DE102012018115A1

DE102012018115A1 - Aryl-N-(arylalkyl)carbamate als Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase

Info

Publication number: DE102012018115A1
Application number: DE201210018115
Authority: DE
Inventors: Matthias Lehr; Tobias Terwege
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2012-09-13
Publication date: 2014-03-13

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl-N-(arylalkyl)carbamate, die das Enzym Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen, sowie pharmazeutische Mittel umfassend diese Verbindungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl-N-(arylalkyl)carbamate, welche das Enzym Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) hemmen. Diese Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hemmung dieses Enzyms beeinflusst werden können, wie Schmerz, insbesondere akuter und chronischer neurogener Schmerz, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen, Übelkeit, Erbrechen, Essstörungen, Schlafstörungen, Erkrankungen des Immunsystems, allergische Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen und Urtikaria.
Die Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) katalysiert die Hydrolyse verschiedener endogener Amid- und Esterderivate von Fettsäuren, wie z. B. N-Arachidonoylethanolamid (Anandamid), N-Palmitoylethanolamid, Oleamid und 2-Arachidonoylglycerol. Diese Substanzen, die auch als endogene Cannabinoide bezeichnet werden, haben eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaften, wie z. B. analgetische, anxiolytische, antidepressive, schlaffördernde und entzündungshemmende Eigenschaften, die unter anderem durch Stimulation von Cannabinoid (CB)-Rezeptoren (CB1 und/oder CB2) ausgelöst werden (The AAPS Journal 2009, 11, 39–44; Subcellular Biochemistry 2008, 49, 101–132; Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2007, 101, 287–293). Die Cannabinoid-Rezeptoren werden auch durch Δ9-Tetrahydrocannabinol, einem der Hauptbestandteile der Cannabis-Pflanze, aktiviert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen den Abbau der oben genannten endogenen Cannabinoide und erhöhen dadurch ihre Konzentration im Gewebe, was unter anderen zu analgetischen, anxiolytischen, antidepressiven, schlaffördernden und entzündungshemmenden Effekten führt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb gebraucht werden zur Verhütung oder Behandlung von Krankheiten, bei denen endogene Cannabinoide und/oder andere Substrate, die von der FAAH abgebaut bzw. inaktiviert werden, eine Rolle spielen.
Im Stand der Technik sind Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase bekannt. Beispielsweise offenbaren die Patentdokumente
WO02087569 ,
FR2854633 ,
FR2866884 ,
WO2006088075 ,
WO2010010288 und
WO2010007966
Stoffe, welche die Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen.
Weiterhin sind Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase beispielsweise beschrieben in den Nicht-Patentdokumenten
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3287–3291,
Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51, 7327–7343,
Expert Opinion in Drug Discovery 2009, 4, 763–784,
Expert Opinion in Drug Discovery 2010, 5, 961–993,
Current Topics in Medicinal Chemistry 2010, 10, 828–858,
CNS & Neurological Disorders – Drug Targets 2011, 10, 545–558 und
Recent Patents an CNS Drug Discovery 2012, 7, 49–70.
Es besteht ein Bedarf an neuen Hemmstoffen der Fatty Acid Amide Hydrolase.
Es bestand daher die Aufgabe, neue Verbindungen, die das Enzym Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen, zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin
R¹ für einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, oder für einen N=CH-Aryl-Rest, dessen Arylteil mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, steht;
R² für C_1-6-Alkyl, Halogen, CF₃, CN, NO₂, OR³ oder SR³ steht;
R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
L für einen geradkettigen C_1-12-Alkyl- oder C_2-12-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O und Aryl, das mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann, unterbrochen sein kann, und der mit 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten substituiert sein kann, steht;
R⁴ für C_1-6-Alkyl, Halogen oder CF₃ steht;
A für eine Gruppe R⁵ steht, die mit 1 oder 2 C_1-6-Alkylresten und/oder einem Substituenten R⁶ substituiert sein kann;
R⁵ für Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Indol-1-yl, Indazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl oder Benzotriazol-1-yl steht;
R⁶ für eine Gruppe R⁷ steht, die mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann;
R⁷ für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl steht
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
Vorteilhafterweise verwendbar sind weiter pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die pharmazeutisch verträgliche Salze können Säureadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure oder Apfelsäure. Auch Basenadditionssalze sind umfasst.
Der Begriff ”Alkenyl” umfasst geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl, Cyclohexenyl etc.
Der Begriff ”Alkinyl” umfasst geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.
Der Begriff ”Aryl” umfasst Phenyl und Pyridyl.
Der Begriff ”Halogen” umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratom bevorzugt sind.
Wenn in einer Verbindung Reste wie R² mehrfach auftreten, können diese jeweils unabhängig voneinander gewählt werden.
Der geradkettige C_1-12-Alkyl- oder C_2-12-Alkenyl- oder -Alkinylrest, für den in der Formel (I), L steht, kann mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O und Aryl unterbrochen sein. Unter ”unterbrochen” wird vorliegend verstanden, dass der Rest zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen seiner Kette an einer beliebigen Stelle innerhalb der Kette einen solchen Rest enthalten kann.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Struktur gemäß der allgemeinen Formel (II) wie nachstehend angegeben auf und/oder sind deren pharmazeutisch verträgliche Salze
worin:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl und/oder Pyridin-3-yl;
n für 5, 6, 7 oder 8 steht;
A für eine Gruppe R⁵ steht, die mit einem Substituenten R⁶ substituiert sein kann;
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Indol-1-yl, Indazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und/oder Benzotriazol-1-yl;
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl und/oder Benzyl.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich hierbei daraus, dass diese eine gute Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase zur Verfügung stellen können. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase wie in Beispiel 44 beschrieben bestimmbar. Hierzu werden aus Rattenhirn durch Zentrifugation Mikrosomen isoliert. Zur Messung der Enzymaktivität bzw. der Enzymhemmung wird die durch das in den Rattenhirnmikrosomen enthaltene Enzym aus N-(2-Hydroxyethyl)-4-pyren-1-ylbutanamid freigesetzte 4-Pyren-1-ylbuttersäure bestimmt, beispielsweise durch reversed phase-HPLC mit Fluoreszenzdetektion. Die Hemmung des Enzyms durch eine erfindungsgemäße Verbindung ergibt sich aus dem Verhältnis von den in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gebildeten Mengen an 4-Pyren-1-ylbuttersäure.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase IC₅₀-Werte im Bereich von 0,010 μM bis 10 μM, besonders bevorzugt im Bereich von 0,010 μM bis 1 μM, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,010 μM bis 0,30 μM, auf.
Der IC₅₀-Wert einer Verbindung für die Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase entspricht der Konzentration der Verbindung, die nötig ist, um die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren.
Die IC₅₀-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vorteilhafter Weise eine wirksame Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase.
Beispielsweise sind die Verbindungen verwendbar als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch eine Hemmung des Abbaus endogener Cannabinoide als Folge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolyse beeinflussen lassen, beispielsweise zur Behandlung von Schmerzzuständen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und Erkrankungen der Psyche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit wirksame Analgetika, Antiphlogistika, Antipsychotika sein und sind zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Urtikaria, verwendbar.
In vorteilhafter Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher insbesondere wirksame Antiphlogistika sein.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Mittel oder Arzneimittels, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II), und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester umfassen.
Die Verbindungen gemäß der Formel (I) insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II) eignen sich insbesondere zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, die sich durch eine Hemmung des Abbaus endogener Cannabinoide als Folge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolyse beeinflussen lassen.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die sich durch eine Hemmung des Abbaus endogener Cannabinoide als Folge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolyse beeinflussen lassen.
Unter dem Begriff ”prophylaktische Behandlung” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere verstanden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Erkrankung auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht. Insbesondere wird unter einer ”prophylaktischen Behandlung” eine medikamentöse Vorbeugung verstanden.
Erkrankungen, die sich durch eine Hemmung des Abbaus endogener Cannabinoide als Folge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolyse beeinflussen lassen, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend akuter und chronischer neurogener Schmerz, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen, Übelkeit, Erbrechen, Essstörungen, Schlafstörungen, Erkrankungen des Immunsystems, allergische Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen und Urtikaria.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Schmerz, insbesondere akuter und chronischer neurogener Schmerz, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen, Übelkeit, Erbrechen, Essstörungen, Schlafstörungen, Erkrankungen des Immunsystems, allergische Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen und Pruritus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Entzündungen, vorzugsweise zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, insbesondere entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und/oder Colitis ulcerosa.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreichbar. Sie können alleine verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen oder pharmazeutischen Mittel sind oral, parenteral, transmucosal, pulmonal, enteral, durch Inhalation, rektal oder topisch, insbesondere dermal, transdermal, buccal oder sublingual, verabreichbar.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; desintegrierende Mittel wie Stärke oder Netzmittel, beispielswiese Natriumlaurylsulfat. Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in pulverförmiger, wässriger oder teilweise wässriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Bevorzugt sind beispielsweise transdermale therapeutische Systeme wie wirkstoffhaltige Pflaster.
