BRPI0608205B1 - derivado heterocíclico-1-carboxilato de piridila não-aromático nitrogenado, composição farmacêutica e uso do dito composto para o tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperativa e dor - Google Patents

derivado heterocíclico-1-carboxilato de piridila não-aromático nitrogenado, composição farmacêutica e uso do dito composto para o tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperativa e dor Download PDF

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Saitoh Chikashi
Kanai Chisato
Narazaki Fumie
Suzuki Jotaro
Maeda Jun
Sato Kentaro
Ishii Takahiro
Sugane Takashi
Kanayama Takatoshi
Takahashi Tatsuhisa
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Abstract

derivado heterocíclico-1-carboxilato de piridila não-aromático nitrogenado. problemas: fornecer um composto que possa ser usado para o tratamento de uma doença associada à ácido graxo amida hidrolase (faah), particularmente polaquiúria/incontinência urinária, bexiga super-reativa e/ou dor. meios de solucionar os problemas: descobriu-se que um novo derivado éster heterociclico-1-carboxilato de piridila não aromático nitrogenado e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm potente atividade inibidora de faah. o derivado é superior no aumento da capacidade efetiva da bexiga e na melhora da polaquiúria e tem um efeito anti-alodinico. com isso, esse composto pode ser usado para o tratamento de polaquiúria/incontinência urinária, bexiga super-reativa e/ou dor.

Description

DERIVADO HETEROCÍCLICO-l-CARBOXILATO DE PIRIDILA NÃO-AROMÁTICO NITROGENADO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO DITO COMPOSTO PARA O TRATAMENTO DE FREQUÊNCIA URINÁRIA, INCONTINÊNCIA URINÁRIA, BEXIGA HIPERATIVA E DOR
Campo Técnico
A presente invenção se relaciona a um derivado éster heterociclico-l-carboxilato de piridila não-aromático nitrogenado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que serve como um medicamento, especialmente como um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor tendo uma atividade inibidora de ácido graxo amida hidrolase (daqui por diante referida como FAAH). A presente invenção também se relaciona a um método de classificação para uma atividade inibidora de FAAH servindo como um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor; e a uma composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor que contém a substância obtida de acordo com o método de classificação da presente invenção ou contém uma substância que iniba a atividade de ácido graxo amida hidrolase.
Histórico da Técnica
A ácido graxo amida hidrolase é conhecida por hidrolisar endocanabinóides para inativá-los (veja referências não atentes de 1 a 4) . Endocanabinóide é um termo genérico para uma substância biológica que atua como em um receptor
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 15/288 canabinóide para exibir sua atividade fisiológica. Os endocanabinóides típicos são a anandamida, etanolamida de palmitoíla, oleamida, 2-araquídonoí1 glicerol; e são conhecidos por serem hidrolisados por FAAH para perder sua atividade. A9-tetraidrocanabinol que é considerado como o ingrediente ativo de Cannabis (maconha) é conhecido por ativar um receptor canabinóide (veja referencia não-patente 5).
Em mamíferos, dois tipos de receptores canabinóides CB1 e CB2 têm sido conhecidos daqui por diante. CB1 é expresso nos sistemas nervosos central e periférico, e quando ativado, exibe sua ação mental e ação analgésica. CB2 é expresso em sistemas imunes, e quando ativado, exibe sua ação anti-ínflamatória e ação analgésica (e anti-inflamatória).
Por outro lado, em um modelo de rato cistítico, um agonista do receptor canabinóide aumenta a capacidade da bexiga e o ponto inicial da urinação (Não-Patente Referência 6 e Não-Patente Referência 7); e os efeitos colaterais de alucinação, ilusão, taquicardia, hipotensão ortostática a serem observados na administração de um agonista do receptor canabinóide aos animais não são observados quando um inibidor de FAAH é administrado aos mesmos (Não-Patente Referência 8) . Destes, o inibidor de FAAH espera-se como um remédio para a frequência urinária e a incontinência urinária, um remédio para a bexiga hiperativa e/ou um remédio para a dor.
Como compostos que têm uma atividade inibidora de FAAH, conhecidos são os compostos capazes de atuar como analgésico, ansiolítico, anti-epilético, antidepressivo, anti-emético, agente cardiovascular ou agente antiglaucomatoso
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 16/288 [derivados éster de alquila Cl-4 ou policiclicos aromáticos de anel aromático ou ácidos hidrocarboneto-carbâmicos alifáticos substituídos com fenila (patente referência 1) e ciclohexilcarbamato de fenila (patente referência 2)]. Os derivados de Dioxano-2-alquilcarbamato, que são compostos que têm uma atividade inibidora de FAAH, são descritos como um remédio para a incontinência urinária, uma modalidade de um grande número de distúrbios listados nisso (Patente Referência 3) . Entretanto, a Patente Referência 3 não divulga resultados experimentais para suportar o efeito corretivo para o tratamento da frequência urinária e da incontinência urinária e/ou para o tratamento da bexiga hiperativa, não divulgando nenhuma sugestão para ela. Piperidina-l-carboxilato de 4-aminopiridila, um tipo de heterociclico-l-carboxilato de piridila não-aromático nitrogenado, é descrito como um inibidor de acetilcolina esterase (Não-Patente Referência 9); entretanto, a referência não descreve nada sobre o composto ser um remédio para a frequência urinária e a incontinência urinária e/ou um remédio para a bexiga hiperativa.
Patente Referência 1: W02003/065989 Patente Referência 2: W02004/033422 Patente Referência 3: JP-A 2003-192659 Não-Patente Referência 2: British Journal of Pharmacology (England), 2004, Vol. 141, pág. 253-262
Não-Patente Referência 3: Nature (England), 1996, Vol. 384, pág. 83-87
Não-Patente Referência 4: Biochemical Pharmacology, (USA), 2001, Vol. 62, pág. 517-526
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 17/288
Não-Patente Referência 5: Current Medicinal Chemistry (USA), 1999, Vol. 6, pág. 635-664
Não-Patente Referência 6: The Journal of Neuroscience, 2002, Vol. 22, pág. 7147-7153
Não-Patente Referência 7: Pain, 1998, Vol. 76, pág. 189-199
Não-Patente Referência 8: Nature Medicine, (England), 2003, Vol. 9, pág. 76-81 Não-Patente Referência
9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, Vol.
81, pág. 380-385
Divulgação da Invenção
Problemas a Serem Solucionados pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é fornecer um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor, que seja livre de ou tenha os efeitos colaterais similares aos de canabinóides e o problema de dependência química aliviados. Outros objetivos são fornecer um método de classificação de uma substância inibidora da atividade de FAAH, ou seja, um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor; e fornecer uma composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperativa e/ou para o tratamento da dor, que contenha a substância obtida de acordo com o método de classificação da presente invenção ou uma substância capaz de inibir a atividade de uma ácido graxo amida hidrolase.
Meios para Solucionar os Problemas
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 18/288
Os presentes inventores estudaram assiduamente para produzir um composto tendo uma ação inibidora de FAAH, e como resultado, descobriram novos derivados heterocíclico-1carboxilato de piridila não-aromático contendo nitrogênio.
Além disso, os presentes inventores descobriram pela primeira vez que, quando um composto que tem uma atividade inibidora de FAAH é administrado a um rato que sofre da frequência urinária induzida pos ciclofosfamida, então a capacidade eficaz da bexiga do rato aumenta, e descobriram ainda que o composto que tem uma atividade inibidora de FAAH tem um excelente efeito terapêutico em um rato de modelo de dor, consequentemente fornecendo um método de seleção para um remédio para a frequência urinária e a incontinência urinária, um remédio para a bexiga hiperativa e/ou um remédio para a dor selecionando um inibidor de FAAH, e completou assim a presente invenção.
Especificamente, a presente invenção se relaciona ao seguinte:
[1] Um derivado heterociclico-l-carboxilato de piridila não-aromático contendo nitrogênio de uma fórmula geral (I), e seu sal farmaceuticamente aceitável:
(Fórmula Química 1]
[Tendo os símbolos na fórmula (I) os seguintes significados:
Petição 870180150648. dc 12/11/2018. pág. 19/288
HET1 representa um anel heterociclo contendo nitrogênio não-aromático de 5 a 7 membros,
R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, cada um representando (D H, (2) OH, (3) carboxila opcionalmente esterifiçada, (4) ciano, (5) (alquila inferior) -CO-, (6) oxo (=0), (7) uma fórmula [R101-(0) ml ] m2-[ALK1 opcionalmente substituído com 0H]-(0)nl-, (ml e nl são os mesmos ou diferentes, cada um indicando 0 ou 1, m2 é de 1 a 5,
ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior ou alquinileno inferior,
R101 representa (i) H, (ii) Arla opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em:
(a) H2N-, (b) Halo, (c) Ciano, (d) Carboxila opcionalmente esterifiçada, (e) Um grupo R1011aR1012aN-CO-, (f) HET2, (g) Arla opcionalmente substituída com halo, ciano,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 20/288
OH, (alquila inferior)-O- ou alquila inferior,
Arla representa arila, (h) alquila inferior, (j) OH, (k) (alquila inferior)-O- opcionalmente substituída com Arla ou halo-Arla, (l) HET2—CO— opcionalmente substituído com halo,
Arla ou HETArla,
HETAr1 representa um anel heterocíclico contendo nitrogênio
HETArla representa heteroarila contendo nitrogênio, (s) HET2-CONR1011a-, (t) H2NCONH-, e (u) Carboxila-ALK2a opcionalmente esterifiçada,
ALK2a representa alquila inferior ou alquenila inferior, (iii) ALK2a opcionalmente substituído com um grupo
R10HaR1012aN ou &r la,
R1011a e R1012a são os mesmos ou diferentes, cada um representando (a) H, (b) cALK, (c) cALK representa uma cicloalquila, (d) ALK2a opcionalmente substituído com halo, cALK,
OH, (alquila inferior)-O- ou Arla, ou
Arla-SO2- opcionalmente substituído com halo, (iv) HET2 opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 21/288 (a) ALK2a opcionalmente substituída com Arla ou ha- lo-Arla, (b) Arla, (c) HETArla opcionalmente substituído com alquila inferior, (d) Arla-CO- ou halo-Arla-CO-, (v) cALK opcionalmente substituída com ALK2a, ou (vi) carboxila opcionalmente esterifiçada, (neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R101(0)ml]'s podem ser os mesmos ou diferentes), (8) um grupo R102-ALK1-N (R103) -CO, (R102 representa (i) H, (ii) cALK, (iii) HETArla, ou (iv) Arla opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (a) HO, (b) ALK2a-O-, (c) cALK-ALKx-O-, (d) cALK-Arla-ALKl-O-, e (e) Arla-ALK1-O-,
R103 representa (i) H, (ii) cALK, (iii) ALK2a opcionalmente substituído com pelo me- nos um substituinte selecionado a partir do grupo consistin do em
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 22/288 (a) HET2, (b) Arla, e (c) halo-Arla, (iv) HETArla, ou (v) Arla-[C0]ml opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (a) cALK, (b) H2N, (c) um grupo R1011aR1012aN-CO-, ou (d) ALK2a) , (9) um grupo R104aR105aN-[CO] ml-ALK1-, (R104a e R105a são os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo R103) , (10) um grupo R106-ALK3-L1-, (R106 representa (i) um grupo R101-(O)ml-, (11) um grupo R104aR105aN-, (iii) um grupo ALK2a-CONH-, ou (iv) um grupo Arla-CONH-,
ALK3 representa um alquileno inferior, alquenileno inferior ou cicloalquileno,
L1 representa -C(=0)- ou -SO2-) , (11) ALK2a—CONH- opcionalmente substituído com Arla, (12) Arla substituído com halo, (13) um grupo [R107-(0) ml ] m2-Ar2-(0) nl-, (Ar2 representa arileno,
R107 representa
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 23/288 (D H, (ii) halo, (iii) ALK2a opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (a) HO,
(b) cALK,
(c) HET2,
(d) Arla opcionalmente substituído com halo, alqui-
la inferior, (alquila inferior)-0-, um grupo RioiiaRioi2aN-
[CO]p-, ciano ou carboxila opcionalmente esterifiçada, (e) carboxila opcionalmente esterifiçada, (f) HET2-[CO]p- opcionalmente substituído com um grupo R1011aR1012aN—[CO] p—, e (g) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p, p indica 0 ou 1, (iv) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p, ou (v) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-Arla, neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R107(0)ml]'s podem ser os mesmos ou diferentes, e ainda o grupo [R107-(O) ml ] m2 pode ser metilenodióxi para formar uma anel), (14) um grupo [R107-(O) ml ] m2-Ar2-N (R103)-CO-, (neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R107-(O)ml]' s podem ser os mesmos ou diferentes), (15) um grupo [R1011aR1012aN-[CO] ml ] m2-Ar2-(O) nl-, neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então
RioiiaRioi2aN_ [co] ml ] ' s podem ser os mesmos ou diferentes), (16) um grupo [R108] m2-Ar2-L2,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 24/288
11
[RiOS representa
(D H,
(ü) halo,
(iii) HO,
(iv) cALK-O-,
(v) um grupo R109-ALK1-(O) ml-, (R109 representa (a) H, (b) cALK, (c) Arla opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em
(1' ) halo,
(2' ) ciano,
(3' ) no2,
(4' ) ALK2a opcionalmente substituído com halo,
(5' ) HO,
(6' ) ALK2a-O- opcionalmente substituído com halo,
(7' ) carboxila opcionalmente esterifiçada, ou
(8' ) um grupo R104aR105aN,
(d) HETArla, ou (e) um grupo R104aR105aN-[CO] ml-) ,
(vi) um grupo R1013R1014N-,
R1013 e R1014 são os mesmos ou diferentes, cada um
representando (i) H, (ii) ALK2a, (iii) cALK-ALK1-, ou
(iv) Arla-ALK1- opcionalmente substituído com pelo
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 25/288 menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (1') halo, (2') ciano, (3') ALK2a opcionalmente substituído com halo, (4') ALK2a—O- opcionalmente substituído com halo, (vii) HET2-(O)ml- opcionalmente substituído com al- quila inferior,
L2 representa -CO- ou -S(O)q-, q indica 0, 1 ou 2, neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R108] ' s podem ser os mesmos ou diferentes], (17) um grupo [R101] m2-Ar2-CONH-, (neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [r101]'s poderão ser os mesmos ou diferentes), (18) um grupo [R111]m2-HETAr2-(O)ml-, (R111 representa (i) H, (ii) halo, (iii) oxo (=0), ou (iv) um grupo R103a-(0) nl-,
Ri°3a representa (i) H, (ii) cALK, (iii) ALK2a opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (a) HET2, (b) Arla,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 26/288 (c) cALK e (d) halo-Arla, (iv) HETArla, ou (v) Arla opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (a) cALK, (b) H2N, e (c) um grupo R1011aR1012aN-CO-,
HETAr2 representa heteroarileno contendo nitrogênio, neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R111] ' s podem ser os mesmos ou diferentes), (19) uma fórmula [R112] m2-HETAr2-N (R103) -CO-, (R112 representa (i) H, (ii) cALK, (iii) ALK2a, ou (iv) opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em (a) halo, (b) HO, (c) ALK2a-O-, e (d) Arla-ALKX-O-, neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R112] ' s podem ser os mesmos ou diferentes, (20) uma fórmula [R108] m2-HETAr2-L2-, (neste, quando m2 estiver entre 2 e 5, então [R108] ' s podem ser os mesmos ou diferentes), contanto que, quando qualquer grupo de R1, R2 e R3 forem um grupo [R111] m2HETAr2—(O) ml — e quando ml for 0 então os grupos rePetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 27/288 manescentes de R1, R2 e R3 são H;
R4, R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes, cada um representando (D H, (2) halo, (3) carboxila opcionalmente esterifiçada, (4) HO, (5) um grupo R113-ALK4-(O) m3-, (ALK4 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, ou alquinileno inferior, m3 indica 0 ou 1,
R113 representa (i) H, (ü) HO, (iii) (alquila inferior)-O- opcionalmente substi- tuído com carboxila opcionalmente esterifiçada, (iv) carboxila opcionalmente esterifiçada, (v) (alquila inferior)-CO-O-, ou (vi) um grupo R104bRi°5bN-[CO] m3-(R104b e R105b são os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo R103) , (6) R114R115N (R114 e R115 são os mesmos ou diferen- tes, cada um representando (i) H, ou (ii) ALK2b opcionalmente substituído com um grupo
R104bR105bN,
ALK2b representa uma alquila inferior ou uma alquenila inferior), (7) um grupo R116-(ALK4) n2-N (R117)-CO-,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 28/288 (n2 indica 0 ou 1, R116 representa (i) H, (ü) HO, (iii) (alquila inferior) -O-, (iv) carboxila opcionalmente esterifiçada, (v) um grupo R104bR105bN-[CO] m3-, (vi) Arlb opcionalmente substituído com (a) OH ou (b) ALK2b-O-,
Arlb representa arila, (vii) HET3 opcionalmente substituído com um grupo
Ri°4bRi°5bN-[CO] m3- ou carboxila opcionalmente esterif içada,
HET3 representa anel heterocíclico contendo nitrogênio, (viii) Arlb opcionalmente substituído com um grupo Ri04bRi05bN_ [C0]m3-, ou (ix) SOsH),
R117 representa (i) H ou (ii) ALK2b opcionalmente substituído com Arlb) .
(8) Arlb opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em carboxila opcionalmente substituído e um grupo RioiiaRioi2a^_ [CO]m3-,
Rioiia e Rioi2a são os mesmos ou diferentes, cada um representando (i) H, (ii) cALK, (iii) ALK2b opcionalmente substituído com halo, cALK, OH, (alquila inferior)-O- ou Arlb,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 29/288
OU (iv) Arlb-SÜ2- opcionalmente substituído com halo, (9) HET3 opcionalmente substituído com carboxila opcionalmente esterifiçada, (10) HET3-CO- opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em ALK2b e um grupo R104bR105bN-[CO] m3-, ou (11) ciano, contanto que piperidina-l-carboxilato de 4aminopiridin-3-ila esteja excluído).
[2] O composto, de acordo com [1], representado pela fórmula geral (II):
[Fórmula Química 2]
[na fórmula (II), R1 a R7 têm os mesmos significados que na reivindicação 1,
T representa CH2, NH, NHCH2 ou O,
E isto inclui o caso no qual o hidrogênio em T é substituído com Rl a R3] .
[3] O composto, de acordo com [2], onde R1 a R3 são os mesmos ou diferentes , cada um representando um grupo [R101-(0)ml]m2-[ALK1 opcionalmente substituído com OH]-(O)nl, um grupo R102-ALK1-N (R103) -CO-, um grupo R106-ALK3-L1-, um grupo [R107- (O)ml]m2-Ar2- (O) nl-, um grupo [R107- (O) -ml]m2-Ar2N(R103)-CO-, ou um grupo [R108]m2-Ar2-L2-.
[4] Um derivado heterocíclico-l-carboxilato de piPetição 870180150648. de 12/11/2018. pág. 30/288 ridila não-aromático contendo nitrogênio onde é de uma fór mula geral (III) e seu sal farmaceuticamente aceitável:
(Fórmula Química 3]
R12 (III) [os símbolos na fórmula (III) tendo os seguintes significados:
o anel A representa um anel benzeno, anel ciclopentano, anel ciclohexano, anel cicloheptano, ou um anel he terocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros;
L representa uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N (R15)-C (=0)-C (=0)-N (R15) (alque-nileno inferior)-C(=0)-0- ou -C(=0)-, ris representa H, ou alquila inferior,
X representa CH, ou N,
R8 a R10 são os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo selecionado a partir do seguinte grupo
G, arila opcionalmente substituída com os mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir do seguinte grupo
G, heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída com os mesmos ou diferentes grupos seleeienados a partir do seguinte grupo G
R16-(alquileno inferior)-O-,
R16- (alquileno inferior) -N (R15) ou
R17R18N-C (=0)
Petição X70I80I50648, de 12/11/2018. pág. 31/288 rí6 representa arila opcionalmente substituído com os mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir do seguinte grupo G, heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída com os mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir do seguinte grupo G, ou cicloalquila de 3 a 8 membros,
R17 e R18 são os mesmos ou diferentes, cada um representando H, alquila inferior, ou cicloalquila de 3 a 8 membros, (além disso, R17 e R18 podem formar, juntos ao átomo de N ligado aos mesmos, um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 3 a 8 membros), o grupo G inclui H, halo, -CN, -CF3, alquila inferior, ou -O-(alquila inferior),
R11 representa H, alquila inferior, ou oxo (=0) ,
R12 a R14 são os mesmos ou diferentes, cada um representando H, alquila inferior, -C(=0)-O-(alquila inferior) , -CO2H, ou -CONH2] .
[5] 0 composto, de acordo com [4], onde o anel A é um anel benzeno, anel ciclohexano, anel piperidina, ou anel piperazina.
[6] 0 composto , de acordo com [5], onde R9, R10,
R11, R12 e R13 são H.
[7] Um derivado heterocíclico-l-carboxilato de piridila não-aromático contendo nitrogênio onde é de fórmula geral (IVI), e seu sal farmaceuticamente aceitável:
[Fórmula Química 4]
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 32/288
R19
(IV) (Tendo os símbolos na fórmula (IV) os seguintes significados:
o anel Al representa um anel benzeno, anel piperidina ou anel piperazina;
Ll representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C(=0)ou -0-;
R15 representa H, ou alquila inferior,
R19 representa
Um grupo selecionado do seguinte grupo G,
Heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituído com os mesmos ou diferentes grupos seleeienados a partir do seguinte grupo G,
RI6-(alquileno inferior)-O-, ou R17R18N-C(=0)
R16 representa arila opcionalmente substituído com os mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir do seguinte grupo G, heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída com os mesmos ou diferentes grupos seleeienados a partir do seguinte grupo G, ou cicloalquila de 3 a 8 membros,
R17 e R18 sâo os mesmos ou diferentes, cada um representando H, ou alquila inferior, (além disso, R17 e R18 podem formar, juntos ac átomo de N ligado aos mesmos, um anel heterocíclico cor.tendo
Petição 870180150648. dc 12/11/2018. pág. 33/288 nitrogênio de 3 a 8 membros), o grupo G inclui H, halo, -CN, -CF3, alquila inferior, ou -0-(alquila inferior),
R20 representa H, -C(=0)-0-(alquila inferior), CO2H, ou -CONH2] .
[8] Um derivado heterocíclico-l-carboxilato de piridila nâo-aromático contendo nitrogênio onde é de fórmula geral (V), e seu sal farmaceuticamente aceitável:
[Fórmula Química 5]
R21
(V) [Tendo os símbolos na fórmula (V) os seguintes significados:
L2 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, ou -(alquenileno inferior)-C(=0)-,
R21 representa H, halo, -CN, -CF3, alquila ir.ferior, ou -0-(alquila inferior),
R22 representa H, -C(=0)-0-(alquila inferior),
CO2H ou -CONH2] .
[9] 0 composto, de acordo com (1), onde é selecio- nado a partir do seguinte grupo:
— {4 — [(3—fluorbenzil)óxi ] fenóxi}piperidina-1-carboxilato de piridin-3-ila, ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorbenzil)óxi]fenóxi] piperidin-l-il)carbonil]óxi]nicotínico, ácido 5- ({[4-(2-feniletil)piperidin-l-il]carbonil}
Petição 870180150648. de 12/11/2018, pág. 34/288 óxi)nicotínico, ácido 5-[({4-[4-(2-ciclohexiletóxi)fenóxi] piperidin-l-il}carbonil)óxi]nicotínico, ácido 5-[ ({4-[ (E)-2-fenilvinil]piperidin-l-il} carbonil) óxi]nicotínico, ácido 5—{[(4—[3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin4-il]propil}piperidin-l-il)carbonil]óxi}nicotínico,
4- {2- [3-(aminocarbonil) fenil]etil)piperidina-1carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
4-(2-{3-(dimetilamino)carbonil]fenil}etil) piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
4-{2-[3-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]etil} piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
4-{2-[3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)fenil]etil} piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
4- [(2E)-3-fenilprop-2-enoil]piperazina-l-carboxilato de piridin-3-ila,
4-(anilinocarbonil)piperidina-l-carboxilato de piridin-3-ila,
4-(2-feniletil)piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil) piridin-3-ila,
4-(2-feniletil)piperazina-l-carboxilato de piridin-3-ila,
4- (2-feniletil) piperazina-l-carboxilato de 5(metoxicarbonil)piridin-3-ila,
4- [2- (3-fluorfenil)etil]piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
4- [2- (3-cianofenil)etil]piperidina-l-carboxilato
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 35/288 de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila.
[10] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto, de acordo com [1] como um ingrediente ativo da mesma.
[11] A composição farmacêutica, de acordo com
[10], que é um inibidor de FAAH.
[12] A composição farmacêutica, de acordo com
[10], que é um medicamento para o tratamento de frequência
urinária, incontinência urinária e/ou bexiga hiperativa.
[13] A composição farmacêutica, de acordo com
[10] , que é um medicamento para o tratamento de dor.
[14] Uso do composto de acordo com [1], para a
produção de um inibidor de FAAH ou um medicamento para o tratamento de frequência urinária, incontinência urinária e/ou bexiga hiperativa.
[15] Uso do composto de acordo com [1], para a produção de um inibidor de FAAH ou um medicamento para o tratamento de dor.
[16] Um método de tratamento de frequência urinária, incontinência urinária e/ou bexiga hiperativa, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com [1] a um paciente.
[17] Um método de tratamento de dor, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com [1] a um paciente.
[18] Um método de seleção para um remédio para a frequência urinária e urinária incontinência, um remédio para a bexiga hiperativa e/ou um remédio para a dor, compreen
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 36/288 dendo (1) uma etapa de contatar uma substância teste com um polipeptídeo, que contenha (a) uma sequência do aminoácido representada pelo NO. SEQ do ID: 2, NO. SEQ DO ID: 4, NO. SEQ DO ID: 6 ou NO. SEQ do ID: 8, (b) uma sequência do aminoácido derivaram-se da sequência do aminoácido representada pelo NO. SEQ do ID: 2, NO. SEQ DO ID: 4, NO. SEQ DO ID: 6 ou NO. SEQ do ID: 8 com a retirada, substituição e/ou inserção de 1 a 10 aminoácidos nisso, (c) uma sequência do aminoácido que tem uma homologia de pelo menos 70% à sequência do aminoácido representada pelo NO. SEQ do ID: 2, NO. SEQ DO ID: 4, NO. SEQ DO ID: 6 ou NO. SEQ do ID: 8, ou (d) uma sequência do aminoácido da sequência inteira do aminoácido codificada por um polinucleotídeo representado pelo NO. SEQ do ID: I, NO. SEQ DO ID: 3, NO. SEQ DO ID: 5 ou NO. SEQ do ID: 7 ou por um polinucleotídeo capaz de hibridizar com sua sequência complementar sob uma circunstância estrita, ou de sua parte que não tem pelo menos uma região terminal amino contendo região transmembrana disso, e que pode hidrolisar um substrato, (2) uma etapa de analisar o polipeptídeo para sua mudança da atividade, e (3) uma etapa de selecionar uma substância capaz de inibir a atividade do polipeptídeo, (onde o substrato com que FAAH ou FAAH funcional é contatado pode ser todo e qualquer endocanabinóide capaz de ser hidrolisado por FAAH ou por FAAH funcional; e concretamente, inclui anandamida, palmitoiletanolamida, 2-araquidonoil glicerol, e oleamida; e o substrato marcado com 3H ou 14C, assim como uma mistura do substrato marcado e do substrato não marcado pode ser usada - o mesmo será aplicado daqui por diante).
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 37/288 [19] Um método de seleção para um remédio para a frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para a bexiga hiperativa e/ou um remédio para a dor, compreendendo (1) uma etapa de contatar uma substância teste com um polipeptídeo, que contenha (a) uma sequência de aminoácido representada por SEQ. ID N°: 2, SEQ. ID N°: 4, SEQ. ID N°: 6 ou SEQ. ID N°: 8, (b) uma sequência do aminoácido derivaramse da sequência do aminoácido representada por SEQ. ID N°: 2, SEQ. ID N°: 4, SEQ. ID N°: 6 ou SEQ. ID N°: 8 com a retirada, substituição e/ou inserção de 1 a 10 aminoácidos nisso, (c) uma sequência do aminoácido que tem uma homologia de pelo menos 70% à sequência do aminoácido representada por SEQ. ID N° : 2, SEQ. ID N° : 4, SEQ. ID N° : 6 ou SEQ. ID N° : 8, ou (d) uma sequência do aminoácido da sequência inteira do aminoácido codificada por um polinucleotídeo representado por SEQ. ID N° : 1, SEQ. ID N° : 3, SEQ. ID N° : 5 ou SEQ. ID N°: 7 ou por um polinucleotídeo capaz de hibridizar com sua sequência complementar sob uma circunstância estrita, ou suas porções que não têm pelo menos uma região terminal amino contendo região transmembrana disso, e que podem hidrolisar um substrato, na presença de um substrato do polipeptídeo, (2) uma etapa de medir a quantidade do produto hidrolizado convertido do substrato, e (3) de uma etapa de selecionar uma substância capaz de inibir a hidrólise do substrato.
[20] Um método de classificação para um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor, compreendendo (1) uma etapa de contatar uma substância teste com
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 38/288 uma célula ou um tecido que expressam um polipeptídeo, o qual contém (a) uma sequência de aminoácidos representada
por SEQ. ID N°: 2, SEQ. ID N° : 4, SEQ. ID N° : 6 ou SEQ. ID
N° : 8, (b) uma sequência de aminoácidos derivada da sequên-
cia de aminoácidos representada por SEQ. ID N° : 2, SEQ. ID
N° : 4, SEQ. ID N° : 6 ou SEQ. ID N°: 8 com a retirada, a
substituição e/ou a inserção de 1 a 10 aminoácidos nisso, (c) uma sequência de aminoácidos que tem uma homologia de pelo menos 70% à sequência de aminoácidos representada por SEQ. ID N° : 2, SEQ. ID N° : 4, SEQ. ID N° : 6 ou SEQ. ID N° : 8, ou (d) uma sequência de aminoácidos da sequência inteira do aminoácido codificada por um polinucleotídeo representado pelo SEQ. ID N°: 1, SEQ. ID N°: 3, SEQ. ID N°: 5 ou SEQ. ID N°: 7 ou por um polinucleotídeo capaz de hibridizar com sua sequência complementar sob uma circunstância estrita, ou suas porções que não têm pelo menos uma região terminal amino contendo região transmembrana disso, e que pode hidrolisar um substrato, ou com um lisado ou um homogenado celular ou tecidual, na presença de um substrato de polipeptídeo, (2) uma etapa de medir a quantidade do produto hidrolizado convertido do substrato, e (3) de uma etapa de selecionar uma substância capaz de inibir a hidrólise do substrato.
[21] Um método de classificação para um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor, compreendendo (1) uma etapa de contatar uma substância teste com uma ácido graxo amida hidrolase, (2) uma etapa de analisar a enzima para sua mudança da atividade, e (3) uma etapa de sePetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 39/288 lecionar uma substância capaz de inibir a atividade da enzima.
Resultados da Invenção
Os testes farmacológicos dos exemplos 438 ao exemplo 442 confirmaram a eficácia dos compostos da presente in5 venção. Por exemplo, os compostos típicos mostrados na tabela 64 têm um excelente efeito inibidor de FAAH; os compostos típicos mostrados no exemplo 441 são úteis como um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, e um remédio para bexiga hiperativa; e os compostos típicos mostra10 dos no exemplo 442 são úteis como um remédio para dor. Além disso, os compostos da presente invenção são altamente estáveis em soluções aquosas, e têm excelentes propriedades como medicamentos.
A invenção descrita na Patente Referência 2 é útil como analgésico, ansiolítico, anti-epilético, antidepressivo, antiemético, agente cardiovascular ou agente antiglaucomatoso; entretanto, os presentes inventores descobriram que a presente invenção é útil para um remédio para frequência urinária e incontinência urinária e/ou um remédio para bexi20 ga hiperativa, diferindo da Patente Referência 2. Além disso, os compostos da presente invenção têm um excelente efeito inibidor de FAAH, e são consequentemente úteis para remédios para (1) distúrbios neuropsiquiátricos (por exemplo, ansiedade, depressão, epilepsia), (2) distúrbios do cérebro, distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, lesão cerebral, isquemia cerebral, demência), (3) doenças imunológicas e inflamatórias, (4) vômito, (5) distúrbios alimentares, (6) sindrome do intestino irritável, colite ulcerativa, (7) hiPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 40/288 pertensão, (8) glaucoma, ou (9) distúrbios do sono. Além disso, os compostos são livres de ou têm os efeitos colaterais similares aos de canabinóides e o problema de dependência química aliviados.
Além disso, de acordo com o método de classificação da presente invenção, um remédio para a frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor que seja livre de ou tenha os efeitos colaterais similares aos de canabinóides e o problema de dependência química aliviados pode ser selecionado tendo como base a inibição da atividade de FAAH. As substâncias obtidas de acordo com o método de classificação e as substâncias inibidoras da atividade de FAAH podem produzir as composições farmacêuticas úteis para o tratamento de frequência urinária e da incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperativa e/ou para o tratamento de dor.
Melhores Modos para Conduzir a Invenção
A presente invenção é daqui por diante descrita em detalhe.
Os compostos da presente invenção são daqui por diante descritos em detalhe.
[Definições]
A menos que indicado de outra maneira especificamente, o termo inferior na definição das fórmulas estruturais nesta descrição significa uma cadeia linear ou ramificada de carbono que tem de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquila inferior inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropil, butila, isobutila, sec-butila,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 41/288 terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila; preferivelmente metila, etila, propila, butila, terc-butila.
Alquenila inferior significa um grupo hidrocarboneto alifático que tem pelo menos uma ligação dupla, incluindo, por exemplo, vinila, propenila, alila, isopropenila, 1,-butadienila, hexenila.
Cicloalquila significa um grupo hidrocarboneto saturado alifático mono- a tri-ciclico anelar que tem de 3 a 14 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, cicloctila, biciclo-heptila, bicicloctila, triciclododecanila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, preferivelmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, cicloctila.
Arila significa um grupo hidrocarboneto aromático mono- a tri-ciclico anelar que tem de 6 a 14 átomos de carbono, em que a fenila pode ser condensada com a cicloalquila. Por exemplo, inclui a fenila, indenila, naftila, antrila, fenantrila, indanila, tetraidronaftila, preferivelmente fenila, naftila.
Heterociclico significa um anel de 4 a 6 membros, monociclico, biciclico ou triciclico, saturado ou insaturado que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O. O grupo heterociclico pode reticulado ou spiro estruturado. O anel insaturado inclui um anel aromático (heteroarila) e um anel não-aromático. O grupo monociclico inclui azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, pirazoPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 42/288 lidinila, piperazinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, oxadi5 azolila, tetrazolila; o grupo bicíclico inclui indolila, isoindolila, 3,4-metilenodioxifenila, 3,4etilenodioxifenila, benzofuranila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 10 1,2,3, 4-tetraidro-quinolila, decaidroisoquinolila, quinoxalinila; o grupo tricíclico inclui carbazolila, acridinila, fenotiazinila. O grupo heterociclico reticulado inclui quinuclidinila, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptila, 8azabiciclo[3.2.1]octila, 7-azabiciclo [2.2.1] heptila. O 15 grupo heterociclico spiro-estruturado inclui l,4-dioxa-8azaspiro[4.5]decanila.
Heteroarila contendo nitrogênio significa heteroarila aromática mono- ou bi-ciclica de 4 a 10 membros, contendo nitrogênio, tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio do 20 grupo heterociclico acima mencionado. Inclui, por exemplo, pirrolila, imidazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benzopirazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, preferivelmente imi25 dazolila, tiazolila, piridila, benzimidazolila, quinolila.
Grupo heterociclico saturado contendo nitrogênio significa um grupo heterocicloalquila mono- ou bi-ciclico de 3 a 10 membros, contendo nitrogênio, tendo de 1 a 3 átomos
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 43/288 de nitrogênio do grupo heterociclico acima mencionado. Inclui, por exemplo, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, hexaidroazepinila, 1,4- diazepinila, 1,4- oxazepinila, quinuclidinila, 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptila, azabicicloctila (por exemplo, azabiciclo[3.2.1]octila) , diazabicicloctila, azabiciclononila, azabiciclodecanila, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanila, preferivelmente pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, hexaidroazepinila, 1,4-diazepinila, 1,4-oxazepinila, quinuclidinila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, azabiciclo[3.2.1]octila.
Hetero anel contendo nitrogênio significa o grupo heteroarila contendo nitrogênio acima mencionado, o grupo heterociclico saturado contendo nitrogênio acima mencionado, ou um grupo condensado de heteroarila contendo nitrogênio e heterocicloalquila contendo nitrogênio. Preferivelmente, é pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, hexaidroazepinila, azabiciclo[3.2.1]octila, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5]decanila, imidazolila, piridila, quinolila.
Hetero anel não-aromático contendo nitrogênio significa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio e um grupo heterociclico insaturado contendo nitrogênio exceto a heteroarila contendo nitrogênio do grupo heterociclico contendo nitrogênio acima mencionado. Preferivelmente, é um grupo heterociclico não-aromático de 5 a 7 membros contendo nitrogênio.
Alquileno inferior, alquenileno inferior, cicloalquileno, arileno e heteroarileno contendo nitrogêPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 44/288 nio são grupos divalentes derivados da alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila, arila e heteroarila contendo nitrogênio acima mencionadas, removendo qualquer um átomo de hidrogênio dos mesmos.
Carboxila esterifiçada significa (alquila inferior) -O-CO-, arila-(alquila inferior)-O-CO, ou H2N-CO-arila(alquila inferior)-O-CO.
Halo significa um grupo halogênio, concretamente incluindo o flúor, cloro, bromo, iodo, preferivelmente flúor, cloro.
Opcionalmente substituído significa não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes iguais ou diferentes .
Dependendo do tipo do substituinte no mesmo, o composto (I) da presente invenção pode ter isômeros óticos (isômeros, díastereoísômeros oticamente ativos) ou isômeros geométricos. Do mesmo modo, o composto (I) da presente invenção inclui misturas ou compostos isolados destes isômeros óticos ou de isômeros geométricos.
O composto (I) da presente invenção pode formar sais farmaceuticamente aceitáveis tais como sais de adição ácida ou a sais com bases. Por exemplo, os sais de adição ácida incluem sais com um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico; ou um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido ciPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 45/288 trico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido picrico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido glutâmico; assim como sais com uma base inorgânica tal como o sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio; ou uma base orgânica tal como metilamina, etilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, lisina, ornitina. Além disso, o composto (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção pode formar hidratos, solvatos com etanol ou similar, polimorfos cristalinos.
Além disso, o composto (I) da presente invenção inclui todos os compostos capazes de serem metabolizados in vivo para serem convertidos no composto (I) ou em seu sal farmaceuticamente aceitável da invenção, isto é, dos presentes prófármacos. O grupo para formar pró-fármacos do composto (I) da presente invenção inclui aqueles descritos em Prog. Med., 5:2157 - 2161 (1985), e aqueles descritos PHARMACEUTICAL RESEARCH and DEVELOPMENT, VOLUME 7 Drug Design, pág. 163-198 por Hirokawa Publishing, 1990. Concretamente, são grupos capazes de serem convertidos na amina primária ou na amina secundária, ou HO-, HO-CO- ou similar na presente invenção com hidrólise ou solvólise ou sob uma condição fisiológica. Os prófármacos de HO- são, por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída-CO-O-, arila opcionalmente substituída-CO-O, heteroarila opcionalmente substituída-CO-O-, RO-CO(alquileno inferior) opcionalmente substituído-CO-O- (R significa H- ou alquila inferior - o mesmo será aplicado daqui por diante), RO-CO-(alquenileno inferior) opcionalmente substituidoCO—O—, RO-CO-(alquileno inferior)-O-(alquileno inferior)-CO-O-,
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RO-COCO-O-, ROS (=0) 2-(alquenileno inferior) opcionalmente substituido-CO-O-, ftalidil-O-, 5 metil-1,3-dioxolen-2-on-4-ilmetilóxi.
Frequência urinária como referida nesta descrição indica uma condição onde a frequência urinária aumenta sobre uma escala normal. Incontinência urinária significa uma urina involuntária que seja problemática em uma vida social e sanitária.
Bexiga hiperativa como referida nesta descrição indica uma sindrome a ser diagnosticada por um sintoma subjetivo tal como a frequência ou a urgência urinária (Neurourology and Urodynamics, EUA, 2002, Vol. 21, pág. 167-178). A causa patogênica inclui, por exemplo, neuropatia (por exemplo, causado por bexiga neurogênica, pelo infarto cerebral), uma obstrução do trato urinário mais baixo (por exemplo hipertrofia prostática benigna) e envelhecimento; e como o mecanismo patogênico comum a estes, hiperatividade do neurônio aferente sensível a capsaicina.
A bexiga hiperativa pode ser tratada aliviando a condição da frequência urinária, da incontinência urinária e da urgência. Isto é óbvio, por exemplo, do fato que a administração de um agente anticolinérgico, cloridrato de oxibutinina (Classificação de Produto Padrão do Japão número 87259; por Aventis Pharma) a um paciente que sofra de bexiga hiperativa, em uma dose de 2 a 3 mg/uma e três vezes ao dia pode aliviar a condição de frequência urinária, de incontinência urinária e de urgência, e a administração é consequentemente eficaz para o tratamento de bexiga hiperativa.
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A presença de efeito para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária e/ou efeito para o tratamento de bexiga hiperativa pode ser confirmada pelos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica ou por métodos modificados deles. Por exemplo, um modelo patológico induzido pela administração de 50 a 200 mg de ciclofosfamida (CPA) ao rato, cobaia, cão ou similar é usado frequentemente neste campo técnico (Ozawa et al., The Journal of Urology, Vol. 162, pp. 2211-2216, 1999; Boucher et al., The Journal of Urology, Vol. 164, pp. 203-208, 2000) . Este é um modelo patológico que acompanha a cistite hemorrágica, e já que o neurônio aferente sensível capsaicina participa no mecanismo patogênico da frequência urinária, pode-se considerar que este modelo pode ser um modelo patológico apropriado para vários tipos de bexiga hiperativa incluindo a bexiga neuropática (Cario Alberto Maggi et al., Journal of the Autonomic Nervous System, Vol. 38, pág. 201-208, 1992). Uma condição da frequência urinária pode ser confirmada pela diminuição na capacidade eficaz da bexiga. Ao animal modelo patológico, uma dose eficaz de uma composição farmacêutica é administrada oral, intraperitonealmente ou intravenosamente, uma ou diversas vezes; e quando a capacidade eficaz da bexiga do animal aumentar, então o efeito da composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária e/ou para o tratamento de bexiga hiperativa pode ser confirmado.
Dor como referida nesta descrição é um termo genérico para a dor neuropática, a dor nociceptiva e a dor in
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 48/288 flamatória, de que dor neuropática significa a dor causada pela disfunção do sistema nervoso periférico ou central e inclui a dor neuropática diabética, dor do câncer, neuralgia trigeminal, dor fantasma, dor pós-herpética e dor talâmica. O sintoma clinico essencial da dor neuropática inclui a dor como se engrenada, a dor como se seca, a hiperalgesia e a alodinia.
Os fármacos antiinflamatórios não-esteroidais e os analgésicos narcóticos, tais como a morfina, que são analgésicos simples são conhecidos por serem fracamente eficazes para dor neuropática. Em um local médico, um antiepilético tal como gabapentina, e um anti-arritmico tal como o mexiletino são usados para o alivio da dor mas seu potência analgésica não é suficiente.
A presença do efeito para o tratamento de dor neuropática pode ser confirmada pelos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica ou por métodos modificados deles. Por exemplo, usando um rato com uma ligadura de nervos espinhais L5/L6 que é produzida de acordo com a modificação parcial de um método de Kim e Chung (Pain, Vol. 50, pág. 355-363, 1992), o efeito de melhora de um composto para a redução significativa no ponto inicial de resposta ao estimulo tátil (alodinia) é avaliado, e baseado nele, o efeito do composto testado para o tratamento de dor neuropática pode ser confirmado.
O composto da presente invenção inclui aqueles eficazes para a frequência urinária e incontinência urinária assim como a bexiga hiperativa; aqueles eficazes para a dor,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 49/288 especialmente para a dor neuropática; e aqueles eficazes para ambos.
[Métodos de produção]
O composto da presente invenção e seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser produzidos aplicando os vários métodos de produção conhecidos, utilizando as características baseadas em sua estrutura básica do composto ou no tipo do substituinte no mesmo.
