PT2094662E - Compostos ácidos policíclicos úteis como antagonistas dos crth2 e agentes antialérgicos - Google Patents

Compostos ácidos policíclicos úteis como antagonistas dos crth2 e agentes antialérgicos Download PDF

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Tadashi Terasaka
Tatsuya Zenkoh
Hisashi Hayashida
Hiroshi Matsuda
Junji Sato
Yoshimasa Imamura
Hiroshi Nagata
Norio Seki
Yoshiyuki Tenda
Mamoru Tasaki
Masahiro Takeda
Seiichiro Tabuchi
Minoru Yasuda
Kazunori Tsubaki
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Astellas Pharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ÁCIDOS POLICÍCLICOS ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DOS CRTH2 E AGENTES ΑΝΤΙALÉRGICOS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo composto e a um medicamento que contem esse composto como componente activo, e mais especialmente, a um agente de tratamento de doenças inflamatórias.
ARTE ANTECEDENTE
Os mastócitos ("mast cells"), conhecidos como células condutoras da inflamação alérgica, são activados por uma série de estímulos incluindo antigénios e produzem diversos mediadores inflamatórios. A Prostaglandina D2 (PGD2) é um prostanóide major produzido por mastócitos activados. Alguns relatórios demonstraram que a estimulação ("challenge") de antigénios induz uma maior produção de PGD2 nas vias respiratórias do paciente asmático (New England Journal of Medicine, 1986, 315(13), pág. 800-804), na mucosa nasal do paciente com rinite alérgica ou na pele do paciente com dermatite atópica (Journal of Immunology, 1991, 146 (2), pp.671-676.).
Fujitani et al. relataram que a superexpressão de PGD sintase em murganhos transgénicos cuja produção de PGD2 é aumentada resulta em uma infiltração de eosinófilos intensificada nas vias aéreas e na produção de citocinas Th2 em um modelo de asma induzida por antigénios (Journal of Immunology, 2002, 168(1), pág. 443-449.). Desse modo, pensa- 2 -se que a PGD2 está estreitamente relacionada com a patogénese das doenças alérgicas e sua exacerbação.
Inicialmente pensou-se que a maioria das acções biológicas da PGD2 são mediadas através de clássicos receptores prostanóides D (DP) para a PGD2. No entanto, algumas acções da PGD2 como a activação de eosinófilos não puderam ser mimetizadas por BW245C, um agonista selectivo de DP (Investigate Opthlmology & Visual Science, 1990, 1, pág. 138-146), tendo-se proposto que os eosinófilos são activados por PGD2 através de um novo receptor para a PGD2 (Blood, 2001, 98(6), pág. 1942-1948). Mais ou menos na mesma altura,
Hirai et ai. relataram que a PGD2 induz a quimiotaxia de células Th2, eosinófilos e basófilos através de moléculas homólogas de receptores quimioatractivos que se expressam em células Th2 (CRTH2) (The Journal of Experimental Medicine, 2001, 193(2), pág. 255-261). Originalmente clonou-se o CRTH2 como um receptor órfão do tipo quimioatractivo, tendo-se observado actividade de ligandos em meio condicionado de mastócitos activados. Nagata et al. demonstraram que o CRTH2 é expresso selectivamente pelas células Th2, eosinófilos e basófilos que são células inflamatórias relacionadas com reacções alérgicas (Journal of Immunology, 1999, 162(3), pp.1278-1286, FEBS Letter, 1999, 459 (2), pp.195-199). A partir de pesquisas anteriores com agonistas e/ou antagonista dos CRTH2/DP apresentam-se a indução da migração de células (em células Th2, eosinófilos ou basófilos), a regulação positiva ("up-regulation") de moléculas de adesão (em células Th2 ou eosinófilos), a promoção da produção de citocinas Th2 (em células Th2) como sendo as funções dos CRTH2. Por outro lado, apresentam-se as funções dos DP como sendo a inibição da agregação plaquetária, a vasodilatação, o 3 relaxamento dos músculos lisos, a inibição da migração celular (em eosinófilos e células dendríticas) , a indução da apoptose (em eosinófilos), a indução do sono. Portanto, pensa-se que a PGD2 induz a vasodilatação local através dos DP que aumentam a permeabilidade vascular, e induzem a infiltração e a activação de células inflamatórias através dos CRTH2. Assim, o sistema PGD2-CRTH2 desempenha um papel significativo na inflamação alérgica (Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 2003, 69 (2-3), pág.169-177, Natural Review Drug Discovery, 2007, 6(4), pág. 313-325) .
Em conclusão, a PGD2, o prostanóide major produzido por mastócitos, activa células inflamatórias incluindo as células Th2, eosinófilos e basófilos e desempenha um importante papel na inflamação alérgica através dos CRTH2. Portanto, é expectável o desenvolvimento de um antagonista dos CRTH2 como um medicamento anti-inflamatório para o tratamento de pacientes com doenças alérgicas.
Na publicação da Patente de invenção internacional N° WO 95/24393 e em Bioorganic Chemistry Medicinal Letters, 2000, 10(24), pág. 2787-2790 descrevem-se compostos benzidril-piri-dazinona e benzidril-piridona.
As publicações revelaram que os compostos de cada publicação são identificados como agonistas não prostanóides da PGI2, e que esses compostos apresentam uma actividade inibidora da agregação de plaquetas, uma actividade vasodilatadora, uma actividade anti-hipertensora e outras, e 4 que os compostos são úteis como medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico da obstrução arterial, doença cerebrovascular, cirrose hepática, arteriosclerose, doença isquémica cardíaca, reestenose após angioplastia coronária transluminal percutânea, hipertensão e outras. No entanto cada uma das publicações não menciona ou dá sugestões sobre reacção alérgica.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um composto da seguinte fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que é útil como um agente antialérgico. A presente invenção é dirigida a derivados que são antagonistas dos receptores CRTH2 e que são úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças mediadas pelos receptores CRTH2.
na qual
representa o grupo (i)
(í) em que 5 o símbolo X1 representa um grupo -CH=, -CH2- ou -N-; —- representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; 0 símbolo Y1 representa um grupo alquileno Ci-Ce, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -0- ou -S-, ou um grupo alcenileno C2-C6, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -0- ou -S-; 0 símbolo Y2 representa um grupo alquileno C1-C6, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -0-, ou alcenileno C2-C6, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -0-; 0 símbolo E1 representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R1; 0 símbolo E2 representa um grupo fenilo, que pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R2; 0 símbolo E3 representa um anel escolhido no grupo constituído por (a) e (d) ,
(a) (d) cada um dos quais pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R3; o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo, ou um grupo -CH3 ou -0CH3; o símbolo R2 representa um radical representado pelo símbolo R1, um grupo fenilo ou naftilo, em que esse grupo fenilo ou naftilo pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R1; 6 o símbolo R3 representa um átomo de halogéneo ou um grupo CH3; o símbolo R4 representa -H, alquilo Ci~Ce ou um metal alcalino; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e 0 símbolo n representa o número inteiro 1; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção será explicada seguidamente mais detalhadamente.
Na definição da fórmula geral (I) relativamente aos compostos da presente invenção, A expressão "um ou mais" adequados inclui os números de 1 a 5, de preferência 1 a 3. 0 termo "alquilo" quando utilizado na presente invenção inclui um radical monovalente de um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono. A expressão "alquilo Ci~Ce" quando utilizada na presente invenção inclui um grupo "alquilo" com 1 a 6 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo e outros. Um grupo "alquilo C1-C6" adequado inclui grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neopentilo e similares. 7 0 termo "alquileno" quando utilizado na presente invenção inclui um grupo divalente que possui uma cadeia de carbono linear ou ramificada. A expressão "alquileno O 1 τ—1 0 quando utilizada na presente invenção inclui um grupo "alquileno " com 1 a 6 átomos de carbono como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, dimetilmetileno, dimetiletileno e semelhantes. Grupos "alquileno Ci-C6" adequados quando utilizados na presente invenção incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno e similares. 0 termo "alcenilo" quando utilizado na presente invenção inclui um radical monovalente de um grupo alceno. 0 termo "alcenilo C2-C6" quando utilizado na presente invenção inclui grupos "alcenilo" com 2 a 6 átomos de carbono como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, isopropenilo, neopentenilo e similares. Grupos "alcenilo C2--Ce" adequados quando utilizados na presente invenção incluem grupos como etenilo, alilo, propenilo e semelhantes. A expressão "alcenileno C2-C6" quando utilizada na presente invenção inclui um grupo alcenileno linear ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono como eteno-1,1-diile-no, eteno-1,2-diileno, propenodiileno, butenodiileno-vinile-no, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, 1-propenileno, 2-prope-nileno, 2-metil-l-propenileno, 2-metil-2-propenileno, 1-bute-nileno, 2-butenileno, 3-butenileno e semelhantes. Grupos "alcenileno C2-C6" adequados quando utilizados na presente invenção incluem por exemplo eteno-1,1-diileno, eteno-1,2-diileno, propenodiileno, butenodiileno-vinileno, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-l--propenileno, 2-metil-2-propenileno e similares. 8 0 termo "halogéneo" quando utilizado na presente invenção significa cloro, bromo, iodo e flúor. A expressão "metal alcalino" quando utilizada na presente invenção refere-se a uma fórmula (I) que inclui, mas não se limita a, litio (Li+) , sódio (Na+) , ou potássio (K+) .
Um composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) pode compreender átomos de carbono assimétricos que dependem dos tipos de grupos substituintes, podendo existir isómeros ópticos baseados no átomo de carbono assimétrico. 0 composto da presente invenção inclui uma mistura desses isómeros ópticos ou os isolados. E, podem existir no composto da presente invenção tautómeros, e o composto da presente invenção inclui esses isómeros sob a forma de uma mistura ou do isolado. E, compostos marcados, isto é, compostos em que um ou mais átomos são marcados com radioisótopos ou isótopos não-radioactivos, incluem-se também na presente invenção.
Além disso, o composto da presente invenção pode formar um sal, que se inclui na presente invenção desde que aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos do sal incluem sais de adição com um ácido mineral como HC1, ácido bromidrico, ácido iodídrico, H2SO4, ácido nitrico, ácido fosfórico, e similares; ou um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e similares; uma base inorgânica como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, e similares; ou uma base orgânica como metilamina, 9 etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e semelhantes; e sais de amónio, e similares. E um hidrato e um solvato do composto e do seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a presente invenção, estando também incluídos na mesma invenção os que apresentam polimorfismo.
Os compostos preferidos de fórmula (1) são: (1) Ácido 4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}-lH-indol-l-il)acético; (2) Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)- -il]propil}fenoxi)acético; (3) Ácido 4-(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1(6H)-il]etoxi}fenoxi)butanóico; (4) Ácido (2S)-2-(3—{3—[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1 (6H)-il]propil}fenoxi)-propanóico; (5) Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1 (6H)-il]propil}fenoxi)butanóico; (6) Ácido 4-[3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1(6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanóico, (7) Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-OXO-5,6-di- -hidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)butanóico; (8) Ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)- -il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanóico; (9) Ácido (2S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6- -oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)--fenoxi]propanóico; (10) Ácido 4-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]-butanóico; (11) Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2--oxopiridin-1(2H)-iljpropil)-4-fluoro-fenoxi]--butanóico; (12) Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6- 10 -oxopiridazin-1(6H)-iljpropil)-4--fluorofenoxi]butanóico; (13) Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6--oxopiridazin-1(6H)-iljpropil)fenoxi]-butanóico; (14) Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2--oxopiridin-1(2H)-iljpropil)fenoxi]-butanóico; ou (15) Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}fenoxi)acético, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. < ABREVIATURAS >
As abreviaturas, simbolos e termos utilizados neste documento têm o seguinte significado: BES: ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-amino-etanossulfónico, Reagente de Burgess: hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietil amónio, "brine": solução aquosa saturada de cloreto de sódio, CDI: carbonildiimidazole,
Cs2C03: carbonato de césio, DCC: diciclo-hexilcarbodiimida, DCM: diclorometano ou cloreto de metileno, DEAD: azodicarboxilato de dietilo, DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo, DIBAL: hidreto de diisobutilaluminio, DIPEA: diisopropiletilamina, DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, DME: 1,2-dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: sulfóxido dimetilico,
EtOAc: acetato de etilo,
EtOH: etanol,
Solução aquosa de HC1: solução aquosa de ácido clorídrico, 11 HCl/EtOAc: cloreto de hidrogénio em EtOAc, HOBt: l-hidroxi-lH-1,2,3-benzotriazole, iPrOH: álcool isopropilico, K2CO3: carbonato de potássio, KHCO3: hidrogenocarbonato de potássio, KOBut: terc-butóxido de potássio,
LiH: hidreto de litio, MEK: metil etil cetona,
MeCN: acetonitrilo,
MeOH: metanol,
MgS04: sulfato de magnésio, N2 gas: azoto gasoso,
Na2CC>3: carbonato de sódio,
NaH: hidreto de sódio,
NaHC03: hidrogenocarbonato de sódio, bicarbonato de sódio, NaOH: hidróxido de sódio, NMM: N-metilmorfolina,
Pd(PPh3) 4 : tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio, PPh3:trifenilfosfina,
Sal de Rochelle: (+)-tartarato de sódio e de potássio tetra--hidratado, H2S04:ácido sulfúrico TEA: trietilamina, TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetra-hidrofurano, TMAD: Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilazodicarboxamida, WSCD-HC1: cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)--carbodiimida, <PROCESSOS DE PRODUÇÃO>
Os compostos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção podem preparar-se mediante diversos métodos de síntese conhecidos, utilizando 12 características com base nas suas estruturas básicas ou nos tipos de grupos substituintes. Os compostos alvo (I) da presente invenção podem preparar-se realizando os processos que se seguem. E, de acordo com os tipos de grupos funcionais, é vantajoso em alguns casos em termos de técnica de preparação substituir um grupo funcional por um grupo protector adequado, isto é, um grupo que pode converter-se facilmente no grupo funcional, no material inicial ou na fase intermédia. Em seguida, se necessário, elimina-se o grupo protector para se obter o composto desejado. Exemplos de grupos funcionais incluem grupos hidroxi, carboxilo, amino e similares, e exemplos de grupos protectores incluem os descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, editado por Greene e Wuts. É preferível utilizá-los adequadamente dependendo das condições reaccionais.
Processo 1
[em que o símbolo Lv representa um grupo eliminável; e os símbolos A, E1, E2, E3, R4, Y1, Y2, n têm os significados anteriormente definidos para cada um.]
Nesse processo, o composto (I — 1) prepara-se por reacção de N-alquilação de (la) com (lb) . Exemplos de um grupo eliminável incluem átomos de halogéneo, grupos alquilsulfonilo comportando como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, grupos arilsulfonilo e similares. 13 A reacção realiza-se no seio de um solvente orgânico inerte como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno, xileno e similares); um éter (por exemplo, éter dietilico, THF, dioxano, diglime e similares); um álcool (por exemplo, MeOH, EtOH, iPrOH e similares); um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, clorofórmio, DCM, dicloroetano e similares); MeCN, DMF, DMSO e similares; e seus solventes mistos sob arrefecimento, arrefecimento até à temperatura ambiente, ou à temperatura ambiente por aquecimento. Dependendo do tipo do substrato da reacção e das condições reaccionais, pode escolher-se um solvente apropriado para a mesma reacção. A fim de prosseguir a reacção suavemente, prefere-se em alguns casos adicionar uma base. Exemplos específicos da base são carbonatos alcalinos (por exemplo, Na2CC>3, K2CO3, CS2CO3 e similares); hidróxidos alcalinos (por exemplo, KOH, NaOH e similares); carbonatos de hidrogénio alcalinos (por exemplo, NaHC03, KHCO3, e similares); hidretos alcalinos (por exemplo, NaH, LiH e similares); alcóxidos alcalinos (por exemplo, KOBut e similares) e aminas orgânicas (por exemplo, TEA, DIPEA, piridina e similares); NMM, N,N-dimetilanilina, DMAP, picolina, lutidina e similares.
Processo 2
[em que o simbolo X3 representa -0- ou -S-; Y1:L-X3 representa Y1; e os simbolos Lv, A, E1, E2, E3, R4, n têm os significados definidos anteriormente para cada um.] 14
Nesse processo, o composto (1-2) prepara-se por reacção de 0- ou S-alquilação de (lc) com (ld) . Exemplos de um grupo eliminável incluem átomos de halogéneo, grupos alquilsulfonilo comportando como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, grupos arilsulfonilo e similares. A reacção realiza-se em um solvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno, xileno e similares); uma cetona (por exemplo, acetona, MEK e similares); um éter (por exemplo, incluindo éter dietilico, THF, dioxano, diglime e similares) ; um álcool (por exemplo, MeOH, EtOH, iPrOH e similares) ; um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, clorofórmio, DCM, dicloroetano e similares); MeCN, DMF, DMSO, água e similares; e seus solventes mistos; sob arrefecimento, arrefecimento até à temperatura ambiente, ou à temperatura ambiente por aquecimento. Dependendo do tipo de substrato da reacção e das condições reaccionais, pode escolher-se um solvente adequado para a mesma reacção. A fim de prosseguir a reacção suavemente, é vantajoso em alguns casos empregar uma quantidade em excesso do composto (lc) ou realizar a reacção na presença de carbonatos alcalinos de carácter básico (por exemplo, Na2C03, K2CO3, CS2CO3 e similares) ; carbonatos de hidrogénio e álcalis (por exemplo, NaHC03, KHCO3 e similares); hidretos alcalinos (por exemplo, NaH, LiH e similares).
Processo 3
15 [em que os símbolos A, E1, E2, E3, R4, X3, Y1, Y11, Y2 ou n têm os significados anteriormente definidos para cada um.]
Nesse processo, prepara-se o composto (1-2) pela designada reacção de Mitsunobu a partir de (le) com (ld) . Em primeiro lugar, à solução do composto que possui grupos hidroxi (le), do composto (ld) e de PPh3 (ou tributilfosfina) adicionou-se DIAD, DEAD, TMAD ou 1,1'-azobis(N, N-dimetilformamida) e similares. A reacção realiza-se em um solvente orgânico inerte tal como éter di-isopropílico, THF, dioxano, tolueno, de preferência o THF. 0 solvente utilizável nesse processo não é especialmente limitado desde que nessa reacção ele esteja inactivo.
Durante a adição do agente de desidratação (DIAD e semelhantes) a temperatura é diferente dependendo do material inicial, do solvente, e similares, mas apresenta-se geralmente entre -10"C e 50"C, de preferência entre 0°C e 30 ° C.
Nos processos anteriores, a transformação dos grupos funcionais pode realizar-se na hora desde que os outros sítios dos compostos não sejam afectados.
Para além dos processos como mencionado antes, alguns dos compostos (I) e dos seus sais podem preparar-se, por exemplo, de acordo com os procedimentos como ilustrados nos Exemplos na presente descrição detalhada ou de um modo similar aos mesmos. Os compostos iniciais podem preparar-se, por exemplo, de acordo com os procedimentos como exemplificados nas Preparações da presente descrição detalhada ou de um modo semelhante aos mesmos. 16
Processo 4
[em que X3-Y21 representa Y2; e em que A, E1, E2, E3, R4, X4, Y1, Y2 ou n têm os significados anteriormente definidos para cada um.]
Nesse processo, prepara-se o composto (1-3) mediante reacção de 0- ou de S-alquilação de (lg) com (lf) . Exemplos de um grupo eliminável incluem átomos de halogéneo, grupos alquilsulfonilo comportando como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, arilsulfonilo e similares. A reacção realiza-se em um solvente orgânico inerte como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno, xileno e similares); uma cetona (por exemplo, acetona, MEK e similares); um éter (por exemplo, éter dietilico, THF, dioxano, diglime e similares); um álcool (por exemplo, MeOH, EtOH, iPrOH e similares); um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, clorofórmio, DCM, dicloroetano e similares); MeCN, DMF, DMSO, água e similares; e seus solventes mistos; sob arrefecimento, arrefecimento até à temperatura ambiente, ou à temperatura ambiente por aquecimento. Dependendo do tipo do substrato da reacção e das condições reaccionais, pode escolher-se um solvente adequado para a mesma reacção. A fim de a reacção prosseguir suavemente, prefere-se em alguns casos adicionar uma base. Exemplos específicos de bases são hidretos alcalinos como NaH, LiH e similares; carbonatos alcalinos como Na2CC>3, K2CO3, CS2CO3 e similares; carbonatos de hidrogénio e de álcalis como NaHCCh, KHCO3 e 17 similares; alcóxidos alcalinos como KOBut e similares, e aminas orgânicas como TEA, DIPEA, piridina, NMM, N,N-dimetilanilina, DMAP, picolina, lutidina e similares.
Processo 5
O
[em que E1, E2, E3, R4, R7, Y1, Y2, n ou m têm os significados anteriormente definidos para cada um.] 0 composto (1-4) obtém-se por reacção do composto (li) com (lh), na presença de reagentes de condensação como DCC, CDI, WSCD HC1, HOBt e similares. A reacção realiza-se, embora varie dependendo dos derivados reactivos ou do agente de condensação, em um solvente inerte como um solvente orgânico inerte como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno, xileno e similares); uma cetona (por exemplo, acetona, MEK e similares); um éter (por exemplo, éter dietilico, THF, dioxano, diglime e similares); um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, clorofórmio, DCM, dicloroetano e similares) ; DMF, DMSO e similares; e seus solventes mistos; sob arrefecimento, arrefecimento até à temperatura ambiente, ou à temperatura ambiente por aquecimento. Nos casos em que se faz reagir (li) na sua forma de halogeneto de ácido, para a reacção prosseguir suavemente, é vantajoso em alguns desses casos realizar a reacção na presença de uma base. 18 0 composto intermédio obtém-se de acordo com os seguintes processos ou métodos divulgados nas Preparações. E, os compostos assim obtidos podem submeter-se a um processo vulgarmente utilizado na arte como alquilação, acilação, substituição, oxidação, redução, hidrólise, e semelhantes para preparar alguns dos compostos da fórmula geral (I).
Isola-se o composto da presente invenção assim preparado e purifica-se sob a sua forma livre ou sob a forma de um seu sal. Um sal de um composto (I) pode preparar-se submetendo-o a uma vulgar reacção de formação de sais. 0 isolamento e a purificação realizam-se por meio de manipulações quimicas habituais como extracção, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização, diversos tipos de cromatografia e similares.
Diversos tipos de isómeros podem separar-se por métodos usuais utilizando a diferença de propriedades físico-quimicas entre esses isómeros. Por exemplo, uma mistura racémica pode separar-se por um método geral de resolução ou desdobramento ("resolution") da mesma, por exemplo, um método no qual se converte a mistura racémica em sais de diastereómeros com um ácido activo sob o ponto de vista óptico como ácido tartárico e similares e depois se submete a resolução óptica. E, os diastereómeros podem separar-se por cristalização fraccionada ou por diversos tipos de cromatografia e outros. Além disso, os compostos activos sob o ponto de vista óptico podem preparar-se utilizando apropriados materiais iniciais também activos sob o ponto de vista óptico. E, os compostos assim obtidos podem submeter-se a um processo vulgarmente utilizado na arte como alquilação, 19 acilação, substituição, oxidação, redução, hidrólise, e similares para preparar alguns dos compostos da fórmula geral (I) ·
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da presente invenção e os seus sais exibem uma forte actividade antagonista de receptores CRTH2. Por conseguinte, um composto da presente invenção é útil para o tratamento e/ou a prevenção de vários tipos de doenças que se relacionam com células inflamatórias.
As actividades farmacológicas dos compostos da presente invenção foram confirmadas pelos ensaios farmacológicos seguintes.
Ensaio de ligação aos receptores CRTH2 humanos
Para avaliar as actividades de ligação aos receptores CRTH2 dos compostos dos exemplos, realizou-se um ensaio de ligação à PGD2 na qualidade de modificações da primeira dissertação (Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2003, 306 (2), pág. 463-470).
Em tampão de ensaio (10 mM de BES, 1 mM de EDTA, 10 mM de MnCl2, pH = 7,0) suspenderam-se células HEK293 transfectadas de forma estável com cDNA de receptores CRTH2 humanos e destruíram-se em pedaços através de uma mistura forte utilizando uma agulha para injectáveis. A preparação contendo as membranas na concentração de 50 pg de proteínas misturou-se com diversas concentrações de compostos. A reacção de ligação iniciou-se pela adição de PGD2 marcada com 3H-rotulado até uma concentração final de 2 nM e incubou-se a mistura reaccional durante 120 minutos à temperatura de 4°C. 20 A reacção foi terminada por filtração utilizando uma placa GF/B (PerkinElmer) que se lavou com tampão de lavagem (10 mM de BES, 0,01% de BSA) . As PGD2 marcadas com 3H que se ligam aos receptores CRTH2 foram capturadas sobre esta placa e determinou-se a radioactividade. Determinaram-se as ligações, total e não especifica, na ausência e na presença de 10 μΜ de DK-PGD2. A actividade de ligação de cada composto foi expressa como valor de CI5o.
Como resultado do ensaio de ligação aos receptores CRTH2 humanos, os compostos dos Exemplos seguintes exibiram valores de CI50 como se segue:
Quadro 1: ensaio de ligação aos receptores CRTH2 humanos in vitro
Exemplo N° CI50 (nM) Exemplo 4 3, 6 Exemplo 10 42 Exemplo 59 13 Exemplo 69 14 Exemplo 72* 5, 5 Exemplo 84 \—1 00 Exemplo 99* 00 'tr Exemplo 111 18 Exemplo 112 24 Exemplo 123* 7,6 * não fazem parte da invenção
Os resultados sugerem inequivocamente que os compostos da presente invenção exibem actividade de ligação aos receptores CRTH2.
Modelo_de_hipersensibil idade_("hyper-responsiveness") induzida pelo antigénio de cobaias ("Guinea-Pig")
Para avaliar a eficácia antiasma dos compostos, os mesmos administraram-se a modelos de hipersensibilidade 21 induzida pelo antigénio de cobaias ("Guinea-Pig") que é citado na literatura com pequenas modificações (Agents Actions, 1992, 37, pág. 162-164).
Cobaias ("Guinea-pig") Hartley machos foram activamente sensibilizadas para a ovalbumina (OVA) por injecção i.p. de 20 mg em soro fisiológico a 0,9% no dia 0 e 1 mg no dia 2. Os animais foram expostos durante 10 minutos nos dias 14 a 21 a um aerossol, produzido por um nebulizador, de solução de OVA a 0,5% em soro fisiológico a 0,9% ou apenas de soro fisiológico. Trataram-se todos os animais com compostos mediante administração p.o. 60 minutos antes do aerossol e 1 mg/kg de pirilamina por injecção i.p. 30 minutos antes do aerossol. No dia 22, anestesiaram-se os animais com uretano (1,5 g/kg). A traqueia foi canulada e o animal foi ventilado mecanicamente (60 pancadas/minuto; 1 ml/100 g de peso corporal) com um respirador para pequenos animais. A pressão de insuflação pulmonar [(PIP) Pulmonary inflation pressure] foi monitorizada com um transdutor de pressão. Administraram-se doses de metacolina (0-14 pg/kg) sequencialmente (intervalos de 3 minutos) através da veia jugular direita de cada um dos animais. Para cada animal calculou-se a área sob a curva da pressão de insuflação máxima versus a dose de metacolina.
Como resultado do ensaio de ligação aos receptores CRTH2 humanos, os compostos dos Exemplos seguintes exibiram actividade inibidora como se segue: 22
Quadro 2: modelo de hipersensibilidade ("hyper-responsiveness") induzida pelo antigénio de cobaias ("Guinea-Piq")
Exemplo N° dose (mg/Kg) inibição (%) Exemplo 10 10 100 Exemplo 59 3 93 Exemplo 84 3 100 Exemplo 111 3 89 Exemplo 112 1 60 A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos representados pela fórmula (I) como um componente activo, que é útil como um antagonista dos receptores CRTH2, especialmente como um medicamento para distúrbios em que participam células inflamatórias incluindo células Th2, eosinófilos e basófilos, por exemplo, distúrbios alérgicos como asma, rinite alérgica, dermatite alérgica, inflamação da conjuntiva, urticária, bronquite eosinofilica, alergia alimentar, inflamação dos seios nasais, esclerose múltipla, angeite, ou doença pulmonar obstrutiva crónica [(COPD) chronic obstructive pulmonary disease] e similares.
Uma composição farmacêutica que contenha, como componente activo, um ou mais dos compostos e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção podem preparar-se mediante a utilização de um veiculo ("carrier" ou "vehicle") e outros aditivos geralmente utilizados na formulação de composições farmacêuticas. Pode administrar-se por via oral ou parentérica sob uma qualquer das formas de comprimidos, pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas, pilulas, liquidos, injectáveis, supositórios, pomadas ou cataplasmas ou emplastros ("poultices"). A dose clinica dos compostos da presente invenção pode determinar-se adequadamente, dependendo da condição, do peso 23 corporal, da idade e do sexo dos pacientes aos quais se administra, mas é favorável, em geral, de 0,1 a 500 mg/adulto/dia para administração oral, e a partir de 0,01 até 100 mg/adulto/dia para administração parentérica. Essa dose clinica pode administrar-se aos pacientes toda de uma vez, ou pode dividir-se em poucas porções para administração em poucas vezes. Uma vez que a dose varia dependendo de diversas situações, a mesma pode ser menor do que o intervalo mencionado antes.
Como uma composição sólida para a administração oral dos compostos da presente invenção, utilizam-se comprimidos, pós, grânulos e similares. Uma composição sólida desses tipos de fórmulas compreende uma ou mais substâncias activas misturadas com pelo menos um diluente inerte, como lactose, manitol, glucose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminato metassilicato de magnésio. De um modo comum, a composição pode conter quaisquer outros aditivos com excepção dos diluentes inertes referidos antes, por exemplo, um lubrificante como estearato de magnésio, um desagregante como glicolato de celulose cálcio, um estabilizador como lactose, e um agente de solubilização ou promotor de dissolução como ácido glutâmico ou ácido aspártico. Se desejado, os comprimidos ("tablets" e "pills") podem revestir-se com uma pelicula de açúcar ou de substâncias gástricas ou entéricas como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
Uma composição liquida para administração oral inclui, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires e similares aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que contêm diluentes inactivos comuns como água pura ou álcool etilico. Além dos diluentes inertes, essas 24 composições podem ainda conter auxiliares farmacêuticos como agentes de solubilização, auxiliares de dissolução, agentes molhantes, agentes suspensores, e também edulcorantes, aromatizantes, aromas e conservantes.
Injectáveis para administração parentérica incluem, por exemplo, soluções, suspensões e emulsões, aquosas ou não aquosas, livres de germes. 0 diluente para as soluções e suspensões aquosas incluem, por exemplo, água destilada e soro fisiológico para injectáveis. 0 diluente para as soluções e suspensões não-aquosas incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais como azeite, álcoois como álcool etílico, Polysolvate 80 (marca registada)).
Essas composições podem conter ainda aditivos como reguladores de isotonicidade, conservantes, agentes molhantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizadores (por exemplo, lactose), solubilizantes, promotores de dissolução. Essas composições esterilizam-se por filtração através de filtros que retêm as bactérias, ou pela adição de microbicidas às mesmas, ou expondo-as a radiações. Antecipadamente podem produzir-se composições sólidas, livres de germes, podendo as mesmas dissolverem-se em água livre de germes ou em solventes para injectáveis livres de germes, antes da sua utilização.
As preparações farmacêuticas de um antagonista dos receptores CRTH2, como os compostos de fórmula (I) , quer individualmente quer em associação com um ou mais agentes adicionais podem incluir mas não estão limitadas a glucocorticóides (por exemplo, Adrenocorticóides, Corticosteróides, Glucocorticóides, Beclometasona, Hidrocortisona, Fluticasona, Budesonido e similares), 25
Cromoglicato de sódio (por exemplo, Cromolyn (marca registada)) e similares), Agonistas β2 (por exemplo, Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Fenoterol e similares), antagonistas de Leucotrienos (por exemplo, Montelucaste, Pranlucast, Zafirlucast e similares) , Imunomoduladores (por exemplo, Omalizumab, Anti-IgE e similares) , Anticolinérgicos (por exemplo, Brometo de ipratrópio, Brometo de oxitrópio, Brometo de tiotrópio e similares), inibidores de PDE4 (por exemplo, Roflumilaste e similares), Anti-histamínicos [por exemplo, cetotifeno, mequitazina, azelastina, oxatomida fexofenadina {allegra (marca registada)}, cetirizina {zyrtec (marca registada)}, desloratadina {clarinex (marca registada)} e similares], Teofilina, Aminofilina e similares, podem administrar-se como parte das mesmas formas de dosagem ou em separado, através das mesmas ou de diferentes vias de administração, e de acordo com os mesmos ou diferentes esquemas de administração de acordo com a prática farmacêutica convencional.
MELHOR MODO PARA A REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO 0 que se segue descreve a presente invenção mais concretamente com referência a Exemplos, mas a presente invenção não está limitada a esses exemplos. Nesse contexto, incluem-se nos materiais iniciais novos materiais a utilizar nos Exemplos, descrevendo-se como Preparações processos de produção dos materiais iniciais a partir de materiais conhecidos.
Em seguida cada reacção das Preparações e dos Exemplos que se destinam à preparação de um composto de fórmula (I) da presente invenção explica-se mais pormenorizadamente. A presente invenção não se deve restringir de modo algum às Preparações e aos Exemplos que se seguem. 26
Preparação 1 A uma solução de 5-(difenilmetil)-1-etoxicarbonilmetil--2(1H)-piridinona (565 mg) em EtOH (11,3 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de NaOH 1M aquoso (4,9 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com água (25 ml) e acidificou-se com solução aquosa de HC1 1M (10 ml). Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água (10 ml) para se obter a 5-(difenilmetil)-1-carboximetilcelu-lose-2(1H)-piridinona (472 mg) sob a forma de cristais incolores. MS (ESI, m/z): 320(M+H)+.
Preparação 2 A uma solução de (2E,2Έ)-3,3'-(1,3-fenileno)bisacrilato de dietilo (27,9 g) em uma mistura de EtOH (300 ml) e de THF (200 ml) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (92 ml) à temperatura de 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à mesma temperatura. Evaporaram-se os solventes orgânicos da mistura reaccional sob vácuo e lavou-se o liquido resultante com EtOAc. Neutralizou-se a camada aquosa com uma solução aquosa de HC1 1M (92 ml) e recolheu-se o precipitado por filtração. Recristalizou-se o precipitado em EtOH-água por duas vezes para se obter o ácido (2E)—3—{3 — -[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-il]fenil}acrílico (10,5 g) sob a forma de cristais incolores. MS (ESI, m/z): 245 (M-H)“.
Preparação 3 A uma suspensão de LiH (45,6 mg) em DMF (6,0 ml) adicionou-se pouco a pouco 5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (500 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 15 minutos à mesma temperatura. À mistura adicionou-se gota a 27 gota bromoacetato de etilo (255 ml) . Agitou-se a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa de HC1 1M (10,0 ml) e extraiu--se a mistura com EtOAc (30 ml) . Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com solução aquosa saturada de NaHCCb e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (n-hexano:EtOAc = 3:2) para se obter 5-(difenilmetil)-1-etoxicarbonilmetil--2(1H)-piridinona (574 mg) sob a forma de um composto amorfo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,27 (3H,t,J = 7,2Hz) 4,21 (2H,q,J = 7,2Hz)
4,53 (2H,s), 5,26 (lH,s), 6,55 (lH,d,J = 9,1Hz), 6,67(lH,d,J = 1,8Hz) , 7,10-7,17 (4H,m), 7,19-7,38 (7H,m). MS (ESI, m/z): 348 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 3.
Preparação 3-1 2-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]etil}-lH--isoindol-1,3(2H)-diona. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3, 85-3, 93 (2H,m), 3, 97-4,05 (2H,m), 5,18 (1H, s) , 6,35 (1H, d, J = 9, 1Hz) , 6,74 (lH,d,J = 2,0Hz),6,82- 6,91 (4H,m), 7,09 -7,21 (7H,m), 7,83-7, 93 (4H,m).
Preparação 4 A uma solução de 5-(difenilmetil)-2(1H)-piridona (232 mg) em DMF (2 ml) adicionou-se KOBut (100 mg) à temperatura ambiente. Após 5 minutos, adicionou-se terc-butilo 4— [ (1E)—3 — -cloro-l-propen-l-il]-lH-indol-l-carboxilato de etilo (200 mg) em DMF (1 ml) à solução, e agitou-se durante 5 horas à 28 temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura resultante com uma solução aquosa de HC1 1M e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCb anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio: MeOH = 100:0-97:3) para se obter -terc-butil-4--{ (1E) -3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-1-propen-l--il}-lH-indol-l-carboxilato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 4,70 (2H,d,J = 6,5Hz), 6,26 (lH,s), 6,35 (lH,dt,J = 15,5, 6,5Hz), 6,57 (lH,d,J = 9, 5Hz) , 6, 62 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,80 (lH,d,J = 15,5Hz), 6,89- 6,88 (1H, m) , 7,12-7,10 (4H,m), 7,3 0,17 (9H,m) , 7,62 (1H, d, J = 3, 5Hz) , 8,08 (lH,d,J = 6,5Hz). MS (ESI, m/z): 517 (M+H)+.
Os compostos seguintes (s) obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 4.
Preparação 4-1 4-{ [5- (difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]metil}-lH-in-dol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,69 (9H,s) 5,11 (lH,s) 5,28 (2H,s) 6,64- 6,55 (3H,m), 7,01-6,95 (5H,m), 7,23-7,18 (8H,m), 7,56 (lH,d,J = 3,5Hz), 8,11 (1H,d,J = 8,5Hz). MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+.
Preparação 4-2 {3 - [ (2-{ [3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]metil }ciclo-hexil) metil] fenoxi }-acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 551 (M+H) . 29
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 170.
Preparação 5-1 3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil}-1H-indol-l-carboxilato de terc-butilo.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 1, 93-2,27 (2H,m), 2,68 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 3,95 (2H,t,J = 7,6Hz), 5,21 (lH,s), 6,53 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,0-7,5 (15H,m), 8,12 (lH,d,J = 7,9Hz). MS (ESI, m/z): 519 (M+H)+.
Preparação 5-2 4-(4 —{[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil] metil}--1,3-oxazol-2-il)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,70 (9H,s), 5,03 (2H,s), 5,26 (lH,s), 6,53 (1H, d, J = 9, 2Hz) , 7, 09-7,33 (13H,m), 7,39 (lH,dd,J = 7,6, 8,2Hz) , 7,68 (lH,d,J = 3,5Hz), 7,78 (lH,s), 7,88 (lH,d,J = 7, 6Hz) , 8,29 (lH,d,J = 8,2Hz). MS (ESI, m/z): 558(M+H)+.
