JP6542212B2 - ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン - Google Patents
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Description
ブロモドメイン阻害経由のBETタンパク質相互作用による妨害は、多くの場合、細胞周期制御、炎症性サイトカイン発現、ウイルス性転写、造血分化、インスリン転写及び脂質生成の調節異常によって特徴づけられる疾患に関連する転写プログラムの修飾をもたらす。非特許文献8。BET阻害剤は、全身性炎症または組織炎症、感染または低酸素への炎症反応、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維化に関連する疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染の防止及び治療に有用であると考えられている。非特許文献9。
それらの化合物は、
式中、
W1はN及びCR1から選択され;
W2はN及びCR2から選択され;
W3はN及びCR3から選択され;
W4はN及びCR4から選択され;
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−C(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素は、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換することができ;
R1、R2、R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ(例えばアミノアルキル等)、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
R1、R2、R3及びR4から選択される2つの隣接する置換基は、5員環または6員環で接続して、二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し得;
R5は、アミノ、5員及び6員の炭素環ならびにヘテロ環から選択され;
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される。
それらの化合物は、
式中、
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−C(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素は、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換することができ;
R1及びR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ(例えばアミノアルキル等)、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
R5は、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキル(C1−C6)またはアルコキシ(C1−C6)により随意に置換された5員及び6員の炭素環ならびにヘテロ環から選択され、例えば構造
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される。
本明細書において使用される時、以下の単語、表現及び記号は、一般的には、それらが使用される文脈が特別に指示する程度を除いて、以下に説明されるような意味を有すると意図される。以下の略語及び用語は示される意味を全体にわたって有する。
式中、
W1はN及びCR1から選択され;
W2はN及びCR2から選択され;
W3はN及びCR3から選択され;
W4はN及びCR4から選択され;
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−C(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素は、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより任意で置換することができ;
R1、R2、R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ(例えばアミノアルキル等)、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
R1、R2、R3及びR4から選択される2つの隣接する置換基は、5員環または6員環で接続して、二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
R5はアミノならびに5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され;
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される。
式中、
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−C(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素は、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより任意で置換することができ;
R1及びR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ(例えばアミノアルキル等)、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
R5は、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキル(C1−C6)またはアルコキシ(C1−C6)により随意に置換された5員及び6員の炭素環ならびにヘテロ環から選択され、例えば構造
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される。
式中、
D及びEは、O、N及びSから独立して選択され;
R8は水素及びアルキルから選択され、DがNである場合のみR8は存在し;
R9及びR10は、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され、EがOまたはSであるならばR9及びR10のうちの1つのみが存在し;
R9及びR10を接続して、1つまたは複数のヘテロ原子を含有する炭素環またはヘテロ環を形成することができ;及び
nは1、2及び3から選択される。
nは1であり;及び
R9及びR10は、水素、アルキル及び炭素環から独立して選択される。
W1はCR1であり;
W2はCR2であり;
W3はCR3であり;
W4はCR4であり;
R1及びR3はそれぞれアルコキシであり;
各々のR2及びR4はそれぞれ水素であり;
Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5は、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される。
各々のR1及びR3はアルコキシであり;
Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5は、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される。
W1はCR1であり;
W2はCR2であり;
W3はCR3であり;
W4はCR4であり;
R1はアルコキシであり;
R3はアミノまたはアミノアルキルであり;
各々のR2及びR4は水素であり;
Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5は、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される。
R1はアルコキシであり;
R3はアミノまたはアミノアルキルであり;
Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5は、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される。
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((2−(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(((1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(((1−イソプロピルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((3−(イソプロピルアミノ)プロピル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−(メチルピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−[4−メトキシ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルスルフィニル)フェニル]キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ]フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((trans−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)シクロヘキシル)イソブチルアミド;