Dependendo do tipo de grupo funcional no composto, ele pode ser frequentemente eficaz no ponto de sua tecnologia de produção para substituir o grupo funcional com um grupo protetor apropriado (capaz de ser prontamente convertido no grupo funcional) em um estágio de seu material de partida ou intermediário. O grupo funcional inclui, por exemplo, um grupo amino, um grupo hidroxila e um grupo carboxila; e seus grupos protetores são, por exemplo, aqueles descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (2a Ed) por Greene & Wuts. Estes podem ser apropriadamente selecionados e usados dependendo das condições da reação.
Neste método, os grupos protetores são removidos se necessário depois de serem introduzidos e a reação realizada, a fim de produzir o composto desejado.
Os métodos de produção típicos para os compostos da presente invenção e de seus intermediários são descritos abaixo.
(As abreviaturas dadas na seguinte descrição são como segue:
DMF: N, N-dimetilformamida,
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DMSO: dimetilsulfóxido,
THF: tetraidrofurano,
TFA: ácido trifluoracético,
Tol: tolueno,
EtOAc: acetato de etila,
DCE: 1,2-dicloroetano,
TEA: trietilamina)
Os métodos de produção típicos para os compostos da presente invenção são descritos abaixo, a que, entretanto, a presente invenção não deve ser limitada.
No caso de um substituinte similar existir em um local do composto da presente invenção exceto aquele na fórmula reacional no método de produção para o composto, c composto que está abrangido dentro do âmbito da presente invenção pode ser prontamente produzido com a modificação do substituinte.
Método de produção 1 (formação do carbamato):
(Na fórmula, X representa um grupo de saída vantajoso à reação, e o mesmo será daqui por diante aplicado.)
Esta reação é para a esterificação de um derivado da cetona de uma fórmula geral (VI) e uma quantidade correspondente à reação de um derivado de hidroxipiridina de uma fórmula geral (VII), em um solvente inerte à reação, com agitação com refrigerar ou em temperatura ambiente oj com
Petição X70I80I50648, de 12/11/2018. pág. 51/288 aquecimento. O grupo de saída X inclui, por exemplo, urr. átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo fsnóxi, um grupo imidazolila. 0 solvente inerte inclui, por exemplo, DMF, dimetilacetamida, THF, dioxano, dimetoxietano, dietoxietano, benzeno, Tol, xileno e seus solventes misturados. Para promover a reação, uma base (por exemplo, sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio) é preferivelmente adicionada à mistura reacional.
Método de produção 2 (formação do carbamato):
(Fórmula Química 7]
R1
TSíh + r4 xy°Ar5 θ/ίΛ'
(VIII) (IX)
Esta reação é conduzida agitando um composto heterocíclico contendo nitrogênio de uma fórmula geral (VIII) e de uma quantidade correspondente à reação de um derivado de piridina de uma fórmula geral (IX) em um solvente inerte à reação, com refrigeração ou em temperatura ambiente ou com aquecimento. Para promover a reação, uma base (por exemplo, sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de só dio, TEA, piridina) é adicionada preferivelmente à mistura reacional.
Método de produção 3 (Hidrólise):
Um composto (1-3) da presente invenção que tem um grupo carboxila pode ser obtido com a hidrólise de um composto correspondente tendo um grupo carboxila esterifiçado, por exemplo, de acordo com a desproteção descrita em Protective Groups in Organic Synthesis (2a Ed) por Greene &
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Wuts.
(Fórmula Química 8]
(Na fórmula,
o grupo ROCO- significa um grupe carboxila esterifiçado, e o mesmo será daqui por diante aplicaMétodo de produção 4 (Amidação):
(Fórmula Química 9]
(1-3) ou o composto onde R1 é um ácido carboxílico pode reagir com uma amina, e o composto onde R1 é uma amina pode reagir com um ácido carboxílico, desse mo do, vários compostos amida podem ser obtidos. Quando o composto heterocíclico contendo nitrogênio for piperidina, então ele pode ser reagido com o ácido carboxílico ou um composto do ácido sulfônico ou seu derivado reativo para produzir vários tipos de compostos amida. A reação pode ser conduzida na presença de um agente de condensação(por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC),
1- etil -3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC), 1,1’carbonilbis-lH-imidazol (CDI)) e ainda opcionalmente na presença de um aditivo (por exemplo, N-hidroxisuccinimida (HON-
Su) 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), dimetilaminopiridina (DMAP)).
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O derivado reativo do ácido carboxílico ou do composto do ácido sulfônico inclui haletos ácidos, anidretos ácidos, ésteres ativos. A reação também pode ser conduzida, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4a Ed), Vol. 22 editado pela sociedade química de Japão, Maruzen, 1992.
Método de produção 5 (Reação de acoplamento):
[Fórmula Química 10]
(Na fórmula, os símbolos têm os seguintes signifi cados. X representa o halogênio ou -O-SO2CF3r e Y representa
-B(OH)2, dialquilboro, dialcoxiboro ou trialquiltina. X pode ser -B(OH)2f dialquilboro, dialcoxiboro ou trialquiltina, e Y pode ser halogênio ou -O-SO2CF3) .
Dois anéis aromáticos, isto é, uma combinação de um composto (1-6) e de um composto (1-7), são reagidos pre ferivelmente na presença de um catalisador metálico de transição e de um aditivo apropriado, produzindo desse modo um composto biarila (1-8). Os métodos típicos para ele sâc descritos em Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed), Vol. 25, Organic Synthesis VII, pág. 353366, pág. 396-427, 1991 (Maruzen). O catalisador metálico de transição preferido para o uso nisto inclui vários complexos de paládio tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, e vários complexos niquelares tais como dibromo bis (trifenilfosfina) níquel . O aditivo preferido também para o uso nisto
Petição 870180150648. de 12/11/2018. pág. 54/288 inclui a trifenilfosfina, carbonato de sódio, zinco; e estes podem ser apropriadamente selecionados dependendo do método a que são aplicados. Em geral, a reação é conduzida em um solvente em temperatura ambiente ou com aquecimento. Além da reação descrita nisto, também é usada preferivelmente uma reação para a formação da estrutura biarila, por exemplo, uma reação de um composto arila halogenado com um reagente de Grignard arila na presença de um catalisador metálico de transição apropriado.
(Métodos de Produção para Compostos de Partida)
Os compostos de partida a serem usados para produzir os compostos da presente invenção podem ser compostos conhecidos ou podem ser produzidos opcionalmente processando compostos conhecidos de acordo com os métodos de produção acima mencionados, ou de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992)) (por exemplo, acilação, alquilação, formação de uréia, oxidação, redução (preferivelmente, COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press) (1991)), halogenação).
Método de produção (i):
Reação de Mitsunobu:
Um composto de partida (X) pode ser produzido com a reação de Mitsunobu de álcoois de fórmulas gerais (XI) e (XII) . Esta reação é conduzida agitando os compostos (XI) e (XII) na presença de uma quantidade equivalente ou excessiva de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila, em um solvente inerte como no método de produção 1, sob condições de
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 55/288 refrigeração a aquecimento.
[Fórmula Química 11] Reação de sunobu
R101—OH + HO-ALK
Mit-
(Na fórmula, os símbolos têm os seguintes significados :
U representa um grupo protetor amino,
ALK3 representa ALK substituído opcionalmente com
HO, e o mesmo será daqui por diante aplicado.)
Método de produção (ii):
Reação de substituição:
Esta reação é alquilação. Uma amina primária, uma amina secundária, um álcool, um tiol, uma amida primária ou uma amida secundária são reagidos com uma quantidade correspondente à reação de um composto que tem um grupo de saída, em um solvente inerte à reação, em uma relação equivalente dos dois, ou uma relação tal em que qualquer dos dois esteja em excesso, com agitação sob condições de refrigeração a aquecimento. Conforme as condições, a reação pode ser conduzida vantajosamente na presença de uma base (por exemplo, base inorgânica tal como o carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio; base orgânica tal como TEA, diisopropiletilamina; alcóxido metálico tal como o tercbutóxido de potássio, terc-butóxido de sódio; hidreto ce sódio, hidreto de lítio) e um aditivo (iodeto de tetra-nbutilamônio, iodeto de potássio, iodeto de sódio) para facilmente promover a reação. 0 solvente inerte à reação inclui, por exemplo, diclorometano, DCE, clorofórmio, berzeno,
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Tol, xileno, éter, THF, dioxano, EtOAc, etanol, metanol, 2 propanol, acetonitrila, DMF, N,N-dimetilacetamida, N metilpirrolidona, dimetilimidazolidinona, DMSO, acetona, etil metil cetona, água, assim como seus solventes misturados homogêneos ou heterogêneos. O solvente pode ser apropriadamente selecionado dependendo das várias condições de reação empregadas.
R101XIII
[Fórmula Química
XIV
R101— Q-ALK3-( het1
XV (Na fórmula, os símbolos têm os seguintes significados:
Q representa
O,
S ou NH,
Z representa um grupo de saída (por exemplo, Cl,
Br, I ou OMs).]
Método de produção (iii) :
Este método de produção compreende reagir um aldeído ou uma cetona de uma fórmula geral (XVI) com um reagente de Wittig ou um reagente de Horner-Emmons de uma fórmula geral (XVII), produzindo desse modo um composto (XVIII).
Esta reação é conduzida na presença de uma quantidade equivalente ou excessiva de uma base (por exemplo, base orgânica tal como TEA, diisopropiletilamina; base tal inorgânica como o carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio), agitando o composto (XVI) e o composto (XVII) no solvente inerte acima mencionado, em uma relação equivalente dos dois, ou em relações tais em que qualquer dos dois esteja em excesso, sob condições de refrigeração a
Petição 870180150648. de 12/11/2018. pág. 57/288 aquecimento. Conforme as condições, um aditivo (por exemplo, iodeto tetra-n-butilamônio, iodeto de potássio) pode ser vantajosamente adicionado ao sistema para facilmente promover a reação.
(Fórmula Química 13]
(XVIII)
Z1 representa um grupo usado em um reagente de
Wittig ou um reagente de
Horner-Emmons (por exemplo, sal de fosfônio, ou diéster fosforoso), n indica 0 ou 1.
[1] Método de Classificação da Presente Invenção:
A ácida graxa amida hidrolase (que em seguida pode ser referida como FAAH) inclui as enzimas que têm uma ativi dade de hidrolisar anandamida, palmitoiletanolamida, oleami da, e/ou 2-araquidonoil glicerol, e até agora, à medida que eles são identificados como aqueles da mesma espécie da molécula, eles podem ser derivados de qualquer espécie, por exemplo, de mamíferos tais como ser humano (Número de Acesso GenBank NM_001441), camundongo (Número de Acesso GenBank NM_010173) , rato (Número de Acesso GenBank NM_024132), porco (Número de Acesso GenBank NM_AB027132) , coelho, carr.eiro, galinha, câo, gato, hamster, esquilo, urso, cervo, macaco. Além disso, ele não é limitado a um polipeptídeo natural, mas pode incluir mutantes produzidos artificialmente.
A respeito de (a) um polipeptídeo que contém uma sequência de aminoácidos da sequência inteira de aminoácidos
Petição 870180150648, de 12/11/2018. pág. 58/288 representada por SEQ. ID N°: 2, SEQ. ID N°: 4, SEQ. ID N°: 6 ou SEQ. ID N° : 8 ou uma parte da sequência de aminoácidos que não tem pelo menos uma região amino terminal contendo uma região transmembrana da mesma, e que pode hidrolisar a anandamida, a palmitoiletanolamida, a oleamida, e/ou o 2araquidonoil glicerol;
(b) um polipeptídeo que contém uma sequência de aminoácidos da sequência inteira de aminoácidos derivada da sequência de aminoácidos representada por SEQ. ID N°: 2,
SEQ. ID N°: 4, SEQ. ID N° : 6 ou SEQ. ID N°: 8, com a retirada, substituição e/ou inserção de 1 a 10, preferivelmente 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 5 aminoácidos na mesma, ou uma parte da sequência de aminoácidos que não tem pelo menos uma região amino terminal contendo uma região transmembrana da mesma, e que pode hidrolisar o anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, e/ou 2-araquidonoil glicerol;
(c) um polipeptídeo que contém uma sequência de aminoácidos que tem uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95% à sequência de aminoácidos representada por SEQ. ID N°: 2, SEQ. ID N°: 4, SEQ. ID N°: 6 ou SEQ. ID N°: 8, e que pode hidrolisar a anandamida, a palmitoiletanolamida, a oleamida, e/ou o 2araquidonoil glicerol;
(d) um polipeptídeo que contém uma sequência de aminoácidos da sequência inteira de aminoácidos codificada por um polinucleotídeo representado por SEQ. ID N°: 1, SEQ. ID N° : 3, SEQ. ID N° : 5 ou SEQ. ID N°: 7 ou por um polinuPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 59/288 cleotídeo capaz de hibridizar com sua sequência complementar sob uma condição estrita, ou suas porções que não têm pelo menos uma região amino terminal contendo uma região transmembrana da mesma, e que pode hidrolisar a anandamida, a palmitoiletanolamida, a oleamida, e/ou o 2-araquidonoil glicerol ;
(a) a (d) acima são referidos genericamente como um termo genérico FAAH funcional.
A supracitada região amino terminal contendo uma região transmembrana como referida nesta descrição significa uma região amino terminal que inclua a região extracelular em um terminal amino, e uma região transmembrana fixada na membrana da célula imprensada entre a região extracelular e a região intracelular. A existência e o local da região transmembrana podem ser preditos da sequência de aminoácidos da proteína, usando um programa de predição da estrutura da membrana da proteína, TMpred, PSORT, SOSUI. Concretamente, a região amino terminal contendo uma região transmembrana é, por exemplo, a região do primeiro ao 30° na SEQ. ID N°: 2, e a região do primeiro ao 29° na SEQ. ID N°: 6. Sabe-se que o polipeptídeo representado pelos 30° a 579° aminoácidos na SEQ. ID N°: 6 excluindo a região do Io ao 29° na SEQ. ID N°: 6 têm também a mesma atividade enzimática que a do polipeptídeo do qual a região não é excluída (Matthew et al., Biochemistry, Vol. 37, pág. 15177-15178, 1998).
Homologia como referida nesta descrição significa as identidades dos valores obtidas pelo uso dos parâmetros preparados em padrão com a busca com o programa Clustal
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 60/288
V (Higgins & Sharp, Gene, Vol. 73, pág. 237-244, 1998; Thompson et al., Nucleic Acid Res., Vol. 22, pág. 4673-7680, 1994). Os parâmetros são como segue:
Como parâmetros de alinhamento par a par,
K tupla 1
Gap penalty 3
Window 5
Diagonais salvas 5.
A supracitada condição estrita para a hibridização como referida nesta descrição significa uma condição que não causa ligação inespecifica. Concretamente, por exemplo, a hibridização é efetuada em uma solução que compreende formamida a 50%, 5 x SSC (NaCl 0,75 M, citrato de sódio 0,075
M, pH 7), 5 x solução de Denhardt (Ficoll 400 0,1%, polivinilpirrolidona 0,1%, BSA 0,1%), DNA de esperma de salmão modificado (50 g/mL), SDS 0,1%, e sulfato de dextrano 10%, sob uma condição de temperatura de 37 a 42°C por aproximadamente 12 a 18 horas, e então opcionalmente após pré-lavados, isto são lavados com uma solução de lavagem (0,2 x SSC, SDS 0,1%) sob uma condição de temperatura de 0 a 60°C.
A supracitada hidrólise da anandamida, da palmitoil etanolamida, da oleamida e/ou do 2-araquidonoil glicerol como referida nesta descrição significa concretamente que, de acordo com o método descrito nos exemplos 1 a 4, a anandamida (N-araquidonoil etanolamina) e decomposta em ácido araquidônico e etanolamina; a palmitoil etanolamida (Npalmitoil etanolamina) é em ácido palmitico e em etanolamina; a oleamida (cis-9,10-octadecenamida) é em ácido oléico e
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 61/288 em amônia, e o 2-araquidonoil glicerol é em ácido araquidônico e em glicerol, com a hidrólise em um tampão que tem um pH de 7 a 9 em 4°C a 37°C por 30 minutos a 90 minutos.
método de classificação da presente invenção inclui um método de classificação para um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor, compreendendo (1) uma etapa de contatar uma substância teste com FAAH ou FAAH funcional, (2) uma etapa de analisá-la para a atividade de FAAH ou FAAH funcional, e (3) uma etapa de selecionar uma substância que iniba a atividade de FAAH ou de FAAH funcional .
(1) Etapa de contatar a substância teste com FAAH ou FAAH funcional:
Para contatar uma substância teste com FAAH ou FAAH funcional, a substância teste pode ser adicionada a qualquer dos seguintes:
a) uma célula ou um tecido que expresse FAAH ou FAAH funcional,
b) um transformantee transformado com um vetor de expressão que contém um polinucleotídeo que codifique FAAH ou FAAH funcional,
c) um lisado ou um homogenado de a) ou de b),
d) um produto purificado de FAAH ou de FAAH funcional purificado de c) , e incubado por um período de tempo predeterminado; ou
e) um homogenado de tecido ou um sangue de um animal de teste a que a substância teste foi administrada pode
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 62/288 ser usado.
a) Célula ou Tecido Expressando FAAH ou FAAH Funcional :
Concretamente, a célula que expressa FAAH ou FAAH funcional inclui os neurônios, células gliais, células epiteliais, células endoteliais, linfócitos, macrófagos, plaquetas células da mama, monócitos, células dendriticas, hepatócitos, células renais, enterócitos, células pancreáticas, células uterinas, células placentárias, células de bexiga, células prostáticas, células de queratinização, e células musculares. A medida que elas expressam FAAH ou FAAH funcional, estas células podem ser derivadas de qualquer espécie; e por exemplo, nisto empregáveis são as células derivadas de mamíferos tais como o ser humano, camundongo, rato, porco, coelho, carneiro, galinha, cão, gato, hamster, esquilo, urso, cervo, macaco.
Para as células, são utilizáveis as linhagens celulares estabelecidas; e as células retiradas ou isoladas de tecidos animais podem também ser usadas. As linhagens celulares estabelecidas utilizáveis incluem nisto as células 5673 da linhagem celular derivada de câncer epitelial de bexiga humana, células PC-3 da linhagem celular derivada de câncer de próstata humana, células RBL-2H3 da linhagem celular de leucemia basofílica de rato, células N18TG2 da linhagem celular de neuroblastoma de rato, células C6 da linhagem celular de glioma de rato, células J774 da linhagem celular de macrófago de rato, células PC-12 da linhagem celular de feocromocitoma derivada de medula adrenal de rato, células
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 63/288
U937 de linhagem celular monocítica humana, células MFC-7 da linhagem celular de câncer de mama humano, células EFM-19 da linhagem celular de câncer de mama humano, células CaCo-2 da linhagem celular derivada de câncer de cólon humano (estas linhagens da célula estão disponíveis de American Type Culture Collection (ATCC)), células HaCaT da linhagem celular de queratinócito epidérmico humano, e células CHP 100 de linhagem celular de neuroblastoma humano, São preferidas as células 5673 da linhagem celular derivada de câncer epitelial de bexiga humana, e as células RBL-2H3 da linhagem celular de leucemia basofílica de rato.
O tecido que expressa FAAH ou FAAH funcional inclui concretamente cérebro, bexiga, próstata, rim, fígado, testículo, músculo, vasos sanguíneos, pâncreas, tubo digestivo, pulmão, útero, placenta, pele, linfócito, plaqueta, macrófago, monócito, célula da mama, e próstata. São usados preferivelmente cérebro, fígado e monócito. À medida que eles expressam FAAH ou FAAH funcional, estes tecidos podem ser derivados de qualquer espécie. Para exemplo, tecidos derivados de mamíferos tais como o ser humano, camundongo, rato, porco, coelho, carneiro, galinha, cão, gato, hamster, esquilo, urso, cervo, macaco podem ser usados.
Para determinar se uma célula ou um tecido expressa ou não FAAH ou FAAH funcional, uma célula ou um extrato de tecido pode ser usado e analisado com Western Blotting, usando um anticorpo capaz de detectar o polipeptídeo pretendido, ou através de PCR (reação de cadeia de polimerase) que usa os primers capazes especificamente de detectar um poliPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 64/288 nucleotídeo que codifique o polipeptídeo pretendido. Além disso, um lisado ou um homogenado de uma célula ou de um tecido são reagidos com um substrato tal como anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida, e/ou 2-araquidonoil glicerol, em um tampão tendo um pH de 7 a 9 em 4°C a 37°C por 30 minutos a 90 minutos, em consequência do que o sistema é determinado se o substrato é hidrolisado ou não para a determinação pretendida.
b) Transformante transformado com o vetor de expressão que contém o polinucleotídeo que codifica FAAH ou FAAH funcional:
Um polinucleotídeo que codifique FAAH ou FAAH funcional pode ser isolado de uma biblioteca do DNAc com seleção por PCR ou por hibridização, usando primers e uma sonda planejada e sintetizada com base na informação de sequências conhecidas de aminoácido e de sequências básicas.
O fragmento que contém o polinucleotídeo isolado é introduzido em um vetor de expressão apropriado, e nele pode ser transfectado em uma célula hospedeira eucariota ou do procariota; e na célula hospedeira, o polipeptídeo codificado pelo polinucleotídeo transfectado pode ser assim expressado. O vetor de expressão pode ser qualquer um conhecido apropriadamente selecionado dependendo da célula hospedeira, para o qual, além disso, é também utilizável um plasmídeo vetor selecionado apropriadamente dependendo da célula hospedeira e tendo um promotor apropriado e uma sequência relacionada com a expressão do fenótipo introduzido no mesmo. Também é utilizável um vetor de expressão com sequência esPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 65/288 pecifica introduzido no mesmo de tal maneira que o polipeptideo codificado pelo polinucleotídeo introduzido possa ser expressado como fundido com glutationa-S-transferase (GST) ou com um marcador tal como Flag ou His. No caso onde uma 5 célula é transformada com alguns tipos diferentes de polinucleotideos ao mesmo tempo, então um vetor de expressão a ser usado pode ser assim planejado que inclui tais tipos diferentes de polinucleotídeos, ou aqueles polinucleotideos podem estar separada em vetores de expressão diferentes. Al10 ternativamente, uma célula com um DNA cromossomal que tem a constituição do tipo pode ser produzida e pode ser usada.
O vetor de expressão com o polinucleotídeo desejado introduzido no mesmo pode ser dado a uma célula hospedeira de acordo com um método de DEAE-dextrano (Luthman et al., 15 Nucleic Acids Res., Vol. 11, pág. 1295-1308, 1983), um método de co-precipitação de DNA-fosfato de cálcio (Graham et al., Virology, Vol. 52, pág. 456-457, 1973), um método de uso de um reagente de transfecção comercialmente disponível, Lipofectamine 2000 (por Invitrogen) ou FeGENE 6 (por Roche 20 Molecular Biochemicals), ou um método de eletroporação (Neumann et al., EMBO J., Vol. 1, pág. 841-845, 1982) para a transformação pretendida. No caso onde a E. coli é usada como a célula hospedeira, uma célula competente de E. coli é formada com a co-existência com CaC12, MgCl2 ou RbCl de 25 acordo com o Método de Hanahan (Hanahan et al., Mol. Biol.
Vol. 166, pág. 557-580, 1983), e um vetor de expressão com o polinucleotídeo desejado introduzido no mesmo é dado ao mesmo para a transformação da célula.
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 66/288
c) Lisado ou homogenado de a) ou de b):
Um homogenado celular pode ser preparado lavando uma célula algumas vezes com um tampão, e então homogeneizando usando um homogeinizador de Potter-Elvehjem ou similar que dão desse modo uma solução uniforme. Um homogenado de tecido pode ser preparado adicionando um tampão refrigerado com gelo a um tecido em uma quantidade de 5 a 10 volumes vezes o peso do tecido, homogeneizando o mesmo usando um homogeinizador de Potter-Elvehjem no gelo dando desse modo uma solução uniforme, e então ainda homogeneizando por ultra-som por alguns segundos. O tampão pode ser o tampão Tris (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), EDTA 1 mM) ou o tampão Hepes (EDTA 1 mM, NaCl 100 mM, Hepes 12,5 mM, pH 8,0). Por exemplo, os métodos de teste do exemplo 438 e do exemplo 439 são aplicáveis ao caso. Um lisado de E. coli transformado com um vetor de expressão que contenha um FAAH ou um polinucleotídeo codificando FAAH funcional pode ser preparado coletando células de E. coli com a centrifugação e então as dissolvendo em um tampão lise (por exemplo, Tris-HCl 20 mM (pH 8,0), NaCl 500 mM, glicerol 10%, EDTA 0,2 mM, DTT 0,5 mM, imidazol 10 mM, n-octil-(3-D-glucopiranosideo) 1%.
d) Produto Purificado de FAAH ou de FAAH funcional purificado de c):
Um produto purificado de FAAH ou FAAH funcional pode ser preparado de a) uma célula ou um tecido que expresse FAAH ou FAAH funcional ou b) um lisado ou um homogenado de um transformante transformado com um vetor de expressão que contenha um FAAH ou um polinucleotídeo codificando FAAH
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 67/288 funcional, de acordo com um método comum de purificação de cromatografia de afinidade, de eletrocromatografia, de cromatografia de filtragem de gel, do cromatografia de troca iônica ou de cromatografia de partição.
Concretamente, a purificação é como segue: Uma célula ou um tecido que expressam FAAH ou FAAH funcional homogeneizado em um sucrose contendo solvente, e são sujeitos então à centrifugação e à centrifugação da velocidade ultraalta para obter uma fração microssomal, esta é dissolvida depois disso em um solvente contendo Triton-x e ainda centrifugado para a remoção do depósito, e o lisado protéico resultante é processado em um sistema de cromatografia líquido de proteína de alto desempenho (FPLC) (por Pharmacia) (Ueda et al., J. Biol. Chem., Vol. 270, pág. 23813-23827, 1995).
Alternativamente, a E. coli transformada para expressar seu FAAH fundido ao marcador ou FAAH funcional é dissolvida em um tampão de lise, a seguir processada por ultra-som e centrifugada (por exemplo, em 10000 x g por 20 minutos) , e o sobrenadante resultante é misturado com uma resina equilibrada previamente com o tampão de lise e tendo uma alta afinidade com seu marcador, em uma temperatura baixa por no mínimo 12 horas. Então, a resina é lavada, e seu FAAH fundido ao marcador ou FAAH funcional é liberado da resina para obter seu produto purificado.
Para contatar uma substância teste com a célula ou o tecido acima mencionado, ou o lisado ou o homogenado celular ou tecidual preparado na maneira como acima, ou no FAAH
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 68/288 purificado ou o produto de FAAH funcional, é empregável um método de incubação por um período de tempo predeterminado, com adição ou adição de uma substância teste aos mesmos. Concretamente, uma substância teste é dissolvida em uma solução selecionada apropriadamente dependendo de sua solubilização na mesma, como água destilada ou o dimetil sulfóxido (DMSO), e adicionada à célula ou o tecido acima mencionado, ou lisado ou o homogenado celular ou tecidual, ou FAAH purificado ou produto funcional de FAAH para estar entre 0,003 nM a 10 μΜ. A célula ou a amostra do tecido incubado em um incubador de CO2 em 37°C por 30 a 60 minutos; e os outros estão de 4°C a 37°C por 30 a 90 minutos, alcançando desse modo o contato pretendido com a substância teste.
e) Homogenado de tecido ou sangue do animal de teste administrado com a substância teste:
Quando uma substância teste é administrada a um animal de teste, a seguir a substância teste pode ser contatada com FAAH ou FAAH funcional que existem no tecido ou no sangue do animal de teste. O animal de teste inclui, por exemplo, mamíferos tais como o camundongo, rato, cão. Uma substância teste pode ser administrada ao animal de teste como segue:
Uma substância teste é suspensa ou dissolvida em um portador usado geralmente de acordo com a propriedade da substância teste, tal como água salina fisiológica, a solução de dimetilformamida ou a solução de metil celulose a 10%, e pode ser administrada a um animal de teste oral, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Após
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 69/288 a administração, o tecido é removido, e o tecido é homogeneizado de acordo com o método descrito no c) acima, preparando desse modo um homogenado de tecido. Concretamente, por exemplo, 1 a 3 mg/kg de uma substância teste são administrados oralmente a um rato de uma idade de 9 semanas, e seu cérebro, fígado ou monócito retirados do mesmo após 30 minutos homogeneizado para preparar alternativamente o homogenado de tecido, 0,3 a 3 mg/kg de uma substância teste são administrados intravenosamente a um cão de idade de 13 a 18 meses, e seu cérebro, fígado ou monócito retirados do mesmo após 30 minutos homogeneizado para preparar o homogenado de tecido. Mais concretamente, por exemplo, o homogenado de tecido pode ser preparado de acordo com o método descrito no exemplo 440. O sangue pode ser coletado do coração ou da aorta descendente de um animal teste ao qual a substância teste foi administrada.
(2) Etapa de analisar a mudança de atividade de FAAH ou de FAAH funcional:
Para analisar a mudança de atividade de FAAH ou de FAAH funcional, é empregável um método de determinação da mudança na atividade enzimática de FAAH ou de FAAH funcional baseado na presença ou na ausência do contato com uma substância teste. A atividade enzimática de FAAH ou de FAAH funcional pode ser determinada contatando FAAH ou FAAH funcional com um substrato por um período de tempo predeterminado, e medindo a quantidade do produto do substrato decomposto. Alternativamente, ela também pode ser determinada medindo a quantidade de endocanabinóide que é um substrato endógeno
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 70/288 para FAAH contido em tecido ou em sangue de um animal de teste.
Para analisar a mudança da atividade enzimática dependente da substância teste, um substrato é contatado com FAAH ou FAAH funcional por um período de tempo predeterminado na presença ou na ausência de uma substância teste, e a relação da quantidade de produto do substrato decomposto na presença da substância teste versus a quantidade do produto do substrato decomposto na ausência da substância teste é obtido para a análise pretendida.
Alternativamente, FAAH ou FAAH funcional contatada previamente com uma substância teste, e FAAH ou FAAH funcional não contatada com uma substância teste são contatadas separadamente com um substrato por um período de tempo predeterminado, e a relação da quantidade do produto do substrato decomposto por FAAH ou por FAAH funcional contatada previamente com a substância teste versus a quantidade do produto do substrato decomposto por FAAH ou por FAAH funcional não contatada com a substância teste é obtida por meio de que a mudança da atividade enzimática dependente da substância teste pode ser determinada.
Além disso, a mudança da atividade enzimática dependente da substância teste pode ser também determinada medindo a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue de um animal de teste antes e depois da administração de uma substância teste ao animal de teste, em seguida obtendo a relação da quantidade do endocanabinóide após a administração da substância teste versus a quantidade do endocanabiPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 71/288 nóide antes da administração da substância teste; ou medindo a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue de um animal de teste administrado ou não administrado com uma substância teste, em seguida obtendo a relação da quantidade do endocanabinóide no tecido ou no sangue do animal de teste administrado com a substância teste versus a quantidade do endocanabinóide no tecido ou do sangue do animal de teste não administrado com a substância teste, por meio de que a mudança da atividade enzimática dependente da substância teste pode ser determinada.
As FAAH e FAAH funcional podem ser contatadas com um substrato sob a condição mencionada abaixo, de acordo com a condição de FAAH ou de FAAH funcional.
Para contatar FAAH ou FAAH funcional expressa na célula ou no tecido de a) ou de b) acima (1) com um substrato, pode ser empregado um método de adicionar o substrato à célula cultivada ou o tecido em um tampão que tem um pH de 7 a 9, e reagindo-os em um incubador de CO2 em 37°C ou a temperatura ambiente preferivelmente por 30 a 60 minutos. A reação pode ser parada transferindo a célula ou o tecido no gelo para refrigerá-los rapidamente, em consequência do que um inibidor de FAAH pode ser contatado com ele na sua concentração suficiente; ou adicionando uma solução de 1:1 (por volume) de clorofórmio e de metanol ao mesmo. A célula ou o tecido lisado ou homogeneizado de acordo com o método descrito em (1) c) acima, desse modo produzindo um lisado ou um homogenado do mesmo.
Para contatar FAAH ou FAAH funcional no lisado ou
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 72/288 no homogenado de uma célula ou no tecido em c) ou em e) no acima (1), com um substrato, pode ser empregado um método de adicionar o substrato ao lisado ou ao homogenado que foram diluídos com um tampão que tem um pH de 7 a 9 para ter uma concentração de proteína preferivelmente de 10 a 100 pg/mL, e de os reagir sob uma condição de temperatura de 4°C a 37°C. O tempo de reação pode ser apropriadamente definido dependendo da condição tal como a quantidade da enzima adicionado, a quantidade do substrato adicionada e a reação temperatura. Por exemplo, quando são reagidos em temperatura ambiente, o tempo de reação pode ser de 30 a 90 minutos.
Para contatar FAAH purificado ou FAAH funcional em (1) d) acima com um substrato, pode ser empregado um método de adicionar o substrato a um lisado ou a um homogenado que seja diluído com um tampão que tem um pH de 7 a 9, e os reagindo sob uma condição de temperatura de 4°C a 37°C. O tempo de reação pode ser apropriadamente definido dependendo da condição tal como a quantidade da enzima adicionada, a quantidade do substrato adicionado e a temperatura da reação. Por exemplo, quando eles são reagidos em temperatura ambiente, o tempo de reação pode ser de 30 a 90 minutos.
Para medir a quantidade do produto decomposto de um substrato, a substrato não reagido e o produto decomposto na solução reacional de enzima são separados um do outro, e a quantidade do produto decomposto pode ser medida. Para separar o substrato não reagido do produto decomposto, a solubilização em água do produto decomposto, a etanolamina pode ser utilizada. Por exemplo, uma solução de 1:1 (por volume)
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 73/288 de clorofórmio e de metanol é adicionada à solução reacional de enzima em uma quantidade de 2 vezes a solução reacional, seguida por agitação, e então centrifugado, por meio de que o produto decomposto contido na camada superior, a camada de 5 água/etanol pode ser separada do substrato não reagido contida na camada mais baixa, camada de clorofórmio. Alternativamente, o sistema pode ser misturado com um agente coquetel de cintilação liquida de nenhuma capacidade de absorção de água por meio do que o substrato solúvel em gordura não rea10 gido radioativo pode ser colocado no agente coquetel e o produto decomposto pode ser desse modo separado do substrato não reagido. Ainda, alternativamente, o substrato não reagido pode ser separado do produto decomposto com a cromatografia de camada fina ou a cromatografia líquida de alto desem15 penho.
No caso onde um substrato marcado com 3H ou 14C, ou uma mistura de um substrato marcado e um substrato não marcado são usados, a quantidade do produto decomposto ou a quantidade do substrato não reagido pode ser medida com um 20 contador de cintilação líquida, ou pode-se gravar como uma imagem latente de raio X em uma placa de imagem latente e pode-se ser medido com um leitor da placa da imagem.
No caso onde um substrato não marcado é usado, a absorbância em 2 05 nm do sistema pode ser monitorada com a 25 cromatografia líquida de alto desempenho, e a quantidade do produto decomposto ou a quantidade do substrato não reagido pode desse modo ser medida (Lang et al., Anal. Biochem., Vol. 238, pág. 40-45, 1996).
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Quando a quantidade do substrato não reagido é medida, então uma quantidade do substrato não reagido pode ser subtraída da quantidade do substrato adicionada antes da reação, e a quantidade do produto decomposto pode desse modo ser obtida. Alternativamente, a quantidade do produto do substrato decomposto medida em um tampão sozinho que não contém FAAH ou FAAH funcional, como um controle, pode ser subtraída da quantidade do produto do substrato decomposto com FAAH ou FAAH funcional, por meio de que a quantidade liquida do produto do substrato decomposto com FAAH ou FAAH funcional pode ser obtida.
A quantidade de endocanabinóide em um homogenado de tecido pode ser medida, por exemplo, homogeneizando um tecido da amostra com 2:1:1 (por volume) de solução de clorofórmio, metanol e Tris 50 mM (pH 8,0), seguida pela medida da quantidade do endocanabinóide contido na camada orgânica (camada de clorofórmio) com a cromatografia liquida/espectrometria de massa de diluição de isótopo (Cravatt et al., Proc., Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 98, pág. 93719376, 2001) .
A quantidade de endocanabinóide no sangue pode ser medida, por exemplo, como segue: O plasma é separado de uma amostra do sangue, e a proteína no plasma é removida com a centrifugação junto com a mesma quantidade de acetona (20°C) adicionada ao mesmo. A acetona é evaporada por um jato de nitrogênio aplicado ao sistema, e uma solução de 1:2 (por volume) de metanol e de clorofórmio é adicionada a ela, e à quantidade de endocanabinóide contido na camada orgânica
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 75/288 (camada de clorofórmio) é medido com a cromatografia líquida/espectrometria de massa de diluição de isótopo (Giuffraida et al., Eur. J. Pharmacol., Vol. 408, pág. 161-168, 2000).
(3) Etapa de selecionar a substância que inibe a atividade de FAAH ou de FAAH funcional:
Uma substância que iniba a atividade de FAAH ou de FAAH funcional pode ser selecionada como segue:
Uma substância teste é contatada com FAAH ou FAAH funcional, esta é comparada com uma caixa não contatada com a substância teste, e uma substância que diminua a quantidade do produto do substrato decomposto pode ser selecionada.
Concretamente, uma substância teste é contatada com FAAH ou FAAH funcional, e isto é comparado com uma caixa não contatada com uma substância teste. Nisto, a substância com que a quantidade do produto decomposto da enzima diminui preferivelmente a 1/2 ou menos pode ser selecionada para um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor.
Alternativamente, uma substância teste que tem uma concentração diferente é contatada com FAAH ou FAAH funcional; e baseado na quantidade do produto do substrato decomposto não contatado com a substância teste, como 100%, o valor relativo (%) do produto do substrato decomposto contatou com a substância teste que tem uma concentração diferente é obtida; ou baseado na quantidade do produto do substrato decomposto não contatado com a substância teste, como 100%, e baseada na quantidade do produto do substrato decomposto em
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 76/288 um caso onde um inibidor conhecido de FAAH que tem uma concentração suficiente seja contatado com FAAH ou FAAH funcional por um período de tempo suficiente, como 0%, do valor relativo (%) da quantidade do produto do substrato decompos5 to contatado com a substância teste que tem uma concentração diferente é obtida. Em uma curva de inibição extraída em um gráfico em que o valor relativo (%) do produto do substrato decomposto está na linha central vertical e a concentração da substância teste está na linha central horizontal, a con10 centração da substância teste que dá um valor relativo, 50%, do produto do substrato decomposto (valor IC50) é computado;
e a substância de que o valor IC50 é preferivelmente no máximo 1 μΜ, preferivelmente no máximo 100 nM é selecionada mais preferivelmente para um remédio para frequência uriná15 ria e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor. Por exemplo, os testes do exemplo 438 ao exemplo 440 são referidos.
Ainda alternativamente, uma substância teste é administrada a um animal de teste, e a quantidade de endocana20 binóide no tecido ou de sangue do animal é comparada um com o outro antes e depois da administração da substância teste; e a substância que aumenta a quantidade preferivelmente a 1,5 vezes pode ser selecionada para uma substância isso inibe a atividade de FAAH ou de FAAH funcional, isto é, a subs25 tância pode ser selecionada para um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor.
[2] Substância teste:
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Não especificamente definida, a substância teste para o uso no método de classificação da presente invenção inclui, por exemplo, produtos comercialmente disponíveis (incluindo peptídeos), vários compostos conhecidos registrados em Chemical File (incluindo peptídeos), grupos compostos obtidos de acordo com a tecnologia combinatória da química (Terrett et al., J. Steele. Tetrahedron, Vol. 51, pág. 81358173, 1995), sobrenadantes de cultura derivada de microorganismos, componentes naturais derivados de plantas ou animais marinhos, extratos de tecido animal, assim como os compostos (incluindo peptídeos) produzidos com a modificação química ou biológica dos compostos (incluindo peptídeos) selecionados de acordo com o método de classificação da presente invenção .
[3] Composição Farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperativa e/ou para o tratamento de dor:
Como o ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, é utilizável uma substância que inibe a atividade de FAAH ou de FAAH funcional, na qual a substância inibidora pode ser selecionada, por exemplo, de acordo com o método de classificação da presente invenção.
A composição farmacêutica da presente invenção não é limitada a uma composição farmacêutica que contenha, como o ingrediente ativo disso, a substância obtida de acordo com o método de classificação da presente invenção, mas pode incluir qualquer composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária, para o tra
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 78/288 tamento de bexiga hiperativa e/ou para o tratamento de dor que contém, como o ingrediente ativo disso, uma substância para inibir a atividade de FAAH ou de FAAH funcional; e preferivelmente, esta é uma composição farmacêutica para o tratamento da frequência urinária e de incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperativa e/ou para o tratamento de dor.
O efeito para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária, o efeito para o tratamento de bexiga hiperativa e/ou o efeito para o tratamento de dor podem ser confirmada na maneira como acima.
A composição que contém, como o ingrediente ativo disso, uma substância que iniba a atividade de FAAH ou de FAAH funcional, por exemplo, DNA, proteína (incluindo anticorpo ou fragmento do anticorpo) , peptídeo ou todo o outro composto pode ser preparada como uma composição farmacêutica usando farmaceuticamente o portador aceitável, veículo e/ou algum outro aditivo usados geralmente na preparação de composições farmacêuticas, dependendo do tipo do ingrediente ativo nas mesmas.
A administração da composição pode ser acompanhada por, por exemplo, administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, grânulos finos, pós ou líquidos orais; ou administração parenteral através de injeções tais como a intravenosa, intramuscular ou injeções intraarticulares, supositórios, preparações endérmicas ou preparações intramucosas. Especialmente para os peptídeos que são digeridos no estômago, a administração parenteral tal como a
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 79/288 injeção intravenosa é preferida.
A composição sólida para a administração oral pode compreender uma mistura de pelo menos um ou mais ingredientes ativos e pelo menos um dos diluentes inertes, por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, amido, polivinilpirrolidona ou aluminometasilicato de magnésio. Além dos diluentes inertes, a composição sólida pode conter outros aditivos, em uma maneira comum, por exemplo, em agentes auxiliares lubrificantes, desintegrantes, estabilizantes, em solubilizantes ou em solubilização. Os comprimidos e as pilulas podem ser opcionalmente revestidos com açúcar ou com película gástrica ou entérica de revestimento.
A composição líquida para a administração oral inclui, por exemplo, as emulsões, as soluções, as suspensões, os xaropes e os elixires, e podem conter diluentes inertes comuns, por exemplo, água ou etanol purificado. Além aos diluentes inertes, a composição líquida pode também conter, por exemplo, agentes de umedecimento, agentes suspensores, edulcorantes, compostos aromáticos ou anti-sépticos.
As injeções para a administração parenteral incluem soluções assépticas, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas. As soluções ou as suspensões aquosas podem conter, por exemplo, água destilada para a injeção ou salina fisiológica, como um diluente. Os diluentes para as soluções ou as suspensões não aquosas incluem, por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal (por exemplo, óleo de oliva), álcoois (por exemplo, etanol) ou polisorbato 80,
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Tais composições podem ainda conter agentes umectantes, emulsificantes, dispersantes, estabilizantes, solubilizantes ou a agentes solubilizantes, ou antisépticos. Tais composições podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtragem através de filtro retentor de bactérias, ou pela adição de um bactericida às mesmas ou através de irradiação. Se desejado, uma composição sólida estéril pode ser preparada, e antes do uso, pode ser dissolvida em água estéril ou em qualquer outro meio estéril para a injeção.
A dose da composição pode ser apropriadamente determinada dependendo da intensidade da atividade do ingrediente ativo, isto é, da substância obtida de acordo com o método de classificação da presente invenção, e do sintoma, da idade e do sexo do indivíduo para sua administração.
Por exemplo, na administração oral, a dose pode ser geralmente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/dia, preferivelmente de 0,1 a 50 mg/dia a um adulto (peso corporal de 60 quilograma). Na administração parenteral, a dose da injeção pode ser de 0,01 a 50 mg/dia, preferivelmente de 0,01 a 10 mg/dia.
Exemplos
A presente invenção é descrita mais detalhadamente em referência aos seguintes exemplos. Os compostos da presente invenção não devem ser limitados aos compostos descritos nos seguintes exemplos. Os métodos de produção dos compostos de partida são mostrados em exemplos referência. Alguns compostos da presente invenção podem ser também compostos de partida para outros; e por questão de conveniência,
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 81/288 seus métodos de produção podem ser dados nisto como exemplos referência. As fórmulas estruturais químicas e as propriedades fisioquímicas dos compostos obtidos em exemplos referência são mostradas nas tabelas 1 a 15, As fórmulas estruturais químicas dos compostos obtidos nos exemplos são mostradas na tabela 16 à tabela 34; e as propriedades fisioquímicas dos mesmos estão nas tabelas 35 a 63. As estruturas de outros compostos da presente invenção são mostradas nas tabelas 65 a 73, Estes compostos podem ser prontamente produzidos de acordo com os métodos de produção acima mencionados ou os métodos descritos nos seguintes exemplos referência e em exemplos, ou de acordo com os métodos óbvios àqueles versados na técnica, ou de acordo com as modificações daqueles métodos.