Besonders bevorzugt ist es, das Mittel in zur topischen Verabreichung geeigneten Formulierungen auszubilden. Insbesondere bevorzugt sind flüssige oder halbflüssige Mittel insbesondere wässrige Darreichungsformen zur topischen Anwendung, beispielsweise in Form von Lösungen oder Suspensionen, die als Tropfen appliziert werden können. Weiter bevorzugt sind Lotionen, Salben, Gele oder Cremes.
Die erforderliche Dosierung ist beispielsweise abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt, insbesondere Mensch oder Tier, das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne dass schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten.
Der Wirkstoff kann beispielsweise für eine topische Verabreichung im Bereich von ≥ 0,001 Gew.-% bis ≤ 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,1 Gew.-% bis ≤ 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von ≥ 1 Gew.-% bis ≤ 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, formuliert sein. Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen für die topische Verabreichung im Bereich von ≥ 0,001 mg/cm² bis ≤ 2 mg/cm² Auftragsfläche, insbesondere Haut, bevorzugt im Bereich von ≥ 0,01 mg/cm² bis ≤ 1 mg/cm², vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,1 mg/cm² bis ≤ 0,5 mg/cm².
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Beispiele, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben. Zur säulenchromatographischen Reinigung wurde Kieselgel 60 der Fa. Macherey und Nagel, Partikelgröße 40–63 μm (= Flash-Chromatographie) verwendet. Beispiel 1 Phenyl N-[6-(2-methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)hexyl]carbamat
A. 2-[6-(2-Methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung aus 2-Methyl-5-phenylpyrrol (200 mg, 1.27 mmol) in absol. Dimethylsulfoxid (20 mL) wurde unter Stickstoff Kalium-tert-butylat (157 mg, 1.40 mmol) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 15 min bei 70°C gerührt. Danach wurde eine Lösung aus N-(6-Bromhexyl)phthalimid (493 mg, 1.59 mmol) in absol. Dimethylsulfoxid über 2 min zugetropft und die erhaltene Lösung für weitere 6 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung gegossen (20 mL) und mit Ethylactetat (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (3 × 40 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat, 19:1, 9:1) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 171 mg (34%); C₂₅H₂₆N₂O₂ (386.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.12-1.24 (m, 4H), 1.48-1.61 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 5.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.80-7.87 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 386 (100) M⁺, 170 (91).
B. Phenyl-N-[6-(2-methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)hexyl]carbamat
Zu einer Lösung aus Stufe A (145 mg, 0.38 mmol) in Ethanol (30 mL) wurde Hydrazinhydrat (24%, m/m, 469 mg, 2.25 mmol) gegeben und die Mischung für 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 mL) aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natronlauge (1 M)/Salzsäure (1 M) auf ca. 9 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (85 mg, 0.33 mmol) wurde in abs. Dichlormethan (20 mL) gelöst und unter Schutzgas bei 0°C mit Triethylamin (34 mg, 0.33 mmol) sowie Phenylchlorformiat (56 mg, 0.35 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zunächst für 30 min bei 0°C und anschließend für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung (20 mL) gegeben und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan/Ethylacetat, 9:1, 8:2) und das Produkt als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 104 mg (73%); C₂₄H₂₈N₂O₂ (376.5); Schmp. 59–60°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.10-1.28 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 4.54-5.06 (m, 1H), 5.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.44 ppm (m, 7H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 12.5, 25.6, 29.0, 30.4, 40.2, 43.3, 106.7, 107.6, 121.7, 124.8, 126.4, 128.2, 128.5, 129.2, 129.4, 132.9, 134.1, 151.1, 154.2 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ calcd for C₂₄H₂₈N₂O₂: 377.2224, found: 377.2224. Beispiel 2 Phenyl-N-[6-(2-phenylindol-1-yl)hexyl]carbamat
A. 2-[6-(2-Phenylindol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung aus 2-Phenylindol (200 mg, 1.0 mmol) in abs. Dimethylformamid (30 mL) wurde unter Stickstoff Natriumhydrid in Mineralöl (60%, m/m, 40 mg, 1.0 mmol) gegeben Die Mischung wurde 30 min bei 60°C erhitzt. Danach wurde N-(6-Bromhexyl)phthalimid (314 mg, 1.0 mmol) zugesetzt und die Lösung für weitere 2 h bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gegossen (30 mL) und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 19:1) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 66 mg (16%); C₂₈H₂₆N₂O₂ (422.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.13-1.23 (m, 4H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.80-7.86 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 422 (100) M⁺, 206 (52).
B. Phenyl-N-[6-(2-phenylindol-1-yl)hexyl]carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (47 mg, 0.16 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 1, wobei nach Zugabe von Phenylchlorformiat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat/Hexan, 1:1:8) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 26 mg (40%); C₂₇H₂₈N₂O₂ (412.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.00-1.18 (m, 4H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 2.88,3.06 (m, 2H), 4.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 6H), 7.65 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.6, 25.7, 29.0, 29.3, 40.3, 43.1, 101.7, 110.5, 119.5, 120.2, 121.4, 121.8, 124.8, 127.6, 128.0, 128.7, 129.0, 129.2, 132.7, 137.2, 140.8, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet 435.2043, gefunden 435.2051. Beispiel 3 Phenyl-N-[6-(3-phenylindol-1-yl)hexyl]carbamat
A. 2-[6-(3-Phenylindol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung aus 3-Phenylindol (250 mg, 0.59 mmol) in absol. Dimethylsulfoxid (20 mL) wurde unter Stickstoff Natriumhydrid in Mineralöl (60%, m/m, 62 mg, 1.5 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 5 min bei 110°C erhitzt. Danach wurde N-(6-Bromhexyl)phthalimid (314 mg, 1.0 mmol) gelöst in absol. Dimethylsulfoxid (2 mL) zugesetzt und die Lösung für 3 h bei 110°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde auf gesättigte Natriumchloridlösung (30 mL) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (2 × 40 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 19:1) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 158 mg (63%); C₂₈H₂₆N₂O₂ (422.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.26-1.34 (m, 4H), 4.19 (t, J = 7.1 Hz), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.80-7.88 ppm (m, 5H); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 423.2067, gefunden: 423.2036.
B. Phenyl-N-[6-(3-phenylindol-1-yl)hexyl]carbamat
Zu einer Lösung von Stufe A (144 mg, 0.34 mmol) in Ethanol (30 mL) wurde Hydrazinhydrat (24%, m/m, 569 mg, 2.73 mmol) gegeben und die Mischung 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 mL) aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natronlauge (1 M)/Salzsäure (1 M) auf ca. 9 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (94 mg, 0.32 mmol) wurde in abs. Tetrahydrofuran (20 mL) gelöst und nacheinander tropfenweise mit Ethyl(diisopropyl)amin (42 mg, 0.83 mmol) und Phenylchlorformiat (51 mg, 0.83 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde etwas Kieselgel zugesetzt und das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat (19:1) eluiert, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde.
Ausbeute: 110 mg (78%); C₂₇H₂₈N₂O₂ (412.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.25-1.40 (m, 4H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.99-3.17 (m, 2H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05-7.26 (m, 6H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1 Hz und 1.0 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.88 ppm (d, J = 7.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.9, 26.0, 29.1, 29.7, 40.4, 45.5, 110.3, 114.9, 119.3, 119.7, 121.5, 121.7, 124.8, 125.3, 125.3, 126.5, 126.7, 128.8, 129.2, 135.5, 136.6, 151.1, 154.3 ppm (NCOO); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 413.2224, gefunden: 413.2229. Beispiel 4 Phenyl-N-(6-indol-1-ylhexyl)carbamat
A. 2-(6-Indol-1-ylhexyl)isoindolin-1,3-dion
Die Lösung aus Indol (150 mg, 1.28 mmol) in abs. Dimethylsulfoxid (10 mL) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid in Mineralöl (60%, m/m, 61 mg, 1.5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 min bei 110°C erhitzt und anschließend unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung aus N-(6-Bromhexyl)phthalimid (397 mg, 1.28 mmol) und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in abs. Dimethylsulfoxid (20 mL) gegeben. Nach 4 h Erhitzen bei 110°C wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung (30 mL) gegossen und mit Dichlormethan (4 × 40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen (3 × 40 mL), über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan/Ethylacetat, 9:1), wobei das Produkt als Öl erhalten wurde.
Ausbeute: 152 mg (34%); C₂₂H₂₂N₂O₂ (346.4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.29-1.43 (m, 4H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 3.1 Hz und 0.7 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.80-7.87 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 346 (37) M⁺, 130 (100).
B. Phenyl-N-(6-indol-1-ylhexyl)carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (100 mg, 0.29 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 9:1) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 70 mg (74%); C₂₁H₂₄N₂O₂ (336.4); Schmp. 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.20-1.38 (m, 4H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.97-3.16 (m, 2H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 ppm (t, J = 5.5 Hz, 1H); HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet: 359.1730, gefunden: 359.1728. Beispiel 5 Phenyl-N-(6-indazol-1-ylhexyl)carbamat
A. 2-(6-Indazol-1-ylhexyl)isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung von Indazol (150 mg, 1.27 mmol) in abs. Dimethylsulfoxid (20 mL) wurden Kaliumcarbonat (351 mg, 2.53 mmol) und N-(6-Bromhexyl)phthalimid (394 mg, 1.27 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 5 h bei 50°C gerührt und anschließend in Wasser gegossen und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 8:2, 5:5) wurde das Produkt als Öl erhalten.
Ausbeute: 96 mg (22%); C₂₁H₂₁N₃O₂ (347.4); Schmp. 80–81°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.34-1.46 (m, 4H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.92 ppm (s, 1H); MS (EI) m/z (%): 347 (98) M⁺, 131 (100).
B. Phenyl-N-(6-indazol-1-ylhexyl)carbamat
