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.33-1.52 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 305 [M + H]+.
HCl (2N, 50 mL, 100 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각된 메탄올 (50 mL) 중 N-(3-(1,3-디옥산-2-일)페닐)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (4.43 g, 14.6 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 서서히 부가했다. 수득한 혼합물을 rt로 따뜻해 지도록 하고 17 시간 동안 교반했다. 대다수의 메탄올을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 물 (30 mL)로 희석했다. 수성상의 pH을 고형 Na2CO3 을 사용하여 약 10으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 생성물을 (50:50 디에틸 에테르/헥산)로 분쇄하여 3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)벤즈알데하이드 (0.90 g, 25%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.54-3.68 (m, 1H), 3.39-3.57 (m, 3H), 2.67-2.94 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 1H), 2.13-2.33 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 247 [M + H]+.
N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중 3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)벤즈알데하이드 (0.450 g, 1.83 mmol), 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (0.287 g, 1.46 mmol), 나트륨 바이설파이트 (58.5 % SO2 함량, 0.487 g, 2.74 mmol) 및 파라-톨루에노설폰산 1수화물 (0.174 g, 0.91 mmol)의 혼합물을 교반하고 120 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 그 이후, 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 물 (50 mL)을 부가하고 수득한 서스펜션을 30 분 동안 rt에서 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 에틸 아세테이트/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 에틸 아세테이트/7N 암모니아)로 정제하여 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.310 g, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다: mp 239-341 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (br s, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.26-3.37 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.75-1.94 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 423 [M + H]+.
실시예 28: 5 ,7- 디메톡시 -2-(4- 메톡시 -2-[3-(피페라진-1-일) 프로필아미노 ]페닐) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00045
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 10.3 mL, 10.3 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.679 g, 2.06 mmol) 및 1-tert -부톡시카보닐-4-(3-아미노프로필)피페라진 (0.957 g, 3.93 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 24 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (15 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)을 부가하고 혼합물을 클로로포름 (4 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 98:2 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/헥산로부터 재결정화하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-[3-(1-tert-부톡시카보닐피페라진-4-일)프로필아미노]페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.253 g, 22%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.41 (br s, 4H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
클로로포름 (10 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-[3-(1-tert-부톡시카보닐피페라진-4-일)프로필아미노]페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.253 g, 0.46 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각된 메탄올 (18 mL) 중 HCl (1.0 g, 27.4 mmol)의 용액에 적가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 1 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 클로로포름 (4 × 30 mL)로 분쇄했다. 생성물을 그 다음 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)로 중화하고 클로로포름 (3 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-[3-(피페라진-1-일)프로필아미노]페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.091 g, 44%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 225-228 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 6H), 1.99-1.92 (m, 2H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 29: 2 -(2-((4,4- 디메틸사이클로헥실 )아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00046
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.661 g, 2 mmol) 및 4,4-디메틸사이클로헥산-1-아민 (0.509 g, 4 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 24 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올), 그 다음 분취 HPLC로 정제하여 2-(2-((4,4-디메틸사이클로헥실)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.060 g, 7%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.50 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 4H), 1.29-1.39 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); ESI MS m/z 438 [M + H]+.
실시예 30: 2 -(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)-5- 메톡시피리딘 -2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00047
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.166 g, 0.50 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (0.24 mL, 1.50 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 부가하고 교반을 추가 5시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (1 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.070 g, 31%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 207-208 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (br s, 1H), 9.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 10.55 Hz, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 31: 2 -(2-(( 트랜스- 4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 )아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00048
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 7.2 mL, 7.2 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.400 g, 1.20 mmol) 및 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올 (0.476 g, 3.03 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 21 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (6 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/헥산로부터 재결정화하여 2-(2-((트랜스-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.115 g, 20%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp: 253 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22-6.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.25-3.33 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.24-1.46 (m, 6H), 1.23 (s, 6H); ESI MS m/z 468 [M + H]+.
실시예 32: 2 -(3-((1- 이소부티릴피페리딘 -4-일)아미노)-5- 메톡시피리딘 -2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00049
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.155 g, 0.468 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드 (0.290 g, 1.40 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 0.9 mL, 0.9 mmol)을 부가하고 교반을 추가 5시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (1 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고 그 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여 2-(3-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.061 g, 27%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp 192-193 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 9.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 2.86 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.06-2.21 (m, 2H), 1.59-1.79 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 482 [M + H]+.
실시예 33: 2 -(4- 클로로 -2-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)페닐)-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00050
N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (3.30 g, 17.0 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드 (3.0 g, 18.9 mmol)의 용액에 NaHSO3 (58.5 % SO2 함량, 5.05 g, 28.4 mmol) 및 파라-톨루에노설폰산 1수화물 (0.72 g, 3.8 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 물 (100 mL)로 희석했다. 수득한 서스펜션을 30 분 동안 rt에서 교반하고 침전된 황색 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 분쇄 (90:10 디에틸 에테르/메탄올, 100 mL)로 정제하여 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (2.36 g, 43%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); ESI MS m/z 335 [M + H]+.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12.0 mL, 12.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.650 g, 1.94 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (0.854 g, 6.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(4-클로로-2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.200 g, 22%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 265 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (br s, 1H), 9.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 457 및 459 [M + H]+.
실시예 34: 2 -(4- 클로로 -2-((1- 이소부티릴피페리딘 -4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00051
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 16.0 mL, 16.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.660 g, 1.97 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드 (1.22 g, 5.92 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/ 메탄올 내지 97:3 디클로로메탄/ 메탄올)로 정제하여 2-(4-클로로-2-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.250 g, 26%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 281- 283 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (br s, 1H), 9.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2, 1.95 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 3H), 3.82-3.95 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.22-3.42 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI MS m/z 485 및 487 [M + H]+.
실시예 35: 2 -(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
Figure pct00052
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 18 mL, 18 mmol)을 무수 THF (100 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (2.0 g, 6.0 mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-아민 (2.28 g, 12.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 72 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 빙냉수 (100 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.9 g, 30%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.40 (br s, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H); ESI MS m/z 501 [M + H]+.
실시예 36: 2 -(-((1- 이소부티릴피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 8 mL, 8 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.390 g, 1.30 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.828 g, 4.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3.0 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 에틸 아세테이트/메탄올) 그 다음 분취 HPLC로 정제하여 2-(-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.095 g, 16%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (br s, 1H), 9.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.26-3.45 (m, 2H), 2.86 (sept, 6.6 Hz, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 452 [M + H]+.
실시예 37: 2 -(3-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00054
DMF (5.0 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.150 g, 0.5 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 (0.142 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 교반하면서 110 ℃로 가열했다. 그 이후 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에서 용해시키고, 물 (10 mL) 그 다음 염수 (10 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 2-(3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.020 g, 10%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 9.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68-3.86 (m, 2H), 3.23-3.46 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 5H), 1.58-1.74 (m, 2H); ESI MS m/z 424 [M + H]+.
실시예 38: N -( 시스 - 4-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)사이클로헥실)이소부티르아미드
Figure pct00055
무수 톨루엔 (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (8.90 g, 42.3 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각했다. n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 18.6 mL, 46.5 mmol)의 용액을 15 분의 기간에 걸쳐 적가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 -78 ℃에서 추가 5 분 동안 교반했다. 그 이후 트리메틸 보레이트 (5.6 mL, 50.7 mmol)을 -78 ℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 적가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 -78 ℃에서 추가 15 분 동안 교반하고, 그 다음 rt로 따뜻해 지도록 하고 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 수성 NaOH 용액 (8 M, 60 mL)을 부가하고, 그 다음 과산화수소 (30 wt%, 40 mL)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃로 냉각하고 포화된 수성 나트륨 티오설페이트 용액을, 맑은 용액(약 40 mL)이 수득될 때까지 주의 깊게 부가했다. 수득한 혼합물을 1 N HCl를 사용하여 pH 7로 중화하고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물 그 다음 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축하여 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올 (5.61 g, 90%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H).
아세톤 (300 mL) 중 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올 (5.50 g, 37.2 mmol), 메틸 아이오다이드 (4.64 mL, 74.5 mmol) 및 칼산칼륨 (10.3 g, 74.5 mmol)의 서스펜션을 16 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2-클로로-3-플루오로-5-메톡시피리딘 (5.05 g, 84%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
메탄올 (150 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-5-메톡시피리딘 (5.05 g, 31.2 mmol), 트리에틸아민 (13.0 mL, 93.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.14 g, 1.56 mmol)의 용액을 일산화탄소로 3회 퍼지하고 그 다음 110 ℃에서 6 시간 동안 일산화탄소 분위기 (200 psi) 하에서 교반하면서 오토클레이브에서 가열했다. 그 이후, 혼합물을 rt로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 50:50 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 3-플루오로-5-메톡시피콜리네이트 (4.52 g, 78%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); ESI MS m/z 186 [M + H]+.
무수 톨루엔 (30 mL) 및 THF (25 mL)의 혼합물 중 3-플루오로-5-메톡시피콜리네이트 (2.00 g, 10.8 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각했다. DIBAL-H (톨루엔 중 1.0 M, 32.4 mL, 32.4 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 적가하고 수득한 혼합물을 -70 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 그 다음 2 시간의 기간에 걸쳐 -5 ℃로 따뜻하게 하고 -5 ℃에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각하고 이소프로판올 (10 mL)을 주의 깊게 부가하고 그 다음 물 (10 mL)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 고형물을 CH2Cl2 및 그 다음 에틸 아세테이트로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 (3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (1.68 g, 99%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 158 [M + H]+.
DMSO (20 mL) 중 (3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (1.85 g, 11.8 mmol) 및 IBX (3.30 g, 11.8 mmol)의 용액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 그 이후 물 (100 mL)을 부가하고 침전된 고형물을 여과로 수집했다. 고형물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세정하고 여과물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 3-플루오로-5-메톡시피콜린알데하이드 (1.66 g, 91%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
N,N-디메틸 아세트아미드 (30 mL) 중 3-플루오로-5-메톡시피콜린알데하이드 (1.57 g, 10.1 mmol), 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (1.99 g, 10.1 mmol), NaHSO3 (58.5 wt%, 2.75 g, 15.2 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.39 g, 2.02 mmol)의 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 물을 부가하고 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물, 그 다음 디에틸 에테르로 세정하고 감압 하에서 건조했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 분쇄 (50:50 디에틸 에테르/에틸 아세테이트, 50 mL)로 정제하여 2-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.51 g, 15%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 10.42 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); ESI MS m/z 332 [M + H]+.
이소부티릴 클로라이드 (0.945 g, 8.87 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 (시스 -4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (2.0 g, 9.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.41 g, 18.66 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 0 ℃에서 적가했다. 부가가 완료된 후, 반응 혼합물을 rt로 따릇해 지도록 하고, 17 시간 동안 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석했다. 유기 상을 0.5M 시트르산 용액 (50 mL), 그 다음 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 tert -부틸 (시스 -4-이소부티르아미도사이클로헥실)카바메이트 (2.5 g, 98%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.45 (m, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 2.23-2.39 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESI MS m/z 285 [M + H]+.