Quando conjuntos comercialmente disponíveis são usados, as instruções escritas anexadas aos mesmos podem ser referidas.
As abreviaturas dadas nestas descrições são como segue:
Rex: Exemplo Referência
Ex: Exemplo
Str: fórmula estrutural
DAT: propriedades fisioquímicas XH-NMR δ(ppm), solvente: espectro de ressonância magnética nuclear
Nos dados físico-químicos dos compostos dos Exemplos ;
DMSO: DMSO-d6
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MS miz: dados de espectro de massa
Co,: composto
NC: ciano
Ph: fenila
Me: metila diMe: dimetila
Et: etila
Pr: propila iPr: isopropila
Bu: butila tBu: terc-butila iBu: isobutila
Pen: pentila
Hex: hexila
Hep: heptila
Oct: octila cPr: ciclopropila cPen: ciclopentila cHex: ciclohexila cHep: cicloheptila cOct: cicloctila
Ac: acetila
Cl: cloro diCl: dicloro
CN: ciano
F: flúor diF: diflúor
FPh: fluorfenila
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NCF: cianofenila diFF: difluorfenila
O2N: nitro
MeO: metóxi diMeO: dimetóxi
Br: bromo diBr: dibromo
BrF: bromofenila
F3C: trifluormetila
AcO: acetóxi
McOCO ou COOMe: metoxicarbonila tBuOCO ou COOtBu: terc-butoxicarbonila
HO: hidróxi
HOF: hidroxifenila
H2N: amino
FCONH: benzoilamino
EtCONH: etilcarbonilamino
Me2N: dimetilamino
Et2N: dietilamino
BIP2: 2-bifenila
BIP3: 3-bifenila
BIP4: 4-bifenila
BIP5: 5-bifenila
BIP6: 6-bifenila
Thiop2: tiofen-2-ila
Thiop3: tiofen-3-ila
Thiop4: tiofen-4-ila
Thiop5: tiofen-5-ila
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PIRR1: pirrolidin-l-ila
PIRR2: pirrolidin-2-ila
PIRR3: pirrolidin-3-ila
PIRR4: pirrolidin-4-ila
PIRR5: pirrolidin-5-ila
Py2 : piridin-2-ila
Py3: piridin-3-ila
Py4 : piridin-4-ila
Py5: piridin-5-ila
IM1: imidazol-l-ila
IM2: imidazol-2-ila
IM3: imidazol-3-ila
IM4: imidazol-4-ila
BenzIMl: benzimidazol-l-ila
BenzIM2: benzimidazol-2-ila
BenzIM3: benzimidazol-3-ila
BenzIM4: benzimidazol-4-ila
BenzIM5 : benzimidazol-5-ila
BenzIM6: benzimidazol-6-ila
Pyrazil: pirazin-l-ila
Pyrazi2: pirazin-2-ila
Pyrazi3 : pirazin-3 -ila
Pyrazi4: pirazin-4-ila
Pyrazi5: pirazin-5-ila
Pyraziô: pirazin-6-ila
PIPE1: piperidin-l-ila
PIPE2: piperidin-2-ila
PIPE3: piperidin-3-ila
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PIPE4: piperidin-4-ila
PIPES: piperidin-5-ila
PIPE6: piperidin-6-ila
PIPERA: piperazina
PIPERA1: piperazin-l-ila
PIPERA2: piperazin-2-ila
PIPERA3: piperazin-3-ila
PIPERA4: piperazin-4-ila
PIPERA5: piperazin-5-ila
Pyrazol: pirazol-l-ila
Pyrazo2: pirazol-2-ila
Pyrazo3: pirazol-3-ila
Pyrazo4: pirazol-4-ila
Pyrazoõ: pirazol-5-ila
Mo: morfolina
Mo2 : morfolin-2-ila
Mo3: morfolin-3-ila
Mo4 : morfolin-4-ila
Mo 5: morfolin-5-ila
Azep: hexaidroazepina
Azepl: hexaidroazepin-l-ila
Azep2: hexaidroazepin-2-ila
Azep3: hexaidroazepin-3-ila
Azep4: hexaidroazepin-4-ila
Thiaz2: tiazol-2-ila
Thiaz3: tiazol-3-ila
Thiaz4: tiazol-4-ila
Thiaz5: tiazol-5-ila
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QUI1: quinolin-l-ila
QUI2: quinolin-2-ila
QUI3: quinolin-3-ila
QUI4: quinolin-4-ila
QUI5: quinolin-5-ila
QUI6: quinolin-6-ila
QUI7: quinolin-7-ila
QUI8: quinolin-8-ila
ISOQUI2: isoquinolin-2-ila
ISOQUI3: isoquinolin-3-ila
ISOQUI4: isoquinolin-4-ila
ISOQUI5: isoquinolin-5-ila
ISOQUI6: isoquinolin-6-ila
ISOQUI7: isoquinolin-7-ila
ISOQUI8: isoquinolin-8-ila
NAPH1: naftalen-l-ila
NAPH2: naftalen-2-ila
NAPH3: naftalen-3-ila
NAPH4: naftalen-4-ila
NAPH5: naftalen-5-ila
TEA: trietilamina
Sal: sal de adição
HC1: cloridrato oxal: oxalato fum: fumarato p-tol: p-toluenosulfonato
Exemplo Referência 1:
uma solução de THF (10 mL) que contém fenol (471
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 87/288 mg) e azodicarboxilato de dietila (2,83 g, solução de Tol 40%) foi adicionada por gotejamento a uma solução de THF (15 mL) que contém 4-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,57 g) e trifenilfosfina (1,70 g), em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Água (40 mL) foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio saturado 1 M a salmoura nesta ordem, e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente; hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (1,14 g). O composto resultante foi dissolvido em EtOAc, uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (9,6 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 5 horas para obter cloridrato de 4(fenoximetil)piperidina (680 mg) como o pó incolor.
Os compostos dos exemplos referência 2 a 27 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 1.
Exemplo Referência 28:
Água (10 mL), carbonato de sódio (4,76 g) e tetraquistrifenilfosfina paládio (866 mg) foram adicionados nessa ordem a uma solução de dimetoxietano (50 mL) contendo 3bromobenzamida (3,0 g) e ácido (3-hidroxifenil)borônico (2,27 g), seguida por agitação em 60°C por 24 horas. A solução reacional foi refrigerada, diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 88/288 o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: EtOAc) para obter um pó amarelo claro (2,74 g) . Usando o composto resultante e na mesma maneira que no Exemplo Referência 1, o composto do Exemplo Referência 28 foi obtido.
Exemplo Referência 29:
Uma solução de THF (80 mL) que contém fenol 4(benziloxi)fenol (8,0 g) e azodicarboxilato de dietila (26 mL, solução de Tol 40%) foi adicionada por gotejamento a uma solução de THF (80 mL) que contém 4-hidroxipiperidina-lcarboxilato (12 g) e trifenilfosfina (16 g) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Água (40 mL) foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio saturado a 1 M e salmoura nesta ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (12,4 g) .
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de etanol (100 mL) que contém o composto resultante (5,18 g) , seguida por agitação em uma atmosfera de gás de hidrogênio em temperatura ambiente sob pressão normal por 16 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido marrom claro (4,0 g).
1-(Bromometil)-3-fluorbenzeno (2,5 mL) e carbonato de potássio (2,8 g) foram adicionados a uma solução de acePetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 89/288 tonitrila (100 mL) que contém o composto resultante (4,0 g), seguida por aquecimento em 80°C por 22 horas. A matéria sólida foi removida por filtragem, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (5,15 g) .
O composto resultante (5,15 g) foi dissolvido em EtOAc (20 mL) , uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 N (20 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 5 horas. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, e o sólido formado foi seco para obter 4-{4[(3-fluorbenzil}óxi]fenóxi}piperidina (3,70 g).
Os compostos dos exemplos referência 30 a 36 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 29.
Exemplo Referência 37:
O azodicarboxilato de dietila (11 mL, solução de
Tol 40%) foi adicionado por gotejamento à solução (30 mL) que contém 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (4,6 g) , trifenilfosfina (6,1 g) e 6-cloro-2-piridinol (2,0 g) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 10:1
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 90/288 (v/v)) para obter 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1piperidinacarboxilato de terc-butila(3,8 g).
(3-Fluorfenil)metanol (220 mg) e terc-butóxido de potássio (200 mg) foram adicionados a uma solução de DMF (5 mL) que contém 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (500 mg), seguida por aquecimento em 100°C por 30 minutos. Então, (3-fluorfenil)metanol (220 mg) e terc-butóxido de potássio (200 mg) foram adicionados ao mesmo, seguida por aquecimento em 110°C por 30 minutos. Foi adicionada água à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obter um sólido branco (420 mg).
O composto resultante (400 mg) foi dissolvido em EtOAc (5 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (3 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 2-[(3-fluorbenzil)oxi]-6(4-piperidinoxi)piperidina (310 mg).
O composto do Exemplo Referência 38 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 37.
Exemplo Referência 39:
Água (4 mL), carbonato de sódio (610 mg) e tetraquistrifeniifosfina paládio (110 mg) foram adicionados nessa
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 91/288 ordem a uma solução de Tol (10 mL) que contém 4-[(6-clcro-2piridinil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (500 mg) e ácido [3-(aminocarbonil)feniljborônico (320 mg), seguida por aquecimento durante a noite em 100°C. A solução reacional foi refrigerada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio anidro, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc =1:2 (v/v)) para obter um pó amarelo claro (590 mg).
O composto resultante (590 mg) foi dissolvido em EtOAc (5 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (5 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 3-(6-(4piperidiniloxi)-2-piridinil)benzamida (440 mg)|
Exemplo Referência 40:
TEA (4,6 mL) e cloreto de metanosulfonila (2,0 mL) foram adicionados por gotejamento a uma solução de cloreto de metileno (80 mL) que contém 4-(2-hidroxietil) piperidina-l-carboxilato (5,0 g) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e metanol foi adicionada à solução reacional, seguida por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. Esta foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato
Petição 870180150648. de 12/11/2018. pág. 92/288 de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (6,1 g).
Hidreto de sódio (541 mg, 60% no óleo) foi adicionado a uma solução de DMF (80 mL) que contém o composto resultante (2,0 g) e fenilpropanol (1,3 g) em 0°C, seguida por aquecimento em 100°C por 20 horas. A solução reacional foi refrigerada, foi adicionada água à mesma, seguida pela extração com EtOAc. Este foi lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio 1 M e salmoura saturada nessa ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio:metanol = 20:1 (v/v)) para obter um óleo amarelo (1,96 g).
O composto resultante (1,96 g) foi dissolvido em EtOAc (5 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (10 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. O sólido formado foi coletado por filtragem e seco para obter cloridrato de 4—[2—(3— fenilpropoxi)etil]piperidina (1,55 g).
Exemplo Referência 41:
TEA (2,30 mL) e cloreto de metanosulfonila (1,22 mL) foram adicionados por gotejamento à solução (40 mL) que contém 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (3,02 g) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc (50 mL) e água (50 mL) foram adicionaPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 93/288 dos à solução reacional. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico aquosa 5%, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e uma salmoura saturada nessa ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo alaranjado claro. O óleo resultante foi dissolvido em DMA (25 mL) , e carbonato de césio (5,38 g) e 4-sulfanilfenol (g 1,89) foram adicionados ao mesmo, seguida por aquecimento em 50°C por 2 horas. A solução reacional foi refrigerada, foi adicionada água à mesma, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada nesta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obter 4[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidina-l-carboxilato de tercbutila (3,40 g) como pó incolor.
1-(Bromometil)-3-fluorbenzeno (0, 436 mL) e carbonato de potássio (670 mg) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (15 mL) que contém 4-1(4-hidroxifenil) sulfanil] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g), seguida por aquecimento em 80°C por 2 horas. A solução reacional foi refrigerada, salmoura saturada foi adicionada à mesma, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obter 4-({4-[(3Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 94/288 fluorbenzil)oxilfenil}sulfanil)piperidina-carboxilato (1,50
g) como um pó incolor.
4-({4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenil} sulfanil) piperidina-l-carboxilato de terc-butila (501 mg) foi dissolvido em EtOAc (5 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (3 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-({4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenil} sulfanil)piperidina (328 mg).
O composto do Exemplo Referência 42 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 41.
Exemplo Referência 43:
mCPBA (1,64 g) foi adicionado a uma solução de clorofórmio (20 mL) que contém 4-({4-[(3-fluorbenzil)oxi] fenil}sulfanil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,50 g) obtido no método do Exemplo Referência 41, em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 17 horas. O sólido foi removido por filtragem, e uma solução aquosa de sulfato de sódio 10% foi adicionada ao filtrado, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromaPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 95/288 tografia de coluna de sílica gel (eluente:
hexano:EtOAc
2:1 (v/v)) para obter a incolor pó (1,58 g) .
O pó resultante (1,56 g) foi dissolvido em
EtOAc (10 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc (8 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por horas. Então, o sólido foi coletado com EtOAc para obter cloridrato de óxi]fenil}sulfonil)piperidina como um por filtragem e lavado
4-({4-[(3-fluorbenzil) pó incolor.
Os compostos dos exemplos referência 44 a 46 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 43.
Exemplo Referência 47:
Uma solução de THF (5 mL) de 4-[ (4-hidroxifenil) sulfanil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (495 mg) obtida no método do Exemplo Referência 41 e azodicarboxilato de dietila (1,04 g, solução de 40% Tol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de THF (5 mL) que contém ciclohexilmetanol e trifenilfosfina (629 mg), em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Água (40 mL) foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio saturado a 1 M e salmoura nessa ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 9:1 (v/v)) para obter 4-{ [4-(ciclohexilmetoxi) fenil]sulfonil}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (744 mg) como um óleo amarelo claro.
O 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil} piperi
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 96/288 dina-l-carboxilato de terc-butila (635 mg) resultante foi dissolvido em EtOAc (7 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (3,6 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 6 horas. O sólido foi coletado por filtragem e lavado com EtOAc para obter cloridrato de 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil} piperidina (485 mg) como o pó incolor.
O composto do Exemplo Referência 48 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 47.
Exemplo Referência 49:
Hidreto de sódio (355 mg, 60% no óleo) e brometo de benzila (1,0 mL) foram adicionados a uma solução de THF (40 mL) que contém 4-hidroxipiperidina-lcarboxilato de tercbutila (1,5 g), seguida por aquecimento em 60°C por 13 horas. A solução reacional foi refrigerada, foi adicionada água ao mesmo, seguida pela extração com EtOAc. Isto foi lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M, uma solução saturada aquosa de hidrogencarbonato de sódio e salmoura saturada nessa ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v) ) para obter um óleo incolor (1,91 g).
O composto resultante (1,8 g) foi dissolvido em EtOAc (5 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (15 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi diluída com o éter do isopropil, e o sólido formado foi co
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 97/288 letado por filtragem e seco para obter cloridrato de 4(benziloxi)piperidina (1,32 g).
Os compostos dos exemplos referência 50 a 53 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 49.
Exemplo Referência 54:
O azodicarboxilato de dietila (2,6 mL, solução de Tol 40%) foi adicionado por gotejamento à solução (10 mL) que contém (3-fluorfenil)metanol (730 mg), trifenilfosfina (1,5 g) e 6-cloro-3-piridinol (500 mg) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obter um sólido branco (810 mg).
4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,0 g) e terc-butóxido de potássio (570 mg) foram adicionados a uma solução de DMF (10 mL) que contém o sólido branco resultante (800 mg), seguida por aquecimento em 130°C por 1 hora. Então, o terc-butóxido de potássio (400 mg) foi adicionado à mesma, seguida por um aquecimento mais adicional em 130°C por 1 hora. A solução reacional foi refrigerada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 7:1 (v/v)) paPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 98/288 ra obter um sólido branco (350 mg).
composto resultante (345 mg) foi dissolvido em EtOAc (3 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (2 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 6—[(3— fluorbenzil)oxi]-2-(4-piperidinoxi)piperidina (260 mg).
Exemplo Referência 55:
Ácido [1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] acético (0,60 g) foi dissolvido em dimetilformamida (12 mL), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,89 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,50 g) e benzilamina (0,40 g) foram adicionados ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 15 horas. Foi adicionada água à solução reacional e agitada por 1 hora. Então, a solução de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 M e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obter um pó incolor (0,69 g).
O composto resultante (0,69 g) foi dissolvido em EtOAc (10 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (2,2 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 20 horas. A solução reacional foi concentrada em um sólido seco para obter cloridrato de
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 99/288
N-benzil-2-piperidin-4-ilacetamida (0,62 g).
Exemplo Referência 56:
O ácido fosfórico (7 mL) e o pentóxido de difósforo (14 g) foram aquecidos em 150°C por 30 minutos, Nmetilbenzeno-1,2-diamina (1,3 g) e cloridrato de ácido 4piperidin-4-ilbutanóico (1,5 g) foram adicionados ao mesmo, seguida por aquecimento em 120°C por 3 horas. A solução reacional foi vertida em água, neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio, e extraída então com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 10:1:0,1 (v/v/v)) para obter l-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropil)-lH-benzimidazol (1,61
g) ·
Exemplo Referência 57 e Exemplo Referência 58:
O terc-butóxido de potássio (1,72 g) foi adicionado a uma solução de THF (30 mL) contendo brometo de [4g) a 0°C, seguida por agitação por 1 hora. Uma solução de
THF (20 mL) que contém 4-formilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (registro Beilstein n° 7704210, 2,96 g) foi adicionado por gotejamento à solução reacional em 0°C, seguida por agitação por 14 horas. Foi adicionada água à solução reacional, se guida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro.
solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 100/288 (eluente: hexano:EtOAc = 9:1 (v/v)) para obter um óleo amarelo (3,77 g) .
O composto resultante (3,75 g) foi dissolvido em metanol (20 mL) e THF (10 mL) , e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (16,3 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em 50°C por 4 horas. A solução reacional foi refrigerada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Isto foi acidifiçado com o ácido clorídrico a 1 M adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para obter um pó marrom claro (2,82 g) .
O cloreto de amônio (2,26 g) , cloridrato de 1etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (3,24 g) , 1-hidroxibenzotriazol (1,14 g) e TEA (5,88 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (30 mL) que contém o composto resultante (2,80 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 32 horas. Foi adicionada água à solução reacional, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para obter um pó marrom claro (2,61 g).
O composto resultante (2,58 g) foi dissolvido em EtOAc (15 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (15 mL) foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 8 horas. O sólido formado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco para obter cloridrato de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilvinil]benzamida (1,92 g) (Exemplo Referência 57).
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de metanol (15 mL) / água (5 mL) que contém cloridrato de 4-[ (E)-2-piperidin-4-ilvinil]
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 101/288 benzamida (800 mg), seguida por agitação em uma atmosfera de gás de hidrogênio em temperatura ambiente sob pressão normal por 4 horas. 0 catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado do acetonitrila do etanol para obter cloridrato de 4-(2-piperidin-4-iletil) benzamida (451 mg) (Exemplo Referência 58).
Exemplo Referência 59:
O triacetoxiborohidreto de sódio (2,2 g) foi adicionado a uma solução de diclorometano (30 mL) que contém 4(4-aminofenoxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (2,0 g, registro Beilstein n° 9262581), ciclohexanecarbaldeido (mg 770) e ácido acético (1,25 g), em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi recristalizado de EtOAc/hexano para obter um cristal marrom claro (2,0 g).
O triacetoxiborohidreto de sódio (1,1 g) foi adicionado a uma solução de diclorometano (20 mL) que contém o cristal resultante (970 mg), uma solução aquosa formaldeido de 37% (0,94 mL) e o ácido acético (0,75 g), em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com o clorofórmio.
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 102/288
A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi dissolvido em EtOAc (15 mL). Uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (5 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de N-(ciclohexilmetil)-N-metil-4-(4-piperidiniloxi) anilina (820 mg).
Exemplo Referência 60:
Em uma atmosfera de fluxo de argônio, o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (95 mg) foi adicionado a uma solução de Tol (10 mL) que contém 3-iodofenil éter (1,1 g) , 1-piperazinacarboxilato de terc-butila (640 mg), tercbutóxido de sódio (500 mg) e 2-bifenilil (diciclohexil) fosfina (70 mg), seguida por aquecimento em 80°C por 1 hora. A solução reacional foi refrigerada, diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obter um sólido marrom (950 mg).
O sólido resultante (940 mg) foi dissolvido em EtOAc (5 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio e EtOAc 4 M (5 mL) foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 103/288 pressão reduzida para obter dicloridrato de 1-[3-(benziloxi) fenil]piperazína (840 mg).
Exemplo Referência 61:
O azodicarboxilato de dietila (4,8 mL, solução de Tol 40%) foi adicionado por gotejamento à solução (60 mL) que contém 4-(benziloxi)-2-clorofenol (1,7 g, Registro Beilstein n°, 6582932), trifenilfosfina (2,8 g) e 4hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (2,1 g) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obter um sólido branco (2,3 g) .
O composto resultante (1,0 g) foi dissolvido em EtOAc (10 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio e EtOAc 4 M (10 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 4-[4-(benziloxi)-
2-clorofenoxi]piperidina (690 mg).
Exemplo Referência 62:
O cloreto de tionila (10 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de DMF (5 mL) de 4-hidroxibenzenosulfonato de sódio (1,00 g) , seguida por aquecimento em 65°C por 3 horas. A solução reacional foi refrigerada e
Tol (10 mL) foi adicionado ao mesmo. O solvente foi evaporaPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 104/288 do sob pressão reduzida, foi adicionada água, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada aquosa, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido incolor (587 mg).
Em 0°C, uma solução de acetonitrila (10 mL) do composto precedente-obtido (579 mg) foi adicionada a uma solução de acetonitrila (10 mL) que contém 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (672 mg) e piperidina (0,58 mL) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, Tol (10 mL) foi adicionado ao mesmo e tornado azeotrópico. Então, foi adicionada água, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido incolor (0,41 g).
O carbonato de potássio (248 mg) foi adicionado a uma solução de acetonitrila (20 mL) contendo os compostos resultantes (0,41 g) e 1-(bromometil)-3-fluorbenzeno (340 mg), seguido pelo aquecimento em 80°C por 3 horas. O sólido foi removido por filtragem, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (469 mg).
O composto resultante (460 mg) foi dissolvido em uma solução de mistura de EtOAc (5 mL) e THF (5 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (20 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em 70°C por 3 horas.
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 105/288
Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, e o sólido formado foi seco para obter 4-{4-[(3-fluorbenzil) oxi] benzenosulfonilIpiperazina (304 mg).
Exemplo Referência 63
O azodicarboxilato de dietila (3,3 mL, solução de Tol 40%) foi adicionado por gotejamento à solução (30 mL) que contém 4-(benziloxi)-3-clorofenol (1,2 g, registro Beilstein n° 5527577), trifenilfosfina (1,9 g) e 4hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,5 g) em 0°C, seguida por agitando em temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 5:1 (v, v) ) para obter um sólido branco (1,7 g).
O composto resultante (1,6 g) foi dissolvido em EtOAc (20 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (15 mL) foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 4-[4-(benziloxi)-
3- clorofenoxi]piperidina (1,3 g) .
Exemplo Referência 64:
O cloreto de 3-Fluorbenzenosulfonila (3,2 g) foi
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 106/288 adicionado a uma solução de piridina (30 mL) que contém 4(4-aminofenoxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (4,0 g, Registro Beilstein n°. 9262581) em 0°C, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e diluído com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução ácida cítrico aquosa de 10%, água e salmoura saturada nesta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 60:1 (v/v)) para obter um sólido branco (5,3 g).
O carbonato de potássio (280 mg) e o iodeto de metila (0,28 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (10 mL) que contém o composto resultante (700 mg), seguida por agitação em 50°C por 3 horas. A solução reacional foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 3:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (700 mg).
O óleo resultante (700 mg) foi dissolvido em EtOAc (10 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (5 mL) foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 3-fluor-N-metil-N-[4-(4piperidiniloxi)fenil] benzenosulfonamida (480 mg).
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 107/288
Exemplo Referência 65:
Cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (630 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (440 mg) foram adicionados a uma solução de DMF (10 mL) que contém ácido 1[(benziloxi) carbonil]-4-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinacarboxilico (1,0 g), seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Então, uma amônia concentrada aquosa (2 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. Foi adicionada água à solução reacional, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter um sólido incolor (870 mg) .
O sólido resultante (860 mg) foi dissolvido em EtOAc (10 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (5 mL) foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 2-(aminocarbonil)1-piperazinacarboxilato de benzila (700 mg).
Exemplo Referência 66:
Piridina (1,62 mL) e clorocarbonato de 4nitrofenila (2,22 g) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (20 mL) que contém 4-(hidroximetil)benzoato de metila em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de ácido cítrico 5% foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de hidrogencarbonato e salmoura saturada, e seca so
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 108/288 bre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obter um pó marrom claro (2,39 g).
Piperazina-l-carboxilato de terc-butila (1,47 g) foi adicionada a uma solução de acetonitrila (30 mL) que contém o composto resultante (2,37 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 8 horas. A solução reacional foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 0,5 Μ. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 2:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (3,32 g).
Metanol (0,34 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (8,52 mL) foram adicionados à solução (30 mL) que contém o composto resultante (3,30 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 26 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de hexano/EtOAc para obter um pó incolor (2,37 g).
Cloreto de amônio (321 mg) , cloridrato de 1-etil3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (767 mg), 1-hidroxibenzo
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 109/288 triazol (270 mg) e TEA (0,83 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (10 mL) que contém o composto resultante (729 mg), seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas . Foi adicionada água à solução reacional, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, e lavado com água para obter um pó marrom claro (722 mg).
O composto resultante (700 mg) foi dissolvido em EtOAc (6 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (4,8 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. O sólido formado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco para obter cloridrato de piperazina-l-carboxilato de 4-(aminocarbonil) benzila (541 mg).
Exemplo Referência 67:
Uma solução de THF (5 mL) que contém 4hidroxibenzoato de metila (460 mg) e o azodicarboxilato de dietila (0,71 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de THF (5 mL) contendo ciclohexilmetanol (510 mg) e trifenilfosfina (1,18 g) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (40 mL) foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc que a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (930 mg).
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 110/288 (4,4 mL) foi adicionada a uma solução de metanol (5 mL) /THF (3 mL) que contém o composto resultante (920 mg), seguida por agitação em 50°C por 6 horas. A mesma foi refrigerada à temperatura ambiente, e EtOAc (40 mL) e água (30 mL) foram adicionados à mesma, seguida por agitação. A camada orgânica foi extraída com uma 1 solução aquosa de hidróxido de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e levadas a um pH 1 com ácido clorídrico concentrado. Então, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado do hexano/EtOAc para obter ácido
4-(ciclohexilmetoxi)benzóico (600 mg).
Cloridrato de l-Etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (359 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (254 mg) foram adicionados a uma solução de IMF (10 mL) que contém o composto resultante (370 mg) e 1-piperazinacarboxilato de (tercbutila 350 mg) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 12 horas. Foi adicionada água à solução reacional, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter um sólido incolor (610 mg).
O composto resultante (600 mg) foi dissolvido em EtOAc (6 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (4 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 1-[4-1(ciclohexilmetoxi) benzoil] piperazína (580 mg).
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 111/288
Os compostos dos exemplos referência 68 a 72 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 67.
Exemplo Referência 73:
A -70°C, uma solução de normal-butil lítio/THF 1,59 M (14,6 mL) foi adicionada à de solução dimetilamina/THF 2 M (11,6 mL), seguida por agitação por 10 minutos. A mesma foi aquecida a 0°C, e 3-cloro-5-hidroxipiperidina (1,00 g) foi adicionada à mesma, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. 0 Etanol (15 mL) foi adicionado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) para obter 3dimetilamino-5-hidroxipiperidina (176 mg).
Exemplo Referência 74:
Tris-dibenzilideneacetona paládio (21 mg), 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (124 mg) e terc-butóxido de sódio (160 mg) foram adicionados nessa ordem a uma solução de Tol (10 mL) que contém 3-benziloxi-5-bromopiperidina (400 mg) e morfolina (158 mg) , seguida por aquecimento em 85°C por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com a cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 20:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (372 mg).
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica)
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 112/288 foi adicionado a uma solução de etanol (20 mL) que contém o composto resultante (370 mg) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitado em temperatura ambiente e sob pressão normal por 1,5 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter 5-hidróxi-3-morfolinilpiperidina (248 mg) .
Os compostos dos exemplos referência 75 e 76 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 74.
Exemplo Referência 77:
O metóxido de sódio (393 mg) foi adicionado a uma solução de metanol (20 mL) que contém 5-(benzenosulfoniloxi)-2-(bromometil)piperidina (Registro Beilstein n° . 7430370, 800 mg) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: EtOAc) para obter 6-(metoximetil)piridin-3-ol (200 mg) .
Exemplo Referência 78:
TEA (0,21 mL) e o dicarbonato de di-terc-butila (463 mg) foram adicionados nesta ordem à solução (10 mL) de 3-benziloxi-5-aminopiperidina (250 mg) , seguida por aquecimento em 60°C por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionado ao mesmo, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma soPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 113/288
100 lução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluen5 te: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (153 mg).
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de etanol (20 mL) que contém o composto resultante (240 mg) , e em uma atmosfera de gás hi10 drogênio, esta foi agitada em temperatura ambiente sob pressão normal por 1,5 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter (5-hidroxipiridin-3-il)carbamato de terc-butila (167 mg).
Exemplo Referência 79:
Em 0°C, uma suspensão de THF (10 mL) de hidreto de sódio (mistura em óleo a 60%, 139 mg) foi adicionado à solução (10 mL) de dietilfosfonoacetato de metila (732 mg), seguida por agitação por 15 minutos. Então, o 520 (benziloxi)nicotinaldeído (495 mg) foi adicionado, seguida por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evapo25 rado sob pressão reduzida para obter um sólido incolor (680 mg) .
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de etanol (20 mL) que contém o
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101 composto resultante (330 mg) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitada em temperatura ambiente sob pressão normal por 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 3-(5-hidroxipiridin-3-il) propanoato de metila (150 mg).
Exemplo Referência 80:
Em -78°C, uma solução de THF (30 mL) de 5(benziloxi)nicotinato de metila (3,52 g) foi adicionada a uma suspensão de THF (100 mL) de hidreto de alumínio lítio (1,49 g), seguido por agitação por 15 minutos e então agitando em temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi refrigerada a 0°C, e então água (1,49 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,49 mL) e água (4,47 mL) foram adicionadas ao mesmo nessa ordem.
O sólido foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (1,41 g).
Bromoacetato de terc-butila (609 mg), hidrogensulfato de tetrabutilamônio (35 mg) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% (2 mL) foram adicionados nesta ordem a uma solução de benzeno (20 mL) que contém o composto resultante (450 mg), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Isto foi neutralizado com um ácido clorídrico aquoso 1 M, seguido pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca so
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102 bre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 6:4 (v/v)) para obter um óleo incolor (576 mg).
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de etanol (20 mL) que contém o composto resultante (570 mg) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitada em temperatura ambiente sob pressão normal por 1 hora. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 15:1 (v/v)) para obter [(5-hidroxipiridin-3-il)metoxi]acetato de terc-butila (400 mg).
Exemplo Referência 81:
Pentametilbenzeno (82 6 mg) foi adicionado a uma solução de TFA (10 mL) que contém (2E)-3-[5-(benziloxi) piridin-3-il]acrilato de metila (300 mg), seguido por agitação durante a noite em 60°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) para obter (5-hidroxipiridin-3-il)acetato de terc-butila (180 mg).
Exemplo Referência 82:
Diisopropiletilamina (2,05 mL) e o cloreto de metoximetila (0,89 mL) foram adicionados nesta ordem a uma solução (60 mL) de 3-hidroxinicotinato de metila (1,50 g) , e agitados então durante a noite em temperatura ambiente. O
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103 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionado ao mesmo, seguido pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e o seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo incolor (2,01 g).
Em -78°C, uma solução de THF (20 mL) do composto resultante (1,98 g) foi adicionada a uma suspensão de THF (50 mL) do hidreto de alumínio lítio (838 mg) , seguido por agitação por 30 minutos e então agitando em temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi refrigerada a 0°C, e água (0,84 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (0,84 mL) e água (2,52 mL) foram adicionadas ao mesmo nessa ordem. O sólido foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: EtOAc) para obter um óleo incolor (838 mg) .
Anidreto acético (1,39 mL) foi adicionado a uma solução de piridina (10 mL) contendo o composto resultante (828 mg) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, Tol (10 mL) foi adicionado ao mesmo e tornado azeotrópico para obter um óleo incolor (1,01 g) .
Uma solução de cloreto de hidrogênio /dioxano a 4 M (3,58 mL) foi adicionada a uma solução de dioxano (10 mL) do composto resultante (1,01 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter cloridrato de acetato de (5hidroxipiridin-3-il)metila (973 mg).
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104
Exemplo Referência 95:
Trifenilfosfina (2,8 g) foi adicionada a uma solução de Tol (50 mL) de brometo de 3-cianobenzila (2,0 g), seguida por agitação em 80°C por 5 horas. Isto foi refrigerado à temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, e lavado com Tol. Isto foi seco sob pressão reduzida para obter brometo de (3-cianobenzil) (trifenil)fosfônio (3,4 g).
Sob resfriamento em gelo, o hidreto de sódio (óleo a 60%, 141 mg) foi adicionado a uma solução em DMF (20 mL) de brometo de (3-cianobenzil)(trifenil)fosfônio (1,6 g) e 4formil-l-piperidinacarboxilato de terc-butila (0,75 g) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O liquido reacional foi diluído com EtOAc, lavado com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente:hexano:EtOAc = 6:1 (v/v)) para obter um óleo. Paládio-carbono a 10% (100 mg) foi adicionado a uma solução de EtOAc (30 mL) do óleo resultante, seguida por agitação em uma atmosfera de fluxo de hidrogênio por 2 horas. O catalisador foi removido com Celite, e o solvente foi concentrado para obter um óleo. O óleo resultante foi dissolvido em EtOAc (10 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio / EtOAc 4 M (5 mL) foi adicionada ao mesmo, então agitado em temperatura ambiente por 6 horas, e concentrado então. O sólido resultante foi lavado com éter e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 3—[2— (4-piperidinil)etil]benzonitrila (506 mg).
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105
Os compostos dos exemplos referência 96 a 101 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 95.
Exemplo Referência 102:
Trifenilfosfina (85,8 g) foi adicionada a uma solução de Tol (400 mL) de 3-bromometilbenzoato de metila (50,0 g), seguida por agitação em 80°C por 10 horas. Depois disso foi refrigerada à temperatura ambiente, o cristal precipitado foi coletado por filtragem e lavado com Tol. O mesmo foi seco sob pressão reduzida para obter brometo de (3metoxicarbonilbenzil)(trifenil)fosfônio (107,6 g).
Sob refrigeração de gelo, terc-butóxido de potássio (22,5 g) foi adicionado a uma solução de DMF (250 mL) de brometo de (3-metoxicarbonilbenzil)(trifenil)fosfônio (84,6 g), seguida por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos . Então, uma solução de DMF (50 mL) de 4-formil-lpiperidinacarboxilato de terc-butila (30,6 g) foi-lhe adicionada sob refrigeração de gelo, e agitada então durante a noite em temperatura ambiente. Ácido Acético (11,5 mL) foi adicionado ao líquido reacional, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Então, isto foi diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 7:1 (v/v)). O resíduo foi dissolvido em EtOAc, carvão ativo foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. O carvão ativo foi removido com Celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter
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106 um óleo incolor.
Paládio-carbono a 10% (4,58 g) foi adicionado a uma solução de EtOAc (400 mL) do óleo resultante, seguida por agitação em uma atmosfera do córrego do hidrogênio por 2 horas. O catalista foi removido com Celite, e o solvente foi concentrado para obter 4-{2-[3-(metoxicarbonil) fenil]etil}1-piperidina-carboxilato de terc-butila (45,4 g).
O composto do Exemplo Referência 103 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 102,.
Exemplo Referência 104:
A solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (196 mL) foi adicionada a uma solução de mistura de THF (200 mL)/metanol (50 mL) de 4-{2-[3-(metoxicarbonil) fenil]etil}1-piperidina-carboxilato de terc-butil (45,4 g), seguida por agitação em 60°C por 2 horas. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, e sob refrigeração de gelo, o ácido clorídrico a 0,5 M (400 mL) foi adicionado ao resíduo. O líquido reacional foi diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado para obter ácido 3-{2-[l-(tercbutoxicarbonil)-4-piperidinil] etil Jbenzóico (43,5 g) foi obtido .
O composto do Exemplo Referência 105 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 104.
Exemplo Referência 106:
Ácido 3—{2—[1-(Terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil] etil}benzóico (17,8 g) foi dissolvido em DMF (200 mL) , e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
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107 (15,4 g) e 1-hidroxibenzotriazol (10,8 g) foram adicionados ao mesmo, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Cloreto de Amônio (8,57 g) e TEA (22,3 mL) foram adicionados ao líquido reacional, seguidos por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao líquido reacional, e o cristal precipitado foi coletado por filtragem e seco para obter 4—{2—[3-(aminocarbonil) fenil]etil}-lpiperidina-carboxilato de terc-butil (10,8 g).
Os compostos dos exemplos referência 107 a 118 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 106.
Exemplo Referência 119:
4-[2-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}fenil) etil] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (280 mg) , tetrabrometo de carbono (24 mg) e 2,6-lutidina (103 Ml) foram dissolvidos em diclorometano (5,6 mL) e sob refrigeração de gelo, trifenilfosfina (195 mg) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 3:7 (v/v)) para obter 4—{2—[4-(1-aziridinilcarbonil)fenil]etil}1-piperidinacarboxilato de terc-butila (136 mg) como um óleo incolor.
Exemplo Referência 120:
4- {2- [3-(aminocarbonil)fenil]etil}-1-piperidinacarboxilato de terc-butil (13,8 g) foi dissolvida em EtOAc (200 mL) , e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (130 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas, e concentrados então. AcetoniPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 121/288
108 trila foi adicionada ao resíduo resultante, seguida por aquecimento, e o cristal precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc, e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 3-[2-(4-piperidinil)etil]benzamida (11,2 g) .
Os compostos dos exemplos referência 121 a 139 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 120.
Exemplo Referência 140:
Em uma atmosfera de fluxo de argônio, carbonato de sódio (0,43 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (80 mg) foram adicionados a uma solução de Tol (6 mL) /água (2 mL) de 4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperidinacarboxilato de tercbutila (0,50 g) e ácido fenilborônico (0,20 g) , seguida por aquecimento com agitação em 100°C por 7 horas. Isto foi refrigerado à temperatura ambiente, diluído com EtOAc, e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Isto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi então evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obter 4-[2-(3-bifenil)etil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (0,41 g).
Cloreto de hidrogênio/EtOAc a 4 M (1,5 mL) foi adicionado a uma solução em EtOAc (4 mL) de 4-[2-(3-bifenil) etil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (0,41 g) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtragem, lavado com EtOAc/hexano e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 4-[2-(3-bifenil)etil]piperidina (0,31 g).
Os compostos dos exemplos referência 141 e 142 foPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 122/288
109 ram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 140.
Exemplo Referência 143:
Sob refrigeração de gelo, dicarbonato de di-tercbutila (2,6 g) foi adicionado a uma solução em diclorometano (50 mL) de 4,4'-(1,3-propano-diil)dipiperidina (5,0 g) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente.
O líquido reacional foi diluído com clorofórmio, lavado com salmoura saturada, e seco sobre sulfato de magnésio anidro.
O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol: amônia concentrada aquosa = 4:1: 0,1 (v/v)) para obter 4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (2,2 g).
Em uma atmosfera de argônio, terc-butóxido de só15 dio, (0,52 g), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (100 mg) e 2-(diciclohexilfosfino)bifenila (76 mg) foram adicionados a uma solução de Tol (22 mL) de 2-cloro-6-metilpiperidina (0,56 g) e 4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (1,1 g), seguidos por aquecimento com agita20 ção em 100°C por 1 hora. Isto foi refrigerado à temperatura ambiente, diluído com EtOAc, e lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. Isto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna de sílica 25 gel (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obter 4—{3—[1— (6-metil-2-piridinil)-4-piperidil]propil}-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (1,3 g).
Cloreto de hidrogênio /EtOAc 4 M (10 mL) foi adiPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 123/288
110 cionado a uma solução de EtOAc (25 mL) de 4-{3-[1-(6-metil2-piridinil)-4-piperidinil]propil}-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (1,3 g), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O líquido reacional foi concentrado, então 2-propanol/ dietil éter foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e seco sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 2-metil-6-{4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidil} piperidina (1,1 g).
Os compostos dos exemplos referência 144 e 145 foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo Referência 143.
Exemplo Referência 146:
O cloreto de Metanosulfonila (2,7 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução em cloreto de metileno (200 mL) de 4-(3-hidroxipropil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (8,00 g) e TEA (4,8 mL) em 0°C, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O líquido reacional foi lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, a seguir seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: EtOAc: hexano = 1:3 (v/v)) para obter 4- {3[(metilsulfonil)oxi]propil}piperidina-l-carboxilato de tercbutila (10,1 g) .
Uma suspensão em DMI (20 mL) de 4—{3— [(metilsulfonil)oxi]propil}piperidina-l-carboxilato de tercbutila (1,00 g) , dicloridrato de 1-piperazin-l-il-isoquinolina (980 mg), carbonato de césio (1,02 g) e iodeto de sódio (467
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111 mg) foi agitada em 140°C por 1 hora. EtOAc foi adicionado ao liquido reacional, lavado com água e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio nessa ordem, então seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obter 4—[3—(4— isoquinolin-l-ilpiperazin-l-il)propil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,07 g) como um um óleo amarelo claro.
A solução de cloreto de hidrogênio /EtOAc a 4 M (5,0 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de EtOAc (15 mL) de 4-[3-(4-isoquinolin-l-ilpiperazin-l-il) propil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,44 g) , seguida por agitação durante a noite. O solvente foi evaporado, o sólido foi lavado com EtOAc e coletado por filtragem para obter dicloridrato de 1-[4-(3-piperidin-4-ilpropil) piperazin-l-il]isoquinolina (1,32 g) como um sólido branco.
O composto do Exemplo Referência 154 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 146.
Exemplo Referência 147:
Cloroformato de 4-nitrofenila (7,0 g) foi adicionado a uma solução em diclorometano (100 mL) de 5hidroxinicotinato de metila (5,3 g) e diisopropiletilamina (6,1 mL), seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. O líquido reacional foi lavado com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o sólido resultante foi lavado com EtOAc/hexano e seco sob pressão reduzida para obter 5-{[(4-nitrofenoxi) carbonil]oxi}nicotinato de metila (8,4 g).
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112
O composto do Exemplo Referência 148 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 147.
Exemplo Referência 151:
Uma solução em DMF (15 mL) de ácido 3-{2-[1-(tercbutoxicarbonil)-4-piperidinil]etil]benzóico (1 ,25 g) , cloridrato de 1- [3- (dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (863 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (608 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então em uma solução de TEA (1,6 mL) de 2 o bromidrato de bromoetilamina que (2,30 g) foi adicionado ao mesmo, seguida por agitação durante a noite. A solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao liquido reacional, seguida pela extração com EtOAc, lavada então com a salmoura saturada, e o solvente seco sobre sulfato de magnésio anidro, e foi evaporado para obter um produto bruto de 4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino] carbonil } fenil) etil] piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Solução de cloreto de hidrogênio/ EtOAc a 4 M (5 mL) foi adicionada a uma solução em EtOAc (15 mL) de 4—[2 — (3-{[(2-bromoetil)amino]carbonil} fenil) etil] piperidina-lcarboxilato terc-butila bruto em temperatura ambiente, seguida por agitação durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter N- (2-bromoetil) -3-(2piperidin-4-iletil)benzamida cloridrato de (1,27 g) como um sólido branco.
TEA (0,90 mL) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão do acetonitrila (30 mL) de cloridrato de N-(2bromoetil)-3-(2-piperidin-4-iletil)benzamida (1,20 g) e 5{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metila (1,02 g),
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113 seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente da reação foi evaporado sob pressão reduzida, a seguir a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao mesmo, extraído com EtOAc, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Isto foi filtrado, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado duas vezes com a cromatografia de coluna de sílica gel (silicone básico com eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v), em seguida sílica neutra com eluente: clorofórmio: metanol = 19:1 (v/v)) para obter
5- [ {(4—[2—(3—{[(2-bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil] piperidin-l-il}carbonil)oxi]nicotinato de metila (762 mg) como um pó branco.