Zu einer Lösung aus Stufe A (96 mg, 0.28 mmol) in Ethanol (30 mL) wurde Hydrazinhydrat (24%, m/m, 346 mg, 1.66 mmol) gegeben und die Mischung für 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 mL) aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natronlauge (1 M)/Salzsäure (1 M) auf ca. 9 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (60 mg, 0.28 mmol) wurde in absol. Tetrahydrofuran (15 mL) gelöst und nacheinander tropfenweise mit Triethylamin (28 mg, 0.28 mmol) und Phenylchlorformiat (44 mg, 0.28 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde für ca. 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 9:1, 6:4) wurde das Produkt als wachsartige Substanz erhalten.
Ausbeute: 51 mg (54%); C₂₀H₂₃N₃O₂ (337.4); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.29-1.38 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 2H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.34 ppm (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 25.7, 29.1, 30.0, 40.4, 52.6, 116.9, 120.5, 120.8, 121.3, 121.8, 123.6, 124.8, 125.2, 129.2, 147.9, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 338.1863, gefunden: 338.1865. Beispiel 6 Phenyl-N-(6-benzimidazol-1-ylhexyl)carbamat
A. 2-(6-Benzimidazol-1-ylhexyl)isoindolin-1.3-dion
Zu einer Lösung aus Benzimidazol (200 mg, 1.69 mmol) in absol. Acetonitril (20 mL) wurden Kaliumcarbonat (281 mg, 2.03 mmol), N-(6-Bromhexyl)phthalimid (525 mg, 1.69 mmol) und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h refluxiert, anschließend abgekühlt, auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung (20 mL) gegossen und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 7:3) wurde das Produkt als Öl erhalten
Ausbeute: 73 mg (12%); C₂₁H₂₁N₃O₂ (347.4);
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.34-1.44 (m, 4H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 3H), 7.93 ppm (s, 1H); MS (EI) m/z (%): 347 (44) M⁺, 131 (100).
B. Phenyl-N-(6-benzimidazol-1-ylhexyl)carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (69 mg, 0.20 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3, wobei nach Zugabe von Phenylchlorformiat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (THF/Hexan, 7:3) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 22 mg (32%); C₂₀H₂₃N₃O₂ (337.4); Schmp. 88–89°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.19-1.38 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 ppm (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 25.8, 29.1, 29.3, 40.3, 44.0, 110.4, 119.4, 121.4, 121.8, 122.2, 124.8, 129.2, 133.8, 143.4, 144.0, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 338.1863, gefunden: 338.1855. Beispiel 7 Phenyl-N-(6-benzotriazol-1-ylhexyl)carbamat
A. 2-(6-Benzotriazol-1-ylhexyl)isoindolin-1,3-dion
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Benzotriazol (150 mg, 1.26 mmol) analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 6. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 7:3) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 223 mg (51%); C₂₀H₂₀N₄O₂ (348.4); Schmp. 81–82°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.31-1.48 (m, 4H), 1.59-1.74 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 ppm (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z [M + Na]⁺: 371.
B. Phenyl-N-(6-benzotriazol-1-ylhexyl)carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (100 mg, 0.29 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 7:3) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 97 mg (99%); C₁₉H₂₂N₄O₂ (338.4); Schmp. 82–83°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.21-1.37 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 ppm (d, J = 8.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.6, 25.7, 29.0, 29.2, 40.3, 47.4, 110.6, 119.1, 121.8, 123.9, 124.8, 127.1, 129.2, 132.8, 145.1, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet: 361.1635, gefunden: 361.1632. Beispiel 8 Phenyl-N-(6-imidazol-1-ylhexyl)carbamat
A. 2-(6-Imidazol-1-ylhexyl)isoindolin-1.3-dion
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Imidazol (200 mg, 2.94 mmol) analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 5. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (CHCl₃/Methanol/Hexan, 6:1:3) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 370 mg (42%); C₁₇H₁₉N₃O₂ (297.4); Schmp. 73–76°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.28-1.45 (m, 4H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.80-7.86 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 297 (25) M⁺, 269 (100).
B. Phenyl-N-(6-imidazol-1-ylhexyl)carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (223 mg, 0.75 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3, wobei nach Zugabe von Phenylchlorformitat 4 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (CHCl₃/Methanol/Hexan, 6:1:3) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 139 mg (64%); C₁₆H₂₁N₃O₂(287.4); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.15-1.37 (m, 4H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 2.97-3.18 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.1 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.75 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 25.7, 29.1, 30.6, 40.4, 45.9, 119.3, 121.8, 124.9, 128.3, 129.2, 137.22, 151.2, 154.4 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 288.1707, gefunden: 288.1763. Beispiel 9 Phenyl-N-[6-(5-phenylimidazol-1-yl)hexyl]carbamat
A. 2-[6-(5-Phenylimidazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung aus 2-[6-(Imidazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion (Stufe A von Beispiel 8) (200 mg, 0.67 mmol) in absol. Dimethylformamid (3.5 mL) wurden unter Stickstoff Kaliumcarbonat (168 mg, 1.22 mmol), Palladium(II)acetat (8 mg, 0.04 mmol) und Tri-2-furylphosphin (16 mg, 0.07 mmol) gegeben. Nach Zutropfen von Brombenzol (212 mg, 1.35 mmol) wurde die erhaltene Mischung zunächst für 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 16 h bei 140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (10 mL) gegossen und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mehrfach mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Chloroform(Methanol/Hexan, 5:0.5:4.5) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 113 mg (45%); C₂₃H₂₃N₃O₂ (373.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.06-1.18 (m, 4H), 1.34-1.60 (m, 4H), 3.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.80-7.89 ppm (m, 4H); MS (EI) m/z (%): 373 (100) M⁺, 157 (88).
B. Phenyl-N-[6-(5-phenylimidazol-1-yl)hexyl]carbamat
Zu einer Lösung von Stufe A (92 mg, 0.25 mmol) in Ethanol (30 mL) wurde Hydrazinhydrat (24%, m/m, 308 mg, 1.48 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit Natronlauge (1 M) auf 14 eingestellt. Anschließend wurde erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, eingeengt und die verbleibende Lösung auf Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure (1 M) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit Dichlormethan (2 × 20 mL) gewaschen. Die wässrige Phase wurde anschließend mit Natronlauge (1 M) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (5 × 20 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Zwischenprodukt 6-(5-Phenylimidazol-1-yl)hexan-1-amin (40 mg, 0.16 mmol) wurde anschließend wie bei Beispiel 3 Stufe B beschrieben mit Phenylchlorformiat umgesetzt, wobei die Reaktionszeit 4 h betrug. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Methanol/Hexan, 5:0.5:4.5) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 45 mg (50%); C₂₂H₂₅N₃O₂ (363.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.05-1.22 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 4H), 7.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 ppm (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.5, 25.5, 29.0, 30.0, 40.3, 44.6, 121.7, 124.8, 127.7, 128.1, 128.8, 129.2, 130.2, 132.1, 139.0, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 364.2020, gefunden: 364.2061. Beispiel 10 Phenyl-N-[6-(4-phenylimidazol-1-yl)hexyl]carbamat
A. 2-[6-(4-Phenylimidazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1.3-dion
Die Darstellung erfolgte ausgehend von 4-Phenylimidazol (150 mg, 1.04 mmol) analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 5. Die Umsetzung erfolgte 3 h bei 50°C. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1:1; Ethylacetat) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 181 mg (47%); C₂₃H₂₃N₃O₂ (373.5); Schmp. 134–135°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.35-1.41 (m, 4H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 3.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.80-7.86 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 373 (51) M⁺, 372 (100).
B. Phenyl-N-[6-(4-phenylimidazol-1-yl)hexyl]carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (92 mg, 0.25 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 1, wobei nach Zusatz von Phenylchlorformiat 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat, 5:5, 4:6) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 70 mg (77%); C₂₂H₂₅N₃O₂ (363.5); Schmp. 91–94°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.32-1.42 (m, 4H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.81-5.21 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.75-7.80 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ = 26.1, 29.7, 30.8, 40.9, 47.3, 114.6, 121.5, 124.7, 125.2, 126.8, 128.6, 129.2, 133.7, 137.1, 141.9, 151.0, 154.7 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 364.2020, gefunden: 364.2029. Beispiel 11 Phenyl-N-[6-(2-phenylimidazol-1-yl)hexyl]carbamat
A. 2-[6-(2-Phenylimidazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion
Die Darstellung erfolgte ausgehend von 2-Phenylimidazol (150 mg, 1.04 mmol) analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 5. Die Umsetzung erfolgte 2 h bei 60°C. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 4:6) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 106 mg (47%); C₂₃H₂₃N₃O₂ (373.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.22-1.34 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.81-7.86 ppm (m, 2H); MS (EI 70 eV) m/z (%): 373 (24) M⁺, 107 (100).
B. Phenyl-N-[6-(2-phenylimidazol-1-yl)hexyl]carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 1, wobei nach Zusatz von Phenylchlorformiat 1 h bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (THF/Hexan, 1:1) lieferte das Produkt als Öl.
C₂₂H₂₅N₃O₂ (363.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.21-1.35 (m, 4H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.60-5.10 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.59 ppm (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ = 26.0, 26.1, 29.6, 30.8, 40.9, 46.9, 120.4, 121.5, 125.3, 126.8, 128.8, 129.0, 129.3, 129.5, 147.1, 151.0, 154.6 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 364.2020, gefunden: 364.2039.
Die Synthesen der Beispiele 12 bis 16 erfolgten ausgehend von den entsprechend substituierten 2-Phenylimidazolen, die gemäß Ishihara M. et al. (Synlett. 2006, 2, 227-230) dargestellt wurden, in Analogie zur Synthese von Beispiel 6.
Beispiel 12
Phenyl-N-{6-[2-(4-chlorphenyl)imidazol-1-yl]hexyl}carbamat