Preparação 5-3 5-(difenilmetil)-1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-etil]-2 (1H)-piridinona. "H-RMN (CDCI3)õ : 1,32-1,72 (6H,m), 3,36-3,48 (lH,m), 3,56- 3,70 (2H,m), 3, 88-4,00 (2H,m), 4,10-4,24 (lH,m), 4,44-4,52 (lH,m), 5,24 (lH,s), 6,52 (lH,d,J = 9,6Hz), 6,92 (lH,d,J = 2,5Hz) , 7,08-7,44 (HH,m) . MS (ESI, m/z): 390 (M+H)+. 30
Preparação 5-4 4 — {3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil}-1H--indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s) 2,04-2,18 (2H,m) 2,85 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,88 (2H, t, J = 7,3Hz) , 5,22 (lH,s), 6, 50-6, 56 (2H,m), 6,70 (1H, d, J = 2, 6Hz) , 6,93 (lH,d,J = 7,3Hz), 7,05-7,37 (12H,m) , 7,57 (lH,d,J = 3, 6Hz) , 8,00 (lH,d,J = 8,20Hz).
Preparação 5-5 (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)— i1]propoxi}-fenoxi)-acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,20 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,1 (2H,m), 3,88 (2H,t,J = 5, 9Hz) , 3,95 (2H,t,J = 6,7Hz), 4,16 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,74 (2H,s), 5,28 (lH,s), 6,3-6,6 (4H,m), 7,0-7,3 (13H,m). MS (ESI, m/z): 520.
Preparação 5-6 5-(difenilmetil)-1-[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-propil]piridin-2(1H)-ona. MS (ESI, m/z): 426 (M+Na)+.
Preparação 5-7 4- (3 —{3 —[5- (difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]propil}-fenoxi)butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,00-2,13 (4H,m), 2,51 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,57 (2H,t,J = 7,7Hz), 3,85 (2H,t,J = 7,2Hz) , 3,97 (2H,t,J = 6,1Hz), 4,14 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,24 (1H, s) , 6, 56-6, 74 (5H,m), 7,10-7,18 (5H,m), 7,23-7,34 (7H,m) . MS (ESI, m/z): 532 (M+Na)+. 31
Preparação 5-8 6-(difenilmetil)-2-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-etil]piridazin-3(2H)-ona. 1H-RMN (DMSO-ds)õ :1,32-1,55 (6H,m), 3,28-3, 33 (lH,m), 3,48- 3,53 (1H, m) , 3,66-3,71 (lH,m), 3, 87-3, 92 (lH,m), 4,13-4,22 (2H,m), 4,48 (lH,t,J = 4,0Hz), 5,55 (lH,s), 6,90 (lH,d,J = 9, 5Hz) , 7,21-7,34 (HH,m) . MS (ESI, m/z): 413 (M+Na)+.
Preparação 5-9 (2S)-2-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-di-hidropirida-zin-1(4H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,62 (3H,d,J = 5,2Hz), 1,87-1, 95 (2H,m), 2,39-2,90 (4H,m), 2,54-2,58 (2H,m), 3,74-3,79 (5H,m),4,74- 4,79 (1H, m) , 5,10 (lH,s), 6, 65-6, 76 (3H,m), 7,12-7,36 (11H,m).
Preparação 5-10 4-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-di-hidropiridazin--1(4H)-il]propil}fenoxi) butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,91-1,94 (2H,m), 2,04-2,12 (2H,m), 2,39-2,41 (4H,m), 2,50-2,59 (4H,m), 3,79 (2H,t,J = 7, 0Hz) , 3,98 (2H,t,J = 6,0Hz), 4,12-4,17 (2H,m), 5,10 (1H, s) , 6, 69-6, 73 (3H,m), 7,12-7,35 (HH,m). MS (ESI, m/z): 513 (M+H)+.
Preparação 5-11 (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-di-hidropiridazin--1(4H)-il]propil}fenoxi)-acetato de etilo. 32 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 90-1, 94 (2H,m), 2,38-2,40 (4H,m), 2,57 (2H,t,J = 7,8Hz), 3,78 (2H,t,J = 7, 0Hz) , 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,60 (2H,s), 5,10 (lH,s), 6, 70-6, 78 (3H,m), 7,14-7,36 (HH,m) MS (ESI, m/z): 507 (M+Na)+.
Preparação 5-12 {2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)— i1]etil}-carbamato de terc-butilo. MS (ESI, m/z): 405 (M+H)+.
Preparação 5-13 (2S)-2 - (3-{3 - [3-cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ :1,59-1, 62 (3Hm) , 2,00-2,06 (2H, m) , 2,53- 2,58 (2H,m), 3,74 (3H,s), 3, 86-4,23 (2H,m) , 4,72-4,78 (1H, m) , 5,23, 5,30 (lH,s), 6,65-6,71 (4H,m), 7,09-7,36 (12H,m). MS (ESI, m/z): 516 (M)+.
Preparação 5-14 (3 —{3 —[3-cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)-acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,01-2,07 (2H,m), 2,58 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 3,88 (2H,t,J = 7,2Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,59 (2H,s), 5,23 (lH,s), 6, 68-6, 72 (4H,m), 7,08-7,18 (6H,m), 7,25-7,36 (6H,m). MS (ESI, m/z): 516 (M)+. 33
Preparação 5-15 (2 S)-2-(3 —{4 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]butil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparação 5-16 4-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}-4-fluorofenoxi)butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,16 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (4H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,5-2,6 (2H,m), 3,93 (2H,t,J = 6,4Hz), 4,0-4,1 (4H,m), 5,55 (lH,brs), 6,7-7,4 (15H,m). MS (ESI, m/z): 551 (M+Na)+.
Preparação 5-17 (2S)-2 - (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H) --il]propil}-4-fluorofenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,8-2,0 (2H,m), 3,65 (3H,s), 4,02 (2H,t,J = 7,1Hz), 4,93 (lH,q,J = 6,7Hz),5,55 (lH,brs), 6,6-7,4 (15H,m). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+.
Preparação 5-18 (2S)-2-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,61 (3H,d,J = 6,8Hz), 2,05-2,11 (2H,m) 2,59 (2H,t,J = 7, 8Hz) , 3,74 (3H,s), 4,15 (2H,t,J = 7,2Hz), 4,76 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,46 (lH,s), 6, 65-6, 76 (3H,m), 6,84-6,86 (1H,m), 7,07-7,17 (6H,m), 7,24-7,35 (6H,m). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+. 34
Preparação 5-19 (2S)-2-(3 —{4 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]butil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 519 (M+Na)+.
Preparação 5-20 4-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]-propil}fenoxi)butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,05-2,13 (4H,m), 2,51 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,60 (2H,t,J = 7,8Hz), 3,97 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,11-4,18 (4H,m), 5,46 (lH,s), 6, 70-6, 73 (3H,m), 6, 84-6, 87 (lH,m), 7,07-7,17 (6H,m), 7,24-7,35 (6H,m). MS (ESI, m/z): 533 (M+Na)+.
Preparação 5-21 4-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]propil}--4-fluorofenoxi)butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-ds)õ: 1,17 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (4H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,5-2,6 (2H,m), 3,85 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,93 (2H,t,J = 6, 3Hz) , 4,06 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,36 (lH,brs), 6,36 (1H, d, J = 9, 3Hz) , 6,7-7,4 (15H,m). MS (ESI, m/z): 528 (M+H)+.
Preparação 5-22 (2 S)-2-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}-4-fluorofenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,8-1,9 (2H,m), 2,5-2,6 (2H,m), 3,65 (3H,s), 3,8-3,9 (2H,m), 4,94 (lH,q,J = 6,7Hz) , 5,36 (1H, br s) , 6,37 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,7-7,4 (15H,m) . 35 MS (ESI, m/z): 500 (M+H)+.
Preparação 5-23 (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]propil}-4--fluorofenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1,19 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-1,9 (2H,m), 2,4-2,6 (2H,m), 3,86 (2H, t, J = 7,2Hz) , 4,15 (2H, q, J = 7,1Hz) , 4,74 (2H,s), 5,36 (lH,s), 6,37 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,7-7,4 (15H,m) . MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
Preparação 5-24 4-(3 —{3 —[(4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Preparação 5-25 (3 —{3 —[ (4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)-acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 474 (M+H)+.
Preparação 5-26 (3 —{3 —[(4R)-4-(difenilmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)-acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 474 (M+H)+.
Preparação 5-27 6- (difenilmetil)-2-[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-propil]piridazin-3(2H)-ona. 36 MS (ESI, m/z): 427 (M+Na)+. Preparação 5-28 3 - (3 —{3 — [5 - (difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]propil}fenil)propanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 502 (M+Na)+.
Preparação 5-29 3-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}fenil)propanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 503 (M+Na)+.
Preparação 5-30 (3-{4-[3-(difenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H)--il]butil}fenoxi)-acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 519 (M+Na)+.
Preparação 5-31 (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-iljpropil}--4-fluorofenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-dg)õ: 1,19 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (2H,m), 2,5-2,6 (2H,m), 4,0-4,1 (2H,m), 4,15 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,73 (2H,s), 5,55 (lH,br s) , 6,7-7,4 (15H,m). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+.
Preparação 5-32 1—{3 —[3- (benziloxi)fenil]propil}-5-(difenilmetil)-piridin-2(1H)-ona. MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+. 37
Preparação 5-33 (2R)-2-(3 —{3 —[3-(difenilmetil) -6-oxopiridazin-1(6H) --il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,61 (3H,d,J = 6,8Hz), 2,05-2,11 (2H,m), 2,59 (2H,t,J = 7, 8Hz) , 3,74 (3H,s), 4,15 (2H,t,J = 7,2Hz), 4,76 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,46 (lH,s), 6, 65-6, 76 (3H,m), 6,84-6,86 (1H, m) , 7,07-7,17 (6H,m), 7,24-7,35 (6H,m). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Preparação 5-34 {3-[3-(5-bromo-2-oxopiridin-l(2H)-il)-propil]fenoxi}-acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 394, 396 (M+H)+.
Preparação 5-35 4 —{3 — [3 - (2-oxo-4,5-difenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l--il)-propil]fenoxijbutanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,78-1, 84 (2H,m), 2,09-2,11 (2H,m), 2,47-2,51 (4H,m), 3,66 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,93 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,14 (2H,q,J = 7,1Hz), 6,57-6,67 (3H,m), 7, 07-7,44 (HH,m), 10,58 (lH,s). MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
Preparação 5-36 {3 - [3 - (2-oxo-4,5-difenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l--il)propil]fenoxi}-acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (3H,t,J = 7,1Hz) 1,77-1,81 (2H,m), 2,48-2,52 (2H,m), 3, 63-3, 67 (2H,m), 4,26 (2H,q,J = 7,1Hz) 4,55 (2H,s), 6,61-6,69 (3H,m), 7, 08-7,25 (6H,m), 7,30-7,32 (2H,m), 7,40-7,44 (3H,m), 10,44 (lH,s). 38 MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+.
Preparação 5-37 4- (3-{3-[2-oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-1(2H) --il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 569 (M+Na)+.
Preparação 5-38 4-(3-{3-[3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 566 (M+Na)+.
Preparação 5-39 (3 —{3 —[3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo: MS (ESI, m/z): 538 (M+Na)+.
Preparação 5-40 (3 —{3 —[2-oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-1(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 541 (M+Na)+.
Preparação 5-41 4— [3— ({2—[ (4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l, 3--oxazolidin-3-il]etil}sulfanil)-fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 472 (M+H)+. 39
Preparação 5-42 (3-{3 - [ (4S)-4-benzi1-5,5-dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3--il]propil}-4-fluorofenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 444 (M+H)+.
Preparação 5-43 {4-fluoro-3 - [3 - (2-oxo-4,5-difenil-l,3-oxazol-3(2H)-il)-propil]fenoxi}acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,76-1,80 (2H,m), 2,51 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 3,52 (2H,t,J = 7,5Hz), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,55 (2H,s), 6, 63-6, 67 (2H,m), 6, 83-6, 88 (lH,m), 7,18-7,26 (5H,m), 7,36-7,38 (2H,m) , 7,47-7,51 (3H,m). MS (ESI, m/z): 498 (M+Na)+.
Preparação 5-44 {4-fluoro-3-[3 - (2-oxo-4,5-difenil-l,3-tiazol-3(2H)-il)-propil]fenoxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,75-1,79 (2H,m), 2,45 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 3,61 (2H,t,J = 7,7Hz), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,54 (2H,s), 6, 59-6, 67 (2H,m), 6,81-6,86 (lH,m), 6,98-7,01 (2H,m), 7,11-7,15 (3H,m), 7,23-7,26 (2H,m), 7,35- 7,41 (3H,m). MS (ESI, m/z): 514 (M+Na)+.
Preparação 5-45 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-tiazol-3(2H)-il) -propil]fenoxi}butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,76-1,80 (2H,m), 2,07-2,11 (2H,m), 2,43 (2H,t,J = 7,7Hz), 2,51 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,15 7,3Hz) , 3,61 (2H,t,J = 7,7Hz), 3,95 (2H,t,J = 40 (2H,q,J = 7,1Hz), 6, 53-6, 55 (2H,m), 6, 65-6, 67 (lH,m), 6,98- 7,42 (11H,m). MS (ESI, m/z): 524 (M+Na)+.
Preparação 5-46 (2S)-2-[3- ({3-[(4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l, 3--oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 480(M+Na)+.
Preparação 5-47 (2S)-2-[3- ({3-[(4S — 4 —(difenilmetil)-2-oxo-l, 3--oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)-fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 528 (M+Na)+.
Preparação 5-48 (2S)-2 - [3 - ({3 - [5 - (2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI,m/z) :53 6(M+Na) + .
Preparação 5-49 4—[3—({2—[5—(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H) --il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
Preparação 5-50 4-(3 —{3 —[(4 S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin--3-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+. 41
Preparação 5-51 4-{4-fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-oxazol-3(2H)--il)-propil]fenoxijbutanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,58 (lH,s), 1,77-
1,81 (2H,m), 2,06-2,10 (2H,m), 2,48-2,52 (3H,m), 3,53(2H,t,J = 7,5Hz) , 3,92 (2H,t,J = 6,1Hz), 4,15 (2H,q,J = 7,1Hz), 6,57-6,63 (2H,m), 6,81-6,86 (lH,m), 7,17-7,26 (5H,m), 7,36-7,38 (2H,m), 7,46-7,51 (3H,m). MS (ESI, m/z): 526 (M+Na)+.
Preparação 5-52 (3-{3 - [ (4S)-4-benzi1-5,5-dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 42,6 (M+H)+.
Preparação 5-53 (3-{3 - [ (4R)-4-benzi1-5,5-dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 426 (M+H)+.
Preparação 5-54 4 — (3—{3— [5 — (21-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H) --il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 532 (M+Na)+.
Preparação 5-55 {3 - [3 - (2-OXO-4,5-difenil-l,3-oxazol-3(2H) - il) -propil]fenoxi}acetato de etilo. 42 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,78-1,81 (2H,m), 2,49 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,51 (2H,t,J = 7,5Hz), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,57 (2H,s), 6,61-6,70 (3H,m), 7,17-7,53 (HH,m). MS (ESI, m/z): 480 (M+Na)+.
Preparação 5-56 4—[3—({2—[(4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3--il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+.
Preparação 5-57 (3-{3-[(4S)-4-benzi1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 398 (M+H)+.
Preparação 5-58 {3 - [3 - (2-oxo-4,5-difenil-l,3-tiazol-3(2H) - il) -propil]fenoxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,74-1,81 (2H,m), 2.44 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,61 (2H,t,J = 7,7Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,57 (2H,s), 6,58-6,61 (2H,m), 6, 66-6, 98 (lH,m), 6, 98-7, 00 (2H,m), 7,08-7,15 (4H,m), 7,23-7,25 (2H,m), 7,36- 7.45 (3H,m). MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Preparação 5-59 (3 —{3 — [5- (2-bromofenil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 492, 494 (M+Na)+. 43
Preparação 5-60 (3-{3 - [6-oxo-3-(2-fenoxifenil)piridazin-1(6H) --il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
Preparação 5-61 [3- (3 —{5 —[bis (4-metoxifenil)-metil]-2-oxopiridin-l(2H) --ilJpropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) : 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 99-2,03 (2H,m), 2,58 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,79 (6H,s), 3,84 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,59 (2H,s), 5,14 (lH,s), 6,53 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 6, 70-6, 73 (4H,m), 6, 84-6, 87 (4H,m), 6, 99-7,02 (4H,m), 7,13-7,17 (2H,m). MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparação 5-62 [3- (3 —{5 —[bis (4-fluorofenil)-metil]-2-oxopiridin-l(2H) --ilJpropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,90-2,10 (2H,m), 2,59 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 3,84 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,60 (2H,s), 5,21 (lH,s), 6,55 (lH,d,J = 9,4Hz), 6, 67-6, 73 (4H,m), 7, 00-7,26 (10H,m). MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
Preparação 5-63 [3-(3 —{5 —[bis(4-clorofenil)metil]-2-oxopiridin-l(2H)--ilJpropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz) 1, 98-2,05 (2H,m) 2,59 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 3,84 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,27 (2H,q,J = 44 7,1Hz) , 4,59 (2H,s), 5,12 (lH,s), 6,56 (lH,d,J = 9,4Hz), 6, 68-6, 73 (4H,m), 7,01-7,35 (10H,m). MS (ESI, m/z): 572 (M+Na)+.
Preparação 5-64 [3- (3—{5—[bis (4-metoxifenil)-metil]-2-oxopiridin-l(2H) --iljpropoxi)fenoxi]acetato de etilo. XH-RMN (DMSO-d6)õ: 1,20 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,1 (2H,m), 3,70 (6H,s), 3,89 (2H,t,J = 5, 9Hz) , 3,95 (2H,t,J = 6,6Hz),
4,15 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,74 (2H,s), 5,14 (lH,s), 6,36 (lH,d,J = 9,3Hz) , 6,4-6,6 (3H,m), 6,81 (4H,d,J = 8,8Hz), 6,94(4H,d,J = 8,8Hz) , 7,1-7,2 (3H,m) . MS (ESI, m/z): 580 (M+Na)+.
Preparação 5-65 4- [3- (3 —{3 — [bis (4 — fluorofenil)-metil]-6-oxopiridazin--1(6H)-iljpropil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,16 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (4H,m), 2,4-2,5 (4H,m), 3,95 (2H,t,J = 6,3Hz), 3,99 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 4,06 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,61 (lH,brs), 6,6-6,8 (3H,m), 6,90 (1H, d, J = 9, 5Hz) , 7,1-7,3 (9H,m), 7,30 (lH,d,J = 9,5Hz). MS (ESI, m/z): 569 (M+Na)+.
Preparação 5-66 4-[3-(3—{3—[bis(4-fluorofenil)-metil]-6-oxopiridazin- -1 ( 6H)-iljpropil)-4-fluorofenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,16 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (4H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,48-2,56 (2H,m), 3,93 (2H,t,J = 6,3Hz) , 4,0-4,1 (4H,m), 5,60 (lH,brs), 6,7-7,4 (13H,m). MS (ESI, m/z): 563 (M-H)'. 45
Preparação 5-67 4-[3-(3 —{5 —[bis(4-fluorofenil)-metil]-2-oxopiridin--1 (2H)-iljpropil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,17 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (4H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,47-2,55 (2H,m), 3,82 (2H,t,J = 7,2Hz) , 3,95 (2H,t,J = 6,3Hz), 4,06 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,40 (lH,brs), 6,37 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,6-6,8 (3H,m), 7,1- 7,3 (11H, m) . MS (ESI, m/z): 568 (M+Na)+.
Preparação 5-68 5- [Bis (4-fluorofenil)-metil]-1-[2-(tetra-hidro-2H--piran-2-iloxi)etil]piridin-2(1H)-ona. 1H-RMN (DMSO-de) δ :1,2-1,5 (6H,m), 3,2-3,6 (3H,m), 3,7-3,8 (lH,m), 3,9-4,1 (2H,m), 4,47 (lH,brs), 5,42 (1H, brs) , 6, 38 (1H, d, J = 9, 3Hz) , 7,1-7,3 (10H,m). MS (ESI, m/z): 448 (M+Na)+.
Preparação 5-69 4- [3- (3 —{5 — [bis (4-fluorofenil)-metil]-2-oxopiridin--1(2H)-iljpropil)-4-fluorofenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,17 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (4H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,5-2,6 (2H, m) , 3, 8-3, 9 (2H,m), 3, 93 (2H, t, J = 6,3Hz) , 4,06 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,39 (lH,brs), 6,37 (lH,d,J = 9, 3Hz) , 6,7-7,3 (13H,m). MS (ESI, m/z): 586 (M+Na)+.
Preparação 5-70 (2S)-2- [3- (3 —{5 — [bis (4-metoxifenil)-metil]-2-oxopiridin--1(2H)-iljpropil)fenoxi]propanoato de metilo. 46 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,61 (3H,d,J = 6,8Hz), 1, 96-2,04 (2H,m), 2,57 (2H, t, J = 7,7Hz) , 3,75 (3H,s), 3,80 (6H,s), 3,84 (2H,t,J = 7,2Hz) , 4,75 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,14 (lH,s), 6,52-6,55 (1H, m) , 6,65-6,71 (4H,m), 6, 83-6, 87 (4H,m), 6, 99-7,02 (4H,m), 7,12-7,16 (2H,m) . MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparação 5-71 (2S)-2 - (3-{3 - [2-oxo-5-(9H-xanten-9-il)piridin-l(2H) --il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,62 (3H,d,J = 6,8Hz), 2,06-2,12 (2H,m), 2,64 (2H,t,J = 7,1Hz) , 3,76 (3H,s), 3,92 (2H,t,J = 7,4Hz), 4.78 (1H, q, J = 6,8Hz), 5,00 (lH,s), 6,49-6,51 (lH,m), 6,68- 6.79 (3H,m), 7,02-7,27 (HH,m) MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparação 5-72 (2 S)-2-[3-(3 —{5 —[bis(4 — fluorofenil)-metil]-2-oxopiridin--1(2H)-iljpropil)fenoxi]propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,62 (3H,d,J = 6,8Hz), 1, 96-2,04 (2H,m), 2,57 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,75 (3H,s), 3,84 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,75 (1H, q, J = 6,8Hz), 5,21 (lH,s), 6, 53-6, 55 (lH,m), 6,65-6,71 (4H,m), 6,99-7,17 (10H,m) MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
Preparação 5-73 (3 —{3 —[2-ΟΧΟ-5-(9H-xanten-9-il)piridin-1(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,2Hz), 2,09 (2H,p,J = 7,5Hz) , 2,65 (2H,t,J = 7,6Hz), 3,92 (2H,t,J = 7,4Hz), 4,27 47 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,62 (2H,s), 5,00 (lH,s), 6,52 (lH,d,J = 9,2Hz) , 6,79-6,81 (3H,m), 7,04-7,26 (HH,m). MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparação 5-74 [3-(3 —(5 —[bis(4-metilfenil)-metil]-2-oxopiridin-l(2H)--il}propil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 99-2,05 (2H,m), 2,33 (6H,s), 2,58 (2H,t,J = 7,7Hz), 3,84 (2H,t,J = 7,2Hz), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,60 (2H,s), 5,16 (lH,s), 6,53 (lH,d, J = 9,4Hz) , 6, 70-6, 74 (4H,m), 6,97-7,01 (4H,m), 7,07-7,18 (6H, m) . MS (ESI, m/z): 532 (M+Na)+.
Preparação 5-75 4-{3 - [3 - (2-oxo-4,5-difenil-l,3-oxazol-3(2H) - il) -propil]fenoxi[butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+.
Preparação 6 A uma solução de 6-(difenilmetil)piridazin-3(2H)-ona (97,2 mg) em DMF (2,7 ml) adicionou-se LiH (5,89 mg) à temperatura ambiente. Após 5 minutos, adicionaram-se à solução [(3' — { [(metilsulfonil)oxi]metil}bifenil-3-il)oxi]-acetato de etilo (135 mg) em DMF (1 ml) e iodeto de potássio (12,3 mg), e agitou-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura resultante com uma solução aquosa de HC1 1M e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo 48 por cromatograf ia em coluna de gele de silica (clorofórmio:MeOH = 100:0-97:3) para se obter o [(3'—{[3—di— fenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]metil}bifenil-3-il)-oxi]-acetato de etilo (187mg) sob a forma de uma goma incolor. MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
[0154] Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 6
Preparação 6-1 [3-(6-{[3-(difenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H)--il]metil}piridin-2-il)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 532 (M+H)+.
Preparação 6-2 [3 - ( 6-{ [5 - (difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]metil}piridin-2-il)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
Preparação 7 A uma solução de 6-(difenilmetil)piridazin-3(2H)-ona (158 mg) em DMF (2 ml) adicionou-se NaH (60% em óleo, 26 mg) á temperatura de 5 °C. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura reaccional uma solução de (3-{3-[ (metilsulfonil)oxi]propoxi}fenoxi)-acetato de etilo (200 mg) em DMF (0,5 ml), e agitou-se a mistura resultante durante 12 horas à temperatura ambiente e seguidamente agitou-se durante 5 horas á temperatura de 50"C. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (5 ml) e lavou-se com água (5 ml) e uma solução aquosa 49 saturada de cloreto de sódio (5 ml) por duas vezes. Secou-se a camada orgânica sobre MgSC>4 anidro, filtrou-se e evaporou--se sob vácuo para se obter um óleo bruto. Purificou-se o óleo bruto por cromatograf ia em coluna de gele de silica (EtOAc:n-hexano = 3:1) para se obter o (3-{3-[3-(difenilme-til)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]propoxi}fenoxi)-acetato de etilo (230mg) sob a forma de um óleo amarelo claro. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,20 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,2 (2H,m), 3,92 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,1-4,2 (4H,m), 4,73 (2H,s), 5,51 (1H, s) , 6,4-6,5 (3H,m), 6,90 (lH,d,J = 9, 6Hz) , 7,1-7,4 (12H,m).
Preparação 8 À temperatura de 180°C agitou-se uma mistura de bis (4--metilfenil)metanol (5 g) e de piridin-2(1H)-ona (6,72 g) . A essa solução adicionou-se H2S04 concentrado (0,07 ml), e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 250"C. À mistura reaccional adicionou-se água (15 ml) e DCM (15 ml). Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano EtOAc). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporaram-se sob vazio, lavou-se o resíduo com MeCN e secou-se sob vazio para se obter a 5-[bis(4-metilfenil)-metil]piridin-2(1H)-ona (0,94 g) sob a forma de cristais brancos. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,32 (6H,s), 5,19 (lH,s), 6,50 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 6,8 6 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,97 (4H,d,J = 8,1Hz), 7,10 (4H,d,J = 8,0Hz), 7,31-7,34 (lH,m). MS (ESI, m/z): 312 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 8. 50
Preparação 8-1 5-[Bis (4-clorofenil)metil]piridin-2(1H)-ona. 1H-RMN (CDCI3) δ: 5,22 (lH,s), 6,54 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,86- 6,8 6 (1H, m) , 6, 99-7,03 (4H, m) , 7.25-7,31 (5H,m). MS (ESI, m/z): 352 (M+Na)+.
Preparação 8-2 5 - [Bis (4-fluorofenil)-metil]piridin-2(1H)-ona. 1H-RMN (CDCI3) δ: 5,25 (lH,s), 6,54 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,86 (1H, m) , 6, 97-7, 06 (8H,m), 7,28-7,31 (lH,m). MS (ESI, m/z): 320 (M+Na)+.
Preparação 8-3 5- [Bis (4-metoxifenil)-metil]piridin-2(1H) -ona. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,79 (6H,s), 5,18 (lH,s), 6,52 (lH,d,J = 9, 3Hz) , 6,81-6,87 (5H,m), 6,98-7,01 (4H,m), 7,32-7,35 (2H,m). MS (ESI, m/z): 344 (M+Na)+.
Preparação 8-4 5-(9H-Xanten-9-il)piridin-2(1H)-ona. 1H-RMN (CDCI3) δ : 5,05(lH,s), 6, 50 (1H, d, J=10,2Hz) , 7,03- 7,29 (HH,m) . MS (ESI, m/z): 298 (M+Na)+.
Preparação 9
Durante 3,5 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de ácido 4-oxo-5,5-difenilpentanóico (2,47 g) e de mono-hidrato de hidrazina (1,4 ml) em tolueno (49 ml). Adicionou-se água e EtOAc à mistura reaccional. Separou-se a 51 camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Lavou-se o resíduo com MeCN para se obter o 6-(difenilmetil)-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona (0,85 g) sob a forma de um pó branco. 1H-RMN (DMSO-dg) δ : 2,26-2,30 (2H,m), 2,37-2,42 (2H,m), 5,14 (1H, s) , 7,19-7,24 (6H,m), 7,30-7,34 (4H,m), 10,60 (lH,s). MS (ESI, m/z): 265 (M+H)+.
Preparação 10 A uma solução 5,5-bis(4 — fluorofenil)-2-hidroxi-4-oxopen-tanoato de etilo (796 mg) em 1-butanol (4 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina (137 mg) à temperatura ambiente. Agitou--se a mistura reaccional durante 12 horas á temperatura de 130 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura reaccional sob vazio. Agitou-se o resíduo resultante durante 3 horas à temperatura de 160°C. Após arrefecimento, purificou-se a mistura reaccional por cromatografia em coluna de gele de sílica (EtOAc: n-hexano =2:1) e cristalizou-se no solvente (EtOAc: n-hexano = 1:2) para se obter a 6-[bis(4-fluorofenil)-metil]piridazin-3(2H)--ona (344 mg) sob a forma de um sólido castanho claro. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 5,59 (lH,brs), 6,84 (lH,d,J = 9,8Hz), 7,1-7,3 (9H,m), 12,88 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 321 (M+Na)+.
Preparação 11 À temperatura de refluxo aqueceu-se durante 15 horas uma mistura de 1-(2-fenoxifenil)etanona (2,0 g) e de ácido glioxílico (2,79 g) em DME (6 ml) . Após arrefecimento até à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura sob vazio e 52 retomou-se com EtOAc (20 ml) e água (20 ml) . Lavou-se a camada orgânica separada com água (20 ml) e evaporou-se sob vazio. Suspendeu-se o resíduo em uma solução aquosa a 28% de NH3 (20 ml) e de mono-hidrato de hidrazina (2,51 ml). Aqueceu-se a mistura durante7 horas à temperatura de refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, recolheu-se um sólido separado e lavou-se com água. Suspendeu-se o sólido bruto em EtOH (4 ml) e água (1 ml) e recolheu-se para se obter a 6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona (1,02 g) sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z): 287 (M+Na)+
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 11.
Preparação 11-1 6- (3-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. MS (ESI, m/z): 287 (M+Na)+.
Preparação 12 A uma suspensão de N-[2-acetamido-3-(benziloxi)fenil]-glicinato de etilo (2,82 g) em EtOH (28,2 ml) adicionou-se H2S04 (1,62 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 1 hora á temperatura de 7 0 "C. Após arrefecimento, adicionou-se gelo à mistura reaccional e alcalinizou-se com uma solução aquosa de NaOH 2M (pH = 8), mediante arrefecimento com gelo. Recolheu-se o precipitado formado por filtração e lavou-se com água para se obter o [4-(benziloxi)--2-metil-lH-benzimidazol-l-il]acetato de etilo (2,65g) sob a forma de um sólido branco. 53 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,22 (3H,t,J = 7,1Hz) f 2,44 (3H,s), 4,17 (2H,q,J = 7,1Hz) , 5,15 (2H,s), 5,32 (2H,s), 6,7-6,8 (lH,m), 7,0-7,1 (2H,m) , 7,3-7,6 (5H,m). MS (ESI, m/z): 325 (M+H)+.
Preparação 13 A uma solução de [3-(3-iodopropil)-fenoxi]acetato de etilo (2,5 g) em DMF (50 ml) adicionou-se à temperatura ambiente (3,3-difenilpropil)amina (1,7 g) . Agitou-se a mistura reaccional durante 8 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de NaHCO, água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: MeOH = 100:0-95:5) para se obter o (3-{3-[(3,3-difenilpropil)-amino]propil}fenoxi)acetato de etilo (1,25 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,79-1, 69 (2H,m), 2,23 (2H,dd,J = 7,5,7,5 Hz), 2, 60-2,53 (6H,m), 3,99 (lH,t,J = 7,5Hz) , 4,26 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,59 (2H,s), 6, 80-6, 69 (3H,m), 7,30-7,15 (11H,m) . MS (ESI, m/z): 432 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 13.
Preparação 13-1 4 - (4-{ [(3,3-difenilpropil)-amino]metil}-1,3-oxazol-2--il)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,69 (9H,s), 2,25-2,35 (2H,m), 2,68 (2H,t,J = 7, 8Hz) , 3,76 (2H,s), 4,05 (lH,t,J = 7,8Hz), 7,13-7,30 54 (ΙΟΗ,ιη) , 7,38 (lH,dd,J = 7,7, 8,1Hz), 7,42 (lH,d,J = 3,8Hz), 7,54 (1Η, s) , 7,70 (lH,d,J = 3,8Ηζ), 7,94 (lH,d,J = 7,7Ηζ), 8,28 (1Η,d,J = 8,ΙΗζ). MS (ESI, m/z): 508 (Μ+Η)+.
Preparação 13-2 [(2-{ [(3,3-difenilpropil)-amino]metil}-2,3-di-hidro-lH--inden-4-il)-oxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,2-2,35 (2,5H,m) 2,55-2,75 (7H,m) ,2, 95-3, 35 (2,5H,m), 3,9-4,05 (lH,m), 4,25 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,61 (2H,s), 6,52 (lH,d,J = 8,1Hz), 6,83 (1H,d,J = 7,4Hz), 7,07 (lH,dd,J = 8.1,7,4 Hz), 7,15-7,35 (10H,m) .
Preparação 13-3 {2-[(3,3-difenilpropil)-amino]etil}carbamato de terc--butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (9H,s), 2,22 (2H,dt,J = 7,2, 7,8Hz), 2,56 (2H,t,J = 7,2Hz) , 2,65 (2H,t,J = 5,8Hz), 3,09-3,20 (2H,m), 4,01 (1H,t,J = 7,8Hz), 4,82-4,91 (lH,brs), 7,13-7,33 (10H,m). MS (ESI, m/z): 355 (M+H)+.
Preparação 13-4 (5-{3-[(3,3-difenilpropil)-amino]propil} -2--fluorofenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (3H,t,J = 7,4Hz), 1,70 (2H,m), 2,23 (2H,q,J = 7,2Hz) , 2,48-2, 60 (6H,m), 3,99 (lH,t,J = 7,7Hz), 4,25 (2H,q,J = 7,4Hz), 6,66 (2H,s), 6, 68-6, 76 (2H,m), 6,92- 7,02 (1H, m) , 7,13-7,32 (10H,m) MS (ESI, m/z): 450 (M+H)+. 55
Preparação 13-5 3-{3-[(3,3-difenilpropil)-amino]propil}-lH-indol-1--carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,66 (9H,s), 1,78-1, 92 (2H,m), 2,20-2,30 (2H,m), 2,5-2,8 (6H,m), 4,0 (lH,t J = 7,8Hz), 7,1-7,4 (13H, m) , 7,49 (1H, d, J = 7, 6Hz) , 8,06-8,16 (lH,m). MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
Preparação 13-6 4-{ (1E)-3-[ (3,3-difenilpropil)-amino]-1-propen-l-il}-1H--indol-l-carboxilato de terc-butilo.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 2,34-2,26 (2H,m), 2,67 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,42 (2H, d, J = 6,0Hz), 4,04 (lH,t,J = 7,5 Hz), 6,41-6,31 (1H, m) , 6,71 (lH,d,J = 3,5Hz), 6,80 (lH,d,J = 15,5Hz), 7,32-7,14 (12H,m), 7,60 (lH,d,J = 3,5Hz), 8,05-8,03 (1H,m). MS (ESI, m/z): 467 (M+H)+.
Preparação 13-7 N-{3-[2-(benziloxi)fenil]propil}-3,3-difenil-l--propanamina. ^-RMN (CDCI3)õ : 1,81-1,71 (2H,m), 2,21-2,14 (2H,m), 2,59- 2,49 (4H,m), 2,68 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,95 (lH,t,J = 7,5Hz), 5,06 (2H,s), 6,91-6,86 (2H,m), 7,43-7,11 (16H,m), 8,01 (1H,s) . MS (ESI, m/z): 436 (M+H)+.
Preparação 14 A uma mistura de N-[2-amino-6-(benziloxi)fenil]acetamida (2,95 g) e de bromoacetato de etilo (2,11 g) em DMF (29,5 ml) 56 adicionaram-se à temperatura ambiente iodeto de sódio (1,73 g) e K2CO3 (1,91 g) . Agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura de 80 °C. Após arrefecimento, adicionou-se à mistura reaccional água (50 ml) . Recolheu-se o precipitado formado por filtração e lavou-se com água e recristalizou-se no solvente (EtOAc e n-hexano) para se obter o N-[2-acetami-do-3-(benziloxi) fenil]glicinato de etilo (2,86g) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,20 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,02 (3H,s), 3,89 (2H,d,J = 5,9Hz), 4,12 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,04 (2H,brs), 5,32 (1H,t,J = 5,9Hz), 6,11 (1H,d,J = 7, 9Hz) , 6,37 (1H, d, J = 7,6
Hz), 6,98 (lH,t,J = 8, Hz), 7,2 -7,5 (5H,m), 8,83 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 365 (M+Na)+.
Preparação 15 A uma solução {3-[ ({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acetato de etilo (90 mg) em EtOH (3 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (326 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Seguidamente evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e partilhou-se entre EtOAc e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: MeOH = 20:1) para se obter o (3—{[{2—[5—(dife— nilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]etil}(metil)amino]metil}fenoxi) acetato de etilo (61,9 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+. 57
Preparação 16 A uma solução de cloridrato de 1-(2-aminoetil)-5-(dife-nilmetil)piridin-2(1H)-ona (350 mg), (3-formilfenoxi)acetato de etilo (214 mg) e TEA (114 mg) em DCM (10 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (326 mg) à temperatura de um banho de gelo e agitou-se a mistura resultante durante 4 horas à temperatura ambiente. Seguidamente partilhou-se a mistura reaccional entre DCM e uma solução aquoso saturada de NaHCC>3. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: MeOH = 99:1-90:10), para se obter o {3-[({2—[5 — -(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]etil}amino)metil]fe-noxijacetato de etilo (321 mg). MS (ESI, m/z): 497(M+H)+.
Preparação 17
Sob uma atmosfera de gás inerte, a uma solução de 4 —{3 — -[3-(2-oxo-4,5-difenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)-pro-pil] fenoxi jbutanoato de etilo (100 mg) em DMF (2 ml) adicionou-se gota a gota NaH (60% em óleo mineral, 9mg) a temperatura obtida com gelo. Após 1,5 horas, adicionou-se gota a gota iodometano (35 mg) em DMF (0,2 ml) à solução e agitou-se durante 14 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura resultante sobre água gelada, e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano:-EtOAc=l:l) para se obter o 4-{3-[3-(3-metil-2-oxo-4,5-dife- 58 nil-2,3-di-hidro-lH-imidazol-l-il)propil]fenoxi}butanoato de etilo (71 mg) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,77-1,85 (2H,m), 2,05-2,12 (2H,m), 2,46-2,52 (4H,m), 3,25 (3H,s), 3,75 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,94 (2H,t,J = 6,1Hz), 4,14 (2H,q,J = 7,1 Hz), 6, 57-6, 68 (3H,m), 7,08-7,15 (5H,m), 7,23-7,30 (6H,m). MS (ESI, m/z): 499 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 177.