2−(2−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(5−メトキシ−3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−(((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(3−((3−(イソプロピルアミノ)プロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−ピバロイルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
メチル−2−(4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソアセテート;
N−(2−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)エチル)イソブチルアミド;
N−(3−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロピル)イソブチルアミド;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−7−((4−メトキシベンジル)アミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(1−イソブチロイルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
7−アミノ−2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ピリジン−2−イル}−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{5−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル}−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;及び
7−(エチルアミノ)−2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物から選択される。
y Dis 26(1):72−9(1995))、多発血管性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)(H.Nakahama et al.,「Distinct responses of interleukin−6 and other laboratory parameters to treatment in a patient with Wegener’s granulomatosis,」Intern Med 32(2):189−92(1993))、グレーブス病(S.Kim et al.,「Increased serum interleukin−17 in Graves’ ophthalmopathy,」Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250(10):1521−6(2012))、ギラン−バレー症候群(M.Lu and J.Zhu,「The role of cytokines in Guillain−Barre syndrome,」J Neurol 258(4):533−48(2011))、橋本甲状腺炎(N.Figueroa−Vega et al.,「Increased circulating pro−inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto’s thyroiditis,」J Clin Endocrinol Metab 95(2):953−62(2009))、溶血性貧血(L.Xu et al.,「Critical role of Th17 cells in development of autoimmune hemolytic anemia,」Exp Hematol(2012))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病(H.Jen et al.,「Increased serum interleukin−17 and peripheral Th17 cells in children with acute Henoch−Schonlein purpura,」Pediatr Allergy Immunol 22(8):862−8(2011))、IgA腎症(F.Lin et al.,「Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA 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本開示の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された、式Iもしくは式Iaのうちの少なくとも1つの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬腔及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内)の投与に好適なものが含まれる。任意の与えられた事例における投与の最も適切な形状は、治療されている病態の程度及び重症度ならびに使用されている特定の化合物の性質に依存するだろう。
タンパク質をクローン化し、N末端に6×Hisタグを備えて過剰発現させ、次いでニッケル親和性クロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。簡潔には、大腸菌BL21(DE3)細胞を、N末端にニッケル親和性タグを付加した、Brd2、Brd3、Brd4からのブロモドメインをコードする組換え発現ベクターにより形質転換した。細胞培養物を振盪しながら37℃で適切な密度までインキュベーションし、IPTGにより一晩誘導した。溶解した細胞の上清を精製のためにNi−IDAカラム上にロードした。溶出されたタンパク質をプールし、濃縮し、サイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。モノマータンパク質を表わす画分をプールし、濃縮し、小分けにし、後続の実験における使用のために−80℃で凍結した。
MV4−11細胞(2.5×104細胞)を試験化合物またはDMSO(0.1%)と共に96ウェルU底プレート中にプレーティングし、37℃で3時間インキュベーションした。次いで細胞を遠心分離によって採取し、溶解し、mRNA catcher plus kit(Invitrogen)を使用してmRNAを単離した。mRNAの逆転写ならびにc−myc及びシクロフィリンcDNAの二重鎖増幅を、RNA Ultrasense kit(Invitrogen)及びViiA7リアルタイムPCRマシン(Applied Biosystems)を使用して遂行した。IC50値は用量反応曲線から決定した。
MV4−11細胞:指数関数的に増殖しているヒトAML MV−4−11(CRL−9591)細胞を1ウェルあたり5×104細胞を96ウェルプレートに播種し、30μMから0.2μMの範囲の試験化合物の2倍希釈により直ちに処理した。各々の濃度について三重のウェル、加えて、媒質のみ及び3つのDMSO対照ウェルを使用した。細胞及び化合物を5%CO2の37℃で72時間インキュベーションし、その後各々のウェルへ20μLのCellTiter Aqueous One Solution(Promega)を添加し、5%CO2の37℃で、追加で3〜4時間インキュベーションした。分光光度計において490nmで吸収を取得し、DMSO処理細胞と比較した増殖のパーセンテージをブランクウェルからの修正後に計算した。IC50はGraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。
この実施例において、組織培養細胞におけるhIL−6 mRNAの量を定量して、本開示の化合物により処理された場合のhIL−6の転写阻害を測定した。
この実施例において、ヒト末梢血単核細胞におけるhIL−17 mRNAの量を定量して、本発明の化合物により処理された場合のhIL−17の転写阻害を測定した。
この実施例において、組織培養細胞におけるhVCAM mRNAの量を定量して、本開示の化合物により処理された場合のhVCAMの転写阻害を測定した。
この実施例において、ヒト末梢血単核細胞におけるhMCP−1 mRNAの量を定量して、本開示の化合物により処理された場合のhMCP−1の転写阻害を測定する。
この実施例において、組織培養細胞におけるApoA−I mRNAの量を定量して、本開示の化合物により処理された場合のApoA−Iの転写のアップレギュレーションを測定した。
MV4−11細胞(ATCC)を標準的な細胞培養条件下で増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nu fisol系統のメスマウスの下部左側腹部側面に、100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の5×106細胞/動物を注射する。MV4−11細胞注射後およそ18日目までに、平均約120mm3の腫瘍体積((長さ×幅×高さ)/2)に基づいて、マウスを無作為化する。10mL/kg体重の用量体積のEA006製剤において、75mg/kgを1日2回及び120mg/kgを1日2回で、マウスに化合物を経口的に投薬する。腫瘍測定は電子マイクロキャリパーにより取得され、体重は投与期間から開始して隔日で測定する。平均腫瘍体積、パーセント腫瘍増殖阻害(TGI)及び体重の%変化を、ベヒクル対照動物に対して比較する。平均、統計的分析及び群間の比較を、エクセルにおいてスチューデントのt検定を使用して計算する。