C₂₂H₂₄ClN₃O₂ (397.9); Schmp. 97–99°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.10-1.29 (m, 4H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.94-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.70 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.5, 25.6, 29.0, 30.2, 40.3, 46.2, 121.7, 122.0, 124.8, 128.0, 128.6, 129.2, 130.0, 130.1, 133.1, 145.2, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 398.1630, gefunden: 398.1675.

Beispiel 13
Phenyl-N-{6-[2-(3-chlorphenyl)imidazol-1-yl]hexyl}carbamat

C₂₂H₂₄ClN₃O₂ (397.9); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.09-1.28 (m, 4H), 1.31-1.46 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 2.92-3.13 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.70 ppm (t, J = 5.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.5, 25.6, 29.0, 30.2, 40.3, 46.2, 121.7, 122.2, 124.8, 126.8, 128.0, 128.1, 128.2, 129.2, 130.5, 133.1, 133.3, 144.8, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 398.1630, gefunden: 398.1627.

Beispiel 14
Phenyl-N-{6-[2-(3-fluorphenyl)imidazol-1-yl]hexyl}carbamat

C₂₂H₂₄FN₃O₂ (381.4); Schmp. 58–60°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.10-1.27 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.71 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.5, 25.6, 29.0, 30.2, 40.3, 46.3, 115.1 (d, J = 22.7 Hz), 115.2 (d, J = 20.9 Hz), 121.7, 122.2, 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 124.8, 128.0, 129.2, 130.7 (d, J = 8.6 Hz), 133.4 (d, J = 8.4 Hz), 145.1 (d, J = 2.8 Hz), 151.1, 154.3, 162.1 ppm (d, J = 243.8 Hz); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 382.1925, gefunden: 382.1949.

Beispiel 15
Phenyl-N-{6-[2-(3-methylphenyl)imidazol-1-yl]hexyl}carbamat

C₂₃H₂₇N₃O₂ (377.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.09-1.28 (m, 4H), 1.32-1.46 (m; 2H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.93-3.13 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.72 ppm (t, J = 5.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 21.0, 25.5, 25.6, 29.0, 30.3, 40.3, 46.1, 121.4, 121.7, 124.8, 125.5, 127.8, 128.4, 120.0, 129.1, 129.2, 131.1, 137.8, 146.6, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 378.2176, gefunden: 378.2194.

Beispiel 16
Phenyl-N-{6-[2-(3-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]hexyl}carbamat

C₂₃H₂₇N₃O₃ (393.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.09-1.27 (m, 4H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 2.90-3.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93-7.23 (m, 7H), 7.28-7.43 (m, 4H), 7.69 ppm (t, J = 5.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO); δ = 25.5, 25.6, 29.0, 30.3, 40.3, 46.1, 55.1, 113.8, 114.2, 120.6, 121.6, 121.7, 124.8, 127.7, 129.2, 129.6, 132.4, 146.2, 151.1, 154.3, 159.2 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 394.2125, gefunden: 394.2127.

Die Synthesen der Beispiele 17 bis 19 erfolgten ausgehend von 2-Phenylimidazol und den entsprechenden 2-(ω-Bromalkyl)isoindolin-1,3-dionen unter sukzessiver Anwendung der Vorschriften von Stufe A von Beispiel 5 (bei Beipiel 17 und 18) bzw. 6 (bei Beispiel 19) und Stufe B von Beispiel 3.
Beispiel 17
Phenyl-N-[5-(2-phenylimidazol-1-yl)pentyl]carbamat

C₂₁H₂₃N₃O₂ (349.4); Schmp. 110–111°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.13-1.26 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 2.93-3.12 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.69 ppm (t, J = 5.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 23.2, 28.6, 30.0, 40.1, 46.1, 121.5, 121.7, 124.8, 127.8, 128.4, 128.5, 128.6, 129.2, 131.1, 146.4, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 350.1863, gefunden: 350.1857.

Beispiel 18
Phenyl-N-[7-(2-phenylimidazol-1-yl)heptyl]carbamat

C₂₃H₂₇N₃O₂ (377.5); ¹H NMR (300 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.06-1.26 (m, 6H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 2.93-3.14 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.71 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 26.0, 28.0, 29.1, 30.2, 40.3, 46.1, 121.6, 121.7, 124.8, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5, 129.2, 131.2, 146.5, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 378.2176, gefunden: 378.2181.