농축된 HCl (37%, 3.4 mL, 41 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중 tert -부틸 (시스 -4-이소부티르아미도사이클로헥실)카바메이트 (2.33 g, 8.19 mmol)의 교반된 혼합물에 0 ℃에서 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 rt로 따뜻해 지도록 하고 17 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하여 N-(시스 -4-아미노사이클로헥실)이소부티르아미드 하이드로클로라이드 (1.83 g, >99%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (br s, 3H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.63 (br s, 1H), 2.95-3.11 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.59-1.81 (m, 6H), 1.42-1.58 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12.1 mL, 12.1 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.402 g, 1.21 mmol) 및 N-(시스 -4-아미노사이클로헥실)이소부티르아미드 하이드로클로라이드 (0.803 g, 3.64 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을, 5 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/ 메탄올 내지 97:3 디클로로메탄/ 메탄올)로 정제하여 N-(시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)사이클로헥실)이소부티르아미드 (0.160 g, 27%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 285 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 9.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.62-3.74 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.51-1.66 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 494 [M - H]-.
실시예 39: 2 -(2-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-5,7- 디메톡시퀴나졸린 -4( 3H )-온
Figure pct00056
THF (25 mL) 및 에탄올 (25 mL) 중 2-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.9 g, mmol) 및 Pd/C (6 g, 10% Pd, 습성)의 혼합물을 rt에서 수소 압력 (50 psi) 하에서 18 시간 동안 수소화했다. 그 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/ 메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/ 메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(피페리딘-4-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.55 g, 17%)를 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.16-6.25 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H).
아세트산 무수물 (0.0248 g)을 디클로로메탄 (25 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(피페리딘-4-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.100 g, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.243 g, 2.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 그 다음 30 분 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/ 메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/ 메탄올)로 정제하여 2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 92%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47-6.56 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.18-6.26 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 1H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 40: 5 ,7- 디메톡시 -2-(5- 메톡시 -3-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00057
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.331 g, 1.0 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.343 g, 3.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을, 5 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 20 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 98:2 디클로로메탄 /7N 암모니아)로 정제하고, 그 다음 메탄올로 분쇄하여 5,7-디메톡시-2-(5-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.080 g, 19%)을 황백색 고형물로서 얻었다: mp 191-193 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 9.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.67-3.77 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]+.
실시예 41: 5 ,7- 디메톡시 -2-(3-(((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 )아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00058
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 5.6 mL, 5.6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.420 g, 1.39 mmol) 및 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민 (0.478 g, 4.18 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 3 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄 /7N 암모니아)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.160 g, 29%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 157-159 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.54-2.75 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H); ESI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 42: 4 -((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)- N,N -디메틸피페리딘-1-카복사마이드
Figure pct00059
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.5 mL, 3.5 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.352 g, 1.17 mmol) 및 4-아미노-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사마이드 (0.500 g, 2.92 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사마이드 (0.180 g, 34%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 195-197 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 9.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.71 (m, 3H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 43: 2 -(3-((3-( 이소프로필아미노 )프로필)아미노)피리딘-2-일)-5,7- 디 메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00060
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.6 mL, 3.6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.361 g, 1.20 mmol) 및 N 1-이소프로필프로판-1,3-디아민 (0.50 mL, 3.60 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 2 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 부가하고 교반을 추가 2시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(3-((3-(이소프로필아미노)프로필)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.229 g, 48%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 121-122 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.25 Hz, 6H); ESI MS m/z 398 [M + H]+.
실시예 44: 5 ,7- 디메톡시 -2-(3-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00061
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.350 g, 1.16 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.400 g, 3.5 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.100 g, 22%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 186-188 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 9.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (br s, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H); ESI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 45: 시스 - 4-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)-5- 메톡시피리딘 -3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드
Figure pct00062
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (2.10 g, 11.0 mmol)을 DMF (30 mL) 중 시스 -4[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥산카복실산 (2.43 g, 10 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 (1.44 g, 11.0 mmol)의 용액에 부가하고 반응을 rt에서 20 분 동안 교반했다. 그 이후, 이소프로필아민 (4.2 mL, 50 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 18 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 CHCl3 (80 mL)에서 용해시켰다. 유기 상을 수성 포화된 NaHCO3 (2 × 40 mL) 그 다음 염수 (2 × 40 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축하여 tert -부틸-시스 - (4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)카바메이트 (1.9 g, 67%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.08 (dq, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 4H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
농축 HCl (4.0 mL, 40 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중 tert -부틸-시스 - (4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)카바메이트 (1.9 g, 6.7 mmol)의 용액에 부가하고 반응을 rt에서 18 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하여 시스 -4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드 하이드로클로라이드 (1.4 g, 95%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (br s, 3H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 185 [M + H]+.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.400 g, 1.2 mmol) 및 시스 -4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복사마이드 하이드로클로라이드 (1.10 g, 5.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 부가하고 교반을 추가 5시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 메탄올로 분쇄하여 시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드 (0.025 g, 4%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.72 (br s, 1H), 9.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 3.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.92-2.09 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 496 [M + H]+.
실시예 46: 5 ,7- 디메톡시 -2-(3-((1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure pct00063
2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 3.3 mmol), 1-벤질피페리딘-4-아민 (1.25 g, 6.6 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (13.2 mL, 13.2 mmol,) 및 THF (25 mL)의 서스펜션을 70 ℃에서 밀봉된 튜브에서 3 시간 동안 가열했다. 이 시간 후, 반응을 rt로 냉각하고, 냉수 (100 mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2-(3-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.92 g, 60%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.34-9.47 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.56-1.72 (m, 2H); ESI MS m/z 472 [M + H]+.
THF (20 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 2-(3-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.7 g, 1.5 mmol) 및 Pd/C (2.1 g, 10% Pd, 습성)의 혼합물을 rt에서 수소 압력 (50 psi) 하에서 18 시간 동안 수소화했다. 그 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.20 g, 35%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.73 (m, 1H), 3.14-3.26 (m, 1H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.59-2.76 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 2H); ESI MS m/z 382.1 [M + H]+.
트리플루오로아세트산 무수물 (0.032 g, 0.15mmol)을 THF (15 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.070 g, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.182 g, 1.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 수득한 혼합물을 rt로 따뜻해 지도록 하고 30 분 동안 교반했다. 그 이후 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(3-((1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.032 g, 39%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp 218-219 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (br s, 1H), 9.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33-7.54 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.04-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, 3H), 3.44-3.57 (m, 2H), 3.08-3.25 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.54-1.75 (m, 2H); ESI MS m/z 478 [M + H]+.
실시예 47: 4 -((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필피페리딘-1-카복사마이드
Figure pct00064
2-이소시아네이토프로판 (0.016 g, 0.18 mmol)을 THF (15 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.070 g, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.182 g, 1.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 수득한 혼합물을 rt로 따뜻해 지도록 하고 30 분 동안 교반했다. 그 이후 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필피페리딘-1-카복사마이드 (0.060 g, 71%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp 198-199 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.00-3.14 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ESI MS m/z 467 [M + H]+.
실시예 48: 5 ,7- 디메톡시 -2-(3-((1- 피발로일피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
Figure pct00065
피발로일 클로라이드 (0.016 g, 0.13mmol)을 THF (15 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.131 g, 1.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 30 분 동안 교반했다. 그 이후 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디메톡시-2-(3-((1-피발로일피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.044 g, 72%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 209-210 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); ESI MS m/z 466 [M + H]+.
실시예 49: 5 ,7- 디메톡시 -2-(3-((2- 모폴리노에틸 )아미노)피리딘-2-일) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00066
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.400 g, 1.33 mmol) 및 2-(모폴린-4-일)에탄아민 (0.520 g, 4.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/헥산로부터 재결정화하여 5,7-디메톡시-2-(3-((2-모폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.110 g, 20%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 168-170 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44-6.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 4H), 3.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (br s, 4H); ESI MS m/z 412 [M + H]+.
실시예 50: 2 -(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)-5-(2-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00067
부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 82 mL, 130 mmol)을 -78 ℃로 냉각된 무수 톨루엔 (280 mL) 중 3-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘 (25.0 g, 119 mmol)의 서스펜션에 적가했다. 부가가 완료된 후 반응을 10 분 동안 교반했다. 그 이후, 트리메틸 보레이트 (14.82 g, 143 mmol)을, 온도를 -78 ℃에서 유지하면서 적가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 교반을 17 시간 동안 계속했다. 그 이후 반응을 -5 ℃로 재냉각하고 주의 깊게 8N NaOH 용액 (18 mL) 그 다음 30% 과산화수소 (37.6 g, 1105 mmol)으로 처리했다. 반응을 rt로 따뜻하게 하고 추가 2 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 10 ℃로 재냉각하고 주의 깊게 포화 Na2S2O3 (60 mL)로 켄칭했다. 유기 상을 남겨 두었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 NaCl (200 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 이러한 생성물을 헥산 (3 × 100 mL)로 분쇄하고 건조하여 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올 (14.2 g, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H).
무수 DMF (120 mL) 중 K2CO3 (19.8 g, 143 mmol), 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올 (14.1 g, 95 mmol) 및 2-tert - 부틸디메틸실릴옥시에틸 브로마이드 (25.1 g, 105 mmol)의 서스펜션을 rt에서 65 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (4 × 100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축하여 5-(2-((tert - 부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-클로로-3-플루오로피리딘 (26.3 g, 90%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
메탄올 (200 mL) 중 5-[2-(tert - 부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-2-클로로-3-플루오로피리딘 (11.6 g, 38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.39 g, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (11.5 g, 114 mmol)의 혼합물을 CO 분위기 (200 psi) 하에서 두었고 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하면서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 디에틸 에테르 (600 mL)에서 현탁시키고, 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축하여 메틸 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-3-플루오로피콜리네이트 (11.6 g, 94%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J =4.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
나트륨 보로하이드라이드 (7.57 g, 200 mmol)을 10 ℃로 냉각된 에탄올 (135 mL) 중 중 메틸 5-[2-(tert - 부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-플루오로피콜리네이트 (16.47 g, 50 mmol)의 서스펜션에 나누어서 부가하고 15 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 에틸 아세테이트 (300 mL)에서 용해시켰다. 용액을 물 (2 × 100 mL), 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축하여 (5-(2-((tert - 부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (14.91 g, 98%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.10 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
2-아이오독시벤조산 (18.0 g, 64 mmol)을 DMSO (82 mL) 중 (5-(2-((tert - 부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (14.91 g, 50 mmol)의 용액에 한번에 부가하고 rt에서 18 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 물 (500 mL)로 희석했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 물 (2 × 200 mL)로 세정하고 공기-건조시켰다. 고형물을 디에틸 에테르 (3 × 200 mL)로 분쇄하여 생성물을 제거했다. 조합된 에테르 추출물을 포화 NaHCO3 (100 mL), 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축하여 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-3-플루오로피콜린알데하이드 (11.36 g, 77%)을 백색 결정성 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
니트로벤젠 (77 mL) 중 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (7.37 g, 37.9 mmol) 및 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-3-플루오로피콜린알데하이드 (11.36 g, 38 mmol)의 서스펜션을 24 시간 동안 교반하면서 137 ℃로 가열했다. 그 이후, 반응을 rt로 냉각하고 헥산 (600 mL)로 희석했다. 흑색 타르-유사 침전물을 분리하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 85:15 디클로로메탄/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[5-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시) 에톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (4.26 g, 24%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (4.33 g, 26.9 mmol)을 무수 THF (85 mL) 중 2-[5-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (4.26 g, 8.96 mmol)의 서스펜션에 한번에 부가하고 rt에서 14 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 고형물을 NaHCO3 (100 mL)의 포화된 수용액으로 처리했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 물 (3 × 100 mL), 디에틸 에테르 (3 × 100 mL)로 세정하고 건조하여 2-3-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.15 g, 97%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.99 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (q, J = 4.6 Hz, 2H).