MV4−11細胞(ATCC)を標準的な細胞培養条件下で増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nu fisol系統のメスマウスの下部左側腹部側面に、100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の5×106細胞/動物を注射した。MV4−11細胞注射後およそ28日目までに、平均約500mm3の腫瘍体積((長さ×幅×高さ)/2)に基づいて、マウスを無作為化する。10mL/kg体重の用量体積でEA006製剤の化合物をマウスに経口的に投薬し、投薬6時間後に、PDバイオマーカーとしてのBcl2及びc−myc遺伝子発現解析のために腫瘍を採取する。
致死未満用量のエンドトキシン(大腸菌の細菌性リポポリサッカライド)を動物へ投与して全身性炎症反応を産生させ、それは分泌されたサイトカインの増加によってモニターされる。化合物を、75mg/kgの用量でT=4時間で化合物をC57/Bl6マウスへ経口的に投与して、0.5mg/kgの用量でT=0時間のリポポリサッカライド(LPS)による腹腔内の攻撃投与の3時間後に、IL−6及びIL−17及びMCP−1のサイトカインの阻害を評価する。
ラットのコラーゲン誘導関節炎は、多数の抗関節炎薬剤の前臨床試験のために広く使用される多発性関節炎の実験モデルである。コラーゲンの投与に続いて、このモデルでは、測定可能な多関節性炎症、パンヌス形成及び軽度から中等度の骨吸収と関連する顕著な軟骨破壊ならびに骨膜骨増殖が確立される。このモデルにおいて、コラーゲンを研究の1日目及び7日目にラットLewis系統のメスへ投与し、化合物を11日目から17日目に投薬する。疾患が確立された後に治療が与えられるモデルを使用する関節炎のラットにおいて、炎症(足膨潤が含まれる)、軟骨破壊及び骨吸収を阻害する可能性を査定するために、試験化合物を評価する。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、ヒト多発性硬化症(MS)と、多くの臨床的特色及び組織病理学特色を共有するCNSのT細胞媒介性自己免疫疾患である。EAEはMSの最も一般に使用される動物モデルである。Th1及びTh17系譜の両方のT細胞がEAEを誘導することが示されている。サイトカインのIL−23、IL−6及びIL−17は、Th1及びTh17の分化に重要であるか、またはこれらのT細胞によって産生されるかのいずかであり、EAE発症において重要で非冗長的役割を果たす。したがって、これらのサイトカインの産生を標的とする薬は恐らくMSの治療における治療法上の可能性を有するだろう。
マウスはMOG/CFAにより免疫付与され、1日2回レジメンで11日間化合物により同時に治療される。鼠径リンパ節及び脾臓を採取し、72時間の外部MOG刺激による培養を設定する。これらの培養からの上清を、サイトメトリービーズアレイアッセイを使用して、TH1、Th2及びTh17サイトカインについて分析する。
MM1.s細胞(ATCC)を標準的な細胞培養条件下で増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nu fisol系統のメスマウスの下部左側腹部側面に、100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の10×106細胞/動物を注射する。MM1.s細胞注射後およそ21日目までに、平均約120mm3の腫瘍体積((長さ×幅×高さ)/2)に基づいて、マウスを無作為化する。10mL/kg体重の用量体積のEA006製剤において、75mg/kgを1日2回で、マウスに化合物を経口的に投薬する。腫瘍測定は電子マイクロキャリパーにより取得され、体重は投与期間から開始して隔日で測定する。平均腫瘍体積、パーセント腫瘍増殖阻害(TGI)及び体重の%変化を、ベヒクル対照動物に対して比較する。平均、統計的分析及び群間の比較を、エクセルにおいてスチューデントのt検定を使用して計算する。
[発明1]
式Iに記載の化合物
式中、
W1はN及びCR1から選択され;
W2はN及びCR2から選択され;
W3はN及びCR3から選択され;
W4はN及びCR4から選択され;
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−C(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素は、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより任意で置換することができ;
R1、R2、R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アミノアルキル、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
R1、R2、R3及びR4から選択される2つの隣接する置換基は、5員環または6員環で接続して、二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
R5はアミノならびに5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され;
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[発明2]
式Iaに記載の発明1に記載の化合物
式中、
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−C(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素は、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより任意で置換することができ;
R1及びR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ(例えばアミノアルキル等)、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
R5は、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキル(C1−C6)またはアルコキシ(C1−C6)により随意に置換された5員及び6員の炭素環ならびにヘテロ環、例えば構造
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[発明3]
各々のR1、R2、R3及びR4が、存在するならば、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ及びハロゲンから独立して選択される、発明1に記載の化合物。
[発明4]
各々のR1及びR3が、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ及びハロゲンから独立して選択される、発明2に記載の化合物。
[発明5]
各々のR1、R2、R3及びR4が、存在するならば、水素、アルキル及びアルコキシから独立して選択され、その各々が、ヒドロキシル、アミノまたはハロゲンにより随意に置換することができる、発明1または3のいずれか一項に記載の化合物。
[発明6]
R1及びR3の各々が、水素、アルキル及びアルコキシから独立して選択され、その各々が、ヒドロキシル、アミノまたはハロゲンにより随意に置換することができる、発明2または4のいずれか一項に記載の化合物。
[発明7]
R1、R2、R3及びR4の各々が、存在するならば、アリール及びアリールオキシから独立して選択され、その各々が、ハロゲン、アルコキシ及びアミノにより随意に置換することができる、発明1、3または5のいずれか一項に記載の化合物。
[発明8]
R1及びR3の各々が、アリール及びアリールオキシから独立して選択され、その各々が、ハロゲン、アルコキシまたはアミノにより随意に置換することができる、発明2に記載の化合物。
[発明9]
W1がCR1であり;
W3がCR3であり;
R1及びR3がそれぞれアルコキシである、
発明1、3、5または7のいずれか一項に記載の化合物。
[発明10]
前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びプロポキシから選択される、発明1、3、5、7または9のいずれか一項に記載の化合物。
[発明11]
各々のR1及びR3が、独立してアルコキシ基(例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びプロポキシ)である、発明2に記載の化合物。
[発明12]
R1及びR3がそれぞれメトキシである、発明11に記載の化合物。
[発明13]
W1がCR1であり、W2がCR2であり、W3がCR3であり、W4がCR4であり、R1及びR3がそれぞれアルコキシであり、R2及びR4がそれぞれ水素である、発明1、3、5、7、9または10のいずれか一項に記載の化合物。
[発明14]
W1がCR1であり、W2がCR2であり、W3がCR3であり、W4がCR4であり、R1及びR3がそれぞれメトキシであり、R2及びR4がそれぞれ水素である、発明1、3、5、7、9、10または13のいずれか一項に記載の化合物。
[発明15]