Beispiel 19
Phenyl-N-[8-(2-phenylimidazol-1-yl)octyl]carbamat

C₂₄H₂₉N₃O₂ (391.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.06-1.26 (m, 8H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 2.98-3.14 (m, 2H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.75 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 26.1, 28.3, 28.5, 29.2, 30.3, 40.4, 46.1, 121.5, 121.7, 124.8, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5, 129.2, 131.2, 146.5, 151.1, 154.3 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 392.2333, gefunden: 392.2332.

Die Synthesen der Beispiele 20 bis 26 erfolgten ausgehend von den entsprechend substituierten Tetrazolen und 2-(6-Bromhexyl)isoindolin-1,3-dion unter sukzessiver Anwendung der Vorschriften von Stufe A von Beispiel 5 (bei den Beispielen 20, 21, 23–27; Reaktionszeiten: 2–48 h bei Raumtemperatur unter Zugabe katalytischer Mengen an KI) bzw. Stufe A von Beispiel 6 (bei Beispiel 22; Reaktionszeit: 4 h unter Reflux) und Stufe B von Beispiel 3.
Beispiel 20
Phenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₂₀H₂₃N₅O₂ (365.4); Schmp. 49–51°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.39-1.49 (m, 4H), 1.53-1.65 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 4.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.99-5.08 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 8.13-8.18 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ = 26.0, 29.2, 29.6, 41.0, 53.0, 121.6, 125.2, 126.8, 127.4, 128.9, 129.3, 130.2, 151.0, 154.6, 165.1 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 366.1925, gefunden: 366.1928.

Beispiel 21
Phenyl-N-{6-[5-(4-chlorphenyl)tetrazol-2-yl]hexyl}carbamat

C₂₀H₂₂ClN₅O₂ (399.9); Schmp. 93–96°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.24-1.39 (m, 4H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01-8.09 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.3, 52.8, 121.8, 124.8, 125.9, 128.1, 129.2, 129.4, 135.2, 151.1, 154.3, 163.2 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 400.1535, gefunden: 400.1573.

Beispiel 22
Phenyl-N-{6-[5-(3-chlorphenyl)tetrazol-2-yl]hexyl}carbamat

C₂₀H₂₂ClN₅O₂ (399.9); Schmp. 55–56°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.26-1.40 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 3.00-3.17 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-8.05 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.3, 52.9, 121.7, 124.8, 125.0, 125.8, 128.9, 129.2, 130.4, 131.4, 133.9, 151.1, 154.3, 162.8 ppm; HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet: 422.1354, gefunden: 422.1362.

Beispiel 23
Phenyl-N-{6-[5-(2-chlorphenyl)tetrazol-2-yl]hexyl}carbamat

C₂₀H₂₂ClN₅O₂ (399.9); Schmp. 93–96°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.26-1.40 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 2H), 4.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 ppm (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.7, 29.0, 40.3, 52.8, 121.8, 124.8, 126.2, 127.7, 129.2, 130.7, 131.4, 131.9, 151.1, 154.3, 162.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet: 422.1354, gefunden: 422.1359.

Beispiel 24
Phenyl-N-[6-(5-pyridin-4-yltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₁₉H₂₂N₆O₂ (366.4); Schmp. 88–90°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.24-1.40 (m, 4H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.97-3.18 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.78 ppm (dd; J = 4.4, 1.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.3, 53.0, 120.4, 121.7, 124.8, 129.2, 134.1, 150.9, 151.1, 154.3, 162.2 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 367.1877, gefunden: 367.1883.

Beispiel 25
Phenyl-N-[6-(5-pyridin-3-yltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₁₉H₂₂N₆O₂ (366.4); Schmp. 71–72°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.28-1.41 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.00-3.17 (m, 2H), 4.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.23 ppm (d, J = 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.3, 52.9, 121.7, 123.2, 124.3, 124.8, 129.2, 133.9, 147.1, 151.1, 151.4, 154.3, 161.9 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 367.1877, gefunden: 367.1886.

Beispiel 26
Phenyl-N-[6-(5-pyridin-2-yltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₁₉H₂₂N₆O₂ (366.4); Schmp. 92–93°C; ¹H NMR (300 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.22-1.59 (m, 6H), 1.90-2.07 (m, 2H), 2.98-3.19 (m, 2H), 4.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz und 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.75 ppm (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.3, 52.9, 121.8, 122.4, 124.8, 125.2, 129.2, 137.6, 146.3, 150.1, 151.1, 154.3 ppm, 164.1 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 367.1877, gefunden: 367.1888.

Beispiel 27
Phenyl-N-[6-(5-benzyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₂₁H₂₅N₅O₂ (379.5); Schmp. 40–41°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.19-1.36 (m, 4H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.95-3.16 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.16-7.40 (m, 8H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 30.8, 40.3, 52.3, 121.7, 124.8, 126.6, 128.5, 128.6, 129.2, 137.1, 151.1, 154.3, 164.9 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 380.2081, gefunden: 380.2091. Beispiel 28 Phenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-1-yl)hexyl]carbamat

A. 2-[6-(5-Phenyltetrazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion
Die Darstellung erfolgte ausgehend von 5-Phenyltetrazol (1.44 g, 9.9 mmol) analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 6. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 8:2, 7:3) lieferte das Produkt als Feststoff. Ausbeute: 432 mg (12%); C₂₁H₂₁N₅O₂ (375.4); Schmp. 83–85°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.28-1.41 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.79-7.85 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 375 (7) M⁺, 160 (100).
B. Phenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-1-yl)hexyl]carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe A (157 mg, 0.42 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 8:2, 6:4) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 30 mg (20 %); C₂₀H₂₃N₅O₂ (365.4); Schmp. 71–73°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.16-1.29 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.93-3.12 (m, 2H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76-7.81 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.7, 28.9, 40.2, 47.6, 121.7, 123.9, 124.8, 128.8, 129.2, 129.3, 131.2, 151.1, 153.9, 154.3 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 366.1925, gefunden: 366.2009. Beispiel 29 Phenyl-N-{6-[5-(2-chlorphenyl)tetrazol-1-yl]hexyl}carbamat
Das bei der Synthese von Beispiel 23 bei der ersten Stufe als Nebenprodukt entstehende 2-{6-[5-(2-Chlorphenyl)tetrazol-1-yl]hexyl}isoindolin-1,3-dion wurde analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3 umgesetzt.
C₂₀H₂₂ClN₅O₂ (399.9); Schmp. 105–106°C; ¹H NMR (400 MHz; [D₆]DMSO): δ = 1.08-1.24 (m, 4H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.93-3.10 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.65-7.78 ppm (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.2, 25.4, 28.6, 28.9, 40.2, 47.3, 121.7, 123.5, 124.8, 127.9, 129.2, 130.1, 132.1, 132.8, 133.2, 151.1, 152.1, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet: 422.1354, gefunden: 422.13 60. Beispiel 30 Phenyl-N-[6-(5-pyridin-2-yltetrazol-1-yl)hexyl]carbamat
Das bei der Synthese von Beispiel 26 bei der ersten Stufe als Nebenprodukt entstehende 2-[6-(5-Pyridin-2-yltetrazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion wurde analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3 umgesetzt.
C₁₉H₂₂N₆O₂ (366.4); Schmp. 92–93°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.25-1.36 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.95-3.16 (m, 2H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz und 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82 ppm (d, J = 4.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 29.0, 29.1, 40.3, 48.8, 121.7, 124.4, 124.8, 125.9, 129.2, 138.2, 144.2, 149.9, 151.1, 151.6, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 367.1877, gefunden: 367.1891. Beispiel 31 Phenyl-N-[6-(5-benzyltetrazol-1-yl)hexyl]carbamat
Das bei der Synthese von Beispiel 27 bei der ersten Stufe als Nebenprodukt entstehende 2-[6-(5-Benzyltetrazol-1-yl)hexyl]isoindolin-1,3-dion wurde analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3 umgesetzt.
C₂₁H₂₅N₅O₂ (379.5); Schmp. 99–100°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.09-1.26 (m, 4H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 2.94-3.13 (m, 2H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 7H), 7.71 ppm (t, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.3, 25.6, 28.0, 28.8, 28.9, 40.2, 46.5, 121.7, 124.8, 127.1, 128.6, 128.7, 129.2, 135.2, 151.1, 154.0, 154.3 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 380.2081, gefunden: 380.2092.
Die Synthesen der Beispiele 32 bis 34 erfolgten ausgehend von 5-Phenyltetrazol und den entsprechenden 2-(ω-Bromalkyl)isoindolin-1,3-dionen unter sukzessiver Anwendung der Vorschriften von Stufe A von Beispiel 5 (bei Beispiel 32 und 33; Reaktionszeiten: 4–6 h bei 60°C unter Zugabe katalytischer Mengen an KI) bzw. 6 (bei Beispiel 34) und Stufe B von Beispiel 3.
Beispiel 32
Phenyl-N-[5-(5-phenyltetrazol-2-yl)pentyl]carbamat