Preparação 18-1 (4-nitro-lH-indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1:29 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,25 (2H,q,J= 7,0Hz), 4,95 (2H,s), 7,20-7,40 (3H,m), 7,60 (lH,d,J = 8,0Hz), 8,19 (1H,d,J = 7,3Hz). MS (ESI, m/z): 249 (M+H)+.
Preparação 18-2 (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-lH-indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,23 (6H,s), 1,05 (9H,s), 1,25 (3H,t,J = 7,0Hz) , 4,20 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,80 (2H,s), 6,53 (lH,d,J = 8,0Hz) , 6,59 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,87 (lH,d,J = 8,0Hz), 6,98 (1H, d, J = 3, 5Hz) , 7,06 (lH,dd,J = 8,0 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 334 (M+H)+.
Preparação 19 A uma solução de 3-(3-hidroxipropil)fenol (100 g) em MeCN (750 ml) adicionou-se K2C03 (109 g) à temperatura 59 ambiente. À mistura adicionou-se bromoacetato de etilo (87,4 ml) gota a gota durante 30 minutos à temperatura de 0°C, e seguidamente agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente e durante 7 horas à temperatura de 60 "C. Adicionou-se água (800 ml) à mistura à temperatura ambiente e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc (1 1) por duas vezes. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gele de silica (n-he-xano:EtOAc=l:1) para se obter o [ 3-(3-hidroxipropil)-feno-xi]acetato de etilo (121 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,82-1,93 (2H,m), 2,69 (2H,t,J = 7,9Hz), 3,67 (2H,t,J = 6,4Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,61 (2H,s), 6,72 (lH,dd,J = 2,0 7,9 Hz), 6, 77-6, 80 (lH,m), 6,84 (lH,d,J = 7,9Hz), 7,20 (lH,t,J = 7,9Hz) . MS (ESI, m/z): 239 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 19.
Preparação 19-1 {3-[(1E)-3-hidroxi-l-propen-l-il]fenoxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,33-4,25 (4H,m), 4,63 (2H,s), 6,35 (lH,dt,J = 15,8, 5,5Hz), 6,58 (lH,d,J = 15,8Hz), 6,81-6,78 (lH,m), 6,95 (lH,s), 7,03 (lH,d,J = 8,0
Hz), 7,23 (1H,d,J = 8,0Hz).
Preparação 19-2 [2-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo. 60 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,32 (3H,t,J = 7,0Hz), 1, 93-1, 84 (2H,m), 2,84 (2H,t,J = 7,0Hz) , 3,60 (2H,t,J = 7,0Hz), 4,30 (2H,q,J = 7, OHz) , 4,63 (2H,s), 6,75 (lH,d,J = 8,0Hz), 6, 99-6, 94 (lH,m), 7,21-7, 15 (2H,m) . MS (ESI, m/z): 239 (M+H)+.
Preparação 19-3 [3-(4-hidroxibutil)-fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,72-1,56 (4H,m), 2.62 (2H,t,J = 7,0Hz), 3, 67-3, 64 (2H,m), 4,28 (2H,q,J = 7,0Hz), 4 , 61 (2H, s) , 6, 84-6, 70 (3H,m), 7,20 (lH,t,J = 7,5Hz). MS (ESI, m/z): 275 (M+Na)+.
Preparação 19-4 { [2- (hidroximetil)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il] -oxijacetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,6-2,85 (3H,m), 3, 00-3,20 (2H,m), 3,55-3,75 (2H,m), 9,26 (2H,q,J = 7,1Hz), 4.62 (2H,s), 6,53 (lH,d,J = 8,1Hz), 6,86 (lH,d,J = 7,4Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 7,4Hz).
Preparação 19-5 [2-fluoro-5-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,24-1,38 (4H,m), 1,78-1, 90 (2H,m), 2,65 (2H,t,J = 7, 8Hz) , 3,65 (2H,dt,J = 6,2, 5,2Hz), 4,27 (2H,q,J = 7,3Hz), 4,68 (2H,s), 6, 73-6, 82 (2H,m), 6, 93-7, 06 (lH,m). MS (ESI, m/z): 257 (M+H)+. 61
Preparação 19-6 [4-fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,20 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,6-1,8 (2H,m) ,2,5-2,7 (2H,m) ,3,3-3,5 (2H,m), 4,16 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,73 (2H,s),6,7-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z): 279 (M+Na)+.
Preparação 19-7 4-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,47 (lH,s), 1,85- 1,92 (2H,m), 2,05-2,14 (2H,m), 2,51 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,68 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,67 (2H,t,J = 6,4Hz), 3,99 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,15 (2H, q, J = 7,1Hz) , 6,71-6,80 (3H,m), 7,19 (lH,t,J = 7,8Hz) . MS (ESI, m/z): 289 (M+Na)+.
Preparação 19-8 4-[4-fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,18 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,6-1,8 (2H,m), 1,9-2,0 (2H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,5-2,7 (2H,m), 3,3- 3,5 (2H,m), 3,93 (2H,t,J = 6,4Hz), 4,06 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,49 (1H, t, J = 5, 1Hz) , 6,7-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z): 307 (M+Na)+.
Preparação 19-9 4-{3-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenoxiJbutanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 307 (M+Na)+. 62
Preparação 19-10 (3-{[2-(hidroximetil)ciclo-hexil]metil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 307 (M+H)+.
Preparação 20 A uma solução de (4-hidroxi-lH-indol-l-il) acetato de etilo (160 mg) em DMF (3,5 ml) adicionou-se K2C03 (151 mg) e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidro-2H-pirano (488 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se mistura reaccional durante 15 horas à temperatura de 100°C. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com EtOAc e lavou-se com uma solução de ácido citrico a 5%, uma solução saturada de NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-he-xano:EtOAc = 80:20-50:50) para se obter o {4-[3-(tetra-hidro--2H-piran-2-iloxi)propoxi]-lH-indol-l-il}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,56-1,51 (4H,m), 1,85-1, 68 (2H,m), 2,21-2,12 (2H,m), 3, 53-3, 46 (lH,m), 3,69-
3, 62 (lH,m) , 3, 90-3, 83 (lH,m), 4,03-3, 95 (lH,m), 4,23 (2H,q,J = 7,0Hz) , 4,63-4,61 (lH,m), 4,81 (2H,s), 6,56 (lH,d,J = 8,0Hz) , 6, 66 (1H, d, J = 3,0Hz), 6,86 (lH,d,J = 8,0Hz), 6,98 (1H, d, J = 3, 0Hz) , 7,13 (lH,dd,J = 8,0, 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 362 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 20. 63
Preparação 20-1 {3-[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]fenoxi}-acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,3-1,8 (6H,m), 1,9-2,0 (2H,m), 3,3-3,5 (2H,m), 3,6-3,8 (2H,m), 4,02 (2H,t,J = 6,3Hz) , 4,16 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,5-4,6 (lH,m), 4,75 (2H,s), 6,4-6,6 (3H,m), 7,17 (lH,t,J = 8,5Hz). MS (ESI, m/z): 361 (M+Na)+.
Preparação 21 A uma solução de 3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-propil)fenol (1,78 g) em MeCN (10 ml) adicionaram-se metilpropiolato (0,667 ml) e NMM (0,0441 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 3 horas à mesma temperatura. Evaporou-se o solvente sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gele de silica (n-he-xano:EtOAc = 97:3) para se obter o (2E)-3-[3-(3-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxiIpropil)fenoxi]acrilato de metilo (1,80 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,05 (6H,s), 0,91 (9H,s), 1,78-1, 88 (2H,m), 2,69 (2H,t,J = 8, 1Hz) , 3,63 (2H,t,J = 6,2Hz), 3,73 (3H,s), 5,55 (1H, d, J = 12,2Hz) , 6,86-6,91 (2H,m), 7,02 (lH,d,J = 7,7Hz) , 7,27 (lH,dt,J = 1,1, 7,7Hz), 7,80 (lH,d,J = 12,2Hz).
Preparação 22 A uma mistura de 4-fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenol (1,5 g), (2R)-2-cloropropanoato de metilo (1,30 g) em DMSO(7,5 ml) adicionou-se CS2CO3 (3,45 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 60 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (50 ml) e lavou-se sucessivamente com 64 água (30 ml) duas vezes e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter um óleo bruto. Purificou-se o óleo bruto por cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 04:01-02:01) para se obter o (2S)-2-[4-fluoro-3-(3-hidroxi-propil)fenoxi]propanoato de metilo (1,51 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,6-1,7, (2H,m), 2,5-2,6 (2H,m), 3,3-3,5 (2H,m), 3,67 (3H,s), 4,50 (1H, t, J = 5,2Hz) , 4,93 (lH,q,J = 6,7Hz), 6,6-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z): 279 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 22.
Preparação 22-1 (2R)-2-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,40-1,52 (lH,m), 1,62 (3H,d,J = 6,8Hz), 1,84-1,91 (2H,m), 2, 64-2, 69 (2H,m), 3,61-3,68 (2H,m), 3,76 (3H,s), 4,77 (lH,q,J = 6,8Hz), 6,67-6,71 (lH,m), 6,74-6,75 (1H, m) , 6,81-6,83 (lH,m), 7,18 (1H, t, J = 7, 9Hz) . MS (ESI, m/z): 261 (M+Na)+.
Preparação 22-2 (2S)-2-[3-({2-[3- (difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H) --il]etil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,49 (3H,d,J = 6,7Hz), 3,29 (2H,t,J = 6, 8Hz) , 3,65 (3H,s), 4,19 (2H,t,J = 6,8Hz), 5,01 (lH,q,J = 6,7Hz) , 5,53 (1H, s) , 6,71 (lH,d,J= 8,4Hz), 6,86-6,91 (3H,m), 7,16-7,34 (12H,m). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+. 65
Preparação 22-3 (2 S)-2-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]etil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,49 (2H,d,J = 6,8Hz), 3,27 (2H,t,J = 6, 6Hz) , 3,65 (3H,s), 3,96 (2H,t,J = 6, 6Hz) , 5,03 (lH,q,J = 6, 8Hz) , 5,32 (1H, s) , 6,37 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,68-6,71 (lH,m), 6, 82-6, 85 (3H,m), 7,11-7,34 (13H,m). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
Preparação 22-4 (2S)-2-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,40-1,53 (lH,m), 1,61 (3H,d,J = 6,8Hz), 1,83-1,91 (2H,m), 2, 64-2, 69 (2H,m), 3,61-3,68 (2H,m), 3,76 (3H,s), 4,77 (lH,q,J = 6,8Hz), 6,65-6,71 (lH,m), 6,74-6,75 (1H, m) , 6,81-6,83 (lH,m), 7,18 (1H, t, J = 7, 9Hz) . MS (ESI, m/z): 261 (M+Na)+.
Preparação 23
Uma mistura de metanossulfonato de 2-[3-(difenilmetil)--6-oxopiridazin-l(6H)-il]etilo (200 mg), 4-(3-hidroxifenoxi)-butanoato de etilo (140 mg), K2C03 (93 mg), iodeto de sódio (94 mg), e DMF (2 ml) agitou-se durante 2 horas à temperatura de 80 °C. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (50 ml) e lavou-se com água (30 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml), por duas vezes. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCU anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter um óleo bruto. Purificou--se o óleo bruto por cromatograf ia em coluna de gele de silica (n-hexano:EtOAc = 1:1) para se obter o 4-(3-(2-[3-(difenilmetil) -6-oxopiridazin-l(6H)-il]etoxi}fenoxi)butanoato de etilo (87 mg) sob a forma de um óleo amarelo claro. 66 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,16 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,8-2,0 (2H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,93 (2H,t,J = 6,4Hz), 4,05 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,2-4,4 (4H,m), 5,53 (lH,s), 6,4-6,6 (3H,m), 6,92 (lH,d,J = 9, 7Hz) , 7,1-7,4 (12H,m). MS (ESI, m/z): 535 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 23.
Preparação 23-1 (4-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-iljetoxi}--2-metil-lH-benzimidazol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,40 (3H,s), 4,17 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,22 (2H,t,J = 5,0Hz), 4,49 (2H,t,J = 5, 0Hz) , 5,16 (2H, s) , 5,33 (lH,s), 6,38 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,56 (1H, d, J = 7, 6Hz) , 6,9-7,4 (14H,m). MS (ESI, m/z): 522 (M+H)+.
Preparação 24 A uma solução de 5-(difenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenil)-propil]piridin-2(1H)-ona (200 mg) em MeCN (3 ml) adicionou-se K2C03 (84 mg) à temperatura ambiente. Adicionou-se 2-bromo-propanoato de etilo (78 μΐ) gota a gota à mistura e, seguidamente, agitou-se a mesma durante 14 horas à temperatura de 60 °C. Adicionou-se água à mistura, à temperatura ambiente e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 1:1) para se obter o 2-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo- 67 piridin-1(2H)— i1]propil}fenoxi)propanoato de etilo (238 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 24.
Preparação 24-1 (2 S)-2-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 509 (M+Na)+.
Preparação 24-2 (2 S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 515 (M+H)+.
Preparação 24-3 [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 515 (M+H)+.
Preparação 24-4 (2S)-2-[3-(4-hidroxibutil)-fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 275 (M+Na)+.
Preparação 24-5 2 -[3 -({3-[5 - (difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de etilo. 68 MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
Preparação 24-6 [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Preparação 24-7 (2R) -2 - (3 —{3 — [5 - (difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Preparação 24-8 4-[3-({2-[3-(difenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H)--il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,16 (3H,t,J = 7,2Hz), 1,91-1,98 (2H,m), 2,43 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,29-3,33 (2H,m), 3,97 (2H,t,J = 6, 3Hz) , 4,05 (2H,q,J = 7,2Hz), 4,19 (2H,t,J = 6,8Hz), 5,52 (1H, s) , 6,75 (1H, dd, J = 8,2, 2,4Hz), 6, 84-6, 90 (3H,m), 7,16-7,33 (12H,m). MS (ESI, m/z): 551 (M+Na)+.
Preparação 24-9 4 - [3 - ({2 - [5 - (difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,16 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,91-1,98 (2H,m), 2,43 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,28 (2H,t,J = 6,5Hz), 3,95-3,99 (4H,m), 4,05 (2H,q,J = 7,1Hz), 5,31 (lH,s), 6,36 (lH,d,J = 9,3Hz), 6, 72-6, 86 (3H,m), 7,10-7,33 (13H,m) MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+. 69
Preparação 24-10 (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiperidin-l--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+.
Preparação 24-11 4-{3-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenoxi}butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 307 (M+Na)+.
Preparação 24-12 (2S)-2- (3 —{[3-(tetra-hidro-2H-piran-2--iloxi)propil]sulfanil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 377 (M+Na)+.
Preparação 25 A uma solução de 3-hidroxitiofenol (222 mg) em DMF (15 ml) adicionaram-se K2C03 (243mg) e metanossulfonato de 3 —[5 — -(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]propilo (700 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 7 horas. Adicionou-se água à mistura, à temperatura ambiente e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 1:1) para se obter 5-(difenilmetil) — 1—{3 —[(3-hidroxifenil)sulfanil]propil}piridin-2-(lH)-ona (610 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 450 (M+Na)+. 70
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 25.
Preparação 25-1 6-(difenilmetil)—2 —{3—[(3-hidroxifenil)sulfanil]propil}-piridazin-3(2H)-ona. MS (ESI, m/z): 451 (M+Na)+.
Preparação 25-2 5- (difenilmetil)—1—{2 —[(3-hidroxifenil)sulfaniljetil}-piridin-2(1H)-ona. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 3,23 (2H,t,J = 6,5Hz), 3,95 (2H,t,J = 6,5Hz), 5,32 (1H, s) , 6,36 (lH,d,J= 9,4Hz), 6,58-6,71 (3H,m), 7, 04-7,33 (13H, m) , 9,54 (lH,s). MS (ESI, m/z): 436 (M+Na)+.
Preparação 25-3 4-[(3-metoxifenil)sulfanil]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,81 (2H,tt,J = 7,2, 7,2Hz) , 2,43 (2H,t,J = 7,2Hz), 2,98 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,75 (3H,s), 4,05 (2H,q,J = 7,1Hz), 6, 73-6, 76 (lH,m), 6,86-6,89 (2H,m), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 277 (M+Na)+.
Preparação 25-4 3-{[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]sulfanil}-fenol. MS (ESI, m/z) : 291 (M+Na)\ 71
Preparação 25-5 3-[(2-Hidroxietil)sulfanil]fenol. MS (ESI, m/z): 169 (M-H)'.
Preparação 26 A uma solução de 5-(difenilmetil)-1-(2-hidroxietil)piri-din-2(1H)-ona (300 mg) em tolueno (4,0 ml) adicionaram-se 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (203 mg) e tributilfosfina (291 μΐ) à temperatura ambiente. Seguidamente adicionou-se à mistura uma solução de 4-[(3-hidroxifenil)sulfanil]butanoato de etilo (378 mg) em tolueno (2,0 ml) à temperatura de 0°C. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (10 ml) . Lavou-se a mistura com água (10 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml). Secou-se a camada orgânica sobre MgSCt anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter um óleo bruto. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 4:1-1:1) para se obter o 4-[ (3-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il] -etoxi}fenil)sulfanil]butanoato de etilo (436 mg) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMS0-d6)õ: 1,15 (3H,t,J = 7,2Hz), 1,79 (2H,tt,J = 7,2, 7,2Hz), 2,42 (2H,t,J = 7,2Hz), 2,96 (2H,t,J = 7,1Hz), 4,03 (2H,q,J = 7,2Hz), 4,17 (4H,s), 5,37 (lH,s), 6,38 (lH,d,J = 9, 2Hz) , 6,60 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,74 (lH,s), 6,90 (lH,d,J = 7,9Hz), 7,12-7,34 (13H,m). MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 26. 72
Preparação 26-1 4-[(3 —{2 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]-etoxi}fenil)sulfanil]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,15 (3H,t,J = 7,2Hz), 1,79 (2H,tt,J = 7,2, 7,2Hz) , 2,41 (2H,t,J = 7,2Hz), 2,97 (2H,t,J = 7,1Hz), 4,03 (2H,q,J = 7,2Hz), 5,53 (lH,s), 6,67 (lH,dd,J = 2,3, 8,1Hz) , 6,80 (lH,dd,J = 1,7, 2,0Hz), 6, 89-6, 93 (2H,m), 7,16- 7,34 (12H,m) . MS (ESI, m/z): 551 (M+Na)+.
Preparação 27 A uma mistura de 6-(difenilmetil)-2-(2-hidroxietil)piri-dazin-3(2H)-ona (100 mg), 3-sulfanilfenol (33,3ml), 1,1-azo-bis(N,N-dimetilformamida) (62 mg) e tolueno (2,0 ml) adicionou-se tributilfosfina (89 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com EtOAc (10 ml) e lavou-se com água (10 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml) . Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou--se e evaporou-se sob vazio para se obter um óleo bruto. Purificou-se o óleo bruto mediante cromatografia preparativa em camada fina (n-hexano:EtOAc = 1:1) para se obter a 6-(difenilmetil) -2-{2-[(3-hidroxifenil)sulfanil]etil}piridazin-3-(2H)-ona (86 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 3,26 (2H,t,J = 6,8Hz), 4,19 (2H,t,J = 6, 8Hz) , 5,53 (1H, s) , 6,61 (lH,dd,J = 8,1, 1,5Hz), 6,70-6,74 (2H,m), 6,89 (lH,d,J = 9,5Hz), 7,08 (lH,dd,J = 7,9, 7,9Hz), 7,21-7,33 (HH,m), 9,55 (lH,s). MS (ESI, m/z): 437 (M+Na)+. 73
Preparação 28 A uma mistura de (4-hidroxi-2-metil-lH-benzimidazol-l--il)acetato de etilo (476 mg), 5-[bis(4-fluorofenil)metil]-1--(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona (694 mg), 1,1'-azobis(N,N--dimetilformamida) (385 mg) e tolueno (9,5 ml) adicionou-se tributilfosfina (452 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com uma mistura de EtOAc (50 ml) e THF (20 ml), e lavou-se com água (30 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml) . Secou-se a camada orgânica sobre MgSC>4 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter um óleo bruto. Cristalizou-se o óleo bruto a partir do solvente (EtOAc e n-hexano) para se obter o [4-(2 —{5 —[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-l(2H)-il}eto-xi)-2-metil-lH-benzimidazol-l-il]acetato de etilo (1,07 g) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,39 (3H,s), 4,16 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,23 (2H,t,J = 4,8Hz), 4,47 (2H,t,J = 4, 8Hz) , 5,17 (2H,s), 5,38 (lH,brs), 6,39 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,0Hz) , 7,0-7,3 (12H,m). MS (ESI, m/z): 558 (M+H)+.
Preparação 29 A uma solução de 4-formil-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (812 mg) em THF (8 ml) adicionou-se (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (1,15 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 7 horas, à mesma temperatura. Evaporou-se a mistura resultante sob vazio. Dissolveu-se o residuo em EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. 74
Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 90:10-70:30) para se obter o 4- [ (1E)-3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il]-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,36 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,68 (9H,s), 4,30 (2H,q,J = 7,0Hz. ) , 6,57 (lH,d,J = 15,0Hz), 6,86 (lH,d,J = 3,5Hz) , 7,32 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,50 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,5Hz) , 8,06 (lH,d,J = 15,0Hz), 8,21 (lH,d,J = 7,5Hz). MS (ESI, m/z): 316 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 29.
Preparação 29-1 4-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-l-propen-l-il]-lH-indol-l-carbo-xilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 3,84 (3H,s), 6,57 (lH,d,J = 16, 0Hz) , 6,85 (1H, d, J = 4,1Hz), 7,33 (lH,dd,J = 8,2, 7,5Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,5Hz) , 7,69 (lH,d,J = 4,1Hz), 8,08 (lH,d,J = 16,0Hz), 8,21 (1H,d,J = 8,2Hz). MS (ESI, m/z): 302 (M+H)+.
Preparação 29-2 (2E)-3-[3-(benziloxi)-4-fluorofenil]acrilato de metilo. ^-RMN (CDCI3) δ: 3,8 (3H,s), 5,17 (2H,s), 6,29 (lH,d,J = 16, 1Hz) , 7,06-7,18 (3H,m), 7,30-7,50 (5H,m), 7,59 (lH,d,J = 16,1Hz). 75
Preparação 29-3 (2E)-3-(2-fluoro-5-metoxifenil)acrilato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,27 (3H,t,J = 7,1Hz), 3,79 (3H,s), 4,21 (2H,q,J = 7,1Hz) , 6,76 (lH,d,J = 16,1Hz), 7,0-7,5 (3H,m), 7,67 (1H,d,J = 16,1Hz). MS (ESI, m/z): 247 (M+Na)+.
Preparação 30 A uma solução de (3-bromofenoxi)acetato de etilo (488 mg) em DME (10 ml) adicionaram-se ácido 3-(hidroximetil)fe-Nilborónico (429 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-di-cloreto de paládio (II) (77 mg) e uma solução aquosa de Na2CC>3 2M (5 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se mistura reaccional durante 7 horas à temperatura de 80 "C. Arrefeceu--se mistura resultante até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a mistura sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: MeOH = 100:0-97:3) para se obter o {[3(hidroximetil)-3-bifenilil]oxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,74 (lH,t,J = 6, 0Hz) , 4,29 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,68 (2H,s), 4,77 (2H,d,J = 5,5Hz) , 6,8 9 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,16 (lH,s), 7,25-7,22 (lH,m),
7,39-7,34 (2H,m), 7,43 (lH,dd,J = 7,5, 7,5Hz) , 7,50 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,58 (lH,s).
Preparação 31 A uma solução de (6-bromopiridin-2-il)metanol (811 mg) em DME (20 ml) adicionou-se Pd(PPh3) 4 (453 mg) à temperatura 76 ambiente, sob atmosfera de N2. Após agitação durante 20 minutos, adicionaram-se [3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabo-rolan-2-il)fenoxi]acetato de etilo (1,20 g) e uma solução aquosa de Na2CC>3 2M (5,88 ml) e submeteu-se a mistura durante 7 horas à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e partilhou-se entre EtOAc (40 ml) e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03, água, e seguidamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-he-xano:EtOAc=l0:1) para se obter o {3-[6-(hidroximetil)piridin--2-il]fenoxi}acetato de etilo (297mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 288 (M+H)+.
Preparação 32
Uma mistura de {3-[3-(5-bromo-2-oxopiridin-l(2H)-il)-propil]fenoxi}acetato de etilo (187,5 mg), ácido 2-bifenilbo-borónico (104 mg), Na2C03 (504 mg), Pd(PPh3)4 (27 mg), água (4 ml) e tolueno (8 ml) agitaram-se sob atmosfera de N2 durante 3 horas à temperatura de 100°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 5% e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexa-no:EtOAc = 70:30-50:50) para se obter o {3-[3-(5-bifenil-2--il-2-oxopiridin-l(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo (184 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+. 77
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 32.
Preparação 32-1 [3 - (3-{2-oxo-5-[2-(3-tienil)fenil]piridin-l(2H)-iljpro-pil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Preparação 32-2 (3-{3-[2-oxo-5-(2-fenoxifenil)piridin-l(2H) - il]propil}-fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 506 (M+Na)+.
Preparação 32-3 (3 —{3 —[5-(3'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)—11]-propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Preparação 32-4 (3 —{3 — [5 - (4'-metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)—11]-propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 520 (M+Na)+.
Preparação 32-5 (3—{3—[5—(3',4'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+. 78
Preparação 32-6 8-[2-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]quinolina. MS (ESI, m/z):313 (M+H)+.
Preparação 32-7 (3-{3-[5-(2',5'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H) --il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z):518 (M+Na)+.
Preparação 32-8 (3—{3—[5—(2',3'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z):518 (M+Na)+.
Preparação 32-9 (3—{3—[5—(2',4'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z):518 (M+Na)+.
Preparação 32-10 (3 —{3 — [5 - (2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H) - il]-propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z):504 (M+Na)+.
Preparação 32-11 [3 - (3-{5 - [2 - (1-naftil)fenil]-2-oxopiridin-l(2H) -il}pro-pil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z):518 (M+H)+. 79
Preparação 32-12 (3-{3-[5-(3',5'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z):496 (M+H)+.
Preparação 32-13 (3 —{3 —[5 - (4'-terc-butilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z) :54 6 (M+Na) + .
Preparação 32-14 (3-{3 - [5 - (4'-fluorobifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z):508 (M+Na)+.
Preparação 32-15 2-metoxi-5 - (2'-metilbifenil-2-il)piridina. MS (ESI, m/z):276 (M+H)+.
Preparação 32-16 5- (2-bromofenil)-2-metoxipiridina. MS (ESI, m/z):264,266 (M+H)+.
Preparação 32-17 (3—{3— [5— (41-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H) - il] -propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 482 (M+H)+. 80
Preparação 32-18 (3—{3— [5—(41-clorobifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 524 (M+Na)+.
Preparação 33
Uma mistura (3-{3-[5-(2-bromofenil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)acetato de etilo (235 mg), ácido (2-metoxi-fenil) borónico (114 mg), Na2C03 (159 mg), Pd(PPh3)4 (29 mg) em tolueno (8 ml) e água (4 ml) agitou-se sob atmosfera de N2, durante 30 horas à temperatura de 98 "C e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Acidificou-se a camada aquosa da mistura reaccional com uma solução aquosa de HC1 1M e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Combinou-se o filtrado e o residuo do primeiro extracto e evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o residuo em EtOH (20 ml). Adicionou-se à solução H2S04 concentrado (1,5 ml) à temperatura ambiente e aqueceu-se durante 1 hora à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou--se o residuo por cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano:EtOAc = 60:40) para se obter o (3-{3-[5-(2'-metoxi-bifenil-2-il)-2-oxopiridin-l(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo (75 mg) sob a forma de um óleo incolor. 81 MS (ESI, m/z): 520 (M+Na)+. Preparação 34
Uma mistura de (3-{3-[5-(2-bromofenil)-2-oxopiridin-din-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo (255 mg), ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (122 mg), 2'-(diciclo-hexilfosfi-no)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (26 mg), fosfato tripotássico (345 mg) e acetato de paládio (II) (4 mg) em tolueno (10 ml) agitou-se sob atmosfera de N2 durante 40 horas à temperatura de 100°C e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetil-bifenil-2-amina (26 mg), ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (50 mg) e acetato de paládio (II) (4 mg) e agitou-se a mistura sob atmosfera de N2 durante 60 horas à temperatura de 100"C e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de HCl 1M e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Dissolveu--se o resíduo em EtOH (10 ml) . Adicionou-se à solução H2S04 concentrado (1,5 ml) e submeteu-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura de refluxo e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano:EtOAc = 70:30) para se obter o (3-{3-[5-(2',6'-dimetilbifenil-2-il)--2-oxopiridin-l(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo (55,1 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+. 82
Preparação 35 A uma solução de 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil)-2(1H) --piridinona (75,0 mg), e uma mistura de ácido indole-4-carbo-xílico (39,7 mg), HOBt (36,6 mg) e DMF (3,0 ml) adicionou-se WSCD-HC1 (52,0 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 18 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com água (10,0 ml) e extraiu-se com EtOAc (15 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com solução aquosa 1M de HC1, solução aquosa saturada de NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCq anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio:MeOH = 90:10) para se obter a N-{2--[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridiniljetil}-lH-indol-4--carboxamida (65 mg) sob a forma de um pó amarelo amorfo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,83 (2H,dt,J = 5,1, 5,8Hz), 4,21 (2H,t,J = 5, 8Hz) , 5,16 (1H, s) , 6,55 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,85 (lH,d,J = 2,1Hz) , 6, 97-7, 04 (4H,m), 7,15-7,28 (10H,m), 7,31 (lH,t,J = 2,8Hz) , 7,46 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,52 (lH,d,J = 8,1Hz), 8,41- 8,48 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 448 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 35.
Preparação 35-1 N-{2-[benzoil(3,3-difenilpropil)-amino]etil}-lH-indol-4--carboxamida. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,24-2,37 (2H,m), 3,20-3,30 (2H,m) 3,64- 3,72 (lH,m), 3, 76-3, 90 (2H,m), 6, 98-7,40 (21H,m), 7,48-7,57 (2H,m), 8,38-8,47 (lH,brs). MS (ESI, m/z) 502 (M+H)+. 83
Preparação 35-2 3-[({2-[benzoil(3,3-difenilpropil)-amino]etil}-amino)-carbonil]-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 (9H,s), 2,24-2,36 (2H,m), 3,20-3,30 (2H,m), 3, 64-3,88 (5H,m), 6, 96-7,40 (17H,m), 8,04-8,24 (3H,m) . MS (ESI, m/z): 602 (M+H)+.
Preparação 35-3 4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridiniljetil} amino)carbonil]-1-indolinecarboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,56 (9H,s), 3,31-3,40 (2H,m), 3,67-3,75 (2H,m), 3, 90-4, 00 (2H,m), 4,12-4,19 (2H,m), 5,22 (lH,s), 6,55 (1H, d, J = 9, 4Hz) , 6,80 (lH,d,J = 1,8Hz), 7,03-7,13 (5H,m), 7,15-7,32 (9H,m), 7,38-7,45 (lH,brs ). MS (ESI, m/z): 550 (M+H)+.
Preparação 35-4 4-[({2-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil ] -1-indolinecarboxilato de terc-butilo. XH-RMN (CDCI3) δ: 1,56 (9H,s), 2,23-2,34 (2H,m), 3,18-3,27 (2H,m), 3, 36-3, 45 (2H,m), 3, 63-3, 72 (3H,m), 3, 75-3, 83 (2H,m), 3,92-4,01 (2H,m), 6, 98-7,05 (4H,m), 7,10-7,40 (14H,m). MS (ESI, m/z): 604 (M+H)+.
Preparação 35-5
Acetato de 3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridi-nil]etil}amino)carbonil]fenilo. XH-RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3H,s), 3, 68-3, 77 (2H,m), 4,13-4,20 (2H,m), 5,23 (lH,s), 6,57 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,78 (lH,d,J = 84 1,6Hz), 7,03-7,11 (4H,m), 7,18-7,34 (8H,m), 7,43 (lH,t,J = 7, 9Hz) , 7,59 (1H, s) , 7,64 (lH,d,J = 7,9Hz), 7,85-7,90 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 467 (M+H)+.
Preparação 36 A uma solução de 3-hidroxibenzilamina (40,0 mg), 5-(di-fenilmetil)-l-carboximetilcelulose-2(1H)-piridinona (103,7 mg) e HOBt (48,3 mg) em DMF (1,6 ml) adicionou-se WSCD HC1 (68,5 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 20 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com água (10,0 ml) e extraiu-se com EtOAc (15 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa 1M de HC1, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou--se o resíduo mediante cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio:MeOH = 9:1) para se obter a 2-[5-(difenil-metil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-N-(3-hidroxibenzil)acetamida (137 mg) sob a forma de um pó esbranquiçado amorfo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,32 (2H,d,J = 5,1Hz), 4,63 (2H,s), 5,28 (1H, s) , 6,33 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,47 (lH,s), 6,64 (lH,dd,J = 1,8, 8,3Hz) , 6,67 (lH,d,J = 8,3Hz), 6,95 (lH,d,J = 1,8Hz), 7,06 (1H, t,J = 7,8Hz), 7,13-7,22 (5H,m), 7,25-7,38 (6H,m), 7.53-7, 63 (1H,br), 8,15 (1H, t,J = 4,8Hz) . MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+.
Preparação 37 A uma solução de cloridrato (2S)-2-amino-3-hidroxipropa-noato de metilo (1,25 g) , ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H--indole-4-carboxílico (2,10 g) e N-etil-N-isopropil-2-propa- 85 namina (2,94 ml) em DMF (25,0 ml) adicionou-se gota a gota DPPA (1,91 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com água (50,0 ml) e extraiu-se com EtOAc (75 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de HC1 1M, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou--se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio:MeOH = 99:1) para se obter o 4— ({[ (IS)—1 — -(hidroximetil)-2-metoxi-2-oxoetil]amino}carbonil)-lH-indol--1-carboxilato de terc-butilo (2,12 g) sob a forma de um xarope incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 2,56-2, 63 (lH,m), 3,85 (3H,s), 4,08-4,15 (2H,m), 4, 93-4, 99 (lH,m), 7,10-7,17 (lH,m), 7,14 (1H, d, J = 3,5Hz) , 7,36 (lH,dd,J = 7,5, 8,0Hz), 7,62 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,70 (1H,d,J = 3,5Hz), 8,36 (lH,d J = 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 363 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 193.
Preparação 38-1 (3-(3-[(3,3-difenilpropil)(2-tienilcarbonil)-amino]pro-pil}fenoxi)acetato de etilo. "H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 62-1, 92 (2H,m), 2,35-2,55 (4H,m), 3, 37-3, 47 (5H,m), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,59, 4, 63 (2H,s), 6, 72-6, 90 (3H,m), 6, 90-7,38 (13H,m), 8,52-8,53 (lH,m) . MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+. 86
Preparação 38-2 (3-{3-[(3,3-difenilpropil) (3-tienilcarbonil)-amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,70-1, 95 (2H,m),
2,20-2,70 (4H,m), 3,15-4,10 (5H,m), 4,27 (2H,q,J 7, 1Hz) ,4,59, 4,61 (2H,s), 6, 50-6, 90 (3H,m), 7,00-7,35 (14H,m). MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparação 38-3 (3-{3-[(3-acetamidobenzoyl)(3,3-difenilpropil)amino]propil } fenoxi ) acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 6,9Hz), 1,71-1,89 (2H,m), 2,15 (3H,s), 2,32-4, 00 (9H,m), 4,29 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,58, 4,60 (2H,s), 6, 52-8,26 (19H,m). MS (ESI, m/z): 593 (M+H)+.
Preparação 38-4 [3 — (3 —{ (3,3-difenilpropil) [3-(metilsulfonil)benzoil]-amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,72-1,74 (lH,m), 1,95-1,97 (lH,m), 2,18-2,20 (lH,m), 2,34-2,36 (lH,m), 2,42- 2,44 (1H, m) , 2, 64 -2, 67 (lH,m), 3,01 (3H,s), 3,03-3,09 (2H,m), 3,42-3,55 (2H,m), 3, 63-4,05 (lH,m), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,57, 4,61 (2H,s), 6, 57-6, 85 (3H,m), 7,00-7,02 (2H,m), 7,10-7,29 (9H,m), 7,46-7,55 (2H,m), 7,85-7, 94 (2H,m). MS (ESI, m/z): 614 (M+H)+. 87
Preparação 38-5 (3-{3-[(3,3-difenilpropil){3-[(metilsulfonil)amino]ben-zoil}amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 65-1,72 (lH,m), 1, 90-1, 95 (1H, m) , 2,10-2,20 (lH,m), 2,34-2,42 (2H,m), 2,62- 2,64 (1H, m) , 2, 90, 2, 94 (3H,s), 3, 03-3, 09 (2H,m), 3,39-3,52 (2H,m), 3, 60-4,05 (lH,m), 4,25-4,31 (2H,m), 4,57-4, 60 (2H,m), 6,51-6,78 (3H,m), 7,00-7,41 (16H,m). MS (ESI, m/z): 629 (M+H)+.
Preparação 38-6 [3-(3-{[3-(aminossulfonil)benzoil](3,3-difenilpropil)-amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,2Hz), 1, 65-1,70 (lH,m), 1, 92-1, 96 (1H, m) , 2,16-2,18 (lH,m), 2,32-2,43 (2H,m), 2,63- 2,66 (lH,m), 3,00 -3,10 (2H,m), 3,41-4,05 (3H,m), 4,24-4,29 (2H,m), 4,56, 4,59 (2H,s), 6, 46-6, 84 (3H,m), 7,00-7,48 (15H,m), 7,75-7,87 (2H,m). MS (ESI, m/z): 615 (M+H)+.
Preparação 38-7 3-(3,3-difenilpropil){3-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)fenil]-propil}carbamoil]benzoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,2Hz), 1,72-1, 96 (2H,m), 2,18-2,67 (4H,m), 3,10-3,20 (2H,m), 3,43-3, 63 (3H,m), 3,93 (3H,s), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,56, 4,61 (2H,s), 6,56-6,85 (3H,m), 6, 98-7, 00 (2H,m), 7,11-7,45 (HH,m), 7,95-8,05 (2H,m) . MS (ESI, m/z): 594 (M+H)+. 88
Preparação 38-8 [3 - (3-{ (3,3-difenilpropil) [(5-metilisoxazol-3--il)carbonil)]amino}propil)fenoxi]acetato de etilO. MS (ESI, m/z): 563 (M+Na)+.