W1がCR1であり、W2がCR2であり、W3がCR3であり、W4がCR4であり、R1がメトキシであり、R3がアミノまたはアミノアルキルであり、R2及びR4がそれぞれ水素である、発明1に記載の化合物。
[発明16]
R1がメトキシであり、R3がアミノまたはアミノアルキルである、発明2に記載の化合物。
[発明17]
R5がアミノアルキルである、発明1または2のいずれか一項に記載の化合物。
[発明18]
Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され、1つまたは複数の水素が、F、Me、OMe及びClにより任意で置換することができる、発明1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
[発明19]
Yが−NH−である、発明1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
[発明20]
XがNである、発明1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
[発明21]
R5が、アミノ、ならびにハロゲン、アミノ、尿素、エステル、カルバメート、アミド、アルキル(C1−C6);アルコキシ(C1−C6)、及びアリールにより随意に置換された、5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択される、発明1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
[発明22]
R5が、−NHRa、ならびにハロゲン、アミノ、尿素、エステル、カルバメート、アミド、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)またはアリールにより随意に置換された、5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され、それらが基
から選択される、発明1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
[発明23]
R5が、−NHRa、ならびにハロゲン、アミノ、アミド、アルキル(C1−C6)またはアルコキシ(C1−C6)により随意に置換された、5員及び6員の炭素環ならびにヘテロ環から選択され、それらが基
から選択される、発明1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
[発明24]
R6が、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され、その各々が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシにより随意に置換することができる、発明1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
[発明25]
R6が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される、発明1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
[発明26]
R6が、水素、メチル及びメトキシから選択される、発明1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
[発明27]
R6が、式IIによって表わされる基
D及びEは、O、N及びSから独立して選択され;
R8は水素及びアルキルから選択され、DがNである場合のみR8は存在し;
R9及びR10は、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され、EがOまたはSであるならばR9及びR10の1つのみが存在し;
R9及びR10を接続して、炭素環、または1つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成することができ;
nは1、2及び3から選択される)
から選択される、発明1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
[発明28]
DがOであり、EがNであり;
nは1であり;
R9及びR10は、水素、アルキル及び炭素環から独立して選択される、
発明27に記載の化合物。
[発明29]
R6が、
[発明30]
R7が、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び−OCF3から選択される、発明1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
[発明31]
W1がCR1であり;
W2がCR2であり;
W3がCR3であり;
W4がCR4であり;
各々のR1及びR3がアルコキシであり;
各々のR2及びR4が水素であり;
Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5が、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される、
発明1に記載の化合物。
[発明32]
W1がCR1であり;
W2がCR2であり;
W3がCR3であり;
W4がCR4であり;
R1がアルコキシであり;
R3がアミノまたはアミノアルキルであり;
各々のR2及びR4が水素であり;
Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5が、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される、
発明1に記載の化合物。
[発明33]
R1がアルコキシであり;
R3がアミノまたはアミノアルキルであり;
Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、B環へ窒素が結合され;
R5が、−NHRa及び5員または6員の炭素環またはヘテロ環から選択され、それらは
R6が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルまたはアミノにより随意に置換されたアルコキシから選択される、
発明2に記載の化合物。
[発明34]
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((2−(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(((1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(((1−イソプロピルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((3−(イソプロピルアミノ)プロピル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−(メチルピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−[4−メトキシ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルスルフィニル)フェニル]キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ]フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((trans−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)シクロヘキシル)イソブチルアミド;
2−(2−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(5−メトキシ−3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−(((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(3−((3−(イソプロピルアミノ)プロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−ピバロイルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
メチル−2−(4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソアセテート;
N−(2−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)エチル)イソブチルアミド;
N−(3−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロピル)イソブチルアミド;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−7−((4−メトキシベンジル)アミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(1−イソブチロイルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
7−アミノ−2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ピリジン−2−イル}−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{5−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル}−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