C₁₉H₂₁N₅O₂ (351.4); Schmp. 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.27-1.40 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 3.00-3.18 (m, 2H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03-8.10 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 23.1, 28.4, 28.5, 40.1, 52.7, 121.7, 124.8, 126.3, 127.0, 129.2, 129.3, 130.5, 151.1, 154.4, 164.1 ppm; HRMS-ESI m/z [M + Na]⁺ berechnet: 374,1587, gefunden: 374.1621.

Beispiel 33
Phenyl-N-[7-(5-phenyltetrazol-2-yl)heptyl]carbamat

C₂₁H₂₅N₅O₂ (379.5); Schmp. 63–64°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.24-1.37 (m, 6H), 1.39-1.49 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03-8.09 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 26.0, 28.0, 28.7, 29.1, 40.4, 52.7, 121.7, 124.8, 126.3, 127.0, 129.2, 129.3, 130.5, 151.1, 154.3, 164.0 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 380.2081, gefunden: 380.2071.

Beispiel 34
Phenyl-N-[8-(5-phenyltetrazol-2-yl)octyl]carbamat

C₂₂H₂₇N₅O₂ (393.5); Schmp. 64–65°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.20-1.36 (m, 8H), 1.38-1.51 (m, 2H, Octyl 2-CH), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.09 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.6, 26.1, 28.2, 28.4, 28.6 (Octyl 7-C), 29.1 (Octyl 2-C), 40.3, 52.7, 121.7, 124.8, 126.3, 127.0, 129.2, 129.3, 130.5, 151.1, 154.3, 163.4 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 394.2238, gefunden: 394.2256. Beispiel 35 Phenyl-N-{2-[2-(5-phenyltetrazol-2-yl)ethoxy]ethyl}carbamat

A. 2-[2-(2-Bromethoxy)ethyl]-5-phenyltetrazol
Die Lösung aus 5-Phenyltetrazol (200 mg, 1.37 mmol) und Bis(2-bromethyl)ether (317 mg, 1.37 mmol) in Acetonitril (20 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (278 mg, 2,73 mmol) versetzt, 6 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde etwas Kieselgel zugesetzt und das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat (8:2, 7:3) eluiert, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute: 173 mg (42%); C₁₁H₁₃BrN₄O (297.2); Schmp. 38–39°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03-4.08 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.04-8.08 ppm (m, 2H); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ calcd for C₁₁H₁₃BrN₄O: 297.0346, found: 297.0379.
B. 2-{2-[2-(5-Phenyltetrazol-2-yl)ethoxy]ethyl}isoindolin-1,3-dion
Eine Suspension aus Kaliumphthalimid (188 mg, 1.01 mmol) und Stufe A (151 mg, 0.57 mmol) in absol. Dimethylformamid (20 mL) wurde 2 h bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung (20 mL) gegossen und erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 7:3) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 172 mg (83%); C₁₉H₁₇N₅O₃ (363.4); Schmp. 96–97°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 3.60-3.69 (m, 4H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.79-4.84 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.65-7.74 (m, 4H), 7.87-7.94 ppm (m, 2H); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 364.1404, gefunden: 364.1448.
C. Phenyl-N-{2-[2-(5-phenyltetrazol-2-yl)ethoxy]ethyl}carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe B (150 mg, 0.41 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 7:3) lieferte das Produkt als Öl.
Ausbeute: 37 mg (26%); C₁₈H₁₉N₅O₃ (353.4); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 3.13-3.28 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04-8.10 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 40.1, 52.8, 67.4, 68.7, 121.7, 124.9, 126.4, 127.0, 129.2, 129.3, 130.5, 151.0, 154.4, 164.1 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 354.1561, gefunden: 354.1539. Beispiel 36 Phenyl-N-{4-[(5-phenyltetrazol-2-yl)methyl]benzyl}carbamat
A. 2-[4-(Brommethyl)benzyl]isoindolin-1,3-dion
Eine Suspension aus Kaliumphthalimid (214 mg, 1.16 mmol) und α,α'-Dibrom-p-xylol (614 mg, 2.33 mmol) in absol. Dimethylformamid (20 mL) wurde 4 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung (20 mL) gegossen und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (3 × 20 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Verbleibendes Dimethylformamid wurde durch Codestillation mit Toluol entfernt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 49:1, 8:2) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 241 mg (63%); C₁₆H₁₂BrNO₂ (330.2); Schmp. 141–142°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.82-7.88 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 329 (4) M⁺, 250 (100).
B. 2-{4-[(5-Phenyltetrazol-2-yl)methyl]benzyl}isoindolin-1,3-dion
Die Darstellung erfolgte analog der Synthese von Stufe A von Beispiel 6 unter Verwendung von 5-Phenyltetrazol (30 mg, 0.20 mmol) und Stufe A (56 mg, 0.17 mmol). Die Reaktionszeit betrug 4 h. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 8:2) wurde das Produkt als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 47 mg (59%); C₂₃H₁₇N₅O₂ (395.4); Schmp. 187–188°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.83 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 5H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.0708.14 ppm (m, 2H); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 396.1455, gefunden: 396.1481.
C. Phenyl-N-{4-[(5-phenyltetrazol-2-yl)methyl]benzyl}carbamat
Die Darstellung erfolgte ausgehend von Stufe B (47 mg, 0.12 mmol) analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 3. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat, 9:1, 8:2) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 15 mg (32%); C₂₂H₁₉N₅O₂ (385.4); Schmp. 134–136°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 4.25-4.37 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 6H), 7.50-7.59 (m, 3H), 8.01-8.08 ppm (m, 2H), 8.31 ppm (t, J = 6.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 43.7, 55.9, 121.8, 125.0, 126.4, 126.8, 127.6, 128.5, 129.2, 129.3, 130.6, 132.8, 139.8, 151.0, 154.7, 164.4 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 386.1612, gefunden: 386.1625.
Die Synthesen der Beispiele 37 bis 41 erfolgten in Analogie zur Synthese von Beispiel 20 unter Verwendung der entsprechenden Arylformiate.
Beispiel 37
4-Methoxyphenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₂₁H₂₅N₅O₃ (395.2); Schmp. 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.24-1.39 (m, 4H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.09 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.5, 25.5, 28.7, 29.0, 40.3, 52.7, 55.3, 114.1, 122.7, 126.3, 127.0, 129.2, 130.5, 144.5, 154.7, 156.2, 164.0 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 396.2030, gefunden: 396.2105.

Beispiel 38
2-Methoxyphenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₂₁H₂₅N₅O₃ (395.2); Schmp. 74–75°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.26-1.40 (m, 4H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.90 (td, J = 7.6 Hz und 1.5 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.10 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.5, 28.7, 29.0, 40.3, 52.7, 55.6, 112.7, 120.3, 123.3, 126.0, 126.3, 127.0, 129.3, 130.5, 140.0, 151.7, 154.1, 164.0 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 396.2030, gefunden: 396.2014.

Beispiel 39
4-Fluorphenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₂₀H₂₂FN₅O₂ (383.4); Schmp. 78–79°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.23-1.37 (m, 4H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00-8.09 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.3, 52.7, 115.7 (d, J = 23.3 Hz), 123.5 (d, J = 8.6 Hz), 126.3, 127.0, 129.2, 130.5, 147.2 (d, J = 2.5 Hz), 154.3, 159.0 (d, J = 240.6 Hz), 164.0 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 384.1830, gefunden: 384.1819.