Preparação 38-9 (3-{3-[(4-carbamoilbenzoil)(3,3-difenilpropil)amino]-propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 68-1,72 (lH,m), 1, 92-1, 95 (lH,m), 2,16-2,17 (lH,m), 2,32-2,44 (2H,m), 2,62- 2,66 (1H, m) , 3,05-3,11 (2H,m), 3,41-4,00 (3H,m), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,56, 4, 60 (2H,s), 6,51-6,84 (3H,m), 6,98-7,30 (15H,m), 7,72-7,74 (2H,m). MS (ESI, m/z): 601 (M+Na)+.
Preparação 38-10 [3 - (3 —{ [4 - (benziloxi)benzoil] (3,3-difenilpropil)-amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 65-1, 94 (2H,m), 2,15-2,65 (4H,m), 3,10-4,00 (5H,m), 4,26 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,58 (2H,s), 5,08 (2H,s), 6, 55-6, 95 (5H,m), 7,00-7,46 (18H,m). MS (ESI, m/z): 664 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 194.
Preparação 39-1 4- (4-{[benzoil(3,3-difenilpropil)-amino]metil}-l,3- -oxazol-2-il)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 89 89 3,31-3,40 4,35-4,41 7,60-7,78 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,70 (9H,s), 2,39-2,55 (2H,br), (1H,br) , 3, 48-3, 57 (lH,m), 3, 69-3, 78 (lH,m), (1H,m), 4,70-4,75 (lH,m), 7,02-7,45 (16H,m), (3H,m), 7,88-7, 97 (lH,m), 8,30 (lH,d,J= 8,2Hz). MS (ESI, m/z): 612 (M+H)+.
Preparação 39-2 {2-[benzoil(3,3-difenilpropil)-amino]etil}carbamato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,42 (9H,s), 2,20-2,31 (2H,m), 3,15-3,24 (2H,m), 3 0,35-3, 43 (2H,m), 3, 58-3, 68 (2H,m), 5,03- 5, 11 (lH,br) , 6, 98-7,40 (15H,m). MS (ESI, m/z): 459 (M+H)+.
Preparação 39-3 3-{3-[benzoil(3,3-difenilpropil)-amino]propil}-1H--indole-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 1,73-1, 88 (lH,m), 1,96-2,10 (lH,m), 2,12-2,28 (lH,m), 2,33-2,51 (2H,m), 2,66-2,81 (lH,m), 3, 09-3,29 (2H,m), 3,37-3,50 (lH,m), 3,51-3,68 (l,5H,m), 3,91-4,06 (0,5H, m) , 6, 85-7,05 (2H,m), 7, 05-7, 6 (17H, m) , 8,05-8,2 (1H,m). MS (ESI, m/z): 573 (M+H)+.
Preparação 39-4 4 - { (1E) - 3-[benzoil(3,3-difenilpropil)-amino]-1-propen-l--il}-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 2,52-2,29 (2H,m), 3,24-3,22 (lH,m), 3, 53-3, 52 (lH,m), 4,01-3,99 (2H,m), 4,36-3, 35 (lH,m) , 6,13-6,08 (lH,m), 6, 38-6, 33 (lH,m), 7,45-7,03 (18H,m), 7,63 (1H,d,J = 3,5Hz), 8,09-8,07 (lH,m). 90 MS (ESI, m/z): 571 (M+H)+.
Preparação 39-5 N-{3-[2 - (benziloxi)fenil]propil}-N-(3,3-difenilpropil) -benzamida. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,76-1,75 (lH,m), 1, 95-1, 93 (lH,m), 2,13- 2,11 (1H, m), 2,42-2,34 (3H,m), 2,75-2,73 (lH,m), 3,16-3,09 (2H,m), 3,57-3,55 (lH,m), 3,79-3, 68 (lH,m), 5, 05,4, 98 (2H,s), 7,01-6,83 (5H,m), 7,46-7,44 (19H,m). MS (ESI, m/z): 540 (M+H)+.
Preparação 39-6 (3-{3 - [ (3,3-difenilpropil) (4-fluorobenzoil)amino]-propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 65-1,75 (lH,m), 1,85-1,95 (lH,m), 2,15-2,25 (lH,m), 2,28-2,45 (2H,m), 2,58- 2,70 (1H, m) , 3,10-3,20 (2H,m), 3,38-4,10 (3H,m), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,59 (2H,s), 6, 58-6, 83 (3H,m), 6, 98-7, 00 (4H,m), 7,15-7,28 (1H,m). MS (ESI, m/z): 576 (M+Na)+.
Preparação 39-7 (3-{3 - [ (3,3-difenilpropil) (4-metoxibenzoil)amino]-propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,73-1, 95 (2H,m), 2,20-2, 65 (4H,m), 3,10-4,00 (5H,m), 3,83 (3H,s), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,58, 4, 60 (2H,s), 6, 60-6, 85 (5H,m), 7,00-7,31 (13H,m). MS (ESI, m/z): 588 (M+Na)+. 91
Preparação 39-8 [0293] {3-[(acetil{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 539 (M+H)+.
Preparação 40
Uma solução de n-butil-lítio 1,59M em n-hexano (25 ml) adicionou-se gota a gota a uma solução agitada de l,l'-meti-lenodibenzeno (6,73 g) em THF (75 ml) abaixo de 35 °C sob atmosfera de N2. Adicionou-se a mistura reaccional gota a gota a uma solução de di-hidrofurano-2,5-diona (2 g) em THF (50 ml) abaixo de 25°C. Após agitação durante 4 horas, verteu-se a solução aquosa de HC1 1M (45 ml) e EtOAc à mistura reaccional. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre MgSCg anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (DCM: MeOH). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporaram-se sob vazio para se obter o ácido 4-oxo-5,5-difenilpentanoico (2,48 g) sob a forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,62 (2H,t,J = 7,1Hz), 2,86 (2H,t,J = 6, 5Hz) , 5,16 (1H, s) , 7,12-7,37 (10H,m)
Preparação 41 A uma solução em agitação de ácido 3-(lH-indol-3-il)-propanóico (0,3 g) em MeCN (9 ml) adicionou-se K2CO3 (0,33 g) à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de iodometano (0,15 ml). Após 3 horas, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato 92 de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna (n--hexano:EtOAc = 3:1) para se obter o 3-(lH-indol-3-il)propa-noato de metilo (0,32 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,73 (2H,t,J = 8,0Hz), 3,11 (2H,t,J = 8, 0Hz) , 3,67 (3H,s), 6, 96-7,02 (lH,m), 7,12 (1H, t, J = 7,2Hz) , 7,19 (1H, t, J = 7,2Hz) , 7,60 (lH,d,J = 7,2Hz), 7,99 (lH,brs)
Preparação 42 A uma solução de ácido 3-(3-hidroxifenil)propanóico (135 g) em EtOH (670 ml) adicionou-se H2SO4 concentrado (34,7 ml) à temperatura ambiente e submeteu-se a mistura durante 24 horas á temperatura de refluxo. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura sob vazio. Adicionou-se água (400 ml) à mistura e extraiu-se a mistura com EtOAc (600 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o 3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (163 g) sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,24 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,61 (2H,t,J = 7,5Hz) , 2,90 (2H,t,J = 7,5Hz), 4,13 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,32- 4,58 (lH,brs) , 6, 65-6, 72 (2H,m), 6,76 (lH,d,J = 7,7Hz), 7,15- 7,18 (lH,m).
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 42
Preparação 42-1 3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo. 93 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,71 (2H,t,J = 7, 0Hz) , 2,90 (2H,t,J = 7,0Hz), 4,14 (2H,q,J = 7,0Hz), 6,86 (2H, t, J = 8, OHz) , 7,15-7,07 (2H,m). MS (ESI, m/z): 195 (M+H)+.
Preparação 43 A mistura de 1-terc-butil-lH-indole-l,4-dicarboxilato de 4-benzilo (6,37 g) e paládio a 10% sobre carvão (964 mg) em MeOH (95,6 ml) e água (3,2 ml) hidrogenou-se a 3,5 atm de hidrogénio durante 3,5 horas. Filtrou-se a mistura resultante através de uma camada de celite e evaporou-se o filtrado sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio(100 ml) e secou--se a solução sobre MgSCg anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Triturou-se o resíduo com MeOH frio (20 ml) para se obter o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indol-4-carboxí-lico (2,90 g) sob a forma de cristais incolores. Evaporou-se o filtrado anterior sob vazio e triturou-se o resíduo com solvente (n-hexano: EtOAc =5:1, 12 mL) para se obter o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indol-4-carboxílico (1,31 g) sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,64 (9H,s), 7,23 (lH,d,J = 3,9Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,2, 8,3Hz) , 7,82 (lH,d,J = 3, 9Hz) , 7,88 (lH,d,J = 7,2Hz), 8,33 (1H,d,J = 8,3Hz). MS (ESI, m/z): 279 (M+H20)+.
Preparação 44 A uma solução de [3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo (107,4 g) em DCM (1,07 1) foi adicionado TEA (113 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (45,4 ml) gota a gota à mistura á temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se água (1 1) à mistura à 94 mesma temperatura. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o (3-{3-[ (metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo (155,5 g) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,00-2,12 (2H,m), 2,73 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,00 (3H,s), 4,22 (2H,t,J = 6,2Hz), 4,27 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,62 (2H,s), 6, 72-6, 78 (2H,m), 6,83 (1H, d, J = 7,7Hz) , 7,22 (lH,t,J =7,7Hz).
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 44.
Preparação 44-1 [(2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-2,3-di-hidro-lH-inden-4--il)oxi]acetato de etilo.
Preparação 44-2 [(3'-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-bifenilil)oxi]-acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,96 (3H,s), 4,29 (2H,q,J = 7,0Hz) , 4,69 (2H,s), 5,30 (2H,s), 6,91 (lH,dd,J = 8,0, 2,5Hz) , 7,16 (lH,s), 7,23 (lH,d,J = 8,0Hz), 7,42-7,35 (2H,m), 7,49 (lH,dd,J= 8,0, 8,0Hz), 7,61-7,59 (2H,m). MS (ESI, m/z): 365 (M+H)+.
Preparação 44-3 (2 —{3 —[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,17-2,08 (2H,m),
2,82 (2H,t,J 7, 0Hz) , 3,00 (3H,s), 4,31-4,23 (4H,m), 4,65 95 (2H,s), 6,72 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,95 (lH,d,J = 8,5Hz), 7,21- 7,16 (2H,m) .
Preparação 44-4 (3-{4-[(metilsulfonil)oxi]butil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,77-1,74 (4H,m), 2,64 (2H,t,J = 7,0Hz) , 2,99 (3H,s), 4,31-4,21 (4H,m), 4,61 (2H,s), 6,83-6,71 (3H,m), 7,21 (lH,t,J = 8,0Hz).
Preparação 44-5
Metanossulfonato de 3-[2-(benziloxi)fenil]propilo. 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,12-2,03 (2H,m), 2,80 (2H,t,J = 7,5Hz), 2,91 (3H,s), 4,22 (2H,dd,J = 6,5, 6,5Hz), 5,08 (2H,s), 6,94- 6,89 (2H,m), 7,22-7,15 (2H,m), 7,45-7,33 (5H,m).
Preparação 44-6 3- (3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,02-2,12 (2H,m), 2,72 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,81 (2H,t,J = 6,4Hz) , 3,00 (3H,s), 3,73 (3H,s), 4,22 (2H,t,J = 6,4Hz) , 4,24 (2H,t,J = 6,4Hz), 6,73-6,81 (3H,m) , 7,18-7,29 (1H,m).
Preparação 44-7 (4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propoxi}-lH-indol-l-il)acetato de etilo. 96
Preparação 44-8
Metanossulfonato de 2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1(2H)-il]etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 2,29 (3H,s), 4,87 (2H,t,J = 9,4Hz), 5,04 (2H, t, J = 9, 4Hz) , 5,83 (lH,s), 7,15-7,40 (13H,m).
Preparação 44-9
Metanossulfonato de 2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1 ( 6H)-il]etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,81 (3H,s), 4,4-4,7 (4H,m), 5,44 (lH,s), 6,87 (1H, d, J = 9, 8Hz) , 7,1-7,4 (llH,m).
Preparação 44-10 (4-fluoro-3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,1 (2H,m), 2,7- 2,8 (2H,m), 3,01 (3H,s), 4,2-4,3 (4H,m), 4,58 (2H,s), 6,6-7,0 (3H,m) . MS (ESI, m/z): 357 (M+Na)+.
Preparação 44-11 (2 S)-2-(4-fluoro-3-{3-[(metilsulfonil)oxijpropil}-fenoxi)propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,60 (3H,d,J = 6,8Hz), 2,0-2,1 (2H,m), 2,7- 2,8 (2H,m), 3,01 (3H,s), 3,76 (3H,s), 4,22 (2H,t,J = 6,3Hz), 4,70 (lH,q,J = 6, 8Hz) , 6,6-7,0 (3H,m). MS (ESI, m/z): 357 (M+Na)+. 97
Preparação 44-12 (2S)-2-(3 —{3 —[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)-propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 339 (M+Na)+.
Preparação 44-13 (2R)-2-(3 —{3 —[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi) -propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 339 (M+Na)+.
Preparação 44-14 4 - (3-{3 - [ (metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,27 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,04-2,14 (4H,m), 2,52 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,72 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,00 (3H,s), 4,00 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,15 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,23 (2H,t,J = 6, 3Hz) , 6, 73-6, 78 (3H,m), 7,20 (lH,t,J = 7,7Hz). MS (ESI, m/z): 367 (M+Na)+.
Preparação 44-15 [3 —(6 —{[(metilsulfonil)oxi]metil}piridin-2-il)fenoxi]-acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,32 (3H,tJ = 7,1Hz), 3,12 (3H,s), 4,30 (2H,q, J = 7,1Hz) , 4,72 (2H,s), 5,45 (2H,s), 6, 98-7, 90 (7H,m).
Preparação 44-16
Metanossulfonato de 3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin- -1(2H)-il]propilo. 98 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,43-2,51 (2H,m), 2,67 (3H,s), 4,76-4,87 (4H,m), 5,71 (lH,s), 7, 08-7,36 (13H,m).
Preparação 44-17 (3 —{3 —[(metilsulfonil)oxi]propoxi}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,2 (2H,m), 3,18 (3H,s), 4,04 (2H,t,J = 6,1Hz), 4,16 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,35 (2H,t,J = 6, 3Hz) , 4,75 (2H,s), 6,4-6,6 (3H,m), 7,18 (1H,t,J = 8,5Hz). MS (ESI, m/z): 355 (M+Na)+.
Preparação 44-18
Metanossulfonato de 3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1 (6H)-iljpropilo. MS (ESI, m/z): 421 (M+Na)+.
Preparação 44-19 (2S)-2 - (3-{4 - [ (metilsulfonil)oxi]butil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 353 (M+Na)+.
Preparação 44-20 4-(4-fluoro-3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)-butanoato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,2 (4H,m), 2,50 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,7-2,8 (2H,m), 3,01 (3H,s), 3,96 (2H,t,J = 6, 1Hz) , 4,15 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,24 (2H,t,J = 6,3Hz), 6,6-7,0 (3H,m). MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+. 99
Preparação 44-21 4-[3-({2-[(metilsulfonil)oxi]etil}sulfanil)-fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparação 44-22 {[ 3 (clorometil)-3-bifenilil]oxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,29 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,65 (2H,s), 4,68 (2H,s), 6,90 (lH,dd,J = 8,0, 2,0Hz), 7,15 (1H,s), 7,22 (1H,d,J = 8,0Hz), 7,46-7,34 (3H,m), 7,52 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,59 (lH,s). MS (ESI, m/z): 305 (M+H)+.
Preparação 45 A uma solução em agitação de [3-(benziloxi)-4-fluorofe-nil] metanol (14 mg) em DCM (0,7 ml) adicionou-se dióxido de manganésio (140 mg) à temperatura ambiente. Após 22 horas, filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de Celite e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 10:1) para se obter o 3-(benziloxi)-4-fluorobenzal-deído (13 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 5,21 (2H,s), 7,20-7,30 (lH,m), 7,31-7,50 (6H,m), 7,55-7, 60 (lH,m), 9,90 (lH,s).
Preparação 46 A uma solução de 2-[3-(benziloxi)fenil]etanol (700 mg) em DCM (10 ml) adicionou-se periodinano de Dess-Martin(1,43 g) á temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura 100 com éter dietílico (25 ml), e adicionou-se a suspensão resultante a uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 (15 ml) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (15 ml). Aqitou-se sequidamente a mistura durante 10 minutos, lavou-se a camada orqânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCq anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 90:10-70:30) para se obter o [3-(benziloxi)fenil]-acetaldeído. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,65 (2H,d,J = 2,0Hz), 5,06 (2H,s), 6,85-6,81 (2H,m), 6,92 (lH,d,J = 8,5Hz), 7,45-7,25 (6H,m), 9,73 (1H,t,J = 2,0Hz).
Preparação 47 A uma solução [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo (320mg) em DCM (7 ml) adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (307mg) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 dias à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou--se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 1:01-01:02) para se obter o [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}sulfonil)fenoxi]acetato de etilo (236 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 568 (M+Na)+.
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 47. 101
Preparação 47-1 2-[3-({13-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-propil}sulfonil)fenoxi]propanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 582 (M+Na)+.
Preparação 48 A uma solução de 2-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiri-din-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de etilo (175 mg) em DCM (5 ml) adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (82 mg) durante 20 minutos à temperatura de 0°C. Extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 01:01-01:10) para se obter o 2-[3-({3-[5-(difenilmetil) -2-oxopiridin-l(2H)-il]propilJsulfinil)fenoxi]propanoato de etilo (170 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 566 (M+Na)+.
Preparação 49 A uma mistura de [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopirida-zin-1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo (90mg) e hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio (8,90 mg) em EtOAc (5 ml) adicionaram-se água (3 ml) e 2KHS05 KHS04 K2S04 (OXONE (marca registada)) (323 mg) . Seguidamente, agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou- 102 -se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 1:1) para se obter o [3—({3—[3—(di— fenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]-acetato de etilo (89,7 mg). MS (ESI, m/z): 547 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 49.
Preparação 49-1 (2S)-2-[3 - ({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H) --il]propil}sulfonil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 547 (M+H)+.
Preparação 50 A uma solução de 3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (54,5 g) em DCM (926 ml) adicionou-se gota a gota DIBAL a 1,0 M em DCM (926 ml) sob atmosfera de N2 durante 1 hora à temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa de sal de Rochelle a 30% (1,34 1) à mistura reaccional com um funil de gotejamento à mesma temperatura. Agitou-se a mistura resultante durante 7 horas à temperatura ambiente e separou--se a camada orgânica. A camada aquosa repousou durante 2 dias e extraiu-se 4 vezes com clorofórmio (1,5 1). Lavou-se a camada orgânica combinada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o 3-(3-hidroxipropil)-fenol (40,2 g) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,31-1,42 (lH,brs), 1, 84-1, 94 (2H,m), 2,67 (2H,t,J = 8, 1Hz) , 3,68 (2H,t,J = 6,4Hz), 5, 02-5, 06 (lH,brs), 6, 63-6, 70 (2H,m), 6,77 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,15 (lH,t,J = 7,5Hz) . 103
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 50.
Preparação 50-1 3-[(1E)-3-hidroxi-l-propen-l-il]fenol. 1H-RMN (DMSO-dg) δ : 4,12-4,08 (2H,m), 4,86 (lH,t,J = 5,5Hz), 6,31-6,26 (1H, m) , 6,45 (lH,d,J = 16,0Hz), 6, 64-6, 61 (lH,m) , 6, 84-6, 78 (2H,m), 7,11 (1H, t, J = 7,5Hz) , 9,37 (lH,s).
Preparação 50-2 2-(3-hidroxipropil)-fenol. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1, 92-1,89 (2H,m), 2,78 (2H,t,J = 7,0Hz), 3,64 (2H,t,J = 7,0Hz) , 6, 89-6, 82 (2H,m), 7,13-7,07 (2H,m)
Preparação 50-3 (2E)-4 - [3 - (benziloxi)fenil]-2-buten-l-ol. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,36 (2H,d,J = 6,0Hz), 4,12 (2H,brs), 5,05 (2H,s), 5, 89-5, 65 (2H,m), 6, 84-6, 78 (3H,m), 7,24-7, 19 (1H, m) , 7,45-7,32 (5H,m).
Preparação 50-4 4-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenol. 1H-RMN (DMSO-ds)õ : 1,6-1,7 (2H,m), 2,4-2,6 (2H,m), 3,3-3,5 (2H,m), 4,48 (lH,brs), 6,5-7,0 (3H,m), 9,22 (lH,s). MS (ESI, m/z): 169 (M-H)'.
Preparação 51 A uma solução de 4-[ (1E)-3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il]- 104 -ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo (1,2 g) em DCM (12 ml) adicionou-se DIBAL 1M em DCM (4 ml) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 8 horas à temperatura de 0°C. Interrompeu-se a mistura resultante com uma solução aquosa de sal de Rochelle e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano:EtOAc = 80:20-50:50) para se obter o 4-[ (1E)-3-hi-droxi-l-propen-l-il]-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 4,40 (2H,d,J = 6,0Hz), 6,49 (1H, dt, J = 15,0, 6, 0Hz) , 6,76 (lH,d,J = 3,5Hz), 6,98 (lH,d,J = 15, 0Hz) , 7,28 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,37 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,62 (lH,d,J = 3,5Hz), 8,07 (lH,d,J= 7,5Hz). MS (ESI, m/z): 529 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 51.
Preparação 51-1 4-(hidroximetil)-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 4,93 (2H,s), 6,71 (lH,d,J = 4, 0Hz) , 7,32-7,21 (2H,m), 7,62 (lH,d,J = 4,0Hz), 8,ll(lH,d,J = 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
Preparação 51-2 (2E)-3-[3- (benziloxi)-4-fluorofenil]-2-propen-l-ol. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (lH,t,J = 5,8Hz), 4,27-4,34 (2H,m),
5,15 (2H,s), 6,23 (lH,ddd,J= 15,8, 5,8, 5,2Hz), 6,53 (lH,d,J 105 = 15,8Hz), 6, 88-7, 95 (ΙΗ,πι), 7,00-7,08 (2H,m), 7,10-7,48 (5H,m).
Preparação 52 A uma solução em agitação de 3-(3-metoxi-3-oxopropil)--lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (50 mg) adicionou-se hidreto de aluminio e litio (6 mg) à temperatura de 0°C. Após 1 hora, adicionou-se à mistura água, e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 5:1) para se obter o 3-(3-hidroxi-propil)-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo (45 mg).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 1, 92-2,04 (2H,m), 2,79 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3, 68-3,78 (2H,m), 7,2-7,4 (3H,m), 7,53 (lH,d,J = 7,6Hz), 8,12 (1H,d,J = 7,6Hz) MS (ESI, m/z): 276 (M+H)+.
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 52.
Preparação 52-1 [3-(benziloxi)-4-fluorofenil]metanol. 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,61 (2H,s), 5,14 (2H,s), 6,87 (lH,m), 7,02- 7,12 (2H,m), 7,28-7,48 (5H,m).
Preparação 52-2 4-(3-hidroxipropil)-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo . 106 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (lH,t,J = 5,3Hz), 1,67 (9H,s), 2,96
(2H,t,J = 7,5Hz.) , 3,79 (2H,dt,J = 6,5, 5,3Hz), 6,64 (lH,d,J = 3, 6Hz) , 7,06 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,24 (lH,dd,J = 8,4, 7,3Hz), 7,60 (1H, d, J = 3, 6Hz) , 8,01 (lH,d,J = 8,4Hz).
Preparação 53 A uma solução de 4-[4-(metoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il]--lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (512 mg) em DCM(10,2 ml) adicionou-se DIBAL 1M gota a gota em uma solução de DCM (4,2 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se a mistura durante 1,5 horas à mesma temperatura. Adicionou-se gota a gota, DIBAL 1M em uma solução de DCM (0,60 ml) à mistura. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura de 0°C. À solução resultante adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de sal de Rochelle 1M (25,0 ml) e agitou-se a suspensão durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a suspensão com clorofórmio (50,0 ml) e filtrou-se através de uma camada de celite. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com uma solução de sal de Rochelle 0,5M, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 2:1) para se obter o 4-[4-(hidroximetil)--1,3-oxazol-2-il]-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,69 (9H,s), 2,17 (lH,t,J = 6,0Hz), 4,72
(2H, d, J = 6, 0Hz. ) , 7,39 (lH,dd,J = 7,6, 8,2Hz), 7,43 (lH,d,J = 3, 8Hz) , 7,71 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,72 (lH,s), 7,96 (lH,d,J = 7,6Hz), 8,30 (1H,d,J = 8,2Hz). MS (ESI, m/z): 315 (M+H)+.
Preparação 54 A uma solução de ácido 3-[3-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil]- 107 propanóico (10,7 g) e TEA (6,28 ml) em THF (lOOml) adicionou--se cloroformato de isobutilo (5,82 ml) gota a gota à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos à mesma temperatura e filtrou-se. Lavou-se o precipitado com THF (50 ml) . Juntaram-se o filtrado e o liquido de lavagem e arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura de 0°C. Adicionou-se à mistura resultante borohidreto de sódio(2,43 g) seguido de adição de água (1,21 ml) gota a gota à mesma temperatura. Interrompeu-se a mistura reaccional e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 7:3) para se obter o 3 —[3 — -(3-hidroxipropil)fenil]propanoato de etilo (5,60 g) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 259 (M+Na)+.
Preparação 55 A uma solução de {3-[3-(benziloxi)fenil]propoxi}(terc--butil)dimetilsilano (2,90 g) em MeOH (30 ml) adicionou-se paládio 10% sobre carvão (300 mg) e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (3 atm). Filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite. Evaporou-se o filtrado sob vazio para se obter o 3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)fenol (1,78 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 0,07 (6H,s), 0,92 (9H,s), 1,68-1,80 (2H,m), 2,52-2,56 (2H,m), 3,61 (2H,t,J = 6,4Hz), 6,57- 6, 64 (3H,m) , 7,08 (lH,t,J = 8,2Hz). 108
Preparação 56 A uma solução de (2E)-3-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acri-lato de metilo (300 mg) em MeOH (4,0 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (3 atm). Filtrou-se a mistura através de uma camada de celite. Evaporou-se o filtrado sob vazio para se obter o 3-[ 3-(3-hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo (275 mg) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3)õ :1, 84-1, 94 (2H,m), 2,68 (2H,t,J = 7,9Hz), 2,80 (2H,t,J = 6, 4Hz) , 3,47-3,51 (lH,brs), 3,63-3,71 (2H,m), 3,73 (3H,s), 4,24 (2H,t,J = 6,4Hz), 6,71-6,83 (3H,m), 7,20 (1H,t,J = 7,5Hz).
Preparação 57 A uma solução de [4-(benziloxi)-2-metil-lH-benzimidazol--1-il] acetato de etilo (2,57 g) numa mistura de EtOH (25,7 ml) e THF (12,9 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% humedecido, 0,78 g) à temperatura ambiente, e hidrogenou-se a mistura resultante sob pressão atmosférica de hidrogénio durante 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se sob vazio para se obter um sólido bruto. Recristalizou-se o sólido bruto a partir de solvente (EtOAc: n-hexano)para se obter o (4-hidroxi-2-metil-lH-benzi- midazol-l-il)acetato de sólido branco. etilo (1,73 g) sob a forma de um 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,21 (3H,t,J = 7, 1Hz) , 2,43 (3H,s), 4,17 (2H,q,J = 7,1Hz) , 5,10 (2H,s) , 6, 51 (1H,dd,J = 0,9, 7,7Hz) , 6,84 (lH,dd,J = 0,8, 8 ,1Hz), 6, 94 (1H,t,J = 7, 9Hz) , 9,67 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 235 (M+H)+. 109
Preparação 58 A uma solução de (2E)-4-[3-(benziloxi)fenil]-2-buten-l--ol (650 mg) em EtOH (6 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (70 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas sob atmosfera de hidrogénio (3 atm) . Filtrou-se a mistura resultante através de uma camada de Celite. Evaporou-se o filtrado sob vazio e purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano:EtOAc = 90:10-70:30) para se obter 3-(4-hidroxibu-til)fenol. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,76-1,57 (4H,m), 2,59 (2H,t,J = 7,0Hz), 3,67 (2H,t,J = 6, 5Hz) , 5,60 (lH,brs), 6, 67-6, 64 (2H,m), 6,74 (lH,d, J = 7,5Hz) , 7,16-7,11 (lH,m).
Os compostos seguintes obtiveram-de de um modo semelhante ao da Preparação 58.
Preparação 58-1 Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indol-3-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,70 (9H,s), 7,32-7,44 (2H,m), 8,16-8,24 (2H,m) , 8,39 (1H, s) .
Preparação 58-2 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-lH-indol-l-carboxilato de terc--butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 2,71 (2H,t,J = 7,9Hz), 3,20 (2H,t,J = 7,9 Hz), 3,67 (3H,s), 6,63 (lH,d,J = 4,0Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,3Hz) , 7,24 (lH,dd,J = 8,2, 7,3Hz), 7,61 (lH,d,J = 4,0Hz), 8,02 (1H,d,J = 8,2Hz). 110
Preparação 58-3 2-Fluoro-5-(3-hidroxipropil)fenol. 1H-RMN (CDCI3-CD3OD (10:1), δ): 1,76-1,88 (2H,m), 2,60 (2H,t, J = 7,4Hz) , 3,60 (2H,t,J = 6, 6Hz) , 6,60 (lH,ddd,J = 8,0, 4,5, 2,2Hz) , 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2Hz), 6,93 (lH,dd,J = 11,0, 8,0Hz).
Preparação 58-4 N-(3,3-difenilpropil)-N-[3-(2-hidroxifenil)propil]benza- mida. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,70-1,75 (lH,m), 1, 96-1, 93 (lH,m), 2,21-2,19 (1H,m), 2,43-2,34 (2H,m), 2,70-2,67 (1H,m),3,18-3,17 (2H,m), 3,45-3,42 (lH,m), 3,56-3,52 (lH,m), 3,64, 3,99 (1H, t, J = 7,5Hz), 5,28, 6, 27 (lH,brs), 7,38-6, 64(19H,m) . MS (ESI, m/z): 450 (M+H)+.
Preparação 59 A uma solução de ácido (2E)-3-{3-[ (1E)-3-etoxi-3-oxo-l--propen-l-il]fenil}acrílico (10,40 g) em um solvente misto (THF: EtOAc = 150 ml: 100 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão activado (50% humedecido, 1,6 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante 5 horas à temperatura ambiente e filtrou--se através de celite. Evaporou-se o filtrado sob vazio para se obter o ácido 3-[3-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil]propanóico (10,57 g) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 249 (M-H)'.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 59. 111
Preparação 59-1 3-(2-fluoro-5-metoxifenil)propanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,15 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,60 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 2,83 (2H,t,J = 7,6Hz), 3,71 (3H,s), 4,05 (2H,q,J = 7,1Hz), 6,7-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z): 249 (M+Na)+.
Preparação 60 A 5-(difenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenil)propil]piridin--2(lH)-ona (1 g) em EtOH (20 ml) adicionou-se dioxoplatinum(70 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 dia à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de uma camada de celite. Evaporou-se o filtrado sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 1:3) para se obter a 5-(difenilmetil)-1--[3-(3-hidroxifenil)propil]piperidin-2-ona (550 mg) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 422 (M+Na)+.
Preparação 61 À mistura de 1-{3-[3-(benziloxi)fenil]propil}-5-(difenilmetil) piridin-2 (1H) -ona (200 mg) e TFA(3,0 ml) adicionou--se 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (305 mg) à temperatura ambiente. Após agitação durante 12 horas, evaporou-se a mistura resultante sob vazio e adicionou-se uma solução aquosa de K2CO3 a 10% ao resíduo. Extraiu-se a solução aquosa com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo 112 mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 01:01-01:02) para se obter a 5-(difenilmetil)-1-[3--(3-hidroxifenil)propil]piridin-2(1H)-ona (147 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 418 (M+Na)+.
Preparação 62 [0364] A uma solução de 4-[ (1E)-3-hidroxi-l-propen-l-il]-1H--indol-l-carboxilato de terc-butilo (300 mg) e TEA (167mg) em DCM (6 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (138 mg) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 7 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o 4-[ (1E)-3-cloro-l-propen-l-il]-1H--indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 4,32 (2H,d,J = 7,0Hz), 6,44 (lH,dt,J = 15,5, 7, 0Hz) , 6,74 (lH,d,J = 3,5Hz), 7,00 (lH,d,J = 15,5Hz) , 7,30 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,37 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,5Hz) , 8,07 (lH,d,J = 7,5Hz).
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 62.
Preparação 62-1 4-(clorometil)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 4,86 (2H,s), 6,74 (lH,d,J = 3,5Hz) , 7,3 1-7,22 (2H,m), 7,67 (lH,d,J = 3,5Hz), 8,15 (1H,d,J = 8,0Hz). 113
Preparação 62-2 1-(2-cloroetil)-5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,84 (2H,t,J = 5, 6Hz) , 4,12 (2H,t,J = 5, 6Hz) , 5,26 (1H, s) , 6,53 (lH,d,J = 9,0Hz), 6,80 (lH,d,J = 2,5Hz) , 7,08-7,40 (HH,m) MS (ESI, m/z): 324 (M+H)+.
Preparação 62-3 {3-[(1E)-3-cloro-l-propen-l-il]fenoxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,3 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,32-4,23 (4H,m), 4,63 (2H,s), 6,30 (1H, dt, J = 15,0, 7,0Hz), 6,62 (lH,d,J = 15,0Hz), 6, 87-6, 80 (1H, m) , 6,94 (lH,s), 7,03 (lH,d,J = 7,0Hz), 7,28- 7,23 (lH,m) .
Preparação 63 A uma solução de 4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il]--lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (330 mg) e PPh3 (330 mg) em DCM (6,6 ml) adicionou-se pouco a pouco tetrabrometo de carbono (418 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 4 horas à mesma temperatura. Evaporou-se a mistura resultante sob vazio e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexa-no:EtOAc = 5:1) para se obter o 4-[4-(bromometil)-1,3-oxazol--2-il]-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo (396 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,69 (9H,s), 4,50 (2H,s), 7,39 (lH,dd,J = 7,6, 8,3Hz) , 7,44 (lH,d,J = 3,7Hz), 7,72 (lH,d,J = 3,7Hz), 7,78 (1H, s) , 7,96 (lH,d,J = 7,6Hz), 8,31 (lH,d,J = 8,3Hz). MS (ESI, m/z): 377 (M+H)+. 114
Preparação 64 A solução de (3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)-acetato de etilo (155 g) em acetona (1,55 1) adicionou-se iodeto de sódio (293,7 g) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 18 horas à mesma temperatura. Adicionou-se EtOAc (1 1) à mistura à temperatura ambiente e lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o [3-(3-iodopropil)fenoxi]acetato etilo (142 g) sob a forma de um óleo vermelho. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,05-2,17 (2H,m), 2,71 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,16 (2H,t,J = 6,8Hz), 4,28 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,62 (2H,s), 6, 70-6, 80 (2H,m), 6,84 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,21 (1H,t,J = 7,7Hz). MS (ESI, m/z): 349 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de uma maneira semelhante ao da Preparação 64.
Preparação 64-1 { [2 - (iodometil)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il]-oxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,6-2,9 (3H,m), 3,05- 3,25 (2H,m), 3,25-3,45 (2H,m), 4,26 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,63 (2H,s), 6,54 (1H, d, J = 8, 1Hz) , 6,84 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,1 (1H,dd,J = 8,1, 7,5Hz).
Preparação 64-2 3-[3-(3-iodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. 115 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,12 (2H,quint,J = 7,4Hz), 2,70 (2H,t,J = 7,4Hz) , 2,81 (2H,t,J = 6,4Hz), 3,17 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,74 (3H, s) , 4,25 (2H,t,J = 6,4Hz), 6, 74-6, 82 (3H,m), 7,20 (1H,dd,J = 7,5, 8,8Hz).
Preparação 64-3 1-(benziloxi)-3-(3-iodopropil)-benzeno. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,07-2,16 (2H,m), 2,70 (2H,t,J = 7,2Hz) 3,15 (2H,t,J = 7,2Hz), 5,05 (2H,s), 6, 77-6, 85 (3H,m), 7,17- 7,46 ( 6H, m) .
Preparação 64-4 [3-(3-iodopropoxi)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,1-2,2 (2H,m), 3,37 (2H,t,J = 6, 8Hz) , 4,00 (2H,t,J = 5, 9Hz) , 4,16 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,75 (2H,s), 6,4-6,6 (3H,m), 7,18 (lH,t,J = 8,5Hz). MS (ESI, m/z): 387 (M+Na)+.
Preparação 64-5 [4-fluoro-3-(3-iodopropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,9-2,1 (2H,m), 2,6-2,7 (2 H, m) , 3,25 (2H,t,J = 6,8Hz), 4,16 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,75 (2H,s), 6,7-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z): 389 (M+Na)+.
Preparação 64-6 (2S)-2-[4-fluoro-3- (3-iodopropil)-fenoxi]propanoato de metilo. 116 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,9-2,1 (2H,m), 2,6-2,7 (2H,m), 3,2-3,3 (2H,m), 3,67 (3H,s), 4,95 (lH,q,J = 6,7Hz), 6,7-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z):. 389 (M+Na)+.
Preparação 64-7 4-[4-fluoro-3-(3-iodopropil)fenoxi]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,18 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,9-2,1 (4H,m), 2,44 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,6-2,7 (2H,m), 3,26 (2H,t,J = 6,8Hz), 3,94 (2H,t,J = 6, 3Hz) , 4,06 (2H,q,J = 7,1Hz), 6,7-7,1 (3H,m). MS (ESI, m/z): 417 (M+Na)+.
Preparação 64-8 (2S)-2-[3-(4-iodobutyl)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparação 64-9 (2R)-2-[3-(3-iodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 371 (M+Na)+.
Preparação 64-10 4-[3-(3-iodopropil)fenoxi]butanoato de etilo. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz) 2,04-2,15 (4H,m), 2,52 (2H,t,J = 7,3Hz) , 2,69 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,17 (2H,t,J = 6, 8Hz) , 4,00 (2H,t,J = 6,1Hz), 4,15 (2H,q,J = 7,1Hz), 6,73- 6,79 (3H,m), 7,17-7,22 (lH,m). MS (ESI, m/z): 399 (M+Na)+. 117
Preparação 64-11 (2S)-2-[3-(3-iodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,62 (3H,d,J = 6,8Hz), 2,04-2,14 (2H,m), 2, 66-2,73 (2H,m), 3,11-3,18 (2H,m), 3,76 (3H,s), 4,77 (lH,q,J = 6, 8Hz) , 6, 67-6, 75 (2H,m), 6,81-6,83 (lH,m), 7,20 (lH,t,J = 7,9Hz). MS (ESI, m/z): 371 (M+Na)+.