Uma suspensão em DMF (10 mL) de 5-[{ (4-[2-(3-{ [(2bromoetil)amino]carbonil} fenil) etil]piperidin-l-il} carbonil) oxi] nicotinato de metila (750 mg), carbonato de potássio (300 mg) e iodeto de potássio (361 mg) foi agitada em 80°C por 1 hora. O líquido reacional foi deixado de refrigeração, a seguir EtOAc foi adicionado ao mesmo, lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura saturada que a ordem, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente estiveram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 20:1 (v/v)) para obter 5{[ (4—{2—[3-(aziridin-l-ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-l-il) carbonil] oxi[nicotinato de metila (630 mg) como um óleo incolor .
Exemplo Referência 152:
Sob refrigeração de gelo, difenilfosforilazida
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114 (540 mg) foi adicionada a uma solução em Tol (10 mL) de ácido 3—{2—[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etil]benzóico (600 mg) e TEA (0,3 mL), seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. EtOAc foi adicionado à solução reacional, lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo incolor (630 mg) . Uma solução de Tol (10 mL) do óleo resultante (400 mg) foi agitada em 110°C por 1 hora. Isto foi refrigerado à temperatura ambiente, e a solução aquosa da amônia de 30% (0,2 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 15 horas. EtOAc foi adicionado à solução reacional, lavada então com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e salmoura saturada nessa ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 95:5 (v/v)) para obter 4(2- {3- [(aminocarbonil)amino]fenil}etil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (227 mg).
Cloreto de hidrogênio/EtOAc a 4 M (4 mL) foi adicionado a uma solução em EtOAc (9 mL) de 4-(2-{3-[(aminocarbonil) amino]fenil}etil)-1-piperidinacarboxilato de tercbutila (227 mg) agitando em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter cloridrato de 1-{3-[2-(4-piperidil)etil]fenilJuréia (185 mg) .
5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de me
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115 tila (228 mg) foi adicionado a uma solução de acetonitrila (5 mL) de cloridrato de 1- {3-[2-(4-piperidinil) etil] fenil}uréia (185 mg) e TEA (0,2 mL), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O liquido reacional foi diluído com EtOAc, lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura saturada nesta ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) para obter 5-({[4-(2—{3—[(aminocarbonil)amino]fenil} etil)-1-piperidil]carbonil} oxi) nicotinato de metila (183 mg) .
O composto do Exemplo Referência 153 foi obtido da mesma maneira que o Exemplo Referência 152.
Exemplo Referência 155:
4-etinilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (12,5 g) e iodobenzeno (12,8 g) foram dissolvidos em mistura de solventes THF: TEA = 1:1 (v/v) (125 mL) , a seguir em temperatura ambiente, o iodeto de cobre (455 mg) e o complexo tetraquistrifenilfosfina paládio (1,38 g) foram adicionados ao mesmo nesta ordem, seguidos por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, EtOAc foi-lhe adicionado, e lavado com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M, água e salmoura saturada nessa ordem. Isto foi seco sobre o sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado para obter um óleo marrom claro. O mesmo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 19:1 (v/v)) para obter 4-(feniletinil) piperi
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116 dina-l-carboxilato de terc-butila (15,5 g) como um óleo marrom claro.
Uma solução de cloreto de hidrogênio / EtOAc a 4 M (70 mL) foi adicionada a 4-(feniletinil) piperidina-1carboxilato de terc-butila (7,0 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi evaporado para obter cloridrato de 4-(feniletinil)piperidina (5,4 g) como um pó branco.
Exemplo 1:
3-Hidroxipiridina (400 mg), TEA (1,17 mL) e DMAP (uma quantidade catalítica) foram adicionados nessa ordem à solução (10 mL) que contém cloreto de piperidina-l-carbonila (745 mg), e aquecido então em 60°C por 5 horas. A solução reacional foi refrigerada, molha então (3 mL) foi adicionada ao mesmo, e extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com água, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v) ) para obter um óleo incolor. O óleo resultante foi dissolvido em etanol, e em uma solução de etanol do ácido oxálico (mg 378) adicionada ao mesmo para obter um pó incolor. Isto foi recristalizado do hexano/etanol para obter oxalato de (piridin-3-il)piperidina-1carboxilato (7 61 mg) .
Exemplo 2:
Uma solução de cloreto de metileno (20 mL) que contém 3-hidroxipiridina (568 mg) e piridina (724 pL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de cloreto de meti
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117 leno (25 mL) que contém trifosgeno (590 mg) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em piridina (30 mL) , a seguir o composto (1,2 g) obtido no Exemplo Referência 22 foi adicionado ao mesmo, seguido por aquecimento em 70°C por 4 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, a seguir o clorofórmio e a solução aquosa de bicarbonato de sódio foram adicionados ao mesmo, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano 20: EtOAc = 1:2 (v/v)) para obter um pó incolor. O mesmo foi recristalizado do hexano/EtOAc para obter 4- {4- [ (3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidina-lcarboxilato de (piridin-3-ila) (861 mg).
Os compostos dos exemplos 3 a 118, 389 a 391, 416 e 417 e exemplos referência 83 a 93 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 2.
Exemplo 119:
Uma solução de cloreto de metileno (20 mL) que contém 3-hidroxipiridina(1,43 g) e piridina (1,46 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de cloreto de metileno (30 mL) que contém trifosgeno (1,48 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de cloreto de metileno (5 mL) que contém 3-hidroxipiperidina (1,43 g) e piperidina (1,46 mL) foi adicionada por gotejamento à solução reacional, piridina (20 mL) foi adicionada então à mesma, seguida por aquecimento em 70°C por 4 horas.
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118
A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com a cromatografia de coluna básico de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obter um sólido incolor (3,0 g).
O composto resultante (3,0 g) foi dissolvido em EtOAc (20 mL) /2-propanol (10 mL) , a seguir solução de cloreto de hidrogênio / EtOAc a 4 M (10 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com EtOAc e seco sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 1piperazinacarboxilato de 3-piridila (2,66 g).
Cloridrato de l-Etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) e diisopropiletilamina (0,23 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (5 mL) que contém o composto resultante (190 mg) e ácido 4- (cicloctilmetoxi) benzóico (176 mg) preparado do cicloctilmetanol em referência ao Exemplo Referência 70, seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado de EtOAc / hexano para obter 4-[4-(cicloctilmetoxi)benzoil]-1piperazinacarboxilato de 3-piridila (240 mg).
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119
Os compostos dos exemplos 120 a 136 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 119.
Exemplo 137:
O terc-butóxido de potássio (810 mg) foi adicionado a uma solução de DMF (10 mL) que contém 6-cloronicotinonitrila (1,0 g) e o álcool 3-clorobenzilico (1,0 g) , seguidos por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e hexano nessa ordem, e seco sob pressão reduzida para obter um sólido marrom (1,3 g) .
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 M (10 mL) foi adicionada a uma solução em etanol (10 mL) contendo o composto resultante (1,3 g), seguida por agitação em 100°C por 4 horas. Depois que a mesma foi refrigerada à temperatura ambiente, o ácido clorídrico 1 N (56 mL) foi adicionado à mesma, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter um sólido incolor (0,82 g).
Cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) e diisopropiletilamina (0,23 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (5 mL) que contém o composto resultante (176 mg) e 1piperazinacarboxilato de dicloridrato de 3-piridila (166 mg) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0
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120 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com a cromatografia de coluna básico de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obter um óleo incolor (140 mg).
Ácido oxálico (35 mg) foi adicionado a uma solução de 2-propanol contendo o composto resultante (140 mg) , seguida por agitação por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com 2-propanol/hexano, e seco sob pressão reduzida para obter 0,5-oxalato de 4—({6—[ (3 — clorobenzil)oxi]-3-piridil}carbonil)-1-piperazinacarboxilato de 3-piridila (120 mg).
O composto do exemplo 138 foi obtido da mesma maneira que o exemplo 137.
Exemplo 139:
Carbonato de potássio (1,04 g) e bromoacetato de etila (0,610 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (15 mL) que contém 4-hidroxibenzamida (686 mg), seguido por aquecimento em 80°C por 2 horas. A solução reacional foi refrigerada, água (45 mL) foi adicionada ao mesmo, e o sólido precipitado foi coletada por filtragem, lavada com água e seca para obter [4-(aminocarbonil)fenoxi]acetato de etila (893 mg) como o pó marrom claro.
O composto resultante (870 mg) foi dissolvido em THF (10 mL), e etanol (0,274 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (4,68 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M, e o
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121 sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para obter um pó marrom claro ácido [4-(aminocarbonil)fenoxi] acético (714 mg).
TEA (0,251 mL) , cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (259 mg), 1-hidroxibenzotriazol (122 mg) e o composto produzido acima ácido [4-(aminocarbonil) fenoxi]acético (184 mg) foram adicionados a uma solução de DMF (5 mL) que contém dicloridrato de 1-piperidinacarboxilato de 3-piridila (252 mg) obtido no método do exemplo 121, seguida por agitação em temperatura ambiente por 5 horas. Uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 95:5 (v/v)), e o sólido resultante foi recristalizado de EtOAc/acetonitrila para obter 4-{[4-(aminocarbonil)fenoxi] acetil}piperidina-l-carboxilato de piridin-3-ila (274 mg).
Os compostos dos exemplos 140 e 141 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 139.
Exemplo 142:
TEA (0,23 mL) e cloreto de benzenosulfonila (0,075 mL) foram adicionados a uma solução de diclorometano (5 mL) que contém dicloridrato de 1-piperazinacarboxilato de 3piridila (150 mg) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi diluída com o clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com solução satuPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 135/288
122 rada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio), e o sólido resultante foi recristalizado de 2-propanol para obter 4-(fenilsulfonil)-1-piperazinacarboxilato de 3-piridila (130 mg).
O composto do exemplo 143 foi obtido da mesma maneira que o exemplo 142.
Exemplo 144:
Cloroformato de benzila (91 mg) foi adicionado a uma solução de piridina (3 mL) que contém dicloridrato de 1piperazinacarboxilato de 3-piridila (150 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 12 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com o 2-propanol (3 mL), e o ácido toluenosulfônico hidratado (100 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação. O cristal precipitado foi coletado por filtragem e foi recristalizado do 2-propanol para obter tosilato de benzil 1,4-piperazinadicarboxilato de 3-piridila (98 mg).
Os compostos dos exemplos 145 e 146 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 144.
Exemplo 147:
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de THF (20 mL) /2-propanol (20
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123 mL) que contém 3-piridil 4-[(4-benziloxi) benzoil]-lpiperazinacarboxilato de (1,3 g) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitado em temperatura ambiente sob pressão normal por 12 horas. O catalisador foi removido por filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi recristalizado de EtOAc/hexano para obter 4-(4-hidroxibenzoil)-1-piperazinacarboxilato de 3piridila (950 mg).
Uma solução de THF (5 mL) que contém 3-piridil 4(4-hidroxibenzoil)-1-piperazinacarboxilato de (300 mg) e azodicarboxilato de dietila (0,62 mL, solução de 40% Tol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de THF (5 mL) que contém o álcool 3-clorobenzilico (200 mg) e trifenilfosfina (360 mg), em 0°C, seguiu agitando em temperatura ambiente por 3 dias. A solução reacional foi diluída com clorofórmio, lavado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 95:5 (v/v)), e o sólido resultante foi recristalizado do 2-propanol para obter 4—{4—[(3— clorobenzoil) oxi]benzil}-1-piperazinacarboxilato de 3piridila (260 mg).
Os compostos dos exemplos 148 a 166 foram obtidos
da mesma maneira que o exemplo 147.
Exemplo 167:
Carbonato de potássio (270 mg) foi adicionado a
uma solução de acetonitrila (10 mL) que contém 4-(4-
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124 hidroxibenzoil)-1-piperazinacarboxilato de 3-piridila (530 mg) e 3-(bromometil)benzoato de 5 metila (450 mg), seguida por agitação em 80°C por 1 hora. Foi adicionada água à solução reacional, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:4 (v/v)) para obter um sólido incolor (470 mg).
O sólido resultante (100 mg) foi recristalizado de EtOAc para obter 4-(4-{[3-(metoxicarbonil)benzil]oxi} benzoil)-1-piperazinacarboxilato de 3-piridila (88 mg).
Exemplo 168:
4-Etil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-piridin-
3-ila (0, 732 g) foi dissolvido em THF (15 mL) e em etanol (8,0 mL) , e sob refrigeração de gelo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (3,9 mL) foi adicionada por gotejamento ao mesmo. Esta foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e neutralizada com ácido clorídrico a 1 M (0,5 mL). O liquido reacional foi concentrado sob pressão reduzida, metanol foi adicionado ao resíduo, e o sal precipitado foi removido com filtragem de sucção. O filtrado foi concentrado para obter ácido 1-[(piridin-3-iloxi)carbonil]piperidina-4carboxilico (0,727 g) como um sólido incolor.
O composto resultante (0,60 g) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL) , e nos cloridrato de 1—[3 — (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0,93 g) , 1hidroxibenzotriazol (0,51 g) e ciclohexanometilamina (0,43
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g) foram adicionados ao mesmo, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 15 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguida por agitação mais adicional por 1 hora. Então, solução de bicarbonato de sódio foi adicionada ao mesmo, seguida por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 M e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:4 (v/v)) para obter um pó incolor (0,69 g). Este foi recristalizado do etanol e do hexano para obter 4-{ [(ciclohexilmetil)amino]carbonil} piperidina-l-carboxilato de (piridin-3-ila) (261 mg).
Os compostos dos exemplos 169 a 192, 383 a 388 e o Exemplo Referência 94 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 168.
Exemplo 193:
Clorocarbonato de 3-piridinila (330 mg) foi adicionado a uma solução de piridina (10 mL) que contém 2-metil1,2-piperazinadicarboxilato de 1-benzila (660 mg, Registro Beilstein n°. 4236331), seguido por agitação em 80°C por 7 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com a cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (700 mg).
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126
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (1,2 mL) foi adicionada à solução (5 mL) que contém o composto resultante (430 mg), seguida por agitação em 50°C por 3 horas. Solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (0,8 mL) foi adicionada ao mesmo, e foi aquecida mais ainda em 50°C por 1 hora, seguida de refrigeração à temperatura ambiente, e ácido clorídrico 1 N (2 mL) foi adicionado à mesma. A solução reacional foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi lavado com EtOAc/hexano, e seco sob pressão reduzida para obter ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4[(3-piridiloxi)carbonil]-2-piperadinacarboxílico (140 mg).
Os compostos dos exemplos 194 e 195 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 193.
Exemplo 196:
4-({[2-(metilamino)fenil]amino}carbonil) piperidina-l-carboxilato de piridin-3-ila (0,41 g) foi dissolvido em ácido acético (10 mL) , seguida por aquecimento sob refluxo por 2 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado de metanol e de dietil éter para obter 4—(l — metil-lH-benzimidazol-2-il)piperidina-l-carboxilato de (piridin-3-ila) (307 mg).
Exemplo 197:
4- [(terc-butoxicarbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de piridin-3-ila (0,249 g) foi dissolvido em THF (5,0 mL) , e sob refrigeração de gelo, uma solução de cloreto de hidrogênio /EtOAc 4 M (2,10 mL) foi adicionada ao mesmo, sePetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 140/288
127 guida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi concentrada à secura para obter 4aminopiperidina-l-carboxilato de dicloridrato de piridin-3ila (0,280 g).
O composto resultante (0,28 g) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL) , e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,28 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0,16 g) , TEA (0,54 mL) e ácido 6-fenilhexanóico (0,18 g) foram adicionados ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente por 15 horas. Foi adicionada água à solução e a reação foi mais ainda agitada por 1 hora. Então, a solução de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: EtOAc) para obter um pó incolor. Este foi recristalizado de metanol e de dietil éter para obter 4-[(6-fenilhexanoil)amino]piperidina-1carboxilato de (piridin-3-ila) (108 mg).
Exemplo 198:
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de THF (75 mL) /2-propanol (75 mL) que contém 4-[3-(benziloxi)fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de 3-piridila (4,0 g) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitada em temperatura ambiente sob pressão normal por 24 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduziPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 141/288
128 da, e o sólido resultante foi lavado com EtOAc/hexano, e seco sob pressão reduzida para obter 4-(3-hidroxifenoxi)-1piperidinacarboxilato de 3-piridila (2,2 g).
Exemplo 199:
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de THF (75 mL) /2-propanol (75 mL) que contém 4-[4-(benziloxi)fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de 3-piridila (3,7 g) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitada em temperatura ambiente sob pressão normal por 24 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com EtOAc/hexano, e seco sob pressão reduzida para obter 4-(4-hidroxifenoxi)-1piperidinacarboxilato de 3-piridila (2,4 g).
Exemplo 200:
Azodicarboxilato de dietila (0,35 mL, solução de Tol 40%) foi adicionado por gotejamento a uma solução de THF (5 mL) que contém 4-(3-hidroxifenoxi)-1-piperidinacarboxilato de 3-piridila (160 mg) , ciclohexilmetanol (87 mg) e trifenilfosfina (200 mg) , em 0°C, seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi diluída com o clorofórmio, lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)). O óleo resultante foi dissolvido em EtOAc (5 mL) , uma solução de cloreto de hidrogênio/ EtOAc a 4 Μ (1 mL) foi adicionada ao mesmo, sePetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 142/288
129 guida por agitação em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi lavado com EtOAc/2-propanol e seco sob pressão reduzida para obter 4-[3-(ciclohexilmetoxi)fenóxi]-1-piperidinacarboxilato de cloridrato de 3-piridila (94 mg).
Os compostos dos exemplos 201 a 205 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 200.
Exemplo 206:
Azodicarboxilato de dietila (0,35 mL, solução de Tol 40%) foi adicionado por gotejamento a uma solução de THF (5 mL) que contém 4-(4-hidroxifenoxi)-1-piperidinacarboxilato de 3-piridila (160 mg), 3-clorobenzil álcool (110 mg) e trifenilfosfina (200 mg) em 0°C, seguida por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi diluída com o clorofórmio, lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:3 (v/v)). O óleo resultante foi dissolvido em EtOAc (5 mL) , e solução de cloreto de hidrogênio / EtOAc 4 Μ (1 mL) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi recristalizado de EtOAc/2-propanol para obter 3-piridil 4-{4[(3-clorobenzil)oxi]fenóxi}-1-piperidinacarboxilato de cloridrato de (45 mg).
Os compostos dos exemplos 207 a 212 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 206.
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Exemplo 213:
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de etanol (100 mL) que contém
5- [({4-[4-(benziloxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbonil)oxi] ni5 cotinato de metila, e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob pressão normal. O catalisador foi removido por filtragem, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sí10 lica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 15:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (1,08 g).
Azodicarboxilato de dietila (1,01 mL) 2,2 M e trifenilfosfina (581 mg) foram adicionados a uma solução de THF (20 mL) que contém o composto resultante (450 mg) e 1315 ciclohexil-l-propanol (315 mg) , seguida por aquecimento em 50°C por 22 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguida pela extração com o clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão redu20 zida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 2:1 (v/v)) para obter
5—[({4—[4 [(3-ciclohexilpropoxi)fenoxi]piperidin-l-il} carbonil) oxi] nicotinato de metila (242 mg).
Os compostos dos exemplos 214 a 216 foram obtidos 25 da mesma maneira que o exemplo 213.
Exemplo 217:
Paládio-carbono a 10% (uma quantidade catalítica) foi adicionado a uma solução de THF (10 mL) que contém ácido
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5-[({4-[4-(benziloxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbonil)oxi] nicotínico (200 mg) , e em uma atmosfera de gás de hidrogênio, esta foi agitada em temperatura ambiente sob pressão normal por 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 5-[({4-[4-(hidróxi)fenoxi] piperidin-lil } carbonil) oxi] nicotinico (55 mg).
Exemplo 218:
O composto (4,0 g) do exemplo 29, obtido com o mesmo método que no exemplo 2, foi dissolvido em THF (30 mL) e em metanol (15 mL) , e sob refrigeração de gelo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (12 mL) foi adicionada por gotejamento ao mesmo. Esta foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e então sob refrigeração de gelo, esta foi neutralizada com ácido cloridrico a 1 M (12 mL) . O sólido incolor precipitado foi coletado por filtragem para obter ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidin1-il)carbonil]oxi}nicotínico (3,52 g).
Os compostos dos exemplos 219 a 224 e os exemplos 226 a 243 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 218.
Exemplo 225:
Uma solução de cloreto de metileno (30 mL) que contém 5-hidroxinicotinato de metila (2,20 g) e piridina (4 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de cloreto de metileno (50 mL) que contém trifosgeno (1,56 g) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em piridina (50 mL), e cloridrato de 4-(2-feniletil) piperi
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132 dina (2,70 g) foi adicionado ao mesmo, seguido por aquecimento durante a noite em 80°C. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, então EtOAc e solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao mesmo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obter um pó incolor. Este foi recristalizado do hexano/EtOAc para obter 5—({[4—(2— feniletil)piperidin-l-il]carbonil}oxi)nicotinato de metila (3,95 g) .
5-({[4-(2-feniletil)piperidin-l-il] carbonil} oxi) nicotinato de metila (3, 95 g) foi dissolvido em THF (32 mL) e em metanol (16 mL) , e sob refrigeração de gelo, a solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (16 mL) foi adicionada por gotejamento ao mesmo. O mesmo foi agitado em temperatura ambiente por 30 minutos, e sob refrigeração de gelo, este foi neutralizado com ácido clorídrico a 1 M (16 mL). O sólido incolor precipitado foi coletado por filtragem, e foi recristalizado de metanol/água para obter ácido 5—({[4—(2— feniletil)piperidin-l-il]carbonil}oxi)nicotinico (3,70 g).
Exemplo 244:
O composto do exemplo 219, ácido 5-fluorbenzil) oxi]fenoxi}piperidin-l-il)carbonil]oxi}nicotinico (0,50 g) foi dissolvido em DMF (8,0 mL), e cloridrato de l—[3— (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,38 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g) e terc-butil éster de glicina (0,21 g) foram adicionados ao mesmo, seguidos por agitação em tem
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133 peratura ambiente por 15 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguida por agitação por 1 hora. Então, solução de bicarbonato de sódio foi adicionada ao mesmo, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obter um óleo incolor (0, 444 g) .
O composto resultante (0,444 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (5,0 mL) , e sob refrigeração de gelo, TFA (1,15 mL) foi adicionado ao mesmo. Este foi agitado naquela temperatura por 24 horas, e o líquido reacional foi concentrado então para obter um sólido amarelo. Este foi recristalizado de etanol e de dietil éter para obter ácido {[(5-{[(4 —{4 —[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il) carbonil]oxi}piridin-3-il)carbonil]amino}acético (348 mg).
Os compostos dos exemplos 245 a 257 foram obtidos de acordo com a amidação como no exemplo 244.
Exemplo 258:
Água (4 mL), carbonato de sódio (337 mg) e tetraquistrifenilfosfina paládio (115 mg) foram adicionados nessa ordem a uma solução de dimetoxietano (12 mL) contendo o composto (400 mg) do exemplo 54 e ácido [3-(aminocarbonil) feniljborônico (176 mg), seguidos por aquecimento em 80°C por 5 horas. A solução reacional foi refrigerada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob
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134 pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:5 (v/v)) para obter 5-[3-(aminocarbonil)fenil]piridin-3-il-4benzilpiperidina-l-carboxilato (205 mg).
Os compostos dos exemplos 259, 265, 266 e 399 foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 258.
Exemplo 260:
Uma solução de cloreto de hidrogênio /dioxano a 4 M (1,8 mL) foi adicionada a uma THF solução de (10 mL) que contém 4—{4—[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidina-l-carboxilato de 5-[ (terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-ila (174 mg), seguida por agitação em 60°C por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter cloridrato de 4—{4— [(3-fluorbenzil)oxi] fenoxi} piperidina-l-carboxilato de 5aminopiperidin-3-ila (74 mg).
Exemplo 261:
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (3,24 mL) foi adicionada a uma solução de THF (10 mL) que contém oxalato de 4-{4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi} piperidina-l-carboxilato de 5-[4-(etoxicarbonil)piperidin-l-il] piridin-3-il (240 mg), seguida por agitação em 60°C por 5 horas. O ácido clorídrico a 1 M (3,24 mL) foi adicionado à solução reacional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)). O óleo resultante foi dissolvido em etanol/água, ácido oxálico (24 mg) foi adicionado então ao mesmo para cristalização para obter oxalato de ácido 1-(5-{[(4-{4-[(3-fluor
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135 benzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il)carbonil]oxi}piridin-3-il) piperidina-4-carboxilico (93 mg).
Exemplo 262:
TFA (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de cloreto de metileno (10 mL) que contém 4-{4-[(3-(3-fluorbenzil)oxi] fenoxi} piperidin-l-carboxilato de 5-[(2-tercbutóxi-2-oxoetoxi)metil]piridin-3-ila (333 mg), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido [ (5{[(4-{4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il) carbonil] oxi }piridin-3-il }metoxi] acético (232 mg).
Exemplo 263:
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (7,65 mL) foi adicionada a uma solução de THF (20 mL) que contém oxalato de 4-{4-[(3-fluorbenzil)oxi] fenoxi} piperidina-l-carboxilato de 5-[(acetoxi)metil]piridin-3-il (1,10 g), seguido por agitação em 65°C por 3 horas. O líquido reacional foi neutralizado com o ácido clorídrico a 1 M, seguido pela extração com o clorofórmio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 12:1 (v/v)) para obter 4-{4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi} piperidina-1carboxilato de 5-(hidroximetil)piperidin-3-ila (770 mg).
Exemplo 264:
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (1,11 mL) foi adicionada a uma solução de THF (5 mL) que contém 4-{4-[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidina-1-carboxiPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 149/288
136 lato de 5-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-l-en-l-il]piridin-3-ila (158 mg), seguida por agitação em 60°C por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) para obter ácido (2E)-3-(5-{ [(4 —{4 —[(3-fluorbenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il) carbonil]oxi}piridin-3-il)acrílico (88 mg).
Exemplo 267:
(a) 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metila (723 mg) foi adicionado a uma solução em acetonitrila (10 mL) de cloridrato de 3-[2-(4-piperidil)etil]benzonitrila (475 mg) e TEA (0,58 mL) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O liquido reacional foi diluído com EtOAc, seguido por lavagem com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna básica de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) e o sub-produto, nitrofenol foi removido. Então, foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 3:2 (v/v)) para obter 5- [ ({4-[2-(3-cianofenil) etil]-1-piperidil} carbonil) oxi] nicotinato de metila (284 mg).
(b) Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (0,69 mL) foi adicionada a uma solução de THF (5 mL) /água (4 mL) de 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidil} carbonil) oxi] nicotinato de metila (272 mg), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O ácido clorídrico a 1 M (0,69 mL) foi adicionado ao líquido reacional, e ao
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137 cristal precipitado foi coletado por filtragem. O cristal foi lavado com uma solução quente de metanol/água, e seco para obter ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidil} carbonil)oxi]nicotinico (240 mg).
Os compostos dos exemplos referência 149 e 150, e
os exemplos 268 a 272, 392, 396, 400, 402, 413, 419, 421 e
422 foram obtidos da mesma maneira que na etapa (a) do exem-
pio 267.
Os compostos dos exemplos 273 a 317, 393 a 395,
401, 403, 405, 406, 414 e 418 foram obtidos de acordo com o
mesmo método que contém a etapa (b) após a etapa (a) como no exemplo 267.
Exemplo 318:
cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (62 mg), 1-hidroxibenzotriazol (43 mg), cloreto de amônio (43 mg) e TEA (0,038 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (3,0 mL) de ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil) etil]-1-piperidil}carbonil)oxi]nicotinico (102 mg), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao liquido reacional, e o cristal precipitado foi coletado por filtragem e seco. O cristal resultante foi recristalizado de EtOAc/hexano para dar 4-[2-(3-cianofenil)etil]1-piperidinacarboxilato de 5-(aminocarbonil)-3-piridila (81 mg) .
Os compostos dos exemplos 319 a 382, 397, 398,
404, 408 a 412, 415, 420 e 423 foram obtidos da mesma maneira.
Exemplo 407:
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Sob refrigeração de gelo, terc-butóxido de potássio (2,73 g) foi adicionado a uma solução de DMF (50 mL) de cloridrato de cloreto de trifenil (piridin-4-ilmetil) fosfônio (4,75 g) e 4-foiniilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila (1,91 g) , seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O liquido reacional foi diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura saturada nesta ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obter um sólido branco (2,05 g).
O sólido resultante (2,04 g) foi dissolvido em EtOAc (30 mL) , e paládio-carbono a 10% (200 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação na presença do hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, o solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato etil = 1:1 (v/v)) para obter 4-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piperidina-l-carboxilato de tercbutila (1,70 g) como um sólido branco.
Uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (0,88 mL) e óxido de platina (100 mg) foi adicionado a uma solução em etanol (25 mL) de 4-[(E)-2-piridin-4-ilvinil] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,02 g) , seguida por agitação na presença do hidrogênio (3,5 atm) por 24 horas. A mesma foi removida com argônio, diluída com o metanol, filtrada através de Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi lavado com EtOAc/hexano, e seco sob
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139 pressão reduzida para obter cloridrato de 4- (2-piperidin-4iletil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (850 mg) como um sólido branco.
2-(Diciclohexilfosfino)bifenila (71 mg) e (1E,4E)1,5-difenil-l,4-pentadien-3-ona-paládio (93 mg) foram adicionados a uma suspensão em tolueno (10 mL) de cloridrato de 4-(2-piperidin-4-iletil)piperidina-l-carboxilato de tercbutila (1,13 g), 2-cloro-6-metilpiperidina (431 mg) e tercbutóxido de sódio (487 mg), seguidos por agitação em 120°C por 1 hora. O líquido reacional foi deixado em refrigeração, a seguir uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio foi adicionada ao mesmo, seguida pela extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obter 4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il] etil} piperidina-l-carboxilato de terc-butila (660 mg) como um óleo vermelho.
Uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (2 mL) foi adicionado a uma solução em EtOAc (10 mL) de 4—{2 — [1- (6- metilpiridin-2-il) piperidin-4-il]etil}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (650 mg), seguida por agitação em temperatura ambiente por 2 dias. O líquido reacional foi concentrado para obter dicloridrato de 2-metil-6-[4-(2piperidin-4-iletil)piperidin-l-il]piperidina (644 mg) como uma substância amorfa amarela.
5-{[(4-nitrofenoxi)carbonilloxi}nicotinato de mePetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 153/288
140 tila (505 mg) foi adicionado a uma solução em acetonitrila (10 mL) de dicloridrato de 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4iletil)piperidin-l-il]piperidina (520 mg) e TEA (0,50 mL) , seguida por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. O liquido reacional foi diluído com EtOAc, lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio: metanol = 98:2 (v/v)) para obter 5-{[ (4—{2—[1—(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il] etil}piperidin-l-il}carbonil]oxi}nicotinato de metila (424 mg) .
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (0,45 mL) foi adicionada à solução em THF (5 mL) de 5—{[(4— {2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-lil)carbonil]oxi}nicotinato de metila (208 mg), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O líquido reacional foi concentrado para obter 5- {[(4- {2—[l—(6— metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-l-il) carbonil] oxi }nicotinato de sódio (158 mg).
cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (103 mg), 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) e cloreto de amônio (119 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (10 mL) de 5-{[(4—{2—[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin4-il]etil}piperidin-l-il)carbonil]oxi}nicotinato de sódio (210 mg), seguida por agitação durante a noite em temperatura ambiente.
O líquido reacional foi diluído com EtOAc, lavado
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141 com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e uma salmoura saturada nesta ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado de EtOAc/hexano para obter 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4—{2—[l— (6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il] etil} piperidina-1carboxilato de (150 mg).
Exemplo 438:
Classificação para a substância inibidora da atividade de FAAH com o homogenado de cérebro de rato:
(1) Preparação do homogenado de cérebro de rato:
A cabeça de um rato masculino linhagem SD com uma idade de 10 semanas (Japan SLC) foi retirada, e seu cérebro foi removido e pesado. Cinco vezes por volume de seu peso de um tampão resfriado com gelo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), sucrose a 0,32 M) foi adicionado, e foi homogeneizado com um homogeinizador em gelo para dar uma suspensão uniforme. A mesma foi centrifugada (1500 x g, 4°C, 15 minutos), e o sobrenadante foi centrifugado outra vez (15000 x g, 4°C, 20 minutos) para obter um precipitado. Além disso, usando um gerador de onda ultra-sônica (UR-20P, Tommy Seiko), o mesmo foi submetido ao ultra-som (seletor de força 4) por 5 segundos. A concentração da proteína do homogenado resultante foi medida de acordo com um método de acoplamento de tintura (solução de ensaio de proteína CBB, Nacalai Tesque). Usando um tampão (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA a 1 M, BSA 0,1 mg/mL, NaCI 100 mM) , a suspensão de cérebro de rato foi diluída de modo que sua concentração de proteína pudesse ser
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142 pg/mL, desse modo preparando uma solução enzimática.
(2) Classificação para a atividade inibindo de FAAH da substância:
Uma solução de substrato foi preparada, compreendendo uma anandamida radiomarcada de 2 pCi/mL (Anandamida [etanolamina 1-3H] (American Radiomarcada Chemical)), 8 μΜ de anandamida (Funakoshi), Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA a 1 mM, BSA 0,1 mg/mL e NaCl 100 mM. As soluções da substância teste foram preparadas, dissolvidas em DMSO para ter uma concentração de 1 nM a 100 μΜ, 50 pL da solução de substrato e de 1 pm da solução da substância teste foram adicionados a 50 pL da solução enzimática, e deixados por 1 hora. Como um controle, DMSO foi usado no lugar da solução da substância teste. A ela, foram adicionados 200 pL de uma solução de 1:1 (por volume) de clorofórmio/metanol, seguida por vórtex. A mesma foi centrifugada (15000 rpm, 2 minutos) , por meio de que a etanolamina decomposta do produto (etanolamina 1-3H) foi separada na camada superior (camada de água/metanol) e a anandamida radiomarcada não reagida (Anandamida [etanolamina 1-3H]) ficou na camada mais baixa (camada de clorofórmio). 30 pL da parte superior da camada foram transferidos em um microplaca branca de 96 poços resistente a solvente orgânico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), 150 pL de Microscint-20 (Perkin Elmer) foram adicionados à mesma, e foi medida com um contador de cintilação de microplaca (TopCount™; Beckman). Em comparação ao controle, a substância que deu um valor diminuído foi selecionada como uma substância inibidora da atividade de FAAH.
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143 (3) Medida do valor IC50 da substância inibidora da atividade de FAAH:
Um composto teste foi dissolvido em DMSO para ter uma concentração variando de 1 nM a 100 μΜ para preparar soluções da substância teste. De acordo com o método mencionado acima, o composto foi analisado por sua influência na atividade de FAAH. Como um controle, DMSO foi usado. Um valor medido de um caso onde um tampão (TrisHCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/mL, NaCl 100 mM) foi reagido no lugar da solução de enzima foi subtraído de cada valor medido. Baseado no valor medido do controle, 100%, o valor IC50 da substância teste foi obtido. Por exemplo, IC50 dos compostos dos exemplos 2, 151, 225, 228, 273, 324, 325 e 359 foram de 0,14 nM, 27 nM, 0,37 nM, 0,19 nM, 0,65 nM, 0,54 nM, 2,5 nM e 1,3 nM, respectivamente.
Os resultados acima confirmam aquele, quando uma substância teste é contatada com o homogenado de um tecido que expresse FAAH ou FAAH funcional e quando a mudança dependente de substância da atividade do teste FAAH é medida, então ela pode ser selecionada como uma substância inibidora da atividade de FAAH, isto é, um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor.
Exemplo 439:
Classificação para a substância inibidora da atividade de FAAH com célula epitelial derivada de câncer da bexiga humana:
(1) Classificação para a substância inibidora da
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144 atividade de FAAH:
Uma linhagem 5678 derivada de células epiteliais derivadas de câncer da bexiga humana (HTB-9; ATCC) foram semeadas em uma placa de cultura de célula de 48 poços em uma quantidade de 1 x 105 células/poço, usando o meio RPMI1640 (Invitrogen) contendo o soro fetal bovino a 10% (HyClone). Após incubadas em 37°C por no mínimo 12 horas, as células foram lavadas com 400 pL/poço de um tampão (solução equilibrada de sal de Hank, Hepes-NaOH 20 mM (pH 7,4)) . Uma substância teste dissolvida em DMSO foi adicionada a uma solução de substrato (o tampão acima contendo 3 pCi/mL de anandamida radiomarcada (Anandamida [etanolamina 1-3H] ) e anandamida a 10 μΜ) para ter uma concentração de 0, 003 nM a 30 nM. Como um controle, DMSO sozinho foi adicionado. 100 pL/poço da solução de substrato foram adicionados às células acima, e incubados em um incubador de CO2 em 37°C por 30 minutos. Em seguida, a placa da cultura de célula foi transferida no gelo, e a solução de substrato foi removida por sucção; e 75 pL/poço de uma solução citolítica (o tampão acima que contém Triton X-100 0,5%, e 10 pM de composto tendo atividade inibidora de FAAH, ciclohexilcarbamato de 3'-carbamoilbifenil3-ila (URB597; Cayman Chemical; Kathuria et al, , Nature Med,; Vol, 9, pág, 76-81, 2003)) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação. O lisado celular resultante em cada poço foi transferido individualmente em uma tubo de amostra de 1,5 mL, ao qual foram adicionados 150 pL da solução de clorofórmio/metanol a 1:1 (por volume), seguido por vórtex. A mesma foi centrifugada (15000 rpm, 2 minutos), por meio de
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145 que o produto decomposto, etanolamina (etanolamina 1-3H) foi separado na camada superior (camada de água/metanol) e a anandamida radiomarcada não reagida ficou na camada mais baixa (camada de clorofórmio). 25 pL da camada superior foram transferidos em uma microplaca de 96 poços branca resistente a solvente orgânico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), 150 pL de Microscint-20 (Perkin Elmer) foi adicionado à mesma, e esta foi medido com o contador de cintilação de microplaca (TopCountTM; Beckman). Em comparação ao controle, a substância que deu um valor diminuído foi selecionada como uma substância inibidora da atividade de FAAH.
(2) Medida do valor IC50 da substância inibidora da atividade de FAAH:
Um composto do teste dissolvido em DMSO para ter uma concentração de 10 mM foi dissolvido na solução de substrato para ter uma concentração variando de 0,003 nM a 30 pM. De acordo com o método mencionado acima, o composto foi analisado para sua influência na atividade de FAAH. Como um controle negativo, DMSO foi usado. Como um controle positivo, URB597 foi adicionado à solução de substrato para ter uma concentração de 10 pM. Baseado no valor medido do controle positivo, 0%, e no valor medido do controle negativo, 100%, o valor IC50 da substância teste foi obtido. Os resultados do teste são mostrados na tabela 64.
Os resultados acima confirmam a excelente atividade inibidora de FAAH dos compostos típicos da presente invenção. Além disso, estes indicam que, quando uma substância teste é contatada com uma célula que expresse FAAH ou FAAH
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146 funcional e quando a mudança dependente de substância da atividade do teste FAAH é medida, então ela pode ser selecionada como uma substância inibidora da atividade de FAAH, isto é, um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor.
Exemplo 440:
Classificação para a substância inibidora da atividade de FAAH com o homogenado de tecido de rato administrado com substância teste:
(1) Administração ao rato, e preparação do homogenado de tecido:
Uma substância teste suspensa em solução metil da celulose (MC) 0,5% foi administrada oralmente a dois ratos Wistar masculinos com 9 semanas de idade (Japan SLC) em uma dose de 1 a 3 mg/kg. Como um controle, uma solução de MC 0,5% foi administrada a outros dois ratos. Após 30 minutos, o sangue foi coletado de cada rato sob anestesia de éter através de sua aorta. Com isto, a cabeça de cada rato foi retirada, e seu cérebro foi removido.
mL do sangue coletado foram diluídos com a mesma quantidade de água salina fisiológica, e postos delicadamente sobre 3 mL de um agente de separação (Nycoplep; AXISSHIELD) em um tubo de centrífuga. Os mesmos foram centrifugados (400 x g, 20 minutos) para coletar a camada monocitica. Os monócitos resultantes foram lavados duas vezes com salina fisiológica, e congelados e armazenados em -20°C até seu uso para a medida.
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147
Ao cérebro coletado de rato, foi adicionado cinco vezes por volume de seu peso de tampão gelado (50 mM TrisHC1 (pH 8,0), EDTA 1 mM) , e este foi homogeneizado com um homogeinizador em gelo para dar uma suspensão uniforme. Além disso, usando um gerador de onda ultra-sônica (UR-20P (seletor de força 4) , Tommy Seiko) , o mesmo foi submetido ao ultra-som por 5 segundos. Aos monócitos congelados acima, foram adicionados 100 pL de um tampão gelado (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), EDTA 1 mM) , e usando um gerador de onda ultrasônica (UR-20P (seletor de força 4), Tommy Seiko), este foi submetido ao ultra-som por 5 segundos. A concentração da proteína de cada um dos homogenados do cérebro e dos monócitos foi medida de acordo com um método do acoplamento de tintura (solução CBB de proteína de ensaio, Nacalai Tesque). Usando um tampão (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/mL, NaCl 100 mM) , os homogenados de cérebro e os monócitos foram diluídos de modo que sua concentração de proteína pudesse ser 80 pg/mL e 400 pg/mL preparando desse modo soluções enzimáticas.
(2) Medida da atividade de FAAH:
pL da solução enzimática foram reagidos com 50 L de uma solução de substrato (uma anandamida radiomarcada de 2 pCi/mL (Anandamida [etanolamina 1-3H] (American Radiolabeled Chemical)), anandamida a 8 pM (Funakoshi), Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) adicionada ao mesmo, em temperatura ambiente por 1 hora. 200 pL de uma solução de 1:1 (por volume) de clorofórmio e de metanol foram adicionados, seguido por vórtex. Foi centrifugado (12000 x g, 2 minutos),
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148 por meio de que a etanolamina decomposta do produto (etanolamina 1-3H) foi separada na camada superior (a camada água/metanol) e a anandamida radiomarcada não reagida (Anandamida [etanolamina 1-3H] ) ficou na camada mais baixa (camada de clorofórmio). 25 pL da camada superior foram transferidos em uma microplaca de 96 poços branca resistente a solvente orgânico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), 150 pL de Microscinti-20 (Perkin Elmer) foram adicionados à mesma, e ela foi medida com um contador de cintilação de microplaca (TopCountTM; Beckman).
Baseado na atividade de FAAH do controle, livre de substância teste, o cérebro ou o homogenado de monócito de rato, 100%, e na atividade de FAAH do tampão livre de tecido homogenado (Tris-HCl a 50 mM (pH 8,0), EDTA a 1 mM, BSA 0,1 mg/mL, NaCI 100 mM) , 0%, o valor relativo (%) da atividade de FAAH do homogenado de tecido de rato administrado com a substância teste foi obtido. A substância que diminuiu o valor relativo da atividade de FAAH foi selecionada como uma substância inibidora da atividade de FAAH.
Os resultados acima confirmam que, quando uma substância teste é administrada a um animal de teste e quando a mudança dependente de substância da atividade do teste FAAH no homogenado de tecido do animal é medida, a seguir podem ser selecionados para uma substância inibidora da atividade de FAAH, isto é, um remédio para frequência urinária e incontinência urinária, um remédio para bexiga hiperativa e/ou um remédio para dor.
Exemplo 441:
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Efeito do composto sobre a frequência urinária induzida por ciclofosfamida (CPA) em rato:
Os compostos foram testados por seu efeito de alívio da irritação da bexiga, usando modelos patológicos. Sa5 be-se que a administração sistêmica de ciclofosfamida (CPA) converte o composto em seu metabólito, a acroleina, e, existindo na urina, isto fere a mucosa da bexiga. Nos ratos, a administração de CPA induz a dor da bexiga ou a frequência urinária acompanhada pela cistite hemorrágica, e consequen10 temente usando tais ratos, é possível avaliar a potência do fármaco para estes sintomas. Nesta experiência, foram usados ratos Wistar fêmeas com 9 semanas de idade (Charles River). CPA (100 mg/kg) foi administrada intraperitonealmente aos ratos, e após 2 dias, os ratos foram testados. Um composto 15 teste foi administrado oralmente (p.o.) aos ratos; e após 15 minutos, água destilada (30 mL/kg) foi administrada forçadamente oralmente aos mesmos. Os ratos foram postos em uma gaiola metabólica, e sua urina foi medida continuamente por 1 hora. A quantidade total de urina foi dividida pela fre20 quência total de urinação, e a capacidade eficaz da bexiga foi assim calculada. Em consequência, no grupo administrado com o solvente, celulose metil (MC) 0,5%, a capacidade eficaz da bexiga foi reduzida, e os ratos mostraram frequência urinária. Na administração oral, a dose eficaz dos compostos 25 dos exemplos 2, 218 e 261 foi de 3 mg/kg; dos compostos dos exemplos 225, 228, 273, 313, 324, 325 e 359 foi de 1 mg/kg. Estes compostos aumentaram a capacidade eficaz reduzida da bexiga e aliviaram a condição de frequência urinária.