Beispiel 40
2-Fluorphenyl-N-[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₂₀H₂₂FN₅O₂ (383.4); Schmp. 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.25-1.41 (m, 4H), 1.41-1.54 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 3.01-3.19 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14-7.34 (m, 4H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03-8.10 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.7, 28.9, 40.4, 52.7, 116.4 (d, J = 18.4 Hz), 124.6, 124.8 (d, J = 3.6 Hz), 126.3, 126.6 (d, J = 7.3 Hz), 127.0, 129.3, 130.5, 138.4 (d, J = 12.2 Hz), 153.4, 154.3 (d, J = 246.1 Hz), 164.0 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 384.1830, gefunden: 384.1860.

Beispiel 41
Pyridin-3-yl-N-[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamat

C₁₉H₂₂N₆O₂ (366.4); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.25-1.41 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 3.01-3.20 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.49-7.61 (m, 4H), 7.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.37-8.43 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.6, 28.9, 40.4, 52.7, 124.1, 126.3, 127.0, 129.2, 129.5, 130.5, 143.4, 145.9, 147.7, 153.8, 164.0 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 367.1877, gefunden: 367.1855. Beispiel 42 Pyridin-3-yl-N-{7-[5-(3-chlorphenyl)tetrazol-2-yl]heptyl}carbamat

A. 2-(7-Bromheptyl)isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung aus Kaliumphthalimid (2.25 g, 12.1 mmol) in absol. Dimethylformamid (50 mL) wurde 1,7-Dibromheptan (5.0 g, 19 mmol) gegeben und die Mischung 8 h bei 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung (50 mL) gegossen und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan; Hexan/Ethylacetat, 19:1) lieferte das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 2.32 g (59%); C₁₅H₁₈BrNO₂ (324.2); Schmp. 34–35°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.30-1.48 (m, 6H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.81-7.86 ppm (m, 2H); MS (EI) m/z (%): 323 (37) M⁺, 161 (100).
B. 2-{7-[5-(3-Chlorphenyl)tetrazol-2-yl]heptyl}isoindolin-1,3-dion
Zu einer Lösung aus 5-(3-Chlorphenyl)tetrazol (400 mg, 2.21 mmol) in absol. Acetonitril (20 mL) wurden Kaliumcarbonat (612 mg, 4.42 mmol), 2-(7-Bromheptyl)isoindolin-1,3-dion (718 mg, 2.21 mmol) und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h refluxiert. Das Lösungmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in THF aufgenommen. Anschließend wurde etwas Kieselgel zugesetzt und das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat (8:2, 7:3) eluiert, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute: 700 mg (75%); C₂₂H₂₂ClN₅O₂ (423.9); Schmp. 107–109°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.31-1.46 (m, 6H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.13-8.15 ppm (m, 1H); MS (EI) m/z (%): 423 (5) M⁺, 241 (100).
C. 7-[5-(3-Chlorphenyl)tetrazol-2-yl]heptan-1-amin
Zu einer Lösung von Stufe B (230 mg, 0.54 mmol) in Ethanol (30 mL) wurde Hydrazinhydrat (24%, m/m, 909 mg) gegeben und die Mischung 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 mL) aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natronlauge (1 M) auf 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde erschöpfend mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt (154 mg, 99%) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
D. Pyridin-3-yl-chlorformiat
Zu einer Lösung aus 3-Hydroxypyridin (57 mg, 0.60 mmol) in absol. Dichlormethan (15 mL) wurden unter Stickstoff bei –30°C Trichlormethylchlorformiat (165 mg, 0.83 mmol) und Ethyl(diisopropyl)amin (77 mg, 0.60 mmol) gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und das verbleibende Produkt ohne Aufreinigung direkt weiter umgesetzt.
E. Pyridin-3-yl-N-{7-[5-(3-chlorphenyl)tetrazol-2-yl]heptyl}carbamat
Die Suspension von Stufe C in absol. Tetrahydrofuran wurde mit Ethyl(diisopropyl)amin (66 mg, 0.51 mmol) und danach mit Stufe D, suspendiert in absol. Tetrahydrofuran, versetzt. Die erhaltene Lösung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde etwas Kieselgel zugesetzt und das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat/Dichlormethan (24:36:40) eluiert, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde.
Ausbeute: 42 mg; C₂₀H₂₃ClN₆O₂ (414.9); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.17-1.39 (m, 6H), 1.39-1.57 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 4.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.06 (m, 2H), 8.35-8.43 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.7, 26.0, 27.9, 28.6, 29.0, 40.5, 52.9, 124.1, 125.0, 125.8, 128.9, 129.5, 130.4, 131.4, 133.9, 143.4, 145.9, 147.7, 153.8, 162.8 ppm; HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 415.1644, gefunden: 415.1671. Beispiel 43 Benzaldehyd-O-{[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamoyl}oxim
A. Ethyl-7-(5-phenyltetrazol-2-yl)heptanoat
Zu einer Lösung aus 5-Phenyltetrazol (500 mg, 3.42 mmol) in absol. Acetonitril (20 mL) wurden Kaliumcarbonat (969 mg, 7.01 mmol), Ethyl-7-bromheptanoat (892 mg, 3.76 mmol) und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h refluxiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von etwas Kieselgel wurde das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Rückstand auf eine Kieselgelsäule gegeben. Nach Elution mit Hexan/Ethylacetat (9:1) wurde das Produkt als Öl erhalten.
Ausbeute: 805 mg (78%); C₁₆H₂₂N₄O₂ (302.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 8.12-8.17 ppm (m, 2H); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 303.1816, gefunden: 303.1816.
B. 7-(5-Phenyltetrazol-2-yl)heptansäure
Zu einer Lösung von Stufe A (748 mg, 2.47 mmol) in Ethanol (8 mL) wurde Natronlauge (10 M, 2 mL) gegeben. Die Lösung wurde für 3 h refluxiert, anschließend abgekühlt und mit Salzsäure (1 M) angesäuert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute: 632 mg (93%); C₁₄H₁₈N₄O₂ (274.3); Schmp. 79–80°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.22-1.36 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48-7.60 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 2H), 11.99 ppm (s, 1H); HRMS-APCI m/z [M + H]⁺ berechnet: 275.1503, gefunden: 275.1523.
C. Benzaldehyd-O-{[6-(5-phenyltetrazol-2-yl)hexyl]carbamoyl}oxim
Zu einer Lösung von Stufe B (300 mg, 1.09 mmol) in absol. Toluol (40 mL) wurden unter Stickstoff Triethylamin (221 mg, 2.19 mmol) und Diphenylphosphorylazid (421 mg, 1.53 mmol) gegeben und die Mischung 5 min bei Raumtemperatur und anschließend 40 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde (E)-Benzaldoxim (265 mg, 2.19 mmol) zugesetzt und die Mischung zunächst 10 min bei Raumtemperatur und danach 60 min bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Kieselgel versetzt und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat (7:3, 6:4) chromatographiert. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 214 mg (50%); C₂₁H₂₄N₆O₂ (392.5); Schmp. 58–59°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 1.28-1.38 (m, 4H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42-7.59 (m, 6H), 7.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.54 ppm (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, [D₆]DMSO): δ = 25.4, 25.5, 28.7, 29.1, 40.4, 52.7, 126.3, 127.0, 128.1, 128.8, 129.2, 130.5, 130.6, 131.3, 153.4, 154.7, 164.0 ppm; HRMS-ESI m/z [M + H]⁺ berechnet: 393.2034, gefunden: 393.2054.
Beispiel 44
Bestimmung der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase bestimmt. Die Bestimmung erfolgte, wenn im Folgenden nicht abweichend beschrieben, wie in Forster, L.; Schulze Elfringhoff, A.; Lehr, M. High-performance liquid chromatographic assay with fluorescence detection for the evaluation of inhibitors against fatty acid amide hydrolase. Anal. Bioanal. Chem. 2009, 394, 1679–1685 beschrieben. Als Enzymquelle wurde Fatty Acid Amide Hydrolase verwendet, die aus Rattenhirn isoliert wurde. Die Hemmung der Enzymaktivität wurde durch Messung der bei der Spaltung des fluoreszierenden Substrates N-(2-Hydroxyethyl)-4-pyren-1-ylbutanamid freigesetzten 4-Pyren-1-ylbuttersäure in An- und Abwesenheit der jeweiligen untersuchten Verbindung erfasst.
Enzymgewinnung aus Rattenhirn
Die Rattenhirne der weiblichen Spraque Dawley Ratten wurden über die Fa. HARLAN bezogen und bis zur Aufarbeitung bei –80°C gelagert. Zwei Hirne wurden am Abend vor der Aufarbeitung bei –20°C gelagert und kurz vor der Aufarbeitung auf Eis in der fünffachen Volumenmenge Phosphatpuffer (100 mM KH₂PO₄/K₂HPO₄, 0.5 mM Natrium EDTA, pH 7.5, eingestellt bei 20°C) aufgetaut. Danach wurden die Hirne mit dem Spatel zerkleinert und anschließend mit einem Potter (1200 rpm, 3 min) homogenisiert. Das Homogenisat wurde auf zwei 50 mL Polypropylentubes verteilt und 10 min bei 1000 × g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände wurden abpippetiert und 30 min bei 10.000 × g bei 4°C zentrifugiert. Nach der zweiten Zentrifugation wurden die Überstande 60 min bei 40.000 × g bei 4°C zentrifugiert. Der erhaltenen Überstände wurden verworfen und die beiden erhaltenen Pellets in Phosphatpuffer (1 mL Phosphatpuffer/Pellet) aufgenommen. Die Pellets wurden homogenisiert, gevortext, aliquotiert und bis zur weiteren Verwendung bei –80°C gelagert.
Durchführung der Enzymreaktion
Verwendete Lösungen:

Phosphatpuffer: 100 mM KH₂PO₄/K₂HPO₄, 0.5 mM Natrium EDTA, pH 7.5, eingestellt bei 20°C;
Tris-Puffer: 50 mM Tris-HCl, 1 mM Natrium EDTA, pH 7.4, eingestellt bei 20°C;
Substratlösung: 50 μL einer Lösung aus 1 mg 4-Pyren-1-ylbuttersäureethanolamid in 400 μL Methanol wurden im Stickstoffstrom zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 3.318 mL Triton X-100 Lösung (21.3 mg Triton X-100/10 mL Tris-Puffer) gelöst.
Stopplösung: Acetonitril/methanolische Lösung des internen Standards (1:1, V/V) Methanolische Lösung des internen Standards: Eine Stammlösung aus 1 mg 6-Pyren-1-ylhexansäure in 100 mL Methanol wurde 1:100 (V/V) mit Methanol verdünnt.

Für die Testung wurde aus den Testsubstanzen eine 5 mM DMSO-Stammlösung hergestellt, die entsprechend der untersuchten Testkonzentration mit DMSO verdünnt wurde. Das Enzym wurde auf Eis aufgetaut und mit Phosphatpuffer verdünnt. Das Volumen des zugegebenen Phosphatpuffers ergab sich aus der Aktivität des Enzyms in der Mikrosomenpräparation. Die Verdünnung erfolgte in der Weise, dass die Peakfläche der unter Testbedingungen freigesetzten 4-Pyren-1-ylbuttersäure etwa 20–70% der Peakfläche des internen Standards 6-Pyren-1-ylhexansäure betrug. Bei der Testung wurden zuerst 2 μL der DMSO-Inhibitorlösung bzw. 2 μL DMSO im Falle der Kontrollen und Blindwerte in einem 1.5 mL Eppendorfgefäß vorgelegt. Als nächstes wurden jeweils 88 μL Substratmischung zugegeben, die Probe gevortext und 15 min bei 37°C vorinkubiert. In der Zwischenzeit wurde die Enzympräparation unter Eiskühlung dreimal mit je fünf Impulsen mit einem Ultraschallstab mit einem Sonifier Cell Disruptor B15 der Fa. BRANSON homogenisiert. Anschließend wurden jeweils 10 μL der Enzymlösung im Falle der Proben und Kontrollen bzw. 10 μL Phosphatpuffer im Falle des Blindwertes zum Reaktionsgefäß pipettiert, gevortext und 60 min bei 37°C inkubiert. Die Enzymreaktion wurde dann durch Zugabe von 200 μL der Stopplösung beendet. Nach Vortexen wurden die Proben für 15 min auf Eis gelagert und anschließend min 10 min bei 1959 × g zentrifugiert. Jeweils 50 μL der klaren Überststände wurden in die HPLC injiziert.
HPLC-Analytik

Vorsäule: SecurityGuard Cartridges C18 4 × 3.0 mm, Fa. PHENOMENEX
Trennsäule: Nucleosil 100-3 C18, 125 × 3.0 mm, Fa. CS-CHROMATOGRAPHIE SERVICE
Temperatur des Autosamplers: 10°C
Temperatur des Säulenofens: 20°C
Injektionsvolumen: 50 μL
Detektor: Waters 474 Fluoreszenz-Detektor, Fa. WATERS Anregungswellenlänge 340 nm Messwellenlänge 380 nm
Fließmittel: Methanol/Wasser/Trifluoressigsäure, 80:20:0.1 (v/v/v)
Fließgeschwindigkeit der mobilen Phase: 0.4 mL/min; Laufzeit 20 min.

Die IC₅₀-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung Fatty Acid Amide Hydrolase mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt. Für den bekannten Fatty Acid Amide Hydrolase Hemmstoff URB597 wurde mit der angewandten Methode ein IC₅₀-Wert von 0.10 ± 0.01 μM (n = 3) gemessen. Der IC₅₀-Wert der Verbindungen für die Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase entspricht der Konzentration, die nötig ist, die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren. Je niedriger der IC₅₀-Wert ist, desto stärker hemmt die Verbindung die Fatty Acid Amide Hydrolase.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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FR 2854633 [0004]
FR 2866884 [0004]
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WO 2010010288 [0004]
WO 2010007966 [0004]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Expert Opinion in Drug Discovery 2009, 4, 763–784 [0005]
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Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978 [0021]
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Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin R¹ für einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, oder für einen N=CH-Aryl-Rest, dessen Arylteil mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, steht; R² für C_1-6-Alkyl, Halogen, CF₃, CN, NO₂, OR³ oder SR³ steht; R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht; L für einen geradkettigen C_1-12-Alkyl- oder C_2-12-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O und Aryl, das mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann, unterbrochen sein kann, und der mit 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten substituiert sein kann, steht; R⁴ für C_1-6-Alkyl, Halogen oder CF₃ steht; A für eine Gruppe R⁵ steht, die mit 1 oder 2 C_1-6-Alkylresten und/oder einem Substituenten R⁶ substituiert sein kann; R⁵ für Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Indol-1-yl, Indazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl oder Benzotriazol-1-yl steht; R⁶ für eine Gruppe R⁷ steht, die mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann; R⁷ für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl steht und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie nachstehend angegeben:
worin: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl und/oder Pyridin-3-yl; n für 5, 6, 7 oder 8 steht; A für eine Gruppe R⁵ steht, die mit einem Substituenten R⁶ substituiert sein kann; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Indol-1-yl, Indazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und/oder Benzotriazol-1-yl; R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl und/oder Benzyl; und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie nachstehend angegeben:
worin: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, 2-Fluorphenyl und/oder Pyridin-3-yl; n für 6 oder 7 steht; A für eine Gruppe R⁵ steht, die mit einem Substituenten R⁶ substituiert sein kann; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Imidazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Indol-1-yl, Indazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und/oder Benzotriazol-1-yl; R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl und/oder Benzyl; und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (III) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (IV) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (V) aufweist:
Pharmazeutisches Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch vertragliche Salze und Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die sich durch eine Hemmung des Abbaus endogener Cannabinoide als Folge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolyse beeinflussen lassen.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend wie Schmerz, insbesondere akuter und chronischer neurogener Schmerz, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen, Übelkeit, Erbrechen, Essstörungen, Schlafstörungen, Erkrankungen des Immunsystems, allergische Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen und Urtikaria.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (VI) A-H (VI) mit N-(ω-Alkyl)phthalimid zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (VII)
und weiter durch Hydrazinolyse und Reaktion mit Chlorameisensäureester zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (I) umsetzt.