JP2002501056A - マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としての２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−ヒドロキサム酸 - Google Patents
マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としての２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−ヒドロキサム酸Info
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Abstract
(57)【要約】
マトリクス金属プロテイナーゼ阻害活性を有する、式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は明細書に定義されている］で示される化合物が提供される。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬として作用する４-(４-置換-
ベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-ヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、マトリクス金属プロテイナ
ーゼにより媒介される疾患状態、例えば、腫瘍増殖、骨関節症、慢性関節リウマ
チおよび変性軟骨減少などに有用である。
ベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-ヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、マトリクス金属プロテイナ
ーゼにより媒介される疾患状態、例えば、腫瘍増殖、骨関節症、慢性関節リウマ
チおよび変性軟骨減少などに有用である。
【０００２】 （背景技術） マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊
に関係している酵素群である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲ
ナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含む酵素のいくつかのサブセット
からなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは腫瘍の増殖や転移に最も密接
に関与しているＭＭＰであることが示されている。
に関係している酵素群である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲ
ナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含む酵素のいくつかのサブセット
からなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは腫瘍の増殖や転移に最も密接
に関与しているＭＭＰであることが示されている。
【０００３】 例えば、ゼラチナーゼの発現レベルが悪性腫瘍において上昇することや、ゼラ
チナーゼが基底膜を破壊することができ、それにより腫瘍転移をもたらしうるこ
とは公知である。また、「マトリクス金属プロテイナーゼ、対向ガン治療の新規
な標的(Matrix Metalloproteinases, Novel Targets for Directed Cancer Ther
apy)」、ドラッグズ・アンド・エイジング(Drugs and Aging),11:229-244(1997)
に報告されているように、充実性腫瘍の増殖に必要とされる血管形成には、その
病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも最近示されている。
チナーゼが基底膜を破壊することができ、それにより腫瘍転移をもたらしうるこ
とは公知である。また、「マトリクス金属プロテイナーゼ、対向ガン治療の新規
な標的(Matrix Metalloproteinases, Novel Targets for Directed Cancer Ther
apy)」、ドラッグズ・アンド・エイジング(Drugs and Aging),11:229-244(1997)
に報告されているように、充実性腫瘍の増殖に必要とされる血管形成には、その
病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも最近示されている。
【０００４】 ＭＭＰにより媒介される他の状態としては、再狭窄、ＭＭＰ媒介性骨減少症、
中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血
症性関節炎、角膜潰瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節
損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の
早期破裂、炎症性腸疾患、歯周疾患、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖
性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、
眼腫、眼の血管形成/血管新生、角膜移植後拒絶反応などが挙げられる。これら の状態に関する研究は、例えば、「マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬研究の
最近の発展(Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Researc
h)」、アール・ピー・ベケット(R.P. Beckett)ら、リサーチ・フォーカス(Resea rch Focus ),1:16-26,(1996)；カレント・オピニオン・イン・テラピューティッ ク・パテンツ(Curr. Opin. Ther. Patents),4(1):7-16,(1994)；カレント・メデ
ィシナル・ケミストリー(Curr. Medicinal Chem.),2:743-762,(1995)；エキスパ
ート・オピニオン・オン・テラピューティク・パテンツ(Exp. Opin. Ther. Pate nts ),5(2):1087-110,(1995)；エキスパート・オピニオン・オン・テラピューテ ィク・パテンツ(Exp. Opin. Ther. Patents),5(12):1287-1196,(1995)；「マト リクス金属プロテイナーゼの阻害：構造に基づく設計(Inhibition of Matrix Me
tallo-proteinase: Structure Based Design)」、カレント・ファーマシューテ ィカル・デザイン(Current Pharmaceutical Design),2:524-661,(1996)；「マト
リクス金属プロテイナーゼ阻害薬(Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs)
」、イマージング・ドラッグズ(Emerging Drugs),2:205-230(1997) に記載され ている。
中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血
症性関節炎、角膜潰瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節
損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の
早期破裂、炎症性腸疾患、歯周疾患、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖
性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、
眼腫、眼の血管形成/血管新生、角膜移植後拒絶反応などが挙げられる。これら の状態に関する研究は、例えば、「マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬研究の
最近の発展(Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Researc
h)」、アール・ピー・ベケット(R.P. Beckett)ら、リサーチ・フォーカス(Resea rch Focus ),1:16-26,(1996)；カレント・オピニオン・イン・テラピューティッ ク・パテンツ(Curr. Opin. Ther. Patents),4(1):7-16,(1994)；カレント・メデ
ィシナル・ケミストリー(Curr. Medicinal Chem.),2:743-762,(1995)；エキスパ
ート・オピニオン・オン・テラピューティク・パテンツ(Exp. Opin. Ther. Pate nts ),5(2):1087-110,(1995)；エキスパート・オピニオン・オン・テラピューテ ィク・パテンツ(Exp. Opin. Ther. Patents),5(12):1287-1196,(1995)；「マト リクス金属プロテイナーゼの阻害：構造に基づく設計(Inhibition of Matrix Me
tallo-proteinase: Structure Based Design)」、カレント・ファーマシューテ ィカル・デザイン(Current Pharmaceutical Design),2:524-661,(1996)；「マト
リクス金属プロテイナーゼ阻害薬(Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs)
」、イマージング・ドラッグズ(Emerging Drugs),2:205-230(1997) に記載され ている。
【０００５】 ＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)は、膜結合性ＴＮＦ-α前駆タンパクからのＴＮ
Ｆ-αの形成を触媒する。ＴＮＦ-αは、その十分に立証された抗腫瘍特性に加え
て、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、移植後拒絶反応、悪液質、食欲不振
、炎症、うっ血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、インスリン
抵抗性、ＨＩＶ感染症などで役割を果たしていると考えられる炎症誘発性サイト
カインである。形質転換動物に抗ＴＮＦ-α抗体を用いた研究では、ＴＨＦ-αの
形成を妨げれば、関節炎の進行が阻害されることが立証されている。この観察結
果は、「ヒト疾患におけるＴＮＦ-α(TNF-α in Human Diseases)」、カレント ・ファーマシューティカル・デザイン(Current Pharmaceutical Design),2:662-
667(1996)に記載されているように、最近、ヒトに対しても拡張されている。
Ｆ-αの形成を触媒する。ＴＮＦ-αは、その十分に立証された抗腫瘍特性に加え
て、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、移植後拒絶反応、悪液質、食欲不振
、炎症、うっ血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、インスリン
抵抗性、ＨＩＶ感染症などで役割を果たしていると考えられる炎症誘発性サイト
カインである。形質転換動物に抗ＴＮＦ-α抗体を用いた研究では、ＴＨＦ-αの
形成を妨げれば、関節炎の進行が阻害されることが立証されている。この観察結
果は、「ヒト疾患におけるＴＮＦ-α(TNF-α in Human Diseases)」、カレント ・ファーマシューティカル・デザイン(Current Pharmaceutical Design),2:662-
667(1996)に記載されているように、最近、ヒトに対しても拡張されている。
【０００６】 ＭＭＰおよびＴＡＣＥの低分子量阻害薬は、様々な疾患状態を治療するのに有
効であると期待される。種々のＭＭＰおよびＴＡＣＥ阻害薬が知られているが、
これら分子の多くは、生物学的利用能および薬物動力学の問題を示すペプチド系
およびペプチド様である。それゆえ、上記疾患状態の治療には、ＭＭＰおよび/ またはＴＡＣＥの長期作用性で経口的に生物学的利用可能な非ペプチド系阻害薬
が非常に望ましい。
効であると期待される。種々のＭＭＰおよびＴＡＣＥ阻害薬が知られているが、
これら分子の多くは、生物学的利用能および薬物動力学の問題を示すペプチド系
およびペプチド様である。それゆえ、上記疾患状態の治療には、ＭＭＰおよび/ またはＴＡＣＥの長期作用性で経口的に生物学的利用可能な非ペプチド系阻害薬
が非常に望ましい。
【０００７】 米国特許第5,455,258号は、２-置換-２-(アリールスルホニルアミノ)ヒドロキ
サム酸およびそれらのＭＭＰ阻害薬としての使用を開示している。WO 97/18194 は、Ｎ-(アリールスルホニル)テトラヒドロイソキノロン-ヒドロキサム酸および
それらの関連する二環式誘導体ならびにそれらのＭＭＰ阻害薬としての使用を開
示している。WO 97/20824は、１-(アリールスルホニル)-４-(置換)ピペラジン- ２-ヒドロキサム酸、４-(アリールスルホニル)モルホリン-３-ヒドロキサム酸、
４-(アリールスルホニル)-テトラヒドロ-２Ｈ-１,４-チアジン-３-ヒドロキサム
酸、３-置換-１-(アリールスルホニル)ヘキサヒドロ-２-ヒドロキサム酸および ＭＭＰ阻害薬として有用な関連化合物を開示している。
サム酸およびそれらのＭＭＰ阻害薬としての使用を開示している。WO 97/18194 は、Ｎ-(アリールスルホニル)テトラヒドロイソキノロン-ヒドロキサム酸および
それらの関連する二環式誘導体ならびにそれらのＭＭＰ阻害薬としての使用を開
示している。WO 97/20824は、１-(アリールスルホニル)-４-(置換)ピペラジン- ２-ヒドロキサム酸、４-(アリールスルホニル)モルホリン-３-ヒドロキサム酸、
４-(アリールスルホニル)-テトラヒドロ-２Ｈ-１,４-チアジン-３-ヒドロキサム
酸、３-置換-１-(アリールスルホニル)ヘキサヒドロ-２-ヒドロキサム酸および ＭＭＰ阻害薬として有用な関連化合物を開示している。
【０００８】 （発明の開示） 本発明は、ＭＭＰに対して阻害活性を示す、置換２,３,４,５-テトラヒドロ- １Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミドの新規な誘導体
に関する。本発明の化合物は、下記式１：
に関する。本発明の化合物は、下記式１：
【０００９】
【化４１】
【００１０】 ［式中、 Ｒは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル 、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')また は-Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルから選択される(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-
Ｃ3)アルキルまたは水素)； Ｒ4は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
Ｃ3)アルキルまたは水素)； Ｒ4は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
【００１１】
【化４２】
【００１２】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＮＨＣＨ2 ＣＯ-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＯ-、ＨＣＯ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール
(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ
-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、(
Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2) m 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ＨＯ-(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリ ール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣ Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、
(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ
-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、(
Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2) m 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ＨＯ-(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリ ール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣ Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、
【００１３】
【化４３】
【００１４】 アリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリールＣＨ
＝ＣＨＣＨ2-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝Ｃ ＨＣＨ2-、
＝ＣＨＣＨ2-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝Ｃ ＨＣＨ2-、
【００１５】
【化４４】
【００１６】 [(Ｃ1-Ｃ6)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｎ
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-； (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-； (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、
【００１７】
【化４５】
【００１８】 ヘテロアリールは、
【００１９】
【化４６】
【００２０】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義)； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、
Ｒ'は上記と同意義)； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、
【００２１】
【化４７】
【００２２】 Ｍは、
【００２３】
【化４８】
【００２４】 またはＮ(Ｒ')(Ｒ')(ここで、Ｒ'は上記と同意義)； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはＯＣＨ3；およびＸ'は、ハロゲン、水素 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＣＨ2ＯＨ)］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２５】 ここで用いる場合、Ｃ1-Ｃ3アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ-プロ
ピルおよびｉ-プロピル基を包含する。ここで用いる場合、Ｃ1-Ｃ6アルキルとい
う用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、 ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチルおよびペンチル基を包含する。ここで用いる 場合、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルという用語は、飽和および不飽和のシクロアルキ ル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、１-シクロプロペニル、２-シクロプロペニル、１-シクロ ブテニルおよび２-シクロブテニル基を包含する。
ピルおよびｉ-プロピル基を包含する。ここで用いる場合、Ｃ1-Ｃ6アルキルとい
う用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、 ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチルおよびペンチル基を包含する。ここで用いる 場合、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルという用語は、飽和および不飽和のシクロアルキ ル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、１-シクロプロペニル、２-シクロプロペニル、１-シクロ ブテニルおよび２-シクロブテニル基を包含する。
【００２６】 Ｒは、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1-Ｃ3)アルキルが適当であり、例えば、水素 、クロロまたはメチルである。Ｒ1は水素が適当である。Ｒ2は水素が適当である
。Ｒ4は(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｏ-が適当であり、例えば、メトキシである。Ｒ3は 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-ＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｃ Ｏ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキ
ル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル-ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ
-(ＣＨ2)mまたはアリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキルからなる群から適当に選択され、例
えば、メチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、４-メチルフェニルスルホニ
ル、４-メトキシフェニルスルホニル、メチルカルボニル、３-トリフルオロメチ
ルカルボニル、２-フェニルエチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、シ クロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、２-メトキシエチル、フ ェニルカルボニル、２-メチル-５-フルオロフェニルカルボニル、４-ビフェニル
カルボニル、２-ビフェニルカルボニル、２,４-ジクロロフェニルカルボニル、 フェノキシメチルカルボニル、フェニルカルボニル、４-トリフルオロメチルフ ェニルカルボニル、２-イミダゾール-１-イル-フェニルカルボニル、２-モルホ リン-４-イル-フェニルカルボニル、４-エトキシフェニルカルボニル、４-(４- メチル-イミダゾール-１-イル)-２-クロロ-フェニルカルボニル、２,４-ジメト キシフェニルカルボニル、４-メチル-ピペラジン-１-イルメチルカルボニル、３
-ピリジニルカルボニル、２-チエニルカルボニル、４-ピリジニルカルボニル、 ２-フラニルカルボニルまたはベンジルである。
。Ｒ4は(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｏ-が適当であり、例えば、メトキシである。Ｒ3は 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-ＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｃ Ｏ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキ
ル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル-ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ
-(ＣＨ2)mまたはアリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキルからなる群から適当に選択され、例
えば、メチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、４-メチルフェニルスルホニ
ル、４-メトキシフェニルスルホニル、メチルカルボニル、３-トリフルオロメチ
ルカルボニル、２-フェニルエチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、シ クロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、２-メトキシエチル、フ ェニルカルボニル、２-メチル-５-フルオロフェニルカルボニル、４-ビフェニル
カルボニル、２-ビフェニルカルボニル、２,４-ジクロロフェニルカルボニル、 フェノキシメチルカルボニル、フェニルカルボニル、４-トリフルオロメチルフ ェニルカルボニル、２-イミダゾール-１-イル-フェニルカルボニル、２-モルホ リン-４-イル-フェニルカルボニル、４-エトキシフェニルカルボニル、４-(４- メチル-イミダゾール-１-イル)-２-クロロ-フェニルカルボニル、２,４-ジメト キシフェニルカルボニル、４-メチル-ピペラジン-１-イルメチルカルボニル、３
-ピリジニルカルボニル、２-チエニルカルボニル、４-ピリジニルカルボニル、 ２-フラニルカルボニルまたはベンジルである。
【００２７】 好ましくは、本発明の化合物は、式１で示される化合物のうち、 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
【００２８】
【化４９】
【００２９】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＮＨＣＨ2Ｃ Ｏ-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＯ-、ＨＣＯ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール( ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-
、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、ア
リール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリールＯＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ
-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、
、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、ア
リール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリールＯＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ
-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、
【００３０】
【化５０】
【００３１】 (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、
【００３２】
【化５１】
【００３３】 ヘテロアリールは、
【００３４】
【化５２】
【００３５】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義))である化合物およびその医薬上許容される塩である。
Ｒ'は上記と同意義))である化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００３６】 より好ましくは、本発明の化合物は、式１で示される化合物のうち、 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
【００３７】
【化５３】
【００３８】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が
【００３９】
【化５４】
【００４０】 [(Ｃ1-Ｃ6)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｎ
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-(ここで、Ｒ'は上記と同意義)である化合物およびそ
の医薬上許容される塩である。
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-(ここで、Ｒ'は上記と同意義)である化合物およびそ
の医薬上許容される塩である。
【００４１】 本発明の化合物は、式１で示される化合物のうち、 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
【００４２】
【化５５】
【００４３】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール( ＣＨ2)nＳＯ2-または(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2 (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、
【００４４】
【化５６】
【００４５】 ヘテロアリールは、
【００４６】
【化５７】
【００４７】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義))である化合物およびその医薬上許容される塩を包含するこ とがより好ましい。
Ｒ'は上記と同意義))である化合物およびその医薬上許容される塩を包含するこ とがより好ましい。
【００４８】 本発明のさらにより好ましい具体例としては、式１で示される化合物のうち、 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルから選択される(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3 )アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルから選択される(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3 )アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
【００４９】
【化５８】
【００５０】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、アリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ヘテロアリール(ＣＨ 2 )アルキル、アリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-また は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＨ2- (ここで、アリールは、
【００５１】
【化５９】
【００５２】 ヘテロアリールは、
【００５３】
【化６０】
【００５４】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義))である化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる 。
Ｒ'は上記と同意義))である化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる 。
【００５５】 本発明のさらに好ましい化合物としては、式１で示される化合物のうち、 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-
Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')または- Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまた は水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、
【００５６】
【化６１】
【００５７】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が
【００５８】
【化６２】
【００５９】 (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、
【００６０】
【化６３】
【００６１】 Ｍは、
【００６２】
【化６４】
【００６３】 またはＮ(Ｒ')(Ｒ')(ここで、Ｒ'は上記と同意義)； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはＯＣＨ3；およびＸ'は、ハロゲン、水素 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＣＨ2ＯＨ)である化合物お
よびその医薬上許容される塩が挙げられる。
よびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００６４】 本発明の化合物は、酸塩化物または酸臭化物などの適当な酸ハロゲン化物をヒ
ドロキシルアミンと反応させることにより製造すればよい。酸ハロゲン化物は、
対応する酸またはその金属塩を塩化オキサリル、臭化オキサリル、塩化チオニル
、臭化チオニル、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドまたは(ブロ モメチレン)ジメチルアンモニウムブロミドなどの活性化剤と反応させることに より製造すればよい。酸ハロゲン化物をヒドロキシルアミンと引き続いて反応さ
せるには、その場で(in situ)で行うのが適当である。
ドロキシルアミンと反応させることにより製造すればよい。酸ハロゲン化物は、
対応する酸またはその金属塩を塩化オキサリル、臭化オキサリル、塩化チオニル
、臭化チオニル、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドまたは(ブロ モメチレン)ジメチルアンモニウムブロミドなどの活性化剤と反応させることに より製造すればよい。酸ハロゲン化物をヒドロキシルアミンと引き続いて反応さ
せるには、その場で(in situ)で行うのが適当である。
【００６５】 金属塩は、式Ｉa：
【００６６】
【化６５】
【００６７】 ［式中、Ｒ21は、(Ｃ1-6)アルキル、ベンジルまたはアリールアルキル、他のす べての基は上記と同意義］ で示されるエステルを水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化バリウムなどの塩基と反応させることにより製造すればよい。これは、
(Ｃ1-Ｃ8)アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまた はｐ-ジオキサンなどの溶媒中、水の存在下または非存在下で行うのが適当であ る。得られた金属塩は、直接、所望の生成物に変換するか、あるいは、例えば、
それを塩酸水溶液または酢酸で処理することにより、まず酸に変換すればよい。
あるいは、式Ｉaで示されるエステルを、塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ 酢酸などの鉱酸水溶液で処理することにより、その酸に変換し、この酸を上記の
ように所望の生成物に変換してもよい。
は水酸化バリウムなどの塩基と反応させることにより製造すればよい。これは、
(Ｃ1-Ｃ8)アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまた はｐ-ジオキサンなどの溶媒中、水の存在下または非存在下で行うのが適当であ る。得られた金属塩は、直接、所望の生成物に変換するか、あるいは、例えば、
それを塩酸水溶液または酢酸で処理することにより、まず酸に変換すればよい。
あるいは、式Ｉaで示されるエステルを、塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ 酢酸などの鉱酸水溶液で処理することにより、その酸に変換し、この酸を上記の
ように所望の生成物に変換してもよい。
【００６８】 式１で示される化合物は、反応スキーム１〜７により、有利に製造される。こ
れらのスキームを当業者によって認識される手段により変更して、生成物の量お
よび性質に好ましくない影響を与えることなく、生産性を向上させることができ
る。例えば、反応基は適当な保護部分で保護すればよく、次いで、これは標準的
な条件下で脱保護すればよい(例えば、ヒドロキシ基はトリメチルシリルまたは ｔ-ブチル-ジメチルシリル部分で保護すればよく、次いで、これは後の反応工程
で除去される)。
れらのスキームを当業者によって認識される手段により変更して、生成物の量お
よび性質に好ましくない影響を与えることなく、生産性を向上させることができ
る。例えば、反応基は適当な保護部分で保護すればよく、次いで、これは標準的
な条件下で脱保護すればよい(例えば、ヒドロキシ基はトリメチルシリルまたは ｔ-ブチル-ジメチルシリル部分で保護すればよく、次いで、これは後の反応工程
で除去される)。
【００６９】 一般に、式１で示される化合物は、セリン、トレオニンまたは３,３-ジメチル
-３-ヒドロキシプロピオン酸のアルキルエステル(例えば、メチル、エチル、ｔ-
ブチルなど)から合成される。ある反応経路は反応スキーム１に示されている。 すべての反応スキームにはメチルエステルが示されていることに注目されるが、
メチルエステルの使用が単なる例示を目的としたものであり、他の適当なアルキ
ルエステルまたはベンジルエステルを同様に用いうることは理解すべきである。
-３-ヒドロキシプロピオン酸のアルキルエステル(例えば、メチル、エチル、ｔ-
ブチルなど)から合成される。ある反応経路は反応スキーム１に示されている。 すべての反応スキームにはメチルエステルが示されていることに注目されるが、
メチルエステルの使用が単なる例示を目的としたものであり、他の適当なアルキ
ルエステルまたはベンジルエステルを同様に用いうることは理解すべきである。
【００７０】 反応スキーム１では、セリン、トレオニン、β-ヒドロキシバリンおよび関連 する誘導体を対応するＮ-(４-置換-ベンゼンスルホニル)誘導体３に変換し、適 当な置換または非置換２-ニトロベンジルブロミドまたは２-ニトロベンジルクロ
リドでアルキル化して、対応するニトロ誘導体５を得る。従来の還元条件下にお
ける還元、例えば、接触還元(Ｐｄ/Ｃを使用)または化学還元(例えば、ＳｎＣｌ 2 またはＦｅＣｌ3を使用)により、アミノ誘導体６を得る。Ｎ-(２-アミノベンジ
ル)誘導体６を、アルカノイルクロリド、アルキルスルホニルクロリド、アロイ ルクロリド、ヘテロアロイルクロリド、アリールスルホニルクロリド、ヘテロア
リールスルホニルクロリドなどと、トリアルキルアミンまたはピリジンの存在下
で反応させて、ジヒドロアラニン誘導体７を得る。[１,４]ベンゾジアゼピン化 合物９への閉環は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中で、重
炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの穏やかな塩基と反応させることによ
り行われる。エステルの加水分解(ＮａＯＨ)を伴う標準的な条件、酸塩化物の形
成、および酸塩化物とヒドロキシルアミンとの反応を用いて、エステル誘導体８
をヒドロキサム酸９に変換する。標準的な条件下でトリフルオロ酢酸を用いて、
エステル誘導体８(ここで、エステル官能基はｔ-ブチルエステル)を酸に変換す る。
リドでアルキル化して、対応するニトロ誘導体５を得る。従来の還元条件下にお
ける還元、例えば、接触還元(Ｐｄ/Ｃを使用)または化学還元(例えば、ＳｎＣｌ 2 またはＦｅＣｌ3を使用)により、アミノ誘導体６を得る。Ｎ-(２-アミノベンジ
ル)誘導体６を、アルカノイルクロリド、アルキルスルホニルクロリド、アロイ ルクロリド、ヘテロアロイルクロリド、アリールスルホニルクロリド、ヘテロア
リールスルホニルクロリドなどと、トリアルキルアミンまたはピリジンの存在下
で反応させて、ジヒドロアラニン誘導体７を得る。[１,４]ベンゾジアゼピン化 合物９への閉環は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中で、重
炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの穏やかな塩基と反応させることによ
り行われる。エステルの加水分解(ＮａＯＨ)を伴う標準的な条件、酸塩化物の形
成、および酸塩化物とヒドロキシルアミンとの反応を用いて、エステル誘導体８
をヒドロキサム酸９に変換する。標準的な条件下でトリフルオロ酢酸を用いて、
エステル誘導体８(ここで、エステル官能基はｔ-ブチルエステル)を酸に変換す る。
【００７１】 反応スキーム２に示すように、保護されたヒドロキシル基を有する誘導体１０
は、ミツノブ(Mitsunobu)反応の応用により、２-ニトロまたは２-アミノベンジ ルアルコール誘導体１１でアルキル化して、中間体１２を得る。誘導体１２(こ こで、Ｒ4基は保護されたアミノ部分)を用いて、２-ニトロ基を還元し、アミノ およびヒドロシル官能基の同時脱保護によりヒドロキシ保護基を除去して、中間
体化合物１３を得る。次いで、中間体１３をベンジルオキシカルボニルクロリド
と反応させて、閉環[１,４]ベンゾジアゼピン１４を得る。この化合物を塩化ア シル、塩化アロイル、塩化ヘテロアロイル、アルキルスルホニルクロリド、アリ
ールスルホニルクロリドおよびヘテロアリールスルホニルクロリドなどと反応さ
せて中間体１５を得る。
は、ミツノブ(Mitsunobu)反応の応用により、２-ニトロまたは２-アミノベンジ ルアルコール誘導体１１でアルキル化して、中間体１２を得る。誘導体１２(こ こで、Ｒ4基は保護されたアミノ部分)を用いて、２-ニトロ基を還元し、アミノ およびヒドロシル官能基の同時脱保護によりヒドロキシ保護基を除去して、中間
体化合物１３を得る。次いで、中間体１３をベンジルオキシカルボニルクロリド
と反応させて、閉環[１,４]ベンゾジアゼピン１４を得る。この化合物を塩化ア シル、塩化アロイル、塩化ヘテロアロイル、アルキルスルホニルクロリド、アリ
ールスルホニルクロリドおよびヘテロアリールスルホニルクロリドなどと反応さ
せて中間体１５を得る。
【００７２】
【化６６】
【００７３】 ［式中、 ｎ＝０〜３； ｍ＝１〜３； Ｒ1＝(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；Ｒ＝水素；ハロゲン；ＯＣＨ3；ＮＯ2；ＮＨ2；Ｃ Ｆ3；ＮＨＣＯＣＨ3；ＮＨＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；ＣＯＮＨ2；-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-Ｎ(
Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；Ｒ3＝Ａｒ(ＣＨ2)nＣＯ-；ヘ
テロアリール(ＣＨ2)nＣＯ-、Ａｒ(ＣＨ2)nＳＯ2-；ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ Ｏ2-；アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-；アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)mＳＯ2-；アルキルＣ Ｏ-；アルキルＳＯ2-；アルキルＣＯ-；ＮＨＣＨ2ＣＯ-；およびシクロアルキル
(Ｃ3-Ｃ7)ＣＯ-；およびＲ4は上記と同意義］
Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；Ｒ3＝Ａｒ(ＣＨ2)nＣＯ-；ヘ
テロアリール(ＣＨ2)nＣＯ-、Ａｒ(ＣＨ2)nＳＯ2-；ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ Ｏ2-；アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-；アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)mＳＯ2-；アルキルＣ Ｏ-；アルキルＳＯ2-；アルキルＣＯ-；ＮＨＣＨ2ＣＯ-；およびシクロアルキル