及び7−(エチルアミノ)−2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
から選択される化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[発明35]
発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[発明36]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質機能の阻害のための方法。
[発明37]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質に関連する自己免疫性障害または炎症性障害を治療する方法。
[発明38]
前記自己免疫性障害または炎症性障害が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ−ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、1型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、狼瘡(SLE)、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎及び白斑から選択される、発明37に記載の方法。
[発明39]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、IL−6及び/またはIL−17の異常調節によって特徴づけられる急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害を治療する方法。
[発明40]
前記急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染に関連するSIRSから選択される、発明39に記載の方法。
[発明41]
前記急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される、発明39に記載の方法。
[発明42]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、BET阻害に感受性のあるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌を治療する方法。
[発明43]
前記癌が、急性Bリンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性プラズマ細胞性白血病、変則的なカルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、大型細胞神経内分泌腫瘍、髄芽細胞腫、結節型黒色腫、表在拡大型黒色腫、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される、発明42に記載の方法。
[発明44]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌を治療する方法。
[発明45]
前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌及び結腸癌から選択される、発明44に記載の方法。
[発明46]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療する方法。
[発明47]
前記癌が、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を備えたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、ならびに乳癌から選択される、発明46に記載の方法。
[発明48]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、BET応答性遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTのアップレギュレーションに関連する癌を治療する方法。
[発明49]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、神経膠芽腫、腺様嚢胞癌、T細胞前リンパ球性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝臓癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、小細胞肺癌及び腎癌から選択される、発明46のに記載方法。
[発明50]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、BET阻害の効果に感受性のある癌を治療する方法。
[発明51]
前記癌が。NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される、発明50に記載の方法。
[発明52]
発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物が、他の治療法、化学療法剤または抗増殖剤と組み合わせられる、発明42〜51のいずれか一項に記載の方法。
[発明53]
前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダーザ)、AZD1152(バラセルチブ(Barasertib))、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトセシン、シスプラチン、シクロフォスファミド(クラフェン(Clafen))、CYT387、サイトシンアラビノサイド(アラC)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテスピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ(Mitoxana))、IFNa2a(ロフェロン A)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(テモゾロマイド)、メトホルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンホルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾーン)、ラパマイシン、レブラミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ヴォリノスタット(SAHA)及びWP1130(デグラシン(Degrasyn))から選択される、発明52に記載の方法。
[発明54]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体部腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、硬皮症ならびに心筋線維化から選択される、良性の増殖性または線維性の障害を治療する方法。
[発明55]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、ApoAIの転写及びタンパク質発現のアップレギュレーションから利益を得る疾患または障害を治療する方法。
[発明56]
前記疾患が、心血管性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である、発明55に記載の方法。
[発明57]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、代謝疾患または代謝障害を治療する方法。
[発明58]
前記代謝障害が、肥満関連炎症、2型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される、発明57に記載の方法。
[発明59]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、ウイルスに関連する癌を治療する方法。
[発明60]
前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、発明59に記載の方法。
[発明61]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を、単独でまたは抗レトロウイルス治療法と組み合わせて、投与することを含む、HIV感染症を治療する方法。
[発明62]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン−テイビ症候群及びてんかんから選択される疾患または障害を治療する方法。
[発明63]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物を投与することを含む、男性用避妊の方法。
[発明64]
発明36〜63のいずれか一項に記載の治療のための方法で使用される医薬品の製造のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明65]
BETタンパク質機能の阻害によるBETに関連する疾患または病態の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明66]
BETタンパク質に関連する自己免疫性障害または炎症性障害を治療する方法における、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明67]