인 트리브로마이드 (4.72 g, 17.4 mmol)을 무수 DMF (66 mL) 중 2-(3-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.15 g, 8.7 mmol)의 서스펜션에 한번에 부가하고 1 시간 동안 교반하면서 60 ℃에서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 고형물을 클로로포름 (130 mL) 에서 용해시키고 용액을 포화 NaHCO3 (220 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 디에틸 에테르 (3 × 30 mL)로 분쇄하고 건조하여 2-(3-플루오로-5-(2-브로모에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.41 g, 92%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
1-이소프로필-4-아미노피페리딘 (0.711 g, 5 mmol)을 무수 DMSO (2 mL) 중 2-(3-플루오로-5-(2-브로모에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.212 g, 0.5 mmol)의 서스펜션에 한번에 부가하고 17 시간 동안 교반하면서 80 ℃에서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 클로로포름 (15 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (2 × 15 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 (디에틸 에테르, 3 × 5 mL)로 분쇄하고 건조하여 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.252 g, 83%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (br s,1H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.91-2.70 (m, 6H), 2.54-2.40 (m, 3H), 2.21-2.13 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI MS m/z 608 [M + H]+.
실시예 51: 2 -(4-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)- N,N -디메틸-2-옥소아세트아미드
Figure pct00068
N,N '-디사이클로헥실카보디이미드 (0.081 g, 0.39 mmol)을 실온에서 DMF (15 mL) 중 2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트산 (0.046 g, 0.39 mmol)의 용액, 그 다음 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.053 g, 0.39 mmol)에 부가했다. 반응을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.13 mmol)을 부가했다. 반응을 그 다음 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2-(4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드 (0.015 g, 24%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 261-262 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (br s, 1H), 9.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.48-1.65 (m, 2H); ESI MS m/z 479 [M - H]-.
실시예 52: 4 -((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)- N -에틸피페리딘-1-카복사마이드
Figure pct00069
에틸 이소시아네이트 (0.016 g, 0.18 mmol)을 THF (15 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.070 g, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.182 g, 1.8 mmol)의 빙랭된 용액에 부가했다. 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 30 분 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-에틸피페리딘-1-카복사마이드 (0.060 g, 78%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 151-152 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (br s, 1H), 9.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.51-6.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.00-3.16 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 53: 시스 - 4-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복사마이드
Figure pct00070
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (2.10 g, 11.0 mmol)을 DMF (30 mL) 중 시스 -4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥산카복실산 (2.43 g, 10 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 (1.436 g, 11.0 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 rt에서 20 분 동안 교반했다. 그 이후 디메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 25 mL, 50 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 18 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 클로로포름 (80 mL)에서 용해시켰다. 유기물을 포화 NaHCO3 (2 x 40 mL), 포화 NaCl (2 x 40 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축하여 tert -부틸-시스 - (4-(디메틸카바모일)사이클로헥실)카바메이트 (2.2 g, 82%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82 (br s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
농축된 염산 (4.0 mL, 40 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중 tert -부틸-시스 -(4-(디메틸카바모일)사이클로헥실)카바메이트 (2.2 g, 6.7 mmol)의 용액에 부가하고 rt에서 18 시간 동안 교반했다. 이 시간 후 반응을 감압 하에서 농축하고 건조시켜 시스 -4-아미노-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복사마이드 하이드로클로라이드 (1.6 g, 95%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (br s, 3H), 3.18 (br s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (br s, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 4H), 1.44-1.57 (m, 2H); ESI MS m/z 171 [M + H]+.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 8.0 mL, 8.0 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.400 g, 1.33 mmol) 및 시스 -4-아미노-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복사마이드 하이드로클로라이드 (0.826 g, 4.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 부가하고 교반을 추가 15 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/헥산로부터 재결정화하여 시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복사마이드 (0.075 g, 13%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp. 276-278 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 9.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (br s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 1H), 1.96-2.18 (m, 4H), 1.65-1.83 (m, 4H); ESI MS m/z 452 [M + H]+.
실시예 54: 4 -((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복사마이드
Figure pct00071
트리메틸실릴 이소시아네이트 (1.0 mL)을 0 ℃로 냉각된 THF (15 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.13 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.0 mL)의 용액에 부가했다. 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 16 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복사마이드 (0.025 g, 45%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 265-266 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (br s, 1H), 9.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.97 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.03-3.16 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 55: 메틸 -2-(4-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소아세테이트
Figure pct00072
메틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.022 g, 0.183 mmol)을 0 ℃로 냉각된 THF (25 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.070 g, 0.183 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.182 g, 1.8 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 rt로 따뜻해 지도록 하고 30 분 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 메틸-2-(4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소아세테이트 (0.044 g, 72%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 165-166 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.9, 1,1 Hz 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.48-1.66 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [M - H]-.
실시예 56: N -(2-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)에틸)이소부티르아미드
Figure pct00073
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 10.0 mL, 10.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.300 g, 0.99 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)이소부티르아미드 하이드로클로라이드 (0.498 g, 2.99 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 17 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/헥산로부터 재결정화하여 N-(2-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)에틸)이소부티르아미드 (0.102 g, 25%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 235- 237 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 4.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.67 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 2.47 (sept, J = 6.7, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI MS m/z 412 [M + H]+.
실시예 57: N -(3-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)이소부티르아미드
Figure pct00074
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 9.6 mL, 9.6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.361 g, 1.20 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)이소부티르아미드 (0.65 g, 3.60 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)을 부가하고 교반을 추가 2시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 수득한 서스펜션을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 분쇄 (90:10 디에틸 에테르/메탄올)하여 N-(3-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)이소부티르아미드 (0.207 g, 40%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 230-231 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.3, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8., 1.2 Hz Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 426 [M + H]+.
실시예 58: 2 -(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5- 메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘 -4( 3H )-온
Figure pct00075
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.103 g, 0.37 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (0.142 g, 1.0 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 밀봉된 튜브에서 70 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 빙냉수 (50 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99:1 디클로로메탄/메탄올 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.025 g, 17%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 237-238 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (br s, 1H), 9.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.63-3.86 (m, 1H), 2.72-3.17 (m, 5H), 2.01-2.23 (m, 2H), 1.58-1.89 (m, 2H), 1.0 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESI MS m/z 395 [M + H]+.
실시예 59: 2 -(3-((1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure pct00076
에탄올 (3 mL) 중 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.13 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (0.047 g, 0.65 mmol)의 용액을, 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 밀봉된 튜브에서 1.5 시간 동안 교반하면서 140 ℃로 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 70:30 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2-(3-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.029 g, 72%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 220-221 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.10 (s, 6H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 60: 2 -(3-((1-(2- 하이드록시프로파노일 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure pct00077
N,N '-디사이클로헥실카보디이미드 (0.113 g, 0.55 mmol) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.074 g, 0.55 mmol)을 DMF (15 mL) 중 2-하이드록시프로판산 (0.058 g, 0.55 mmol; 물 중 85%)의 용액에 rt에서 부가했다. 반응을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 5,7-디메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.070 g, 0.18 mmol)을 부가했다. 반응을 18 시간 동안 rt에서 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 2-(3-((1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.010 g, 12%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 290-291 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.84-4.96 (m, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.05-3.26 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.44-1.70 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.25 Hz, 3H); ESI MS m/z 452 [M - H]-.
실시예 61: 2 -(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5- 메톡시 -7-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00078
무수 톨루엔 (120 mL) 중 3-브로모피콜린알데하이드 (5.00 g, 27 mmol), 에틸렌 글리콜 (6.0 mL, 108 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.256 g, 1.35 mmol)의 용액을 Dean-Stark 장치를 사용하여 물의 공비 제거로 16 시간 동안 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석했다. 유기 상을 분리하고, 5% 수성 Na2CO3 (120 mL), 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축하여 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (5.36 g, 87%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H).
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.092 g, 0.10 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (1.15 g, 5.00 mmol), 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (1.03 mL, 6.50 mmol), 나트륨-tert-부톡사이드 (0.865 g, 9.00 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.187 g, 0.30 mmol)의 탈기된 용액에 부가했다. 혼합물을 다시 탈기하고 3 시간 동안 질소 하에서 교반하면서 110 ℃에서 가열했다. 그 이후 혼합물을 rt로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-3-아민 (1.342 g, 92%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 1H), 2.69-2.87 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-3-아민 (1.32 g, 4.53 mmol) 및 2 N 수성 HCl (10 mL)의 용액을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고 건조하여 3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피콜린알데하이드 디하이드로클로라이드 (4.53 g)를 얻었다. 알데하이드를 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 에서 용해시키고 2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미드 (0.64 g, 3.70 mmol)을 부가하고, 그 다음 NaHSO3 (58.5 wt%, 1.01 g, 5.55 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.14 g, .74 mmol)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 교반하면서 130 ℃에서 가열했다. 그 이후 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고 물 (100 mL)로 희석했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5,7-디플루오로-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.705 g, 48%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 11.16 (br s, 1H), 9.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.3, 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 6.80-6.93 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 400 [M + H]+.
메탄올 (25 wt%, 2.3 mL, 10.6 mmol) 중 나트륨 메톡사이드의 용액을 무수 DMF (10 mL) 중 5,7-디플루오로-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.703 g, 1.76 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 반응을 rt에서 16 시간 동안 질소 하에서 교반했다. 그 이후 2N HCl을 부가하여 반응을 켄칭하고 반응 pH를 약 2로 조정했다. 그 다음 반응을 수성 Na2CO3 용액으로 강염기로 만들었다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 7-플루오로-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.765 g, (>99%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.96 (br s, 1H), 9.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 6.94-7.08 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.52-3.65 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 3H), 2.33-2.45 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ESI MS m/z 412 [M + H]+.
DMSO (5 mL) 중 7-플루오로-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.412 g, 1.00 mmol)) 및 4-메톡시벤질아민 (0.78 mL, 6.00 mmol)의 서스펜션을 24 시간 동안 교반하면서 100 ℃에서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 물 (50 mL)로 희석했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 그 다음 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시-7-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.230 g, 43%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 220-222 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.37 (br s, 1H), 9.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87-6.99 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (br.s, 1H), 2.68-2.80 (m, 3H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 529 [M + H]+.
실시예 62: 2 -[5-(2- 하이드록시에톡시 )-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4- 일아미노 )피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00079
무수 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-[5-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.476 g, 1.0 mmol) 및 1-이소프로필-4-아미노피페리딘 (0.711 g, 5 mmol)의 용액을 26 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 고형물을 클로로포름 (25 mL) 으로 처리하고 수득한 혼합물을 여과하고, 포화 NaHCO3 (15 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.292 g, 60%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 231-233 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67 (br s, 1H), 9.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (br s, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI MS m/z 484 [M + H]+.