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150
Exemplo 442:
Efeito anti-alodinia dos compostos para rato com ligadura de nervos espinhais L5/L6 (modelo da dor neuropática) :
Um rato masculino SD de uma idade de 5 a 6 semanas foi submetido à operação de ligadura de seus nervos esquerdos L5 e L6 espinhais com linhas de seda. Para avaliar o efeito analgésico de uma substância teste, foi empregado um teste de cabelo de Von Frey. Brevemente, a pata traseira do 10 animal foi presa com cabelo, em consequência do que a força mínima do cabelo para a resposta da retirada do membro foi referida como ao ponto inicial de resposta (grama do registro) ao estimulo mecânico. No teste preliminar, confirmou-se que o ponto inicial de resposta da pata operada do animal 15 abaixou notavelmente dentro de 7 a 14 dias após a operação (sob alodinia), e o efeito anti-alodinia do composto teste foi avaliado em qualquer dia dentro de 7 a 14 dias após a operação. No dia antes da data de teste, o ponto inicial de resposta antes da administração do composto do teste foi me20 dido. Os animais do teste foram agrupados de tal modo que a diferença do valor médio e a flutuação no ponto inicial antes da administração do composto do teste nos grupos poderíam ser pequenas. No teste da avaliação de compostos teste, o valor de ponto inicial da resposta após a administração do 25 composto teste foi medida. O composto teste foi administrado oralmente 60 minutos antes da medida do valor de ponto inicial de resposta. Baseado nos pontos iniciais de resposta das patas operados e não-operadas no grupo administrado com
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151 solvente, a 0% e a 100%, respectivamente, a potência dc composto teste para seu efeito anti-alodinia foi calculada. Em consequência, na administração oral de 10 mg/kg do composto do exemplo 126, mostrou uma potência anti-alodinia de 74%.
(Tabela 1]
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)+
1 192 : FAB
2 θχχα 284 : FAB
3 284 : FAB
4 cem. 222 : ESI
5 236 : ESI
6 <χτ°^α 250: F.ST
7 0 221 : FAB
8 Όη 235 : FAB
9 0 249 : FAB
10 Αχα. 221 : FAB
11 ¥ϊΎΎοτί 235 : FAB
[Tabela 2)
Rex. N°. Str. MS m/z
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152
(M+H) *
12 vi 235 : FAB
13 vÇíT^O·. 0 249 : FAB
14 Η,Ν^Ο à°u 221 : FAB
15 263 : FAB
16 O 340 : FAB
17 213 : FAB
18 ΟχΛγΟγ/χ Vnh 213 : FAB
19 1 X^NH 291 : FAB
20 k—.ΓΧ 277 : FAB
21 V«h 245 : FAB
22 192 : FAB
[Tabela 3]
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)+
23 σ°^α 206 : FAB
24 O—^Q. 296 : ESI
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153
25 kxNH 220 : FAB
26 π^Αθ 263 : FAB
27 O kxw 263 : FAB
28 O kJ ^nh 297 : FAB
29 302 : FAB
30 ^y-χ/α. 314 : FAB
31 çp/ro. 290 : FAB
32 0 k^NH 264 : ESI
33 cr^a 268 : ESI
[Tabela 4)
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)+
34 302 : FAB
35 309 : FAB
36 crxra 304 : FAB
37 •^cro. 303 : FAB
38 CT^ra 305 : FAB
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154
39 0 Ι^,ΝΗ 298 : FAB
40 \χΝΗ 248 : ESI
41 -^XÚQ. 318 : FAB
42 ρ^ον8Ό 318 : FAB
43 350 : FAB
44 332 : FAB
[Tabela 5)
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H) *
45 Oh 357 ; FAB
46 ^ob’b. 366 : FAB
47 0. o çpXf-Q» 338 : FAB
48 cuob‘b. 352 : FAB
49 Ιχ^ΝΗ 192 : ESI
50 Ό 235 : FAB
51 L^nh 220 : ESI
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155
52 206 : ESI
53 232 : ESI
54 303 : FAB
[Tabela 6]
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)+
55 0 </NH 233 : ESI
56 258 : ESI
57 0 231 : FAB
58 0 233 : FAB
59 rv^cra U 1 303 : FAB
60 u u* 269 : FAB
61 Q-oÜ0O* 318 : FAB
62 0v ,0 V 351 : ESI
63 ΟίΆ 318 : FAB
64 vaM1. Μ 1 365 : FAB
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156
65 Ϊ 0 264 : FAB
[Tabela 7)
Rex. N°. Str. MS m/z (Μ+Η)+
66 X rr» o 0 264 : FAB
67 0 303 : FAB
68 315 : FAB
69 317 : FAB
70 Πτ Ο 317 : FAB
71 fj Ο 297 : FAB
72 ^«γ~οΧ/θ. Ο 320 : FAB
73 “0 Ο X 139 : ESI
74 181 : ESI
[Tabela 8)
Rex. Ν°. Str. MS m/z (M+H)+
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 170/288
157
75 *0^ 196 : ESI
76 251 : ESI
77 140 : ESI
78 209 : ESI
79 ίχΑ N 182 : ESI
80 240 : ESI
81 ΗΟγ^_^Λο ^hT 180 : ESI
82 168 : ESI
83 O-O-c^' 0 μ 369 : ESI
84 Ο Ν 370 : FAB
85 383 : ESI
[Tabela 9)
Rex. Ν°. Str. MS m/z (Μ+Η)+
86 412 : FAB
87 cruy-CMx/’' 483: : FAB
88 384 : FAB
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018. pág. 171/288
158
89 538 : ESI
90 567 : ESI
91 (Χ-οΟ’Όγ^»- 483 : ESI
92 ΌΝγΟγ^Αθ^ 493 : ESI
93 'οΑγγ~οΧθ 'θ'γθγν^'ο·' 522 : ESI
94 πθ^Ο^θΌ Ο Ν 251 : ESI
[Tabela 10)
Rex. Ν°. Str. MS m/z (Μ+Η)* ου (Μ-Η)“ ou <Μ) + FAB ou ESI ou ΕΙ
95 215(Μ+Η)* FAB
96 Br 268, 270 (Μ+Η)* FAB
97 208(Μ+Η)+ FAB
98 Ο^^Ονη Ο 220(Μ+Η)* FAB
99 224(Μ+Η)* FAB
100 ν°Ό^Όη 215 (Μ+Η) * FAB
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018. pág. 172/288
159
101 CN 215(M+H)+ FAB
102 0 ° 348(M+H) + FAB
103 0 348 (M+H) + ESI
104 0 0 332 (M-H)- FAB
105 0 332 (M-H)- FAB
106 0 0 333 (M+H) + ESI
[Tabela 11)
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)+ ou (Μ-H) ou (M) + FAB ou ESI ou EI
107 375(M+H)+ ESI
108 389(M+H)+ ESI
109 F 0 0 377 (M-H)- API
110 375 (M-H)- API
111 θ o 361 (M+H)+ ESI
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 173/288
160
112 0 0 387(M+H)* FAB
113 0 o 401(M+H)* ESI
114 0 O 377 (M+H)+ ESI
115 o 389(M+H) * ESI
116 ò 387 (M+H)+ ESI
117 478(M+H)* ESI
118 o 479(M+H)* FAB
[Tabela 12)
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)* ou (M-H)“ ou <M)* FAB OU ESI OU EI
119 O 359(M+H)* ESI
120 o 233(M+H)* FAB
121 --- 0 *^i!m 247 (M+H)* FAB
122 275(M+H)* ESI
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 174/288
161
123 X Ό. 289(M+H)* ESI
124 σϊ Cl Ό. 315 (M+H)* FAB
125 ò XX XzNH 279(M+H)* ESI
126 H ho^nY O XX L^NH 277 (M+H)* ESI
127 x o. 261 (M+H)* FAB
128 x n 287 (M+H)* ESI
129 Χ-Ν,χ 0 X Χ,ΝΗ 301(M+H)* ESI
130 Όγ X XX 303 (M+H) * ESI
[Tabela 13]
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)* ou (M-H)“ OU (M) + FAB ou ESI ou EI
131 0 378 (M+H)* ESI
132 0 349(M+H)* ESI
133 233 (M+H)* ESI
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 175/288
162
134 260 (M) ♦ ESI
135 288(M+H) + ESI
136 ^n^O^~C?nh 259(M+H)+ ESI
137 286(M+H) + ESI
138 0 378 (M+H)+ ESI
139 379(M+H)+ ESI
140 266(M+H)* FAB
141 291 (M+H)* FAB
142 c cr^no. 267 (M+H)* FAB
143 302 (M+H)* FAB
[Tabela 14]
Rex. Str. MS m/z (M+H)* ou
N°. (Μ-H) OU (M) *
FAB ou ESI ou EI
144 Cucr^ T T l___NH 338(M+H)* ESI
Pcliçào 870180150648, dc 12/11/2018, pág. 176'288
163
145 338 (M+H)* FAB
146 </Nh 339(M+H)* ESI
147 mA”' 341(M+Na)* ESI
148 Mo 361 (M+H) * ESI
149 466(M+H)* FAB
150 N 480(M+H)* ESI
151 0 <-Νγ°γγψ 438(M+H)* ESI
152 <ζΝγΟγ^Λο/ 0 ''''n 427 (M+H)* ESI
153 Ϊ A^M^A/y-X 0 v--' ^ny°y*y%- ò Ψ 481(M+H)* FAB
[Tabela 15]
Rex. N°. Str. MS m/z (M+H)* ou (Μ-H)’ ou (M) * FAB ou ESI ou EI
154 338(M+H)* ESI
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 177/288
164
155 186(M+H)+ ESI
[Tabela 16)
EX. n°. T Rl R2 R4 Sal
001 CH H H H oxal
002 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H H livre
003 CH 4- (3-FPhCH2O)PhCO H H livre
004 N 4- (3-FPhCH2O) PhCO H H oxal
005 N 4-cHexCHzOPhCO H H livre
006 N 4-cHex(CH2)2OphCO H H livre
007 N 4-cHepCH2OphCO H H livre
008 N 4-PhCH2OphCO H H livre
009 CH 4-cHexCH2OphO H H livre
010 CH PhCHz H H oxal
011 CH 3-PhCH2OphO H H livre
012 CH 4-PhCH2OphO H H livre
013 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 6'-Me HCI
014 CH PhCO H H livre
015 CH 4-FPh H H livre
016 CH PhCONH H H livre
017 N Ph(CH2)2 H H livre
018 CH H H HCI
019 CH O'A''^KOCH2- H H livre
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 178'288
165
020 CH <°χι 0-^^0(0¾. H H HC1
021 CH PhO H H HC1
022 N Ph H H livre
023 CH 4-H2NCOPhO H H livre
024 CH H H H oxal
[Tabela 17]
EX. n°. T R1 R2 R4 Sal
025 CH 4-H,NOOOH2PhO H H livre
026 CH 4-H2NCO (CH,) 2PhO H H livre
027 CH 3-H2NCOPhO H H oxal
028 CH 3-H2NCOCH2PhO H H oxal
029 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5'-COCMe livre
030 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5’-NMe2 HC1
031 CH 4-cHexCH2N (Me) PhO H H 2HC1
032 N Ph(CH2)s H H 2HC1
033 N 4-PhCH2OPh H H livre
034 CH Ph (CH2)2 H H HC1
035 CH PhCH2O H H HC1
036 C Ph 4-HO H HC1
037 C Ph 4-Ac H livre
038 CH Ph H H HC1
039 CH 4-H2NCOPhCCH2 H H livre
040 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5’-Cl livre
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 179/288
166
041 CH 4-H2NCOPhO(CH2)2 H H livre
042 CH 4- (3-FPhCH2O) PhO H 5’-Br livre
043 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5*-Mo4 HC1
044 CH 4-H2NCOPhCH2O H H livre
045 CH PhCH2NHCO H H livre
046 N 3-PhCH2OPh H lr3 2HCL
047 N Ph (CH2) 4 H H livre
048 N tBuOCO H H livre
049 CH 2-Cl-4-PhCH2OPhO H H HC1
050 CH PhCHz H 6'-Me HC1
051 CH PhCH2O(CH2)2 H H HC1
052 CH PhCHz H 5*-Br livre
053 CH PhCHz H 6’-CHzCMe livre
054 CH 4- (3-FPhCHzO) PhO H 5’-N(Me) (CH2) 2NMe2 2HCL
055 CH 2-HaNCOPhO H H oxal
056 N 4- (3-FPhCHzO) PhSO2 H H livre
057 CH Ph, (HO)C H H HC1
058 CH 3-HOPh H H livre
059 CH 4- (3-FPhCHzO) PhO H 5' - (CHZ) 2000Me livre
060 N Ph(CHz) 2000 H H livre
061 CH 4-H2NCOPh (CH2) 2 H H livre
062 CH P hCHzNHCOCHz H H HC1
063 CH 4-H,NOOOH2PhO H H livre
064 CH 4-H2NCOÍCH, )2PhO H H livre
065 CH l-McBenzIM2 (CHz)3 H H livre
[Tabela 18)
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 180/288
167
EX. n°. T R1 R2 R4 Sal
066 C Ph 4-NC H HCI
067 CH 2-oxoBenzlM 1 H H livre
068 CH 4-H2NCOPhO(CH2) 3 H H livre
069 CH 3-Cl-4-PhCH2OphO H H oxal
070 CH 4-[3-FphSO2N(Me) )PhO H H HCI
071 N PhCHzOCO 3- H2NCO H HCI
072 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5'-(4- EtOCOPIPEl)— oxal
073 C PhCH2 4-HO H HCI
074 N 4 -BuNHCOCHzOphCO H H p-tol
075 CH 4- (3-FPhCH2O)PhS H H p-tol
076 CH 3-EtOCOCH20ph H H oxal
077 CH 3-PhCH20ph H H oxal
078 CH 4-PhCH2OCOPhO(CH2> 2 H H livre
079 CH 4- (3-FPhCH2O) PhSOz H H livre
080 CH PhCH2OCH2 H H oxal
081 CH 4-PhCH2OphO H 5'-COOMe livre
082 CH 3- (3-H2NCOPh)PhO H H HCI
083 N PhíCHz) 2 3-oxo H livre
084 N Ph(CH2) 2 H 5' -Cl livre
085 N Ph(CH2) 2 H 5'-COOMe livre
086 CH 6-ClPy3O H H livre
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 181/288
168
087 CH 4-PhCH2OphS02 H H livre
088 CH 4-(3-NCPhCH2O)PhS02 H H livre
089 CH 4-cHexCH2OphSO2 H H livre
090 CH 4-cHex(CH2) 2OphSO2 H H livre
091 CH 6-ClPy20 H H HC1
092 CH 6-(3-FPhCH2O)Py2O H H oxal
093 CH 6-(3-H2NCOPh) Py2O H H livre
094 CH 4- O-CIPhCHaO) PhSOa H H livre
095 N 4-H2NCOPhCH2OCO H H livre
096 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5' -Me livre
097 CH 4-Me2NCOPhO (CH2) 3 H H p-tol
098 CH 4-MeNHCOPhO(CH2)3 H H livre
099 CH 4- O-FPhCHaO) PhO H 5' -CHjOac oxal
100 CH 3- (3-FPhCH2O) PhS H H p-tol
101 CH l-McBenzIM2 (CHz) 3 H H livre
[Tabela 19]
EX. n°. T Rl R2 R4 Sal
102 CH 6-(cHex(CH2)2O)Py2O H H oxal
103 CH 5- (3-FPhCH2O) Py2O H H oxal
104 CH 3- (3-FPhCFbO) PhSCh H H livre
105 CH 4-NCPhO(CH2)3 H 5'-COCMe livre
106 CH H 3- PhOCH2 H p-tol
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 182/288
169
107 CH 4-NCPhO(CH2)3 H H livre
108 CH HO H H livre
109 CH PhOCH2 H H livre
110 CH PhO(CH2)2 H H p-tol
111 CH Ph (CH2)3O(CH2)2 H H oxal
112 CH 3-Ph (CH2) sOPh H H oxal
113 CH PhO(CH2)3 H H livre
114 CH 2-H2NCOPhO(CH2) 3 H H livre
115 CH 3-H2NCOPhO(CH2) 3 H H p-tol
116 CH 4- (3-FPhCH2O) PhO H 5’-F HC1
117 N 4-cOctCH2OPhCO H H livre
118 N 4-[3- FPhCH2N (Me)) PhCO H H livre
119 N 4-cHexCH2N (Me) PhCO H H livre
120 N 3-cHexCH2OPhCO H H HC1
121 N 3-cH©xCHaN (Me) PhCO H H HBr
122 N Ph(CH2)2C0 H H p-tol
123 N PhCO H H livre
124 N PhOCHzCO H H p-tot
125 N PhCH2CO H H p-tol
126 N PhNHCHjCO H H livre
127 N Ph (CH2) 3C0 H H p-tol
128 N PhCONHCHaCO H H oxal
129 N PhN(Me)CHzCO H H 2oxal
130 N 4-HepOPhCO H H p-tol
131 N 4-(3-NCPhCH2O) PhCO 2-Me H HC1
132 N 4-(3-NCPhCH2O) PhCO 3-Me H livre
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 183/288
170
133 N 6- (3-ClPhCH2O)Py3CO H H oxal
134 N 3- (3-ClPhCH2O) PhCO H H HCI
135 N 4-H2NCOPhOCH2CO H H livre
136 N 2-H2NCOPhOCH2CO H H livre
137 N 3-H2NCOPhOCH2CO H H livre
138 N PhSOz H H livre
139 CH 6-[cHex(CH2) 20]Py2O H H oxal
140 CH 5-(3-FPhCH2O) Py2O H H oxal
141 CH 3-(3-FPhCH^) PhSO2 H H livre
142 CH 4-NCPhO(CH2)3 H 5'-OOOMe livre
[Tabela 20]
EX. n°. T R1 R2 R4 Sal
143 N PhCH2SO2 H H livre
144 N PhC&O-CO H H p-tol
145 N Py30-CO H H livre
146 N PhCH2NHCO H H livre
147 N 4- (3-ClPhCH2O)PhCO H H livre
148 N 4- (3-McPhCH2O)PhCO H H oxal
149 N 4- (3-F3CPhCH2O) PhCO H H livre
150 N 4- (3-McOPhCH2O) PhCO H H oxal
151 N 4-(3-NCPhCH2O)PhCO H H livre
152 N 4-(3,5- diFPhCHOJPhCO H H livre
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 184/288
171
153 N 4- (3-F3COPhCH2O) PhCO H H livre
154 N 4- (3-O2NPhCH2O) PhCO H H livre
155 N 4- (4-FPhCH2O) PhCO H H livre
156 N 4- (2-FPhCH2O) PhCO H H livre
157 N 4-Py2CHíOPhCO H H livre
158 N 4- (l-MeAzep3O) PhCO H H livre
159 N 4- (3-BrPhCH2O)PhCO H H livre
160 N 4-[3- ClPh(CH2)20)PhCO H H livre
161 N 4-(4-NCPhCH2O)PhCO H H livre
162 N 4- (3-IPhCH2O) PhCO H H livre
163 N 4- (3-Me2NPhCH2O) PhCO H H livre
164 N 2-C1-4-Í3- NCPhCHaO) PhCO H H livre
165 N 3-Cl-4-(3- NCPhCHjO) PhCO H H livre
166 N 4-(3-NCPhCH2O)-3- MeO-PhCO H H HCI
167 N 4- (3- McOCOPhCHzO) PhCO H H livre
168 CH cHexCH2NHCO H H livre
169 CH MeOCOÍCfch H H oxal
170 CH H2NCO (CH2) 3 H H oxal
171 CH PhCH2N (Me)CO H H livre
172 CH Py3CH2NHCO H H livre
173 CH PhNHCO H H livre
174 CH Ph(CH2) 2NHCO H H livre
175 CH Ph(CH2)4NHCO H H livre
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 185/288
172
176 CH 4-0ctPhNHC0 H H livre
177 CH 4-H2NCOPhNHCO (CH2) 3 H H livre
178 CH 3-H, NCOPhNHCO (CH2) 3 H H livre
179 CH 3-^NOOOH^Ph H H HC1
[Tabela 21)
EX. n°. T R1 R2 R4 Sal
180 CH 3- (4- H2NCOPIPE1COCH2O) Ph H H HC1
181 CH 2-H2NCOPhNHCO (CH2) 3 H H fum
182 CH 4-BuPhNHCO H H livre
183 CH 4-BuOPhNHCO H H livre
184 CH 4-HexOPh (CH2) 2NHCO H H livre
185 CH 4-Ph (CH2hOph(CH2) 2NHCO H H livre
186 CH 4-cPen (CH2) 3Oph (CH2) 2NHCO H H livre
187 CH 4-HexPhNHCO H H livre
188 CH 4-(4-McOCOPh (CH2) 2] PhNHCO H H livre
189 CH 4-HOÍCHJ 2PhNHCO H H livre
190 CH 4-PhCH2OPhNHCO H H livre
191 CH 2-H2NCO(CH2) 2PhNHCO H H livre
192 CH 4-Ph-l,3-Thiaz2NHCO H H livre
193 N PhCH2000 3- H livre
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 186'288
173
000H
194 CH 4-HOOCPhO(CH2)2 H H livre
195 CH 3-HOOCCH2Oph H H livre
196 CH l-McBenzIM2 H H livre
197 CH Ph (CH2) sCONH H H livre
198 CH 3-HOPhO H H livre
199 CH 4-HOPhO H H livre
200 CH 3-cHexCH2OphO H H HC1
201 CH 3-cHex (CH2) 20ph0 H H HC1
202 CH 3- (3-FPhCH2O) PhO H H HC1
203 CH 3-(2- FPhCKÍOPhO H H HC1
204 CH 3-(4- FPhCH2O)PhO H H HC1
205 CH 3- (3-NCPhCH2O)PhO H H oxal
206 CH 4- (3-ClPhCH2O)PhO H H HC1
207 CH 4-cHex (CH2) 20ph0 H H HC1
208 CH 4- (2-FPhCHaO) PhO H H HC1
209 CH 4-(4-FPhCH2O) PhO H H HC1
210 CH 4- (3-NCPhCH2O)PhO H H oxal
211 CH 4- (3-McOCOPhCH2O) PhO H H livre
212 CH 4- (3-H2NCOPhCH2O) PhO H H livre
213 CH 4-cHex (CH2) 3OphO H 5'-COOlMMe livre
[Tabela 22]
EX. T R1 R2 R4 Sal
n°.
Pcliçào 870180150648, dc 12/11/2018, pág. 187/288
174
214 CH 4-PIPE1 (CH2)2OPhO H 5'-C0CMe HCI
215 CH 4- (3-NCPhCH2O) PhO H 5'-C00Me oxal
216 CH 4-cHexCH2OPhO H 5'-C00Me livre
217 CH 4-HOPhO H 5'-COOH livre
218 CH 4- (3-FPhCH2O) PhO H 5'-COOH livre
219 CH PhCH2 H 5'-COOH livre
220 CH Ph H 5'-COOH livre
221 CH 4-PhCH2OPhO H 5'-COOH livre
222 CH PhCO H 5'-COOH livre
223 CH PhCH2O H 5'-COOH livre
224 CH Ph (CH2)2 H 5'-COOH livre
225 CH 4-PIPERIl(CHz)2OPhO H 5'-COOH livre
226 CH 4-NCPhO(CH2)3 H 5'-COOH livre
227 CH 4-cHex (CH2) aOPhO H 5'-COOH livre
228 CH 4-cHex (CH2) 3OPhO H 5'-COOH livre
229 CH 4- (3-NCPhCH2O) PhO H 5'-COOH livre
230 N Ph (CH2)2 H 5'-COOH 2HCL
231 CH PhCH2OCH2 H 5'-COOH livre
232 CH 4- (3-McOPhCH2O) PhO H 5'-COOH livre
233 CH 3-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-COOH livre
234 CH 3- (3-NCPhCH2O) PhO H 5'-COOH livre
235 CH 4- (3-McOCOPhCH2O) PhO H 5'-COOH livre
236 CH 4-cHexCH2OPhO H 5'-COOH livre
237 CH Ph (CH2) 3 H 5'-COOH livre
238 CH PhO(CH2)3 H 5'-COOH livre
239 CH PhO(CH2)2 H 5'-COOH livre
240 CH 4-H2NCOPh(CH2)2 H 5'-COOH livre
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175
241 CH 3-cHex (CH2) 20Ph0 H 5'-COOH livre
242 N Ph (CH2)3 H 5'-C00Na livre
243 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5*-C0NHCH2000H livre
244 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONH2 livre
245 CH 4-PhCHüOPhO H 5'-CONH2 livre
246 CH PhCH2 H 5’- CONHCH^Ob^ HC1
247 CH PhCH2 H 5'-(4- H2NCOPIPERIICO )- HC1
248 CH 4-PIPE1 (CH2)2OPhO H 5'-C0CMe HC1
[Tabela 23]
EX. n°. T R1 R2 R4 Sal
249 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5’- CONHCH2CONH2 HC1
250 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5’- Mo4 (CH2) 2NHCO oxal
251 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5’- CONH (0¾) zOMe oxal
252 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5’-(4- H2NCOPIPEICO)- livre
253 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5’- CONH (CH2) 2CONH HC 1
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176
2
254 CH 4- (3-FPhCH2O) PhO H 5’- PIPE1 (CH2)2NHC O- 2HCL
255 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5’- CONH (CH2) 2OH HCI
256 CH 4- (3-FPhCH2O) PhO H 5’-(4- HOPh (CHa) 2NHCO )- livre
257 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5(4- McPIPERA 1 CO) - oxal
258 CH PhCH2 H 5’-(3- H2NCOPh)- livre
259 CH PhCH2 H 5’-Py3 livre
260 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5'-NH2 HCI
261 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5(4- HOOCP1PE1)— oxal
262 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5' -CH2OCH2OOOH livre
263 CH 4- (3-FPhCH2O)PhO H 5'-CH2OH livre
[Tabela 24]
Ex, N°, Str. Sal
022 Livre
032 2HC1
038 Livre
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177
065 0 N Livre
104 Μ 0 FUM
117 U 0 V Livre
126 O^CVfj 0 p-tol
131 0 Livre
222 _ COOH o N Livre
264 Fy^y^qJO^ Χ^ΝγΟγ^^-^ΟΟΟΗ Μ o ilnj Livre
[Tabela 25]
Ex. N°. T R1 R4 Sal
265 CH Ph(CH2)2 5'-(4-MeOCOPh) — livre
266 CH Ph (CH2)2 5' - (3-H2NCOPh) - livre
267 CH 3-NCPh(CH2)2 5'-000H livre
268 CH 0^ H livre
269 CH H livre
270 CH Ph(CH2)2 5'-Br livre
271 CH cHex(CH2)2 H livre
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178
272 CH cHex(CH2)2 5’-C00Me livre
273 CH cv 5'-COOH livre
274 CH 3-ClPh(CHZh 5'-COOH livre
275 CH 4-NCPh(CH2)2 5'-COOH livre
276 CH 3-MeOPh(CH2)2 5'-COOH livre
277 CH 3-FPh (CH2)2 5'-COOH livre
278 CH 2-NCPh(CH2)2 5'-COOH livre
279 CH 3-H2NCOPh(CH2)2 5'-COOH livre
280 CH 3-Me2NCOPh(CH2)2 5'-COOH livre
281 CH BIP4(CH2)2 5'-COOH Na
282 CH 4-FPh(CH2)2 5'-COOH livre
283 CH 2-ClPh(CH2)2 5'-COOH livre
284 CH 4-ClPh(CH2)2 5'-COOH livre
[Tabela 26]
Ex. N°. T R1 R4 Sal
285 CH 4-BrPh(CH2)2 5' -COOH livre
286 CH 4-McOPh(CH2) 2 5' -COOH livre
287 CH Ph (CH,) 4 5' -COOH livre
288 CH 2-FPh (CH2)2 5'-COOH livre
289 CH cHex(CH2)2 5'-OOOH livre
290 CH 4-Py2Ph(CH2)2 5' -COOH livre
291 CH Ph(CH2)2 5, x^xCOOH livre
292 CH 3-BrPh(CH2)2 5' -COOH livre
293 CH BIP3(CH2)2 5' -COOH livre
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 192/288
179
294 CH 3'-NCBIP3(CH2)2 5'-COOH livre
295 CH Py4Ph(CH2)2 5'-COOH livre
296 CH Py3Ph(CH2)2 5'-000H livre
297 CH Py2(CH2)2 5'-COOH livre
298 CH 3-Py2Ph(CH2)2 5'-COOH Na
299 CH 4'-FBIP4(CH2)2 5' -COOH livre
300 CH 4'-McOBIP4(CH2)2 5' -COOH livre
301 CH 4'-NCBIP4(CH2)2 5' -COOH livre
302 CH 3'-FBIP4(CH2)2 5' -COOH livre
303 CH 3' -MC0BIP4(CH2)2 5' -COOH livre
304 CH 2'-FBIP4(CH2)2 5' -COOH livre
305 CH 3-cHexNHCOPh(CH2)2 5' -COOH Na
306 CH 3-PIPElCOPh(CH2)2 5'-COON Na
307 CH 3-M o4COPh(CH2)2 5'-COON Na
308 CH 4-PIPElCOPh(CH2)2 5' -COOH Na
309 CH 4-M o4COPh(CH2)2 5' -COOH Na
310 CH 3-PYRRICOPh(CH2)2 5'-COOH Na
311 CH 3—(4— Py2PIPERAIC0)Ph(CH2)2 5' -COOH livre
[Tabela 27)
Ex. N°. T R1 R4 Sal
312 CH 4-Et2NCOPh(CH2)2 5'-OOOH livre
313 CH 1-(6-McPy2)PIPE4(CH2)3 5'-C 00H Na
314 CH 1-ISOQÜIIPIPE4(CH2)3 5'-C 00H Na
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 193/288
180
315 CH 1-QUI2PIPE4(CH2)3 5' -CO OH Na
316 CH 4-IS0QUI1PIPERAI(CH2)3 5' -COOH Na
317 CH 1-NAPH1PIPE4(CH2)3 5'-C 00H Na
318 CH 3-NCPh(CH2)2 5' -CONH2 livre
319 CH Ph (CH2)2 5'-CONH (CH2) 2OH oxal
320 CH Ph (CH2)2 5' -CONH2 livre
321 CH 3-MeOPh(CH2) 2 5' -CONH2 livre
322 CH 3-FPh(CH2)2 5' -CONH2 livre
323 CH 2-NCPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
324 CH 3-H2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
325 CH 3-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
326 CH cHex(CH2)2 5'-CONH2 livre
327 CH 3-ClPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
328 CH 3-MeOPh(C H2)2 5'-CONH(CH2)20H oxal
329 CH 3-FPh (CH2)2 5'-CONH(CH2)20H oxal
330 CH 3-NCPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
331 CH 2-NCPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)20H oxal
332 CH Ph (CH2)2 5'-CONH(CH2)2S 03H HC1
333 CH Ph (CH2)2 5'- CONH(CH2)2CONH2 livre
334 CH 2-FPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
335 CH Ph(CH2)2 5,_ /^/CONH2 livre
336 CH Py4 (CH2) 2 5'-CONH2 livre
[Tabela 28]
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 194/288
181
Ex. N°. T R1 R4 Sal
337 CH Py3(CH2)2 5'-C0NH2 livre
338 CH 4'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 livre
339 CH 4'-McOBIP4(CH2)2 5'-CONH2 livre
340 CH BIP3(CH2)2 5'-CONH2 livre
341 CH 3'-NCBIP3 (CH2)2 5'-C0NH2 livre
342 CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)3OH oxal
343 CH Ph (CH2)2 5 '-€ ONH(CH2)3Nme2 oxal
344 CH 4'-NCBIP4(CH2)2 5'-CONH2 livre
345 CH 3'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 livre
346 CH 2'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 livre
347 CH Ph(CH2)2 5'- CONH(CH2)2Py4 oxal
348 CH Ph(CH2)2 5'- CONH(CH2)2Py3 oxal
349 CH 3-Py2Ph(CH2)2 5'-CONH2 livre
350 CH 2-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
351 CH 3-cHexNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
352 CH 3-McNHCOPh(CH2) 2 5' -CONH2 livre
353 CH 4-H2NCOPh(CH2)2 5' -CONH2 livre
354 CH 4-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
355 CH 3-PIPE 1C Oph(CH2)2 5'-CONH2 livre
356 CH 3-Mo4COPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
357 CH 4-PIPElCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
358 CH 4-Mo4COPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
359 CH 3-PYRRlCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 195/288
182
360 CH 3-Et2NCOPh (CH2) 2 5' -C0NH2 livre
361 CH 0 5' -C0NH2 livre
[Tabela 29)
Ex. N°. T R1 R4 Sal
362 CH 4-Et2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
363 CH 4-PYRRlCOPh(CH2)2 5'-CONH2 livre
364 CH Au 5'-CONH2
365 CH 3-(4-Py2PIPERAlCO) Ph(CH2)2 5*-CONH2 livre
366 CH 3 -(4-P hPIPERA 1 C 0) Ph (CH2)2 5'-CONH2 livre
367 CH 4- (4-Py2PIPERAlCO) Ph (CH2)2 5*-CONH2 livre
368 CH 4-(4-PhPIPERA 1 CO) Ph(CH2)2 5'-CONH2 livre
369 CH 3-FCH2CH2NHCOPh(CH2)2 5’-CONH2 HC1
370 CH 3-HO(CH;)NHCOPh(CH2)2 5’-CONH2 livre
371 CH 3-tBuNHCOPh(CH2)2 5*-CONH2 livre
372 CH 3-iPrNHCOPh(CH2)2 5*-CONH2 livre
373 CH 4-(2,2- DIFPYRRICO)Ph(CH2)2 5’-CONH2 livre
374 CH 3-H:NCOYHPh(CH2)2 5’-CONH2 livre
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 196'288
183
375 CH 3-PYRRlCONHPh(CH2)2 5*-CONH2 livre
376 CH 3-(2,2- DIFPYRRICO) Ph (CH2) 2 5*-CONH2 livre
377 CH 3 -(4-NAPH 1 PIPERA lCO)Ph(CH2)2 5’-CONH2 livre
378 CH l-6-McPy2>PIPE4(CH2)3 5’-CONH2 livre
379 CH 1-IS0QUI1PIPE4(CH2)3 5'-CONH2
380 CH 1-QUI2PIPE4(CH2)3 5’-CONH2
381 CH 4-ISOQUI1PIPERA1(CH2)3 5*-CONH2
382 CH 1-NAPH1PIPE4(CH2)3 5*-CONH2
[Tabela 30] ,1
Ex. N°. R1 R4 Sal
383 3-HepOPhNHCO H livre
384 4-HepOPhNHCO H livre
385 Py2NHCO(CH2)3 H 2HC1
386 4-OctPhNHCO(CH2)3 H oxal
387 Ph(CH2)4NHCO(CH2)3 H oxal
388 4-HexPhNHCO CONH2 livre
389 4-(3-FPhCH2O) PhO OAc oxal
390 4-(3-FPhCH2O) PhO OH livre
391 4-(3-FPhCH2O) PhO CN livre
392 4-cHex (CH2) <OPhO H livre
393 CO2H livre
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184
394 CO2H livre
395 4-cPen (CH2)2OPhO CO2H livre
396 4- O-FPhCHaO) PhOCH2 H livre
[Tabela 31) ,1
Ex. N°. R1 R4 Sal
397 CONlfc livre
398 <:xr CONH2 livre
399 Ph(CH2)2 jCXj-OH livre
400 4- (3-FPhCH2O) PhCH2 H HCI
401 4- (3-FPhCH2O) PhCH2 CChH livre
402 Ph(CH2)2 OH livre
403 G* COaH livre
404 Ãi.,. CONH? livre
405 4-NAPH1PIPERA1 (CHa) 3 CO2H Na
406 1- (6-MePy2)PIPE4 (CH2)2 COsH Na
407 1- (6-MePy2)PIPE4 (CH2)2 CONH2 livre
408 4-NAPH1PIPERA1 (CHa) 3 CONte livre
[Tabela 32)
Pcíiçào 870I80I50648, de I2/11/2018. pág. 198/288
185
Ex. N°. R1 R4 Sal
409 Ph (CH2)3 CONHz livre
410 Ph CONH2 livre
411 Ph(CH2)5 CONH (CH2)20H 2HCL
412 Ph (CH2)5 CONH2 livre
413 4- (3-FPhCH2O) PhCH2 H 2HCL
414 BIP4 (CH2)2 CCfcH Na
415 BIP4 (CH2)2 CONHz livre
[Tabela 33]
Ex. N°. Str. Sal
416 p-tol
417 Açu, 0 livre
418 O livre
419 0 AT p-tol
420 oxal
421 livre
422 Όγθχ^ HC1
423 0 ''ν livre
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 199/288
186 [Tabela 34) <Νγ0.^γ002Μβ
Ex. N°. T R1 Sal
424 CH Ph(CH2)2 livre
425 N Ph(CH2)2 livre
426 CH Ph(CH2)3 livre
427 CH 4-H2NCOPh(CH2)2 livre
428 CH 3-cHex(CH2)2OPhO livre
429 N Ph (CH2)3 livre
430 CH 4-cHex(CH2)2OPhO livre
431 CH 4- (3-McOPhCH2O)PhO livre
432 CH 4-(3-MeOCOPhO)PhO livre
433 CH 3-PYRRlCOPh(CH2)2 livre
434 CH 3-PIPElCOPh(CH2)2 livre
435 CH 0 livre
436 CH 3-H,NCONHPh(CH2)2 livre
437 CH 3-PIPElCONHPh(CH2)2 livre
[Tabela 35]
Ex. DAT
N°. ^-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
001 207 (M+H)+FAB
002 1,59 - 1,74 (2H, br), 1,90 - 2,05 (2H, br), 3,33 - 3,45 (1H, br), 3,45 - 3,55 (1H, br), 3,65 - 3,79 (1H,
Pcíiçào 870180150648, dc 12/11/2018, pág. 200/288
187
br), 3,84 - 3,94 (1H, br), 4,45 - 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,97 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J= 2,4, 8,1 Hz), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (2H, m), 7,64 - 7,66 (1H, m), 8,41 - 8,45 (2H, m), DMSO : 423(M+H)*FAB
003 1,40 - 1,70 (2H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,7Hz), 3,10 (1H, t, J = 12,7Hz) 3,25 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,65 - 3,75 (1H, m), 4,06 (1H, d, J= 12,2Hz), 4,23 (1H, d, J= 12,7Hz), 5,26 (2H, s), 7,14 - 7,22 (3H, m), 729 - 7,34 (2H, m), 7,42 - 7,50 (2H, m), 7,64 - 7,67 (1H, m), 8,03 (2H, d, J= 9,3Hz), 8,44 - 8,45 (2H, m), DMSO : 435(M+H)*FAB
004 436(M+H)+FAB
005 424 (M+H)+FAB
006 438(M+H)+FAB
007 438(M+H)+FAB
008 418(M+H)+FAB
009 411(M+H)+FAB
010 1,10 - 1,30 (2H, br), 1,64 (2H, d, J= 12,7Hz), 1,71 - 1,82 (1H, m), 2,56 (2H, d, J= 7,4Hz), 2,83 (1H, t, J= 11,8Hz), 2,99 (1H, t, J= 11,8Hz), 4,00 (1H, d, J= 11,8Hz), 4,15 (1H, d, J= 11,8Hz), 7,16 - 7,23 (3H, m), 7,26 - 7,32 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J= 4,4, 8,3Hz), 7,59 - 7,64 (1H, m), 8,40 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,43 (1H, d, J= 4,4Hz), DMSO : 297(M+H)+FAB
011 1,59 - 1,75 (2H, br), 1,90 - 2,06 (2H, br), 3,33 - 3,43 (1H, br), 3,45 - 3,55 (1H, br), 3,65 - 3,79 (1H, br), 3,83 - 3,94 (1H, br), 4,60 - 4,69 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,57 - 6,66 (3H, m), 7,19 (1H, t, J= 8,3Hz),
Pcliçào 870180150648, dc 12/11/2018. pág. 201/288
188
7,30 - 7,47 (6H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 8,41 - 8,45 (2H, m), DMSO : 405(M+H)+FAB
012 1,59 - 1,74 (2H, br), 1,90 - 2,05 (2H, br), 3,33 - 3,43 (1H, br), 3,45 - 3,55 (1H, br), 3,65 - 3,79 (1H, br), 3,84 - 3,94 (1H, br), 4,47 - 4,55 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,30 - 7,46 (6H, m), 7,61 - 7,66 (1H, m), 8,41 - 8,45 (2H, m), DMSO : 405 (M+H)+FAB
013 1,59 - 1,76 (2H, br), 1,90 - 2,05 (2H, br), 2,69 (3H, s), 3,33 - 3,45 (1H, br), 3,45 - 3,60 (1H, br), 3,65 - 3,79 (1H, br), 3,84 - 3,94 (1H, br), 4,48 - 4,57 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,97 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,4, 8,3Hz), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,19 (1H, dd, J= 2,5, 8,3Hz), 8,74 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO : 437(M+H)*FAB
014 1,50 - 1,70 (2H, br), 1,89 (2H, d, J = 12,7Hz), 3,11 (1H, t, J = 11,7Hz), 3,27 (1H, t, J = 11,7Hz), 3,75 (1H, tt, J= 3,2, 11,3Hz), 4,07 (1H, d, J= 11,7Hz), 4,23 (1H, d, J= 11,7Hz), 7,45 (1H, dd, J = 5,4, 8, 3Hz), 7,57 (2H, t, J= 7,8Hz), 7,63 - 7,69 (2H, m), 8,03 (2H, dd, J= 1,4, 8,3Hz), 8,44 (2H, dd, J= 1,4, 4,9Hz), DMSO : 311(M+H)*FAB
[Tabela 36]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
015 1,55 - 1,75 (2H, br), 1,83 (2H, d, J = 12,2Hz), 2,81 (1H, tt, J= 3,4, 12,2Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2Hz),
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 202/288
189
4,31 (1H, d, J= 12,2Hz), 7,10 - 7,17 (2H, m), 7,31 - 7,37 (2H, m), 7,44 - 7,48 (1H, m), 7,63 - 7,67 (1H, m), 8,43 - 8,46 (2H, m), DMSO : 301 (M+H)+ FAB
016 326 (M+H) *FAB
017 2,46 - 2,62 (6H, m), 2,72 - 2,80 (2H, m), 3,40 - 3,50 (2H, br), 3,57 - 3,65 (2H, br), 7,16 - 7,32 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J = 4,6, 8,3), 7,61 - 7,65 (1H, m), 8,42 - 8,45 (2H, m), DMSO : 312 (M+H)+FAB
018 1,60 - 1,75 (2H, br), 1,95 - 2,1,0 H, br), 3,33 - 3,41 (1H, br), 3,47 - 3,56 (1H, br), 3,69 - 3,78 (1H, br), 3,84 - 4,03 (1 H, br), 5,96 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J= 2,4, 8,7Hz), 6,73 (1H, d, J=2,4Hz), 6,82 (1H, d, 8,7Hz 1, 7,7-1 - 7,78 (1H, m), 8,04 (1H, d, J= 8,3Hz), 8,62 (1H, d, J= 4,9Hz), 8,72 (1H, s), DMSO: 343 (M+H) * FAB
019 1,20 - 1,40 (2H, br), 1,79 - 1,89(2H, br), 1,94 - 2,04 (1H, m), 2,94 (1H, t, J= 11,8Hz), 3,07 (1H, t, J = 11,8Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,3Hz 4,05 (1H, d, J = 11,8Hz), 4,22 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,95 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J= 2,5, 8,3Hz), 6,64 (1H, d, J= 2,5Hz), 6,80 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,45 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 7,630 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,40 - 8,45 (2H, m), DMSO : 357(M+H)-FAB
020 I, 16 - 1,32 (2H, br), 1,64 - 1,82 3H, ), 2,92 I H, t, = 11,7Hz), 3,06 (1H, t, J= 11,7Hz), 3,96 (2H, t, J= 6,4Hz), 4,01 Η H, d, J= 11, -Hz’, =,1- Η H, d, J= II, 7Hz), 5,95 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J= 2,5, 8,3Hz), 6,63 Η H, d, J= 2,5Hz, 6,80 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,74 -
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190
7,80 (1H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m), 8,61 (1H, d, J= 5,4Hz), 8,71 11H, br s), DMSO : 371(M+H)FAB
021 1,63 - 1,80 (2H, br), 1,97 - 1,99 (2H, br), 3,3 5- 3,45 (1H, br), 3,50 - 3,60 (1H, br), 3,71 - 3,79 (1H, br), 3,86 - 3,95 (1H, br;), 4,63 - 4,-0 (1H, m), 6,94 (1H, t, J= 7,3Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (2H, t, J= 7,3Hz), 7,76 (1H, dd, J= 4,8, 8,3Hz), 8,05 (1H, d, J= 8,3Hz), 8,62 (OH, d, J= 4,8Hz), 8,73 (1H, s), D DMSO : 299(M+H)fFAB
022 2,85 - 2,98 (2H, m), 3,68 (1H, t, J= 4,9Hz), 3,84 (H, t; J= 5,8Hz), 4,62 (1H, s), 4,82 (1H, s), 7,20 - 7,28 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J= 4,4, 8,3Hz), 7,65 - 7,69 (1H, m), 8,44 - 8,47 (2H, m), DMSO : 255(M+H)*FAB
023 3,20 - 3,24 (4H, br), 3,55 - 3,65 (2H, br), 3,72 - 3,80 (2H, br), 6,83 (1H, t, J = 7,1), 7,00 (2H, d, J = 8,3), 7,25 (2H, t, J = 7,3), 7,46 (1H, dd, J = 4,4, 8,3), 7,63 - 7,69 (1H, m), 8,43 - 8,46 (2H, m), DMSO : 284(M+H)*FAB
024 1,61 - 1,80 (2H, m), 1,97 - 2,12 (2H, m), 3,28 - 3,62 (2H, m), 3,68 - 3,99 (2H, m), 4,71 - 4,80 (1H, m), 7,05 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,12 - 7,22 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J= 4,9Hz, 8,3Hz), 7,61 - 7,68 (1H, m), 7,78 - 7,88 (3H, m), 8,41 - 8,46 (2H, m), DMSO : 342 (M+H) +FAB
025 356 (M+H) *FAB
026 370 (M+H) *FAB
027 342(M+H)*FAB
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191 [Tabela 37]
Ex. DAT
N°. 1H-BMN δ (ppm), solvente: MS m/z
028 356 (M+H) *FAB
029 481(M+H)+FAB
030 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,93 - 2,06 (2H, m), 3,04 (6H, s), 3,30 - 3,93 (4H, m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,52 (2H, m), 8,05 - 8,08 (2H, m), DMSO : 466(M+H)*FAB
031 424 (M+H) *FAB
032 2,04 - 2,20 (1H, m), 2,40 - 2,60 (1H, m), 3,10 - 4,10 (8H, m), 4,32 - 4,44 (2H, m), 7,41 - 7,50 (3H, m), 7,66 - 7,82 (2H, m), 8,05 - 8,16 (1H, m), 8,62 (1H, br), 8,80 (1H, d, J = 12,7Hz), 11,58 (1H, br), DMSO : 312 (M+H) *FA
033 1,25 - 1,35 (2H, m), 1,55 - 1,66 (2H, m), 1,70 - 1,83 (2H, m), 2,60 (2H, t, J= 7,3Hz), 3,00 - 3,22 (4H, m), 3,40 - 3,70 (4H, m), 4,00 - 4,35 (2H, m), 7,15 - 7,33 (5H, m), 7,62 (1H, br), 7,85 (1H, br), 8,50 - 8,65 (2H, m), 10,90 - 11,40 (1H, br), DMSO : 354 (M+H) ΈΑΒ
034 3,09 (4H, br), 3,50 - 3,80 (4H, m), 5,04 (2H, s), 6,94 (4H, d, J= 1,7Hz), 7,30 - 7,49 (6H, m), 7,63 - 7,68 (1H, m), 8,43 - 8,46 (2H, m), DMSO : 390 (M+H) *FAB