(Ｃ3-Ｃ7)ＣＯ-；およびＲ4は上記と同意義］
【００７４】
【化６７】
【００７５】 ［式中、 ｎ＝０〜３； ｍ＝１〜３； φ＝フェニル； ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル； Ｒ6＝Ａｒ(ＣＨ2)n-；アルキル-；ヘテロアリール(ＣＨ2)n-；アルキル-Ｏ-( ＣＨ2)n-；シクロアルキル(Ｃ3-Ｃ7)； Ｒ7＝Ａｒ(ＣＨ2)n-；アルキル-；ヘテロアリール(ＣＨ2)n-；アルキル-Ｏ-( ＣＨ2)m-； Ｒ8＝Ａｒ(ＣＨ2)nＣＯ-；Ａｒ(ＣＨ2)nＳＯ2-；アルキルＣＯ-；アルキルＳ Ｏ2-；ヘテロアリール(ＣＨ2)nＣＯ-；ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳＯ2-；アルキ ル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-；アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)mＳＯ2-］
【００７６】 １-置換アリールメチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ベンゾジア
ゼピンは、反応スキーム３および４に例示されているように製造すればよい。反
応スキーム３において、３-ヒドロキシ-２-[４-メトキシベンゼンスルホニル-( ２-アミノベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル６をアリールカルボキシアルデ ヒドおよびヘテロアリールカルボキシアルデヒドによる還元アルキル化に付して
、中間体１７を得る。トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル
(ＤＥＡＤ)との反応、あるいはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または
四臭化炭素のいずれかとの反応などの標準的な反応条件により、「デヒドロアラ
ニン」誘導体１８を得る。次いで、これを閉環させて[１,４]ベンゾジアゼピン ２０とする。
ゼピンは、反応スキーム３および４に例示されているように製造すればよい。反
応スキーム３において、３-ヒドロキシ-２-[４-メトキシベンゼンスルホニル-( ２-アミノベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル６をアリールカルボキシアルデ ヒドおよびヘテロアリールカルボキシアルデヒドによる還元アルキル化に付して
、中間体１７を得る。トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル
(ＤＥＡＤ)との反応、あるいはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または
四臭化炭素のいずれかとの反応などの標準的な反応条件により、「デヒドロアラ
ニン」誘導体１８を得る。次いで、これを閉環させて[１,４]ベンゾジアゼピン ２０とする。
【００７７】 ３-ヒドロキサム酸誘導体２１への別の経路(スキーム４)では、Ｎ-アロイル誘
導体２２をボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元して、
エステルおよびアミド官能基を両方還元する。３-(ヒドロキシメチル)-１-(アリ
ールメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン２３を 公知の標準的な試薬で酸化して、ヒドキシメチル基をカルボン酸に変換する：Ｎ
ａＩＯ4などの試薬、触媒ＲｕＯ2を用いる(例えば、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),46:3936(1981)；シンレット(Synlett)、
p.143,(1996)を参照)。次いで、この酸を(酸塩化物を経由して)ヒドロキシルア ミンにカップリングさせて、生成物２１を得る。式２５で例示されるいくつかの
中間体を穏やかな条件下、ボランで還元して、誘導体２５ａを得る。ここで、ア
ミドカルボニルは選択的に還元される。次いで、これらの中間体２５ａを上記の
酸に対するエステルの加水分解およびその酸塩化物とヒドロキシルアミンとのカ
ップリングによりヒドロキサム酸誘導体に変換する。
導体２２をボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元して、
エステルおよびアミド官能基を両方還元する。３-(ヒドロキシメチル)-１-(アリ
ールメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン２３を 公知の標準的な試薬で酸化して、ヒドキシメチル基をカルボン酸に変換する：Ｎ
ａＩＯ4などの試薬、触媒ＲｕＯ2を用いる(例えば、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),46:3936(1981)；シンレット(Synlett)、
p.143,(1996)を参照)。次いで、この酸を(酸塩化物を経由して)ヒドロキシルア ミンにカップリングさせて、生成物２１を得る。式２５で例示されるいくつかの
中間体を穏やかな条件下、ボランで還元して、誘導体２５ａを得る。ここで、ア
ミドカルボニルは選択的に還元される。次いで、これらの中間体２５ａを上記の
酸に対するエステルの加水分解およびその酸塩化物とヒドロキシルアミンとのカ
ップリングによりヒドロキサム酸誘導体に変換する。
【００７８】
【化６８】
【００７９】 ［式中、
【００８０】
【化６９】
【００８１】 Ｒ9およびＲ10は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＥｔ、ＳＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＣ Ｈ3、Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-ＮＨＣＯＣＨ3またはＭｅ 2 Ｎ-］
【００８２】
【化７０】
【００８３】 ［式中、
【００８４】
【化７１】
【００８５】 Ｒ9およびＲ10は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＥｔ、ＳＣＨ3、Ｃ(Ｏ
)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＭｅ2Ｎ-］
)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＭｅ2Ｎ-］
【００８６】
【化７２】
【００８７】 ［式中、Ｒ8＝アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ 環式アルキルまたはアルキルオキシアルキルオキシアルキル］
【００８８】 本発明の他の好ましい化合物は、１-(置換カルボニル)基に塩基部分を有する 化合物であり、これらは反応スキーム５に示すように製造すればよい。２,３,４
,５-テトラヒドロフラン-１Ｈ-[１,４]-ベンゾジアゼピン１４(１位に置換基を 有しない)を、反応スキーム５に示すように、塩化カルボニル誘導体と反応させ て、中間体２５を得る。次いで、これらを酸２６およびヒドロキサム酸２７に変
換する。また、中間体２５は、２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル６を酸塩化物と反応させ
て「デヒドロアラニン」誘導体２８を得ることにより合成してもよい。すでに述
べたように、ＮａＨＣＯ3などの穏やかな塩基は、これらの誘導体と反応させ、 中間体２８の二重結合に対する１,４-付加により閉環を起こさせて、７員環の２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ジアゼピン２５を得ることができる。
,５-テトラヒドロフラン-１Ｈ-[１,４]-ベンゾジアゼピン１４(１位に置換基を 有しない)を、反応スキーム５に示すように、塩化カルボニル誘導体と反応させ て、中間体２５を得る。次いで、これらを酸２６およびヒドロキサム酸２７に変
換する。また、中間体２５は、２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル６を酸塩化物と反応させ
て「デヒドロアラニン」誘導体２８を得ることにより合成してもよい。すでに述
べたように、ＮａＨＣＯ3などの穏やかな塩基は、これらの誘導体と反応させ、 中間体２８の二重結合に対する１,４-付加により閉環を起こさせて、７員環の２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ジアゼピン２５を得ることができる。
【００８９】
【化７３】
【００９０】
【化７４】
【００９１】 反応スキーム６に例示されているように、アリール-アリールカルボニル、ヘ テロアリール-アリールカルボニル、アリール-ヘテロアリールカルボニル、ヘテ
ロアリール-ヘテロアリールカルボニル誘導体３０は、ブロモアロイルまたはブ ロモヘテロアロイル誘導体２９を公知の条件下、適当なアリールスタンナン、ヘ
テロアリールスタンナン、アリールホウ素酸(arylboronic acids)、ヘテロアリ ールホウ素酸(heteroarylboronic acids)、アリールトリフラート、ヘテロアリ ールトリフラートなどで標準的なパラジウム触媒カップリングさせることにより
合成すればよい。例えば、シンセシス(Synthesis),563-566(1997)；ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),62:3405-3406,(1997)； テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),36:5247-5250,(1995)；ヘテロ サイクルズ(Heterocycles),45:467,(1997)；テトラヘドロン・レターズ(Tetrahe dron Lett. ),38:1118-1182,(1997)；ヘテロサイクルズ(Heterocycles),42:189-1
94,(1996)；テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),5005-5006,(1993) ；シンセシス(Synthesis),843,(1987)；ヘテロサイクルズ(Heterocycles),2711-
2716,(1987)；およびテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),4407-4410
,(1986)を参照。
ロアリール-ヘテロアリールカルボニル誘導体３０は、ブロモアロイルまたはブ ロモヘテロアロイル誘導体２９を公知の条件下、適当なアリールスタンナン、ヘ
テロアリールスタンナン、アリールホウ素酸(arylboronic acids)、ヘテロアリ ールホウ素酸(heteroarylboronic acids)、アリールトリフラート、ヘテロアリ ールトリフラートなどで標準的なパラジウム触媒カップリングさせることにより
合成すればよい。例えば、シンセシス(Synthesis),563-566(1997)；ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),62:3405-3406,(1997)； テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),36:5247-5250,(1995)；ヘテロ サイクルズ(Heterocycles),45:467,(1997)；テトラヘドロン・レターズ(Tetrahe dron Lett. ),38:1118-1182,(1997)；ヘテロサイクルズ(Heterocycles),42:189-1
94,(1996)；テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),5005-5006,(1993) ；シンセシス(Synthesis),843,(1987)；ヘテロサイクルズ(Heterocycles),2711-
2716,(1987)；およびテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),4407-4410
,(1986)を参照。
【００９２】 かかるパラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、アリール-ア リール、ヘテロアリール-アリール、アリール-ヘテロアリールおよびヘテロアリ
ール-ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造し、これらの誘導体をカ ルボン酸中間体に変換することができる。次いで、これらの酸を酸塩化物に変換
し、これらを、誘導体６の変換について例示したように、２-[(２-アミノベンジ
ル)-(４-置換-ベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸のエス テルと反応させて中間体３１とする。以下の文献のうち、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),62:2649-2651(1997)には、３-アリ ールピロール-４-カルボン酸メチル；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J. Org. Chem.),62:3405-3406(1997)には、(２-メチルフェニル)安息香 酸メチル；およびテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),27:4407-4410
,(1986)には、フラニル、チエニルまたはピリジニル基などのヘテロ環部分で置 換された安息香酸メチルの合成方法が記載されている。
ール-ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造し、これらの誘導体をカ ルボン酸中間体に変換することができる。次いで、これらの酸を酸塩化物に変換
し、これらを、誘導体６の変換について例示したように、２-[(２-アミノベンジ
ル)-(４-置換-ベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸のエス テルと反応させて中間体３１とする。以下の文献のうち、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),62:2649-2651(1997)には、３-アリ ールピロール-４-カルボン酸メチル；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J. Org. Chem.),62:3405-3406(1997)には、(２-メチルフェニル)安息香 酸メチル；およびテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),27:4407-4410
,(1986)には、フラニル、チエニルまたはピリジニル基などのヘテロ環部分で置 換された安息香酸メチルの合成方法が記載されている。
【００９３】
【化７５】
【００９４】 ［式中、
【００９５】
【化７６】
【００９６】 Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3またはＯＣＨ3； Ｘは、ハロゲン、水素または(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； ＲおよびＲ'は上記と同意義；および Ｒ4は上記と同意義。
【００９７】 中間体２,４,５,６-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン３９および ３８は、反応スキーム７に例示するように、グリシンエステルから製造すればよ
い。この合成経路では、グリシンエチルエステル、グリシンｔ-ブチルエステル またはグリシンメチルエステル３３のＮ-(４-置換-ベンゼンスルホニル)誘導体 を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたは１-メチル-２-ピロリジノン中、炭酸カ リウムの存在下で、置換された(Ｒ)または置換されていない(Ｒ＝Ｈ)２-ニトロ ベンジルブロミドでアルキル化して中間体３４を得る。あるいは、Ｎ-(４-置換-
ベンゼンスルホニル)グリシンのエステル、例えば、メチルエステル３３を、Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミドまたは１-メチル-２-ピロリジノン中、水素化ナトリウ
ムとまず反応させ、得られたアニオンを置換または無置換２-ニトロベンジルブ ロミドと反応させて化合物３４を得る。誘導体３４を(例えば、フィーザー・ア ンド・フィーザー(Fieser and Fieser),10:160-161；8:194に記載されている)標
準的な反応条件下でＮ,Ｎ-ジメチル(メチレン)アンモニウムクロリドまたはヨー
ジド塩と反応させて、脱離させて「デヒドロアラニン」誘導体３７とするためか
、あるいは、脱離-付加反応により３６から３９に直接閉環させるための中間体 として、ジメチルアミノメチル(マンニッヒ型)化合物を得る。化合物３７を閉環
させて、ヒドロキサム酸に変換するための中間体３８を得る。３６から３９に変
換するための反応条件の変更としては、ルイス酸、例えば、ＢＦ3の存在下で加 熱したり、３６の酸塩を加熱して、脱離-付加反応を起こさせることが挙げられ る。
い。この合成経路では、グリシンエチルエステル、グリシンｔ-ブチルエステル またはグリシンメチルエステル３３のＮ-(４-置換-ベンゼンスルホニル)誘導体 を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたは１-メチル-２-ピロリジノン中、炭酸カ リウムの存在下で、置換された(Ｒ)または置換されていない(Ｒ＝Ｈ)２-ニトロ ベンジルブロミドでアルキル化して中間体３４を得る。あるいは、Ｎ-(４-置換-
ベンゼンスルホニル)グリシンのエステル、例えば、メチルエステル３３を、Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミドまたは１-メチル-２-ピロリジノン中、水素化ナトリウ
ムとまず反応させ、得られたアニオンを置換または無置換２-ニトロベンジルブ ロミドと反応させて化合物３４を得る。誘導体３４を(例えば、フィーザー・ア ンド・フィーザー(Fieser and Fieser),10:160-161；8:194に記載されている)標
準的な反応条件下でＮ,Ｎ-ジメチル(メチレン)アンモニウムクロリドまたはヨー
ジド塩と反応させて、脱離させて「デヒドロアラニン」誘導体３７とするためか
、あるいは、脱離-付加反応により３６から３９に直接閉環させるための中間体 として、ジメチルアミノメチル(マンニッヒ型)化合物を得る。化合物３７を閉環
させて、ヒドロキサム酸に変換するための中間体３８を得る。３６から３９に変
換するための反応条件の変更としては、ルイス酸、例えば、ＢＦ3の存在下で加 熱したり、３６の酸塩を加熱して、脱離-付加反応を起こさせることが挙げられ る。
【００９８】
【化７７】
【００９９】 テトラヒドロ[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミドに変 換するための中間体カルボン酸は、スキーム１〜８に示すように、種々の経路に
より合成すればよい。式１で示される所望の生成物の一部を合成する場合、スキ
ーム８に示すように、別の経路が好ましいことがある。これらの条件下では、中
間体４１の中間体カルボン酸エステルまたは中間体４４の酸(ここで、置換基Ｒ4 はＯＨ基)が製造される。Ｒ4がＯＨ基である中間体は、ＯＨ基が選択的に除去す
ることができる基により保護されている誘導体から調製すればよい。Ｒ4がＯＣ Ｈ3部分である誘導体４０は、酸素-メチル結合の開裂により所望のフェノール化
合物４１および４４を与える適当な前駆体である。スキーム８に示すように、フ
ェノールＯＨ基のアニオンをその場(in situ)で製造した後、アルキル化する。 適当な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、水素化物、アルコキシド、および有機塩
基である。式(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｘ(ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ-メ
シラートまたはＯ-トシラートなどの反応性の脱離基)で示されるアルキル化部分
と反応させて、誘導体４２および４５を得る。
より合成すればよい。式１で示される所望の生成物の一部を合成する場合、スキ
ーム８に示すように、別の経路が好ましいことがある。これらの条件下では、中
間体４１の中間体カルボン酸エステルまたは中間体４４の酸(ここで、置換基Ｒ4 はＯＨ基)が製造される。Ｒ4がＯＨ基である中間体は、ＯＨ基が選択的に除去す
ることができる基により保護されている誘導体から調製すればよい。Ｒ4がＯＣ Ｈ3部分である誘導体４０は、酸素-メチル結合の開裂により所望のフェノール化
合物４１および４４を与える適当な前駆体である。スキーム８に示すように、フ
ェノールＯＨ基のアニオンをその場(in situ)で製造した後、アルキル化する。 適当な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、水素化物、アルコキシド、および有機塩
基である。式(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｘ(ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ-メ
シラートまたはＯ-トシラートなどの反応性の脱離基)で示されるアルキル化部分
と反応させて、誘導体４２および４５を得る。
【０１００】 アルキル化反応は、４１などのカルボン酸エステルまたは４４などのカルボン
酸を用いて行えばよい。あるいは、フェノール化合物４１および４４は、ミツノ
ブ(Mitsunobu)反応条件下で反応させて、Ｏ-アルキル化誘導体４２および４５を
得ればよい。標準的なミツノブ(Mitsunobu)反応条件、例えば、以下の文献に記 載されている条件をカップリング反応に用いればよい：ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.),34:349(1997)；テトラ
ヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),37:6439(1996)；ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),56:7173(1991)；テトラヘドロン ・レターズ(Tetrahedron Lett.),5709(1989)；シンセシス(Synthesis),1:28(198
1)。
酸を用いて行えばよい。あるいは、フェノール化合物４１および４４は、ミツノ
ブ(Mitsunobu)反応条件下で反応させて、Ｏ-アルキル化誘導体４２および４５を
得ればよい。標準的なミツノブ(Mitsunobu)反応条件、例えば、以下の文献に記 載されている条件をカップリング反応に用いればよい：ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.),34:349(1997)；テトラ
ヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),37:6439(1996)；ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),56:7173(1991)；テトラヘドロン ・レターズ(Tetrahedron Lett.),5709(1989)；シンセシス(Synthesis),1:28(198
1)。
【０１０１】
【化７８】
【０１０２】 塩基性部分を有する本発明の化合物は、医薬上または生理的に許容される塩か
ら誘導される塩の形態で用いればよい。これらの塩としては、無機酸(例えば、 塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、コハク
酸、マレイン酸など)との塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性部分 を有する化合物の他の塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例え ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)または有機塩基と の塩が挙げられる。
ら誘導される塩の形態で用いればよい。これらの塩としては、無機酸(例えば、 塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、コハク
酸、マレイン酸など)との塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性部分 を有する化合物の他の塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例え ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)または有機塩基と の塩が挙げられる。
【０１０３】 本発明化合物を医薬組成物に利用する場合、それらは１種またはそれ以上の医
薬上許容される担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよい。本発明
化合物を含有するかかる組成物は、錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、懸
濁液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態で経口的に；無菌注射液または懸
濁液の形態で非経口的に；あるいは、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの
形態で局所的に投与すればよい。かかる医薬組成物は、約１〜約１００ｍｇの有
効成分を担体と組み合わせて含有しうる。
薬上許容される担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよい。本発明
化合物を含有するかかる組成物は、錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、懸
濁液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態で経口的に；無菌注射液または懸
濁液の形態で非経口的に；あるいは、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの
形態で局所的に投与すればよい。かかる医薬組成物は、約１〜約１００ｍｇの有
効成分を担体と組み合わせて含有しうる。
【０１０４】 特定の状態を治療するために利用される本発明化合物の有効量は、採用した特
定の化合物、投与の経路、ならびに治療する状態のタイプおよび重篤度により変
化する。しかし、一般に、本発明化合物を体重１ｋｇあたり約０.００１〜１０ ００ｍｇの用量で投与した場合に満足な結果が得られる。
定の化合物、投与の経路、ならびに治療する状態のタイプおよび重篤度により変
化する。しかし、一般に、本発明化合物を体重１ｋｇあたり約０.００１〜１０ ００ｍｇの用量で投与した場合に満足な結果が得られる。
【０１０５】 上記したように、本発明の化合物は、経口的だけでなく、静脈内、筋肉内、皮
下または局所的な経路により投与することもできる。錠剤、カプセル剤などを製
造するのに有用な固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微
結晶セルロース、ショ糖、カオリンなどが挙げられる。本発明化合物の組成物を
製造するのに有用な液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イ
オン性界面活性剤、食用油(例えば、コーン油、ゴマ油、落花生油)などが挙げら
れる。医薬組成物の製造に従来から用いられている補助剤、例えば、香味剤、着
色剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させてもよい。
下または局所的な経路により投与することもできる。錠剤、カプセル剤などを製
造するのに有用な固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微
結晶セルロース、ショ糖、カオリンなどが挙げられる。本発明化合物の組成物を
製造するのに有用な液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イ
オン性界面活性剤、食用油(例えば、コーン油、ゴマ油、落花生油)などが挙げら
れる。医薬組成物の製造に従来から用いられている補助剤、例えば、香味剤、着
色剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させてもよい。
【０１０６】 本発明の化合物は、下記の方法により、生物学的活性について試験した。
【０１０７】 インビトロでのゼラチナーゼアッセイ このアッセイは、ゼラチナーゼ酵素がチオペプチド基質((Ａc-Ｐro-Ｌeu-Ｇly
(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥt)、ベイケム・バイ オサイエンス(Bachem Bioscience)から入手可能)を分解することに基づいている
。放出された基質生成物はＤＴＮＢ(５,５'-ジチオ-ビス(２-ニトロ-安息香酸))
と呈色反応を行う。このアッセイは、ヴェインガルテン(Weingarten)ら、「分光
測光法による脊椎動物コラゲナーゼのアッセイ(Spectrophotometric Assay for
Vertebrate Collagenase)」、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Bioche m. ),147,437-440,(1985)に開示されている。酵素活性は色増加率により測定する
。
(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥt)、ベイケム・バイ オサイエンス(Bachem Bioscience)から入手可能)を分解することに基づいている
。放出された基質生成物はＤＴＮＢ(５,５'-ジチオ-ビス(２-ニトロ-安息香酸))
と呈色反応を行う。このアッセイは、ヴェインガルテン(Weingarten)ら、「分光
測光法による脊椎動物コラゲナーゼのアッセイ(Spectrophotometric Assay for
Vertebrate Collagenase)」、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Bioche m. ),147,437-440,(1985)に開示されている。酵素活性は色増加率により測定する
。
【０１０８】 チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ中における２０ｍＭ原液として新しく調
製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所
に保存した。基質およびＤＴＮＢは、いずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2)で１ｍＭに希釈した。ヒト好中球ゼ
ラチナーゼＢの原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍ Ｍ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で最終濃度０.１５ｎＭに希釈した。
製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所
に保存した。基質およびＤＴＮＢは、いずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2)で１ｍＭに希釈した。ヒト好中球ゼ
ラチナーゼＢの原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍ Ｍ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で最終濃度０.１５ｎＭに希釈した。
【０１０９】 アッセイ緩衝液、酵素、ＤＴＮＢ/基質(最終濃度５００μＭ)および賦形剤ま たは阻害薬を、９６ウェル・プレート(全反応容量２００μＬ)に加え、プレート
読取り機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を測定することにより、色の増加を５分
間モニターした。
読取り機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を測定することにより、色の増加を５分
間モニターした。
【０１１０】 ＯＤ405の増加をプロットし、この直線の勾配を算出した。この勾配が反応速 度を表す。反応速度の線形性を確認し(ｒ2＞０.８５)、対照速度の平均(ｘ±ｓ ｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意
度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較した。様々な用量の薬物を用いて 、用量-応答間の関係を求め、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用いて、９ ５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価した。
度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較した。様々な用量の薬物を用いて 、用量-応答間の関係を求め、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用いて、９ ５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価した。
【０１１１】 インビトロでのコラゲナーゼアッセイ このアッセイは、コラゲナーゼがペプチド基質(Ｄnp-Ｐro-Ｃha-Ｇly-Ｃys(Ｍ
e)-Ｈis-Ａla-Ｌys(ＮＭa)-ＮＨ2)、ペプチド・インターナショナル，インク(Pe
ptide International, Inc.)から入手可能)を分解することに基づいていた。放 出された蛍光ＮＭａ基は、ビケット(Bickett)ら、「間質性コラゲナーゼ(ＭＭＰ
-１)およびゼラチナーゼ(ＭＭＰ-９)の高処理蛍光発生基質(A High Throughput
Fluorogenic Substrate for Interstitial Collagenase (MMP-1) and Gelatinas
e (MMP-9))」、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),212,58-64
,(1993)に開示されているように、蛍光計で定量した。Ｄnpは、無反応の基質Ｎ Ｍａ蛍光を消光する。
e)-Ｈis-Ａla-Ｌys(ＮＭa)-ＮＨ2)、ペプチド・インターナショナル，インク(Pe
ptide International, Inc.)から入手可能)を分解することに基づいていた。放 出された蛍光ＮＭａ基は、ビケット(Bickett)ら、「間質性コラゲナーゼ(ＭＭＰ
-１)およびゼラチナーゼ(ＭＭＰ-９)の高処理蛍光発生基質(A High Throughput
Fluorogenic Substrate for Interstitial Collagenase (MMP-1) and Gelatinas
e (MMP-9))」、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),212,58-64
,(1993)に開示されているように、蛍光計で定量した。Ｄnpは、無反応の基質Ｎ Ｍａ蛍光を消光する。
【０１１２】 このアッセイは、ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼ(切形、Ｍｗ＝１８,８２
８、ワイス-アレスト・リサーチ(Wyeth-Ayerst Research)、ラドノール(Radnor)
、ＰＡ)を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.０)、
５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％システイン)中で行った。基質は、メ タノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存した。コラゲナーゼは、緩衝液
中、２５μＭの一定分量で凍結保存した。アッセイを行う場合には、基質をＨＣ
ＢＣ緩衝液に最終濃度１０μＭまで溶解し、コラゲナーゼを最終濃度５ｎＭまで
溶解した。試験する化合物をメタノール、ＤＭＳＯまたはＨＣＢＣに溶解した。
これらのメタノールおよびＤＭＳＯは、ＨＣＢＣに＜１.０％まで希釈した。酵 素を含有する９６ウェル・プレートに化合物を加えた後、基質の添加により、反
応を開始させた。
８、ワイス-アレスト・リサーチ(Wyeth-Ayerst Research)、ラドノール(Radnor)
、ＰＡ)を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.０)、
５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％システイン)中で行った。基質は、メ タノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存した。コラゲナーゼは、緩衝液
中、２５μＭの一定分量で凍結保存した。アッセイを行う場合には、基質をＨＣ
ＢＣ緩衝液に最終濃度１０μＭまで溶解し、コラゲナーゼを最終濃度５ｎＭまで
溶解した。試験する化合物をメタノール、ＤＭＳＯまたはＨＣＢＣに溶解した。
これらのメタノールおよびＤＭＳＯは、ＨＣＢＣに＜１.０％まで希釈した。酵 素を含有する９６ウェル・プレートに化合物を加えた後、基質の添加により、反
応を開始させた。
【０１１３】 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４４４ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットした。この直線の勾配を算出した。これが反
応速度を表す。反応速度の線形性を確認した(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均( ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学
的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較した。様々な用量の薬物を 用いて、用量-応答間の関係を求め、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用い て、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価した。
する蛍光の増加を直線状にプロットした。この直線の勾配を算出した。これが反
応速度を表す。反応速度の線形性を確認した(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均( ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学
的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較した。様々な用量の薬物を 用いて、用量-応答間の関係を求め、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用い て、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価した。
【０１１４】 ＴＡＣＥの阻害を測定する方法 黒色の９６ウェル・マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ(イムネッ クス(Immunex)から入手可能、最終濃度１μｇ/ｍＬ)１０μＬと、１０％グリセ ロール(最終濃度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、Ｄ ＭＳＯ中における試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μ
Ｌからなる溶液を各ウェルに入れた。これらのプレートを室温で１０分間インキ
ュベートした。蛍光ペプチド基質(最終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、
振盪機で５秒間振盪することにより、反応を開始させた。
Ｌからなる溶液を各ウェルに入れた。これらのプレートを室温で１０分間インキ
ュベートした。蛍光ペプチド基質(最終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、
振盪機で５秒間振盪することにより、反応を開始させた。
【０１１５】 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４２０ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットした。この直線の勾配を算出した。これが反
応速度を表す。反応速度の線形性を確認した(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均( ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学
的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較した。様々な用量の薬物を 用いて、用量-応答間の関係を求め、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ るＩＣ50値を評価した。
する蛍光の増加を直線状にプロットした。この直線の勾配を算出した。これが反
応速度を表す。反応速度の線形性を確認した(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均( ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学
的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較した。様々な用量の薬物を 用いて、用量-応答間の関係を求め、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ るＩＣ50値を評価した。
【０１１６】 これらの標準的な実験的試験法により得られた結果を表１に示す。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
【表２】
【０１１９】
【表３】
【０１２０】 本発明を以下の非限定的な例を参照することにより例示する。
【０１２１】 参考例１ (Ｌ)Ｎ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｏ-ベンジルセリン・ｔ-ブチルエステル 氷-塩浴中で−６℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ６００ｍＬ中におけるＮ-(ベンジル
オキシカルボニル)-Ｏ-ベンジルセリン２５ｇ(０.０７６モル)の溶液に、濃硫酸
４.１ｍＬを滴下しながら、イソブチレンを吹き込んだ。この混合物を４時間攪 拌し、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Commun.),26:2723(19
96)に記載されているように処理して、生成物２９.２４ｇを黄色の油状物として
得た。
オキシカルボニル)-Ｏ-ベンジルセリン２５ｇ(０.０７６モル)の溶液に、濃硫酸
４.１ｍＬを滴下しながら、イソブチレンを吹き込んだ。この混合物を４時間攪 拌し、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Commun.),26:2723(19
96)に記載されているように処理して、生成物２９.２４ｇを黄色の油状物として
得た。
【０１２２】 参考例２ Ｌ-セリン・ｔ-ブチルエステル メタノール６００ｍＬ中における参考例１の(Ｌ)Ｎ-(ベンジルオキシカルボニ
ル)-Ｏ-ベンジルセリン・ｔ-ブチルエステル２９.２４ｇ(０.０７６モル)、ギ酸
アンモニウム２４.１ｇ(０.３８モル)および１０％パラジウム/炭素３８.３ｇの
混合物を６５℃で２０時間加熱し、室温で一晩加熱した。この混合物を珪藻土に
通して濾過し、濾過パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、シンセテ