실시예 63: 시스 - 4-((2-(5,7- 디메톡시 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2-일)피리딘-3-일)아미노)- N -이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드
Figure pct00080
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 10.0 mL, 10.0 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.500 g, 1.66 mmol) 및 시스 -4-아미노-N-(프로판-2-일)사이클로헥산카복사마이드 하이드로클로라이드 (1.10 g, 5.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 부가가 완료된 후, 반응을 2 시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 그 이후 제2 부분의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)을 부가하고 교반을 추가 18 시간 동안 계속하면서 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl (3 mL)로 희석하고, 감압 하에서 농축하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 시스-4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드 (0.120 g, 16%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: mp 256-257 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 9.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.84-3.94 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.93-2.08 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 464 [M - H]-.
실시예 64: 2 -[5-(2- 하이드록시에톡시 )-3-(1- 이소부티로일피페리딘 -4- 일아미노 )피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00081
무수 DMSO (10 mL) 중 2-[5-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.476 g, 1.0 mmol), 1-이소부티로일-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드 (1.034 g, 5.0 mmol) 및 K2CO3 (1.11 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 26 시간 동안 교반하면서 96 ℃로 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 클로로포름 (100 mL)로 희석하고, 물 (5 × 10 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 오일성 생성물을 (디에틸 에테르, (5 × 10 mL)로 분쇄하여 고형 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 98:2 클로로포름/메탄올)로 정제하여 2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소부티로일피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.172 g, 34%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 173-176 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1H), 9.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.28 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.12 (br s, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS m/z 512 [M + H]+.
실시예 65: 7 -아미노-2-(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5- 메톡시퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00082
디클로로메탄 (18 mL) 중 2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시-7-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.200 g, 0.37 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 rt에서 48 시간 동안 교반했다. 이 시간 후 반응을 감압 하에서 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하고 포화 Na2CO3 로 염기성으로 만들었다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 디클로로메탄/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 7-아미노-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.023 g, 15%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.92 (br s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.57 (sept, J = 6.3 Hz 1H), 2.14-2.29 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ESI MS m/z 409 [M + H]+.
실시예 66: 2 -{3-(1- 이소프로필피페리딘 -4- 일아미노 )-5-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00083
사염화탄소 (1.33 g, 4.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.10 g, 4.2 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.967 g, 2.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 반응을 2 시간 동안 rt에서 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 무수 DMSO (10 mL)에서 현탁시키고 피롤리딘 (7.11 g, 100 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 클로로포름 (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (4 × 20 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 그 다음 분쇄 (디에틸 에테르)로 분쇄하여 2-{3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.520 g, 48%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 166-169 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.69 (br s, 1H), 9.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (br s, 1H), 2.97-2.93 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.67 (br s, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI MS m/z 537 [M + H]+.
실시예 67: 2 -{5-[2-( 이소프로필아미노 ) 에톡시 ]-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4- 일아미노 )피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00084
사염화탄소 (1.79 g, 5.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.49 g, 5.7 mmol)을 디클로로메탄 (80 mL) 중 2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (1.303 g, 2.7 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 반응을 2 시간 동안 rt에서 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 무수 DMSO (10 mL)에서 현탁시키고 이소프로필아민 (7.98 g, 135 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 60 ℃로 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 클로로포름 (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (4 × 20 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 그 다음 클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 2-{5-[2-(이소프로필아미노)에톡시]-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.742 g, 52%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 178-181 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (br s, 1H), 3.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 12H); ESI MS m/z 525 [M + H]+.
실시예 68: 2 -(3-((1-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00085
무수 아세토니트릴 (80 mL) 중 tert -부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (5.0 g, 25 mmol), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (7.30 g, 37 mmol) 및 칼산칼륨 (8.60 g, 62 mmol)의 용액을 17 시간 동안 가열 환류했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 80:20 헥산/에틸 아세테이트 내지 60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (3.20 g, 41%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (br s, 1H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (br s, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.27 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34-1.49 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.24-1.29 (m, 3H); ESI MS m/z 315 [M + H]+.
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 1M, 36 mL, 36 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 (120 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노) 피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (2.80 g, 8.9 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 -78 ℃에서 서서히 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 그 다음 0 ℃로 따뜻하게 하고 추가 45 분 동안 교반했다. 이 시간 후 반응을 포화된 수성 NH4Cl (40 mL)의 부가로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 클로로포름 (150 mL)로 희석하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축하고 진공에서 건조시켜서 tert -부틸 (1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (2.17 g, 89%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (br s, 1H), 3.39-3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.85-2.97 (m, 2H), 2.22-2.38 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.05 (s, 6H); ESI MS m/z 273 [M + H]+.
농축된 HCl (3.3 mL, 39.8 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중 tert -부틸 (1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (2.17 g, 7.97 mmol)의 교반된 용액에 서서히 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt에서 17 시간 동안 교반했다. 그 이후 반응을 감압 하에서 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고 건조하여 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-올 디하이드로클로라이드 (1.71 g, 87%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.49 (br s, 3H), 5.78 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39-3.55 (m, 2H), 3.19-3.37 (m, 1H); 3.00-3.15 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 4H), 1.27 (s, 6H); ESI MS m/z 173 [M + H]+.
무수 DMF (15 mL) 중 2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.300 g, 0.99 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-올 디하이드로클로라이드 (0.624 g, 2.54 mmol) 및 칼산칼륨 (1.38 g, 9.96 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 40 시간 동안 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 물 (50 mL)을 부가하고 수득한 서스펜션을 rt에서 20 분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 공기-건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 99:1 디클로로메탄/7N 암모니아 내지 메탄올 중 97:3 디클로로메탄/7N 암모니아)로 정제하여 2-(3-((1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.218 g, 48%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 223- 225 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (br s, 1H), 3.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 0.97 (s, 6H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 69: 7 -( 에틸아미노 )-2-(3-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00086
에틸아민 (THF 중 2.0 M 용액, 10 mL, 20.0 mmol)을 DMSO (5 mL) 중 7-플루오로-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.284 g, 0.69 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 반응을 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하면서 마이크로웨이브 조건 하에서 가열했다. 그 이후 반응을 rt로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고 물 (50 mL)로 희석했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 클로로포름/메탄올 그 다음 메탄올 중 97:3 클로로포름/7N 암모니아)로 정제하여 7-(에틸아미노)-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.106 g, 35%)을 황색 고형물로서 얻었다: mp 219-221 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.41-3.56 (m, 1H), 3.23-3.36 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 2H), 2.71-2.84 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.07- 2.19 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 437 [M + H]+.
실시예 70: 개개의 BET 브로모도메인과 결합하는 테트라 - 아세틸화된 히스톤 H4의 억제
단백질을 클로닝하고 N-말단 6xHis 태그와 함께 과발현시킨 후 니켈 친화성 이어서 크기 배제 크로마토그래피로 정제했다. 간단히, E.콜리 BL21(DE3) 세포는 Brd2, Brd3, Brd4로부터 N-말단 니켈 친화성 태그된 브로모도메인을 인코딩하는 재조합 발현 벡터로 형질전환되었다. 세포 배양물을 적절한 밀도가 되도록 진탕하면서 37℃에서 인큐베이션하고 IPTG를 사용하여 밤새 유도했다. 용해된 세포의 상청액을 정제용 Ni-IDA 칼럼 위로 로딩했다. 용출된 단백질을 풀링하고, 농축하고 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제했다. 모노머 단백질을 나타내는 분획을 풀링하고, 농축하고, 분주하고 차후의 실험에서 사용하기 위해 -80℃에서 냉동했다.
테트라-아세틸화된 히스톤 H4 및 BET 브로모도메인의 결합을 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 방법에 의해 확인했다. N-말단 His-태그된 브로모도메인 (200 nM) 및 바이오티닐화된 테트라-아세틸화된 히스톤 H4 펩타이드 (25-50 nM, 밀리포어(Millipore))를 화이트 96 웰 미세적정 플레이트 (그라이너(Greiner))에서 유로퓸 크립테이트-표지된 스트렙타비딘 (시스바이오(Cisbio) Cat. #610SAKLB) 및 XL665-표지된 단클론성 항-His 항체 (시스바이오 Cat. #61HISXLB)의 존재 하에 인큐베이션했다. 억제 분석을 위해, 연속으로 희석된 시험 화합물을 DMSO 중 0.2% 최종 농도로 이들 반응물에 부가했다. 최종 버퍼 농도는 30 mM HEPES pH 7.4, 30 mM NaCl, 0.3 mM CHAPS, 20 mM 포스페이트 pH 7.0, 320 mM KF, 0.08% BSA)였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후, FRET에 의한 형광을 665 및 620 nm에서 시너지H4 플레이트 리더 (Biotek)에 의해 측정했다. Brd4의 제1 브로모도메인에 의한 예시적인 결과를 하기에서 보여준다. 결합 억제 활성은 620 nm 형광에 대한 665 nm 형광에서의 감소로 보여주었다. 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정했다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
표 2: FRET에 의해 측정된 Brd4 브로모도메인 1 ( BRD4(1)에 대한 테트라 - 아세틸화 된 히스톤 H4 결합의 억제
Figure pct00087
실시예 71: 암 세포주에서의 c- myc 발현 억제
MV4-11 세포 (2.5X104 세포)를 96웰 U-하부 플레이트에서 시험 화합물 또는 DMSO (0.1%)와 함께 플레이팅하고 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션했다. 그 다음 세포를 원심분리에 의해 수확하고 용해하고 mRNA를, mRNA 캐쳐 플러스 키트(mRNA catcher plus kit) (인비트로겐(Invitrogen))를 사용하여 단리했다. mRNA의 역전사, 및 c-myc와 사이클로필린 cDNA의 듀플렉스 증폭을 RNA 울트라센스 키트(RNA Ultrasense kit) (인비트로겐) 및 ViiA7 실시간 PCR 기계 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 수행했다. 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정했다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
표 3: 인간 AML MV4-11 세포에서 c- myc 활성의 억제
Figure pct00088
실시예 72: 암 세포주에서의 세포 증식 억제
MV4-11 세포: 96-웰 플레이트에 5x104 세포/웰의 기하급수적으로 성장하는 인간 AML MV-4-11 (CRL-9591) 세포를 시딩하고 즉시 시험 화합물의 2배 희석물(30 μM 내지 0.2 μM 범위)로 처리했다. 각각의 농도 뿐만 아니라 배지 단독에 대해 트리플리케이트 웰들을 사용하고 3개의 DMSO 대조군 웰들을 사용했다. 세포 및 화합물을 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션한 후 각 웰에 셀타이터 수성 원 용액(CellTiter Aqueous One Solution) (프로메가(Promega)) 20 μL를 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 추가로 3-4시간 동안 인큐베이션했다. 490 nm에서의 흡광도를 분광측정기에서 취득하고 DMSO-처리된 세포에 대한 증식 백분율을 블랭크 웰로부터의 수정 후 계산했다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산했다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
표 4: 인간 AML MV-4-11 세포에서의 세포 증식 억제
Figure pct00089
실시예 73: hIL-6 mRNA 전사의 억제
이 실시예에서, 조직 배양 세포 중 hIL-6 mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리된 경우 hIL-6의 전사 억제를 측정했다.