Preparação 64-12 [3-(-4-iodobutil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparação 64-13 4-{3-[(2-iodoetil)sulfanil]fenoxi}butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 417 (M+Na)+.
Preparação 65 A uma solução de 3-[3-(3-hidroxipropil)fenil]propanoato de etilo (5,20 g) em DCM (100 ml) adicionou-se TEA (4,3 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (2,0 ml) à mistura, à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma reacção de azeotropia com tolueno e dissolveu-se o metanossulfonato bruto em acetona (120 ml). A uma solução de metanossulfonato em acetona adicionou-se iodeto de sódio 118 (13,2 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 14 horas à mesma temperatura. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com água e extraiu--se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 9:1) para se obter o 3-[3-(3-iodopropil)-fenil] propanoato de etilo (5,79 g) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 369 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 65.
Preparação 65-1 (2S)-2-{3-[ (3-iodopropil)sulfanil]fenoxi}propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 403 (M+Na)+.
Preparação 66 A uma solução em agitação de 3-(3-hidroxipropil)-1H--indol-l-carboxilato de terc-butilo em MeCN adicionaram-se imidazole(44 mg), PPh3 (129 mg) e iodo (124 mg) à temperatura ambiente. Após 3 horas, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 15:1) para se obter o 3 — (3 — -iodopropil)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (63 mg). 119 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 1,93-2, 27 (2H,m), 2,82 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,24 (2H,t,J = 6, 8Hz) , 7,2-7,35 (2H, m) , 7,41 (lH,brs), 7,53 (1H,d,J = 7,7Hz), 8,12 (1H, d,J = 7,7Hz) • Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 66.
Preparação 66-1
4-(3-iodopropil)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 2,15-2,26 (2H,m), 2,98 (2H,t,J = 7,4Hz) , 3,19 (2H,t,J = 7,4Hz), 6,65 (lH,d,J = 3, 6Hz) , 7,06 (1H, d, J = 7,3Hz) , 7,24 (lH,t,J = 8,3, 7,3Hz), 7,61 (lH,d,J = 3,6Hz), 8,02 (1H,d,J = 8,3Hz).
Preparação 66-2 [2-fluoro-5-(3-iodopropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,3Hz), 2,07 (2H,m), 2,67 (2H,t,J = 6, 5Hz) , 3,14 (2H,t,J = 6,5Hz), 4,28 (2H,q,J = 7,3
Hz),4,69 (2H,s), 6, 75-6, 82 (2H,m), 6, 96-7,05 (lH,m).
Preparação 67 A uma solução em agitação de 3-(lH-indol-3-il)propionato de metilo (320 mg) em MeCN (6,4 ml) adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (0,412 g) e DMAP (0,02 g) à temperatura ambiente. Após 3 horas, adicionou-se água à mistura e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica reunida com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano:EtOAc = 5:1) para se obter o 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-lH-indol-l-car- 120 boxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (9H,s), 2,73 (2H,t,J = 8,2Hz), 3,04 (2H,t,J = 8,2Hz. ) , 3,70 (3H,s), 7,2-7,4 (3H,m), 7,53 (lH,d,J = 7,6Hz), 8,12 (1H,d,J = 7,6Hz).
Preparação 68 A uma solução de 4-formilindole (1,0 g) e DMAP (841 mg) em MeCN (20 ml) adicionou-se bicarbonato de di-terc-butilo(l,5 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou--se a mistura resultante sob vazio. Dissolveu-se o residuo em EtOAc. Lavou-se a solução sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o 4-formil-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,69 (9H,s), 7,40 (lH,d,J = 3,5Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,5Hz) , 7,77 (lH,d,J = 3,5Hz), 8,48 (lH,d,J = 7,5Hz), 10,24 (1H,s). MS (ESI, m/z): 246 (M+H)+.
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 68.
Preparação 68-1 1-terc-butil-lH-indole-l,3-dicarboxilato de 3-benzilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 5,40 (2H,s), 7,28-7,52 (7H,m), 8,12-8,20 (2H,m), 8,31 (lH,s).
Preparação 69 A mistura de 4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piri- 121 dinil]etil}amino)carbonil]-1-indolinecarboxilato de terc-bu-tilo (142 mg) e TFA (4,0 ml) foi mantida durante 10 minutos à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura resultante sob vazio e adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCCt (5,0 ml) ao residuo. Extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (10 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter a N-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridiniljetil}-4-indolinecarboxa- mida (96 mg) sob a forma de um composto amorfo de cor amarela. 1H-RMN (CDCI3 ) δ : 3,32 (2H,t,J = 8,4Hz), 3, 57 (2H,t, J = 8,4Hz), 3, 68- 3,76 (2H,m) 1 00 0 19 (2H,m), 5,22 (1H,s), 6, 55 (1H,d,J = 9, 4Hz) , 6,71 (1H,d,J = 7,7Hz) \—1 OO KD (lH,d, , J = 1,5Hz) , 6, 87 I—1 fr c, II 7,7Hz), 6, 99-7,10 (5H, m) , 7,17- 7, 33 (9H,m) . MS (ESI, m/z) : 450 (M+H) +
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 69.
Preparação 69-1 N-{2-[benzoil-(3,3-difenilpropil)amino]etil}-4-indoline-carboxamida. 1H-RMN (CDCI3)õ :2,22-2,34 (2H,m), 3,17-3,28 (2H,m), 3,31- 3,40 (2H,m), 3,52-3,61 (2H,m), 3, 62-3, 73 (3H, m) , 3,75-3, 83 (2H,m), 6,70 (lH,d,J = 8,2Hz), 6,95 (lH,d,J = 8,3Hz), 6,99- 7,07 (4H,m), 7,10-7,42 (14H,m). MS (ESI, m/z): 504 (M+H)+.
Preparação 70 A uma suspensão de {2-[benzoil-(3,3-difenilpropil)amino- 122 etil} carbamato de terc-butilo (225 mg) em EtOAc (675 ml) adicionou-se HC1 4M/EtOAc (1,23 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com n-hexano (5,0 ml) e recolheu-se o precipitado por filtração seguido-se lavagem com n-hexano (10 ml) para se obter o cloridrato de N-(2-ami-noetil)-N-(3,3-difenilpropil)benzamida (166 mg)sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 2,20-2,33 (2H,m), 2,98-3,14 (4H,m), 3,55- 3,74 (3H,m), 7,03-7,45 (15H,m), 7,95-8,07 (2H,brs). MS (ESI, m/z): 359 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 70.
Preparação 70-1
Cloridrato de 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil)piridin--2 (1H)-ona. MS (ESI, m/z): 305 (M+H)+.
Preparação 71 A uma solução de 4-{ (1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo--1(2H)-piridinil]-1-propen-l-il}-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (247 mg) em MeOH (5 ml) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (1,5 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se durante 17 horas a mistura reaccional à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc (15 ml) e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano:EtOAc = 80:20-50:50) para se obter a 5-(difenilme- 123 til)-1-[(2E)-3-(lH-indol-4-il)-2-propen-l-il]-2(1H)piridino- na. 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,77 (2H,d,J = 6,5Hz), 5,24 (lH,s), 6,40 (lH,dt,J = 15,5, 6,5Hz), 6,57 (lH,d,J = 9,5Hz), 6,64 (lH,m), 6,87 (1H, d, J = 15,5Hz) , 6, 94-6, 93 (lH,m), 7,35-7,09 (15H,m), 8,34 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 417 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 71.
Preparação 71-1 N-{2-[benzoilo(3,3-difenilpropil)amino]etil}-lH-indol-3--carboxamida. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,20-2,36 (2H,m), 3,16-3,32 (2H,m), 3,60- 3,88 (5H,m), 6, 96-7,40 (18H,m), 7, 60-7, 65 (lH,m), 8,16-8,24 (lH,m), 8, 86-8, 96 (lH,m). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Preparação 71-2 5- (difenilmetil)-1-(lH-indol-4-ilmetil)-2(1H)-piridino- na. 1H-RMN (CDCI3) δ: 5,11 (lH,s), 5,35 (2H,s), 6,98 (lH,m), 6,58 (1H, d, J = 9,5Hz) , 6, 77-6, 76 (lH,m), 6,88 (lH,d,J = 7,0Hz), 6, 99-6, 96 (4H,m), 7,25-7,08 (8H,m), 7,34 (lH,d,J = 8,0Hz), 8,38 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 391 (M+H)+.
Preparação 71-3 5-(difenilmetil)-1-[3-(lH-indol-3-il)-propil]-2(1H)--piridinona. 124 124 2,75 (2H,t,J = 7,3Hz) , 6,53 (1H, d, J = 9, 4Hz) , 7,05-7,4 (14H,m), 7,52 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,08-2,20 (2H,m), 3,90 (2H,t,J = 7, 0Hz) , 5,22 (lH,s), 6, 72-6, 76 (1H, m) , 6, 84-6, 88 (lH,m), (1H,d,J = 7,8Hz), 8,14 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 419 (M+H)+.
Preparação 71-4 5-(difenilmetil)-1-[3-(lH-indol-4-il)-propil]-2(1H)-piridinona. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,10-2,24 (2H,m), 2,90 (2H,t,J = 7,7Hz), 3,90 (2H,t,J = 7,7Hz) , 5,22 (lH,s), 6,47-6,51 (lH,m), 6,53 (1H, d, J = 9, 6Hz) , 6,74 (lH,d,J = 2,9Hz), 6,81 (lH,d,J = 7,4Hz), 7,04-7,36 (14H,m), 8,24-8,30 (lH,m). MS (ESI, m/z): 419 (M+H)+.
Preparação 71-5 N- (3,3-difenilpropil)-N-[3-(lH-indol-3-il) -propil]benzamida. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,74-1, 92 (lH,m), 1, 95-2,25 (2H,m), 2,35- 2,6 (2H,m), 2,73-2,88 (lH,m), 3,05-3,3 (2H,m), 3,35-3,5 (lH,m), 3,5-3,75 (l,5H,m), 3,9-4,05 (0,5H,m), 6,60-6,70 (0,5H,m), 6,9-7,65 (19,5H,m), 7,83-8, 08 (lH,m). MS (ESI, m/z): 473 (M+H)+.
Preparação 71-6 N-(3,3-difenilpropil)-N-[ (2E)-3- (lH-indol-4-il)-2--propen-l-il]benzamida. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,31-2,29 (lH,m), 2,55-2,49 (2H,m), 3,25- 3,22 (lH,m), 3, 56-3,52 (lH,m), 4, 09-4, 00, 3, 68-3, 65 (lH,m), 6,42-6,38 (0,5H, m) 4,40-4,38 (1H, m) , 6,19-6,15 (0,5H,m), 125 6, 72-6, 64 (2H,m), 7,02-6, 84 (2H,m), 7,43-7,16 (16H,m), 8,30 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
Preparação 71-7 5-(difenilmetil)-l-{[2-(lH-indol-4-il)-1,3-oxazol-4--il]metil}-2(lH)piridinona. 1H-RMN (DMSO-ds)õ: 5,04 (2H,s), 5,42 (lH,s), 6,41 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 7,02 (lH,d,J = 2,3Hz), 7,15-7,35 (12H,m), 7,48 (1H, d, J = 2,3Hz) , 7,52 (lH,t,J = 2,3Hz), 7,58 (lH,d,J = 8, 1Hz) , 7,64 (1H, d, J = 7,4Hz) , 8,11 (lH,s), 11,46 (lH,s). MS (ESI, m/z): 458 (M+H)+.
Preparação 71-8 N-(3,3-difenilpropil)-N-{[2-(lH-indol-4-il)-1,3-oxazol--4-il]metil}benzamida. 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,38-2,55 (2H,m), 3,31-3,41 (lH,m), 3,48- 3,58 (lH,m), 3,94-4,05 (lH,m), 4,34-4,43 (lH,brs), 4,70-4,77 (1H, brs) , 7,00-7,44 (16H,m), 7,50 (lH,d,J= 8,4Hz), 7,62-7,69 (1H, m) , 7,74-7, 90 (2H,m), 8,38-8,47 (lH,m). MS (ESI, m/z): 512 (M+H)+.
Preparação 71-9 3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]metil}fenol. 1H-RMN (CDCI3) δ : 0,80-1,80 (10H,m), 2,20 (lH,m), 2,50 (1H, m) , 3, 56-3, 80 (2H,m), 6, 60-6, 80 (3H,m), 7,05-7,20 (lH,m).
Preparação 72 A uma solução de (4-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]pro- 126 pil}fenoxi)acetato de etilo (2,5 g) em EtOAc (7,5 ml) adicionou-se 4M HCl/EtOAc (10 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 5 horas à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura sob vazio para se obter o cloridrato de [4-(3-aminopropil)fenoxi]acetato de etilo. ^-RMN (DMSO-d6)õ: 1,21 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,87-1,77 (2H,m), 2,58 (2H,t,J = 7,5Hz) , 2,74 (2H,t,J = 7,5Hz), 4,16 (2H,q,J = 7,0Hz) , 4,74 (2H,s), 6,85 (2H,d,J = 9,0Hz), 7,13 (2H,d,J = 9,0Hz), 7,99 (2H,brs).
Preparação 73 A uma solução de 3-(3-hidroxipropil)fenol (1,27 g) em MeCN (12,7 ml) adicionaram-se K2CO3 (1,73 g) e brometo de benzilo (1,05 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura de 60°C. Adicionou-se água (15 ml) à mistura à temperatura ambiente e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc (20 ml, por duas vezes). Lavou--se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 3:1) para se obter o 3-[3-(benziloxi)fenil]-1-propanol (l,77g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMSO-de) δ : 1, 64-1,75 (2H,m), 2,57 (2H,t,J = 7,7Hz), 3,40 (2H,q,J = 6,0Hz), 4,46 (lH,t,J = 5,2Hz), 5,07 (2H,s), 6, 75-6, 86 (3H,m), 7,18 (lH,t,J = 7,9Hz), 7,29-7,48 (5H,m).
Preparação 74 A uma solução de 3-(2-hidroxietil)fenol (1,0 g) e K2CO3 (1,5 g) em acetona (20 ml) adicionou-se (bromometil)benzeno (1,49 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 17 horas à mesma temperatura. Evaporou-se 127 a mistura resultante sob vazio. Diluiu-se o residuo com EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCg anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 90:10-70:30) para se obter o 2-[3-(benziloxi)fenil]etanol. 1H-RMN (CDCI3) : δ 2,85 (2H,t,J = 7,0Hz), 3,86 (2H,brs), 5,07 (2H,s), 6, 89-6, 83 (3H,m), 7,25-7,22 (lH,m), 7,46-7,33 (5H,m). MS (ESI, m/z): 229 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 74.
Preparação 74-1 3 - [2 - (benziloxi)fenil]-1-propanol. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,63 (lH,t,J = 6,0Hz), 1,91-1,82 (2H,m), 2,7 8 (2H,dd,J = 7,0, 7,0 Hz), 3,59 (2H,q,J = 6,0 Hz), 5,09 (2H,s), 6, 94-6, 90 (2H,m), 7,20-7,15 (2H,m), 7,46-7,33 (5H,m). MS (ESI, m/z): 243 (M+H)+.
Preparação 74-2 3-(benziloxi)-4-fluorobenzoato de benzilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 5,17 (2H,s), 5,34 (2H,s), 7,13 (lH,dd,J = 10,6, 8,4Hz), 7,34-7,46 (10H,m), 7,68 (lH,ddd,J = 8,4, 4,5, 2,2Hz), 7,74 (1H,dd,J = 8,0, 1,7Hz).
Preparação 75 A uma solução de 2-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-pi-ridinil]etil}-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (295 mg) em uma mistura de solventes (EtOH: THF = 4,4 ml: 2,2 ml) adicionou- 128 -se hidrato de hidrazina (329 μΐ) e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura resultante sob vazio e diluiu-se o residuo com clorofórmio (10 ml) . Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio: MeOH = 99:1-96:4) para se obter a 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil) -2(1H)-piridinona (154mg) sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 2,72 (2H,t,J = 6,4Hz), 3,76 (2H,t,J = 6,4Hz) , 5,35 (1H, s) , 6,36 (lH,d,J = 9,4Hz), 7,05-7,40 (12H,m).
Preparação 76 A uma solução de acetato de 3-[({2-[5-(difenilmetil)-2--oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]fenilo (77,0 mg) em MeOH (2,3 ml) adicionou-se a pouco e pouco K2CO3 (68,4 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 15 minutos à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com água (5,0 ml) e extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (10,0 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa 1M HC1, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter a N-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]etil}-3--hidroxibenzamida (70 mg) sob a forma de um pó amorfo esbranquiçado. 1H-RMN (CDCI3) δ : 3, 68-3,77 (2H,m), 4,11-4,20 (2H,m), 5,22 (1H, s) , 6,59 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,83 (lH,d,J = 1,8Hz), 6,98-7,08 (5H,m), 7,18-7,39 (9H,m), 7,40 (lH,s), 7,72 (lH,t,J = 4,8Hz), 8,36-8,49 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+. 129
Preparação 77 A uma solução em agitação de 5-(difenilmetil)-1-[2-(te-tra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-2(1H)-piridinona (46 mg) em MeOH (1,38 ml) adicionou-se p-toluenossulfonato de piridinio (9 mg) à temperatura ambiente. Após 48 horas, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio:EtOAc = 1:2) para se obter a 5-(difenilmetil)-1-(2-hidroxietil)--2 (1H)piridinona (20 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ : 3,72-3, 80 (lH,m), 3, 83-3, 92 (2H,m), 4,02 (2H,t,J = 4,4Hz) , 5,25 (lH,s), 6,53 (lH,d,J = 9,5Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7Hz) , 7, 08-7,36 (HH,m). MS (ESI, m/z): 306 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 77.
Preparação 77-1 [4-(3-hidroxipropoxi)-lH-indol-l-il]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,2Hz), 1,98 (lH,t,J = 5,5Hz), 2,13 (2H,quint,J = 5,8Hz), 3,93 (2H,q,J = 5,5Hz), 4,20 (2H,q,J = 7,2Hz), 4,29 (2H,t,J = 5,8Hz), 4,81 (2H,s), 6,56 (1H, d, J = 8,0Hz) , 6,63 (lH,d,J = 3,3Hz), 6,88 (lH,d,J = 8,0Hz) , 7,00 (1H, d, J = 3,3Hz), 7,13 (lH,t,J = 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 278 (M+H)+. 130
Preparação 77-2 (2 S) — 2 — {3 —[(3-hidroxipropil)sulfanil]fenoxijpropanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 293 (M+Na)+.
Preparação 78 A uma solução de {3-[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-propoxi]fenoxi}acetato de etilo (3,54 g em bruto) em EtOH (34,5 ml) adicionou-se uma solução aquosa de HC1 1M (20,4 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo resultante em EtOAc (50 ml) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter um óleo bruto. Purificou-se o óleo bruto mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 2:01-01:01) para se obter o [3-(3-hidroxipropoxi)-fenoxi]acetato de etilo (2,1 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,0-2,1 (2H,m), 3,86 (2H,t,J = 6, 0Hz) , 4,10 (2H,t,J = 6,0Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4, 60 (2H, s) , 6,4-6,6 (3H,m), 7,18 (lH,t,J = 8,1Hz). MS (ESI, m/z): 277 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 78.
Preparação 78-1 6-(difenilmetil)-2-(2-hidroxietil)piridazin-3(2H)-ona. 131 131 6,2Hz), 9,5Hz),
1H-RMN (DMSO-de)õ : 3, 64-3, 68 (2H,m), 4,06 (2H,t,J
4,78 (1H, t, J = 5, 8Hz) , 5,53 (lH,s), 6,88 (lH,d,J 6,87-7,35 (11H,m). MS (ESI, m/z): 329 (M+Na)+.
Preparação 78-2 6-(difenilmetil)-2-(3-hidroxipropil)piridazin-3(2H)-ona. MS (ESI, m/z): 343 (M+Na)+.
Preparação 78-3 5- (difenilmetil)-1-(3-hidroxipropil)piridin-2(1H)-ona. MS (ESI, m/z) :34-2 (M+Na)+.
Preparação 78-4 5-[bis(4 — fluorofenil)-metil]-1-(2-hidroxietil)piridin--2 (1H)-ona. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 3,5-3,6 (2H,m), 3,85 (2H,t,J = 5,4Hz), 4,83 (1H, t, J = 5,1Hz) , 5,40 (lH,brs), 6,3-6,4 (lH,m), 7,1-7,3 (10H,m) . MS (ESI, m/z): 364 (M+Na)+.
Preparação 79 A uma solução de lH-indol-4-ol (2,4 g) em DMF (50 ml) adicionou-se terc-butildimetilclorossilano (2,7 g) e 1H-imidazol (1,5 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 17 horas à temperatura ambiente. Evaporou--se a mistura resultante sob vazio e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, seguidamente, secou-se sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou- 132 -se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc= 80:20-60:40) para se obter 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-lH-indole. 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,24 (6H,s), 1,06 (9H,s), 6, 54-6, 52 (lH,m), 6, 60-6, 58 (1H, m) , 7,09-702 (2H,m), 7,11-7,09 (lH,m), 8,11 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 248 (M+H)+.
Preparação 80 A uma solução de 3-[3-(benziloxi)fenil]-1-propanol (1,73 g) em DMF (20 ml) adicionaram-se imidazole (1,07 g) e terc--butildimetilclorossilano (1,83 g) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura. Adicionou-se água (20 ml) à mistura à temperatura ambiente e extraiu-se a mistura com EtOAc(20 ml),por duas vezes. Lavou--se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de NaCl a 12% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCh anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter {3-[3-(benziloxi)fenil]propoxi}(terc--butil)dimetilsilano (2,96 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,06 (6H,s), 0,90 (9H,s), 1,77-1,88 (2H,m), 2,64 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,62 (2H,t,J = 6,4Hz), 5,04 (2H,s), 6, 76-6, 85 (3H,m), 7,18 (lH,t,J = 7,7Hz), 7,30-7,45 (5H,m).
Preparação 81 A uma solução de (2E)-3-[3-(3-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxiJpropil)fenoxi]acrilato de metilo (1,77 g) em THF (17,7 ml) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M em THF (5,05 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 e agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa de HC1 1M (15 ml) à mistura à temperatura ambiente. Lavou-se a camada orgânica 133 sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano:EtOAc = 2:1) para se obter (2E)-3-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acrilato de metilo (1,02 g) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMS0-d6)õ: 1,71 (2H,m), 2,63 (2H,t,J = 7,9Hz), 3,40, (2H,q,J = 6, 1Hz) , 3,65 (3H,s), 4,48 (lH,t,J = 6,1Hz), 5,59 (1H, d, J = 12,1Hz) , 7,04 (3H,m), 7,33 (lH,t,J = 7,9Hz), 7,85 (1H,d,J = 12,1Hz).
Preparação 82 A uma solução de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H--indol-l-il) acetato de etilo (3,7 g) em THF (74 ml) adicionou-se fluoreto de tetra n-butilamónio (3,5 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 7 horas à mesma temperatura. Evaporou-se a mistura resultante sob vazio e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a solução orgânica sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 80:20-60:40) para se obter (4-hidroxi-lH--indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,21 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,82 (2H,s), 5,21 (lH,s), 6,53 (lH,d,J = 8,0Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,5Hz) , 6,85 (lH,d,J = 8,0Hz), 7,03 (lH,d,J = 3,5Hz), 7,08 (1H,dd,J = 8,0, 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 220 (M+H)+.
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 82. 134
Preparação 82-1 2-(hidroximetil)-4-indanol. 1H-RMN (CDCI3) δ : 2, 60-2,85 (3H,m), 2,90-3,15 (2H,m), 3,60- 3,75 (2H,m), 4,90-5,10 (lH,m), 6,61 (lH,d,J = 8,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,4Hz) , 7,04 (lH,dd,J = 8,0, 7,4Hz).
Preparação 83 A uma solução de 3-(2-fluoro-5-metoxifenil)propanoato de etilo (100 mg) em DCM (0,5 ml) adicionou-se gota a gota tribrometo de borano (solução 1M em DCM, 1,33 ml) sob arrefecimento com gelo. Após agitação durante uma hora à temperatura de 5°C, adicionou-se à mistura reaccional EtOH (5 ml) e seguidamente água (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (40 ml) . Lavou-se a camada orgânica com água (20 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml). Secou-se a camada orgânica sobre MgSCC anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter 3-(2-fluoro-5-hidroxifenil)propanoato de etilo (93mg) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMS0-d6)õ: 1,15 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,55 (2H,t,J = 7,5Hz) , 2,77 (2H,t,J = 7,5Hz), 4,04 (2H,q,J = 7,1Hz), 6,5-7,0 (3H,m), 9,27 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 235 (M+Na)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 83.
Preparação 83-1 4-[(3-hidroxifenil)sulfanil]butanoato de etilo. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,17 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,80 (2H,tt,J = 7,2, 7,3Hz) , 2,42 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,92 (2H,t,J = 7,1Hz), 135 4,05 (2H,q,J - 7,1Hz), 6, 56-6, 59 (lh,m), 6, 69-6, 74 (2H,m), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 7,9Hz), 9,53 (lH,s). MS (ESI, m/z): 263 (M+Na)+.
Preparação 84 A uma solução de 5-(2-bromofenil)-2-metoxipiridina (7,2 g) em 1,2-dicloroetano (75 ml) adicionou-se cloreto de aluminio (9,09 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de 50°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e extraiu-se com um solvente misto (THF: EtOAc =3:1) e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Adicionou--se ao residuo gele de silica (150 g),e evaporou-se a mistura do filtrado e do gele de silica sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio: MeOH = 97:3) para se obter 5-(2-bromofenil)pi-ridin-2(1H)-ona (4,72 g) sob a forma de cristais amarelos. MS (ESI, m/z): 248,250 (M-H)'.
Preparação 85 A uma solução de 2-metoxi-5-(2'-metilbifenil-2-il)piri-dina (2,20 g) em DCM (50 ml) adiciou-se iodo (trimetil)silano (5,0 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 dias à temperatura ambiente. Adicionou--se à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) . Extraiu-se a mistura com EtOAc e secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (EtOAc: clorofórmio =3:7) para se obter 5-(2'-metilbifenil-2-il)piridin-2-ol (1,35 g) sob a forma de cristais de cor amarelo claro. 136 MS (ESI, m/z): 260 (M-H)~.
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 85.
Preparação 85-1 5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-2-ol. MS (ESI, m/z): 321 (M+Na)+.
Preparação 86 A uma solução de 4-({ [ (IS)-1-(hidroximetil)-2-metoxi-2--oxoetil]amino}carbonil)-lH-indol-l-carboxilato de terc-buti-lo (2,09 g) em THF (21,0 ml) adicionou-se Reagente de Burgess (1,44 g) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura de 70°C. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc (60 ml) e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de NaHCOs e de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 2:1) para se obter 4—[ (4S) — -4-(metoxicarbonil)-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-lH-indol-1--carboxilato de terc-butilo (1,35 g) sob a forma de um composto amorfo incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (9H,s), 3,84 (3H,s), 4,63 (lH,dd,J = 8,7, 10,5Hz) , 4,73 (lH,dd,J = 7,9, 8,7Hz), 5,03 (lH,dd,J = 7,9, 10,5Hz) , 7,30 (lH,d,J = 3,7Hz), 7,34 (lH,d,J = 8,0Hz), 7,67 (lH,d,J = 3, 7Hz) , 7,88 (lH,dd,J = 8,0, 8,3Hz), 8,33 (1H,d,J = 8,3Hz). MS (ESI, m/z): 345 (M+H)+. 137
Preparação 87
Uma solução de 4-[(4S)-4-(metoxicarbonil)-4,5-di-hidro-1,3,-oxazol-2-il]-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (750 mg) em DCM (22,5 ml) arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e adicionou-se 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (358 μΐ) à mistura. Seguidamente adicionou-se gota a gota bromotriclorometano (235 μΐ) à mistura anterior durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 3,5 horas à mesma temperatura e durante 16,5 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc (100 ml) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) . Secou-se a camada orgânica sobre MgSCg anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Triturou-se o sólido residual com EtOAc (2,0 ml) para se obter 4-[4-(metoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il]-ΙΗ-indol-l-carboxilato de terc-butilo (520 mg) sob a forma de um sólido incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,69 (9H,s), 3,98 (3H,s), 7,41 (lH,t,J = 8, 0Hz) , 7,45 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,73 (lH,d,J = 3,7Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,0Hz) , 8,35 (lH,d,J = 8,0Hz), 8,36 (lH,s). MS (ESI, m/z): 343 (M+H)+.
Preparação 88
Uma mistura de 1,1-bis(4-fluorofenil)acetona (2,4 g) e glioxilato de etilo (solução a 47% em tolueno, 2,1 g) agitou--se durante 3 dias à temperatura de 130"C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Purificou-se a mistura mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 4:1) para se obter 5,5-bis(4-fluorofenil)--2-hidroxi-4-oxopentanoato de etilo(800 mg) sob a forma de um óleo de cor castanha. 138 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,14 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,7-3,0 (2H,m), 4,05 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,3-4,5 (lH,m), 5,46 (lH,brs), 5,62 (lH,d,J = 6, 0Hz) , 7,1-7,3 (8H,m). MS (ESI, m/z): 371 (M+Na)+.
Preparação 89
Uma mistura de 5-(difenilmetil)piridin-2(1H)-ona (0,3 g) e N-clorossuccinimida (0,184 g) em DMF (3 ml) agitou-se durante 23 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional em uma solução aquosa saturada de NaHCCh e recolheram-se os precipitados resultantes mediante filtração e lavaram-se com água para se obter a 3-cloro-5-(difenilme-til)piridin-2(1H)-ona (0,31 g) sob a forma de um pó branco. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 5,42 (lH,s), 6,86 (lH,m), 7,09-7,55 (11H,m), 12,01 (1H,s). MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 89.
Preparação 89-1 3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)piridin-2-ol. MS (ESI, m/z): 318 (M+Na)+.
Preparação 90
Sob atmosfera de N2, agitou-se uma mistura de hidreto de aluminio e litio (0,703 g) em THF (9 ml), adicionou-se gota a gota ácido 2-(3-metoxibenzil)ciclohexanocarboxilico (2,3 g) em THF (9 ml) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura de 0°C, durante uma hora à temperatura ambiente, durante 4 horas à temperatura de 139 60°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e adicionou-se gota a gota uma solução mista (solução aquosa de HC1 1M: THF = 10:90). Diluiu-se a mistura resultante com água e extraiu-se com éter dietilico por duas vezes. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se a mistura mediante cromatografia em camada fina (n-hexano: EtOAc = 5:1) para se obter [2-(3-metoxibenzil)ciclo-hexil]metanol (1,74 g) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z): 235 (M+H)+.
Preparação 91 A uma solução de [2-(3-metoxibenzil)-ciclohexilo-metanol (1,5 g) em piridina (7,5 ml) adicionou-se anidrido acético (4,1 ml) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0°C e durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de HC1 1M e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de HC1 1M, uma solução aquosa saturada de NaHC03, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter acetato de [2-(3-metoxibenzil)ciclo-hexil]metilo (1,57 g) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 277 (M+H)+.
Preparação 92 [0452] A mistura reaccional de acetato de [2-(3-metoxibenzil ) ciclo-hexil ] metilo (66 mg), DL-metionina (357 mg), e ácido metanossulfónico (1,55 ml) agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional éter dietilico e água. Agitou-se a mistura reaccional. Lavou-se a 140 camada orgânica com água, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCU anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se a mistura mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano:EtOAc = 5:1) para se obter acetato de [2-(3-hidroxibenzil)ciclo-hexiljmetilo (42 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 263 (M+H)+.
Exemplo 1 A uma solução de 3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H) --piridinil]propil}fenoxi)propanoato de metilo (155 mg) em MeOH (2,0 ml) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (0,482 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura até pH = 3 com uma solução aquosa de HC1 1M e extraiu-se com clorofórmio (4,0 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCU anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio: MeOH = 9:1) para se obter o ácido 3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridi-nil]propil}fenoxi)propanóico (27,8 mg) sob a forma de cristais brancos. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,02 (2H,quint,J = 7,3Hz), 2, 59 (2H, II -P 7,3Hz), 2,82 (2H, t, J = 6, 4Hz) , 3,83 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,30 (2H,t,J = 6, 4Hz) , 5,25 (1H, s) , 6,58 (1H,d,J = 9,3Hz), 6, 67 (1H,d,J = 7,5Hz), 6,72- -6,80 (3H,m), 7,08-7,17 (5H,m) , 7,20 (1H,dd, J = 2, 6, 9, 3Hz) , 7,25-7,35 (6H, m) MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+. 141
Exemplo 2 A uma solução de (4-{ (1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo--1(2H)-piridinil]-1-propen-l-il}-lH-indol-l-il)acetato de etilo (70 mg) em MeOH (1,5 ml) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (0,2 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à mesma temperatura.
Interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa de HC1 1M (0,2 ml) . Extraiu-se a mistura com EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio:MeOH = 100:0-97:3) para se obter o ácido (4--{ (1E) - 3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-1-propen-l--il}-ΙΗ-indol-l-il)acético. 1H-RMN (DMSO-dô) δ: 4,70 (2H,d,J = 6,0Hz), 5,02 (2H,s), 5,41 (1H, s) , 6, 47-6, 38 (2H,m), 6,50 (1H, d, J = 3, 5Hz) , 6,78 (lH,d,J = 15,5Hz), 7,33-7,09 (14H,m), 7,43-7,39 (2H,m). MS (ESI, m/z): 475 (M+H)+.
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 2.
Exemplo 3 (não faz parte da invenção) Ácido (4 —{ (1E)-3-[benzoílo(3,3-difenilpropil)-amino]-1--propen-l-il}-ΙΗ-indol-l-il)acético. 1H-RMN (DMSO-de) δ : 2,42-2,31 (2H,m), 2,89-2,83 (0,5H,m), 3,11-3,07 (1H, m) , 3,74-3,72 (0,5H,m), 4,02-3, 99 (2H,m), 4,30-4,28 (lH,m), 5,01 (2H,s), 6, 34-6, 22 (lH,m), 6, 72-6, 57 (2H,m), 7,42-7,06 (19H,m). MS (ESI, m/z): 529 (M+H)+. 142
Exemplo 4 Ácido (4 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]pro-pil}-ΙΗ-indol-l-il)acético. 1H-RMN (DMS0-d6) 5:1,90-2,04 (2H,m) 2,76 (2H,t,J=7,0Hz) 3, 91 (2 H, t, J= 7, 0Hz) , 4,99(2H,s), 5,39(lH,s), 6,35(1H,d,J=3,0Hz), 6,39(1H,d,J=9,4Hz), 6,78(1H,d,J=7,3Hz), 7,01(lH,dd,J=8,0,7,3Hz), 7,11-7,38(14H,m). MS (ESI,m/z):477(M+H)+.
Exemplo 5 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)-amino ]propil}--lH-indol-l-il)acético. 1H-RMN (CDC13) 5:1,70-2,00(2H,m) , 2,05-2,25(1H,m) , 2,30-2,55 (2H,m), 2, 60-2,80(lH,m), 3, 00-3,25(2H,m), 3, 35-3, 65(2,5H,m) , 3, 90-4, 05 (0,5H,m) , 4,53 (2H, brs) , 6, 30-6, 80 (2,5H,m), 6,85- 7,55 (17,5H,m) . MS (ESI,m/z):531(M+H)+.
Exemplo 6 (não faz parte da invenção) Ácido {3-[ ( (2 - [benzoil(3,3-difenilpropil)amino]etil)amino) carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acético . 1H-RMN (DMSO-d6) 5:2,20-2,52(2H,m), 3,09-3,76(7H,m), 5,06 (2H, s) , 7, 00-7,48 (17H,m) , 7, 80-8,24 (3H,m). MS (ESI,m/z):560(M+H)+.
Exemplo 7 Ácido (4 — {3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]pro-poxi}-ΙΗ-indol-l-il)acético. 143 143 3, 96-4,40 (4H,m) , 6, 44-6, 52 (lH,m) , 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,08-2,20(2H,m), 4,98 (2H, s) , 5,20 (1H, s) , 6, 36-6, 43 (2H,m) , 6,95-7,08(6H,m), 7,10-7,28(9H,m). MS (ESI, m/z) : 493(M+H)+.
Exemplo 8 Ácido (4 —{2 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-etoxi}-lH-indol-l-il)acético. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 4,25(4H,m), 4,93(2H,brs), 5,38(lH,s), 6,08 (lH,d,J=3,4Hz) , 6, 37 (1H, d, J=9, 1Hz) , 6, 45 (1H, dd, J=5.6, 2, 6
Hz), 6,90-7,00(2H,m), 7,08-7,35(12H,m), 7,38-7,42 (lH,m). MS (ESI, m/z): 479(M+H) + .
Exemplo 9 Ácido (4-{[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-metil}-ΙΗ-indol-l-il)acético. 1H-RMN δ (DMSO-d6) : 5,02(2H,s), 5,29(2H,s), 5,33(2H,s), 6,45-6,41 (2H,m), 6, 75(1H,d,J=7,0Hz), 7, 08-7, 02(5H,m), 7,34- 7,18 (10H, m) . MS (ESI, m/z): 449(M+H)+.
Exemplo 10 A uma solução de (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil ]propil}fenoxi)acetato de etilo (113g) em MeOH(l,01) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (352 ml) 'temperatura de 0°C e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura sob vazio e adicionou-se uma solução aquosa de HC1 1M (360 ml) à mistura à temperatura de 0°C. Extraiu-se a mistura com clorofórmio (3 1). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre 144
MgSC>4 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Cristalizou-se o residuo em EtOH. Suspenderam-se os cristais (100 g) em um solvente misto (EtOH: água = 1:2) durante 3 horas à temperatura ambiente, e recolheram-se por filtração e lavaram-se com água (100 ml), duas vezes. Recristalizaram-se os cristais (92 g) em iPrOH (1,25 1) para se obter o ácido (3—{3—[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)- il]propil}fenoxi)acético (69,7 g) sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,01 (2H,quint,J = 7,3Hz) 2,58 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,84 (2H, t, J = 7,3Hz) , 4,64 (2H,s), 5,26 (lH,s), 6,66 (1H, d, J = 9, 5Hz) , 6,70 (lH,d,J = 7,3Hz), 6,75-6,81 (3H,m), 7.08-7,35 (12H,m). MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo similar ao do Exemplo 10.
Exemplo 11 (não faz parte da invenção) Ácido 4-[({2-[benzoilo(3,3-difenilpropil)amino]etil}-amino)carbonil]-lH-indol-l-il}acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 2,21-2,33 (2H,m), 3,06-3,17 (2H,m), 3,28- 3.45 (2H,m), 3,52-3,59 (lH,m), 362-3,74 (2H,m), 5,07 (2H,s), 6,88 (lH,s), 7,02-7, 95 (18H,m), 7,55 (lH,d,J = 8,2Hz), 8,35- 8.45 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 560 (M+H)+.