前記自己免疫性障害または炎症性障害が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ−ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、1型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、狼瘡(SLE)、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎及び白斑から選択される、発明66に記載の使用。
[発明68]
IL−6及び/またはIL−17の異常調節によって特徴づけられる急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明69]
前記急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染に関連するSIRSから選択される、発明68に記載の使用。
[発明70]
前記急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される、発明68に記載の使用。
[発明71]
BET阻害に感受性のあるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明72]
前記癌が、急性Bリンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性プラズマ細胞性白血病、変則的なカルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、大型細胞神経内分泌腫瘍、髄芽細胞腫、結節型黒色腫、表在拡大型黒色腫、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される、発明71に記載の使用。
[発明73]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明74]
前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌及び結腸癌から選択される、発明73に記載の使用。
[発明75]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌の治療のための、発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物の治療法上効果的な量または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明76]
前記癌が、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を備えたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、ならびに乳癌から選択される、発明75に記載の使用。
[発明77]
BET応答性遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTのアップレギュレーションに関連する癌の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明78]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、神経膠芽腫、腺様嚢胞癌、T細胞前リンパ球性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝臓癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、小細胞肺癌及び腎癌から選択される、発明77に記載の使用。
[発明79]
BET阻害の効果に感受性のある癌の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明80]
前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される、発明79に記載の使用。
[発明81]
発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物が、他の治療法、化学療法剤または抗増殖剤と組み合わせられる、発明65〜80のいずれか一項に記載の使用。
[発明82]
前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダーザ)、AZD1152(バラセルチブ(Barasertib))、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトセシン、シスプラチン、シクロフォスファミド(クラフェン(Clafen))、CYT387、サイトシンアラビノサイド(アラC)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテスピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ(Mitoxana))、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(テモゾロマイド)、メトホルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンホルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾーン)、ラパマイシン、レブラミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ヴォリノスタット(SAHA)及びWP1130(デグラシン(Degrasyn))から選択される、発明81に記載の使用。
[発明83]
良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体部腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、硬皮症ならびに心筋線維化からなる群から選択される、良性の増殖性または線維性の障害を治療するための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明84]
ApoA1の転写及びタンパク質発現のアップレギュレーションから利益を得る疾患または障害の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明85]
前記疾患が、心血管性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である、発明84に記載の使用。
[発明86]
代謝疾患または障害の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明87]
前記代謝障害が、肥満関連炎症、2型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される、発明86に記載の使用。
[発明88]
ウイルスに関連する癌の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明89]
前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、発明88に記載の使用。
[発明90]
治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の、単独のまたはHIV感染症の治療のための抗レトロウイルス治療法と組み合わせた使用。
[発明91]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン−テイビ症候群及びてんかんから選択される疾患または障害の治療のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
[発明92]
男性用避妊のための、治療法上効果的な量の発明1〜34のいずれか一項に記載の化合物または発明35に記載の医薬組成物の使用。
Claims (33)
- 式I:
W1はN及びCR1から選択され;
W2はN及びCR2から選択され;
W3はN及びCR3から選択され;
W4はN及びCR4から選択され;
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、
ここで、Yが−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−または−NHCH2CH2CH2−である場合、該窒素がB環と結合し、また、1つ以上の水素が、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよく;
R1、R2、R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
ここで、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、
ここで、各アリールおよびアリールオキシは、ハロゲン、アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく;
R5はアミノ、ならびに5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され、これらはハロゲン、アミノ、尿素、エステル、カルバメート、アミド、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)またはアリールにより随意に置換されていてもよく;