035 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,46 - 1,60 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 11,7Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,88 (1H, t, J= 12,2Hz), 3,03 (1H, t, 12,2Hz), 4,17 (1H, t, J=
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192
12,2Hz), 7,16 - 7,23 (3H, m), 7,27 - 7,31 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J= 5,3, 8,8Hz), 8,18 - 8,22 (1H, m), 8,69 (1H, dd, J= 1,0, 5,3Hz), 8,82 (1H, d, J= 2,5Hz), DMSO : 311(M+H)*FAB
036 1,52 - 1,68 (2H, br), 1,88 - 2,01 (2H, br), 3,22 - 3,33 (1H, br), 3,37 - 3,48 (1H, br), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,82 - 3,91 (1H, br), 4,56 (2H, s), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,36 (4H, d, J= 4,4Hz), 7,70 (1H, dd, J= 4,9, 8,3Hz), 7,95 (1H, dd, J= 1,0, 8,3Hz), 8,58 (1H, d, J= 4,9Hz), 8,66 (1H, s), DMSO : 313(M+H)+FAB
037 1,69 (2H, d, J = 12,7Hz), 1,91 - 2,11 (2H, m), 3,33 (1H, t, J = 12,7Hz), 3,47 (1H, t, J = 12,7Hz), 3,93 4,07 (2H, m), 4,13 (1H, d, J = 12,7Hz), 7,23 (1H, t, J= 7,4Hz), 7,35 (2H, t, J= 7,4Hz), 7,52 - 7,55 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J= 5,4, 8,3Hz), 8,10 - 8,14 (1H, m), 8,63 (1H, d, J= 4,9Hz), 8,77 (1H, d, J= 2,4Hz), DMSO : 299(M+H)+FAB
038 2,58 (1H, br), 2,64 (1H, br), 3,67 (1H, br), 3,83 (1H, br), 4,13 (1H, s), 4,32 (1H, s), 6,21 (1H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,44 - 7,511 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,44 - 8,47 (2H, m), DMSO : 281(M+H)+FAB
039 1,95 (3H, s), 2,00 - 2,16 (2H, br), 2,39 - 2,47 (2H, br), 3,20 - 3,30 (1H, br), 3,35 - 3,45 (1H, br), 3,63 - 3,73 (1H, br), 3,79 - 3,89 (1H, br), 7,29 - 7,34 (1H, m), 7,37 - 7,46 (5H, m), 7,60 - 7, 64 (1H, m), 8,40 - 8,43 (2H, m), DMSO : 325(M+H)*FAB
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193 [Tabela 38]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
040 1,61 - 1,81 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2Hz), 2,77 - 2,87 (1H, m), 3,05 (1H, t, J = 12,2Hz),3,19 (1H, t, J = 12,2Hz), 4,16 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,33 (1H, d, J = 12,2Hz), 7,19 - 7,24 (1H, m), 7,27 - 7,36 (5H, m), 7,91 (1H, dd, J = 5,3, 8,3Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,85 (1H, s), DMSO : 283 (M+H)*FAB
041 35(M+H)*FAB
042 1,60 - 1,76 (2H, m), 1,92 - 2,05 (2H, m), 3,30 - 3,92 (4H, m), 4,48 - 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,39 7,48 (1H, m), 7,93 - 7,96 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 457(M+H)+FAB
043 1,14 - 1,35 (2H, m), 1,68 - 1,84 (5H, m), 2,89 (1H, t, J = 11,7Hz), 3,05 (1H, t, J = 11,7Hz), 3,96 - 4,21 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,16 (1H, brs), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 7,60 - 7,65 (1H, m), 7,76 - 7,87 (3H, m), 8,40 - 8,44 (2H, m), DMSO : 370 (M+H)+FAB
044 1,60 - 1,75 (2H, m), 1,92 - 2,05 (2H, m), 3,30 - 3,92 (4H, m), 4,46 - 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,29 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 8,06 - 8,086 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 501(M+)+FAB
045 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,93 - 2,06 (2H, m), 3,31 - 3,57
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194
(6H, m), 3,70 - 3,93 (6H, m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 - 7,17 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,41 - 7,47 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,19 - 8,22 (1H, m), 8,30 - 8,33 (1H, m), DMSO : 508 (M+H)+FAB
046 1,51-1,70 (2H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 3,66-3,77 (1H, m), 3,80-3,93 (1H, m), 4,61 (2H, s), 7,33 (1H, br s), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,3, 4,4Hz), 7,63 (1H, ddd, J=8,3, 2,4, 1,5Hz), 7,86 (2H, d, J=8,3Hz), 7,94 (1H, br s), 8,42 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J=6,3, 1,5Hz), DMSO : 356(M+H)+FAB
047 340 (M+H)*FAB
048 390 (M+H) *FAB
049 1,40 - 1,52 (2H, m), 1,55 - 1,65 (2H, m), 2,30 - 2,45 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,38 - 3,64 (4H, m), 7,12 - 7,22 (3H, m), 7,25 - 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 4,8, 7,5Hz), 7,60 - 7,65 (1H, m), 8,40 - 8,45 (2H, m), DMSO : 340(M+H)*FAB
050 308 (M+H)+FAB
051 1,60 - 1,84 (2H, br), 1,92 - 2,06 (2H, br), 3,40 - 3,52 (1H, br), 3,55 - 3,75 (2H, br), 3,79 - 3,91 (1H, br), 4,59- 4,65 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,97 (1H, dd, J = 2,9, 9,3Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,31 - 7,47 (5H, m), 7,88 (1H, dd, J = 5,4, 8,8Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,9Hz), DMSO : 439 (M+H)+FAB
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195 [Tabela 39]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
052 311(M+H)*FAB
053 1,07 - 1,27 (2H, m), 1,53 (2H, q, J = 6,4Hz), 1,62 - 1,76 (3H, m), 2,90 (1H, t, J = 13,2Hz), 3,04 (1H, t, J = 13,2Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,15 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,46 (2H, s), 7,26 - 7,39 (5H, m), 7,73 - 7,78 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,70 (1H, s), DMSO : 341(M+H)+FAB
054 374, 376(M+H)*FAB
055 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,64 (2H, d, J = 13,2Hz), 1,71 - 1,83 (1H, m), 2,56 (2H, d, J = 7,4Hz), 2,83 (1H, t, J = 12,2Hz), 2,98 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,36 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,65 (2H, s), 7,17 - 7,22 (3H, m), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,5, 8,8Hz), 8,33 (1H, d, J=2,5Hz), DMSO : 341(M+H)*FAB
056 523 (M+H) *FAB
057 342(M+H)*FAB
058 471(M+H)+FAB
059 389 (M+H)+FAB
060 299 (M+H)*FAB
061 1,58 - 1,75 (2H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,30 - 3,91 (7H, m), 4,47 - 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,39 -
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196
7,47 (1H, m), 7,51 - 7,55 (1H, m),8,24 - 8,27 (1H, m), 8,30 - 8,34 (1H, m), DMSO : 509(M+H)+FAB
062 356 (M+H) +FAB
063 1,07-1,31 (2H, m), 1,42-1,55 (1H, m), 1,52-1,64 (2H, m), 1,72-1,86 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=7,5Hz), 2,782,91 (1H, m), 2,94-3,07 (1H, m), 3,93-4,07 (1H, m), 4,09-4,23 (1H, m), 7,26 (1H, br s), 7,29 (2H, d, J=8,6Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,6, 4,8Hz), 7,61 (1H, ddd, J=8,6, 2,7, 1,5Hz), 7,80 (2H, d, J=8,0Hz), 7,89 (1H, brs), 8,41 (1H, d, J=2,7Hz), 8,42 (1H, dd, J=4,8, 1,1Hz), DMSO : 354(M+H) +FAB
064 354 (M+H) +FAB
065 1,34-1,57 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 2,92-3,08 (1H, m), 3,07-3,23 (lH,m), 3,98-4,13 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, m), 6,44 (1H, dd, J=16,l, 5,9Hz), 6,50 (1H, d, J=16,lHz), 7,30 (1H, br s), 7,45 (1H, dd, J=8,3, 4,4Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3Hz), 7,63 (1H, ddd, J=8,3, 2,5, 1,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,3Hz), 7,92 (1H, br s), 8,43 (1H, d, J=l,9Hz), 8,43 (1H, dd, J=4,4, 1,9Hz), DMSO : 352(M+H)+FAB
066 1,03 - 1,23 (2H, m), 1,35 - 1,43 (2H, m), 1,46 - 1,62 (1H, m), 1,72 - 1,87 (4H, m), 2,82 - 2,92 (3H, m), 3,03 (1H, t, J = 11,8Hz), 3,74 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 11,8Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,8Hz), 7,11 - 7,21 (2H, m), 7,42 - 7,49 (2H, m), 7,52 - 7,56 (1H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 8,40 - 8,44 (2H, m), DMSO : 379(M+H)+ESI
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197 [Tabela 40]
Ex. DAT
N°. 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
067 308 (M+H) +FAB
068 339 (M+H) +FAB
069 1,04-1,26 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,48-1,61 (1H, m), 1,70-1,83 (4H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=6,4Hz), 4,12-4,22 (1H, m), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (1H, br s), 7,44 (1H, dd, J=8,3, 4,9Hz), 7,61 (1H, ddd, J=8,3, 2,9, 1,5Hz), 7,81 (1H, br s), 7,83 (2H, d, J= 8,8Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4Hz), 8,42 (1H, dd, J=4,9, 1,4Hz), DMSO : 384(M+H)*FAB
070 1,57 - 1,75 (2H, br), 1,90 - 2,06 (2H, br), 3,30 - 3,42 (1H, br), 3,45 - 3,56 (1H, br), 3,65 - 3,78 (1H, br), 3,80 - 3,95 (1H, br), 4,55- 4,61 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,9, 9,3Hz), 7,14 - 7,18 (2H, m), 7,31 - 7,48 (6H, m), 7,62 - 7,67 (1H, m), 8,42 - 8,45 (2H, m), DMSO : 439(M+H)*FAB
071 486(M+H)*FAB
072 385(M+H)+FAB
073 578 (M+H)+FAB
074 313 (M+H)+FAB
075 441(M+H)+FAB
076 439 (M+H)+FAB
077 1,21 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,58 - 1,78 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,7Hz), 2,77 (1H, tt, J= 3,8, 12,2Hz), 2,98 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,14 (1H, t, J = 12,2Hz),
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198
4,10 - 4,21 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,76 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,0, 7,4Hz), 6,87 (1H, t, J = 2,0Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,64 - 7,67 (1H, m), 8,42 - 8,47 (2H, br), DMSO : 385(M+H)+FAB
078 1,58 - 1,78 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2Hz), 2,77 (1H, tt, J= 3,4, 12,2Hz), 2,98 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,14 (1H, t, J = 12,2Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,31 (1H, d, J = 12,2Hz), 5,10 (2H, s), 6,84 - 6,90 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,31 - 7,48 (6H, m), 7,64 - 7,67 (1H, m), 8,42 - 8,47 (2H, m), DMSO : 389(M+H)*FAB
079 461 (M+H)+FAB
080 1.40- 1,66 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,82-2,97 (1H, m), 2,97-3,14 (1H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,01-4,17 (1H, m), 4,18-4,33 (1H, m), 5,26 (2H, s), 7,16-7,23 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=9,0Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7.41- 7,46 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,62 (1H, ddd, J=8,3, 2,7, 1,5Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 8,40 (1H, d, J=2,4Hz), 8,42 (1H, dd, J=4,7, 1,5Hz), DMSO : 471(M+H)*FAB
081 1,10-1,34 (2H, m) 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,70-3,95 (1H, br s), 3,34 (2H, d, J= 6,4Hz), 3,95-4,07 (1H, m), 4,11-4,23 (1H, m), 4,48 (2H, s), 7,25-7,38 (7H, m), 7,44 (1H, dd, J=8,3, 4,6Hz), 7,62 (1H, ddd, J=8,3, 2,6 1,2Hz), DMSO : 327(M+H)+FAB
082 462 (M+)FAB
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083 418(M+H)+FAB
[Tabela 41)
Ex. DAT
N°. 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
084 326 (M+H) +FAB
085 2,49 - 2,62 (6H, m), 2,73 - 2,81 (2H, m), 3,40 - 3,66 (4H, m), 7,15 - 7,32 (5H, m), 7,93 (1H, t, J = 1,9Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 346(M+H)*FAB
086 2,49 - 2,62 (6H, m), 2,73 - 2,81 (2H, m), 3,46 (2H, br), 3,62 (2H, br), 3,90 (3H, s), 7,15 - 7,32 (5H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2,0, 2,7Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,94 (1H, d, J = 1,7Hz), DMSO : 370(M+H)+FAB
087 1,63 - 1,80 (2H, br), 1,97 - 2,11 (2H, br), 3,33 - 3,41 (1H, br), 3,43 - 3,58 (1H, br), 3,68 - 3,82 (1H, br), 3,83 - 3,96 (1H, br), 4,72- 4,80 (1H, m), 7,43 - 7,48 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 3,2, 8,8Hz), 7,62 - 7,67 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,43 - 8,45 (2H, m), DMSO 334 (M+H) +FAB
088 1,39-1,65 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,83-3,13 (2H, m), 3,46-3,55 (1H, m), 4,03-4,33 (2H, m), 5,23 (2H, s), 7,29 (2H, d, J=8,8Hz), 7,33-7,51 (6H, m), 7,62 (1H, ddd, J=l,5, 2,9, 8,3Hz), 7,80 (2H, d, J=8,8Hz), 8,40 (1H, d, J=2,4Hz), 8,42 (1H, dd, J=l,5, 4,9Hz), DMSO : 453 (M+H) *FAB
089 1,40-1,65 (2H, m), 1,88-1,99 (2H,, m), 2,83-3,14 (2H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,03-4,34 (2H, m), 5,30 (2H,
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s), 7,31 (2H, d, J=8,8Hz), 7,44 (1H, dd, J=4,9, 8,3Hz), 7,59-7,68 (2H, m), 7,79 7,87 (4H, m), 7,96- 7,98 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=2,4Hz), 8,42 (1H, dd, J=l,5, 4,9Hz), DMSO : 478(M+H)+FAB
090 469 (M+H)*FAB
091 473 (M+H) *FAB
092 334 (M+H) *FAB
093 424 (M+H) +FAB
094 419(M+H)*FAB
095 487 (M+H)*FAB
096 385 (M+H) *FAB
097 437 (M+H)*FAB
098 1,06-1,26 (2H, m), 1,37-1,44 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,73-1,82 (4H, m), 2,86 (1H, t, J=12,2Hz), 2,94 (6H, s), 3,05 (1H, t, J=12,2Hz), 3,97-4,04 (3H, m), 4,18 (1H, d, J=ll,7Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,36 (2H, d, J=8,8Hz), 7,73 (1H, dd, J=4,8, 8,3Hz), 7,968,01 (1H, m), 8,59 (1H, dd, J=l,5, 4,8Hz), 8,67 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO : 412(M+H)+FAB
099 1,02-1,22 (2H, m), 1,36-1,44 (2H, m), 1,49-1,61 (1H, m), 1,72-1,82 (4H, m), 2,75 (3H, d, J=4,4Hz), 2,87 (1H, t, J=12,2Hz), 3,02 (1H, t, J=12,2Hz), 3,98-4,05 (3H, m), 4,17 (1H, d, J=12,2Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,43 (1H, dd, J=4,4, 8,3Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=8,3Hz), 8,22-8,27 (1H, m), 8,38- 8,43 (2H, m), DMSO : 398(M+H)+FAB
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201 [Tabela 42]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
100 1,58 - 1,74 (2H, m), 1,90 - 2,06 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,30 - 3,95 (4H, m), 4,48 - 4,58 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,54 - 7,57 (1H, m), 8,27 - 8,34 (1H, m), 8,34 - 8,42 (1H, m), DMSO : 495 (M+H)+FAB
101 1,40-1,64 (2H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 3,05-3,18 (1H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 3,51-3,62 (1H, m), 3,88-4,01 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 5,16 (2H, s), 6,90-6,95 (1H, m), 6,98-7,03 (1H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,137,19 (1H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,8, 5,4Hz), 7,99 (1H, ddd, J=8,3, 2,4, 1,0Hz), 8,56-8,61 (1H, m), 8,67 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO : 439(M+H)+FAB
102 426(M+H)+FAB
103 1,58 - 1,78 (2H, br), 1,97 - 2,11 (2H, br), 3,30 - 3,60 (2H, br), 3,70 - 3,79 (1H, br), 3,85 - 3,96 (1H, br), 5,11 - 5,16 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,12 - 7,20 (1H, m), 7,25 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,50 (3H, m), 7,61 - 7,67 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,5Hz), 8,40 - 8,46 (2H, br), DMSO: 424(M+H)+FAB
104 1,16-1,32 (2H, m) 1,70-1,82 (2H, m), 1,79-1,91 (1H, m), 2,82-2,99 (1H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,34 (2H, d, J=6,3Hz), 3,98-4,07 (1H, m), 4,11 (2H, dd, J=5,8, 1,4Hz), 4,14-4,23 (1H, m), 6,36 (1H, ddd, J=16,l,
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202
5,8, 5,8Hz), 6,61 (1H, d, J=16,lHz), 6,63 (1H, s), 7,21-7,29 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,61 (1H, ddd, J=8,3, 2,4, 1,4Hz), 8,37-8,64 (2H, m), 13,12 (1H, br s), DMSO : 353(M+H)* FAB
105 471(M+H)*FAB
106 424 (M+H) ΨΑΒ
107 313(M+H)*FAB
108 1,04-1,24 (2H, br), 1,36-1,43 (2H, m), 1,48-1,61 (1H, m), 1,72-1,82 (4H, m), 2,87 (1H, t, J=ll,7Hz), 3,03 (1H, t, J=ll,7Hz), 4,01 (1H, d, J=ll,7Hz), 4,07 (2H, t, J=6,4Hz), 4,17 (1H, d, J=ll,7Hz), 7,10 (2H, d, J=8,8Hz), 7,44 (1H, dd, J=5,4, 8,3Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,8Hz), 8,40-8,44 (2H, m), DMSO : 366 (M+H) +FAB
109 223(M+H)+FAB
110 1,23-1,43 (2H, m), 1,86 (2H, d, J=12,7Hz), 1,97-2,09 (1H, m), 2,93 (1H, t, J=12,2Hz), 3,09 (1H, t, J=12,2Hz), 3,88 (2H, d, J=12,7Hz), 4,07 (1H, d, J=12,2Hz), 4,23 (1H, d, J=12,2Hz), 6,90-6,96 (3H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J=4,4, 8,3Hz), 7,617,65 (1H, m), 8,41 8,44 (2H, m), DMSO : 313(M+H)*FAB
111 1,16-1,36 (2H, m), 1,67-1,85 (5H, m), 2,93 (1H, t, J=12,2Hz), 3,08 (1H, t, J=12,2Hz), 4,00 (1H, d, J=12,2Hz), 4,03 (2H, t, J=6,3Hz), 4,17 (1H, d, J=12,2Hz), 6,90-6,96 (3H, m), 7,26 7,31 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J=4,9, 8,3Hz), 8,03-8,08 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J=l,0, 4,9Hz), 8,72 (1H, d, J=2,5Hz), DMSO : 327 (M+H) *FAB
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203 [Tabela 43]
Ex. N°. DAT 1H-BMN δ (ppm), solvente: MS m/z
112 1,05 - 1,25 (2H, m), 1,47 - 1,52 (2H, m), 1,58 - 1,68 (1H, m), 1,70 - 1,84 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,87 (2H, t, J = 12,2Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,2Hz), 4,00 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,15 (IH, d, J = 12,2Hz), 7,15 - 7,22 (3H, m), 7,25 - 7,30 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 7,59 - 7,64 (1H, m), 8,38 - 8,44 (2H, m), DMSO : 369(M+H)*FAB
113 1,65 - 1,75 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2Hz), 1,98 - 2,05 (2H, m), 2,72 - 2,80 (3H, m), 2,98 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,14 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,3Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,7Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,7Hz), 6,75 - 6,79 (1H, m), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,16 - 7,32 (6H, m), 7,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,8Hz), 7,64 - 7,68 (1H, m), 8,42 - 8,47 (2H, br), DMSO : 417(M+H)+FAB
114 1.10- 1,26 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,48-1,62 (1H, m), 1,70-1,82 (4H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,96-3,11 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,4Hz), 3,97-4,07 (1H, m), 4.10- 4,24 (1H, m), 6,89 6,95 (3H, m), 7,24-7,32 (2H, τη), 7,44 (1H, dd, J=8,3, 3,9Hz), 7,61 (1H, ddd, J=8,3, 2,9, 1,5Hz), 8,40 (1H, d, J=2,9Hz), 8,42 (1H, dd, J=4,4, 1,5Hz), DMSO : 341(M+H)*FAB
115 1,06-1,26 (2H, br), 1,37-1,45 (2H, m), 1,50-1,62 (1H, m), 1,72-1,88 (4H, m), 2,88 (1H, t, J=13,2Hz), 3,03 (1H, t, J=13,2Hz), 4,01 (1H, d, J=ll,7Hz), 4,13 (2H, t, J=6,3Hz), 4,18 (1H, d, J=ll,7Hz), 7,02 (1H, t,
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J=7,8Hz), 7,14 (1H, d, J=7,8Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,53-7,64 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J=l,9, 7,8Hz), 8,40- 8,44 (2H, m), DMSO : 384(M+H)+FAB
116 1,05-1,25 (2H, br), 1,36-1,45 (2H, m), 1,52-1,64 (1H, m), 1,73-1,83 (4H, m), 2,88 (1H, t, J=12,7Hz), 3,05 (1H, t, J=12,7Hz), 3,99-4,05 (3H, m), 4,18 (1H, d, J=12,7Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,34 (2H, t, J=8,3Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J=4,9, 8,3Hz), 7,928,02 n(2H, m), 8,57-8,60 (1H, m), 8,67 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO : 384 (M+H)+FAB
117 1,59 - 1,74 (2H, m), 1,96 - 2,03 (2H, m), 3,27 - 3,56 (2H, m), 3,70 - 3,95 (5H, m), 4,48 - 4,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 16,1Hz), 6,96 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 16,1Hz), 8,10 (1H, dd, J = 1,5Hz, 2,4Hz), 8,46 (1H, d, J=2,4Hz), 8,75 (1H, d, J = 1,5Hz), DMSO : 507(M+H)+FAB
118 1,60 - 1,76 (2H, m), 1,92 - 2,05 (2H, m), 3,30 - 3,55 (2H, m), 3,66 - 3,93 (2H, m), 4,48 - 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,39 - 7,47 (1H, m), 7,75 - 7,82 (1H, m), 8,35 - 8,40 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,5Hz), DMSO : 441(M+H)+FAB
119 452 (M+H) +FAB
120 449(M+H)*FAB
121 437 (M+H)*FAB
122 0,96 - 1,27 (5H, m), 1,60 - 1,86 (6H, m), 3,26 - 3,82 (8H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,3Hz), 6,92 - 7,04 (3H,
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m), 7,36 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,62 - 7,69 (1H, m), 7,90 (1H, br), 8,50 - 8,66 (2H, m), DMSO : 424 (M+H) *FAB
123 437 (M+H) *FAB
[Tabela 44]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
124 2,29 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,37 - 3,62 (8H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,15 - 7,22 (1H, m), 7,24 - 7,32 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,80 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 8,05 - 8,10 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J= 1,0, 4,9Hz), 8,73 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO : 340(M+H)+FAB
125 312(M+H)+FAB
126 3,46-3,59 (2H, m), 3,61-3,77 (4H, m), 3,78-3,92 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=15,5Hz), 7,36-7,45 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=8,0Hz), 7,54 (1H, d, J=15,5Hz), 7,71-7,76 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 4,8Hz), 8,07-8,12 (1H, m), 8,64 (1H, dd, J=5,3, 1,1Hz), 8,75 (1H, d, J=2,2Hz)), DMSO : 338(M+H)ES
127 342(M+H)*ESI
128 326 (M+H)+FAB
129 341(M+H)*ESI
130 354 (M+H) +FAB
131 3 52 (M+H) TAB
132 369 (M+H)+FAB
133 355 (M+H) +FAB
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206
134 426(M+H)+FAB
135 457 (M+H)+FAB
136 457 (M+H)+FAB
137 453 (M+H)+FAB
138 3,30 - 3,82 (8H, br), 5,08 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,8), 7,06 - 7,08 (1H, m), 7,11 - 7,14 (1H, m), 7,38 - 7,47 (4H, m), 7,53 (1H, s), 7,70 - 7,80 (1H, br), 7,95 - 8,08 (1H, br), 8,58 (2H, m), DMSO : 452 (M+H)+FAB
139 385(M+H)+ESI
140 385(M+H)+ESI
141 385(M+H)ESI
142 348(M+H)+FAB
143 362 (M+H)+FAB
144 2,29 (3H, s), 3,40 - 3,71 (8H, m), 5,12 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,30 - 7,41 (5H, m), 7,49 (2H, d, J = 8, 3Hz), 7,80 (1H, dd, J = 5,4, 8,3Hz), 8,02 - 8,11 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,73 (1H, d, J = 1,9Hz), DMSO : 342(M+H)+FAB
145 329 (M+H) +FAB
146 341(M+H)+FAB
147 3,44 - 3,71 (8H, m), 5,18 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 - 7,50 (6H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 - 7,67 (1H, m), 8,40 - 8,44 (2H, m), DMSO : 452 (M+H)+FAB
148 432 (M+H) +FAB
149 3,40 - 3,71 (8H, m), 5,28 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,40 - 7,48 (3H, m), 7,62 - 7,68 (2H, m),
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207
7,72 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,84 (1H, s), 8,42 - 8,46 (2H, m), DMSO : 486(M+H)*FAB
[Tabela 45]
Ex. DAT
N°. 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
150 448(M+H)+FAB
151 3,43 - 3,74 (8H, m), 5,23 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,40 - 7,48 (3H, m), 7,60 - 7,67 (2H, m), 7,79 - 7,85 (2H, m), 7,95 (1H, br), 8,42 - 8,46 (2H, m), DMSO : 443(M+H)*FAB
152 3,43 - 3,74 (8H, m), 5,20 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,14 - 7,26 (3H, m), 7,40 - 7,49 (3H, m), 7,60 - 7,68 (1H, m), 8,42 - 8,46 (2H, m), DMSO : 454 (M+H)*FAB
153 502 (M+H) +FAB
154 3,42 - 3,74 (8H, m), 5,33 (2H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42 - 7,49 (3H, m), 7,63 - 7,67 (1H, m), 7,72 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,19 - 8,23 (1H, m), 8,34 (1H, br), 8,42 - 8,46 (2H, m), DMSO : 463(M+H)*ESI
155 3,43 - 3,74 (8H, m), 5,14 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,40 - 7,56 (5H, m), 7,60 - 7,67 (1H, m), 8,40 - 8,46 (2H, m), DMSO : 436 (M+H)+FAB
156 436 (M+H)+FAB
157 419(M+H)+FAB
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208
158 439 (M+H)+ESI
159 3,43 - 3,74 (8H, m), 5,17 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,40 - 7,50 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,63 - 7,70 (2H, m), 8,42 - 8,47 (2H, m), DMSO : 496, (M+H)+FAB
160 3,07 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,43 - 3,74 (8H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,6Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,24 - 7,48 (7H, m), 7,62 - 7,67 (1H, m), 8,42 - 8,46 (2H, m), DMSO : 466(M+H)*FAB
161 443(M+H)+FAB
162 544 (M+H) *FAB
163 461 (M+H)*FAB
164 477 (M+H)+FAB
165 477 (M+H)+FAB
166 473 (M+H)*FAB
167 476(M+H)+FAB
168 346(M+H)+FAB
169 307 (M+H) +FAB
170 1,00-1,20 (2H, m), 1,18-1,25 (2H, m), 1,35-1,50 (1H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,14 (2H, t, J=7,4Hz), 2,77-2,91 (1H, m), 2,92-3,09 (1H, m), 3,90-4,07 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 6,68 (1H, br s), 7,22 (1H, br s), 7,45 (1H, dd, J=8,3, 4,9Hz), 7,56-7,66 (1H, τη), 8,25 8,50 (2H, m), DMSO : 292 (M+H)+FAB
171 354 (M+H) +FAB
172 341(M+H)+FAB
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209 [Tabela 46]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
173 1,54-1,79 (2H, m), 1,82-1,96 (2H, m), 2,62 (1H, dddd, J=ll,2, 11,2, 3,4, 3,4Hz), 2,88-3,07 (1H, m), 3,043,23 (1H, m), 4,00-4,16 (1H, m), 4,16-4,32 (1H, m), 6,99-7,07 (1H, m), 7,25 7,34 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J=8,3, 4,9Hz), 7,58-7,65 (2H, m), 7,65 (1H, ddd, J=8,3, 2,4, 1,4Hz), 8,41-8,46 (2H, m), 9,94 (1H, s), DMSO : 326(M+H)+FAB
174 1,42-1,65 (2H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 2,35 (1H, dddd, J=ll,3, 11,3, 3,4, 3,4Hz), 2,72 (2H, t, J=7,3Hz), 2,83-2,99 (1H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 3,28 (2H, t, J=7,3Hz), 3,91-4,06 (1H, m), 4,08-4,23 (1H, m), 7,167,23 (3H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J=8,3, 4,9Hz), 7,62 (1H, ddd, J=8,3, 2,5, 1,0Hz), 7,90 (1H, br t, J=5,4Hz), 8,41 (1H, d, J=2,5Hz), 8,43 (1H, dd, J=4,9, 1,5Hz), DMSO : 354(M+H)+FAB
175 1,40 (2H, tt, J=7,3, 7,3Hz), 1,56 (2H, tt, J=7,3, 7,3Hz), 1,47-1,66 (2H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 2,302,40 (1H, m), 2,57 (2H, t, J=7,8Hz), 2,86-2,94 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,07 (2H, dt, J=6,9, 6,9Hz), 3,93-4,07 (1H, m), 4,10-4,24 (1H, m), 7,12-7,21 (3H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J=8,3, 4,9Hz), 7,62 (1H, ddd, J=8,3, 3,0, 1,5Hz), 7,81 (1H, br t, J=5,4Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4Hz), 8,43 (1H, dd, J=4,4, 3,0Hz), DMSO : 382(M+H)*FAB
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210
176 0,85 (3H, t, J=6,4Hz), 1,17-1,32 (10H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,54-1,76 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,51 (2H, t, J=6,4Hz), 2,55-2,64 (1H, m), 2,88-3,04 (1H, m), 2,99-3,20 (1H, m), 4,00 4,14 (1H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 7,10 (2H, d, J=8,3Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,3, 4,4Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3Hz), 7,64 (1H, ddd, J=8,3, 2,5, 1,5Hz), 8,40-8,46 (2H, m), 9,85 (1H, s), DMSO : 43 8 (M+H)*FAB
177 411(M+H)+FAB
178 411(M+H)+FAB
179 1,58 - 1,78 (2H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,2Hz), 2,75 - 2,83 (1H, m), 3,03 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,18 (1H, t, J = 12,2Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,7Hz), 4,32 (1H, d, J = 12,7Hz), 4,42 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,3Hz), 6,88 - 6,92 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,38 (1H, br), 7,52 (1H, br), 7,77 (1H, dd, J = 5,3, 8,3Hz), 8,02 - 8,09 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,74 (1H, d, J=2,0Hz), DMSO : 356(M+H)+FAB
180 467 (M+H)*ESI
181 411(M+H)*FAB
182 382 (M+H)*FAB
183 398 (M+H)+FAB
184 454 (M+H)+FAB
185 502 (M+H)*FAB
186 480 (M+H)*FAB
187 410(M+H)+FAB
188 488 (M+H)+FAB
189 370 (M+H) +FAB
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211
190 432 (M+H)+FAB
[Tabela 47)
Ex. DAT
N°. 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
191 397 (M+H) +FAB
192 409(M+H)+ESI
193 386 (M+H) *FAB
194 371(M+H)+FAB
195 357 (M+H) *ESI
196 337 (M+H) +FAB
197 1,20-1,32 (2H, m), 1,28-1,48 (2H, m), 1,47-1,62 (4H, m), 1,70-1,86 (2H, m), 2,06 (2H, t, J=7,3Hz), 2,56 (2H, t, J=7,3Hz), 2,98-3,10 (1H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 3,83-3,97 (1H, m), 3,98-4,13 (1H, m), 7,12-7,21 (3H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J=8,3, 4,4Hz), 7,62 (1H, ddd, J=8,3, 2,5, 1,5Hz), 7,78 (1H, br d, J=7,3Hz), 8,41 (1H, d, J=2,5Hz), 8,43 (1H, dd, J=4,9, 1,5Hz), DMSO : 396 (M+H) *FAB
198 315(M+H)*FAB
199 1,57 - 1,75 (2H, br), 1,90 - 2,03 (2H, br), 3,28 - 3,40 (1H, br), 3,43 - 3,57 (1H, br), 3,64 - 3,79 (1H, br), 3,82 - 3,93 (1H, br), 4,38- 4,46 (1H, m), 6,69 (2H, brd, J = 8,8Hz), 6,83 (2H, brd, J = 8,8Hz), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 7,61 - 7,66 (1H, m), 8,43 (2H, d, J = 3,0Hz), 8,96 (1H, s), DMSO : 315(M+H)+FAB
200 0,96 - 1,30 (5H, m), 1,60 - 1,83 (8H, m), 1,94 - 2,09
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212
(2H, m), 3,33 - 3,44 (1H, br), 3,48 - 3,60 (1H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,75 (2H, d, J = 6,3Hz), 3,85 - 3,95 (1H, br), 4,64 - 4,70 (1H, m), 6,50 - 6,60 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 13,7Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5,4, 8,3Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,82 (1H, d, J = 1,9Hz), DMSO : 411(M+H)+FAB
201 425 (M+H) +FAB
202 1,60 - 1,76 (2H, br), 1,95 - 2,07 (2H, br), 3,33 - 3,45 (1H, br), 3,47 - 3,58 (1H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,85 - 3,96 (1H, br), 4,63 - 4,70 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,59 - 6,64 (3H, m), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,26 - 7,31 (2H, m), 7,41 - 7,48 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J = 5,4, 8,8Hz), 8,06 (1H, brd, J = 7,3Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4Hz), DMSO : 423 (M+H)+FAB
203 1,60 - 1,80 (2H, br), 1,90 - 2,07 (2H, br), 3,33 - 3,45 (1H, br), 3,47 - 3,60 (1H, br), 3,70 - 3,81 (1H, br), 3,85 - 3,96 (1H, br), 4,63 - 4,71 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,60 - 6,69 (3H, m), 7,18 - 7,28 (3H, m), 7,39 - 7,47 (1H, m), 7,56 (1H, dt, J= 1,4, 7,8Hz), 7,83 - 7,89 (1H, m), 8,15 - 8,20 (1H, m), 8,68 (1H, brd, J= 5,4Hz), 8,81 (1H, br), DMSO : 423(M+H)TAB
204 423 (M+H)+FAB
205 1,60 - 1,84 (2H, br), 1,94 - 2,06 (2H, br), 3,30 - 3,42 (1H, br), 3,45 - 3,56 (1H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,84 - 3,96 (1H, br), 4,61- 4,69 (1H, m), 5,16 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 2,5Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,5Hz), 6,66 (1H, t, J = 1,9Hz), 7,20 (1H, t, J =
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7,8Hz), 7,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 7,60 - 7,67 (2H, m), 7,78 - 7,83 (2H, m), 7,92 (1H, br), 8,45 (2H, m), DMSO : 430 (M+H) TAB
[Tabela 48]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
206 1,59 - 1,76 (2H, br), 1,91 - 2,07 (2H, br), 3,33 - 3,42 (1H, br), 3,45 - 3,56 (1H, br), 3,69 - 3,80 (1H, br), 3,82 - 3,94 (1H, br), 4,45 - 4,55 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,36 - 7,46 (3H, m), 7,50 (1H, br), 7,75 (1H, dd, J= 4,9, 8,3Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,5Hz), DMSO : 439(M+H)*FAB
207 0,88 - 1,01 (2H, m), 1,09 - 1,30 (3H, m), 1,40 - 1,51 (1H, m), 1,55 - 1,76 (9H, m), 1,93 - 2,05 (2H, m), 3,30 - 3,42 (1H, br), 3,46 - 3,60 (1H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,85 - 3,95 (3H, m), 4,45 - 4,55 (1H, m), 6,84 - 6,94 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J = 4,9, 8,3Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,9Hz), DMSO : 425(M+H)+FAB
208 1,60 - 1,80 (2H, br), 1,94 - 2,07 (2H, br), 3,31 - 3,44 (1H, br), 3,46 - 3,60 (1H, br), 3,69 - 3,82 (1H, br), 3,84 - 3,96 (1H, br), 4,50 - 4,58 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,97 (4H, s), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,39 - 7,45 (1H, m), 7,54 (1H, dt, J= 1,5, 7,3Hz), 7,81 (1H, dd, J= 5,4, 8,3Hz), 8,10 (1H, brd, J= 8,3Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,77 (1H, s), DMSO : 423 (M+H)+FAB
209 1,60 - 1,80 (2H, br), 1,94 - 2,07 (2H, br), 3,31 -
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214
3,44 (1H, br), 3,46 - 3,60 (1H, br), 3,69 - 3,80 (1H, br), 3,82 - 3,96 (1H, br), 4,48- 4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,18 - 7,26 (2H, m), 7,45 7,51 (2H, m), 7,78 - 7,89 (1H, m), 8,07 - 8,19 (1H, m), 8,67 (1H, brd, J= 4,9Hz), 8,80 (1H, br), DMSO : 423(M+H)*FAB
210 1,60 - 1,75 (2H, br), 1,91 - 2,06 (2H, br), 3,30 - 3,42 (1H, br), 3,45 - 3,56 (1H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,84 - 3,96 (1H, br), 4,49 - 4,56 (1H, m), 5,11 (2H, m), 6,96 (4H, s), 7,46 (1H, dd, J = 4,8, 8,6Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,64 - 7,68 (1H, m), 7,76 - 7,83 (2H, m), 7,90 (1H, br), 8,43 - 8,47 (2H, m), DMSO : 430(M+H)+FAB
211 463 (M+H)+FAB
212 1,58 - 1,74 (2H, br), 1,91 - 2,05 (2H, br), 3,30 - 3,42 (1H, br), 3,45 - 3,55 (1H, br), 3,65 - 3,79 (1H, br), 3,83 - 3,94 (1H, br), 4,48- 4,55 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,36 - 7,50 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,96 (1H, s), 8,00 (1H, br), 8,41 - 8,45 (2H, m), DMSO : 448 (M+H)+ FAB
213 497 (M+H)+FAB
214 484 (M+H)*FAB
215 488 (M+H)*FAB
216 0,96 - 1,08 (2H, m), 1,10 - 1,31 (3H, m), 1,60 - 1,83 (8H, m), 1,91 - 2,05 (2H, m), 3,25 - 3,57 (2H, m), 3,65 - 3,95 (7H, m), 4,46 - 4,54 (IH, m), 6,81 - 6,87 (2H, m), 6,89 - 6,95 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J = 2,0Hz, 2,4Hz), 8,70 (1H, d, J=2,4Hz), 8,94 (1H, d.