ィック・コミュニケーションズ(Synthetic Commun.),26:2723(1996)に記載され ているように、生成物１２.１８ｇ(９９.６％)を得た。
ル)-Ｏ-ベンジルセリン・ｔ-ブチルエステル２９.２４ｇ(０.０７６モル)、ギ酸
アンモニウム２４.１ｇ(０.３８モル)および１０％パラジウム/炭素３８.３ｇの
混合物を６５℃で２０時間加熱し、室温で一晩加熱した。この混合物を珪藻土に
通して濾過し、濾過パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、シンセテ
ィック・コミュニケーションズ(Synthetic Commun.),26:2723(1996)に記載され ているように、生成物１２.１８ｇ(９９.６％)を得た。
【０１２３】 参考例３ Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-セリン・ｔ-ブチルエステル(３-ヒ ドロキシ-２-(４-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸・tert-ブチ
ルエステル) (氷浴中で冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2 １６０ｍＬ中におけるＬ-セリン・ｔ-ブチル エステル１２.１８ｇ(０.０７５６モル)、トリエチルアミン２６.５２ｍＬの溶 液に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド１６.１ｇ(０.０７７１モル)を 少しずつ加えた。この混合物を０℃で０.５時間、室温で一晩攪拌した。この混 合物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒 を真空下で除去して、固形物２５.３４ｇを得た。これをヘキサンと共に摩砕し た。この固形物をトルエン１２０ｍＬから再結晶して、生成物１２.１８ｇ(４８
.７％)を白色の固形物として得た。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン-酢酸エチ ル(７：３)を溶離液とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、白色
の固形物５.７１ｇ(２２.８％)を得た。融点７０〜７５℃。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ21ＮＯ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.７；Ｈ，６.４；Ｎ，４.２； 実測値：Ｃ，５０.４；Ｈ，６.３；Ｎ，４.４。
ルエステル) (氷浴中で冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2 １６０ｍＬ中におけるＬ-セリン・ｔ-ブチル エステル１２.１８ｇ(０.０７５６モル)、トリエチルアミン２６.５２ｍＬの溶 液に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド１６.１ｇ(０.０７７１モル)を 少しずつ加えた。この混合物を０℃で０.５時間、室温で一晩攪拌した。この混 合物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒 を真空下で除去して、固形物２５.３４ｇを得た。これをヘキサンと共に摩砕し た。この固形物をトルエン１２０ｍＬから再結晶して、生成物１２.１８ｇ(４８
.７％)を白色の固形物として得た。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン-酢酸エチ ル(７：３)を溶離液とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、白色
の固形物５.７１ｇ(２２.８％)を得た。融点７０〜７５℃。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ21ＮＯ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.７；Ｈ，６.４；Ｎ，４.２； 実測値：Ｃ，５０.４；Ｈ，６.３；Ｎ，４.４。
【０１２４】 参考例４ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル) アミノ]プロピオン酸・tert-ブチルエステル 氷浴中で冷却したＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中における３-ヒドロ キシ-２-(４-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸・tert-ブチルエ
ステル６.１６ｇ(１８.６ミリモル)に、水酸化ナトリウム０.７８１ｇ(１９.５ ミリモル)を加えた。ガス発生が止んだ後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１８ｍ Ｌ中における２-ニトロベンジルブロミド４.０２ｇ(１８.６ミリモル)の溶液を 滴下した。この混合物を窒素下、室温で４時間攪拌し、２-ニトロベンジルブロ ミド１.０ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去し た。残渣を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固形物１１.２ｇを得た。 これを、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶離液とした後、ヘキサン-酢酸エチル
(３５：６５)を溶離液とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。生
成物を含有する画分を合わせた後、溶媒を除去して、固形物７.７ｇ(８９％)を 得た。３ミリモルの実験から得た試料はガム質を与えた。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.１；Ｈ，５.６；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，５４.０；Ｈ，５.７；Ｎ，６.０。
ステル６.１６ｇ(１８.６ミリモル)に、水酸化ナトリウム０.７８１ｇ(１９.５ ミリモル)を加えた。ガス発生が止んだ後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１８ｍ Ｌ中における２-ニトロベンジルブロミド４.０２ｇ(１８.６ミリモル)の溶液を 滴下した。この混合物を窒素下、室温で４時間攪拌し、２-ニトロベンジルブロ ミド１.０ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去し た。残渣を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固形物１１.２ｇを得た。 これを、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶離液とした後、ヘキサン-酢酸エチル
(３５：６５)を溶離液とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。生
成物を含有する画分を合わせた後、溶媒を除去して、固形物７.７ｇ(８９％)を 得た。３ミリモルの実験から得た試料はガム質を与えた。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.１；Ｈ，５.６；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，５４.０；Ｈ，５.７；Ｎ，６.０。
【０１２５】 参考例５ ２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒド
ロキシプロピオン酸・tert-ブチルエステル メタノール２０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸・tert-ブチルエステル０.６
０ｇ(１.２８ミリモル)およびＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １.４５ｇ(６.４５ミリモル)
の混合物を９０℃の油浴中で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチ
ルを残渣に加えた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、珪藻土に
通して濾過した。酢酸エチル層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、ガム質０.３０ｇ(５３％)を得た。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.８；Ｈ，６.５；Ｎ，６.４； 実測値：Ｃ，５７.８；Ｈ，７.０；Ｎ，６.２。
ロキシプロピオン酸・tert-ブチルエステル メタノール２０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸・tert-ブチルエステル０.６
０ｇ(１.２８ミリモル)およびＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １.４５ｇ(６.４５ミリモル)
の混合物を９０℃の油浴中で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチ
ルを残渣に加えた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、珪藻土に
通して濾過した。酢酸エチル層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、ガム質０.３０ｇ(５３％)を得た。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.８；Ｈ，６.５；Ｎ，６.４； 実測値：Ｃ，５７.８；Ｈ，７.０；Ｎ，６.２。
【０１２６】 参考例６ ２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒド
ロキシプロピオン酸 ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼ ンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸・tert-ブチルエステル０.７
５ｇ(１.７２ミリモル)およびトリフルオロ酢酸６ｍＬの溶液を室温で３時間攪 拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣にＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、および水層がｐ Ｈ８になるまで１Ｎ ＮａＯＨを加えた。次いで、水層を分離し、２Ｎクエン酸 で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、固形物０.３５ｇ(５４％)を得た。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.７；Ｈ，５.３；Ｎ，７.４； 実測値：Ｃ，５３.０；Ｈ，５.３；Ｎ，６.９。
ロキシプロピオン酸 ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼ ンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸・tert-ブチルエステル０.７
５ｇ(１.７２ミリモル)およびトリフルオロ酢酸６ｍＬの溶液を室温で３時間攪 拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣にＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、および水層がｐ Ｈ８になるまで１Ｎ ＮａＯＨを加えた。次いで、水層を分離し、２Ｎクエン酸 で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、固形物０.３５ｇ(５４％)を得た。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.７；Ｈ，５.３；Ｎ，７.４； 実測値：Ｃ，５３.０；Ｈ，５.３；Ｎ，６.９。
【０１２７】 参考例７ ２-{(２-[３-(トリフルオロメチルベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシ
ベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸・tert-ブチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍＬ中における２-[(２-アミノ-ベンジル)-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシ-プロピオン酸・tert-ブチル０.４３１ｇ(
１ミリモル)、３-(トリフルオロメチル)ベンジルクロリド０.４７４ｇ(２.２ミ リモル)およびピリジン１ｍＬの混合物を室温で３.５時間攪拌した。この混合物
をＨ2Ｏに注ぎ込み、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎ-クエン酸、 Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を 除去して、固形物０.７２ｇを得た。この固形物をテトラヒドロフラン２ｍＬに 溶解し、トリエチルアミン１.５ｍＬを加えた。この溶液を６５℃で一晩加熱し 、真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2Ｏで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、生成物０.５５ｇを固形 物として得た。同様の実験から、生成物を、ヘキサン-酢酸エチルを用いるシリ カゲル上でのクロマトグラフィーに付して、固形物を得た。融点６５〜７２℃。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.０；Ｈ，５.０；Ｎ，４.７； 実測値：Ｃ，５９.２；Ｈ，５.２；Ｎ，４.４。
ベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸・tert-ブチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍＬ中における２-[(２-アミノ-ベンジル)-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシ-プロピオン酸・tert-ブチル０.４３１ｇ(
１ミリモル)、３-(トリフルオロメチル)ベンジルクロリド０.４７４ｇ(２.２ミ リモル)およびピリジン１ｍＬの混合物を室温で３.５時間攪拌した。この混合物
をＨ2Ｏに注ぎ込み、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎ-クエン酸、 Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を 除去して、固形物０.７２ｇを得た。この固形物をテトラヒドロフラン２ｍＬに 溶解し、トリエチルアミン１.５ｍＬを加えた。この溶液を６５℃で一晩加熱し 、真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2Ｏで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、生成物０.５５ｇを固形 物として得た。同様の実験から、生成物を、ヘキサン-酢酸エチルを用いるシリ カゲル上でのクロマトグラフィーに付して、固形物を得た。融点６５〜７２℃。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.０；Ｈ，５.０；Ｎ，４.７； 実測値：Ｃ，５９.２；Ｈ，５.２；Ｎ，４.４。
【０１２８】 参考例８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-トリフルオロメチルベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸・t
ert-ブチルエステル メタノール４ｍＬ中における２-{(２-[３-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノベンゾイル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸・tert
-ブチルエステル０.５５ｇ(０.９３２ミリモル)およびＮａＨＣＯ3 ０.１０２ｇ
(１.２１ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を除去した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去して、固形物０.５７ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル( １：１)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付し て、明るい黄色の固形物０.３０ｇを得た。融点５７〜６０℃。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.０；Ｈ，５.０；Ｎ，４.７； 実測値：Ｃ，５８.８；Ｈ，５.０；Ｎ，４.６。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸・t
ert-ブチルエステル メタノール４ｍＬ中における２-{(２-[３-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノベンゾイル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸・tert
-ブチルエステル０.５５ｇ(０.９３２ミリモル)およびＮａＨＣＯ3 ０.１０２ｇ
(１.２１ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を除去した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去して、固形物０.５７ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル( １：１)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付し て、明るい黄色の固形物０.３０ｇを得た。融点５７〜６０℃。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.０；Ｈ，５.０；Ｎ，４.７； 実測値：Ｃ，５８.８；Ｈ，５.０；Ｎ，４.６。
【０１２９】 参考例９ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-トリフルオロメチルベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３- トリフルオロメチルベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベン ゾジアゼピン-３-カルボン酸・tert-ブチルエステル０.３６ｇ(０.６１ミリモル
)およびトリフルオロ酢酸３ｍＬ混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を 真空下で濃縮乾固し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を１Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄し、水層(ｐＨ８)を２Ｎクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで 抽出した。抽出物を(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。元々のＣＨ2Ｃｌ2抽出物を２Ｎ
クエン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2抽出 物および酢酸エチル抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去して、固形物０.３１ ｇを得た。融点１０５〜１１０℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.２；Ｈ，４.０；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，３.７；Ｎ，５.０。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３- トリフルオロメチルベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベン ゾジアゼピン-３-カルボン酸・tert-ブチルエステル０.３６ｇ(０.６１ミリモル
)およびトリフルオロ酢酸３ｍＬ混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を 真空下で濃縮乾固し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を１Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄し、水層(ｐＨ８)を２Ｎクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで 抽出した。抽出物を(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。元々のＣＨ2Ｃｌ2抽出物を２Ｎ
クエン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2抽出 物および酢酸エチル抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去して、固形物０.３１ ｇを得た。融点１０５〜１１０℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.２；Ｈ，４.０；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，３.７；Ｎ，５.０。
【０１３０】 参考例１０ １-([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５