인간 백혈성 단핵구 림프종 세포주 (U937)를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 100　μL RPMI-1640 중에서 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 (3.2×104 세포/웰), 60 ng/mL PMA (포르볼-13-미리스테이트-12-아세테이트) 중에서 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 대식세포로 분화시킨 후 흥미로운 화합물을 부가했다. 세포를 시험 화합물로 1시간 동안 전처리한 후 에스케리치아 콜리 유래 지질 다당류 1 ug/mL로 자극하였다. 세포를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확했다. 수확시, 이미 사용한 배지를 세포로부터 제거하고 세포를 200　μL PBS로 린스했다. 세포 용해 용액 (70　μL)을 각 웰의 세포에 부가하고 실온에서 5-10분 동안 인큐베이션하여 세포 용해 및 박리를 완료했다. 그 다음 공급된 프로토콜에 따라서 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트" (인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 제조했다. 마지막 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되게 하지 않으면서 흡인했다. 그 다음 용출 버퍼 (E3, 70　μL)를 각 웰에 부가했다. 그 다음 mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용출 버퍼로 68℃에서 5분 동안 인큐베이션하고 이어서 즉시 상기 플레이트를 얼음 위에 두어 mRNA를 용출시켰다.
그 다음 단리된 용출 mRNA는, 울트라 센스 키트(Ultra Sense Kit)의 성분을 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 믹스와 함께 사용하는 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에 사용되었다. 실시간 PCR 데이타를, hIL-6에 대해 내부 대조군에 대한 Ct 값을 표준화하면서 분석한 후 대조군에 대한 각각의 미공지된 샘플의 배수 유도를 측정했다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
표 5: hIL -6 mRNA 전사의 억제
Figure pct00090
실시예 74: IL-17 mRNA 전사의 억제
이 실시예에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포 중 hIL-17 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리된 경우 hIL-17의 전사 억제를 측정했다.
인간 말초 혈액 단핵 세포를 20 ng/ml IL-2 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 옵티마이저 T 세포 팽창 배지(OpTimizer T Cell expansion media) 45　μL 중에서 96-웰 플레이트에 플레이팅했다 (2.0×105 세포/웰). 세포를 시험 화합물 (2x 농도에서 45 μL)로 처리하고 이어서 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 배지 중 10 ug/ml의 10x 스톡 OKT3 항체를 부가했다. 세포를 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확했다. 수확시, 세포를 원심분리했다 (800 rpm, 5분). 이미 사용한 배지를 제거하고 세포 용해 용액 (70　μL)을 각 웰의 세포에 부가하고 실온에서 5-10분 동안 인큐베이션하여 세포 용해 및 박리를 완료했다. 그 다음 공급된 프로토콜에 따라서 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트" (인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 제조했다. 마지막 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되게 하지 않으면서 흡인했다. 그 다음 용출 버퍼 (E3, 70　μL)를 각 웰에 부가했다. 그 다음 mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용출 버퍼로 68℃에서 5분 동안 인큐베이션하고 이어서 즉시 상기 플레이트를 얼음 위에 두어 mRNA를 용출시켰다.
그 다음 단리된 용출 mRNA는, 울트라 센스 키트의 성분을 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 믹스와 함께 사용하는 1-단계 정량적 RT-PCR 반응에 사용되었다. 실시간 PCR 데이타를, hIL-17에 대해 내부 대조군에 대한 Ct 값을 표준화하면서 분석한 후 대조군에 대한 각각의 미공지된 샘플의 배수 유도를 측정했다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
표 6: hIL -17 mRNA 전사의 억제
Figure pct00091
실시예 75: hVCAM mRNA 전사의 억제
이 실시예에서, 조직 배양 세포 중 hVCAMmRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리된 경우 hVCAM의 전사 억제를 측정한다.
인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVECs)를 100　μL EGM 배지 중에서 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 (4.0×103　세포/웰), 24시간 동안 인큐베이션한 후 흥미로운 화합물을 부가한다. 세포를 시험 화합물로 1시간 동안 전처리한 후 종양 괴사 인자-α로 자극한다. 세포를 추가의 24시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확한다. 수확시, 이미 사용한 배지를 HUVECs로부터 제거하고 200　μL PBS로 린스한다. 그 다음 세포 용해 용액 (70　μL)을 각 웰의 세포에 부가하고 실온에서 ~5-10분 동안 인큐베이션하여 세포 용해 및 박리를 완료한다. 그 다음 공급된 프로토콜에 따라서 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트" (인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 제조한다. 마지막 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되게 하지 않으면서 흡인한다. 그 다음 용출 버퍼 (E3, 70　μL)를 각 웰에 부가한다. 그 다음 mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용출 버퍼로 68℃에서 5분 동안 인큐베이션하고 이어서 즉시 상기 플레이트를 얼음 위에 두어 mRNA를 용출시킨다.
그 다음 이렇게 단리된 용출 mRNA는, 울트라 센스 키트의 성분을 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 믹스와 함께 사용하는 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에 사용된다. 실시간 PCR 데이타를, hVCAM에 대해 내부 대조군에 대한 Ct 값을 표준화하면서 분석한 후 대조군에 대한 각각의 미공지된 샘플의 배수 유도를 측정한다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
실시예 76: hMCP -1 mRNA 전사의 억제
이 실시예에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포 중 hMCP-1 mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리된 경우 hMCP-1의 전사 억제를 측정한다.
인간 말초 혈액 단핵 세포를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640 45　μL 중에서 96-웰 플레이트에 플레이팅한다 (1.0×105 세포/웰). 세포를 시험 화합물 (2x 농도에서 45 μL)로 처리한 후 세포를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확한다. 수확시, 세포를 V-하부 플레이트로 옮기고 원심분리한다 (800 rpm, 5분). 이미 사용한 배지를 제거하고 세포 용해 용액 (70　μL)을 각 웰의 세포에 부가하고 실온에서 5-10분 동안 인큐베이션하여 세포 용해 및 박리를 완료한다. 그 다음 공급된 프로토콜에 따라서 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트" (인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 제조한다. 마지막 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되게 하지 않으면서 흡인한다. 그 다음 용출 버퍼 (E3, 70　μL)를 각 웰에 부가한다. 그 다음 mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용출 버퍼로 68℃에서 5분 동안 인큐베이션하고 이어서 즉시 상기 플레이트를 얼음 위에 두어 mRNA를 용출시킨다.
그 다음 단리된 용출 mRNA는, 울트라 센스 키트의 성분을 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 믹스와 함께 사용하는 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에 사용된다. 실시간 PCR 데이타를, hMCP-1에 대해 내부 대조군에 대한 Ct 값을 표준화하면서 분석한 후 대조군에 대한 각각의 미공지된 샘플의 배수 유도를 측정한다.
30 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
실시예 77: hApoA -1 mRNA 전사의 상향조절.
이 실시예에서, 조직 배양 세포 중 ApoA-I mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리된 경우 ApoA-I의 전사 상향조절을 측정했다.
Huh7 세포 (2.5×105/웰)를 100　μL DMEM/웰 (페니실린/스트렙토마이신 및 10% FBS로 보강된 깁코(Gibco) DMEM)을 사용하여 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 24시간 후 흥미로운 화합물을 부가했다. 처리 48시간 후, 에이비캠(Abcam)으로부터의 "LDH 세포독성 분석 키트 II"를 사용하여 이미 사용한 배지를 Huh-7 세포로부터 제거하고 얼음 위에 두거나 (즉각적인 사용을 위해) -80℃에 두었다 (미래의 사용을 위해). 플레이트에 남아있는 세포를 100 μL PBS로 린스했다.
그 다음 85　μL의 세포 용해 용액을 각 웰에 부가하고 실온에서 5-10분 동안 인큐베이션하여 세포 용해 및 박리를 완료했다. 그 다음 공급된 프로토콜에 따라서 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)로부터의 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트"를 사용하여 mRNA를 제조했다. 마지막 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되게 하지 않으면서 흡인했다. 그 다음 용출 버퍼 (E3, 80　μL)를 각 웰에 부가했다. 그 다음 mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용출 버퍼로 68℃에서 5분 동안 그 다음 4℃에서 1분 동안 인큐베이션하여 mRNA를 용출시켰다. 용출된 mRNA를 갖는 캐쳐 플레이트는 사용을 위해 얼음 위에 두거나 -80℃에서 보관되었다.
그 다음 단리된 용출 mRNA는, 울트라 센스 키트의 성분을 라이프 테크놀로지스 프라이머-프로브 믹스와 함께 사용하는 1-단계 실시간 PCR 반응에 사용되었다. 실시간 PCR 데이타를 Ct 값을 사용하여 분석하여 대조군에 대한 (즉, 각각의 독립적인 DMSO 농도에 대한 대조군에 대한) 각각의 미공지된 샘플의 배수 유도를 측정했다.
30 μM 미만의 EC170 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
표 8: hApoA -1 mRNA 전사의 상향조절.
Figure pct00092
실시예 78: MV4-11 세포를 사용한 급성 골수 백혈병 이종이식 모델의 무흉선 누드 마우스주의 생체내 효능:
MV4-11 세포 (ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 성장시키고 6-7주령 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 피솔주(fisol strain)의 좌하측 측복부에 100 μL PBS + 100 μL 매트리겔 중의 5×106 세포/동물을 주사한다. MV4-11 세포 주사 후 대략 18일에, 마우스를 평균 ~120 mm3의 종양 용적 (L x W x H)/2)을 기준으로 랜덤화한다. 10 mL/kg 체중 용량 용적의 EA006 제형 중 75 mg/kg b.i.d 및 120 mg/kg b.i.d의 화합물을 마우스에게 경구로 투여한다. 전자 마이크로 캘리퍼스로 종양을 측정하고, 투여 기간으로부터 시작하여 격일로 체중을 측정한다. 평균 종양 용적, 퍼센트 종양 성장 억제 (TGI) 및 % 체중 변화를 비히클 대조군 동물에 대한 것과 비교한다. 그룹간의 평균, 통계적 분석 및 비교를 엑셀에서 스튜던트 t-시험을 사용하여 계산한다.
실시예 79: 표적 관여(engagement) 평가.
MV4-11 세포 (ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 성장시키고 6-7주령 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 피솔주의 좌하측 측복부에 100 μL PBS + 100 μL 매트리겔 중의 5×106 세포/동물을 주사했다. MV4-11 세포 주사 후 대략 28일에, 마우스를 평균 ~500 mm3의 종양 용적 (L x W x H)/2)을 기준으로 랜덤화한다. 10 mL/kg 체중 용량 용적의 EA006 제형 중 화합물을 마우스에 경구로 투여하고, PD 바이오마커로서 Bcl2 및 c-myc 유전자 발현 분석을 위해 투여 6시간 후 종양을 수확한다.
실시예 80: 마우스 내독소혈증 모델의 생체내 효능 분석.
내독소 (E. 콜리 박테리아 지질 다당류)의 아치사(sub lethal) 용량을 동물에게 투여하여 일반화된 염증성 반응을 야기하고, 상기 반응을 분비된 사이토카인의 증가로 모니터링한다. 화합물을 75 mg/kg 용량으로 T= 4시간에 경구로 C57/Bl6 마우스에게 투여하여, T=0 시간에 복강내로 0.5 mg/kg 용량의 지질 다당류 (LPS)에 의한 접종 3시간 후 IL-6 및 IL-17 및 MCP-1 사이토카인에서의 억제를 평가한다.