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215
J = 2,0Hz), DMSO : 469(M+H)+FAB
217 1,58 - 1,76 (2H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 2,80 - 4,00 (4H, m), 4,38 - 4,47 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,05 - 8,10 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,90 - 1 8,94 (1H, m), DMSO : 359(M+H)*FAB
[Tabela 49]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
218 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,93 - 2,05 (2H, m), 3,35 - 3,95 (4H, m), 4,48 - 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 7,47 (1H, m), 8,07 - 8,10 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,91 - 8,94 (1H, m), 13,30 - 13,75 (1H, br), DMSO : 467(M+H)+FAB
219 341 (M+H) !FAB
220 327(M+H) ESI
221 449(M+H)*FAB
222 325 (M+H) +ESI
223 353 (M-H) “FAB
224 355 (M-H) “FAB
225 1,12 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,79 (2H, d, J = 11,7Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,87 (1H, t, J= 12,2Hz), 3,02 (1H, t, J = 12,2Hz), 4,01 (1H, d, J = 12,7Hz), 4,18 (1H, t, J = 12,7Hz), 7,15 - 7,31 (5H, m), 8,05 (1H, dd, J= 2,0, 2,4Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, t, J = 2,0Hz), 13,59 (1H, br s), DMSO : 355(M+H)*FAB
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216
226 470 (M+H)+FAB
227 410 (M+H) +FAB
228 0,88 - 1,00 (2H, m), 1,08 - 1,28 (4H, m), 1,39 - 1,51 (1H, m), 1,54 - 1,77 (1OH, m), 1,91 - 2,05 (2H, m), 3,20 - 3,96 (6H, m), 4,46 - 4,54 (1H, m), 6,83 - 6,88 (2H, m), 6,90 - 6,95 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J = 2,0Hz, 2,4Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,5Hz), DMSO : 469 (M+H)+ FAB
229 483 (M+H)+FAB
230 474 (M+H)+FAB
231 356 (M+H) +FAB
232 371(M+H)FAB
233 1,58 - 1,78 (2H, m), 1,91 - 2,06 (2H, IMs), 3,25 - 3,95 (7H, m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,86 - 7,03 (7H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,8Hz, 8,3Hz), 8,07 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,92 (1H, s), DMSO : 479 (M+H)+ FAB
234 1,60 - 1,80 (2H, br), 1,92 - 2,10 (2H, Br), 3,30 - 3,60 (2H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,85 - 3,96 (1H, br), ,4,60 - 4,70 (:H, m), 5,12 (2H, s), 6,58 - 6,68 (3H, m), 7,24 - 7,32 (4H, m), 7,42 - 7,50 (1H, m), 8,09 (1H, t, J = ,2,41Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,9Hz), 13,50 (1H, br), DMSO : 467 (M+H)+FAB
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217
235 1,60 - 1,80 (2H, br), 1,92 - 2,10 (2H, br), 3,30 - 3,60 (2H, br), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,85 - 3,96 (1H, br), ,4,60 - 4,72 (1H, m), 5,16 (2H, s), 6,60 - 6,68 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,78 - 7,84 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J = 1,4, 2, 4Hz), 8,67 (1H, d, J = 3,0Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,4Hz), 13,50 (1H, br), DMSO 474(M+H)*FAB
[Tabela 50]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
236 1,60 - 1,74 (2H, m), 1,91 - 2,06 (2H, m), 3,30 - 3,95 (7H, m), 4,47 - 4,57 (1H, m), 5,14 (2H,s), 6,96 (4H, s), 7,55 (1H, dd, J= 7,4Hz, 7,8Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,04 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J= 2,0Hz, 2,4Hz), 8,67 (1H, d, J=2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 507(M+H)4FAB
237 455 (M+H)+FAB
238 369 (M+H)+ESI
239 385(M+H)*ESI
240 371(M+H)*ESI
241 398 (M+H)+FAB
242 0,73 - 2,10 (17H, m), 3,20 - 4,02 (6H, br), 4,60 - 4,70 (1H, m), 6,49 - 6,60 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,3Hz), 8,09 (1H, br), 8,67 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,92 (1H, br), 13,40-13,80 (1H, br), DMSO : 469(M+H)+FAB
243 370 (M+H)+FAB
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218
244 524 (M+H) +FAB
2245 1,60 - 1,77 (2H, m), 1,92 - 2,06 (2H, m), 3,35 - 3,96 (4H, m), 4,48 - 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,63 - 7,71 (1H, m), 8,07 - 8,10 (IH, m), 8,14 -8,23 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,9Hz), DMSO : 466(M+H)+FAB
246 1,59 - 1,78 (2H, m), 1,91 - 2,05 (2H, m), 3,25 - 3,57 (2H, m), 3,68 - 3,96 (2H, m), 4,47 - 4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,29 - 7,46 (5H, m), 7,64 - 7,70 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,9Hz, 2,4Hz), 8,15 - 8,21 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4Hz, 8,89 (1H, d, J = 1,9Hz), DMSO : 448(M+H)4FAB
247 397 (M+H)+FAB
248 451 (M+H) *FAB
249 523 (M+H) *FAB
250 579(M+H)+ESI
251 524 (M+H) +FAB
252 577 (M+H) ΨΑΒ
253 537 (M+H) *FAB
254 577 (M+H) +FAB
255 1,58 - 1,78 (2H, br), 1,93 - 2,06 (2H, br), 3,32 - 3,42 (3H, m), 3,48 - 3,58 (3H, m), 3,70 - 3,80 (1H, br), 3,85 - 3,95 (1H, br), 4,48 - 4,58 (1H, m), 4,92 (1H, br), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,4, 8,8Hz), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,41 - 7,47 (1H, m), 8,14 (1H, t, J = 2,0Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,75 (1H, t J = 5,3Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,4Hz), DMSO
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219
: 510(M+H)*FAB
[Tabela 51]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
256 586 (M+H) +FAB
257 549(M+H)*FAB
258 259 1,13 - 1,33 (2H, br), 1,66 (2H, d, J = 12,7Hz), 1,73 - 1,85 (1H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,8Hz), 2,86 (1H, t, J= 12,2Hz), 3,02 (1 H, t, J = 12,2Hz), 4,03 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,20 (1H, d, J = 12,2Hz), 7,18 - 7,23 (3H, m), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,93 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,01 (1H, t, J=2,4Hz), 8,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 416(M+H)*FAB 374 (M+H) +FAB
260 1,60 - 1,75 (2H, m), 1,92 - 2,04 (2H, m), 3,30 - 3,91 (4H, m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,39 - 7,47 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 438(M+H)TAB
261 550 (M+H) +FAB
262 1,58 - 1,75 (2H, m), 1,90 - 2,05 (2H, m), 3,30 - 3,57 (2H, m), 3,67 - 3,95 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,48 - 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,61 - 7,64 (1H, m), 8,35 - 8,39 (1H, m), 8,40 - 8,44
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(1H, m), DMSO 510 (M+) FAB
264 1,59 - 1,74 (2H, m), 1,96 - 2,03 (2H, m), 3,27 - 3,57 (2H, m), 3,70 - 3,65 (2H, m), 4,48 - 4,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 16,1Hz), 6,96 (4H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,1Hz), 8,07 (1H, dd, J= 2,0Hz, 2,0Hz), 8,45 (1H, d, J=2,5Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,4Hz), 12,40 - 12,74 (1H, br), DMSO : 493 (M+H)+FAB
265 445(M+H)+FAB
266 1,10 - 1,33 (2H, m), 1,45 - 1,61 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, br), 2,64 (2H, t, J=7,6Hz), 2,81 - 3,10 (2H, br), 3,92 - 4,27 (2H, br), 7,14 - 7,32 (5H, m), 7,43 - 7,52 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=8,0Hz), 7,90 - 7,98 (2H, m), 8,05 - 8,17 (2H, m), 8,21 - 8,27 (1H, m), 8,48 (1H, d, J=2,4Hz), 8,87 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO
267 380(M+H)+FAB
268 1,33 - 1,56 (2H, m), 1,77 - 1,88 (2H, m), 2,37 - 2,48 (1H, m), 2,93 - 3,04 (1H, m), 3,09 - 3,21 (1H, m), 3,98 - 4,12 (1H, m), 4,14 - 4,28 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J= 16,1, 6,8Hz), 6,45 (1H, d, J= 16,1Hz), 7,18 - 7,24 (1H, m), 7,28 - 7,35 (2H, m), 7,38 - 7,48 (3H, m), 7,63 (1H, ddd, J= 8,3, 2,5, 1,5Hz), 8,41 - 8,45 (2H, m), DMSO-d6 : 309(M+H)+FAB
269 1,33 - 1,56 (2H, m), 1,67 - 1,79 (2H, m), 2,73 - 2,88 (1H, m), 2,88 - 3,02 (1H, m), 2,88 - 3,02 (1H, m), 3,04 - 3,18 (1H, m), 3,95 - 4,07 (1H, m), 4,10 - 4,23 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J= 11,8, 9,7Hz), 6,42 (1H, d.
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J= 11,8Hz), 7,23 - 7,34 (3H, m), 7,35 - 7,42 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J= 8,3, 4,8Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4, 1,5Hz), 8,40 - 8,45 (2H, m), DMSO 309(M+H’+FAB
270 1,08 - 1,30 (2H, m), 1,43 - 1,60 (3H, m), 1,73 - 1,82 (2H, br), 2,63 (2H, t, J=7,8Hz), 2,77 - 3,08 (2H, br), 3,92 - 4,20 (2H, br), 7,13 - 7,32 (5H, m), 8,04 (1H, dd, J=2,0, 2,4Hz), 8,45 (1H, d, J=2,4Hz), 8,58 (1H, d, J=2,OHz), DMSO : 389 (M*) FAB
[Tabela 52]
Ex. N°. DAT 1H-RMN 5 (ppm), solvente: MS m/z
271 0,78 - 0,94 (2H, m), 1,00 - 1,24 (1OH, m), 1,37 - 1,50 (1H, m), 1,57 - 1,76 (7H, m), 2,80 - 2,92 (1H, br), 2,96 - 3,08 (1H, br), 3,93 - 4,05 (1H, br), 4,08 - 4,21 (1H, br), 7,68 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 7,93 8,00 (1H, m), 8,58 (1H, d, J=7,6Hz), 8,62 - 8,69 (1H, m), DMSO 317(M+H)+FAB
272 0,79 - 0,92 (2H, m), 1,04 - 1,29 (1OH, m), 1,36 - 1,49 (1H, m), 1,57 - 1,76 (7H, m), 2,80 - 2,92 (1H, br), 2,95 - 3,08 (1H, br), 3,90 (3H, s), 3,92 - 4,05 (1H, br), 4,08 - 4,21 (1H, br), 8,09 (1H, dd, J=2,0, 2,4Hz), 8,68 (1 H, d, J=2,4Hz), 8,93 (1H, d, J=2,0Hz), DMSO 375(M+H)*FAB
273 1,44 - 1,59 (2H, m), 1,77 - 1,88 (2H, m), 2,37 - 2,48 (1H, m), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,07 - 3,23 (1H, m), 3,98 - 4,14 (1H, m), 4,14 - 4,29 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J= 16,1, 6,9Hz), 6,45 (1H, d, J= 16,1Hz), 7,17 -
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7,25 (1H, m), 7,27 - 7,36 (2H, m), 7,38 - 7,44 (2H, m), 8,05 - 8,09 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,5Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO 353 (M+H) +FAB
274 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J= 8,3Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,16 - 7,34 (4H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,5, 2,0Hz), 8,64 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J= 1,9Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 389(M+H)*FAB
275 380 (M+H)+FAB
276 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,44 - 1,60 (3H, m), 1,73 - 1,82 (2H, m), 2,60 (2H, t, J= 7,3Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 - 4,24 (2H, m), 6,72 - 6,81 (3H, m), 7,19 (1H, t, J= 8,3Hz), 8,04 (1H, t, J = 1,9Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,5Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 385(M+H)+FAB
277 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,44 - 1,60 (3H, m), 1,73 - 1,82 (2H, m), 2,60 (2H, t, J= 7,4Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 6,95 - 7,10 (3H, m), 7,29 - 7,36 (1H, m), 8,04 (1H, t, J= 2,0Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,9Hz), 13,60 (1H, s), DMSO 373 (M+H) *FAB
278 380 (M+H) TAB
279 396 (M-H) “FAB
280 426(M+H)*FAB
281 1,10 - 1,33 (2H, m), 1,46 - 1,59 (1H, m), 1,54 - 1,66 (2H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,79 - 2,94 (1H, m), 2,95 - 3,10 (1H, m),
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3,95 - 4,09 (1H, m), 4,11 - 4,25 (1H, m), 7,29 - 7,38 (3H, m), 7,41 - 7,49 (2H, m), 7,58 (2H, d, J= 8,3Hz), 7,62 - 7,68 (2H, m), 7,78 - 7,81 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,4Hz), DMSO 431 (M+H)+FAB
282 1,07 - 1,33 (2H, m), 1,42 - 1,54 (1H, m), 1,47 - 1,59 (2H, m), 1,72 - 1,83 (2H, m), 2,62 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,78 - 2,93 (1H, m), 2,93 - 3,10 (1H, m), 3,92 - 4,08 (1H, m), 4,08 - 4,24 (1H, m), 7,05 - 7,13 (2H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 8,04 (1H, dd, J= 2,5, 2,1Hz), 8,64 (1H, d, J= 2,5Hz), 8,92 (1H, d, J= 2,1Hz), 13,62 (1H, br s), DMSO : 373(M+H)*FAB
283 1.10 - 1,35 (2H, m), 1,46 - 1,62 (3H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m), 2,74 (2H, dd, J= 7,8, 7,8Hz), 2,80 - 2,96 (1H, m), 2,96 - 3,12 (1H, m), 3,94 - 4,08 (1H, m), 4.11 - 4,26 (1H, m), 7,18 - 7,32 (2H, m), 7,32 - 7,43 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J= 2,1, 1,6Hz), 8,65 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,91 (1H, d, J= I,6Hz), 13,62 (1H, br s), DMSO : 387(M-H)“FAB
284 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,41 - 1,55 (1H, m), 1,48 - 1,60 (2H, m), 1,71 - 1,83 (2H, m), 2,62 (2H, dd, J= 7,8, 7,8Hz), 2,78 - 2,93 (1H, m), 2,93 - 3,09 (1H, m), 3,94 - 4,08 (1H, m), 4,10 - 4,23 (1 H, m), 7,25 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,33 (2H, d, J= 8,0Hz), 8,04 (1H, dd, J= 2,2, 1,6Hz), 8,64 (1H, d, J=2,2Hz), 8,91 (1H, d, J= 1,6Hz), 13,61 (1H, br s), DMSO : 389(M+H)+FAB
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285 1,06 - 1,32 (2H, m), 1,40 - 1,54 (1H, m), 1,47 - 1,60 (2H, m), 1,70 - 1,84 (2H, m), 2,61 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,79 - 2,94 (1H, m), 2,94 - 3,09 (1H, m), 3,92 - 4,08 (1H, m), 4,08 - 4,25 (1H, m), 7,19 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,46 (2H, d, J= 8,4Hz), 8,04 (1H, dd, J= 2,4, 1,2Hz), 8,64 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J= 1,2Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 431(M-H)“FAB
286 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,42 - 1,58 (3H, m), 1,70 - 1,84 (2H, m), 2,56 (2H, dd, J= 7,4, 7,4Hz), 2,78 - 2,93 (1H, m), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,94 - 4,08 (1H, m), 4,08 - 4,23 (1H, m), 6,84 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 2,8, 1,6Hz), 8,64 (1H, d, J=2,8Hz), 8,91 (1H, d, J= 1,6Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 385(M+H)*FAB
[Tabela 53]
Ex. N°. DAT 1H-RMN Õ (ppm), solvente: MS m/z
287 1,01 - 1,74 (11H, m), 2,58 (2H, t, J= 7,2Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,14 - 7,31 (5H, m), 8,04 (1H, t, J= 2, 4Hz), 8,64 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 383(M+H)+FAB
288 1,08 - 1,34 (2H, m), 1,44 - 1,60 (3H, m), 1,73 - 1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,4, 7,4Hz), 2,78 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,12 (1H, m), 3,93 - 4,09 (1H, m), 4,10 - 4,26 (1H, m), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m), 7,27 - 7,36 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,4, 1,6Hz), 8,65 (1H, d, 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J=
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1,6Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 373(M+H)+FAB
289 0,79 - 0,93 (2H, m), 1,00 - 1,28 (10H, m), 1,35 - 1,48 (1H, m), 1,57 - 1,76 (7H, m), 2,80 - 3,08 (2H, br), 3,96 - 4,22 (2H, br), 8,02 - 8,05 (1H, m), 8,62 - 8,66 (1H, m), 8,89 - 8,93 (1H, m), 13,53 - 13,64 (1H, br), DMSO : 361(M+H)+FAB
290 1,13 - 1,32 (2H, m), 1,46 - 1,59 (1H, m), 1,54 - 1,62 (2H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J= 7,8, 7,8Hz), 2,81 - 2,94 (1H, m), 2,94 - 3,10 (1H, m), 3,94 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,27 (1H, m), 7,29 - 7,38 (3H, m), 7,86 (1H, ddd, J= 7,4, 7,4, 1,6Hz), 7,93 (1H, d, J= 8,0Hz), 8,01 (2H, d, J= 8,0Hz), 8,05 (1H, dd, J= 2,8, 1,6Hz), 8,62 - 8,68 (2H, m), 8,92 (1H, d, J= 1,6Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 432(M+H)+ESI
291 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,44 - 1,61 (3H, m), 1,77 - 1,83 (2H, br), 2,63 (2H, t, J=7,6Hz), 2,79 - 3,08 (2H, br), 3,95 - 4,23 (2H, br), 6,73 (1H, d, J=16,0Hz), 7,14 - 7,22 (3H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=16,0Hz), 8,02 - 8,06 (1H, m), 8,40 - 8,44 (1H, m), 8,68 - 8,73 (1H, m), 12,55 - 12,63 (1H, br), DMSO : 381(M+H)+FAB
292 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J= 8,4Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,44 (1H, br), 8,04 (1H, t, J = 2,0Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 435,43 3 (M+H)+ESI
293 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,67 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,33 - 7,52 (6H, m), 7,64 - 7,68 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J =
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1,2, 2,4Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 431(M+H)+ESI
294 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,67 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,29 (1H, d, J= 7,6Hz), 7,41 (1H, t, J= 8,0Hz), 7,55 (1H, d, J= 7,6Hz), 7,62 (1H, s), 7,67 (1H, t, J= 8,0Hz), 7,82 (1H, d, J= 8,0Hz), 8,00 - 8,08 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,65 (1H, br), 8,91 (1H, br), 13,60 (1H, s), DMSO : 456(M+H)+FAB
295 1,07 - 1,34 (2H, m), 1,41 - 1,58 (1H, m), 1,50 - 1,63 (2H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,78 - 2,94 (1H, m), 2,93 - 3,21 (1H, m), 3,92 - 4,09 (1H, m), 4,06 - 4,26 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 6,0Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,8, 2,0Hz), 8,45 (2H, br d, J = 4,4Hz), 8,64 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,91 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 356(M+H)+FAB
296 1,08 - 1,35 (2H, m), 1,43 - 1,58 (1H, m), 1,50 - 1,63 (2H, m), 1, 71 - 1,86 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,77 - 2,96 (1H, m), 2,90 - 3,11 (1H, m), 3,90 - 4,08 (1H, m), 4,10 - 4,26 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J= 8,0, 4,8Hz), 7,65 (1H, d, J= 8,0Hz), 8,04 (1H, dd, J= 2,4, 2,0Hz), 8,40 (1H, br d, J= 3,2Hz), 8,46 (1H, br s), 8,65 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,91 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 354(M-H)-FAB
297 1,08 - 1,35 (2H, m), 1,43 - 1,60 (1H, m), 1,60 - 1,72 (2H, m), 1,74 - 1,85 (2H, m), 2,78 (2H, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,81 - 2,93 (1H, m), 2,94 - 3,08 (1H, m), 3,95 - 4,07 (1H, m), 4,11 - 4,24 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m), 7,27 (1H, d, J= 8,0Hz), 7,69 (1H, ddd, J= 8,0, 8,0, 2,0Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,4, 2,0Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,91
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(1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 354(M-H)-FAB
298 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,67 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,69 - 2,75 (2H, m), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,27 - 7,46 (3H, m), 7,80 - 7,99 (5H, m), 8,30 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,66 (1H, d, J= 4,4Hz), 8,80 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 432(M+H)+FAB
[Tabela 54]
Ex. N°. DAT Ή-ΡΜΝ δ (ppm), solvente: MS m/z
299 1,10 - 1,36 (2H, m), 1,45 - 1,60 (1H, m), 1,54 - 1,66 (2H, m), 1,74 - 1,87 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,80 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,10 (1H, m), 3,92 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,68 (2H, dd, J = 8,8, 5,2Hz), 8,05 (1H, dd, J = 3,2, 1,6Hz), 8,65 (1H, d, J = 3,2Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,6Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 449(M+H)+FAB
300 1,11 - 1,36 (2H, m), 1,46 - 1,59 (1H, m), 1,54 - 1,64 (2H, m), 1,74 - 1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,81 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,10 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,95 - 4,07 (1H, m), 4,12 - 4,25 (1H, m), 7,01 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,27 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,53 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,8Hz), 8,05 (1H, dd, J= 2,8, 2,0Hz), 8,65 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,92 (1H, d, J= 2,0Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 461(M+H)+FAE
301 1,10 - 1,36 (2H, m), 1,45 - 1,59 (1H, m), 1,55 - 1,66 (2H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,69 (214, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,80 - 2,94 (1H, m), 2,96 - 3,12 (1H, m), 3,93 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,27 (1H, m), 7,36 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,68 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,87 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,91 (2H, d, J= 8,8Hz), 8,05 (114, dd, J= 2,4, 1,6Hz), 8,65 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J=
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1,6Hz), 13,61 (1H, br s), DMSO : 456(M+H)+FAB
302 1,10 - 1,36 (2H, m), 1,45 - 1,58 (1H, m), 1,55 - 1,65 (2H, m), 1,71 - 1,88 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,78 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,12 (1H, m), 3,92 - 4,10 (114, m), 4,10 - 4,26 (1H, m), 7,10 - 7,22 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,42 - 7,54 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,05 (1H, dd, J= 2,4, 2,0Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0Hz), 13,61 (1H, br s), DMSO : 449(M+H)+FAB
303 1,11 - 1,35 (2H, m), 1,46 - 1,58 (1H, m), 1,54 - 1,64 (2H, m), 1,75 - 1,86 (214, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,6, 7,6Hz), 2,80 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,12 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,94 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 6,91 (1H, ddd, J = 8,4, 2,4, 0,8Hz),7,14 - 7,18 (1H, m), 7,18 - 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 8,0Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,4, 2,0Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0Hz), 13,60 (1H, br s), DMSO : 459(M-H)-ESI
304 1,10 - 1,36 (2H, m), 1,47 - 1,58 (1H, m), 1,55 - 1,66 (2H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m), 2,87 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,82 - 2,96 (1H, m), 2,96 - 3,13 (1H, m), 3,95 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,26 (1H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,48 - 7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J= 2,4, 1,6Hz), 8,65 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,92 (1H, d, J= 1,6Hz), 13,61 (1H, br s), DMSO : 449(M+H)+FAB
305 480(M+H)+FAB
306 488 (M+Na)+ESI
307 490 (M+Na)+ESI
308 1,12 - 1,29 (2H, m), 1,50 - 1,63 (9H, m), 1,78 - 1,81 (2H, br), 2,64-2,69 (2H, m), 2,86 (1H, br), 3,02 (1H,
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229
br), 3,23 - 3,38 (2H, m), 3,51 - 3,64 (2H, m), 4,01 (114, m), 4,17 (1H, m), 7,25- 7,31 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,28 (1H, τη), 8,80 (1H, m), DMSO : 464(M-H)FAB
309 1,15 - 1,28 (2H, m), 1,47 - 1,60 (3H, m), 1,78 - 1,81 (2H, br), 2,65 - 2,69 (2H, br), 2,86 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,40 - 3,63 (8H, br), 4,01 (1H, m), 4,18 (1H, m), 7,28-7,34 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 468(M+H)+FAB
310 452 (M+H) +FAB
311 544(M+H)+ESI
312 454(M+H)+ESI
313 1,10 - 1,80 (16H, m), 2,27 (3H, s), 2,65 - 2,74 (2H, m), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,32 (4H, m), 6,42 (1H, d, J= 7,6Hz), 6,56 (1H, d, J= 8,8Hz), 7,36 (1H, t, J= 8,0Hz), 7,80 (1H, br), 8,27 (114, d, J= 3,2Hz), 8,79 (1H, br), DMSO : 467 : (M+HJ+FAB
314 1,07 - 1,21 (2H, m), 1,27 - 1,51 (10H, m), 1,73 - 1,77 (2H, br), 1,81-1,84 (2H, br) 2,83 - 2,89 (3H, br), 3,04 (1H, br), 3,72 - 3,76 (2H, br), 4,02 (1H, br), 4,18 (1H, br), 7,33 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,79 (1H, m), DMSO : 503(M+H)+FAB
[Tabela 55]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
315 1,00 - 1,82 (16H, m), 2,77 - 3,08 (4H, m), 3,95 - 4,23 (2H, m), 4,53 (2H, d, J= 12,0Hz), 7,10 - 7,23 (2H, m), 7,42 - 7,58 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,81 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,29
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(IH, d, J= 2,2Hz), 8,80 (1H, s), DMSO : 503(M+H)+FAB
316 1,08 - 1,23 (2H, m), 1,26 - 1,32 (2H, m), 1,47 - 1,57 (3H, m), 1,73 - 1,77 (2H, m), 2,37-2,41 (2H, m) 2,61 - 2,67 (4H, br), 2,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 3,27 - 3,33 (4H, br), 4,02 (1H, br), 4,18 (1H, br), 7,37 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,06 - 8,11 (2H, m), 8,29 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 526(M+Na)+ESI
317 1,07 - 1,21 (2H, m), 1,27 - 1,51 (10H, m), 1,73 - 1,77 (2H, br), 1,82-1,85 (2H, br) 2,67 - 2,73 (2H, br), 2,87 (1H, m), 3,02 (1H, br), 3,28 - 3,39 (2H, br), 4,02 (1H, br), 4,18 (1H, br), 7,09 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,46 - 7,52 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 524 (M+Na)+FAB
318 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,44 - 1,62 (3H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,47 - 7,74 (5H, m), 8,02 (1H, t, J= 2,5Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J=2,0Hz), DMSO : 379(M+H)+FAB
319 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,59 (3H, m), 1,80 (2H, d, J= 12,2Hz), 2,63 (2H, t, J= 7,4Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,2Hz), 3,31 - 3,38 (2H, m), 3,50 - 3,55 (2H, m), 4,02 (1H, d, J= 12,2Hz), 4,18 (1H, d, J= 12,2Hz), 7,15 - 7,31 (5H, m), 8,01 (1H, t, J= 2,4Hz), 8,55 (1H, s), 8,69 (1H, t, J= 5,6Hz), 8,88 (1H, s), DMSO : 398(M+H)+FAB
320 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,80 - 3,10 (2H,
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m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,15 - 7,31 (5H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, t, J= 1,9Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 354 (M+H) +FAB
321 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 - 4,24 (2H, m), 6,70 - 6,84 (3H, m), 7,13 -7,24 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, br), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J=2,4Hz), 8,89 (1H, br), DMSO : 384(M+H)*FAB
322 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,44 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 6,96 - 7,10 (3H, m), 7,29 - 7,36 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, t, J= 2,5Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,9Hz), DMSO : 372(M+H)*FAB
323 1,10 - 1,34 (2H, m), 1,50 - 1,64 (3H, m), 1,75 - 1,88 (2H, m), 2,80 - 3,10 (4H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,41 (1H, dt, J= 1,0, 7,4Hz), 7,51 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,62 - 7,70 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J= 1,5, 7,8Hz), 8,02 (1H, t, J= 2,0Hz), 8,17 (1H, s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 379(M+H)+FAB
324 1,10 - 1,34 (2H, m), 1,45 - 1,64 (3H, m), 1,75 - 1,88 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,26 - 7,40 (3H, m), 7,64 - 7,75 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,O1(1H, br), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J=2,4Hz), 8,89 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO : 397(M+H)+FAB
325 1,10 - 1,34 (2H, m), 1,45 - 1,64 (3H, m), 1,75 - 1,85
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(2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,80 - 3,10 (8H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,16 - 7,37 (4H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, br), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,4Hz), DMSO : 425(M+H)+FAB
326 0,79 - 0,93 (2H, m), 1,02 - 1,30 (10H, m), 1,37 - 1,49 (1H, m) 1,57 - 1,77 (7H, m), 2,81 - 2,92 (1H, br), 2,96 - 3,08 (1H, br), 3,94 - 4,05 (1H, br), 4,10 - 4,21 (1H, br), 7,63 - 7,70 (1H, br), 8,00 (1H, dd, J=3,0Hz, 2,4Hz), 8,13 - 8,21 (1H, m), 8,55 (1H, d, J=3,0Hz), , 8,88 (1H, d, J=2,4Hz), DMSO: 360(M+H)+FAB
327 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,30 - 3,38 (2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,16 - 7,34 (4H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,4Hz), 8,55 (1H, br), 8,69 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,87 (1H, s), DMSO : 432(M+H)+FAB
[Tabela 56]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
328 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,60 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,30 - 3,38 (2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 - 4,24 (2H, m), 6,71 -6,82 (3H, m), 7,19 (1H, t, J=7,2Hz), 8,01 (1H, br), 8,55 (1H, br), 8,68 (1H, t, J= 6,0Hz), 8,87 (1 H, br), DMSO : 428 (M+H) *FAB
329 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,65 (2H, t, J= 8,4Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m),
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3,30 - 3,38 (2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,05 -7,10 (3H, m), 7,30 - 7,35 (1H, m), 8,00 (1H, t, J= 2,4Hz), 8,55 (1H, br), 8,68 (1H, t, J= 5,6Hz), 8,87 (1H, br), DMSO : 416(M+H)+FAB
330 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,62 (3H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,70 (2H, t, J= 7,2Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,30 - 3,38 (2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,50 (1H, t, J= 8,0Hz), 7,56 - 7,74 (3H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,0Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,69 (1H, t, J= 6,0Hz), 8,87 (1H, br), DMSO : 423(M+H)+FAB
331 1,10 - 1,34 (2H, m), 1,50 - 1,64 (3H, m), 1,75 - 1,89 (2H, m), 2,84 (2H, t, J= 8,0Hz), 2,84 - 3,11 (2H, m), 3,31 - 3,38 (2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,95 - 4,25 (2H, m), 7,40 (1H, dt, J= 0,8, 7,6Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,65 (1H, dt, J= 1,6, 7,6Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,2, 8,0Hz), 8,04 (1H, t, J= 2,0Hz), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,69 (1H, t, J= 5,6Hz), 8,87 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 423(M+H)*FAB
332 462 (M+H)*FAB
333 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,0Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,63 (2H, t, J= 7,2Hz), 2,87 (1H, t, J= 12,2Hz), 3,03 (1H, t, J= 12,2Hz), 3,41 - 3,49 (2H, m), 4,01 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,2Hz), 6,83 (1H, s), 7,15 - 7,31 (5H, m), 7,36 (1H, s), 7,99 (1H, t, J= 2,4Hz), 8,55 (1H, d, J= 3,2Hz), 8,76 (1H, t, J= 5,6Hz), 8,85 (1H, t, J=2,0Hz), DMSO : 425(M+H)+FAB
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334 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,74 - 1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,80 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,11 (1H, m), 3,95 - 4,08 (1H, m), 4,11 - 4,25 (1H, m), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,20 - 7,28 (1H, m), 7,28 - 7,36 (1H, m), 7,67 (1H, br s), 8,02 (1H, dd, J= 2,4, 2,0Hz), 8,18 (1H, br s), 8,55 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 372 (M+H)+FAB
335 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,44 - 1,61 (3H, m), 1,77 - 1,83 (2H, br), 2,63 (2H, t, J=7,6Hz), 2,79 - 3,08 (2H, br), 3,95 - 4,23 (2H,, br), 6,73 (1H, d, J=16,0Hz), 7,14 - 7,22 (3H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=16,OHz), 8,02 - 8,06 (1H, m), 8,40 - 8,44 (1H, m), 8,68 - 8,73 (1H, m), 12,55 - 12,63 (1H, br), DMSO : 380(M+H)*FAB
336 1,09 - 1,31 (2H, m), 1,43 - 1,56 (1H, m), 1,53 - 1,64 (2H, m), 1,71 - 1,86 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J= 8,0, 8,0Hz), 2,79 - 2,96 (1H, m), 2,92 - 3,11 (1H, m), 3,93 - 4,10 (1H, m), 4,08 - 4,24 (1H, m), 7,31 (2H, d, J= 5,2Hz), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J= 2,4, 1,6Hz), 8,19 (1H, s), 8,49 (2H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 355 (M+H)*ESI
337 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,43 - 1,57 (1H, m), 1,52 - 1,63 (2H, m), 1,72 - 1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,80 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,11 (1H, m), 3,93 - 4,08 (1H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J= 7,6, 4,8Hz), 7,62 - 7,72 (2H, m), 8,01 (1H,
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235
dd, J= 2,4, 1,6Hz), 8,19 (1H, br s), 8,41 (1H, br s), 8,47 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 355(M+H)*ESI
338 1,10 - 1,33 (2H, m), 1,45 - 1,59 (1H, m), 1,54 - 1,65 (2H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,81 - 2,95 (1H, m), 2,96 - 3,10 (1H, m), 3,92 - 4,08 (1H, m), 4,11 - 4,25 (1H, m), 7,27 (2H, t, J= 8,8Hz), 7,31 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,56 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,63 - 7,72 (3H, m), 8,02 (1H, dd, J= 2,4, 2,0Hz), 8,19 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 448(M+H)+FAB
339 1,10 - 1,33 (2H, m), 1,47 - 1,63 (1H, m), 1,53 - 1,65 (2H, m), 1,76 - 1,88 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,2, 7,2Hz), 2,80 - 2,96 (1H, m), 2,96 - 3,11 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,96 - 4,07 (1H, m), 4,12 - 4,25 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,67 (1H, br s), 8,02 (1H, dd, J = 2,4, 2,0Hz), 8,19 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 458(M+H)*FAB
[Tabela 57]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
340 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,67 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J= 8,0Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,23 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,33 - 7,52 (6H, m), 7,64 - 7,71 (2H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,0Hz), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, d, J=2,4Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,6Hz), DMSO : 430(M+H)+FAB
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236
341 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,67 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,29 (IH, d, J= 7,6Hz), 7,41 (1H, t, J= 7,6Hz), 7,55 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,60 - 7,73 (3H, m), 7,82 (1H, d, J= 7,2Hz), 8,00 - 8,08 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,65 (1H, br), 8,91 (1H, br), DMSO : 455(M+H)+FAB
342 1,06 - 1,30 (2H, m), 1,43 - 1,56 (1H, m), 1,51 - 1,61 (2H, m), 1,69 (2H, q, J= 6,4Hz), 1,74 - 1,85 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,80 - 2, 94 (1H, m), 2,94 - 3,10 (2H, m), 3,33 (2H, td, J= 6,4, 6,4Hz), 3,47 (2H; t, J= 6,4Hz), 3,93 - 4,09 (1H, m), 4,09 - 4,24 (1H, m), 7,13 - 7,24 (3H, m), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J = 2,4, 1,6Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,67 (1H, br t, J= 5,2Hz), 8,85 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 412(M+H)*FAB
343 1,08 - 1,31 (2H, m), 1,44 - 1,56 (1H, m), 1,52 - 1,61 (2H, m), 1,74 - 1,86 (2H, m), 1,82 - 1,93 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J= 7,2, 7,2Hz), 2,72 (6H, s), 2,80 2,93 (1H, m), 2,98 - 3,09 (3H, m), 3,34 (2H, td, J= 6,4, 6,4Hz), 3,94 - 4,07 (1H, m), 4,10 - 4,24 (1H, m), 7,13 - 7,24 (3H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J= 2,4, 1,6Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,85 (1H, br t, J= 5,6Hz), 8,88 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 439(M+H)fFAB
344 1,09 - 1,34 (2H, m), 1,45 - 1,60 (1H, m), 1,55 - 1,66 (2H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,70 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,80 - 2,96 (1H, m), 2,96 - 3,11 (1H, m), 3,94 - 4,09 (1H, m), 4,10 - 4,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,68 (1H, br s), 7,69 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,91 (2H, d, J=
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8,4Hz), 8,02 (1H, dd, J= 2,4, 2,0Hz), 8,19 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 455(M+H)+FAB
345 1,10 - 1,34 (2H, m), 1,46 - 1,60 (1H, m), 1,54 - 1,66 (2H, m), 1,75 - 1,89 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J= 7,6, 7,6Hz), 2,80 - 2,96 (1H, m), 2,96 - 3,12 (1H, m), 3,95 - 4,09 (1H, m), 4,11 - 4,26 (1H, m), 7,13 - 7,21 (1H, m), 7,33 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,45 - 7,52 (3H, m), 7,63 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,67 (1H, br s), 8,02 (1H, dd, J= 2,4, 2,0Hz), 8,19 (1H, br s); 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J=2,0Hz), DMSO : 448(M+H)+FAB
346 1,10 - 1,35 (2H, m), 1,48 - 1,61 (1H, m), 1,56 - 1,66 (2H, m), 1,76 - 1,90 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J= 8,0, 8,0Hz), 2,81 - 2,97 (1H, m), 2,97 - 3,13 (1H, m), 3,95 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,26 (1H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,33 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,48 - 7,56 (1H, m), 7,67 (1H, br s), 8,02 (1H, dd, J= 2,8, 2,0Hz), 8,19 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 448(M+H)*FAB
347 1,08 - 1,31 (2H, m), 1,43 - 1,55 (1H, m), 1,50 - 1,61 (2H, m), l,/2 - 1,85 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 7,8, 7,8Hz), 2,80 - 2,93 (1H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,96 - 3,09 (1H, m), 3,56 (2H, td, J= 6,8, 6,8Hz), 3,93 - 4,08 (1H, m), 4,08 - 4,23 (1H, m), 7,14 - 7,24 (3H, m), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,33 (2H, d, J= 5,6Hz), 7,95 (1H, dd, J= 2,8, 1,6Hz), 8,50 (2H, brs), 8,55 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,81 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,81 (1H, t, J= 6,0Hz), DMSO : 459(M+H)*FAB
348 1,08 - 1,31 (2H, m), 1,43 - 1,57 (1H, m), 1,50 - 1,62 (2H, m), 1,73 - 1,86 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J= 7,8,
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7,8Hz), 2,80 - 2,93 (1H, m), 2,89 (2H, t, J= 6,8Hz), 2,96 - 3,09 (1H, m), 3,54 (2H, td, J= 6,8, 6,8Hz), 3,94 - 4,09 (1H, m), 4,09 - 4,25 (1H, m), 7,13 - 7,25 (3H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J= 7,6, 4,8Hz), 7,71 (1H, d, J= 7,6Hz), 7,92 - 7,97 (1H, m), 8,44 (1H, br s), 8,49 (1H, br s), 8,52 - 8,59 (1H, m), 8,77 - 8,85 (2H, m), DMSO : 459(M+H)+FAB
349 1,10 - 1,32 (2H, m), 1,45 - 1,67 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 2,69 - 2,78 (2H, m), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,27 - 7,46 (3H, m), 7,66 (1H, s), 7,83 - 8,03 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,66 (1H, br), 8,89 (1H, d, J = 1,2Hz), DMSO : 431(M+H)+FAB
350 425 (M+H) *FAB
351 1,05 - 1,85 (17, H, m), 2,67 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,70 - 3,80 (1H, m), 3,95 - 4,24 (2H, m), 7,33 - 7,37 (2H, m), 7,62 - 7,70 (3H, m), 8,01 (1H, t, J= 2,UHz), 8,13 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J - 2,8Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0Hz), DMSO : 479(M+H)+FAB