ｇ(３.８ミリモル)およびトリエチルアミン２.６５ｍＬの混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍＬ中における[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニルクロリドの溶液を加えた
。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈した。有機層 を分離し、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して、白色の発泡物２.２ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６７.３；Ｈ，５.２；Ｎ，４.７。
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５
ｇ(３.８ミリモル)およびトリエチルアミン２.６５ｍＬの混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍＬ中における[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニルクロリドの溶液を加えた
。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈した。有機層 を分離し、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して、白色の発泡物２.２ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６７.３；Ｈ，５.２；Ｎ，４.７。
【０１３１】 参考例１１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５
ｇ(３.８０ミリモル)およびトリエチルアミン２.６４ｍＬ(１８.９７ミリモル) の混合物に、２-メチル-５-フルオロベンゾイルクロリド１.３６ｇ(１１.４ミリ
モル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＣＨ2Ｃ
ｌ2および水で希釈し、有機層を分離した。有機層を２Ｎクエン酸、食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の発泡物２.２ ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＦＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.９；Ｈ，４.９；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６０.９；Ｈ，５.０；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５１３.４(Ｍ＋Ｈ)。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５
ｇ(３.８０ミリモル)およびトリエチルアミン２.６４ｍＬ(１８.９７ミリモル) の混合物に、２-メチル-５-フルオロベンゾイルクロリド１.３６ｇ(１１.４ミリ
モル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＣＨ2Ｃ
ｌ2および水で希釈し、有機層を分離した。有機層を２Ｎクエン酸、食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の発泡物２.２ ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＦＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.９；Ｈ，４.９；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６０.９；Ｈ，５.０；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５１３.４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３２】 参考例１２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１, ４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル５.０
ｇ(１２.６８ミリモル)およびトリエチルアミン１７.７ｍＬ(２６.８ミリモル) の混合物に、クロロギ酸ベンジル９.０５ｍＬ(６３.４ミリモル)を加えた。この
混合物を一晩攪拌した後、０℃に冷却し、トリエチルアミン０.８ｍＬおよびク ロロギ酸ベンジル９.０５ｍＬ(６３.４ミリモル)を加えた。この混合物を一晩攪
拌した後、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。 溶媒を真空下で除去して、固形物６.９５ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢
酸エチル(１：１)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、生成
物２.７ｇを粘稠な黄色の油状物として得た。同様の０.５ｇ実験から、油状物０
.１７８ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.４；Ｎ，７.４；Ｓ，８.５； 実測値：Ｃ，５７.９；Ｈ，５.４；Ｎ，６.７；Ｓ，７.９； 質量スペクトル(ＥＳ)３７７.２(Ｍ＋Ｈ)。
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル５.０
ｇ(１２.６８ミリモル)およびトリエチルアミン１７.７ｍＬ(２６.８ミリモル) の混合物に、クロロギ酸ベンジル９.０５ｍＬ(６３.４ミリモル)を加えた。この
混合物を一晩攪拌した後、０℃に冷却し、トリエチルアミン０.８ｍＬおよびク ロロギ酸ベンジル９.０５ｍＬ(６３.４ミリモル)を加えた。この混合物を一晩攪
拌した後、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。 溶媒を真空下で除去して、固形物６.９５ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢
酸エチル(１：１)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、生成
物２.７ｇを粘稠な黄色の油状物として得た。同様の０.５ｇ実験から、油状物０
.１７８ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.４；Ｎ，７.４；Ｓ，８.５； 実測値：Ｃ，５７.９；Ｈ，５.４；Ｎ，６.７；Ｓ，７.９； 質量スペクトル(ＥＳ)３７７.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３３】 参考例１３ ３-ヒドロキシ-２-(４-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチ
ル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬ中におけるＤ,Ｌ-セリン・メチルエス テル５.０ｇ(３２.１４ミリモル)およびトリエチルアミン１５.７ｍＬ(０.０１ ２モル)の混合物に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド６.６４ｇ(３２. １４ミリモル)を少しずつ加えた。次いで、この混合物をアルゴン下、室温で２ 日間攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬで希釈した後、Ｈ2Ｏ、２Ｎ
クエン酸、食塩水、各６０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空
下で除去して、固形物を得た。酢酸エチルから結晶化させて、白色の結晶５.０ ｇ(５４％)を得た。融点９２〜９４℃。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ15ＮＯ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４５.７；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８；Ｓ，１１.１； 実測値：Ｃ，４５.６；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８；Ｓ，１１.１。
ル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬ中におけるＤ,Ｌ-セリン・メチルエス テル５.０ｇ(３２.１４ミリモル)およびトリエチルアミン１５.７ｍＬ(０.０１ ２モル)の混合物に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド６.６４ｇ(３２. １４ミリモル)を少しずつ加えた。次いで、この混合物をアルゴン下、室温で２ 日間攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬで希釈した後、Ｈ2Ｏ、２Ｎ
クエン酸、食塩水、各６０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空
下で除去して、固形物を得た。酢酸エチルから結晶化させて、白色の結晶５.０ ｇ(５４％)を得た。融点９２〜９４℃。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ15ＮＯ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４５.７；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８；Ｓ，１１.１； 実測値：Ｃ，４５.６；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８；Ｓ，１１.１。
【０１３４】 参考例１４ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル) アミノ]プロピオン酸メチル 氷浴中で冷却したＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１２５ｍＬ中における３-ヒド ロキシ-２-(４-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル１５.０
ｇ(５１.８５ミリモル)の溶液に、ＮａＨ(油中６０％)２.２９ｇ(５７.０３ミリ
モル)を少しずつ加えた。この混合物を０℃で２０分間攪拌した後、乾燥Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロミド１２.３２
ｇ(５７.０３ミリモル)の溶液を滴下した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、 酢酸エチル５００ｍＬおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
２５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層および抽出物をＨ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ 3 、食塩水、各２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、 残留する固形物を酢酸エチルと共に摩砕し、冷却し、濾過して、融点１２７〜１
２９℃の白色の結晶１３.５ｇ(６１％)を得た。小規模の実験(３.０ｇ)から、融
点１２７〜１２９℃の白色の結晶２.３２ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.８；Ｎ，６.６； 実測値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.８；Ｎ，６.５。
ｇ(５１.８５ミリモル)の溶液に、ＮａＨ(油中６０％)２.２９ｇ(５７.０３ミリ
モル)を少しずつ加えた。この混合物を０℃で２０分間攪拌した後、乾燥Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロミド１２.３２
ｇ(５７.０３ミリモル)の溶液を滴下した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、 酢酸エチル５００ｍＬおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
２５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層および抽出物をＨ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ 3 、食塩水、各２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、 残留する固形物を酢酸エチルと共に摩砕し、冷却し、濾過して、融点１２７〜１
２９℃の白色の結晶１３.５ｇ(６１％)を得た。小規模の実験(３.０ｇ)から、融
点１２７〜１２９℃の白色の結晶２.３２ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.８；Ｎ，６.６； 実測値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.８；Ｎ，６.５。
【０１３５】 参考例１５ ２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒド
ロキシプロピオン酸メチル 乾燥エタノール５ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.５ｇ(３.５３ミ リモル)の窒素下混合物に、ギ酸アンモニウム１.１２ｇ(１７.６９ミリモル)を 加えた後、１０％パラジウム/炭素０.５０ｇを加えた。この混合物を室温で一晩
攪拌し、８０℃で２時間加熱した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を
真空下で濃縮乾固して、半固形物を得た。酢酸エチルと共に摩砕して、白色の結
晶０.６５ｇ(４７％)を得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.８；Ｈ，５.６；Ｎ，７.１； 実測値：Ｃ，５３.０；Ｈ，５.６；Ｎ，６.８。
ロキシプロピオン酸メチル 乾燥エタノール５ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.５ｇ(３.５３ミ リモル)の窒素下混合物に、ギ酸アンモニウム１.１２ｇ(１７.６９ミリモル)を 加えた後、１０％パラジウム/炭素０.５０ｇを加えた。この混合物を室温で一晩
攪拌し、８０℃で２時間加熱した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を
真空下で濃縮乾固して、半固形物を得た。酢酸エチルと共に摩砕して、白色の結
晶０.６５ｇ(４７％)を得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.８；Ｈ，５.６；Ｎ，７.１； 実測値：Ｃ，５３.０；Ｈ，５.６；Ｎ，６.８。
【０１３６】 参考例１６ ３-ヒドロキシ-２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(２,２,２-トリフ
ルオロアセチルアミノ)ベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼ ンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル０.５０ｇ(１.２７ミ リモル)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸１.８ｍＬ(１２.７ミリモル)を加えた 。この溶液を１時間攪拌し、真空下で濃縮乾固した。メタノールを残渣に加え、
溶媒を真空下で除去した。メタノールを加え、濃縮乾固を２回繰り返した。残渣
を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を用いるシリカゲル厚層プレート上でのクロ マトグラフィーに付して、無色のガラス質０.５０ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４９.０；Ｈ，４.３；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，４９.０；Ｈ，４.５；Ｎ，５.４。
ルオロアセチルアミノ)ベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼ ンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル０.５０ｇ(１.２７ミ リモル)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸１.８ｍＬ(１２.７ミリモル)を加えた 。この溶液を１時間攪拌し、真空下で濃縮乾固した。メタノールを残渣に加え、
溶媒を真空下で除去した。メタノールを加え、濃縮乾固を２回繰り返した。残渣
を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を用いるシリカゲル厚層プレート上でのクロ マトグラフィーに付して、無色のガラス質０.５０ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４９.０；Ｈ，４.３；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，４９.０；Ｈ，４.５；Ｎ，５.４。
【０１３７】 参考例１７ ２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]アクリル
酸メチル −１０℃に冷却したピリジン２ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキ
シベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.０ ｇ(２.３５６ミリモル)の溶液に４-メチルベンゼンスルホニルクロリド０.５３ ９ｇ(２.８３ミリモル)を加えた。この溶液を一晩冷却し、ピリジン４ｍＬおよ び４-メチルベンゼンスルホニルクロリド０.５３９ｇ(２.８３ミリモル)を加え た。この混合物を攪拌し、−１０℃で２４時間冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。この 混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食塩水で洗 浄した後、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、油状物１.２ ｇを得た。この油状物をピリジン６ｍＬに溶解し、４-メチルベンゼンスルホニ ルクロリド１.０８ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し
た。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食 塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色の油状物１
.０ｇを得た。この油状物をエタノールから結晶化させて、白色の結晶を得た。 融点６５〜６７℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.２；Ｈ，４.５；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５３.７；Ｈ，４.５；Ｎ，７.２。
酸メチル −１０℃に冷却したピリジン２ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキ
シベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.０ ｇ(２.３５６ミリモル)の溶液に４-メチルベンゼンスルホニルクロリド０.５３ ９ｇ(２.８３ミリモル)を加えた。この溶液を一晩冷却し、ピリジン４ｍＬおよ び４-メチルベンゼンスルホニルクロリド０.５３９ｇ(２.８３ミリモル)を加え た。この混合物を攪拌し、−１０℃で２４時間冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。この 混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食塩水で洗 浄した後、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、油状物１.２ ｇを得た。この油状物をピリジン６ｍＬに溶解し、４-メチルベンゼンスルホニ ルクロリド１.０８ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し
た。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食 塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色の油状物１
.０ｇを得た。この油状物をエタノールから結晶化させて、白色の結晶を得た。 融点６５〜６７℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.２；Ｈ，４.５；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５３.７；Ｈ，４.５；Ｎ，７.２。
【０１３８】 参考例１８ ２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(４-ピリジニルカルボニル)アミ ノベンジル]アミノ}アクリル酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５
ｇ(３.８０ミリモル)およびトリエチルアミン３.０ｍＬ(２１.６ミリモル)の混 合物に、４-ピリジンカルボニルクロリド(イソニコチノイルクロリド)１.７ｇ( ９.５ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し