실시예 81: 랫트 콜라겐-유도된 관절염의 생체내 효능
랫트 콜라겐-유도된 관절염은 수많은 항-관절염 제제의 전임상 시험에 널리 사용되는 다발성관절염의 실험적인 모델이다. 콜라겐의 투여 후, 이 모델은 측정가능한 다수관절 염증, 판누스 형성과 관련된 현저한 연골 파괴 및 경도 내지 중간 정도 골 흡수 및 골막 골 증식이 확립된다. 이 모델에서, 연구 1일 및 7일에 암컷 루이스 랫트주에게 콜라겐을 투여하고 11일 내지 17일에 화합물을 투여한다. 질환이 확립된 후 치료제가 투여된 모델을 사용하여, 관절염 랫트에서 염증 (앞발 팽윤 포함), 연골 파괴 및 골 흡수를 억제하는 포텐셜을 분석하기 위해 시험 화합물을 평가한다.
실시예 82: MS의 실험적 자가면역 뇌척수염 ( EAE ) 모델의 생체내 효능
실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)은 인간 다발성 경화증 (MS)과 많은 임상 및 조직병리적 특징을 공유하는 CNS의 T-세포-매개된 자가면역 질환이다. EAE는 MS의 가장 통상적으로 사용되는 동물 모델이다. Th1 및 Th17 계통 둘 모두의 T 세포는 EAE를 유도하는 것으로 나타났다. Th1 및 Th17 분화에 결정적이거나 이들 T 세포에 의해 생산되는 사이토카인 IL-23, IL-6 및 IL-17은 EAE 발달에 결정적이고 과하지 않은 역할을 한다. 따라서, 이들 사이토카인의 생산을 표적화하는 약물은 MS의 치료시 치료적 잠재력을 가질 가능성이 있다.
식 I 또는 식 Ia의 화합물을 EAE 마우스에 투여하여 항-염증 활성을 입수한다. 이 모델에서, EAE는 암컷 C57Bl/6 마우스에서 MOG35 -55/CFA 면역화 및 백일해 독소 주사에 의해 유도된다.
실시예 83: 외부 MOG 자극에 의해 자극된 비장세포 및 림프구 배양물로부터 T 세포 기능에 대한 생체외 효과
마우스를 MOG/CFA로 면역화하고 동시에 b.i.d 레지멘으로 11일 동안 화합물로 처리한다. 서혜 림프절 및 비장을 수확하고 배양물은 72시간 동안 외부 MOG 자극이 공급된다. 이들 배양물로부터의 상청액을 혈구계산 비드 어레이 분석(Cytometric Bead Array assay)을 사용하여 TH1, Th2 및 Th17 사이토카인에 대해 분석한다.
실시예 84: MM1.s 세포를 사용한 다발성 골수종 이종이식 모델의 무흉선 누드 마우스주에서의 생체내 효능
MM1.s 세포 (ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 성장시키고 6-7주령 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 피솔주의 좌하측 측복부에 100 μL PBS + 100 μL 매트리겔 중의 10×106 세포/동물을 주사한다. MM1.s 세포 주사 후 대략 21일에, 마우스를 평균 ~120 mm3의 종양 용적 (L x W x H)/2)을 기준으로 랜덤화한다. 10 mL/kg 체중 용량 용적의 EA006 제형 중 75 mg/kg b.i.d의 화합물을 마우스에게 경구로 투여한다. 전자 마이크로 캘리퍼스로 종양을 측정하고, 투여 기간으로부터 시작하여 격일로 체중을 측정한다. 평균 종양 용적, 퍼센트 종양 성장 억제 (TGI) 및 % 체중 변화를 비히클 대조군 동물에 대한 것과 비교한다. 그룹간의 평균, 통계적 분석 및 비교를 엑셀에서 스튜던트 t-시험을 사용하여 계산한다.
본 개시내용의 다른 구현예는 본원에 개시된 본 개시내용의 명세서 및 실시를 고려하여 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며 본 개시내용의 실제 범위 및 진의는 하기 청구항에 명시되는 것으로 의도된다.

Claims (92)

  1. 식 I에 따른 화합물:
    Figure pct00093
    식 I
    또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물,
    여기서:
    W1은 N 및 CR1로부터 선택되고;
    W2는 N 및 CR2로부터 선택되고;
    W3은 N 및 CR3로부터 선택되고;
    W4는 N 및 CR4로부터 선택되고;
    X는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y는-S(O)-, -C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 알킬(C1-C3), 할로겐, 하이드록실, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 아미노알킬, 아릴, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, 및 R4로부터 선택된 2개의 인접한 치환체는 5- 또는 6-원 고리에서 연결되어 바이사이클릭 카보사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
    R5 는 아미노 및 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고; 그리고
    R7은 수소, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 식 Ia:
    Figure pct00094

    식 Ia
    또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물인, 화합물:
    여기서:
    X는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y는 -S(O)-, -C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 알킬(C1-C3), 할로겐, 하이드록실, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R1 및 R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 예를 들면, 아미노알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 아미노, 아미노알킬, 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 할로겐, 아미노, 아미드, 알킬(C1-C6), 또는 알콕시(C1-C6)로 임의로 치환되고, 그 예는 아래의 구조이고
    Figure pct00095

    여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고; 그리고
    R7은 수소, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
  3. 청구항 1에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는, 존재한다면, 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서, 각각의 R1 및 R3은 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  5. 청구항 1 또는 청구항 3에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는, 존재한다면, 수소, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하이드록실, 아미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  6. 청구항 2 또는 청구항 4에 있어서, 각각의 R1 및 R3은 수소, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하이드록실, 아미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  7. 청구항 1, 3, 또는 5 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는, 존재한다면, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알콕시, 및 아미노로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  8. 청구항 2에 있어서, 각각의 R1 및 R3 는 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알콕시, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  9. 청구항 1, 3, 5, 또는 7 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 CR1이고;
    W3은 CR3이고; 그리고
    R1 및 R3 각각은 독립적으로 알콕시 그룹인, 화합물.
  10. 청구항 1, 3, 5, 7, 또는 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 프로폭시로부터 선택되는, 화합물.
  11. 청구항 2에 있어서, R1 및 R3 각각은 독립적으로 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 프로폭시인, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, R1 및 R3 각각은 메톡시인, 화합물.
  13. 청구항 1, 3, 5, 7, 9, 또는 10 중 어느 한 항에 있어서, W1은 CR1이고, W2는 CR2이고, W3은 CR3이고, W4는 CR4이고, 그리고 R1 및 R3 각각은 알콕시이고 R2 및 R4 각각은 수소인, 화합물.
  14. 청구항 1, 3, 5, 7, 9, 10, 또는 13 중 어느 한 항에 있어서, W1은 CR1이고, W2는 CR2이고, W3은 CR3이고, W4는 CR4이고, 그리고 R1 및 R3 각각은 메톡시이고 R2 및 R4 각각은 수소인, 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, W1은 CR1이고, W2는 CR2이고, W3은 CR3이고, W4는 CR4이고, R1은 메톡시이고, R3은 아미노 또는 아미노알킬이고, 그리고 R2 및 R4 각각은 수소인, 화합물.
  16. 청구항 2에 있어서, R1은 메톡시이고 R3은 아미노 또는 아미노알킬인, 화합물.
  17. 청구항 1 또는 2에 있어서, R5는 아미노알킬인, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고, 그리고 하나 이상의 수소는 F, Me, OMe, 및 Cl로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -NH-인, 화합물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 아미노 및 5- 및 6- 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 할로겐, 아미노, 우레아, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 알킬(C1-C6); 알콕시(C1-C6), 및 아릴 로 임의로 치환되는, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -NHRa, 및 5- 및 6-원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 할로겐, 아미노, 우레아, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 알킬(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 또는 아릴로 임의로 치환되고 하기 그룹으로부터 선택되고
    Figure pct00096
    여기서 Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)알킬(C1-C4), -C(O)아미노, -C(O)O알킬(C1-C4), 및 벤질로부터 선택되는, 화합물.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -NHRa, 및 5- 및 6-원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 할로겐, 아미노, 아미드, 알킬(C1-C6), 또는 알콕시(C1-C6)로 임의로 치환되고, 아래의 그룹으로부터 선택되고
    Figure pct00097
    여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH 로부터 선택되는, 화합물.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 및 티오알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되는, 화합물.
  27. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, R6는 식 II로 나타낸 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00098

    여기서:
    D 및 E는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 는 수소 및 알킬로부터 선택되고, 그리고 R8은, 단지 D가 N이면 존재하고;
    R9 및 R10은 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 R9 및 R10 중 단 하나는, E가 O 또는 S이면 존재하고;
    R9 및 R10은 연결되어, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고; 그리고
    n 는 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
  28. 청구항 27에 있어서,
    D은 O이고 E는 N이고;
    n은 1이고; 그리고
    R9 및 R10은 수소, 알킬, 및 카보사이클로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  29. 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, R6는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00099

    Figure pct00100
    및
    Figure pct00101
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, R7는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 -OCF3으로부터 선택되는, 화합물.
  31. 청구항 1에 있어서,
    W1은 CR1이고;
    W2는 CR2이고;
    W3은 CR3이고;
    W4는 CR4이고;
    R1 및 R3 각각은 알콕시이고;
    R2 및 R4 각각은 수소이고;
    Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
    R5는 -NHRa, 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
    Figure pct00102
    여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환되는, 화합물.
  32. 청구항 1에 있어서,
    W1은 CR1이고;
    W2는 CR2이고;
    W3은 CR3이고;
    W4는 CR4이고;
    R1은 알콕시이고;
    R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
    R2 및 R4 각각은 수소이고;
    Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
    R5는 -NHRa 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
    Figure pct00103
    여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환되는, 화합물.
  33. 청구항 2에 있어서,
    R1은 알콕시이고;
    R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
    Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, 및 -NHCH2CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 질소는 B 고리에 부착되고;
    R5는 -NHRa 및 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 선택되고
    Figure pct00104
    여기서 Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, -C(O)Me, -C(O)Pr, -C(O)iPr, 벤질, -C(O)CF3, -C(O)-tBu, -C(O)NHiPr, -C(O)NMe2, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)C(O)OMe, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2아미노, 및 -CH2CH2C(Me)2OH로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 및 알콕시로부터 선택되고, 이것은 하이드록실 또는 아미노로 임의로 치환되는, 화합물.
  34. 하기로부터 선택된 화합물:
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐) 퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐) 퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐) 퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-(((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((2-(이소프로필아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-모폴리노프로필)아미노)-페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-모폴리노에틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-(((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-(((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((3-(이소프로필아미노)프로필)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((3-(메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-[4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일설피닐)페닐]퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-메톡시-2-[3-(피페라진-1-일)프로필아미노]페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((4,4-디메틸사이클로헥실)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((트랜스-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)-5-메톡시피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-클로로-2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-클로로-2-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)사이클로헥실)이소부티르아미드;
    2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(5-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사마이드;
    2-(3-((3-(이소프로필아미노)프로필)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드;
    5,7-디메톡시-2-(3-((1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필피페리딘-1-카복사마이드;
    5,7-디메톡시-2-(3-((1-피발로일피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(3-((2-모폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)에톡시)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-에틸피페리딘-1-카복사마이드;
    시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복사마이드;
    4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복사마이드;
    메틸-2-(4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소아세테이트;
    N-(2-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)에틸)이소부티르아미드;
    N-(3-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)이소부티르아미드;
    2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시-7-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    시스 -4-((2-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-1-카복사마이드;
    2-[5-(2-하이드록시에톡시)-3-(1-이소부티로yl피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-아미노-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-{3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-{5-[2-(이소프로필아미노)에톡시]-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일}-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-((1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    7-(에틸아미노)-2-(3-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. BET 단백질 기능의 억제 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  37. BET 단백질과 관련된 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 장애는 하기로부터 선택되는, 방법: 급성 파종성 뇌척수염, 무감마글로불린혈증, 알러지성 질환, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항-인지질 증후군, 자가면역 재생불량빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬만병, 소아지방변증, 처그-스트라우스 증후군, 크론병, 코간 증후군, 안구 건조 증후군, 필수적인 혼합된 한성글로불린혈증, 피부근염, 데빅병, 뇌염, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절 홍반, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 굿파스튜어 증후군, 다발성맥관염을 갖는 육아종증 (베게너), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헨노흐-숀라인 자반병, 특발성 폐 섬유증, IgA 신병증, 봉입체 근염, I형 당뇨병, 간질성 방광염, 가와사키병, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 낭창 (SLE), 현미경적 다발성연관염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 시각 신경염, 천포창, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 원발성 담도성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 재발성 다연골염, 류마티스성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다카야수 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 및 백반증.