[Tabela 58)
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
352 411(M+H)+FAB
353 1,08 - 1,32 (2H, m), 1,43 - 1,58 (1H, m), 1,52 - 1,64 (2H, m), 1,72 - 1,87 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J= 7,8, 7,8Hz), 2,78 - 2,95 (1H, m), 2,97 - 3,12 (1H, m), 3,93 - 4,09 (1H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 7,26 (1H, br s), 7,29 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,67 (1H, br s), 7,79 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,89 (1H, br s), 8,01 (1H, dd, J=
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2,4, 1,2Hz), 8,18 (1H, br s), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,2Hz), DMSO : 397(M+H)*FAB
354 1,08 - 1,33 (2H, m), 1,44 - 1,58 (1H, m), 1,52 - 1,64 (2H, m), 1,73 - 1,88 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J= 7,8, 7,8Hz), 2,80 - 2,96 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,96 - 3,12 (1H, m), 3,92 - 4,08 (1H, m), 4,09 - 4,25 (1H, m), 7,27 (2H, d, J= 7, 6Hz), 7,32 (2H, d, J= 7,6Hz), 7,67 (1H, br s), 8,01 (1H, dd, J= 2,4, 1,6Hz), 8,18 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,6Hz), DMSO : 425(M+H)+FAB
355 1,11 - 1,31 (2H, m), 1,40 - 1,66 (9H, m), 1,74 - 1,86 (2H, br), 2,64-2,69 (2H, m), 2,86 (1H, br), 3,02 (1H, br), 3,23 - 3,38 (2H, m), 3,51 - 3,64 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,17 (1H, m), 7,15- 7,20 (2H, m), 7,30 - 7,37 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 465(M+H)+ESI
356 1,21 - 1,36 (2H, m), 1,54 - 1,59 (3H, m), 1,78 - 1,82 (2H, br), 2,64 - 2,69 (2H, br), 2,87 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,37 - 3,69 (8H, br), 3,99 (1H, m), 4,16 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30 - 7,37 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 467(M+H)*ESI
357 1,15 - 1,28 (2H, m), 1,44 - 1,62 (9H, m), 1,79 - 1,83 (2H, br), 2,65-2,68 (2H, m), 2,88 (1H, br), 3,03 (1H, br), 3,24 - 3,37 (2H, br), 3,47 - 3,62 (2H, m), 4,01(lH, m), 4,18 (1H, m), 7,26 - 7,30 (4H, m), 7,67 (1H, s), 8,02 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 465(M+H)*FAB
358 1,13 - 1,28 (2H, m), 1,48 - 1,61 (3H, m), 1,79 - 1,82 (2H, br), 2,65 - 2,69 (2H, br), 2,88 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,34 - 3,65 (8H, br), 4,01 (1H, m), 4,18
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(1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,28 - 7,34 (4H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (IH, m), DMSO : 467(M+H)*FAB
359 1,16 - 1,25 (2H, m), 1,51 - 1,61 (3H, m), 1,79 - 1,88 (6H, br), 2,65-2,69 (2H, m), 2,87 (1H, br), 3,03 (1H, br), 3,31 - 3,38 (2H, br), 3,44 - 3,47 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,18 (1H, m), 7,29 - 7,36 (4H, m), 7,68 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 451(M+H)+ESI
360 1,03 - 1,31 (8H, m), 1,46 - 1,66 (3H, m), 1,78 - 1,83 (2H, br), 2,64-2,69 (2H, m), 2,87 (1H, br), 3,03 (1H, br), 3,14 - 3,24 (2H, br), 3,35 - 3,49 (2H, m), 4,03(lH, m), 4,18 (1H, m), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,27 - 7,37 (2H, m), 7,68 (1H, s), 8,02 <1H, m), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 453(M+H)+ESI
361 1,13 - 1,30 (2H, m), 1,48 - 1,61 (3H, m), 1,78 - 1,83 (2H, br), 2,65-2,71 (2H, m), 2,87 (1H, br), 3,03 (1H, br), 3,92 - 3,98 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,37 - 4,43 (2H, m), 7,38- 7,41 (2H, m), 7,66 - 7,70 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 423(M+H)*API
362 1,04-1,37 (8H, m), 1,45-1,68 (3H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,86 (1H, t, J = 12,1 Hz), 2,99 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,28 (2H, br), 3,53 (2H, br), 4,15-4,34 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 <1H, s), 8,59 (1H, s), 8,89 (1H, s) CDC13 : 453(M+H)*ESI
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241
363 1,18-1,36 (2H, m), 1,44-1,68 (3H, m), 1,76-2,12 (6H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 11,9 Hz), 4,25 (4H, br), 6,02 (1H, br), 6,73 (1H, br), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,98 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,85 (1H, s) CDC13 451(M+H)+ESI
[Tabela 59]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
364 1,18-1,36 (2H, m), 1,44-1,70 (3H, m), 1,77-1,92 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 11,4 Hz), 4,08 (2H, t, J = 9,6 Hz), 4,26 (2H, br), 4,47 (2H, t, J = 9,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,94- 7,99 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,4 Hz) CDC13 : 423(M+H)+ESI
365 1,03 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,12 - 1,30 (2H, m), 1,48 - 1,62 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,38 - 3,80 (6H, m), 4,01 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,65 - 6,68 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 - 7,39 (4H, m), 7,53 - 7,57 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,00 - 8,02 (1H, m), 8,11 - 8,13 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO: 543(M+H>+FAB
366 1,03 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,12 - 1,30 (2H, m), 1,48 - 1,62 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,68 (2H, t,
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J = 7,4 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,10 - 3,28 (3H, m), 3,40 - 3,83 (3H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,80 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 - 740 (6H, m), 7,66 (1H, s), 8,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 542(M+H)+FAB
367 1,12 - 1,32 (2H, m), 1,48 - 1,63 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,40 3,75 (8H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,65 - 6,68 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0Hz),7,36 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,53-7,57 (1H, m),7,66 (1H, s),8,01 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,11 - 8,13 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 543(M+H)*FAB
368 1,11 - 1,31 (2H, m), 1,48 - 1,63 (3H, m), 1,81 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,10 3,25 (4H, m), 3,42 - 3,81 (4H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,81 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 - 7,37 (6H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, s), DMSO : 542(M+H)*FAB
369 1,19-1,23 (2H, m), 1,52-1,62 (3H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 2,70 (2H, d, J= 7,8Hz), 2,88 (1H, t, J = 11,9Hz),
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3,03 (1H, t, J = 10,7Hz), 3,52 (2H, dd, J = 5,4, 5,2Hz), 3,59 (1 H, dd, J = 5,3, 5,3Hz), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,48 (1H, t, J= 5,2Hz), 4,60 (1H, t, J= 5,2Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,68-7,69 (2H, m), 7,72- 7,75 (1H, m), 8,02-8,07 (1H, m), 8,18-8,23 (1H, m), 8,56- 8,59 (1H, m), 8,63-8,68 (1H, m), 8,89-8,91 (1H, m), DMSO : 443(M+H)+FAB
370 1,13-1,33 (2H, m), 1,52-1,63 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,68 (2H, d, J= 7,8Hz), 2,88 (1H, t, J= 10,0Hz), 3,03 (1H, t, J= 10,0Hz), 3,30-3,35 (2H, m), 3,46-3,54 (2H, m), 4,15 (1H, d, J= 17,2Hz), 4,18 (1H, d, J= 16,0Hz), 7,33-7,39 (2H, m), 7,62-7,72 (3H, m), 8,00- 8,01 (1H, m), 8,16-8,18 (1H, m), 8,35-8,29 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 3,4Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,2Hz), DMSO : 441(M+H)+ESI
371 1,21-1,35 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,48-1,60 (1H, m), 1,61-1,69 (2H, m), 1,79-1,87 (2H, m), 2,71 (2H, dd, J = 6,0,6,0 Hz), 2,86 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,00 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,18-4,33 (2H, m), 5,76 (1H, br), 5,93 (1H, s), 6,28 (1H, br), 7,27-7,35 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,84 (1H, s) CDC13 : 454(M+H)+ESI
372 1,27 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,61-1,69 (2H, m), 1,72- 1,88 (5H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,0,6,0 Hz), 2,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,17-4,36 (3H, m), 5,81 (1H, br), 5,95 (1H, br), 6,54 (1H, br), 7,21-7,39 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,89 (1H, s)
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CDC13 : 439 (M+H)*ESI
373 1,10 - 1,31 (2H, m), 1,47 - 1,62 (3H, m), 1,78 - 1,83 (2H, m), 2,39 - 2,51 (2H, m), 2,66 - 2,69 (2H, m), 2,82 - 2,92 (1H, br), 2,98 - 3,10 (1H, br), 3,65 3,73 (2H, br), 3,89 (2H, t, J= 13,1Hz), 3,98 - 4,22 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,63 - 7,69 (1H, br), 8,00 - 8,02 (1H, m), 8,15 - 8,21 (1H, br), 8,55 - 8,56 (1H, m), 8,88 - 8,89 (1H, m), DMSO : 487(M+H)*FAB
[Tabela 60]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
374 1,10 - 1,31 (2H, m), 1,47 - 1,59 (3H, m), 1,77 - 1,83 (2H, m), 2,56 (2H, t, J= 7,5Hz), 2,82 - 3,08 (2H, m), 3,99 - 4,21 (2H, m), 5,77 - 5,82 (2H, br), 6,75 (1H, d, J= 7,5Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,17 - 7,20 (1H, m), 7,25 - 7,27 (1H, br), 7,65 - 7,70 (1H, br), 8,00 - 8,03 (1H, m), 8,15 - 8,21 (1H, br), 8,40 8,45 (1H, br), 8,54 - 8,56 (1H, m), 8,88 - 8,90 (1H, m), DMSO : 412(M+H)*FAB
375 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,46 - 1,60 (3H, m), 1,76 - 1,90 (6H, m), 2,57 (2H, t, J= 7,4Hz), 2,82 - 3,10 (2H, m), 3,32 - 3,39 (4H, m), 3,97 - 4,23 (2H, m), 6,77 (1H, d, J= 7,8), 7,12 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,30 - 7,38 (2H, m), 7,64 - 7,68 (1H, br), 7,99 - 8,02 (2H, m), 8,16 - 8,21 (1H, br), 8,54 - 8,56 (1H, m), 8,88 - 8,90 (1H, m) , DMSO : 466(M+H)TAB
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376 1,12 - 1,30 (2H, m), 1,47 - 1,63 (3H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 2,39 - 2,52 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,83 - 3,08 (2H, m), 3,63 - 3,75 (2H, m), 3,83 - 3,94 (2H, m), 3,97 - 4,24 (2H, m), 7,33 - 7,41 (4H, m), 7,66 - 7,70 (1H, br), 8,03 - 8,05 (1H, m), 8,18 - 8,22 (1H, br), 8,57 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,90 (1H, d, J= 1,7Hz), DMSO : 487(M+H)+FAB
377 1,18-1,38 (2H, m), 1,48-1,71 (3H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,14-2,32 (2H, m), 2,71 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,80-3,24 (6H, m), 3,57-3,83 (2H, m), 4,26 (2H, dd, J = 7,0 Hz), 5,80 (1H, br), 6,51 (1H, br), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22-7,53 (7H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80-7,87 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,0,2,0 Hz), 8,16-8,25 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,96 (1H, s), DMSO : 593(M+H)*ESI
378 1,00 - 1,80 (16H, m), 2,27 (3H, s), 2,65 - 2,74 (2H, iu), 2,80 - 3,10 (2H, m>, 3,95 - 4,32 (4H, m), 6,42 (1H, d, J= 7,6Hz), 6,56 (1H, d, J= 8,8Hz), 7,36 (1H, t, J= 7, 6Hz), 7,67 (1H, s), 8,00 (1H, t, J= 2,4Hz), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J= 2,0Hz), DMSO : 466(M+H)*FAB
379 1,11 - 1,21 (2H, m), 1,27 - 1,49 (10H, m), 1,74 - 1,84 (4H, br), 2,83 - 2,92 (3H, br), 3,05 (1H, br), 3,71 - 3,75 (2H, br), 4,02 (1H, br), 4,18 (1H, br), 7,34 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,00-8,03 (2H, m), 8,07 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 502(M+H)TAB
380 1,00 - 1,82 (16H, m), 2,77 - 3,10 (4H, m), 3,95 - 4,23 (2H, m), 4,53 (2H, d, J= 12,0Hz), 7,15 - 7,26
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(2H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,62 - 7,70 (2H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,46 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,7Hz), DMSO : 502(M+H)+FAB
381 1,11-1,20 (2H, m), 1,27-1,32 (2H, m), 1,47-1,61 (3H, m), 1,75-1,78 (2H, m), 2,34-2,44 (2H, m), 2,56-2,74 (4H, m), 2,88 (1H, t, J = 12,1Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,5Hz), 3,23-3,41 (4H, m), 4,01 (1H, d, J= 13,0Hz), 4,18 (1H, d, J= 12,4Hz), 7,37 (1H, d, J= 5,6Hz), 7,57-7,61 (1H, m), 7,68-7,71 (2H, m), 7,87 (1H, d, J= 8,1Hz), 8,01 (1H, t, J=2,2Hz), 8,06-8,10 (2H, m), 8,18 (1H, br), 8,55 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,88 (1H, d, J= 1,8Hz), DMSO : 503(M+H)*FAB
382 1,15-1,19 (2H, m), 1,27-1,49 (10H, m), 1,74-1,85 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,89 (1H, t, J = 12,4Hz), 3,04 (1H, t, J= 12,1Hz), 3,26-3,31 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 12,4Hz), 7,09 (1H, d, J= 14,8Hz), 7,40 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,46-7,51 (2H, m), 7,55 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,64-7,70 (1H, br), 7,85-7,87 (1H, m), 8,17 (1H, t, J=2,2Hz), 8,07-8,09 (1H, m), 8,15-8,21 (1H, br), 8,55 (1H, d, J= 2,8Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,7Hz), DMSO : 501(M+H)+FAB
[Tabela 61]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
383 0,87 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,20 - 1,46 (8H, m), 1,54 - 1,72 (2H, m), 1,70 (2H, q, J= 6,4 Hz), 1,81 - 1,94 (2H, m), 2,54 - 2,64 (1H, m), 2,85 - 3,05 (1H, m),
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3,05 - 3,25 (1H, m), 3,91 (2H, t, J= 6,4 Hz), 4,00 - 4,16 (1H, m), 4,15 - 4,31 (1H, m), 6,56 - 6,63 (1H, m), 7,07 - 7,13 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,29 - 7,36 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,8, 5,2 Hz), 7,59 - 7,67 (1H, m), 8,40 - 8,46 (2H, m), 9,90 (1H, s), DMSO : 440(M+H)+FAB
384 0,87 (3H, t, J= 6,4 Hz), 1,20 - 1,45 (8H, m), 1,55 - 1,77 (4H, m), 1,80 - 1,93 (2H, m), 2,52 - 2,62 (1H, m), 2,88 - 3,04 (1H, m), 3,04 - 3,19 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 - 4,14 (1H, m), 4,16 - 4,30 (1H, m), 6,85 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J= 8,3, 4,9 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 - 7,66 (1H, m), 8,40 - 8,45 (2H, m), 9,78 (1H, s), DMSO : 440 (M+H)*FAB
385 369 (M+H) +FAB
386 480 (M+H) *FAB
387 424 (M+H) +FAB
388 0,85 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,20 - 1,32 (6H, m), 1,45 - 1,58 (2H, m), 1,56 - 1,78 (2H, m), 1,81 - 1,94 (2H, m), 2,48 - 2,54 (2H, m), 2,55 - 2,66 (1H, m), 2,90 - 3,05 (1H, m), 3,07 - 3,21 (1H, m), 4,00 - 4,15 (1H, τη), 4,17 - 4,32 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, br s), 8,04 (1H, dd, J = 2,8, 2,0 Hz), 8,19 (1H, br), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,90 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,86 (1H, br), DMSO : 453(M+H)*FAB
389 1,56 - 1,74 (2H, br), 1,88 - 2,04 (2H, br), 2,48 - 2,53 (3H, m), 3,25 - 3,55 (2H, br), 3,65 - 3,92 (2H,
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br), 4,46 - 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,01 (1H, s), 7,15 (1H, dt, J= 8,8 Hz), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,70 - 8,30 (2H, br), DMSO
390 1,55 - 1,74 (2H, br), 1,88 - 2,04 (2H, br), 3,25 - 3,55 (2H, br), 3,65 - 3,92 (2H, br), 4,46 - 4,54 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,01 (1H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (2H, m), 7,86 - 7,94 (1H, br), 7,97 - 8,05 (1H, br), 10,19 (1H, s), DMSO : 439(M+H)+FAB
391 1,58 - 1,77 (2H, br), 1,91 - 2,06 (2H, br), 3,28 - 3,41 (1H, br), 3,45 - 3,57 (1H, br), 3,65 - 3,78 (1H, br), 3,82 - 3,94 (1H, br), 4,48 - 4,57 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,11 - 7,18 (1H, m), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 8,29 - 8,32 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,91 (1H, d, J= 2,0 Hz), DMSO : 448(M+H)*FAB
392 0,78 - 0, 93 (2H, m), 1,04 - 1,26 (6H, m), 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,54 - 1,74 (9H, m), 1,90 - 2,04 (2H, br), 3,28 - 3,55 (2H, m), 3,66 - 3,95 (4H, m), 4,46 - 4,54 (1H, m), 6,84 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 7,60 - 7,66 (1H, m), 8,41 - 8,45 (2H, m),DMSO : 453(M+H)+FAB
393 415 (M+H)+FAB
394 387 (M+H) *FAB
395 1,06 - 1,20 (2H, m), 1,43 - 1,82 (1OH, m), 1,86 - 2,05 (3H, m), 3,24 - 3,57 (2H, br), 3,68 - 3,94 (4H, m) 4,51 - 4,55 (1H, m), 6,85 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,93
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 262/288
249
(2H, d, J= 9,2 Hz), 8,08 (1H, dd, J= 1,6, 2,4 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J= 1,6 Hz) , 13,38 - 13,84 (1H, br), DMSO : 455(M+H)+FAB
396 1,21 - 1,42 (2H, m), 1,78 - 1,90 (2H, br), 1,93 2,06 (1H, m), 2,85 - 2,99 (1H, br), 3,01 - 3,15 (1H, br), 3,81 (2H, d, J= 8,0 Hz), 3,99 - 4,12 (1H, br), 4,15 - 4,27 (1H, br), 5,07 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 - 7,18 (1H, m), 7,23 - 7,29 (2H, m), 7,39 - 7,47 (2H, m), 7,62 (1H, ddd, J= 1,2, 2,4, 8,0 Hz), 8,40 - 8,45 (1H, m), DMSO : 437(M+H)+FAB
397 414 (M+H)*FAB
398 386 (M+H) +FAB
399 1,10 - 1,33 (2H, m), 1,45 - 1,61 (3H, m), 1,75 - 1,87 (2H, br), 2,64 (2H, t, J= 7,6 Hz), 2,80 - 3,10 (2H, br), 3,95 - 4,24 (2H, br), 7,12 - 7,32 (5H, m), 7,90 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,98 - 8,08 (3H, m), 8,43 - 8,49 (1H, m), 8,80 - 8,86 (1H, m), 12,80 - 13,30 (1H, m), DMSO : 431(M+H)*FAB
[Tabela 62]
Ex. N°. DAT 1H-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
400 1,06 - 1,30 (2H, m), 1,56 - 1,80 (3H, m), 2,47 - 2,52 (2H, m), 2,76 - 2,91 (1H, br), 2,93 - 3,07 (1H, br), 3,92 - 4,05 (1H, br), 4,08 - 4,21 (1H, br), 5,10 (2H, s), 6,94 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,08 - 7,18 (3H, m), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,40 - 7,48 (1H, m), 7,71 (1 H,
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250
dd, J = 4,8, 8,4Hz), 7,93 - 7,99 (1H, m), 8,58 (1H, d, J= 4,4 Hz), 8,62 - 8,78 (1H, m), DMSO : 421(M+H)*FAB
401 1,08 - 1,31 (2H, m), 1,58 - 1,79 (3H, m), 2,47 - 2,52 (2H, m), 2,76 - 3,05 (2H, br), 3,92 - 4,22 (2H, br), 5,10 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,08 - 7,19 (3H, m), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,40 - 7,48 (1H, m), 7,98 - 8,03 (1H, m), 8,56 - 8,62 (1H, m), 8,87 - 8,93 (1H, br), DMSO : 465(M+H)fFAB
402 1,07 - 1,28 (2H, br), 1,43 - 1,60 (3H, m), 1,73 - 1,82 (2H, br), 2,62 (2H, t, J= 7,8Hz), 2,77 - 3,05 (2H, br), 3,92 - 4,20 (2H, br), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 2,4Hz), 7,14 - 7,31 (5H, m), 8,04 (1H, dd, J= 2,0, 2,4Hz), 7,86 - 7,94 (1H, br), 7,97 - 8,03 (1H, br), 10,06 - 10,26 (1H, br), DMSO : 327(M+H)+FAB
403 351 (M+H) +FAB
404 395 (M+H) *FAB
405 503 (M+H) +FAB
406 453 (M+H)+FAB
407 1,02 - 1,51 (6H, m), 1,68 - 1,80 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,66 - 2,74 (2H, m), 2,82 - 3,09 (2H, m), 3,95 - 4,31 (4H, m), 6,43 (1H, d, J= 7,1 Hz), 6,56 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,34 - 7,39 (1H, m), 7,65 - 7,69 (1H, br), 7,99 - 8,01 (1H, m), 8,16 - 8,19 (1H, br), 8,55 (1H, d, J= 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J= 1,9 Hz), DMSO : 452 (M+H)+FAB
408 502 (M+H) TAB
409 369 (M+H) +FAB
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251
410 327 (M+H) +FAB
411 441(M+H)*ESI
412 1,25 - 1,65 (6H, m), 2,25 - 2,48 (6H, m), 2,57 (2H, t, J= 7,8 Hz), 3,36 - 3,64 (4H, m), 7,12 - 7,30 (5H, m), 7,68 (1H, s), 8,03 (1H, t, 2,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J= 1,5 Hz), DMSO : 397(M+H)+FAB
413 3,00 - 3,75 (6H, m), 4,01 - 4,38 (4H, m), 5,17 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,13 - 7,21 (1H, m), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,42 - 7,49 (1H, m), 7,59 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,75 (1H, dd, J= 5,2, 7,6Hz), 7,97 - 8,02 (1H, m), 8,62 (1H, d, J= 4,4Hz), 8,70 (1H, d, J= 2,4Hz), DMSO: 422(M+H)+FAB
414 432 (M+H)+FAB
415 431(M+H)+FAB
416 299 (M+H)*FAB
417 1,33 (3H, t, J= 6,8Hz), 1,60 - 1,76 (2H, br), 1,91 2,07 (2H, br), 3,30 - 3,43 (1H, br), 3,46 - 3,60 (1H, br), 3,67 - 3,75 (1H, br), 3,83 - 3,96 (1H, br), 4,35 (2H, q, J = 6,8Hz), 4,47 - 4,57 (1H, m), 5,07 (2H, S), 6,96 (4H, s), 7,11 - 7,19 (1H, m), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J= 2,4, 8,8Hz), 8,12 (1H, d, J= 8,8Hz), 8,58 (1H, d, J= 2,4Hz), DMSO : 495(M+H)*FAB
418 1,58 - 1,77 (2H, br), 1,90 - 2,08 (2H, br), 3,28 - 3,60 (2H, br), 3,66 -3,98 (2H, br), 4,47 - 4,54 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,10 - 7,19 (1H, m), 7,21 - 7,32 (2H, m), 7,38 - 7,49 (1H, m), 7,69 - 7,77
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 265/288
252
(1H, m), 8,04 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,60 - 8,70 (1H, m), DMSO : 467(M+H)+FAB
419 327 (M+H) +FAB
420 354 (M+H) TAB
421 437 (M+H)*FAB
422 437 (M+HJTAB
423 368 (M+H) +FAB
[Tabela 63}
Ex. DAT
N°. ^-RMN δ (ppm), solvente: MS m/z
424 369(M+H) ESI
425 370 (M+H) TAB
426 383 (M+H) *ESI
427 412(M+H)*FAB
428 483(M+H)+FAB
429 384 (M+H) +FAB
430 483 (M+H)+ESI
431 493 (M+H)+ESI
432 522 (M+H) *ESI
433 466 (M+H)+FAB
434 480 (M+H)+ESI
435 438 (M+H)+ESI
436 427 (M+H) +ESI
437 481(M+H)+FAB
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253 [Tabela ¢4]
Ex. N°. Célula Ex n°. Célula Ex n°. Célula
FAAH ICso (nM) FAAH IC50 (nM) FAAH IC50 (nM<
002 0,11 108 0,052 293 0,24
003 0,073 113 0,056 294 0,60
009 0,67 115 0,052 300 0,43
010 0,10 116 0,078 301 0,40
013 0,27 122 0,15 302 0,17
014 0,20 124 0,35 303 0,12
015 0,033 126 0,58 304 0,24
017 0,18 138 0,078 313 0,89
018 0,35 144 0,093 315 0,51
019 0,072 147 0,28 318 0,062
021 0,23 149 0,45 319 0,24
023 0, 040 151 0,17 320 0,081
030 0,19 152 0,18 321 0,040
033 0,077 154 0,17 322 0,058
034 0,046 155 0,061 323 0,085
036 0,044 159 0,23 324 0,50
037 0,69 160 0,51 325 0,54
038 0,028 173 0,69 326 0,13
039 0,30 174 0,60 327 0,12
042 0,43 175 0,37 328 0,42
043 0,21 176 0,84 329 0,39
044 0,095 179 0,060 330 0,53
046 0,41 197 0,11 333 0,43
047 0,13 199 0,58 334 0,048
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254
049 0,10 200 0,30 335 0,075
051 0,26 206 0,17 338 0,034
053 0,063 207 0,31 339 0,12
055 0,44 208 0,13 340 0,052
061 0,35 218 0,44 341 0,078
063 0,12 225 0,89 342 0,33
065 0,41 228 0,22 344 0,13
066 0,057 261 0,54 345 0,18
069 0,095 263 0,036 346 0,27
070 0,099 266 0,31 349 0,054
077 0,071 268 0,15 351 0,13
078 0,081 269 0,081 359 0,52
080 0,044 270 0,17 362 0,42
081 0,012 272 0,48 364 0,14
088 0,37 274 0,37 371 0,21
085 0,44 281 0, 082 372 0,49
098 0,26 283 0,43 373 0,49
099 0,099 284 0,36 376 0,21
100 0,035 285 0,47 378 0,20
101 0,078 287 0,031 380 0,35
103 0,092 289 0,16
104 0,066 292 0,65
[Tabela 65] ,1
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255
Com. N°. R1 R4 Com. N°. R1 R4
1 HQzCíCHz) H 32 cPen (CH2)2 CONH;
2 Mo4 (CHz) 2NHCO(CH2)3 H 33 cHexCH2 H
3 4-HexOPh (CH2) 2NHCO COaH 34 cHexCH2 COzMe
4 4-OctPhNHCO COaH 35 cHexCH2 CO2H
5 Ph (CH2) 2CONH COaMe 36 cHexCH2 CONH;
6 Ph (CH2) 2CONH H 37 cHex (CH2) 3 H
7 Ph (CH2) 2CONH COaH 38 cHex (CH2) 3 COaMe
8 Ph (CH2) 4NHCO COaH 39 cHex (CH2) 3 CO2H
9 4-BuPhNHCO CO2H 40 cHex (CH2) 3 CONHí
10 4-HexPhNHCO CO2H 41 Ph(CH2)3 H
11 Py2 (CH2) 2NHCO H 42 Ph(CH2)3 CONH2
12 Py3 (CH2) 2NHCO H 43 3 -FPh(CH?)3 H
13 Ph(CH2)4NHCO CONH2 44 3-FPh(CH2)3 COzMe
14 4-BuPhNHCO CONH2 45 3-FPh(CH2)3 CO2H
15 Ph (CH2)30 (CH2)2 CO2H 46 3-FPh (CH2) 3 CONH;
16 2- H2NCOPhO(CH2) COaH 47 3-ClPh(CH2)3 H
17 4- (3- FPhCH2O) PhO ,NS N NH 48 3-ClPh (CH2) 3 CO2Me
18 Ph(CH2)2 49 3-ClPh (CH2) 3 CO2H
19 1-MeBenzIM 2 (CH2)3 CO2H 50 3-ClPh (CH2) 3 CONH;
20 Ph(CH2)2 CO^fe 51 3-NCPh (CH2) 3 H
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256
21 3-PIPE 1 Ph(CH2)2 CO2H 52 3-NCPh (CHa) 3 COaMe
22 cÓX. co2h 53 3-NCPh (CH2) 3 COaH
23 Mo4CH2 H 54 3-NCPh (CH2) 3 CONH;
24 Mo4 (CH2)2 COaMe 55 3-MeOPh (CH2)3 H
25 4- (3- FPhCH2) PIPERA 1(CH2>2 CChMe 56 3 -MeOPh(CH2)3 COaMe
26 Mo4 (CH2) 3 COfMe 57 3-McOPh (CHa) 3 CO2H
27 4- (3- FPhCH2PIPERAl ( CH2)2 H 58 3-McOPh (CHa) 3 CONH;
28 Mo(CH2)3 H 59 4-FPh(CH2)3 H
29 cPen(CH2)2 H 60 4-FPh(CH2)3 COaMe
30 cPen(CH2)2 C02Me 61 4-FPh(CH2)3 COaH
31 cPen(CH2)2 CO2H 62 4-FPh(CH2)3 CONH;
[Tabela 66] η1
Com N°. R1 R4 Com. N°. R1 R4
63 4-ClPh (CH2) 3 H 95 3,5-diFPh (CHa) 3 H
64 4-ClPh (CH2) 3 COaMe 96 3,5-diFPh (CH2) 3 COaMe
65 4-ClPh (CHa) 3 COaH 97 3,5-diFPh (CH2) 3 COaH
66 4-ClPh (CHa) 3 CONH2 98 3,5-diFPh (CHa) 3 CONHa
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67 4-NCPh (CH2) 3 H 99 2,5-diFPh (CH?) 3 H
68 4-NCPh (CH2) 3 COzMe 100 2,5-diFPh (CH?) 3 COzMe
69 4-NCPh (CH2) 3 CO?H 101 2,5-diFPh (CH?) 3 CO?H
70 4-NCPh (CH2) 3 CONH2 102 2,5-diFPh (CH2) 3 CONH2
71 4-MeOPh (CH2)3 H 103 3-NC-5-FPh (CH2) 3 H
72 4-MeOPh (CH2) 3 CO/Me 104 3-NC-5-FPh (CH2) 3 CO?Me
73 4-MeOPh (CH2) 3 CO2H 105 3-NC-5-FPh(CH?)3 CO?H
74 4-MeOPh (CH2)s CONH2 106 3-NC-5-FPh (CH2) 3 CONH2
75 2-FPh (CH2) 3 H 107 3-FPh (CH2)2 H
76 2-FPh (CH?) 3 CChFfe 108 3-ClPh(CH?)2 H
77 2-FPh (CH?) 3 CO2H 109 3-NCPh(CH?)2 H
78 2-FPh(CH2)3 CONH2 110 3-McOPh (CH?) 2 H
79 2-ClPh (CH2) 3 H 111 3-H2NCOPh (CH2) 2 H
80 2-ClPh (CH2) 3 COzMe 112 3-Me?NCOPh (CH2) 2 H
81 2-ClPh (CH2) 3 CO2H 113 3-PIPE lCOPh(CH2)2 H
82 2-ClPh (CH2) 3 CONHs 114 3-PYRR1 COPh(CH2)2 H
83 2-NCPh (CH2) 3 H 115 3-EtNHCOPh (CH2) 2 H
84 2-NCPh (CH2) 3 COzMe 116 3-Et2NCOPh (CH2) 2 H
85 2-NCPh (CH2) 3 CO2H 117 3-cHexNHCOPh(CH2)2 H
86 2-NCPh (CH2) 3 CONH2 118 4-FPh (CH2)2 H
87 2-MeOPh (CH2)3 H 119 4-ClPh(CH2)2 H
88 2-MeOPh (CH2)3 COzMe 120 4-NCPh (CH2) 2 H
89 2-MeOPh (CH2)3 CO2H 121 4-MeOPh (CH2) 2 H
90 2-MeOPh (CH2)3 CONH2 122 4-Me?NCOPh (CH2) 2 H
91 3,4-diFPh (CH2)3 H 123 4-PIPElCOPh (CH2)2 H
92 3,4-diFPh(CH? )3 COzMe 124 4-PYRRlCOPh (CH2Í2 H
93 3,4-diFPh (CH2)3 CO2H 125 4-EtNHCOPh (CH2) 2 H
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258
94 3,4-diFPh (CH2)3 CONH2 126 4-Et2NCOPh (CH2) 2 H
[Tabela 67]
Com N°. R1 R4 Com. N°. R1 R4
127 4- cHexNHCOPh (CH2) 2 H 160 3-F-5-McOPh (Cífe) 2 H
128 2-FPh(CH2)2 H 161 3-F-5-MeOPh (CHah CO^fe
129 2-ClPh(CH2)2 H 162 3-F-5-McOPh (CH2}2 CQ2H
130 2-NCPh(CH2)2 H 163 3-F-5-McOPh (CH2)2 CONFfe
131 2-MeOPh (CHzJa H 164 2-F-5 - MeOPhíCH2)2 H
132 3, 4-diFPh (CHx) 2 H 165 2-F-5-McOPh (CH2) 2 CO2N0
133 3,4-diFPh(CH2)2 CChMe 166 2-F-5-MeOPh (CHaH CO2H
134 3,4-diFPh(CH2)2 CChH 167 2-F-5-MeOPh (CHaH CONH2
135 3,4-diFPh(CH2)2 CONH2 168 2,4-diFPh(CH2)2 H
136 3,5-diFPh (CH2) 2 H 169 2,4-diFPh(CH2)2 CO2Ne
137 3,5-diFPh (CHz) 2 COzMe 170 2,4-diFPh(CH2)2 CO2H
138 3,5-diFPh (CH2) 2 COsH 171 2,4-diFPh(CH2)2 CONH2
139 3,5-diFPh (CH2) 2 CONH2 172 2-F-4-ClPh (CH2) 2 H
140 2,5-diFPh (CH2) 2 H 173 2-F-4-ClPh (CH2)2 COsNe
141 2,5-diFPh (CH2) 2 CChMe 174 2-F-4-ClPh (CH2)2 CO2H
142 2,5-diFPh (CH2) 2 CO2H 175 2-F-4-ClPh (CH2) 2 CONH2
143 2,5-diFPh (CH2) 2 CONH2 176 2-F-4-NCPh (CH2) 2 H
Pcíiçào 870I80I50648, de I2/11/2018. pág. 272/288
259
144 3-Cl-4-FPh (CH2)2 H 177 2-F-4-NCPh (CH2) 2 CCfeNe
145 3-Cl-4-FPh (CH2)2 COzMe 178 2-F-4-NCPh (CH2)2 CO2H
146 3-Cl-4-FPh (CH2) 2 C02H 179 2-F-4-NCPh (CH2) 2 CONtfc
147 3-Cl-4-FPh (CH2)2 conh2 180 2-F-4-MeOPh (CH2) 2 H
148 3-Cl-5-FPh (CH2)2 H 181 2-F-4-MeOPh (Cffe) 2 C02Ne
149 3-Cl-5-FPh (CH2)2 C02Me 182 2-F-4-MeOPh (CH2) 2 CO2H
150 3-Cl-5-FPh (CH2)2 CO2H 183 2-F-4-MeOPh (Cffe) 2 CONH2
151 3-Cl-5-FPh (CH2) 2 conh2 184 BIP3(CH2)2 H
152 2-F-5-ClPh (CH2)2 H 185 3'-FBIP3 (CH2)2 H
153 2-F-5-ClPh (CH2)2 C02Me 186 3'-NCBIP3 (CH2)2 H
154 2-F-5-ClPh (CH2)2 C02H 187 3' -McOBIP3 (CH2) 2 H
155 2-F-5-ClPh (CH2) 2 CONH2 188 3’,4'- diFBIP3 (CH2)2 H
156 3-MeO-4- FPh(CH2)2 H 189 3' -MeO-4' - FBIP3 (CH2)2 H
157 3-MAO-4- FPh(CH2), CChMA 190 RTP4 (CH2), H
158 3-MeO-4- FPh(CH2)2 C02H 191 3'-FBXP4 (CH2)2 H
159 3-MeO-4- FPh(CH2)2 CONH2 192 3'-NCBIP4 (CH2)2 H
[Tabela 68] η1
Com. N°. Rl R4
193 3'-McOBIP4 (Cífch H
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 273/288
260
194 3 *, 4 ' -diFBIP4 (0¾) 2 H
195 3 ’ -MeO-4 ’ -FBIP4 (CH2) 2 H
196 3-Py2Ph(CH2)2 H
197 3-McOPhNHCO H
198 4-Me OPhNHCO H
199 3-MeO-4-FPhNHCO H
200 3-F-5-McOPhNHCO H
201 2-F-5-McOPhNHCO H
202 3-F-4-McOPhNHCO H
203 2-F-4-McOPhNHCO H
204 l-(6-McPy2)PIPE4 (CHz) 3 H
205 1-(6-McPy2)PIPE4CH2 H
206 l-PhCOPIPE4 (0¾) 3 H
207 l-(6-McPy2)PIPE4 (CH2)2 H
l-(6- H
208 McPy2)PIPERA4(0¾) 3
209 1-QUI2PIPE4 (0¾) 3 H
1-IS OQUI 1 H
210 PIPE4 (CH2) 3
1-IS OQUI 1 H
211 PIPERA4 (0¾) 3
1-NAPH IP IP E 4( H
212 CH2)3
213 O— H
214 o— CONH2
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 274/288
261 [Tabela 69) ,1
Com. R1 R4 Com R1 R4
N°. N°.
215 Ph (CH2) 4 CO2H 249 3-cHex (CH2) üOPhCO CONH2
216 Ph CO2H 250 3-cHepCH2OPhCO CONH2
217 Ph (CH2)3 CONH (CH2) 2oh 251 3-PhCH2OPhCO CONH2
218 Ph (CH2)5 COaH 252 4-PhCH2OPhCO CONH2
219 cHex(CH2)2 H 253 3-cOctCH2OPhCO CONH2
220 Ph (CH2) 4 H 254 4- cHexCH2N (Me) PhCO CONH2
221 Ph (CH2)3 H 255 4-(3- ClPhCH2O) PhCO CONH2
222 3 -MePh(CH2)2 H 256 4- (3- F3CPhCH2O)PhCO CONH2
223 3-MeOPh(CH2)2 H 257 4-(3- McOPhCHsO) PhCO CONH2
224 3 -FPh(CH2)2 H 258 4-(3- NCPhCH2O) PhCO CONH2
225 3-NCPh (CH2) 2 H 259 4-(3,5- diFPhCH2O) PhCO CONH2
226 4-MePh (Cffc) 2 H 260 4-cHexCH2OPhCO CONH2
227 4-MeOPh(CH2)2 H 261 PhCHzOCO CONH2
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 275/288
262
228 4-FPh (CH2)2 H 262 4-tBuOPhCO CONH2
229 4-NCPh (CH2)2 H 263 4-PhCH2OPhCH2 CONH2
230 2-MePh (CH2) 2 H 264 4-H2NCOPhOCH2CO CONH2
231 2-MeOPh(CH2)2 H 265 Ph (CH2)2000 CONH2
232 2-FPh (CH2)2 H 266 3-MePh (CH2) 2 CONH2
233 2-NCPh (CH2) 2 H 267 3 -MeOPh(CH2)2 CONH2
234 3-Me-4-FPh(CH2)2 H 268 3-FPh(CH2)2 CONH2
235 3-F-5-MePh(CH2)2 H 269 3-NCPh (CH2) 2 CONH2
236 2-F-5-MePh(CH2)2 H 270 4-MePh (CH2)2 CONH2
237 3-MeO-4- FPh (CH2) 2 H 271 4-MeOPh (CH2Í2 CONH2
238 3-F-5- McOPh (CH2)2 H 272 4-FPh (CH2)2 CONHz
240 3,4-diFPh (CH2)2 H 274 2-MePh (CH2)2 CONH2
241 3,5-diFPh (CH2)2 H 275 2-McOPh (CEfch CONH2
242 2,5-diFPh (CH2)2 H 276 2-FPh (CH2)2 CONH2
243 3-iPrOPh (CH2) 2 H 277 2-NCPh (CH2)2 CONH2
244 3-NC-4-FPh(CH,)2 H 278 3-MeO-4-FPh(CH2)2 CONH2
245 4-tBucHex (CH2)2 H 279 2-F-3-McOPh (CH2) 2 CONH2
246 3-H2NCOPh(CH2)2 H 280 2-F-5-MeOPh (CH2) 2 CONH2
247 l-(6-McPy2) PIPE4 (CH2)3 H 281 3-Me-4-FPh (C&H CONH2
248 3-cHexCH2OPhCO CONH2 282 3-F-5-MePh (CH2) 2 CONH2
[Tabela 70] r>1
Peíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 276'288
263
Com. R1 R4 Com R1 R4
N°. N°.
283 2-F-5-McPh (CH2) 2 CONH2 317 3 -MePh(CH2)2 COzMe
284 3,4-diFPh(CH2)2 CONH2 318 3-McOPh (CH2) 2 COsMe
285 3,5-diFPh(CH2)2 CONH2 319 3-FPh (CH2)2 COzMe
286 2,5-diFPh(CH2)2 CONH2 320 3-NCPh(CH2)2 COzMe
287 4-tBucHex(CH2)2 CONH2 321 4-MePh(CH2)2 CO?Me
288 3-cHexCH2OPhCO C02Me 322 4-McOPh(CH2)2 CO?Me
289 3-cHex (CH2) zOPhCO C02Me 323 4-FPh (CH2)2 CChMe
290 3-cHepCH2OPhCO COzMe 324 4-NCPh(CH2)2 COzMe
291 3 -PhCH2OPhCO COzMe 325 2-MePh(CH2)2 CChMe
292 4-PhCH2OPhCO C02Me 326 2-McOPh (CH2) 2 CO?Me
293 3-c0ctCH2OPhCO C02Me 327 2-FPh (CH2)2 CO2Me
294 4-(3- FPhCHíN (Me) ] PhCO CO2Me 328 2-NCPh(CH2)2 COsMe
295 4-(3,4- diFPhCH2N(Me) ] PhCO COzMe 329 3-Me-4- FPh(CH2)2 C02bfe
296 4-(3,5- diFPhCH2N(Me) ] PhCO CO2Me 330 2-F-5- MePh (CH2) 2 COzMe
297 4-(2, 5diFPhCBfeN (Me)) PhCO CO2Me 331 3 -F-5- MePh(CH2)2 CO?Ffe
298 4- cHexCH2N (Me) PhCO C02Me 332 3-MeO-4- FPh(CH2)2 CO?Me
299 4-(3- COaMe 333 2-F-5 - COzMe
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 277/288
264
ClPhCftO) PhCO MeOPh (CH2)2
300 4-(3- FaCPhCHzO) PhCO COzMe 334 3-F-5- McOPh (CH2)2 COzMe
301 4-(3 -Me OPhCH2O) PhCO COaMe 335 3, 4-diFPh (0¾) 2 CO2Me
302 4-(3-MeO-4- FPhCHaO) PhCO COüMe 336 2, 5-diFPh (CH2)2 CCh.Me
303 4-(3-F-5- McOPhCHzO) PhCO COzMe 337 3, 5-diFPh (0¾) 2 COzMe
304 4- (3- NCPhCIW) PhCO COaMe 338 4-tBucHex (0¾) 2 CO?Ffe
305 4-(3,5- diFPhCH2O) PhCO COzMe 339 3-cHexCH2OPhCO COsH
306 4-cHexCH2OPhCO COaMe 340 3- cHex (0¾) 2OPhCO CO2H
307 PhGfeOOO COaMe 341 3-cHepCH2OPhCO COzH
308 4-tBuOPhCO COzMe 342 3-PhCH2OPhCO COaH
309 4-PhCH2OPhCH2 COzMe 343 4-PhCH2OPhCO CO2H
310 4-H2NCOPhOCH2CO COzMe 344 3-cOctCH2OPhCO CO2H
311 Ph(CH2)2000 CQ2Me 345 4—(3— F3CPhCH2O) PhCO CO2H
312 3-Cl-4-(3- NCPHCH2O) PhCO CQsMe 346 4-(3- McOPhCfW) PhCO CO2H
313 2-Cl-4-(3- NCPhCH20)PhCO CO2Me 347 4- (3- NCPhOW) PhCO CO2H
314 4—[3— FPhCH2N (Me) ] PhCO CO2H 348 4-(3,5- diFPhCfW) PhCO CO2H
315 4- co2h 349 4-cHexCH2OPhCO COzH
Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 278/288
265
cHexCH2N(Me)PhCO
316 4- (3- ClPhCHzO) PhCO CO2H 350 PhCHaOOO CO2H
[Tabela 71] r-J
Com. R1 R4
N°.
351 4-tBuOPhCO CO2H
352 4-PhCH2OPhCH2 CO2H
353 4-H2NCOPhOCH2CO CO2H
354 PhíCífehOC 0 CO2H
355 3-C1-4- (3-NCPhCH2O) PhCO CO2H
356 2-C1-4- (3-NCPhCH2O) PhCO CO2H
357 3 MePh(CIU)2 CO2II
358 3 -MeOPhíOfeh CO2H
359 3-FPh(CH2)2 CO2H
360 3-NCPh (CH2) 2 CO2H
361 4-tBucHex (CH2)2 COaH
362 4- (4-FPhCH2O) PhCO CONHz
363 4- (4-FPhCH2O) PhCO COzMe
364 4- (4-FPhCH2O) PhCO CO2H
365 4-(3 ,4-diFPhCH2O) PhCO CONH2
366 4- (3, 4-diFPhCH2O) PhCO CO2Me
367 4- (2, 4-diFPhCH2O) PhCO CONH2
368 4- (2, 4-diFPhCH2O) PhCO COzMe
Pcliçào 870180150648, dc 12/11/2018. pág. 279/288
266
369 Ph(CH2)2 C 0NH2
370 Ph(CH2)4 CONH2
371 4-(3-FPhCH2N(Me) JPhCO CONH2
372 4- [3,4-diFPhCH2N (Me) ]PhCO CONH2
373 4- [3, 5-diFPhCH2N (Me) ]PhCO CONH2
374 4- [3-Me0-4-FPhCH2N (Me) ] PhCO c onh2
375 4- [3-F-5-Me0PhCH2N (Me) ] PhCO CONHz
376 3-C1-4- O-NCPhCHzO) PhCO CONH2
377 2-C1-4- O-NCPhCHzO) PhCO CONH2
[Tabela 72]
Com. N° Str. Com. N° Str.
378 οΗ^Υ'ζ/0 389 οτ^Υ'ζΑ
379 390
380 391 0
381 0 V 392 0
382 θ^0^Νγ°Υ^ΛθΗ 0 V 393 0 ιΓτΆ^ι ? M l-nyoYVao 0 V
383 Cr-^Y-Q 394 c\Ad » ^Νγ°ΥγΌζ 0 V
Pcíiçào 870180150648, de 12/11/2018, pág. 280/288
267
384 395 cPOypXo-
385 CVXVvx 0 V 396
386 397
387 0ςΛ> ° 398 o 0
388 399 ^'-NO 0 0 V
[Tabela 73]
Com. N° Str.
400 ? M υ,γογγΡ o
401 CV»X t ^NT°Y%r o* 0 Ψ
402 0
403
404 Νε/^υ°θ^^ΝγΟγ/Γ^°Η
Pcliçào 870180150648, de 12/11/2018. pág. 281/288
268
405 O
406 o 0
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm uma excelente atividade inibidora de FAAH, e são úteis para o tratamento de distúrbios associados a FAAH, especialmente frequência 5 urinária e incontinência urinária, bexiga hiperativa e/ou dor.
Texto Livre da Lista de Sequências inventor é apresentado na entrada <223> da SEQ
ID N°: 1 na seguinte lista de sequências.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é sele- cionado a partir do seguinte grupo:
    4-{4-[(3-fluorbenzil)óxi]fenóxi}piperidina-lcarboxilato de piridin-3-ila, ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorbenzil)óxi]fenóxi} piperidin-l-il)carbonil]óxi}nicotinico, ácido 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-l-il]carbonil} óxi) nicotinico, ácido 5-[ ({4-[4-(2-ciclohexiletóxi) fenóxi] piperidin-l-il}carbonil)óxi]nicotinico, ácido 5-[({4-[(E)-2-fenilvinil]piperidin-lil } carbonil)óxi]nicotinico, ácido 5—{[(4—[3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin4-il]propil}piperidin-l-il)carbonil]óxi}nicotinico,
    4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil)piperidina-lcarboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
    4-(2-{3-(dimetilamino)carbonil]fenil}etil) piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
    4-{2-[3-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]etil} piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
    4-{2-[3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)fenil]etil} piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
    4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]piperazina-1carboxilato de piridin-3-ila,
    4-(anilinocarbonil)piperidina-l-carboxilato de piridin-3-ila,
    4-(2-feniletil)piperidina-l-carboxilato de 5Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 283/288 (aminocarbonil)piridin-3-ila,
    4-(2-feniletil)piperazina-l-carboxilato de piridin-3-ila,
    4-(2-feniletil)piperazina-l-carboxilato de 5(metoxicarbonil)piridin-3-ila,
    4-[2-(3-fluorfenil)etil]piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila,
    4-[2-(3-cianofenil)etil]piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 5—({[4—(2— feniletil)piperidin-l-il]carbonil}óxi) nicotinico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 5-[ ({4-[4-(2ciclohexiletóxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbonil)óxi] nicotinico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4—{2—[3— (aminocarbonil)fenil]etil)piperidina-l-carboxilato de 5(aminocarbonil)piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4— (2—{3— (dimetilamino)carbonil]fenil}etil) piperidina-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    Petição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 284/288
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-
    RACTERIZADO pelo fato de que é 4-{2-[3-(pirrolidin-1ilcarbonil)fenil]etil} piperidina-l-carboxilato de 5-
    (aminocarbonil)piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA- RACTERIZADO pelo fato de que é 4- [ (2E)-3-fenilprop-2-
    enoil]piperazina-l-carboxilato de piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  7. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4(anilinocarbonil)piperidina-l-carboxilato de piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  8. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4—[2—(3— fluorfenil)etil]piperidina-l-carboxilato de 5(aminocarbonil)piridin-3-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  9. 10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo da mesma.
  10. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor de FAAH.
  11. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que é um medicamento para o tratamento de frequência urinária, incontinênPetição 870180150648, de 12/11/2018, pág. 285/288 cia urinária e/ou bexiga hiperativa.
  12. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que é um medicamento para o tratamento de dor.
  13. 14. Uso do composto como definido na reivindicação l,ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um inibidor de FAAH ou de um medicamento para o tratamento de frequência urinária, incontinência urinária e/ou bexiga hiperativa.
  14. 15. Uso do composto como definido na reivindicação l,ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um inibidor de FAAH ou de um medicamento para o tratamento de dor.
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