た。この混合物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥させた。溶媒を除去して、明るい黄褐色の固形物１.８ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５９.０；Ｈ，４.８；Ｎ，８.５；Ｓ，６.９； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.６(Ｍ＋Ｈ)。
-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５
ｇ(３.８０ミリモル)およびトリエチルアミン３.０ｍＬ(２１.６ミリモル)の混 合物に、４-ピリジンカルボニルクロリド(イソニコチノイルクロリド)１.７ｇ( ９.５ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し
た。この混合物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥させた。溶媒を除去して、明るい黄褐色の固形物１.８ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５９.０；Ｈ，４.８；Ｎ，８.５；Ｓ，６.９； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３９】 参考例１８に記載の方法を利用することにより、下記の中間体化合物を適当に
置換された２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]
-３-ヒドロキシプロピオン酸メチルまたは適当に置換された２-[(置換-２-アミ ノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオ
ン酸メチルから製造することができる。
置換された２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]
-３-ヒドロキシプロピオン酸メチルまたは適当に置換された２-[(置換-２-アミ ノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオ
ン酸メチルから製造することができる。
【０１４０】 参考例１９ ２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(２,２,２-トリフルオロアセチル
アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル 白色の結晶。融点１２０〜１２１℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.１；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５０.８；Ｈ，４.２；Ｎ，５.６。
アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル 白色の結晶。融点１２０〜１２１℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.１；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５０.８；Ｈ，４.２；Ｎ，５.６。
【０１４１】 参考例２０ ２-[(２-ベンゾイルアミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミ ノ]アクリル酸メチル 黄色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６２.５；Ｈ，５.０；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，６２.７；Ｈ，５.３；Ｎ，５.０。
【０１４２】 参考例２１ ２-[(２-アセチルアミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]
アクリル酸メチル
アクリル酸メチル
【０１４３】 参考例２２ ２-((４-メトキシベンゼンスルホニル)-{２-[(３-ピリジニルカルボニル)アミ
ノ]ベンジル}アミノ)アクリル酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５８.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.４；Ｓ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.８(Ｍ＋Ｈ)。
ノ]ベンジル}アミノ)アクリル酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５８.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.４；Ｓ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４４】 参考例２３ ２-((４-メトキシベンゼンスルホニル)-{[(２-チエニルカルボニル)アミノ]ベ
ンジル}アミノ)アクリル酸メチル 黄褐色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.６；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５５.７；Ｈ，４.４；Ｎ，４.９。
ンジル}アミノ)アクリル酸メチル 黄褐色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.６；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５５.７；Ｈ，４.４；Ｎ，４.９。
【０１４５】 参考例２４ ２-{[２-(メトキシアセチルアミノ)ベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)アミノ}アクリル酸メチル 黄色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，５５.３；Ｈ，５.６；Ｎ，５.８。
ル)アミノ}アクリル酸メチル 黄色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，５５.３；Ｈ，５.６；Ｎ，５.８。
【０１４６】 参考例２５ ２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(ｎ-プロピルスルホニルアミノ) ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル 明るい褐色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５２.３；Ｈ，５.４；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５１.９；Ｈ，５.４；Ｎ，５.７。
【０１４７】 参考例２６ ２-{[２-(３-フェニルプロピオニル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼン スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル 明るい褐色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.８；Ｈ，５.６；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６６.７；Ｈ，５.８；Ｎ，４.１。
【０１４８】 参考例２７ ２-{[２-(３-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸tert-ブチル 黄色の固形物。融点６５〜７２℃。
【０１４９】 参考例２８ ２-{[２-(４-ビフェニルカルボニル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼン スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６６.１；Ｈ，５.０；Ｎ，５.１。
【０１５０】 参考例２９ ２-{[２-(シクロプロピルカルボニル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル 黄色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.５；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.７；Ｎ，６.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４４５.５(Ｍ＋Ｈ)。
スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル 黄色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.５；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.７；Ｎ，６.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４４５.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５１】 参考例３０ ２-{[２-(シクロヘキシルカルボニル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.７；Ｈ，６.２；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５９.１；Ｈ，６.０；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８７.５(Ｍ＋Ｈ)。
スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.７；Ｈ，６.２；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５９.１；Ｈ，６.０；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８７.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５２】 参考例３１ ２-{[２-(３-フルオロベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンス ルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１５３】 参考例３２ ２-{[２-(３-クロロベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１５４】 参考例３３ ２-{[２-(２,４-ジクロロベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
スルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１５５】 参考例３４ ２-{[２-(２,３-ジフルオロベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
ンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１５６】 参考例３５ ２-{[２-(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)アミノベンジル]-(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１５７】 参考例３６ ２-{[２-(２-フラニルカルボニル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンス ルホニル)アミノ}アクリル酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.７；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，５８.０；Ｈ，４.１；Ｎ，３.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４７０.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５８】 参考例３７ ２-((４-メトキシベンゼンスルホニル)-{２-[(３-チエニルカルボニル)アミノ
]ベンジル}アミノ)アクリル酸メチル
]ベンジル}アミノ)アクリル酸メチル
【０１５９】 参考例３８ ２-{[２-(２-アセチルアミノアセチル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼ ンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１６０】 参考例３９ ２-{[２-(２-ジメチルアセチル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１６１】 参考例４０ ２-{[２-(シクロブチルカルボニル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
ルホニル)アミノ}アクリル酸メチル
【０１６２】 参考例４１ １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 無水メタノール５ｍＬ中における２-[[２-(２-メトキシアセトアミド)ベンジ ル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル０.４４９ｇ(１
ミリモル)の混合物に、無水重炭酸ナトリウム０.１０９ｇ(１.３ミリモル)を加 えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に酢酸エ
チルおよび水を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した後、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固形物０.４１ｇを得た。この固形物 を酢酸エチルから結晶化させて、白色の結晶０.２８ｇを得た。融点１６０〜１ ６３℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，５.３；Ｎ，６.３；Ｓ，６.９； 質量スペクトル(ＥＳ)４４９.１(Ｍ＋Ｈ)。
ミリモル)の混合物に、無水重炭酸ナトリウム０.１０９ｇ(１.３ミリモル)を加 えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に酢酸エ
チルおよび水を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した後、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固形物０.４１ｇを得た。この固形物 を酢酸エチルから結晶化させて、白色の結晶０.２８ｇを得た。融点１６０〜１ ６３℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，５.３；Ｎ，６.３；Ｓ，６.９； 質量スペクトル(ＥＳ)４４９.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１６３】 参考例４１の方法を利用することにより、下記の中間体化合物を適当に置換し
た２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(置換アミノ)ベンジル]アミノ}ア
クリル酸メチルから製造することができる。
た２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(置換アミノ)ベンジル]アミノ}ア
クリル酸メチルから製造することができる。
【０１６４】 参考例４２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルフェニルスルホニル)-２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.９；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２。
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.９；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２。
【０１６５】 参考例４３ １,４-ビス-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.９；Ｈ，４.８；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５４.８；Ｈ，４.９；Ｎ，５.１。
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.９；Ｈ，４.８；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５４.８；Ｈ，４.９；Ｎ，５.１。
【０１６６】 参考例４４ １-メタンスルホニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の結晶。融点１３６〜１３７℃。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５０.２；Ｈ，４.９；Ｎ，６.２； 実測値：Ｃ，５０.１；Ｈ，４.９；Ｎ，６.４。
【０１６７】 参考例４５ １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 黄褐色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６２.２；Ｈ，５.４；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，６２.３；Ｈ，５.２；Ｎ，５.６。
【０１６８】 参考例４６ １-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の結晶。融点１５０〜１５５℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.３；Ｎ，６.７； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，５.２；Ｎ，６.５。
【０１６９】 参考例４７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５９.２；Ｈ，４.８；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.２(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５９.２；Ｈ，４.８；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１７０】 参考例４８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.６；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５６.０；Ｈ，４.６；Ｎ，５.２。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.６；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５６.０；Ｈ，４.６；Ｎ，５.２。
【０１７１】 参考例４９ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の結晶。融点１６２〜１６４℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の結晶。融点１６２〜１６４℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７。
【０１７２】 参考例５０ １-(４-ビフェニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６５.８；Ｈ，５.２；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５５７.６(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６５.８；Ｈ，５.２；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５５７.６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１７３】 参考例５１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(プロパン-１-スルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 黄色の油状物。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５２.３；Ｈ，５.４；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，５１.８；Ｈ，５.４；Ｎ，５.６。
【０１７４】 参考例５２ １-([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６７.３；Ｈ，５.２；Ｎ，４.７； 質量スペクトル(ＥＳ)５５７.６(Ｍ＋Ｈ)。
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.９；Ｈ，５.１；Ｎ，５.０； 実測値：Ｃ，６７.３；Ｈ，５.２；Ｎ，４.７； 質量スペクトル(ＥＳ)５５７.６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１７５】 参考例５３ １-(３-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１７６】 参考例５４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＦＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.９；Ｈ，４.９；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６０.９；Ｈ，５.０；Ｎ，５.０。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＦＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.９；Ｈ，４.９；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６０.９；Ｈ，５.０；Ｎ，５.０。