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 式Ia:
XはN及びCHから選択され;
Yは、−S(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、
ここで、Yが−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−または−NHCH2CH2CH2−である場合、該窒素がB環と結合し、また、1つ以上の水素が、アルキル(C1−C3)、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよく;
R1及びR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択され;
ここで、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、
ここで、各アリールおよびアリールオキシは、ハロゲン、アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
R5は、アミノ、ならびに
から選択される5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され;
ここで、該5員及び6員の炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキル(C1−C6)またはアルコキシ(C1−C6)により置換されていてもよく;
R6は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノアルキル及びチオアルキルから選択され;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル及びハロゲンから選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - R1及びR3がそれぞれ独立してアルコキシ基である、請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- R1及びR3がそれぞれメトキシである、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- R1がメトキシであり、R3がアミノである、請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、ここで、該窒素がB環と結合し、1つ以上の水素が、F、MeまたはClにより置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- Yが−NH−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- XがNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- R5が、−NHRa、ならびに
から選択される5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され、
ここで、該5員及び6員の炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキル(C1−C6)またはアルコキシ(C1−C6)により置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - R6が、水素、メチル及びメトキシから選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- R6が、式II:
Dは、O、N及びSから独立して選択され;
Eは、O及びNから選択され;
R8は水素及びアルキルから選択され、
ここで、DがNである場合のみR8は存在し;
R9及びR10は、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され、
ここで、EがOである場合、R9及びR10のうち1つのみが存在し;または
R9及びR10を接続して、1つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成することができ;
nは1、2及び3から選択される)
によって示される基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - R6が、
- R1及びR3がそれぞれアルコキシであり;
Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、ここで、該窒素がB環と結合し;
R5が、−NHRa、ならびに5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され、ここで、前記5員及び6員の炭素環及びヘテロ環は、
から選択され;
R6が、水素、メチル及びアルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシが、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい、
請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - R1がアルコキシであり;
R3がアミノであり;
Yが、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、及び−NHCH2CH2CH2−から選択され、ここで、該窒素がB環と結合し;
R5が、−NHRa、ならびに5員及び6員の炭素環及びヘテロ環から選択され、ここで、前記5員及び6員の炭素環及びヘテロ環は、
から選択され;
R6が、水素、メチル及びアルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシがヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい、
請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−(((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((2−(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(((1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(((1−イソプロピルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((3−(イソプロピルアミノ)プロピル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−[4−メトキシ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルスルフィニル)フェニル]キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−2−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ]フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((trans−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−メトキシピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)シクロヘキシル)イソブチルアミド;
2−(2−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(5−メトキシ−3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−(((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(3−((3−(イソプロピルアミノ)プロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((1−ピバロイルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
メチル−2−(4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソアセテート;
N−(2−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)エチル)イソブチルアミド;
N−(3−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロピル)イソブチルアミド;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−7−((4−メトキシベンジル)アミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
cis−4−((2−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−イソプロピルシクロヘキサン−1−カルボキサミド;
2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(1−イソブチロイルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