Exemplo 12 Ácido (3 —{4 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-butil}fenoxi)acético. 145 1H-RMN (CDCI3)õ : 1, 62-1, 60 (4H,m), 2,61-2,60 (2H,m), 3,83- 3,82 (2H,m), 4,64 (2H,s), 5,25 (lH,s), 6,63 (lH,d,J= 9,5Hz), 6, 80-6, 73 (4H,m), 7,09-7,07 (4H,m), 7,33-7,14 (8H,m). MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
Exemplo 13 (não faz parte da invenção) Ácido (3 —{3 —[ (2E)-(2-butenoil) (3,3-difenilpropil)-amino]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-ds)õ : 1,78-1,70 (5H,m), 2,27-2,18 (2H,m), 2,95-2,42 (2H,m), 3,26-3,17 (4H,m), 3,93-3,91 (lH,m), 4,63 (2H,s), 6,18, 5,92 (lH,d,J = 14,5Hz), 6, 74-6, 56 (4H,m), 7,21-7,14 (3H,m), 7,35-729 (8H,m). MS (ESI, m/z): 427 (M+H)+.
Exemplo 14 (não faz parte da invenção) Ácido {3—[({2—[5—(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 3,46-3,58 (2H,m), 3, 87-3, 99 (2H,m), 4,72 (2H,s), 5,23 (1H, s) , 6,38 (lH,d,J = 9,5Hz), 6,86 (lH,d,J = 2,0Hz), 6,92-7,02 (5H,m), 7,05-7,22 (6H,m), 7,30-7,45 (4H,m), 8,55-8, 65 (1H, m) . MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Exemplo 15 Ácido (3-{ (1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil] -1-propen-l-il}fenoxi)acético. ^-RMN (CDCI3)õ : 4,61-4,60 (4H,m), 5,27 (lH,s), 6,30-6,20 (1H, m) , 6,42 (lH,d,J = 15,0Hz), 6, 92-6, 69 (6H,m), 7,11-7,08 (5H,m) ,7,32-7,17 (6H,m) . MS (ESI, m/z): 452 (M+H)+. 146
Exemplo 16 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[ (ciclopentil) (3,3-difenilpropil)amino]-propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1,71-1,23 (HH,m), 2,27-2,15 (2H,m), 2,46-2,40 (2H,m), 3,25-3, 09 (4H,m), 3, 94-3, 87 (lH,m), 4,62 (2H,s), 6, 77-6, 69 (3H,m), 7,20-7,13 (3H,m), 7,36-7,27 (8H,m). MS (ESI, m/z): 500 (M+H)+.
Exemplo 17 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(isonicotinoilo)-amino]propil}fenoxi)acético. "H-RMN (DMSO-d6) 5 : 1,70-1, 65 (lH,m), 1,85-1,81 (lH,m) 2,36-2,21 (3H,m), 2,59-2,54 (lH,m), 3, 05-2, 96 (2H,m), 3,50-3,45 (2H,m), 3, 74, 4, 02 (1H, t, J = 7,5Hz) , 4,64, 4,61 (2H,s), 6,82- 6.55 (4H,m), 7,37-7,11 (12H,m), 8,57-8,52 (2H,m). MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
Exemplo 18 (não faz parte da invenção) Ácido (4—[({2—[5—(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-etil}carbonil)amino]-lH-indol-l-il}acético. 1H-RMN (DMSO-d6) δ : 3,54-3, 64 (2H,m), 3, 95-4,03 (2H,m), 5,07 (2H,s), 5,22 (1H, s) , 6,39 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,89 (lH,d,J = 3, 1Hz) , 6, 93-7,05 (5H,m), 7,07-7,21 (8H,m), 7,37-7,44 (2H,m), 7.55 (1H, d, J = 8,2Hz) , 8,38 (lH,t,J = 5,4Hz). MS (ESI, m/z): 506 (M+H)+.
Exemplo 19 (não faz parte da invenção) Ácido {3-[({[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-acetil}amino)metil]fenoxi}acético. 147 ^-RMN (DMSO-de)õ: 4,26 (2H,d,J = 5,7Hz), 4,55 (2H,s), 4,66 (2H,s), 5,36 (1H, s) , 6,38 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,77 (lH,d,J = 8, 6Hz) , 6, 82-6, 88 (2H,m), 7,12-7,37 (13H,m), 8,67 (lH,t,J = 5,7Hz). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Exemplo 20 Ácido (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-propil}-lH-indol-l-il)acético. 1H-RMN (DMSO-de) δ : 1,88-2,04 (2H,m), 2,62 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,91 (2H, t, J = 6, 9Hz) , 4,92 (2H,s), 5,37 (lH,s), 6,38 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 6, 9-7,5 (17H,m) . MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
Exemplo 21 (não faz parte da invenção) Ácido (2-{3 - [benzoílo(3,3-difenilpropil)-amino]propil}-fenoxi)acético. ^-RMN (DMSO-de)õ: 1,82-1,70 (2H,m), 2,33-2,20 (3H,m), 2,62- 2,60 (lH,m), 3,19-3,06 (3H,m), 3,49-3,47 (lH,m), 9,02, 3,72 (1H, t, J = 7,5Hz) , 4, 64, 4,59 (2H,s), 6, 90-6, 79 (3H,m), 7,37-7,10 (16H,m) . MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
Exemplo 22 (não faz parte da invenção) Ácido [ (2-{ [benzoilo(3,3-difenilpropil)-metil]-amino}--2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)-oxi]acético. ^-RMN (CDCIs) δ : 2,1-3,1 (7H,m), 3,15-3,35 (2H,m), 3,4-3,75 (2,5H,m), 4,0-4,1 (0,5H,m), 4,55-4,7 (2H,m), 6,45-7,7 (18H,m). MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+. 148
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 206.
Exemplo 23 (não faz parte da invenção) (5-{3-[benzoilo(3,3-difenilpropil)-amino]propil}-2--fluorofenoxi)acetato de sódio. 1H-RMN (DMS0-d6) õ: 1,50-1, 84 (2H,m), 2,08-2,52 (4H,m), 2,95- 3,80 (4,5H, m) , 3, 96-4,20 (2,5H,m), 6, 30-7,48 (18H,m). MS (ESI, m/z): 526 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 10.
Exemplo 24 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[acetil(3,3-difenilpropil)amino]propil}-fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,80-1,72 (2H,m), 190,184 (3H,s), 2,30- 2,23 (2H,m), 2,55-2,46 (2H,m), 3,16-3,07 (2H,m), 3,30-3,20 (2H,m), 3, 89-3, 80 (lH,m), 4,59 (2H,s), 6, 74-6, 69 (3H,m), 7,31-7,12 (11H,m). MS (ESI, m/z): 446 (M+H)+.
Exemplo 25 (não faz parte da invenção) Ácido [4-(4-([N-benzoil-N-(3,3-difenilpropil)amino]-metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indol-l-il]acético. 1H-RMN (DMSO-dg) δ : 2,36-2,47 (2H,m), 3,21-3,45 (2H,m), 3,97-4,05 (1H,m), 4,35-4,44 (lH,m), 4,67-4,74 (lH,m), 5,11 (2H,s), 7,05-7, 67 (18H,m), 7,73 (lH,d,J = 8,4Hz), 7,93-7,99 (lH,m), 8,10-8,16 (lH,m). MS (ESI, m/z): 570 (M+H)+. 149
Exemplo 26 (não faz parte da invenção) Ácido [4—({2—[5—(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-etil}amino)-lH-indol-l-il]acético. 1H-RMN (DMSO-de) δ : 3, 90-4, 08 (4H,m), 4,73 (2H,s), 5,2 (1H, s) , 5, 80-5, 92 (lH,m), 6,05 (lH,d,J= 6, 6Hz) , 6,37 (lH,d,J = 9,4Hz), 6, 45-6, 53 (lH,m), 6,57 (lH,d,J = 7,8Hz), 6,76-6,88 (1H, m) , 6, 92-7,30 (12H,m), 8,3 (lH,s). MS (ESI, m/z): 478 (M+H)+.
Exemplo 27 Ácido (3 —{3 — [3- (difenilmetil)-6-oxo-l(6H)-piridazinilo]-propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de) δ : 1,95-1,91 (2H,m), 2,48-2,46 (2H,m), 4,01 (2H,t,J = 7,5Hz) , 4,62 (2H,s), 5,67 (lH,s), 6, 72-6, 69 (3H,m), 6,90 (1H, d, J = 10,0Hz), 7,36-7,12 (12H,m). MS (ESI, m/z): 455 (M+H)+.
Exemplo 28 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(3-piridinilcarbonil)-amino]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1, 68-1, 67 (lH,m), 1,84-1,82 (lH,m), 2,35- 2,21 (3H,m), 2,58-2,56 (lH,m), 3,10-3,01 (3H,m), 3,51-3,46 (lH,m), 4,03, 3,74 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,64, 4,61 (2H,s),6,83- 6,55 (5H,m) ,7,35-7,12 (10H,m), 7,68 (lH,d,J = 7,5Hz) , 8,49 (1H,s), 8,57 (1H,d,J = 4,5Hz). MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
Exemplo 29 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(2-piridinilcarbonil)-amino]propil}fenoxi)acético. 150 1H-RMN (DMSO-dg) δ : 1,83-1,72 (2H,m), 2,36-2,24 (3H,m), 2,59-2,54 (1H,m), 3,20-3, 07 (3H,m), 3, 49-3, 44 (lH,m), 4,02, 3,74 (1H, t, J = 7,5Hz) , 4, 64, 4, 60 (2H,s), 6,57 (lH,d,J = 9,5Hz) , 6, 82-6, 65 (2H,m), 7,18-7,09 (8H,m), 7,46-7,27 (5H,m), 7,86-7,81 (1H,m), 8,49-8,44 (lH,m). MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
Exemplo 30 Ácido (2-(3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,11-2,01 (2H,m), 2,68 (2H,t,J = 7,0Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,0Hz) , 4,59 (2H,s), 5,24 (lH,s), 6,56 (lH,d,J = 9,5Hz) , 6,73 (1H, d, J = 8,0Hz), 6, 88-6, 84 (2H,m), 7,18-7,01 (8H,m) , 7,34-7,22 (5H,m) . MS (ESI, m/z) 454 (M+H)+.
Exemplo 31 (não faz parte da invenção) Ácido [(3 — { [5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-metil}-3-bifenilil)-oxi]acético. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 4,76 (2H,s), 5,13 (2H,s), 5,39 (lH,s), 6,93 (1H, d, J = 9, 5Hz) , 6,94 (lH,dd,J = 8,0, 2,0Hz), 7,14-7,12 (5H,m), 7,33-7,21 (9H,m), 7,42-7,39 (2H,m), 7,46 (lH,s), 7,51 (lH,d,J = 2,0Hz) , 7,56 (lH,d,J = 7,5Hz). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Exemplo 32 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[benzoilo(3,3-difenilpropil)amino]propil}-fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1, 95-1, 67 (2H,m), 2,69-2,18 (4H,m), 3,18- 3,12 (2H,m), 3,52-3, 40 (2H,mj, 3, 91-3, 88, 3, 66-3, 61 (4H,m), 151 9, 60, 4,58 (2H,s), 6, 83-6, 55 (4H,m), 7,01-6,96 (2H,m), 7,36-7,10 (13H,m). MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
Exemplo 33 (não faz parte da invenção) Ácido [3 - (3-{ (3,3-difenilpropil) [(2E)-3-(4-piridinil)-2--propenoilo]amino}propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (DMSO-d6) δ : 1, 80-1,72 (2H,m), 2,38-2,24 (2H,m), 2.56- 2,51 (2H,m), 3, 98-3,27 (4H,m), 3, 99-3, 95 (lH,m), 4,64 (2H,s), 6, 78-6, 70 (3H,m), 7,19-7,16 (3H,m), 7,44-7,24 (9H,m), 7,58 (lH,brs), 7,71 (lH,brs), 8,70 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
Exemplo 34 (não faz parte da invenção) Ácido (2E)—3 — (2—{3 [benzoílo(3,3-difenilpropil)amino]-propil}fenoxi)acrílico. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,79-1, 63 (2H,m), 2,32-2,20 (4H,m), 2,58- 2,56 (lH,m), 3,11-3,04 (2H,m), 3, 49-3, 46 (lH,m), 4,01, 3,71(1H,t,J = 7 5Hz), 5,32-5,23 (lH,m), 7,37-7,11 (19H,m), 7,73, 7,63 (1H,d,J = 12,0Hz). MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+.
Exemplo 35 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(fenoxicarbonil)amino]-propil}fenoxi)acético. ^-RMN (DMSO-de) δ: 1, 84-1,77 (2H,m), 2,41-2,31 (2H, m) , 2.57- 2,50 (2H,m), 3,27-3,18 (4H,m), 3, 98-3, 96 (lH,m), 4,62 (2H,s), 6, 79-6, 70 (3H,m), 7,07 (2H,d,J = 8,0Hz), 7,40-7,15 (14H,m). MS (ESI, m/z): 524 (M+H)+. 152
Exemplo 36 (não faz parte da invenção) Ácido [4-(4-{[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-metil}-oxazol-2-il)-lH-indol-l-il]acético. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 5,05 (2H,s), 5,12 (2H,s), 5,42 (lH,s), 6,41 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 7,03 (lH,d,J = 3,1Hz), 7,15-7,35 (12H, m) , 7,48 (lH,d,J = 2,1Hz), 7,54 (lH,d,J = 3,1Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,2Hz) , 7,68 (lH,d,J = 7,4Hz), 8,12 (lH,s). MS (ESI, m/z): 516 (M+H)+.
Exemplo 37 (não faz parte da invenção) Ácido (4 — {2 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)— i1]-etoxi}-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)acético. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,40 (3H,s), 4,22 (2H,t,J = 5,0Hz), 4,49 (2H,t,J = 5, 0Hz) , 5,02 (2H,s), 5,34 (lH,s), 6,38 (lH,d,J = 9, 3Hz) , 6,55 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,9-7,4 (14H,m), 13,3 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 492 (M-H)
Exemplo 38 Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]-propoxi}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6) δ : 2,0-2,2 (2H,m), 3,92 (2H,t,J = 6,0Hz), 4,16 (2H,t,J = 6, 7Hz) , 4,62 (2H,s), 5,51 (lH,s), 6,3-6,5 (3H, m) , 6,90 (1H, d, J = 9,8Hz), 7,1-7,4 (12H,m), 12,97 (lH,brs). MS (ESI, m/z) : 469 (M-H)-.
Exemplo 39 Ácido 4-(3 —{2 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(5H)--il]etoxi}fenoxi)butanóico. 153 1H-RMN (DMSO-de ) δ : 1, 8-2,0 (2H, m) , 2,37 (2H,t,J = 7,3Hz) 3,93 (2H,t,J = 6, 4Hz) , 4,2-4,4 (4H, m) , 5,53 (1H,s), 6, 4 - 6, 6 (3H,m), 6,92 (1H,d,J = 9, 4Hz) , 7,1-7,4 (12H,m), 12,18 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 483 (M-H) • Exemplo 40 Ácido (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)— i1]-propoxijfenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ : 2,0-2,1 (2H,m), 3,88 (2H,t,J = 5,9Hz), 3,95 (2H,t,J = 6, 7Hz) , 4,63 (2H,s), 5,28 (lH,s), 6,3-6,6 (4H,m), 7,0-7,3 (13H,m), 12,98 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 468 (M-H)
Exemplo 41 Ácido (2R)-2- (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (3H,d,J = 6,7Hz), 1, 90-2,08 (2H,m), 2,48-2, 63 (2H,m), 3,72-3, 88 (2H,m), 4,78 (lH,q,J = 6,7Hz), 5,27 (lH,s), 6, 63-6, 68 (2H,m), 6, 72-6, 80 (3H,m), 7,16-7,36 (12H,m). MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
Exemplo 42 Ácido 2—[3— ({3—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}sulfanil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (3H,d,J = 6,8Hz) 1,75-1, 87 (lH,m) 1,93- 2,06 (1H, m) 2, 60-2, 68 (lH,m), 2, 97-3, 07 (lH,m), 3,54-3,63 (lH,m), 4,24-4,33 (lH,m), 4,71 (lH,q,J= 6,8Hz), 5,26 (lH,s), 6,66-6,91 (4H,m), 7,05-7,35 (13H,m). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+. 154
Exemplo 43 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(4-Carbamoylbenzoyl)(3,3-difenilpropil)-amino]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1, 60-1,70 (lH,m), 1,83-1,84 (lH,m), 2,27-2,36 (3H,m), 2,57-2,29 (lH,m), 3,01-3,09 (3H,m), 3,45-3,48 (1H, m) , 3,74, 4, 02 (1H, t, J = 7, 1Hz) , 4,59, 4, 63 (2H,s), 6,55-6,82 (3H,m), 7,06-7,45 (14H,m), 7, 84-8, 04 (3H,m), 13,00 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 573 (M+Na)+.
Exemplo 44 (não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(4-fluorobenzoil)amino]-propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1, 65-1, 90 (2H,m), 2,15-2,40 (3H,m), 2,55-2,63 (1H, m) , 3,00-3,15 (3H,m), 3, 45-3, 55 (lH,m), 3,70-4,05 (1H, m) , 4,63 (2H,s), 6, 55-6, 85 (3H,m), 7,13-7,34 (15H,m), 12,95 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 548 (M+Na) .
Exemplo 45 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(3-tienilcarbonil)-amino]propil}fenoxi)acético. ^-RMN (CDCI3)õ : 1,75-2,61 (5H,m), 3,26-4, 00 (6H,m), 4,60 (2H,s), 6, 66-6, 74 (3H,m), 6, 99-7,52 (14H,m). MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Exemplo 46 Ácido 4-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)— i1]-propil}-4-fluorofenoxi)butanóico. 155 1H-RMN (DMSO-de) δ : 1,8-2,0 (4H,m), 2,36 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,85 (2H,t,J = 7,2Hz) , 3,92 (2H,t,J = 6,4Hz), 5,36 (lH,s), 6,37 (lH,d,J = 9,4Hz) , 6,7-7,4 (15H,m), 12,19 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 498 (M-H)".
Exemplo 47 (que não faz parte da invenção) Ácido [3—({3—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-propil}sulfonil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,00-2,11 (2H,m), 3,06-3,12 (2H,m), 3,87- 3,94 (2H,m), 4,73 (2H,s), 5,29 (lH,s), 6, 70-6, 84 (2H,m), 7,06-7,12 (4H,m), 7,24-7,54 (HH,m). MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
Exemplo 48 Ácido 4—(3—{3—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) -il]-propil}fenoxi)butanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,03 (2H,m), 2,11 (2H,m), 2,52-2,59 (4H,m), 3,86 (2H,t,J = 7,4Hz) , 4,04 (2H,t,J = 6,1Hz), 5,26 (lH,s), 6, 65-6, 85 (5H,m), 6, 98-7,34 (12H,m). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Exemplo 49 (que não faz parte da invenção) Ácido 2—[3—({3—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-propil}sulfinilo)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,67 (l,5H,d,J = 6, 6Hz) 1,68 (l,5H,d,J = 6, 6Hz) , 1, 80-2,08 (2H,m), 2,56-2, 98 (2H,m), 3, 68-4,08 (2H,m), 4,77 (0,5H, q, J = 7,0Hz), 4,87 (0,5H,q,J = 7,0Hz), 5,26 (0,5H, s) , 5,27 (0,5H, s) , 6, 62-6, 82 (4H,m), 7,07-7,46 (13H,m). MS (ESI, m/z): 538 (M+Na)+. 156
Exemplo 50 (que não faz parte da invenção) Ácido 2—[3—({3—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-propil}sulfonil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,88-2,11 (2H,m), 2,96-3,17 (2H,m), 3, 78-3, 92 (2H,m), 4,83 (lH,q,J = 6,7Hz), 5,28 (1H, s) , 6, 62-6, 80 (2H,m), 7,06-7,12 (4H,m), 7,21-7,53 (llH,m) . MS (ESI, m/z): 554 (M+Na)+.
Exemplo 51 (que não faz parte da invenção) Ácido [3- (6 —{ [5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-metil}piridin-2-il)fenoxi]acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 4,63 (2H,s) 5,18 (2H,s) 5,60 (lH,s), 6,41 (lH,d, J = 9,4Hz) , 6, 95-7, 90 (19H,m). MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
Exemplo 52 (que não faz parte da invenção) Ácido [3-(3-((3,3-difenilpropil)[(5-metilisoxazol-3--ilcarbonil)]amino(propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,77-1, 96 (2H,m) 2,29-2,54 (6H,m) 2,60 (1H, t, J = 7, 6Hz) , 3,32-3,55 (4H,m), 3,82 (0,5H,t,J = 7,6Hz), 3, 95 (0,5H, t, J = 7,6Hz), 4,64 (2H,s), 6,14 (0,5H,s), 6,23 (0,5H, s) , 6, 65-6, 86 (3H,m), 7,11-7,33 (llH,m). MS (ESI, m/z) : 511 (M-H)”.
Exemplo 53 (que não faz parte da invenção) Ácido [3-(6 —{ [3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]metil}piridin~2-il)fenoxi]acético. "H-RMN (DMSO-ds)õ: 4,65 (2H,s), 5,39 (2H,s), 5,56 (lH,s), 6, 90-7, 95 (19H,m) , 13,10 (lH,brs). 157 MS (ESI, m/z): 504 (M+H)+.
Exemplo 54 (que não faz parte da invenção) Ácido [ (3'-{ [3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]metil}bifenil-3-il)oxi]acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 4,73 (2H,s), 5,24 (2H,s), 5,57 (lH,s) 6, 90-7,70 (20H,m), 13,1 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
Exemplo 55 Ácido 3—(3—{3—[3—(difenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H) -— i1]propil}fenil)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,02-2,18 (2H,m), 2,56-2,67 (4H,m), 2,92 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 4,12 (2H,t,J = 7,3Hz), 5,47 (lH,s), 6,85- 7,41 (16H, m) . MS (ESI, m/z): 451 (M-H)
Exemplo 56 Ácido 3-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenil)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 96-2,06 (2H,m), 2,56-2,68 (4H,m), 2,93 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,79 (2H,t,J = 7,6Hz), 5,25 (lH,s), 6,59 (1H, d, J = 9, 3Hz) , 6,78 (lH,d,J = 2,4Hz), 6,92 (lH,d,J = 7,5Hz), 7,00-7,40 (14H,m). MS (ESI, m/z): 450 (M-H)
Exemplo 57 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil){3 —[(metilsulfonil)-amino]benzoil}amino]propil}fenoxi)acético. 158 1H-RMN (CDCI3)õ : 1, 66-1,70 (lH,m), 1, 92-1, 95 (lH,m), 2,17- 2,21 (1H,m), 2,32-2,35 (lH,m), 2,39-2,45 (lH,m), 2,61- 2, 65 (1H, m) , 2,87 (3H,s), 3,03-3,11 (2H,m), 3, 40-3, 44 (lH,m), 3, 48-3, 52 (1H, m) , 3,62-4,01 (lH,m), 4,55, 4,58 (2H,s), 6,49- 6,80 (3H, m) , 6, 97-7,06 (4H,m), 7,11-7,96 (12H,m). MS (ESI, m/z): 601 (M+H)+.
Exemplo 58 Ácido (3 —{4 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]-butil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,42-1,52 (2H,m), 1, 60-1,70 (2H,m), 2,44- 2,50 (2H,m), 4,00 (2H,t,J= 6,8Hz), 4,28 (2H,s), 5,53 (lH,s), 6, 60-6, 70 (2H,m), 6, 86-6, 90 (lH,m), 7,00-7,40 (13H,m). MS (ESI, m/z): 491 (M+Na)+.
Exemplo 59 Ácido (2S)-2- (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1 (6H)-il]propil}fenoxi)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,64 (3H,d,J= 6,8Hz), 2,01-2,14 (2H,m) 2,59 (2H,t,J = 7,5Hz) , 4,07-4,21 (2H,m), 4,77 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,46 (1H, s) , 6, 72-6, 76 (3H,m), 6,91-6,93 (lH,m), 7,09-7,20 (6H,m), 7,24-7,34 (6H,m). MS (ESI, m/z): 491 (M+Na)+.
Exemplo 60 Ácido (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-il]-propil}-4-fluorofenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1,8-2,0 (2H,m) 4,0-4,1 (2H,m) 4,63 (2H,s) 5,56 (1H, s) , 6, 7-7,4 (15H,m), 13,02 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 471 (M-H) 159
Exemplo 61 Ácido 4-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-β-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}-4-fluorofenoxi)butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1,8-2,0 (4H,m) 2,37 (2H,t,J = 7,3Hz) 3,92 (2H,t,J = 6, 4Hz) , 4,03 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 5,55 (lH,s), 6,7-7,4 (15H,m), 12,17 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 499 (M-H)".
Exemplo 62 Ácido (2 S)-2-(3-(3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1(6H)-iljpropil)-4-fluorofenoxi)propanóico. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,47 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,8-2,0 (2H,m), 4,02 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 4,77 (lH,q,J = 6,7Hz), 5,56 (lH,s), 6,6-7,4(15H,m), 13,02 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 485 (M-H)".
Exemplo 63 Ácido (2S)-2- (3-(4-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]-butil)fenoxi)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (3H,d,J = 6, 6Hz) , 1,48-1,70 (4H,m), 2,50-2, 69 (2H,m), 3, 60-3, 70 (lH,m), 3, 90-3, 99 (lH,m), 4,75 (lH,q,J = 6,6Hz), 5,25 (lH,s), 6, 57-6, 82 (5H,m), 7,04-7,34 (12H,m). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Exemplo 64 (que não faz parte da invenção) Ácido [3 — (3 —{ (3,3-difenilpropil) [3-(metilsulfonil)-benzoil]aminojpropil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,69-1,71 (lH,m), 1, 94-1, 97 (lH,m), 2,18- 2,22 (1H,m), 2,32-2,36 (lH,m), 2,42-2,46 (lH,m), 2,64-2,67 160 (lH,m), 3,00 (3H,s), 3, 04-3, 09 (2H,m), 3,42-3,46 (lH,m), 3,51-3,59 (1H, m) , 3, 63,3, 99 (lH,t,J = 7,8Hz), 4,59, 4,62 (2H,s), 6, 52-6, 86 (3H,m), 7, 00-7,02 (2H,m), 7, 09-7,29 (9H,m), 7,45-7,53 (2H,m), 7,83-7, 92 (2H,m). MS (ESI, m/z): 584 (M-H)
Exemplo 65 Ácido (2S)-2- (3 —{4 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1(6H)-il]butil}fenoxi)propanóico. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,41 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,42-1,52 (2H,m), 1, 60-1,70 (2H,m), 2,42-2,52 (2H,m), 4,00 (2H,t,J = 6,7Hz), 4,54 (lH,q,J = 6,7Hz), 5,49 (lH,s), 6, 60-6, 66 (3H,m), 6,88 (lH,d,J = 9,8Hz) , 7,04-7,35 (12H,m). MS (ESI, m/z): 505 (M+Na)+.
Exemplo 66 (que não faz parte da invenção) Ácido 3-[{3-[3-(carboximetoxi)-fenil]propil}(3,3--difenilpropil)carbamoil]benzóico. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,70-1,75 (lH,m), 1, 96-1,98 (lH,m), 2,17- 2,19 (1H,m), 2,32-2,35 (lH,m), 2,44-2,46 (lH,m), 2,63-2,65 (lH,m), 3,06-3,10 (2H,m), 3,43-3,47 (lH,m), 3,51-3,54 (lH,m), 3,62, 9,01 (1H, t, J = 7, 8Hz) , 4,55, 4, 63 (2H,s), 6,49-7,30 (14H, m) , 7,35-7,52 (2H,m), 7,91-8,05 (4H,m). MS (ESI, m/z): 574 (M+Na)+.
Exemplo 67 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3-acetamidobenzoil)(3,3-difenilpropil)-amino]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1, 64-1,88 (2H,m), 2,00 (3H,s), 2,08-2,59 (4H,m), 3,01-3,47 (4H,m), 3,61-3,98 (lH,m), 4,51, 4,57 (2H,s), 6, 36-7, 63 (19H,m), 8,80 (lH,s). 161 MS (ESI, m/z): 565 (M+H)+.
Exemplo 68 Ácido (2S)-2- (3- (3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil)-4-fluorofenoxi)propanóico. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,47 (3H,d,J = 6,8Hz), 1,8-2,0 (2H,m), 3,85 (2H,t,J = 7,4Hz) , 4,78 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,36 (lH,s), 6,37(lH,d,J = 9,3Hz), 6,6-7,4 (15H,m), 13,02 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 484 (M-H)
Exemplo 69 Ácido 4-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}fenoxi)butanóico. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,06-2,14 (4H,m), 2,54-2,61 (4H,m), 4,02 (2H,t,J = 6, 0Hz) , 4,16 (2H,t,J = 7,2Hz), 5,46 (lH,s), 6,69-6,72 (3H,m), 6, 90-6, 94 (lH,m), 7, 09-7,20 (6H,m), 7,23-7,52 (6H, m) . MS (ESI, m/z): 505 (M+Na)+.
Exemplo 70 Ácido (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)— i1]-propil}-4-fluorofenoxi)acético. ^-RMN (DMSO-dg) δ : 1,8-2,0 (2H,m), 2,4-2,6 (2H,m), 3,86 (2H,t,J = 7,3Hz) , 4,63 (2H,s), 5,36 (lH,s), 6,37 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,7-7,4 (15H,m), 13,02 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 470 (M-H)'.
Exemplo 71 Ácido (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiperidin-l--il]propil}fenoxi)acético. 162 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,30-1,43 (lH,m), 1,69-1,81 (2H,m), 2,27- 2,40 (1H, m) , 2,47-2, 65 (4H,m), 2,89-2, 96 (lH,m), 3,06-3,13 (1H, m) , 3,24-3, 32 (2H,m), 3,57-3, 63 (lH,m), 4,65 (2H,s), 6,71-6,82 (3H,m), 7,15-7,33 (HH,m). MS (ESI, m/z): 458 (M+H)+.
Exemplo 72 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3 — [ (4S)—4 — (difenilmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin--3-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN ((DMSO-de)õ : 1,40-1,75 (2H,m), 2,00-2,45 (3H,m), 3,07 (1H, m) , 3,78 (lH,m), 4,22 (2H,m), 4,62 (2H,s),4,93 (lH,m), 6, 60-7,55 (14H, m) , 13,00 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)+.
Exemplo 73 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[(4R)—4—(difenilmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin--3-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1,40-1,75 (2H,m), 2,00-2,45 (3H,m), 3,07 (lH,m), 3,78 (lH,m), 4,22 (2H,m), 4,64 (2H,s), 4,93 (lH,m), 6, 60-7,55 (14H, m) , 13,02 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)+.
Exemplo 74 Ácido (2 S)-2-[3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1(6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 3,29 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 4,19 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 4,85 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,54 (1H, s) , 6,68-6,71 (lH,m), 6,84-6,91 (3H,m), 7,16-7,34 (12H,m). MS (ESI, m/z): 485 (M-H)". 163
Exemplo 75 Ácido 4—[3—({2—[3—(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]etil}sulfanil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1, 88-1, 95 (2H,m), 2,36 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,27-3,32 (2H,m), 3,97 (2H,t,J = 6,4Hz), 4,19 (2H,t,J = 6, 8Hz) , 5,52 (1H, s) , 6,76 (lH,dd,J = 8,2, 2,4Hz), 6,84 (1H, d, J = 7, 6Hz) , 6, 88-6, 90 (2H,m), 7,15-7,33 (12H, m) , 12,12 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 499 (M-H)
Exemplo 76 (que não faz parte da invenção) Ácido {3-[(acetil{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--l(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,86 (3H,s), 3,48 (2H,m), 4,01 (2H,m), 4,40 (2H,s), 4,63 (2H,s), 5,34 (lH,s), 6, 30-7,40 (17H,m), 13,02 (1H,brs) . MS (ESI, m/z): 533 (M+Na)+.
Exemplo 77 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{[{2—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]etil}(metil)amino]metil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 2,09 (3H,s), 2,55 (2H,m), 3,42 (2H,s), 3,92 (2H,m), 4,60 (2H,s), 5,37 (lH,s), 6,33 (lH,d,J = 10,1Hz), 6, 60-7,40 (16H,m), 13,00 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Exemplo 78 Ácido (2S)—2 — [3 — ({2—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]propanóico. 164 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,47 (3H,d,J = 6,8Hz), 3,26 (2H,t,J = 6,5Hz) , 3,96 (2H,t,J = 6,5Hz), 4,83 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,33 (1H, s) , 6,37 (1H, d, J = 9, 3Hz) , 6,68 (lH,d,J = 5, 9Hz) , 6,79-6,82 (2H,m), 7,12-7,34 (13H,m). MS (ESI, m/z): 484 (M-H)~.
Exemplo 79 (que não faz parte da invenção) Ácido {3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H) --il]etil}amino)metil]fenoxi}acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 2,79 (2H,m), 3,33 (2H,brs), 3,91 (2H,m), 4,60 (2H,s), 5,34 (lH,s), 6,36 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,70-7,40 (16H, m) . MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
Exemplo 80 Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-di-hidropiri-dazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)butanóico. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,89-1, 97 (2H,m), 2,05-2,13 (2H,m), 2,35- 2,45 (4H,m), 2,55-2, 60 (4H,m), 3,78 (2H,t,J = 7,0Hz), 4,01 (2H,t,J = 6, 0Hz) , 5,10 (lH,s), 6, 69-6, 73 (3H,m), 7,12-7,35 (11H,m). MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
Exemplo 81 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-[(3—{2 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]etoxi}fenil)sulfanil]butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,77 (2H,tt,J = 7,2, 7,2Hz), 2,34 (2H,t, J = 7,2Hz) , 2,96 (2H,t,J = 7,1Hz), 4,32-4,35 (4H,m), 5,53 (1H, s) , 6,66 (1H, dd, J = 2,3, 8,2Hz), 6,81 (lH,s), 6,89-6,93 (2H,m) , 7,16-7,34 (12H,m) . MS (ESI, m/z): 499 (M-H)'. 165
Exemplo 82 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-[(3 —{2 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]etoxi}fenil)sulfanil]butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,7 6 (2H,tt,J = 7,2, 7,2Hz), 2,34 (2H,t,J = 7,2Hz) , 2,96 (2H,t,J = 7,1Hz), 4,17 (4H,s) , 5,38 (1H,S) , 6,38 (1H, d, J = 9, 2Hz) , 6,58 (1H, d, J = 8,1Hz), 6, 74 (1H,s), 6,90 (lH,d,J = 8,2Hz), 7,12-7,34 (13H,m). MS (ESI, m/z): 498 (M-H)
Exemplo 83 Ácido 4—(3—{3—[(4S)—4—(difenilmetil)-2-oxo-l,3-oxazoli-din-3-il]propil}fenoxi)butanóico . 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,40-1,70 (2H,m), 1,93 (2H,m), 2,05-2,45 (5H,m), 3,08 (lH,m), 3,79 (lH,m), 3,96 (2H,m), 4,22 (2H,m), 4,92 (1H, m) , 6, 60-7,60 (14H,m), 12,10 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Exemplo 84 Ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]etil}sulfanil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-d6)õ : 1,88-1, 95 (2H,m), 2,36 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,27-3, 34 (2H,m), 3, 95-3, 98 (4H,m), 5,32 (lH,s), 6,37 (lH,d,J = 9,3Hz) , 6, 73-6, 86 (3H,m), 7,10-7,33 (13H,m). MS (ESI, m/z): 498 (M-H)-.
Exemplo 85 (que não faz parte da invenção) Ácido (2S)—2—[3—({3—[3—(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1(6H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,52 (3H,d,J = 6,8Hz), 1,93 (2H,m), 3,30 (2H,m), 4,04 (2H,t,J = 7,1Hz), 5,01 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,51 166 (1Η, s) , 6,88 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,10-7,60 (15H,m), 13,20 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 555 (M+Na)+.
Exemplo 86 (que não faz parte da invenção) Ácido [3 —({3 —[3 —(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]propil}sulfonil)fenoxi]acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,93 (2H,m), 3,33 (2H,m), 4,04 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 4,81 (2H,s), 5,51 (lH,s), 6,88 (lH,d,J = 9, 6Hz) , 7,10-7,60 (15H,m), 13,15 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 541 (M+Na)+.
Exemplo 87 Ácido (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxo-5, 6-di--hidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 89-1, 97 (2H,m), 2,33-2,43 (4H,m), 2,58 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,76 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 4,64 (2H,s), 5,09 (1H, s) , 6, 72-6, 78 (3H,m), 7,12-7,35 (HH,m). MS (ESI, m/z): 479 (M+Na)+.
Exemplo 88 Ácido (2S)—2—[3—({3—[3—(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1,47 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,94 (2H,m), 2,90 (2H,t,J = 7,2Hz) , 4,10 (2H,t,J = 6,7Hz), 4,82 (lH,q,J = 6, 7Hz) , 5,54 (1H, s) , 6, 60-7,40 (16H,m), 13,05 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+. 167
Exemplo 89 Ácido [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H) --il]propil}sulfanil)fenoxi]acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,94 (2H,m), 2,91 (2H,t,J = 7,2Hz), 4,11 (2H,t,J = 6,7Hz), 4,66 (2H,s), 5,54 (lH,s), 6, 7 0-7,4 0 (1 6H, m) , 13,02 (1H,brs) MS (ESI, m/z): 509 (M+Na)+.
Exemplo 90 Ácido (3 —{3 — [3-cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 99-2,08 (2H,m), 2,58 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,89 (2H,t,J = 7,3Hz) , 4,65 (2H,s), 5,24 (lH,s), 6,71-6,78 (4H,m), 7, 08-7,35 (12H,m). MS (ESI, m/z): 488 (M+H)+.
Exemplo 91 Ácido 4—[3—({3—[5—(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}sulfanil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,00-2,12 (4H,m), 2,53 (2H,t,J = 6,9Hz), 2,83-2,88 (2H,m), 3, 95-4,05 (4H,m), 5,24 (lH,s), 6,60-6,87 (4H,m), 7,05-7,33 (13H,m). MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Exemplo 92 Ácido [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}sulfanil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1, 90-2,00 (2H,m), 2,81-2,87 (2H,m), 3,92- 3,98 (2H,m), 4,65 (2H,s), 5,26 (lH,s), 6, 64-6, 92 (4H,m), 7,05-7,36 (13H,m). 168 MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+.
Exemplo 93 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(4-metoxibenzoil)-amino]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ : 1, 60-1, 90 (2H,m), 2,15-2,60 (4H,m), 3,00- 3.50 (4H,m), 3,78 (3H,s), 3,70-4,10 (lH,m), 4,62(2H,s), 6,55-6,90 (5H,m), 7,10-7,50 (13H,m), 12,98 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 560 (M+Na)+.