  39. IL-6 및/또는 IL-17의 이상조절을 특징으로 하는 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 하기로부터 선택되는, 방법: 부비강염, 폐렴, 골수염, 위염, 장염, 치은염, 충수염, 과민성 장 증후군, 조직 이식 거부, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 골관절염, 급성 통풍, 급성 폐 손상, 급성 신부전, 화상, 헤륵스하이머 반응, 및 바이러스성 감염과 관련된 SIRS.
  41. 청구항 39에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 류마티스성 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS)로부터 선택되는, 방법.
  42. BET 억제에 대해 민감한 myc 패밀리 종양단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 관련된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 방법: B-급성 림프구 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 대세포 림프종, 다발성 골수종, 일차 형질 세포 백혈병, 이례적인 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확장성, 신경교세포종, 식도 편평상피 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 소세포 폐 암종.
  44. BET 단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 관련된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 방법: NUT 정중선 암종, B-세포 림프종, 비-소세포 폐암, 식도암, 두경부 편평상피 세포 암종, 및 결장암.
  46. 종양유전자를 치료하기 위해 pTEFb (Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 의존하는 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 방법: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종, 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양, 횡문근육종, 전립선암, 및 유방암.
  48. BET 반응성 유전자 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB, 및 hTERT의 상향조절관 관련된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  49. 청구항 46에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 방법: 췌장암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 선양 낭성 암종, T-세포 전림프구 백혈병, 악성 신경아교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바렛 선암종, 간종양, 전립선암, 전-골수구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소세포 폐암, 및 신장 암종.
  50. BET 억제의 효과에 대해 민감한 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 방법: NUT-정중선 암종 (NMV), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 비-호지킨 림프종, 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
  52. 청구항 42 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물은 다른 요법, 화학치료제 또는 항증식성 제제와 병용되는, 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 치료제는 하기로부터 선택되는, 방법: ABT-737, 아자시티딘 (비다자), AZD1152 (바라세르닙), AZD2281 (올라파립), AZD6244 (셀루메티닙), BEZ235, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉 (벨케이드), 부설판 (마이엘란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드 (클라펜), CYT387, 사이타라빈 (Ara-C), 다카르바진, DAPT (GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타존, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포사이드, 에버롤리무스 (RAD001), 플라보피리돌 (알보시딥), 가네테스핍 (STA-9090), 게피티닙 (이레싸), 아이다루비신, 이포스파마이드 (미톡사나), IFNa2a (로페론 A), 멜팔란 (알케란), 메타졸라스톤 (테모졸로마이드), 메트포르민, 미톡산트론 (노반트론), 파클리탁셀, 펜포르민, PKC412 (미도스타우린), PLX4032 (베무라페닙), 포말리도마이드 (CC-4047), 프레드니손 (델타손), 라파마이신, 레블리미드 (레날리도마이드), 룩솔리티닙 (INCB018424), 소라페닙 (넥사바르), SU11248 (수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴 (온코빈), 비노렐빈 (나벨빈), 보리노스태트 (SAHA), 및 WP1130 (데그라신).
  54. 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증로부터 선택된 양성 증식성 또는 섬유증 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  55. 상향조절 또는 ApoAI 전사 및 단백질 발현으로부터 유익한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환, 이상지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 대사성 증후군, 및 알츠하이머병인, 방법.
  57. 대사성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 대사성 장애는 비만-관련된 염증, II형 당뇨병, 및 인슐린 내성으로부터 선택되는, 방법.
  59. 바이러스와 관련된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 바이러스는 하기로부터 선택되는, 방법: 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 카포시 육종 관련된 바이러스 (KSHV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스 (CMV).
  61. HIV 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 단독으로 또는 항-레트로바이러스 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  62. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 루빈스타인-테이비 증후군, 및 간질로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  63. 남성 피임의 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  64. 청구항 36 내지 63 중 어느 한 항에 따라 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  65. BET 단백질 기능을 억제하여 BET와 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  66. BET 단백질과 관련된 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 방법에서의, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  67. 청구항 66에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 장애는 하기로부터 선택되는, 용도: 급성 파종성 뇌척수염, 무감마글로불린혈증, 알러지성 질환, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항-인지질 증후군, 자가면역 재생불량빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬만병, 소아지방변증, 처그-스트라우스 증후군, 크론병, 코간 증후군, 안구 건조 증후군, 필수적인 혼합된 한성글로불린혈증, 피부근염, 데빅병, 뇌염, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절 홍반, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 굿파스튜어 증후군, 다발성맥관염을 갖는 육아종증 (베게너), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헨노흐-숀라인 자반병, 특발성 폐 섬유증, IgA 신병증, 봉입체 근염, I형 당뇨병, 간질성 방광염, 가와사키병, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 낭창 (SLE), 현미경적 다발성연관염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 시각 신경염, 천포창, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 원발성 담도성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 재발성 다연골염, 류마티스성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다카야수 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 및 백반증.
  68. IL-6 및/또는 IL-17의 조절장애를 특징으로 하는 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 하기로부터 선택되는, 용도: 부비강염, 폐렴, 골수염, 위염, 장염, 치은염, 충수염, 과민성 장 증후군, 조직 이식 거부, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 골관절염, 급성 통풍, 급성 폐 손상, 급성 신부전, 화상, 헤륵스하이머 반응, 및 바이러스성 감염과 관련된 SIRS.
  70. 청구항 68에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 류마티스성 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS)로부터 선택되는, 용도.
  71. BET 억제에 대해 민감한 myc 패밀리 종양단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 관련된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  72. 청구항 71에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 용도: B-급성 림프구 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 대세포 림프종, 다발성 골수종, 일차 형질 세포 백혈병, 이례적인 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확장성, 신경교세포종, 식도 편평상피 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 소세포 폐 암종.
  73. BET 단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 관련된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 용도: NUT 정중선 암종, B-세포 림프종, 비-소세포 폐암, 식도암, 두경부 편평상피 세포 암종, 및 결장암.
  75. 종양 유전자를 조절하기 위해 pTEFb (Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 의존하는 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 용도: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종, 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양, 횡문근육종, 전립선암, 및 유방암.
  77. BET 반응성 유전자 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB, 및 hTERT의 상향조절과 관련된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  78. 청구항 77에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 용도: 췌장암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 선양 낭성 암종, T-세포 전림프구 백혈병, 악성 신경아교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바렛 선암종, 간종양, 전립선암, 전-골수구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소세포 폐암, 및 신장 암종.
  79. BET 억제의 효과에 대해 민감한 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는, 용도: NUT-정중선 암종 (NMV), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 비-호지킨 림프종, 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
  81. 청구항 65 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물은 다른 요법, 화학치료제 또는 항증식성 제제와 병용되는, 용도.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 치료제는 하기로부터 선택되는, 용도: ABT-737, 아자시티딘 (비다자), AZD1152 (바라세르닙), AZD2281 (올라파립), AZD6244 (셀루메티닙), BEZ235, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉 (벨케이드), 부설판 (마이엘란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드 (클라펜), CYT387, 사이타라빈 (Ara-C), 다카르바진, DAPT (GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타존, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포사이드, 에버롤리무스 (RAD001), 플라보피리돌 (알보시딥), 가네테스핍 (STA-9090), 게피티닙 (이레싸), 아이다루비신, 이포스파마이드 (미톡사나), IFNa2a (로페론 A), 멜팔란 (알케란), 메타졸라스톤 (테모졸로마이드), 메트포르민, 미톡산트론 (노반트론), 파클리탁셀, 펜포르민, PKC412 (미도스타우린), PLX4032 (베무라페닙), 포말리도마이드 (CC-4047), 프레드니손 (델타손), 라파마이신, 레블리미드 (레날리도마이드), 룩솔리티닙 (INCB018424), 소라페닙 (넥사바르), SU11248 (수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴 (온코빈), 비노렐빈 (나벨빈), 보리노스태트 (SAHA), 및 WP1130 (데그라신).
  83. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양성 증식성 또는 섬유증 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도: 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증.
  84. 상향조절 또는 ApoA1 전사 및 단백질 발현으로부터 유익한 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환, 이상지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 대사성 증후군, 및 알츠하이머병인, 용도.
  86. 대사성 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 대사성 장애는 비만-관련된 염증, II형 당뇨병, 및 인슐린 내성으로부터 선택되는, 용도.
  88. 바이러스와 관련된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 바이러스는 하기로부터 선택되는, 용도: 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 카포시 육종 관련된 바이러스 (KSHV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스 (CMV).
  90. HIV 감염을 치료하기 위해 단독으로 또는 항-레트로바이러스 치료제와 병용되는, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  91. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 루빈스타인-테이비 증후군, 및 간질로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  92. 남성 피임을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 35에 따른 약제학적 조성물의 용도.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021107657A1 (ko) * 2019-11-26 2021-06-03 주식회사 베노바이오 신규한 퀴나졸린 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도
WO2024071594A1 (ko) * 2022-09-30 2024-04-04 주식회사 베노바이오 퀴나졸린염 화합물을 포함하는 관절염 치료용 조성물 및 이의 제조 방법

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
MX2015007921A (es) 2012-12-21 2016-03-03 Zenith Epigenetics Corp Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio.