7−アミノ−2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ピリジン−2−イル}−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−{5−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル}−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−((1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;及び
7−(エチルアミノ)−2−(3−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- BETタンパク質機能の阻害に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- BETタンパク質に関連する疾患または病態の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- (a)BETタンパク質に関連する自己免疫性障害または炎症性障害;
(b)ApoA1の転写及びタンパク質発現のアップレギュレーションから利益を得る疾患または障害;
(c)代謝疾患または障害;
(d)ウイルスに関連する癌;及び/または
(e)HIV感染症
の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。 - (a)前記自己免疫性障害または炎症性障害が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ−ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、1型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、狼瘡(SLE)、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎及び白斑から選択され;
(b)前記のApoA1の転写及びタンパク質発現のアップレギュレーションから利益を得る疾患または障害が、心血管性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病から選択され;
(c)前記代謝疾患または障害が、肥満関連炎症、2型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択され;及び/または
(d)前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、
請求項19に記載の医薬。 - IL−6及び/またはIL−17の異常調節によって特徴づけられる急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 前記急性または慢性の非自己免疫性炎症性障害が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染に関連するSIRSから選択される、請求項21に記載の医薬。
- 関節リウマチ(RA)または多発性硬化症(MS)の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 癌の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 前記癌が、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、活性化未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、乳癌、NUT正中線癌(NMC)、急性骨髄白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、B細胞リンパ腫、メラノーマ、混合系統白血病、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)、及び結腸癌から選択される、請求項24に記載の医薬。
- 前記癌が、
(a)BET阻害に感受性のあるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌;
(b)BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌;
(c)癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌;
(d)BET応答性遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTのアップレギュレーションに関連する癌;及び/または
(e)BET阻害の効果に感受性のある癌
である、請求項24に記載の医薬。 - (a)前記癌が、急性Bリンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性プラズマ細胞性白血病、変則的なカルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、大型細胞神経内分泌腫瘍、髄芽細胞腫、結節型黒色腫、表在拡大型黒色腫、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択され;
(b)前記のBETタンパク質の過剰発現、転座、増幅または再構成に関連する癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌及び結腸癌から選択され;
(c)前記の癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌が、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を備えたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、ならびに乳癌から選択され;
(d)前記のBET応答性遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTのアップレギュレーションに関連する癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、神経膠芽腫、腺様嚢胞癌、T細胞前リンパ球性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝臓癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、小細胞肺癌及び腎癌から選択され;及び/または
(e)前記のBET阻害の効果に感受性のある癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される
請求項26に記載の医薬。 - 前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物が、他の治療法、化学療法剤または抗増殖剤と組み合わせて投与される、請求項24に記載の医薬。
- 前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダーザ)、AZD1152(バラセルチブ(Barasertib))、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトセシン、シスプラチン、シクロフォスファミド(クラフェン(Clafen))、CYT387、サイトシンアラビノサイド(アラC)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテスピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ(Mitoxana))、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(テモゾロマイド)、メトホルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンホルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾーン)、ラパマイシン、レブラミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ヴォリノスタット(SAHA)及びWP1130(デグラシン(Degrasyn))から選択される、請求項28に記載の医薬。
- 良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体部腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、硬皮症ならびに心筋線維化からなる群から選択される良性の増殖性または線維性の障害の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 神経学的疾患または障害の治療に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 前記神経学的疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン−テイビ症候群及びてんかんから選択される、請求項31に記載の医薬。
- 男性避妊に用いるための医薬であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬。
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