Exemplo 94 (que não faz parte da invenção) Ácido [3 — (3 —{ [4 — (benziloxi)-benzoil] (3,3 — -difenilpropil)amino jpropil)fenoxi]acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1, 65-2,50 (5H,m), 2,50-2, 60 (lH,m), 3,00-4,10 (5H,m), 4,62 (2H,s), 5,13 (2H,s), 6, 60-6, 96 (5H,m), 7,14-7,49 (18H,m), 13,01 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 612 (M-H)'.
Exemplo 95 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(2-tienilcarbonil)-amino]propil}fenoxi)acético . 1H-RMN (DMSO-d6) 5 : 1,76-1,84 (2H,m), 2,30-2,36 (3H,m), 3,15- 3.50 (5H,m), 3, 88-4,00 (lH,m), 4,63 (2H,s), 6,71-6,74 (3H,m), 7,11-7,31 (13H,m), 7,65-7,67 (lH,m), 13,00 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Exemplo 96 Ácido (2 S)-2-(3—{3—[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)propanóico. 169 169 1, 90-2,08 (2H,m), (1H,q,J = 6,7Hz), (3H,m), 7,16-7,36 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (3H,d,J = 6,7Hz), 2,48-2,63 (2H,m), 3,72-3,88 (2H,m), 4,78 5,27 (1H, s) , 6, 63-6, 68 (2H,m), 6,72-6,80 (12H,m). MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
Exemplo 97 Ácido 2-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}fenoxi)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (3H,d,J = 6,7Hz), 1, 90-2,08 (2H,m), 2,48-2, 63 (2H,m), 3,72-3, 88 (2H,m), 4,78 (lH,q,J = 6,7Hz), 5,27 (1H, s) , 6, 63-6, 68 (2H,m), 6, 72-6, 80 (3H,m), 7,16-7,36 (12H,m). MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
Exemplo 98 Ácido (2S)-2 - (3-{3-[3-cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiri-din-1(2H)-iljpropil}fenoxi)propanóico. "H-RMN (CDCI3) δ : 1, 64-1, 67 (3H,m), 1, 98-2,05 (2H,m), 2,54- 2,58 (2H,m), 3, 82-3, 88 (2H,m), 4,76-4,81 (lH,m), 5,24, 5,30 (1H, s) , 6, 68-6, 76 (4H,m), 7,08-7,38 (12H,m). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Exemplo 99 (que não faz parte da invenção) Ácido [3 —(3 —{[3 —(aminossulfonil)benzoil] (3,3 — -difenilpropil)amino}propil)fenoxi]acético. ^-RMN (CDCI3)õ : 1, 65-1, 67 (lH,m), 1, 93-1, 96 (lH,m), 2,17- 2,18 (1H,m), 2,30-2,34 (lH,m), 2,42-2,43 (lH,m), 2,60-2,62 (lH,m), 3,03-3,10 (2H,m), 3,40-3,50 (2H,m), 3,62, 3,98 (1H, t, J = 7, 6Hz) , 4,49, 4,54 (2H,s), 6,38-6,81 (3H,m), 6,99- 7,34 (15H, m) , 7, 76-7, 86 (2H,m). 170 MS (ESI, m/z): 585 (M-H)
Exemplo 100 Ácido (2R)-2-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin--1(6H)—11]propil}fenoxi)propanóico. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,64 (3H, d, J=6,8Hz) , 2,01-2,14 (2H,m), 2,59 (2H,t,J=7,5Hz) , 4,07-4,14 (2H,m), 4,77 (1H,q,J=6,8Hz) , 5,30, 5,46 (1H, s) , 6, 72-6, 76 (3H,m), 6,91-6,93 (lH,m), 7,09-7,20 (6H,m) , 7,24-7,36 (6H,m) . MS (ESI, m/z): 491 (M+Na)+.
Exemplo 101 Ácido [3-(3-{5-[Bis (4-clorofenil)metil]-2-oxopiridin--1 (2H)-iljpropil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,00-2,06 (2H,m), 2,60 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,85 (2H,t,J = 7,4Hz) , 4,64 (2H,s), 5,21 (lH,s), 6,70- 6,78 (5H, m) , 6, 99-7,03 (4H, m) , 7,15-7,18 (2H,m), 7,23-7,31 (4H,m) . MS (ESI, m/z): 545 (M+Na)+.
Exemplo 102 Ácido [3-(3—{5—[bis(4-metoxifenil)-metil]-2-oxopiridin--1(2H)-il[propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1, 94-2,20 (2H,m), 2,59 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,79 (6H,s), 3,85 (2H, t, J = 7,3Hz) , 4,64 (2H,s), 5,17 (lH,s), 6, 70-7,24 (15H,m) MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+. 171
Exemplo 103 Ácido [3-(3 —{5 —[bis(4-metilfenil)metil]-2-oxopiridin--1(2H)-il[propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,96-2,10 (2H,m), 2,33 (6H,s), 2,58 (2H,t,J = 7,4Hz) , 3,86 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,64 (2H,s), 5,18 (lH,s), 6, 68-6, 80 (5H,m), 6, 95-6, 97 (4H,m), 7,10-7,24 (6H,m). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Exemplo 104 Ácido [3-(3 —{5 —[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin--1(2H)-il[propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,97-2,10 (2H,m), 2,59 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,85 (2H,t,J = 7,4Hz) , 4,64 (2H,s), 5,23 (lH,s), 6,68-6,79 (5H,m), 6, 99-7,03 (8H,m), 7,13-7,18 (2H,m). MS (ESI, m/z): 512 (M+Na)+.
Exemplo 105 (que não faz parte da invenção) Ácido (3 —{3 — [2-ΟΧΟ-5-(9H-xanten-9-il)piridin-1(2H)--il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 2,00-2,15 (2H,m), 2,62 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,90 (2H, t, J = 7, 6Hz) , 4,64 (2H,s), 4,95 (lH,s), 6,61 (lH,d,J = 9,2Hz) , 6, 74-6, 83 (3H,m), 7,01-7,27 (llH,m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)“.
Exemplo 106 Ácido [3-(3 —{5 —[bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin--1(2H)-iljpropoxi)fenoxi]acético. 1H-RMN (DMSO-d6)5 : 2,0-2,1 (2H,m), 3,70 (6H,s), 3,8-4,0 (4H,m), 4,63 (2H,s), 5,14 (lH,s), 6,3-6,6 (4H,m), 6,81 172 (4H,d,J = 8,7Hz), 6,94 (4H,d,J = 8,7Hz), 7,1-7,2 (3H,m), 12,98 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 528 (M-H)
Exemplo 107 Ácido (2S)-2- [3- (3—{5—[bis(4-metoxifenil)metil]-2--oxopiridin-1(2H)-iljpropil)fenoxi]propanóico.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (3H,d,J = 6,8Hz), 1, 93-2,02 (2H,m), 2,53-2,57 (2H,m), 3, 76-3, 85 (2H,m), 3,79 (6H,s), 4,77(lH,q,J = 6, 8Hz) , 5,16, 5,30 (lH,s), 6, 62-6, 67 (2H,m), 6,72-6,77 (3H,m), 6, 83-6, 86 (4H,m), 6, 98-7,00 (4H,m) , 7,09-7,13 (lH,m), 7,18-7,21 (lH,m) . MS (ESI, m/z): 528 (M+H)+.
Exemplo 108 (que não faz parte da invenção) Ácido (2S)-2- (3 —{3 —[2-oxo-5-(9H-xanten-9-il)piridin--1(2H) - il]propil}fenoxi)propanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,49 (3H,d,J = 6,8Hz), 1,91-1,99 (2H,m), 2,57 (2H,t,J = 7,7Hz) , 3,89 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,82 (lH,q,J = 6, 7Hz) , 5,21 (1H, s) , 6,28 (lH,d,J = 9,4Hz), 6, 68-6, 70 (2H,m), 6, 75-6, 80 (1H, m) , 6,91-6,94 (2H,m), 7, 06-7,34 (8H,m), 7,76- 7,77 (1H,m), 13,03 (1H,s). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Exemplo 109 Ácido 4-[3- (3 —{5 —[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin--1 (2H)-iljpropil)-4-fluorofenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-d6)õ : 1,8-2,0 (4H,m), 2,38 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,4-2,6 (2H, m) , 3,86 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,93 (2H,t,J = 6,4Hz), 5,39 (1H, s) , 6,37 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,7-6,9 (2H,m), 7,0-7,3 (11H,m), 12,18 (lH,brs). 173 MS (ESI, m/z) : 534 (M-H)~.
Exemplo 110 Ácido 4-[3-(3 —{3 —[bis(4-fluorofenil)metil]-6--oxopiridazin-1(6H)-iljpropil)-4-fluorofenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-dg) δ : 1,8-2,0 (4H,m), 2,37 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,4-2,6 (2H,m), 3,92 (2H,t,J = 6,4Hz), 4,01 (2H,t,J = 6,9
Hz), 5,60 (1H, s) , 6,7-6,8 (2H,m), 6,90 (lH,d,J = 9,5Hz), 7,0-7,4 (10H,m), 12,14 (lH,brs). MS (ESI, m/z) : 535 (M-H)
Exemplo 111 Ácido 4-[3-(3 —{3 —[bis(4-fluorofenil)metil]-6--oxopiridazin-1(6H)-iljpropil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-dg) δ : 1,8-2,0 (4H,m), 2,37 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,42-2,55 (2H,m), 3,94 (2H,t,J = 6,4Hz), 3,99 (2H,t,J = 6, 9Hz) , 5,61 (1H, s) , 6,6-6,8 (3H,m), 6,90 (lH,d,J = 9,5Hz), 7,1-7,4 (10H,m), 12,15 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 517 (M-H)
Exemplo 112 Ácido 4-[3-(3 —{5 —[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin--1(2H)-iljpropil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-dg)õ : 1,8-2,0 (4H,m), 2,37 (2H,t,J = 7,3Hz), 2,46-2,55 (2H,m), 3,82 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,94 (2H,t,J = 6,4Hz), 5,40 (1H, s) , 6,37 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,6-6,8 (3H,m), 7,1-7,3 (HH,m), 12,16 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 516 (M-H) 174
Exemplo 113 Ácido (2S)-2- (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-di--hidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,64 (3H,d,J = 6,8Hz), 1, 65-1, 95 (2H,m), 2,31-2,39 (4H,m), 2,56 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,70-3,77 (2H,m), 4,77 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,09 (lH,s), 6, 70-6, 74 (3H,m), 7,09- 7,35 (11H, m) . MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
Exemplo 114 (que não faz parte da invenção) Ácido [4-(2 —{5 —[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin--1(2H)-ilJetoxi)-2-metil-lH-benzimidazol-l-il]acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 2,39 (3H,s), 4,23 (2H,t,J = 4,7Hz), 4,47 (2H,t,J = 4,7Hz) , 5,04 (2H,s), 5,38 (lH,s), 6,38 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 6,56 (1H, d, J = 7, 6Hz) , 7,0-7,4 (12H,m), 13,28 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 528 (M-H)
Exemplo 115 Ácido (2 S)-2-[3-(3—{5—[bis(4-fluorofenil)metil]-2--oxopiridin-1(2H)-iljpropil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (3H,d,J = 6,8Hz), 1, 90-2,03 (2H,m), 2,50-2,59 (2H,m), 3, 74-3, 86 (2H,m), 4,77 (lH,q,J = 6,8Hz), 5,23, 5, 30 (1H, s) , 6, 63-6, 66 (2H,m), 6,71-6,78 (3H,m), 6,98- 7,30 (10H,m) . MS (ESI, m/z): 526 (M+Na)+.
Exemplo 116 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3— [5— (41-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)acético. 175
1H-RMN (CDCI3)õ : 1,79-1, 90 (2H,m), 2,23 (3H,s), 2,51 (2H,t,J = 7,4Hz) , 3,81 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,66 (2H,s), 6,66 (lH,d,J = 9, 3Hz) , 6, 72-6, 82 (3H,m), 6,97 (lH,d,J = 2,3Hz), 7,20-7,43 (1 OH,m) . MS (ESI, m/z): 452 (M-H)
Exemplo 117 (que não faz parte da invenção) Ácido {3-[3- (5-bifenil-2-il-2-oxopiridin-l(2H) -il)propil]fenoxi}acético. = 7,8Hz), = 9,4Hz),
1H-RMN (DMSO-d6)õ : 1, 68-1,79 (2H,m), 2,44 (2H,t,J
3,81 (2H,t,J = 7,4Hz) , 4,05 (2H,s), 6,21 (lH,d,J 6,71-6,79 (3H,m), 7,03-7,46 (12H,m). MS (ESI, m/z): 438 (M-H)
Exemplo 118 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[2-oxo-5-(2-fenoxifenil)piridin-1(2H)--iljpropil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,00-2,15 (2H,m), 2,63 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,93 (2H,t,J = 7, 6Hz) , 4,65 (2H,s), 6, 69-7,37 (14H,m), 7,50 (lH,d,J = 2,5Hz) , 7,61 (lH,dd,J = 2,4, 9,3Hz). MS (ESI, m/z): 454 (M-H)-.
Exemplo 119 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-2,3-di-hidro-lH--imidazol-l-il)propil]fenoxi}butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1,57-1, 64 (2H,m), 1,88-1, 95 (2H,m), 2,35- 2,39 (4H,m), 3, 42-3, 46 (2H,m), 3, 89-3, 97 (2H,m), 6,55-6,69 (2H,m), 6, 73-6, 80 (lH,m), 7,07-7,21 (6H,m), 7,35-7,37 (2H,m), 7,42-7,52 (3H,m), 10,77 (lH,s), 12,16 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+. 176
Exemplo 120 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[6-OXO-3-(2-fenoxifenil)piridazin-1(6H)--il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,98 (2H,m), 2,56 (2H,t,J = 3, 9Hz) , 4,08 (2H,t,J = 3, 6Hz) , 4,63 (2H,s), 6, 65-7,80 (15H,m), 12,98 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+.
Exemplo 121 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(4'-clorobifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,81-1,95 (2H,m), 2,57 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,82 (2H,t,J = 7,6Hz), 4,66 (2H,s), 6,65 (lH,d,J = 9,3Hz), 6, 74-6, 82 (3H,m), 6,97 (1H, d, J = 2,4Hz) , 7,07-7,45 (10H,m) . MS (ESI, m/z): 472 (M-H)
Exemplo 122 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(3T-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3)õ : 1,77-1,88 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,50 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,80 (2H,t,J = 7,6Hz), 4,66 (2H,s), 6,65 (lH,d,J = 9,3Hz) , 6, 72-6, 83 (3H,m), 6,90-7,21 (4H,m), 7,13-7,43 (7H,m). MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-.
Exemplo 123 (que não faz parte da invenção) Ácido [3- (3-{5-[2-(1-naftil)fenil]-2-oxopiridin-l(2H)--il}propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,40-1,51 (2H,m), 2,17-2,34 (2H,m), 3,47- 3,64 (2H,m), 4,65 (2H,s), 6, 59-6, 70 (3H,m), 6, 76-6, 88 (2H,m), 7,16-7,56 (llH,m) , 7,70-7,78 (2H,m). 177 MS (ESI, m/z): 488 (M-H)
Exemplo 124 (que não faz parte da invenção) Ácido [3- (3-{2-oxo-5-[2-(3-tienil)fenil]piridin-1(2H)--il}propil)fenoxi]acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,88-1, 99 (2H,m), 2,59 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,84 (2H,t,J = 7,4Hz), 4,66 (2H,s), 6,68 (lH,d,J = 5,2Hz) , 6, 74-6, 82 (4H,m), 7,03 (lH,d,J = 2,4Hz), 7,09-7,44 (8H,m). MS (ESI, m/z): 444 (M-H)
Exemplo 125 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[ (4S)-4-benzi1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3--il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,70-1, 90 (2H,m), 2,40-3, 50 (6H,m), 3,90- 4,20 (3H,m), 4,63 (2H,s), 6, 60-6, 90 (3H,m), 7,10-7,40 (6H,m) , 13,0 (1H,br s) . MS (ESI, m/z): 370/392 (M+Na)+.
Exemplo 126 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(2’,6’-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 69-1,79 (2H,m), 1,91 (6H,s), 2,48 (2H,t,J = 7,4Hz) , 3,71 (2H,t,J = 7,4Hz), 4,66 (2H,s), 6,59 (lH,d,J = 9,3Hz) , 6, 74-6, 83 (4H,m), 6, 98-7,09 (3H,m), 7,14-7,30 (3H,m), 7,35-7,45 (3H,m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-. 178
Exemplo 127 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5— (2'-metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 66-1,82 (2H,m), 2,48 (2H,t,J = 7,5Hz), 3.47 (3H,s), 3, 55-4,02 (2H,m), 4,66 (2H,s), 6,65 (lH,d,J = 9,2Hz) , 6, 70-6, 99 (5H,m), 7,15-7,70 (9H,m). MS (ESI, m/z): 468 (M-H)
Exemplo 128 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(2',4'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,70-1,83 (2H,m), 1,85 (3H,s), 2,20 (3H,s), 2.48 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3, 62-3, 72 (lH,m), 3, 76-3, 85 (lH,m) , 4.65 (2H,s), 6,63 (lH,d,J = 9,3Hz), 6, 72-6, 82 (3H,m), 6,87- 7,03 (4H,m), 7,18 (1H,t,J = 7,9Hz), 7,24-7,44 (5H,m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)
Exemplo 129 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(21,5’-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 69-1,83 (2H,m), 1,83 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2.48 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3, 62-3,72 (lH,m), 3,7 6-3, 85 (1H, m) , 4.65 (2H,s), 6,64 (lH,d,J = 9,3Hz), 6, 72-6, 83 (3H,m), 6,88- 7,02 (4H,m), 7,19 (1H, t, J = 7, 6Hz) , 7,24-7,44 (5H,m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Exemplo 130 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(2',3'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 179 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,58-1,84 (2H,m), 1,76 (3H,s), 2,13 (3H,s), 2,39-2,54 (2H,m), 3, 53-3, 65 (lH,m), 3,77-3,91 (lH,m), 4,66 (2H,s), 6,63 (1H, d, J = 9,2Hz) , 6, 72-6, 87 (4H,m), 6,97-7,12 (3H,m) , 7,16-7,45 (6H,m) . MS (ESI, m/z): 466 (M-H)'.
Exemplo 131 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3 — [5— (21 2-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 66-1,84 (2H,m), 1,89 (3H,s), 2,48 (2H,t,J = 7,4Hz) , 3,61-3,70 (lH,m), 3, 74-3, 82 (lH,m), 4,66(2H,s), 6,67 (1H, d, J = 9,3Hz) , 6,71-6,83 (3H,m), 6,87 (lH,d,J = 2,4Hz) , 7,08-7,22 (5H,m), 7,25-7,46 (5H,m). MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-.
Exemplo 132 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(3',5'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,78-1, 87 (2H,m), 2,21 (6H,s), 2,49 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,82 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,66 (2H,s), 6,68-6,83 (7H,m), 6,98 (lH,d,J = 2,4Hz), 7,19 (lH,t,J = 7,9Hz), 7,26- 7,42 (5H,m) . MS (ESI, m/z): 466 (M-H)'.
Exemplo 133 (que não faz parte da invenção) 1 Ácido (3—{3—[5—(3’,42-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)acético. 2 H-RMN (CDCI3) δ: 1,78-1,89 (2H,m), 2,13 (3H,s), 2,17 (3H,s), 2,49 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,81 (2H,t,J = 7,2Hz), 4,66 (2H,s), 6,66 (lH,d,J = 9,3Hz) , 6,71-6,88 (4H,m), 6, 94-7,05 (3H,m), 7,14-7,43 (6H,m). 180 MS (ESI, m/z): 466 (M-H)".
Exemplo 134 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-(3-{3-[3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2--oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 66-1, 84 (2H,m), 1,90 (3H,s), 2,08-2,16 (2H,m), 2,47 (2H,t,J = 7,4Hz), 2,57 (2H,t,J = 7,1Hz), 3,64-3,73 (1H, m) , 3, 74-3, 83 (lH,m), 4,03 (2H,t,J = 6,0Hz), 6,68-6,81 (4H,m), 7,09-7,51 (10H,m). MS (ESI, m/z): 514 (M-H)
Exemplo 135 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2--oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético.
^-RMN (CDCI3) δ: 1, 64-1,83 (2H,m), 1,90 (3H,s), 2,47 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3, 63-3,73 (lH,m), 3, 75-3, 84 (lH,m), 4,66 (2H,s), 6,71-6,80 (4H,m), 7,08-7,46 (9H,m), 7,50 (1H, d, J = 2,4Hz) . MS (ESI, m/z): 486 (M-H)-.
Exemplo 136 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-(3—{3—[2-OXO-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)butanóico. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,68-1,81 (2H,m), 1,99-2,12 (2H,m), 2,34- 2,45 (4H,m), 3,53-3,76 (2H,m), 3,98-4,16 (2H,m), 6,16 (lH,d,J = 9,4Hz) , 6, 60-6, 82 (3H,m), 6, 94-7, 80 (HH,m), 8,12 (lH,d,J = 7,4Hz), 8,82 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 517 (M-H)". 181
Exemplo 137 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[2-oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin--1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44-1,88 (2H,m), 2,17-2,54 (2H,m), 3,30- 3,88 (2H,m), 4,56 (l,9H,s), 4,81 (0,lH,s), 6,21 (0,95H,d,J = 9, 2Hz) , 6, 27 (0, 05H, d, J = 9,2Hz), 6,58-7,81 (14H,m), 8,01 (0, 05H, d, J = 7, 6Hz) , 8,17 (0,95H,d,J = 7,6Hz), 8,75 (0,05H,brs), 8, 92 (0, 95H,brs). MS (ESI, m/z) : 489 (M-H)
Exemplo 138 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3— [ (4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]propil}-4-fluorofenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,17 (3H,s), 1,27 (3H,s), 1,57 (2H,m), 2,20-2,50 (2H,m), 2,70-3,40 (4H,m), 3,90 (lH,t), 4,59 (2H,s,J = 3,5Hz), 6,70-7,40 (8H,m), 13,0 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 438 (M+Na)+.
Exemplo 139 (que não faz parte da invenção) Ácido {4-fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-oxazol--3(2H)-il)propil]fenoxi}acético . 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,72-1,84 (2H,m), 2,51 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,51 (2H,t,J = 7,5Hz) , 4,62 (2H,s), 6,68-6,71 (2H,m), 6,85- 7,00 (lH,m), 7,18-7,24 (5H,m), 7,36-7,38 (2H,m), 7,49-7,51 (3H,m) . MS (ESI, m/z): 470 (M+Na)+.
Exemplo 140 (que não faz parte da invenção) Ácido {4-Fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-tiazol--3(2H)-il)propil]fenoxi}acético. 182 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,75-1,85 (2H,m), 2,46 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,61 (2H,t,J = 7,7Hz) , 4,62 (2H,s), 6, 65-6, 69 (2H,m), 6,83- 6,88 (1H, m) , 6, 98-7, 00 (2H,m), 7,12-7,14 (3H,m), 7,23-7,26 (2H,m) , 7,38-7,40 (3H,m) . MS (ESI, m/z): 486 (M+Na)+.
Exemplo 141 (que não faz parte da invenção) Ácido {3-[3 - (2-oxo-4,5-difenil-l,3-tiazol-3(2H)--il)propil]fenoxi}acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1, 60-1, 68 (2H,m), 2,34-2,37 (2H,m), 3,51 (2H,t,J = 7,6Hz), 4,60 (2H,s), 6, 55-6, 59 (2H,m), 6,65-6,67 (1H, m) , 6, 98-7,22 (6H,m), 7,39-7,51 (5H,m), 12,90 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)+.
Exemplo 142 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-tiazol-3(2H)--il)propil]fenoxi}butanóico. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1,61-1,68 (2H,m), 1,88-1, 95 (2H,m), 2,34- 2,39 (4H,m), 3,50 (2H,t,J = 7,6Hz), 3,91 (2H,t,J = 6,4Hz), 6, 52-6, 57 (2H,m), 6, 67-6, 69 (lH,m), 6, 98-7,26 (6H,m), 7,38- 7,50 (5H,m), 12,20 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Exemplo 143 (que não faz parte da invenção) Ácido 4 — (3—{3—[ (4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,18 (3H,s), 1,26 (3H,s), 1,56 (2H,m), 1,93 (2H,m), 2,20-2,40 (4H,m), 2,70-3,40 (4H,m), 3,89 (lH,t,J = 3,5Hz) , 3,94 (2H,t,J = 3,2Hz), 6, 60-6, 80 (3H,m), 7,10-7,40 (6H, m) . MS (ESI, m/z): 448 (M+Na)+. 183
Exemplo 144 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3— [ (4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,19 (3H,s), 1,26 (3H,s), 1,56 (2H,m), 2,20-2,40 (2H,m), 2,70-3,40 (4H,m), 3,89 (lH,t,J = 3,5Hz), 4,61 (2H,s), 6, 60-6, 80 (3H,m), 7,10-7,40 (6H,m), 12,95 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 420 (M+Na)+.
Exemplo 145 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[(4R)-4-Benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-dô) δ: 1,19 (3H,s), 1,26 (3H,s), 2,20-2,40 (2H,m), 2,70-3, 40 (4H,m), 3,89 (1H, t, J = 3,5Hz) , 4,62 (2H,s), 6, 60-6, 80 (3H,m), 7,10-7,40 (6H,m), 12,90 (lH,brs) MS (ESI, m/z): 420 (M+Na)+.
Exemplo 146 (que não faz parte da invenção) Ácido 4—(3—{3—[5—(21-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)butanóico. ^-RMN (CDCI3) δ: 1, 68-1, 86 (2H,m), 1,90 (3H,s), 2,07-2,16 (2H,m), 2,47 (2H,t,J = 7,4Hz), 2,55 (2H,t,J = 7,lHz),3,61- 3,71 (lH,m), 3, 72-3, 82 (lH,m), 4,05 (2H,t,J = 6,1Hz), 6,51 (1H, d, J = 9, 4Hz) , 6, 67-6, 76 (3H,m), 6,84 (lH,d,J = 2,5Hz), 7,08-7,21 (5H,m), 7,24-7,45 (5H,m). MS (ESI, m/z): 480 (M-H)~.
Exemplo 147 (que não faz parte da invenção) Ácido {3-[3- (2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)--il)propil]fenoxi}acético. 184 1H-RMN (DMSO-de)õ : 1,61-1,69 (2H,m), 2,41 (2H,t,J = 7,6Hz), 3.43 (2H,t,J = 7,3Hz) , 4,60 (2H,s), 6, 60-6, 68 (3H,m), 7,09- 7,30 (6H,m), 7,52-7, 60 (5H,m), 13,00 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 452 (M+Na)+.
Exemplo 148 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-oxazol-3(2H) --il)propil]fenoxi}butanóico. 1H-RMN (DMS0-d6)õ: 1, 62-1, 69 (2H,m), 1,88-1, 95 (2H,m), 2,35- 2.43 (4H,m), 3,42 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,91 (2H,t,J = 6,4Hz), 6, 57-6, 70 (3H,m), 7,07-7,30 (6H,m), 7,51-7,58 (5H,m), 12,15 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 480 (M+Na)+.
Exemplo 149 (que não faz parte da invenção) Ácido 4-{4-fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-l,3-oxazol--3 (2H)-il)propil]fenoxi}butanóico. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,77-1,83 (2H,m), 2,06-2,13 (2H,m), 2,50 (2H,t,J = 7,5Hz) , 2,57 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,52 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,95 (2H,t,J = 6,1Hz), 6,61-6,64 (2H,m), 6,82-6,86 (lH,m), 7,17-7,26 (5H,m), 7,36-7,38 (2H,m), 7,4 6-7,52 (3H, m) . MS (ESI, m/z): 498 (M+Na)+.
Exemplo 150 (que não faz parte da invenção) Ácido 4—[3— ({2—[(4S)—4—(difenilmetil)-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]etil}sulfanil)fenoxiJbutanóico. 1H-RMN (DMS0-d6)õ: 1,85-2,00 (2H,m), 2,37 (2H,t), 2,75-3,40 (4H,m), 3,75-4,30 (5H,m), 4,90 (lH,m), 6, 70-6, 90 (3H,m), 7,15-7,50 (11H,m). MS (ESI, m/z): 514 (M+Na)+. 185
Exemplo 151 (que não faz parte da invenção) Ácido 4—[3—({2—[(4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]etiljsulfanil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,18 (3H,s), 1,26 (3H,s), 1,90 (2H,m), 2,35 (2H,t,J = 6,8Hz), 2,75-3, 50 (6H,m), 3, 85-4,05 (3H,m), 6, 70-6, 90 (3H,m), 7,15-7,40 (6H,m). MS (ESI, m/z): 466 (M+Na)+.
Exemplo 152 (que não faz parte da invenção) Ácido (2S)—2—[3 — ({3—[(4S)—4—(difenilmetil)-2-oxo-l,3--oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxiJpropanóico 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 1,45-1, 69 (2H,m), 2,47-2,55 (1H,m), 2,56-2,70 (2H,m), 3,14-3,22 (lH,m), 3,83 (1H, dd, J = 5,1, 8, 8Hz) , 4,25 (lH,d,J = 9,3Hz), 4,29 (lH,d,J = 8,7Hz) , 4,80-4,91 (2H,m), 6,69 (lH,d,J = 8,2Hz), 6,74 (lH,t, J = 2,0Hz) , 6,82 (1H,d,J = 7,9Hz), 7,18-7,25 (3H,m), 7,27- 7,38 (6H,m), 7,43 (2H,d,J = 7,3Hz), 13,15 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 514 (M+Na)+.
Exemplo 153 (que não faz parte da invenção) Ácido (2S)—2—[3 — ({3—[5—(2'-metilbifenil-2-il)-2--oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanóico. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 1,48 (3H,d,J = 6,7Hz), 1, 67-1,75 (2H,m), 1,88 (3H,s), 2, 68-2,82 (2H,m), 3,77-3, 92 (2H,m), 4,84 (lH,q,J = 6, 8Hz) , 6,17 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,69 (lH,dd,J = 2,2, 8,2Hz), 6,78 (lH,s), 6,85 (lH,d,J = 7,7Hz), 7, 07-7,25 (7H,m), 7,35 (1H,d,J = 2,6Hz), 7,39-7,47 (3H,m), 13,06 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+. 186
Exemplo 154 (que não faz parte da invenção) Ácido (2S)—2—[3—({3—[(4S)-4-benzil-5,5-dimetil-2-oxo--1,3-oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxijpropanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,12 (3H,s), 1,25 (3H,s), 1,47 (3H,d,J = 6, 8Hz) , 1,54-1,72 (2H,m), 2,73-2,86 (3H,m), 2, 90-3, 00 (2H,m), 3,28-3,35 (1H, m) , 3,88 (lH,t,J = 7,2Hz), 4,82 (lH,q,J = 6, 7Hz) , 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,2Hz), 6,76 (lH,s), 6,84 (1H, d, J = 7,7Hz) , 7,18-7,25 (2H,m), 7,26-7,33 (4H,m), 13,13 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 466 (M+Na)+.
Exemplo 155 (que não faz parte da invenção) Ácido 4—[3—({2—[5—(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanóico. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,86-1, 95 (5H,m) , 2,36 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,09 (2H,t,J = 7, 0Hz) , 3, 87-4, 00 (4H,m), 6,15 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 6, 74-6, 78 (lH,m), 6, 87-6, 92 (2H,m), 7,03 (lH,dd,J = 2,6, 9, 4Hz) , 7, 08-7,26 (6H,m), 7,33 (lH,d,J = 2,5Hz), 7,39- 7,48 (3H,m) . MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
Exemplo 156 (que não faz parte da invenção) 187
Exemplo 157 (que não faz parte da invenção) Ácido (3—{3—[5—(4'-metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,83-1, 94 (2H,m), 2,53 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,70 (3H,s), 3,83 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,67 (2H,s), 6,66-6,86 (6H,m), 7,00 (1H,d,J = 2,3Hz), 7,02-7,11 (2H,m), 7,15-7,43 (6H, m) . MS (ESI, m/z) : 468 (M-H)
Exemplo 158 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[5-(4'-fluorobifenil-2-il)-2-oxopiridin--1 (2H)-il]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,85-1, 94 (2H,m), 2,56 (2H,t,J = 7,4Hz), 3,83 (2H,t,J = 7,6Hz), 4,66 (2H,s), 6,66 (lH,d,J = 9,2Hz) , 6, 74-6, 82 (3H,m), 6, 96-7,03 (3H,m), 7,10-7,22 (4H,m), 7,29-7,44 (4H,m) . MS (ESI, m/z): 456 (M-H)'.
Exemplo 159 (que não faz parte da invenção) Ácido {3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-2,3-di-hidro-lH-imidazol--1-il)propil]fenoxi}acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,56-1, 64 (2H,m) , 2,37 (2H,t,J = 7,6Hz), 3,45 (2H,t,J = 7,4Hz) , 4,61 (2H,s), 6, 59-6, 68 (3H,m), 7,08- 7,21 (6H,m), 7,35-7,39 (2H,m), 7,44-7,50 (3H,m), 10,77 (1H,s), 12,95 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 429 (M+H)+.
Exemplo 160 (que não faz parte da invenção) Ácido 4—{3—[3—(3-metil-2-oxo-4,5-difenil-2,3-di-hidro--lH-imidazol-l-il)propil]fenoxi}butanóico. 188 ^-RMN (DMSO-cU) δ: 1, 63-1, 68 (2H,m), 1, 88-1, 95 (2H,m), 2,46- 2,54 (4H,m), 3,10 (3H,s), 3,58 (2H,t,J = 7,3Hz), 3,91 (2H,t,J = 6,4Hz) , 6, 56-6, 60 (2H,m), 6, 68-6, 70 (lH,m), 7,07-7,11 (1H, m) , 7,19-7,30 (4H,m), 7,31-7,34 (6H,m), 12,16 (lH,brs). MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
Exemplo 161 A uma solução de (2E)-3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo--1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acrilato de terc-butilo (31,0 mg) em DCM (0,30 ml) adicionou-se TFA (0,30 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura. Eliminou-se o solvente com uma corrente de gás N2. Adicionou-se água (1,0 ml) ao residuo e extraiu-se a mistura com clorofórmio (2,0 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Cristalizou-se o resíduo no solvente (n-hexano e EtOAc) para se obter o ácido (2E)-3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)--piridinil]propil}fenoxi)acrílico (18,2 mg) sob a forma de cristais incolores. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,03 (2H,quint,J = 7,5Hz), 2,65 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,81 (2H,t,J = 7,5Hz), 5,26 (lH,s), 5,60 (lH,d,J = 12,3Hz) , 6,55 (lH,d,J = 9,3Hz), 6,76 (lH,d,J = 2,4Hz), 6,89-6,97 (3H, m) , 7,08-7,12 (4H,m), 7,20 (lH,dd,J = 2,6, 9,3Hz), 7,24-7,36 (7H,m), 7,87 (lH,d,J= 12,3Hz) MS (ESI, m/z) 466 (M+H)+.
Exemplo 162 (que não faz parte da invenção) A mistura de {4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piri-dinil]etil}amino)carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il}acetato de terc-butilo (75 mg) em TFA (2,1 ml) manteve-se durante 1 hora a temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura resultante 189 sob vazio e adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCCb (5,0 ml). Extraiu-se a solução aquosa com clorofórmio (10 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o ácido {4--[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]etillamino)car-bonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il}acético (45 mg) sob a forma de um produto amorfo de cor amarela. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3,04-3,14 (2H,m), 3,30-3,53 (4H,m), 3,90- 3,99 (2H, m) , 3,95 (2H,s), 5,28 (lH,s), 6,39 (1H, d, J = 9,3Hz) , 6,52 (1H, d, J = 7,7Hz) , 6,77 (lH,d,J = 7,7Hz), 6,92-7,27 (13H, m) , 8,21-8,28 (lH,m) . MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 162.
Exemplo 163 (que não faz parte da invenção) Ácido {4-[({2-[benzoilo(3,3-difenilpropil)amino]etil}- amino)carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il}acético. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 2,20-2,30 (2H,m), 3,03-3,15 (4H,m), 3,18- 3,28 (2H,m), 3, 40-3, 75 (5H,m), 3,94 (2H,s), 6,50 (lH,d,J = 8,3Hz) , 6,78 (1H, d, J = 8,0Hz), 6, 98-7,42 (16H,m), 8,23-8,31 (lH,brs). MS (ESI, m/z) 562 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 4.
Exemplo 164 (3 —{4 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]butil}- fenoxi)acetato de etilo. 190 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,75-1,52 (4H,m), 2,58 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,82 (2H,t,J = 7,0Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,60 (2H,s), 5,23 (lH,s), 6,51 (lH,d,J = 9,5Hz), 6,78-6,71 (4H,m), 7,33-7, 09 (12H,m). MS (ESI, m/z) 496 (M+H)+.
Exemplo 165 (4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propoxi}--lH-indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,31 (2H,quint,J = 6, 6Hz) , 4,03 (2H,t,J = 6,6Hz), 4,12 (2H,t,J = 6,6Hz), 4,17 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,82 (2H,s), 5,01 (lH,s), 6,46 (lH,d,J = 7,3Hz) , 6, 50-6, 56 (2H,m), 6,82 (lH,d,J = 2,5Hz), 6,85-6,96 (5H,m), 7,00 (1H, d, J = 3,4Hz) , 7, 07-7,20 (8H,m). MS (ESI, m/z): 521 (M+H)+.
Exemplo 166 (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-1(6H)-piridazinilo]-propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,13-2,05 (2H,m), 2,60 (2H,t,J = 7,5Hz) , 4,16 (2H,t,J = 7,5Hz), 4,27 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,60 (2H,s), 5,46 (lH,s), 6, 78-6, 70 (3H,m), 6,84 (1H, d, J = 10,0Hz), 7,08 (lH,d,J = 10,0Hz), 7,17-7,13 (5H,m), 7,35-7,28 (6H,m). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Exemplo 167 (que não faz parte da invenção) [ (3 ' -{ [5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]metil}-3--bifenilil)oxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,29 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,68 (2H,s), 5,09 (2H,s), 5,21 (lH,s), 6,57 (lH,d,J = 191 9,5Hz) , 6,79 (lH,d,J = 2,0Hz), 6,89 (lH,dd,J = 8,0, 2,5Hz), 7,10-7,05 (5H,m), 7,29-7,14 (9H,m), 7,40-7,34 (3H,m),7,48 (1H,d,J = 7,5Hz). MS (ESI, m/z): 530 (M+H)+.
Exemplo 168 (2 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,10-2,00 (2H,m), 2,69 (2H,t,J = 7,0Hz) , 3,88 (2H,t,J = 7,0Hz), 4,22 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,58 (2H,s), 5,24 (lH,s), 6,51 (1H, d, J = 9, 5Hz) , 6,68 (1H, d, J = 8,5Hz) , 6,91-6,86 (5H,m), 7,17-7,06 (8H,m). MS (ESI, m/z): 482 (M+H)+.