JP6464139B2 (ja) 2013-03-14 2019-02-06 コンバージーン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣｏｎｖｅｒｇｅｎｅ Ｌｌｃ ブロモドメイン含有タンパク質の阻害のための方法および組成物
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
BR112015031073B1 (pt) 2013-06-21 2022-11-29 Zenith Epigenetics Ltd Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EA201690087A1 (ru) 2013-07-31 2016-08-31 Зенит Эпидженетикс Корп. Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена
WO2015153871A2 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. EXPRESSION LEVELS OF BCL-xL, BCL2, BCL-w, AND BAD AND CANCER THERAPIES
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
KR102616762B1 (ko) 2015-03-18 2023-12-20 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
CN112535685A (zh) * 2015-05-08 2021-03-23 四川大学华西第二医院 多聚adp核糖聚合酶抑制剂治疗乙肝病毒相关疾病的新用途
EP3304080A1 (en) * 2015-05-28 2018-04-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for stratification of melanoma patients by determination of oxygen consumption, ppargc1a, ppargc1b and mitf levels
WO2017015027A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
CA2994969A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
TWI724022B (zh) 2015-09-02 2021-04-11 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 化合物
CA2998545A1 (en) 2015-09-22 2017-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
KR20180059551A (ko) 2015-10-05 2018-06-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 화합물
AU2016361441B2 (en) * 2015-11-25 2021-08-12 Convergene Llc Bicyclic BET bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2017172914A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating frataxin expression
WO2017174621A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CA3023765A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyridine dicarboxamide derivatives as bromodomain inhibitors
US11311609B2 (en) 2017-02-08 2022-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
JOP20190192A1 (ar) 2017-03-01 2019-08-08 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd مشتقات بيرازول بوصفها مثبطات برومودومين
GB201703282D0 (en) 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
US11771703B2 (en) 2017-03-17 2023-10-03 The Johns Hopkins University Targeted epigenetic therapy against distal regulatory element of TGFβ2 expression
US11759533B2 (en) 2017-03-29 2023-09-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
IL302595A (en) 2018-04-13 2023-07-01 Arvinas Operations Inc Servalon ligands and bifunctional compounds containing them
CN108715834B (zh) * 2018-06-01 2021-09-14 天晴干细胞股份有限公司 一种富含cd41+、cd81+微囊的血小板裂解液制备方法
AU2019309448A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
CN109350616B (zh) * 2018-12-18 2020-04-21 南华大学 I-brd9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
AU2020264106A1 (en) * 2019-04-24 2021-12-23 Convergene, Llc Small molecule bromodomain inhibitors and uses thereof
CN114981263A (zh) * 2019-11-26 2022-08-30 贝诺生物有限公司 新型槲皮素氧化还原衍生物及作为bet抑制剂的用途
CN111012786B (zh) * 2019-12-16 2021-05-25 中山大学 一种激活炎症小体的小分子化合物及其应用
JP2023507570A (ja) 2019-12-19 2023-02-24 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
CN113754593B (zh) * 2020-06-01 2024-03-19 上海中医药大学 一种brd4蛋白抑制剂及其应用
AU2021341879A1 (en) * 2020-09-09 2023-04-13 Aurigene Oncology Limited Heterocyclic compounds as CBP/EP300 bromodomain inhibitors
CN112546049A (zh) * 2020-12-22 2021-03-26 中山大学中山眼科中心 一种小分子药物(+)-jq1在治疗地图样萎缩型年龄相关性黄斑变性药物中的应用

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508258A1 (de) 1985-03-08 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
RU1836357C (ru) 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4224752A1 (de) 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5125961A (en) 1991-08-12 1992-06-30 Monsanto Company Substituted pyridine compounds
DE4219534A1 (de) 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4408497A1 (de) 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0804434A1 (en) 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
JP3342874B2 (ja) 1995-04-21 2002-11-11 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体モジュレーターとしてのその使用
JP2000072675A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2000034248A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Neurosearch A/S New benzimidazolone-, benzoxazolone-, or benzothiazolone derivatives as ion channel modulating agents
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1263754A1 (en) 2000-02-01 2002-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20120028912A1 (en) 2000-02-22 2012-02-02 J.David Gladstone Institute Methods of modulating bromodomains
AU2001297622A1 (en) 2000-10-27 2002-09-12 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones, and their use as fungicides and insecticides
BR0115847A (pt) 2000-12-01 2004-02-25 Osi Pharm Inc Compostos especìficos para receptor para adenosina a1, a2a, e a3 e usos dos mesmos
US7148237B2 (en) 2001-03-01 2006-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity
MXPA03008142A (es) 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
CA2437785C (en) 2001-03-15 2009-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrazinone derivatives
PT1370553E (pt) 2001-03-23 2006-09-29 Bayer Corp Inibidores de rhoquinase
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
CN1514833A (zh) 2001-03-28 2004-07-21 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 新型酪氨酸激酶抑制剂
EP1475408B1 (en) 2002-02-15 2011-04-06 Bridgestone Corporation Rubber composition and pneumatic tire made therefrom
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003294249A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AR043063A1 (es) 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003902860A0 (en) 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
WO2005013950A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
US7863310B2 (en) 2004-02-03 2011-01-04 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2005075432A1 (ja) 2004-02-06 2005-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用
JP4627315B2 (ja) 2004-03-23 2011-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
EP1734820A4 (en) 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
BRPI0511748A (pt) 2004-06-01 2008-01-02 Univ Virginia composição farmacêutica, métodos para tratar cáncer e uma doença ou distúrbio associado com angiogênese em um indivìduo em necessidade, para inibir a proliferação de células endoteliais vasculares e cancerosas, e para preparar sc-2-71 e análogos do mesmo, rótulo de fotoafinidade de sc-2-71, método para interromper a polimerização dos microtúbulos em uma célula, e para identificar um análogo, análogo, e, kit para administrar uma composiçaõ farmacêutica a um indivìduo
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2006084281A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
AU2006223070B2 (en) 2005-03-14 2012-02-09 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
CN101189214A (zh) 2005-05-03 2008-05-28 美国陶氏益农公司 取代的4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮、1，2，4-三嗪-6-酮及其作为杀菌剂的用途
CA2617213C (en) 2005-07-29 2014-01-28 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
BRPI0616655A2 (pt) 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceutical Co composto heterocìclico contendo nitrogênio e aplicação farmacêutica do mesmo
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PT1959951E (pt) 2005-12-01 2010-03-02 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina substituídos com heteroarilo, como inibidores de pct1-f
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
CN101384593A (zh) 2006-02-17 2009-03-11 辉瑞有限公司 用作tlr7调节剂的3-脱氮嘌呤衍生物
EP2007750B1 (en) 2006-04-03 2013-08-21 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3. 1. 0] hexyl derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
CA2700988A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
PT2094662E (pt) 2006-12-14 2012-07-02 Astellas Pharma Inc Compostos ácidos policíclicos úteis como antagonistas dos crth2 e agentes antialérgicos
SG144809A1 (en) 2007-01-11 2008-08-28 Millipore U K Ltd Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands
NZ579355A (en) 2007-02-01 2012-03-30 Resverlogix Corp 2-(Aryl)-4-oxo-quinazoline derivatives
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
BRPI0813271A2 (pt) 2007-06-26 2014-12-30 Sanofi Aventis Síntese regiosseletiva catalisada por cobre de benzimidazóis e azabenzimidazóis
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009054790A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5
JP2011506322A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 液性腫瘍を治療するための方法および組成物
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
TW200938542A (en) 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009158258A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal dihydro oxo six-membered azinyl isoxazolines
WO2010021693A2 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Yale University Mif modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
CN102264743B (zh) 2008-11-25 2015-02-11 罗彻斯特大学 Mlk抑制剂及其使用方法
EP2370413B1 (en) 2008-12-08 2015-08-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
JP2012519732A (ja) 2009-03-09 2012-08-30 サーフェイス ロジックス，インコーポレイティド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
KR101803259B1 (ko) 2009-03-18 2017-11-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
BRPI1014956B8 (pt) 2009-04-22 2021-05-25 Resverlogix Corp agentes anti-inflamatórios
US8415379B2 (en) 2009-05-05 2013-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridines
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
SI2496582T1 (sl) 2009-11-05 2016-04-29 Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company Benzodiazepinski inhibitor bromodomene
PE20121181A1 (es) 2009-11-05 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
JP5757956B2 (ja) 2009-11-20 2015-08-05 エスケー ケミカルス シーオー．， エルティーディー．Ｓｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
KR101165996B1 (ko) 2010-04-23 2012-07-18 주식회사 녹십자 프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
BR122014024883A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos no tratamento de neoplasia
CA2810162A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2011159926A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA2803448A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Universite De Montreal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
KR101242572B1 (ko) 2010-10-12 2013-03-19 한국화학연구원 5-환 헤테로 아릴로 치환된 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
GB201018147D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Method of treatment
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
CN102731409A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物，其药物组合物、制备方法及用途
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
LT2773354T (lt) * 2011-11-01 2019-08-12 Resverlogix Corp. Geriamosios greitai atsipalaiduojančios pakeistų chinozolinų vaisto formos
ES2648340T3 (es) 2011-12-01 2018-01-02 Chemocentryx, Inc. Benzoimidazoles y benzopirazoles substituidos como antagonistas de CCR(4)
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
EP2864336B1 (en) 2012-06-06 2016-11-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2858983B1 (en) 2012-06-11 2018-04-18 UCB Biopharma SPRL Tnf-alpha modulating benzimidazoles
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AU2013311826A1 (en) 2012-09-05 2015-03-26 Bayer Cropscience Ag Use of substituted 2-amidobenzimidazoles, 2-amidobenzoxazoles and 2-amidobenzothiazoles or salts thereof as active substances against abiotic plant stress
WO2014043246A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Enoyl reductase inhibitors with antibacterial activity
ES2625945T3 (es) 2012-11-14 2017-07-21 Glaxosmithkline Llc Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US20150344444A1 (en) 2012-12-20 2015-12-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-protein-inhibiting dihydroxyquinoxalinones
MX2015007921A (es) 2012-12-21 2016-03-03 Zenith Epigenetics Corp Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio.
CN105164135A (zh) 2013-02-22 2015-12-16 拜耳医药股份有限公司 4-取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓
CA2901799A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
BR112015022674A2 (pt) 2013-03-11 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de bromodomínio
US9050346B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US9493411B2 (en) 2013-03-12 2016-11-15 Abbvie Inc. Pyrrole-3-carboxamide bromodomain inhibitors
US9321764B2 (en) 2013-03-12 2016-04-26 Abbvie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone inhibitors
JP6464139B2 (ja) 2013-03-14 2019-02-06 コンバージーン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣｏｎｖｅｒｇｅｎｅ Ｌｌｃ ブロモドメイン含有タンパク質の阻害のための方法および組成物
US9670221B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
ES2704048T3 (es) 2013-03-14 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014143768A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CA2904364A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Epigenetix, Inc. Oxazolo[5,4-c]quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
WO2014154760A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues as brd4 inhibitors
JP6453845B2 (ja) 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP2792355A1 (en) 2013-04-17 2014-10-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
WO2014173241A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Beigene, Ltd. Substituted5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
CA2913697A1 (en) 2013-05-27 2014-12-04 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
EP3010909A1 (de) 2013-06-17 2016-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
BR112015031073B1 (pt) 2013-06-21 2022-11-29 Zenith Epigenetics Ltd Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
AR096837A1 (es) 2013-07-08 2016-02-03 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de proteínas bet
JP2016525135A (ja) 2013-07-23 2016-08-22 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ＢＥＴタンパク質およびポロ様キナーゼの二重阻害薬としての置換されたジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類
AU2014292888B2 (en) 2013-07-25 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EA201690087A1 (ru) 2013-07-31 2016-08-31 Зенит Эпидженетикс Корп. Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
CN105934246B (zh) 2013-11-18 2019-10-22 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的四氢喹啉组成物
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
US20190055235A1 (en) 2014-12-17 2019-02-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021107657A1 (ko) * 2019-11-26 2021-06-03 주식회사 베노바이오 신규한 퀴나졸린 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도
WO2024071594A1 (ko) * 2022-09-30 2024-04-04 주식회사 베노바이오 퀴나졸린염 화합물을 포함하는 관절염 치료용 조성물 및 이의 제조 방법

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US20180092924A1 (en) 2018-04-05
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