Exemplo 169 (3-{(1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-1--propen-l-il}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,29 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,63 (2H,s), 5,25 (lH,s), 6,28-6,18 (lH,m), 6,43 (1H, d, J = 15, 0Hz) , 6,57 (lH,d,J = 9,5Hz), 6, 89-6, 80 (4H,m), 6,97 (1H, d, J = 7,5Hz) , 7,33-7,10 (HH,m). MS (ESI, m/z): 480 (M+H)+.
Exemplo 170 A uma mistura de LiH (6,20 g) em DMF (100 ml) adicionou--se uma solução de 5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (82,4 g) em DMF (500 ml) à temperatura ambiente. A essa mistura adicionou-se gota a gota uma solução de [3-(3-iodopropil)fenoxi] acetato de etilo (118 g) em DMF (300 ml) à temperatura ambiente durante 30 minutos e agitou-se a mistura durante 24 horas à mesma temperatura. Verteu-se a mistura resultante 192 numa solução aquosa de HC1 1M (800 ml) à temperatura de 0°C e extraiu-se a mistura com EtOAc (21+11). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de NaCl a 12% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCg anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 1:1) para se obter (3 —{3 — -[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acetato etilo (113 g) sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,1Hz), 1, 95-2,06 (2H,m), 2,58 (2H,t,J = 8, 0Hz) , 3,84 (2H,t,J = 7,4Hz), 4,26 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,59 (2H,s), 5,24 (lH,s), 6,52 (lH,d,J = 9,4Hz), 6, 68-6, 74 (4H,m), 7, 08-7,20 (6H,m), 7,24-7,36 (6H,m). MS (ESI, m/z) 482 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 170.
Exemplo 171 3-(3—{3—[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil}-fenoxi)propanoato de metilo.
XH-RMN (CDCI3 )δ: 2,01 (2H,quint,J = 7,6Hz), 2,57 (2H,t,J 7,6Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,73 (3H,s) , 3, 85 (2H,t,J 7,6Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,3Hz), 5,24 (1H,s), 6,53 (lH,d, J 9,4Hz) , 6, 66-6, 75 (4H,m), 7,09-7,18 (6H,m), 7,22-7,35 (6H,m).
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 171. 193
Exemplo 172 (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil}--lH-indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,08-2,20 (2H,m), 2,74 (2H,t,J = 7,3Hz) , 3,90 (2H,t,J = 7,0Hz), 4,20 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,74 (2H,s), 5,22 (lH,s), 6,53 (1H, d, J = 9, 4Hz) , 6,7-6,8 (2H,m), 7,0-7,4 (14H,m), 7,51 (lH,d,J = 7,8Hz).
Exemplo 173 (que não faz parte da invenção) A uma solução de N-{2-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]-etil}-4-indolinecarboxamida (77,0 mg) e 2-(tercbutilimino)-2--dietilamino-1,3-dimetilperhidro-l,3,2-diazafosforina (106 μΐ) em DMF (2,3 ml) adicionou-se bromoacetato de etilo (39 μΐ) e agitou-se a mistura durante 40 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc (20 ml), lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa de HCl 1M, uma solução aquosa saturada de NaHCCp e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio: MeOH = 99:1) para se obter (4-[({2-[benzoil-(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)-carbonil]-2,3-di-hidro--lH-indol-l-il) acetato de etilo (87 mg) sob a forma de um xarope amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,2Hz), 2,23-2,34 (2H,m), 3,18-3,26 (2H,m), 3,32-3,41 (2H,m), 3,58 (2H,t,J = 8,3Hz), 3, 63-3,72 (3H,m), 3,76-3, 83 (2H,m), 3,90 (2H,s), 4,13-4,27 (3H,m), 6,44 (lH,d,J = 8,1Hz), 6,90 (lH,d,J = 8,4Hz), 7,00- 7, 90 (16H, m) . MS (ESI, m/z) 590 (M+H)+. 194
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 173.
Exemplo 174 (que não faz parte da invenção) {4-[({2-[benzoil (3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)-carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il}acetato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (9H,s), 2,23-2,35 (2H,m), 3,17-3,27 (2H,m), 3,31-3,40 (2H,m), 3,53-3, 62 (2H,m), 3, 64-3,72 (3H,m), 3,75-3, 84 (4H,m), 6,43 (lH,d,J = 7,8Hz), 6,89 (lH,d,J = 7,5Hz) , 6, 99-7,39 (17H,m) . MS (ESI, m/z): 618 (M+H)+.
Exemplo 175 (que não faz parte da invenção) {4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridiniljetil}-amino)carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il}acetato de terc--butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (9H,s), 3,31 (2H,t,J = 8,3Hz), 3,58 (2H,t,J = 8,3Hz) , 3, 66-3, 75 (2H,m), 3,81 (2H,s), 4,09-4,18 (2H,m), 5,21 (lH,s), 6,44 (lH,d,J = 7,8Hz), 6,55 (lH,d,J = 9, 4Hz) , 6,79 (1H, s) , 6,80 (lH,d,J = 7,8Hz), 7,02-7,35 (13H,m). MS (ESI, m/z): 564 (M+H)+.
Exemplo 176 (que não faz parte da invenção) A uma solução em agitação de (4-amino-lH-indol-l-il)acetato de etilo (94 mg) em EtOH (7 ml) adicionou-se 1-(2-cloro-etil)-5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (70 mg) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 50°C. Após 24 horas, adicionou-se à mistura água e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 195 secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio: EtOAc = 5:1) para se obter [4-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]etil}- amino)-lH-indol-l-il]acetato de etilo (45 mg). ^-RMN (CDCI3) δ: 1,21 (3H,t,J = 7,4Hz), 3, 60-3, 69 (2H,m), 4,05-4,23 (4H,m), 4, 60-4, 68 (lH,m), 4,79 (2H,s), 5,11 (lH,s), 6,18 (1H, d, J = 7, 6Hz) , 6,41 (lH,d,J = 4,0Hz), 6,55 (lH,d,J = 9, 5Hz) , 6, 64-6, 72 (2H,m), 6, 92-7,28 (13H,m). MS (ESI, m/z): 506 (M+H)+.
Exemplo 177 A uma solução de 5-(difenilmetil)-1-[(2E)-3-(lH-indol-4--il)-2-propen-l-il]-2(1H)-piridinona (80mg), K2CO3(80 mg) e cloreto de benziltrietilamónio (8,8 mg) em 2-butanona (1 ml) adicionou-se bromoacetato de etilo (96 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura de 80"C. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: MeOH = 100:0-97:3) para se obter (4 —( (1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]-1-propen--1-il}-ΙΗ-indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,21 (2H,q,J =
7,0Hz) , 7,71 (2H,d,J = 6,5Hz), 4,85 (2H,s), 5,24 (lH,s), 6,39 (lH,dt,J = 15,5, 6,5Hz), 6,57 (lH,d,J = 9,5Hz), 6,64 (lH,d,J = 3,5Hz) , 6,85 (lH,d,J = 15,5Hz), 6, 93-6, 92 (lH,m), 7,30-7,09 (15H,m) . MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+. 196
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 177.
Exemplo 178 (que não faz parte da invenção) {4-[({2-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)car-bonil]-lH-indol-l-il}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,24 (3H,t,J = 7,2Hz), 2,24-2,35 (2H,m), 3,21-3,30 (2H,m), 3, 64-3,73 (lH,m), 3,75-3, 89 (4H,m), 4,20 (2H,q,J = 7,2Hz) , 4,86 (2H,s), 6, 98-7,05 (4H,m), 7,09-7,40 (16H,m) , 7,52 (lH,d,J = 8,0Hz). MS (ESI, m/z): 588 (M+H)+.
Exemplo 179 (que não faz parte da invenção) {4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]etil}-amino)carbonil]-lH-indol-l-il}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (3H,t,J = 6, 9Hz) , 3, 79-3, 87 (2H,m), 4,15-4,25 (4H,m), 4,87 (2H,s), 5,17 (lH,s), 6,55 (lH,d,J = 9,4Hz) , 6,84 (1H, d, J = 1,6Hz), 6, 98-7,05 (5H,m), 7,15-7,28 (10H,m), 7,38 (lH,d,J = 8,1Hz), 7,46 (lH,d,J = 7,3Hz). MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
Exemplo 180 (que não faz parte da invenção) (4-{(1E)-3-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]-1-propen-l--il}-lH-indol-l-il)acetato de etilo. "H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,0Hz), 2,32-2,30 (lH,m), 2,53-2,51 (1H,m), 3,24-3,21 (lH,m), 3,55-3,51 (lH,m), 3,69- 3,65 (0,5H, m) , 4,04-4,00 (l,5H,m), 4,22 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,39-4,37 (1H, m) , 4,86 (2H,s), 6, 43-6, 37, 6, 19-6, 15 (lH,m) , 6,71-6,63 (1H, m) , 7,02-7,01 (1H, m) , 7,42-7,15 (19H,m). MS (ESI, m/z): 557 (M+H)+. 197
Exemplo 181 (que não faz parte da invenção) {3-[ ({2-[benzoil (3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)-carbonil]-lH-indol-l-il}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H,t,J = 6,8Hz), 2,24-2,35 (2H,m), 3,16-3,28 (2H,m), 3, 64-3, 88 (5H,m), 4,18 (2H,q,J = 6,8Hz), 4,78 (2H,s), 6, 96-7,40 (18H,m), 7,61 (lH,s), 8,20-8,28 (1H,m). MS (ESI, m/z): 588 (M+H)+.
Exemplo 182 (que não faz parte da invenção) [4-(4-{[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]metil}--1,3-oxazol-2-il)-ΙΗ-indol-l-il]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,2Hz), 4,22 (2H,q,J = 7,2Hz) , 4,91 (2H,s), 5,04 (2H,s), 5,26 (lH,s), 6,53 (lH,d,J = 9,4Hz), 7,10-7,40 (16H,m), 7,78 (lH,s), 7,83 ((lH,d,J = 8,0Hz) . MS (ESI, m/z): 544 (M+H)+.
Exemplo 183 (que não faz parte da invenção) [4 - (4-{ [benzoil(3,3-difenilpropil)amino]metil}-1,3--oxazol-2-il)-ΙΗ-indol-l-il]acetato de etilo. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,2Hz), 2,38-2,56 (2H,m), 3,32-3,41 (1H,m), 3,49-3,58 (lH,m), 3,95-4,05 (lH,m), 4,23 (2H,q,J = 7,2Hz) , 4,34-4,42 (lH,m), 4,70-4,76 (lH,m), 4,90 (2H,s), 7,00-7,44 (18H,m), 7, 62-7,79 (2H,m), 7,83-7,91 (lH,m) . MS (ESI, m/z): 598 (M+H)+. 198
Exemplo 184 (que não faz parte da invenção) (3-{3-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]propil}-lH-indol--1-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,1Hz), 1,75-1,91 (lH,m), 1, 95-2,27 (2H,m), 2,35-2, 60 (2H,m), 2,75-2, 90 (lH,m), 3,06- 3,32 (2H,m), 3,35-3,50 (lH,m), 3,50-3,70 (l,5H,m), 3,90-4,06 (0,5H, m) , 4,19 (2H,q,J = 7,1Hz), 4, 65-4,85 (2H,m), 6,50-6,60 (0,5H,m), 6, 90-7,45 (19H,m), 7,50-7, 65 (0,5H,m). MS (ESI, m/z): 559 (M+H)+.
Exemplo 185 (4-{ [5 - (difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]metil}-lH--indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,0Hz), 4,21 (2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,85 (2H,s), 5,12 (lH,s), 5,33 (2H,s), 6,50 (lH,d,J = 3,5Hz) , 6,57 (1H, d, J = 9,5Hz), 6,78 (lH,m), 6,90 (lH,d,J = 7, 0Hz) , 7, 00-6, 98 (4H,m), 7,23-7, 08 (10H,m). MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
Exemplo 186 (4 — {3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil)--lH-indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H,t,J = 7,3Hz), 2,08-2,22 (2H,m), 2,89 (2H,t,J = 7,2Hz) , 3,90 (2H,t,J = 7,3Hz), 4,21 (2H,q,J = 7,3Hz), 4,8 (2H,s), 5,2 (lH,s), 6, 46-6, 56 (2H,m), 6,72-6,78 (1H, m) , 6, 78-6, 88 (lH,m), 7, 00-7,36 (14H,m). MS (ESI, m/z): 505 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 20. 199
Exemplo 187 (4-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]etoxi}-lH--indol-l-il)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t,J = 7,4Hz), 4,20 (2H,q,J = 7,4Hz), 4,30 (2H,t,J = 4,7Hz), 4,42 (2H,t,J = 4,7Hz), 4,81 (2H,s), 5,23 (1H, s) , 6,35 (lH,d,J = 2,9Hz), 6,46 (lH,d,J = 7, 8Hz) , 6,52 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,88 (lH,d,J = 8,5Hz), 6,96 (1H,d,J = 3,0Hz), 7,00-7,32 (13H,m). MS (ESI, m/z): 507 (M+H)+.
Exemplo 188 (que não faz parte da invenção) A uma suspensão de N-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)--piridinil]etil}-3-hidroxibenzamida (60,0 mg) e K2CO3 (58,6 mg) em DMF (1,8 ml) adicionou-se gota a gota bromoacetato de etilo (18,8 μΐ) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 14 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com água (5,0 ml) e extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (10,0 ml) . Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de HC1 1M, uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: MeOH = 98:2) para se obter {3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)--piridinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acetato de etilo (70 mg) sob a forma de um xarope incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 6,9Hz), 3, 68-3,77 (2H,m), 4,13-4,19 (2H,m), 4,27 (2H,q,J = 6, 9Hz) , 4,67 (2H,s), 5,22 (1H, s) , 6,57 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78 (lH,d,J = 2,0Hz), 7,03- 7,10 (5H,m), 7,18-7,43 (10H,m), 7,78-7,83 (lH,m). MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+. 200
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 188.
Exemplo 189 (que não faz parte da invenção) {3- [ ({ [5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]acetil}-amino)metil]fenoxi}acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,2Hz), 4,26 (2H,q,J = 7,2Hz) , 4,38 (2H,d,J = 6,0Hz), 4,47 (2H,s), 4,59 (2H,s), 5,26 (lH,s), 6,56 (lH,d,J = 9,3Hz), 6, 77-6, 87 (3H,m), 6,93 (lH,d,J = 1,6Hz), 7,09-7,15 (4H,m), 7,18-7,38 (9H,m). MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+.
Exemplo 190 (que não faz parte da invenção) (2 —{13 —[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)- acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,27 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,80-1,77 (lH,m), 1,99-1,95 (lH,m), 2,21-2,18 (lH,m), 2,45-2,43 (2H,m), 2,76- 2,73 (1H, m) , 3,23-3,18 (2H,m), 3, 47-3, 42 (lH,m), 3,60-3,57 (lH,m), 4,01, 3,65 (lH,t,J = 7,5Hz), 4,22 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,58, 4,50 (2H,s), 6,71-6,63 (lH,m), 6, 99-6, 85 (3H,m), 7,17- 7,15 (5H,m), 7,35-7,25 (10H,m). MS (ESI, m/z): 536 (M+H)+.
Exemplo 191 (que não faz parte da invenção) A uma solução de N-(3,3-difenilpropil)-N-[3-(2-hidroxi-fenil)propil]benzamida (100 mg) em MeCN (2 ml) adicionou-se NMM (2,3 mg) e propionato de metilo (22,4 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc (15 ml) e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada 201 orgânica sobre MgSC>4 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 80:20-70:30) para se obter o (2E)-3-(2-{3-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]pro-pil}fenoxi)acrilato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 69-1, 66 (lH,m), 1,91-1,88 (lH,m), 2,19- 2,17 (lH,m), 2,35-2,32 (lH,m), 2,44-2,42 (lH,m), 2,66-2,63 (lH,m), 3,14 (2H, brs) , 3,44-3,41 (lH,m), 3,53-3,51 (lH,m),
3,73 (3H,s), 7,02-3, 98, 3, 65-3, 61 (lH,m), 5,43, 5,37 (lH,d,J = 12,0Hz) , 7, 00-6, 98 (lH,d,J = 12,0Hz), 7,35-7,15 (15H,m), 7,77, 7, 67 (lH,d,J = 12,0Hz). MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de uma maneira semelhante à do Exemplo 191.
Exemplo 192 (2E)-3-(3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)piridi-nil]propil}fenoxi)acrilato de terc-butilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,49 (9H,s), 2,02 (2H,quint,J = 7,5Hz), 2,61 (2H,t,J = 7,5Hz) , 3,85 (2H,t,J = 7,5Hz), 5,24 (lH,s), 5,46 (1H, d, J = 12,3Hz) , 6,53 (lH,d,J = 9,4Hz), 6,71 (lH,d,J = 2,4Hz) , 6, 82-6, 84 (lH,m), 6, 86-6, 93 (2H,m), 6,09-7,13 (4H,m), 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 9,4Hz), 7,21-7,36 (7H,m), 7,67 (lH,d,J = 12,3Hz).
Exemplo 193 (que não faz parte da invenção) A uma solução de ácido (2E)-3-(4-piridinil)acrílico (23 mg) em DMF (1 ml) adicionou-se HOBt (21 mg), (3—{3—[(3,3—di— fenilpropil)amino]propil)fenoxi)acetato de etilo (55 mg) e WSCD HC1 (29 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 8 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a 202 mistura resultante com EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (n-hexano: EtOAc = 85:15-70:30) para se obter o [3-(3-{ (3,3-difenilpropil) [(2E)--3-(4-piridinil)-2-propenoil]aminojpropil)fenoxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7Hz) , 1, 92-1,80 (3H,m), 2,39- 2,31 (2H,m), 2, 64-2,56 (2H,m), 3, 40-3,26 (3H,m), 3,48 (lH,t,J = 7,5Hz) , 3, 88, 3, 96 (lH,t,J = 7,5Hz), 4,26 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,59, 4,57 (2H,s), 6,52 (lH,d,J = 15,0Hz), 6, 83-6, 63 (3H,m), 7,09 (1H, d, J = 6, 0Hz) , 7,33-7,16 (HH,m), 7,55-7,48 (lH,m), 8,59-8,58 (3H,m). MS (ESI, m/z): 563 (M+H)+.
Exemplo 194 (que não faz parte da invenção) A uma solução de (3-{3-[(3,3-difenilpropil)amino]pro-pil} fenoxi) acetato de etilo (237 mg) e piridina (87 mg) em DCM (5 ml) adicionou-se cloreto de benzoilo (93 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 8 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc (15 ml) e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa de HC1 1M, uma solução aquosa de NaHC03, água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio: MeOH = 100:0-97:3) para se obter (3-{3-[benzoil-3,3-difenilpropil}amino]propil}-fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1, 92-1,70 (2H,m), 2,64-2,18 (4H,m), 3,16-3,12 (2H,m), 3, 65-3, 42 (2H,m), 4,02- 3, 91, 3, 66-3, 64 (lH,m), 4,28 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,60, 4,58 203 (2H,s), 7,01-6,58 (5H,m), 7,38-7,17 (HH,m), 7,64-7,45 (2H,m), 8,11 (1H, d, J = 8,5Hz). MS (ESI, m/z): 536 (M+H)+.
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao do Exemplo 194.
Exemplo 195 (que não faz parte da invenção) [(2-{[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]metil}-2,3-di-hi-dro-lH-inden-4-il)oxi]acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,1-3,75 (ll,5H,m), 3,95-4,1 (0,5H, m) , 4,25 (2H,q,J = 7,1Hz), 4,5-4,65 (2H,m), 6,4-6,6 (lH,m), 6, 65-7,45 (17H,m). MS (ESI, m/z): 548 (M+H)+.
Exemplo 196 (que não faz parte da invenção) (3-{3 - [ (2E)-2-butenoil(3,3-difenilpropil)amino]propil}-fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,83-1,75 (5H,m), 2,34-2,26 (2H,m), 2,58-2,51 (2H,m), 3,31-3,18 (3H,m), 3,38 (1H, t, J = 7,5Hz) , 3, 95-3, 82 (lH,m), 4,27 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,59 (2H,s), 6, 00, 5, 82 (lH,d,J = 14,0Hz), 6,91-6,70 (4H,m), 7,33-7,15 (11H,m). MS (ESI, m/z): 500 (M+H)+.
Exemplo 197 (que não faz parte da invenção) (3—{3—[(3,3-difenilpropil)(3-piridinilcarbonil)amino]— propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,75-1,74 (lH,m), 1, 95-1, 93 (1H,m), 2,20-2,18 (lH,m), 2,44-2,35 (2H,m), 2,65-
2,63 (1H, m) , 3,14-3,13 (2H,m), 4,00-3, 44 (3H,m), 4,27 (2H,q,J 204 = 7,0Hz) , 4,61, 4,58 (2H,s), 6, 85-6, 58 (3H,m), 7,03-7,02 (2H,m), 7,29-7,20 (10H,m), 7,57-7,50 (lH,m), 8,54-8,53 (1H,m) , 8,61-8,60 (lH,m). MS (ESI, m/z): 537 (M+H)+.
Exemplo 198 (que não faz parte da invenção) (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(isonicotinoí1)amino]propil}-fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,74-1, 69 (lH,m), 1,98-1,88 (1H,m), 2,22-2,14 (lH,m), 2,43-2,32 (2H,m), 2,64 (lH,dd,J = 7,5, 7,5Hz) , 3, 09-3, 05 (2H,m), 3,45-3,40 (lH,m), 3,55-3,50 (lH,m), 3, 99, 3, 64 (lH,t,J = 7,5Hz), 4,27(2H,q,J = 7, 0Hz) , 4,61, 4,58 (2H,s), 6,59 (lH,s), 6, 85-6, 67 (2H,m), 7,02-7, 00 (2H,m), 7,30-7,16 (HH,m), 8, 60-8,55 (2H, m) . MS (ESI, m/z): 537 (M+H)+.
Exemplo 199 (que não faz parte da invenção) (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(fenoxicarbonil)amino]proil}-fenoxi)-acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t,J = 7,0Hz), 1, 92-1,83 (2H,m), 2,42-2,37 (2H,m), 2, 62-2,54 (2H,m), 3, 34-3,29 (4H,m), 3,93 (1H, t, J = 7,5Hz) , 4,26 (2H,q,J = 7,0Hz), 4,59, 4,57 (2H,s), 6, 80-6, 70 (3H,m), 7,08 (2H, d, J = 8,0Hz) , 7,38-7,16 (14H,m) . MS (ESI, m/z): 552 (M+H)+.
Exemplo 200 (que não faz parte da invenção) (5-{3-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]propil}-2--fluorofenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (3H,t,J = 6,9Hz), 1,55-1,75 (lH,m), 1,77-1,96 (lH,m), 2,10-2,50 (3H,m), 2,51-2,67 (lH,m), 3,06- 3,22 (2H,m), 3, 33-3, 56 (2H,m), 3, 58-3, 70 (0,5H,m), 3,90-4,08 205 (0,5H,m), 4,25 (2H,q,J= 6,9Hz), 4,56-4,70 (2H,m), 6,44-7,44 (18H,m) . MS (ESI, m/z): 554 (M+H)+.
Exemplo 201 (que não faz parte da invenção) (3-(3-[(3,3-difenilpropil)(2-piridinilcarbonil)amino]-propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1, 98-1,78 (2H,m), 2,50-2,28 (3H,m), 2,65 (lH,t,J = 7,5Hz), 3, 34-3,27 (2H,m), 3, 45-3, 40 (lH,m), 3, 55-3, 50 (lH,m), 4,01, 3,69 (lH,t,J = 7,5Hz) , 4,27 (2H,q,J = 7,0Hz), 4, 60, 4,57 (2H,s), 6,85- 6, 60 (3H, m) , 7,30-7,05 (12H,m), 7,55-7,48 (lH,m), 7,76-7,68 (1H,m) , 8,50-8,42 (lH,m). MS (ESI, m/z): 537 (M+H)+.
Exemplo 202 (que não faz parte da invenção) (3-{3-[ (ciclopentilcarbonil) (3,3-difenilpropil)-amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,t,J = 7,0Hz), 1,80-1,41 (HH,m), 2,32-2,24 (2H,m), 2,53 (2H,t,J = 7,5Hz), 3,26-3,16 (3H,m), 3,36-3,31 (1H, m) , 3,93-3,81 (lH,m), 4,27 (2H,q,J = 7,0Hz), 4, 60, 4,59 (2H,s), 6, 80-6, 69 (3H,m), 7,32-7,16 (HH,m). MS (ESI, m/z): 528 (M+H)+.
Exemplo 203 A uma solução de ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo--1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acético (100 mg) em DMF(2 ml) adicionou-se K2C03 (46 mg) e iodometano (41 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com EtOAc e lavou-se sucessivamente com água e uma solução aquosa 206 saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 80:20-40:60) para se obter (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-l(2H)-piridinil]propil}fenoxi)-acetato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,06-1, 96 (2H,m), 2,58 (2H,dd,J = 7,5, 7,5Hz) , 3,81 (3H,s), 3,84 (2H,dd,J = 7,5, 7,5Hz), 4,62 (2H,s), 5,24 (1H, s) , 6,52 (lH,d,J= 9,5Hz), 6,73-6,71 (4H,m), 7,17-7,10 (6H,m), 7,35-7,25 (6H,m). MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
Exemplo 204 (que não faz parte da invenção) A uma solução de ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-piridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanóico (82 mg) em ácido fórmico (0,50 ml) adicionou-se gota a gota H2O2 a 30% (0,56 ml) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou--se à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio (8 ml) à temperatura de 0°C e extraiu-se com EtOAc (10 ml) durante três vezes. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e evaporou-se sob vazio para se obter um sólido em bruto. Purificou-se o sólido bruto mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: EtOAc = 01:01-00:01) para se obter um sólido branco. Lavou-se o sólido com um solvente misto (EtOAc: n-hexano) para se obter o ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]etil}sulfonil)fenoxi]butanóico (30 mg) sob a forma de um sólido branco. 207 1H-RMN (DMSO-dô) δ: 1,91-1,99 (2H,m), 2,39 (2H,t,J = 7,2Hz), 3,78 (2H,t,J = 6, 4Hz) , 4, 00-4, 08 (4H,m), 5,30 (lH,s), 6,28 (1H, d, J = 9, 3Hz) , 7,15-7,49 (16H,m). MS (ESI, m/z) : 530 (M-H)
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo semelhante ao da Preparação 57.
Exemplo 205 (que não faz parte da invenção) Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(4- hidroxibenzoil)-amino]propil}fenoxi)acético. 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1, 65-1, 86 (2H,m), 2,20-2,35 (3H,m), 2,50-2,60 (lH,m), 3,00-4,10 (5H,m), 4,63 (2H,s), 6, 67-6, 83 (5H,m), 7,11-7,41 (14H,m). MS (ESI, m/z): 546 (M+Na)+.
Exemplo 206 (que não faz parte da invenção) A uma solução de ácido (3-{3-[benzoil(3,3-difenilpropil ) amino ] propil } fenoxi ) acético (110 mg) em MeOH (1 ml) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (0,217 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas à mesma temperatura. Evaporou-se a mistura resultante sob vazio. Triturou-se o residuo com éter di-isopropílico para se obter o (3-{3-[benzoil(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi) acetato de sódio. 1H-RMN (DMSO-ds)õ: 1, 80-1, 65 (2H,m), 2,33-2,22 (4H,m), 3,12- 3,05 (2H,m), 3,51-3,44 (2H,m), 3,76-3,71 (lH,m), 4,04 (2H, brs) , 6, 67-6, 44 (4H,m), 7,37-7,11 (15H,m). de um modo
Os compostos seguintes obtiveram-se semelhante ao do Exemplo 206. 208
Exemplo 207 (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)-iljpropil}-fenoxi)acetato de sódio. "H-RMN (DMSO-d6)õ: 1, 94-1,89 (2H,m), 2,49-2,43 (2H,m), 4,01 (2H, t, J = 7,0Hz) , 4,05 (2H,s), 5,57 (lH,s), 6, 62-6, 56 (3H,m), 6,90 (1H, d, J = 10,0Hz), 7,07 (lH,t,J = 7,5Hz), 7,36-7,20 (11H,m).
Exemplo 208 {3- [ (2-{ [3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--il]metil}ciclo-hexil)metil]fenoxi}acetato de sódio. 1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,70-1, 80 (10H,m), 2,00-3, 00 (2H,m), 3,80- 4,40 (4H,m), 5,56 (lH,s), 6, 50-6, 70 (3H,m), 6,80-7,40 (13H,m). MS (ESI, m/z): 567 (M+Na)+.
[0677] As estruturas dos compostos da presente invenção apresentam-se nas Tabelas seguintes. 209 [Quadro 3] Ex: Exemplo N°, Estrutura: estrutura química
Ex Estrutura Ex Estrutura 1 crOl 2 ^ crd no 3* eno 4 oc^ó 0 V> JjL. HO^ CTO 5* 6* 7 8 ^ /=Ss o\° o X 9 X o 10 çr~ó ΗΟ-Τ^,Ο 11* cro 12 hcO* O OTO 13* HO-Í OTO 14* 15 aÇ~Ò hoA_.Q 16* p—6o *4 ou 17* O^OH 0*0® 18* 210 [Quadro 3] (continuação) 19* XX-VA HoJf ϊ ϋ Ύ 0¾ 20 HC^ 21* çrn^o H0X0 0¾ 22* 23* 0^ 24* o x CnO wr^o ^ ^ 25* HO' 26* H 9 hoXq GX *0 27 28* r rrSn HO^O ^ ^ 29* HOX0 G^O 30 k^vj wjí 4c?o 31* 32* çr^Xo X5 ox HO^O ^ 33* HO^O ^ 34* CÇ^ÒO JÍCTO 35* ___Γ) X f J u HO 'O 36* CPÒ HQ^ ^ 211 [Quadro 3] (continuação)
212 [Quadro 3] (continuação)
213 [Quadro 3] (continuação) 69 çmà 70 aér^ò hqA^q 71 AY HO^· sflfl 72* tpi:naf jj 73* «pirai O 74 «pirai q çÇT^^Tp HOy® íVSf^ à% KJ KJ 75 crYj JUT ^ 76* ^O^CH, „ i (¾ 77* 78 «pirai o q γ· **γ t*T*V^ AÀ'! ^Íí 'x .ο 79* 80 uJii. 81* ? Y V HoA^-^S ΐΓ^Υΐΐ^Ι 82* 0'V--N*| 83* «pirai Q fYYYp 84 çr*n& fYY 85* Γ1 ç ça,A^nA í^>..¥ACH} ó Ò Ηγ.5 ® .f-Y'x“:% qtiral KJ |^í 86* jf\ ? no. J o'xb f'tv9 ΟΥ 214 [Quadro 3] (continuação) 87 n NyJ 88 ΐγ ® λΛλ, tpira! l^J lvsSj 89 çXXs--^^mX3 ΒΟγ> Ãy» o^ol 90 jsr^ç, 91 X^ò 92 f\ 9 Ύ TxL 93* 94* hqXq CrO 95* Ç— 96 cpírai HO·^^ 97 rV^ 98 qpral g 9 V V wry® Λ]Λα cHt W 99* 9 Q. MH HO^O 100 cpíraí f o y h‘y f V y 1 6h3 101 içr'Íl m jcrtx 102 ÇT^Ó HçA^.O CHj CH, 103 ,^Λ JtV J?L\ 104 }cr^à ”° ά FiXXXi 215 [Quadro 3] (continuação)
216 [Quadro 3] (continuação) 125* çpirsl ...f |V i HOs-'v 126* 0çr^5& mXI JJ3 V CM, 127* „xj lo ο,ςΗ^ 128* KJ ch, 129* 0O~~Ô r· Kj CH, 130* iV V o «σ'"'0 i^|'V'CH, 131* 132* BOiJo 133* çr~A^ H0X^O 134* 1 135* H°^° : 136* çr^A 6¾ 137* JJ 51¾ 138* ç $ «Λ-* kw· gtsraj 139* á9Ã>i HO*^u \_J \J?\ 140* 0¾ 141* 142* 143* íjuiral | Jh| * 144* cpmsí ~ ? o %k ,>~γ·0Η JL λ \ <>t 217 [Quadro 3] (continuação) 145* V1 146* Vj CH, 147* ^^x (T %J* HO*-* O O 148* Ϊ (Y^C? 149* ! ? 150* tpíraí o w 151* tpirai $ 0 Ν^' XlNsi, v *S \ Jr-V * Víc/ 152* jfi f f 1 tptrsi w 153* ípsrai qi w»rN Ya *Λν cV\ 154* 0!ί>Ντ^ΛΤΐΛρ «GLAmí /“Η?»» # % qtsrsi w 155* 9 íys^~Y't JU* 156* rv-^-M-S. HjC V S* T IXT CH> ry r*y· — 157* çr-ó^ HO'*·—0 (t*** 158* jr 159* 160* % qo 161 çr~~ò 0¾ 162* «*^<5V~~ò CnQ 163* o^o! 164 0γ-: 9.9- á cro 218
Quadro 3] (continuação)
165 166 Ο—Λ KJ tryji H_x (XO Η,ο Ο Ο 167* 4 cm 168 ocX Q00 169 170 p—ώ HjC^O^·0 0 iQ 171 0^01 172 QrX KjC Χχ Kr 173* 09¾ 174* Cíjl 1 ^yf-cc cr-c 175* x&«, 0¾ 176* 177 frSr*! HaC 178* Í#*S rt o £ (Xo 179* 180* &, CrO 181* CrO 182* •ppA 1/0 0¾ »,<? 183* crr^Y'f^) {oro 184* r<t~* HjC KJ 219
Quadro 3] (continuação) 185 186 C?O 187 ?% H5C"' 188* çX)y^1 0*0 0 v r f tYA CH} ^ OO 189* ovJ ô W9 L·, Oi5i 190* çrAo HJcV^® íAifA 191* çr^éo 0* O 192 HjCÍcHj CJT Oj UO 193* o— 194* çrAo H,o-o-4 cro 195* CnQ 196* i fYTl hsc""cAd OO OO a 197* r lO 198* o 4o Η,εΟ'ο'^ο -Ο 199* *JÍ Λ 200* HjC" O^O 201* 9^ÍB HjC^Q^O 202* o~Ao η50'·'Ό“]''ο ^ Ά 203 STY^^rs 0 T V H3Í'0'J''-'0 204* HqA^-^,0 /γ\Α 220
Os compostos apresentados nos Quadros seguintes podem preparar-se facilmente pelos processos de preparação anteriores, processos descritos nos Exemplos ou Preparações, ou processos que os peritos na arte bem conhecem, ou suas alterações.
Os símbolos nos Quadros têm o seguinte significado. N°: número do composto, Estrutura: estrutura química.
[Quadro 4 (continuação)] N° Estrutura N° Estrutura Al* M CH, A2* SlT^X) A3* A4* Wj CHj A5 cr^o A6 ο φ h<h,c ch, 0^0: A7 A8 221 [Quadro 4 (continuação)]
Lisboa, 25 de Junho de 2012.

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES
representa um grupo (i)
<0 em que o símbolo X1 representa um grupo -CH=, -CH2- ou -N= — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; o símbolo Y1 representa um grupo alquileno Ci-Cõ, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -O- ou -S-, ou um grupo alcenileno C2-C6, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -O- ou-S-; O símbolo Y2 representa um grupo alquileno Ci-C6, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -O-, ou um grupo alcenileno C2-C6, em que uma unidade de metileno pode ser substituída por -0-; 2 o símbolo Ε1 representa um grupo fenilo, que pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R1; o símbolo E2 representa um grupo fenilo, que pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R ; o símbolo E3 representa um anel escolhido no grupo constituído por (a) e (d),
cada um dos quais pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R3; o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo, ou um grupo -CH3 ou -OCH3; o símbolo R2 representa um radical representado pelo símbolo R1, um grupo fenilo ou naftilo, em que esse grupo fenilo ou naftilo pode comportar um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por radicais representados pelo símbolo R1; o símbolo R3 representa um átomo de halogéneo ou um grupo CH3; o símbolo R4 representa -H, alquilo C1-C6 ou um metal alcalino; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio; e o símbolo n representa o número inteiro 1; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 3
2. Composto de acordo com a reivindicação 1., ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo E2 representa um grupo fenilo, que comporta um ou mais substituintes escolhidos em grupos representados pelo símbolo R2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é o (1) ácido 4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)--il]propil}-lH-indol-l-il)acético; (2) ácido (3 —{3 —[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)- -il]propil}fenoxi)acético; (3) ácido 4-(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1(6H)-il]etoxi}fenoxi)butanóico; (4) ácido (2S)-2-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1(6H)-il]propil}fenoxi)-propanóico; (5) ácido 4-(3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1(6H)-il]propil}fenoxi)butanóico; (6) ácido 4-[ 3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin- -1(6 H)-il]etiljsulfanil)fenoxi]-butanóico, (7) ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-di- -hidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)butanóico; (8) ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-l(2H)- -il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanóico ; (9) (ácido 2S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6- -oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)--fenoxi]propanóico; (10) ácido 4-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin--1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]-butanóico; (11) ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2--oxopiridin-1(2H)-il}propil)-4-fluoro-fenoxi]--butanóico, (12) ácido 4-[ 3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6--oxopiridazin-1(6H)-il}propil)-4- -fluorofenoxi]butanóico, 4 (13) ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6--oxopiridazin-1(6H)-iljpropil)fenoxi]-butanóico, (14) ácido 4-[ 3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2--oxoiyridin-1(2H)-iljpropil)fenoxi]-butanóico, ou (15) ácido (3 —{3 —[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-l(6H)--iljpropiljfenoxi)acético, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Composição farmacêutica que compreende, como um componente activo, um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4., para inibir a ligação aos (molécula homóloga de receptores quimioatraentes expressa em células Th2) CRTH2.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5., ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para prevenir e/ou tratar distúrbios alérgicos.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6., para prevenção ou tratamento de asma, rinite alérgica, dermatite alérgica, inflamação da conjuntiva, urticária, bronquite eosinofílica, alergia alimentar, inflamação dos seios nasais, esclerose múltipla, angeíte, ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para utilização em um processo para o tratamento do corpo humano ou de outro animal.
9. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista 5 farmacêutico para utilização em um processo para o tratamento do corpo humano ou de outro animal tendo em vista a prevenção ou o tratamento de asma, rinite alérgica, dermatite alérgica, inflamação da conjuntiva, urticária, bronquite eosinofilica, alergia alimentar, inflamação dos seios nasais, esclerose múltipla, angeite, ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), terapia para a qual um inibidor dos CRTH2 é relevante.
10. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para utilização em um processo para o tratamento do corpo humano ou de outro animal tendo em vista a prevenção ou o tratamento de asma, rinite alérgica, dermatite alérgica, inflamação da conjuntiva, urticária, bronquite eosinofilica, alergia alimentar, inflamação dos seios nasais, esclerose múltipla, angeite, ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) .
11. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de asma, rinite alérgica, dermatite alérgica, inflamação da conjuntiva, urticária, bronquite eosinofilica, alergia alimentar, inflamação dos seios nasais, esclerose múltipla, angeite, ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), terapia para a qual um inibidor dos CRTH2 é relevante. Lisboa, 25 de Junho de 2012.
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