【０１７７】 参考例５５ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０１７８】 参考例５６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニルプロピオニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.８；Ｈ，５.６；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６４.０；Ｈ，５.７；Ｎ，５.３；Ｓ，６.５。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.８；Ｈ，５.６；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６４.０；Ｈ，５.７；Ｎ，５.３；Ｓ，６.５。
【０１７９】 参考例５７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-トリフルオロメチルベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０１８０】 参考例５８ １-(２-クロロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸メチル
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸メチル
【０１８１】 参考例５９ １-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸メチル
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸メチル
【０１８２】 参考例６０ １-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸メチル
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸メチル
【０１８３】 参考例６１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルベンゾイル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１８４】 参考例６２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-６-クロロベンゾイル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ ル
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ ル
【０１８５】 参考例６３ １-(２,４-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１８６】 参考例６４ １-(２,５-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１８７】 参考例６５ １-(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０１８８】 参考例６６ １-(２-クロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１８９】 参考例６７ １-(２-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１９０】 参考例６８ １-(２-クロロ-６-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０１９１】 参考例６９ １-(２,３-ジフルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１９２】 参考例７０ １-(２,４-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 参考例１０に記載の方法により製造した。白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.７；Ｈ，４.０；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５４.４；Ｈ，３.８；Ｎ，４.９； 質量スペクトル(５４８.９)(Ｍ＋Ｈ)；５５０.９(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 参考例１０に記載の方法により製造した。白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.７；Ｈ，４.０；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５４.４；Ｈ，３.８；Ｎ，４.９； 質量スペクトル(５４８.９)(Ｍ＋Ｈ)；５５０.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０１９３】 参考例７１ １-(２,３-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１９４】 参考例７２ １-(２,５-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１９５】 参考例７３ １-(２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１９６】 参考例７４ １-(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０１９７】 参考例７５ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルチオベンゾイル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０１９８】 参考例７６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０１９９】 参考例７７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０２００】 参考例７８ １-(３-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０２０１】 参考例７９ １-(２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の固形物。融点１６５〜１６７℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.７；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，５８.４；Ｈ，４.６；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４７０.９(Ｍ＋Ｈ)。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル オフホワイト色の固形物。融点１６５〜１６７℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.７；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，５８.４；Ｈ，４.６；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４７０.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０２】 参考例８０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０２０３】 参考例８１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０２０４】 参考例８２ １-(５-クロロ-２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０２０５】 参考例８３ １-(５-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０２０６】 参考例８４ １-プロピオニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２０７】 参考例８５ １-ヘキサノイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２０８】 参考例８６ １-(３-メトキシプロピオニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２０９】 参考例８７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２１０】 参考例８８ １-(３-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２１１】 参考例８９ １-(トランス-クロトニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２１２】 参考例９０ １-(メタクリロイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２１３】 参考例９１ １-(クロロアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 参考例１８に記載の方法により、２-[２-アミノベンジル-(４-メトキシ-ベン ゼンスルホニル)-アミノ]-３-ヒドロキシ-プロピオン酸メチル３.０ｇ(７.６１ ミリモル)をクロロアセチルクロリド１.８２ｍＬ(２２.８ミリモル)と反応させ て、固形物４.０ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーに付して、２-[(２-クロロアセチルアミノベンジル
)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-アクリル酸メチル１.５ｇを得た 。上記化合物の１.３ｇ試料を無水メタノール１０ｍＬ中における無水ＮａＨＣ Ｏ3 ０.３１２ｇと室温で一晩反応させた後、この混合物を８０℃で５時間加熱 した。溶媒を除去して、残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチ ル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘ
キサン-酢酸エチルと共に摩砕し、冷却し、濾過して、生成物を得た。質量スペ クトル(ＥＳ)４５３.１(Ｍ＋Ｈ)。
ル上でのクロマトグラフィーに付して、２-[(２-クロロアセチルアミノベンジル
)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-アクリル酸メチル１.５ｇを得た 。上記化合物の１.３ｇ試料を無水メタノール１０ｍＬ中における無水ＮａＨＣ Ｏ3 ０.３１２ｇと室温で一晩反応させた後、この混合物を８０℃で５時間加熱 した。溶媒を除去して、残渣をＨ2Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチ ル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘ
キサン-酢酸エチルと共に摩砕し、冷却し、濾過して、生成物を得た。質量スペ クトル(ＥＳ)４５３.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１４】 参考例９２ １-(アセチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２１５】 参考例９３ １-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- ２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ ル
【０２１６】 参考例９４ １-(シクロプロピルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の結晶。融点９８〜１００℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.５；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，５９.３；Ｈ，５.６；Ｎ，６.２； 質量スペクトル(ＥＳ)４４５.１(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 白色の結晶。融点９８〜１００℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.５；Ｈ，５.４；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，５９.３；Ｈ，５.６；Ｎ，６.２； 質量スペクトル(ＥＳ)４４５.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１７】 参考例９５ １-(シクロブチルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０２１８】 参考例９６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(トリフルオロアセチル)-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-{(４-メトキシベンゼンス ルホニル)-[２-(２,２,２-トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]アミノ}プロ ピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミリモル)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸１. ８ｍＬ(１２.７ミリモル)を加えた。室温で１時間後、溶媒を除去した。ジクロ ロメタンを数回加え、各添加後に溶媒を真空下で除去した。次いで、メタノール
を２回加え、溶媒を真空下で除去して、２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-
[２-(２,２,２-トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]-アミノ}アクリル酸メチ
ルをガラス質として得た。このガラス質をメタノールに溶解し、無水ＮａＨＣＯ 3 ０.２１３ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮乾固し た。残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣(１.０ｇ)を、ヘキサン-酢
酸エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル厚層プレート上でのクロマトグラフィ
ーに付して、生成物０.３６５ｇをガラス質として得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.１；Ｎ，５.９；Ｆ，１２.１；Ｓ，６.７； 実測値：Ｃ，５０.８；Ｈ，４.４；Ｎ，５.５；Ｆ，１１.７；Ｓ，６.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４７３.１(Ｍ＋Ｈ)。
５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-{(４-メトキシベンゼンス ルホニル)-[２-(２,２,２-トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]アミノ}プロ ピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミリモル)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸１. ８ｍＬ(１２.７ミリモル)を加えた。室温で１時間後、溶媒を除去した。ジクロ ロメタンを数回加え、各添加後に溶媒を真空下で除去した。次いで、メタノール
を２回加え、溶媒を真空下で除去して、２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-
[２-(２,２,２-トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]-アミノ}アクリル酸メチ
ルをガラス質として得た。このガラス質をメタノールに溶解し、無水ＮａＨＣＯ 3 ０.２１３ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮乾固し た。残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣(１.０ｇ)を、ヘキサン-酢
酸エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル厚層プレート上でのクロマトグラフィ
ーに付して、生成物０.３６５ｇをガラス質として得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.１；Ｎ，５.９；Ｆ，１２.１；Ｓ，６.７； 実測値：Ｃ，５０.８；Ｈ，４.４；Ｎ，５.５；Ｆ，１１.７；Ｓ，６.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４７３.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１９】 参考例９７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルフェニルスルホニル)-２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃に冷却したピリジン５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メト
キシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオナート０.５０ｇ(１. ２６ミリモル)に、塩化トシル０.２８４ｇ(２.５９ミリモル)を加えた。この混 合物を０℃で２時間攪拌した後、濃縮して溶媒を除去した。残渣に無水エタノー
ル８ｍＬを加え、この混合物を２日間還流した。この混合物を濃縮乾固して、酢
酸エチルを加えた。この混合物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させた。濾液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過 し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、発泡物０.６０ ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.９；Ｎ，５.３；Ｓ，１２.１； 実測値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２；Ｓ，１１.４； 質量スペクトル(ＥＳ)５３１.６(Ｍ＋Ｈ)。
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃に冷却したピリジン５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メト
キシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオナート０.５０ｇ(１. ２６ミリモル)に、塩化トシル０.２８４ｇ(２.５９ミリモル)を加えた。この混 合物を０℃で２時間攪拌した後、濃縮して溶媒を除去した。残渣に無水エタノー
ル８ｍＬを加え、この混合物を２日間還流した。この混合物を濃縮乾固して、酢
酸エチルを加えた。この混合物をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させた。濾液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過 し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、発泡物０.６０ ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.９；Ｎ，５.３；Ｓ，１２.１； 実測値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２；Ｓ，１１.４； 質量スペクトル(ＥＳ)５３１.６(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２０】 参考例９８ ２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-メチルスルホニルアミノベンジル
)アミノ]アクリル酸メチル −５℃に冷却したピリジン１０ｍＬ中における[(２-アミノベンジル)-(４-メ トキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(
２.５４ミリモル)の溶液に、メタンスルホニルクロリド０.４３２ｍＬ(５.５８ ミリモル)を加えた。この混合物を０℃で４８時間攪拌した。この混合物に氷お よびＨ2Ｏを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎク
エン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残
渣を酢酸エチル-ヘキサンと共に摩砕して、固形物０.９０ｇを得た。融点１２８
〜１４２℃。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５０.２；Ｈ，４.９；Ｎ，６.２；Ｓ，１４.１； 実測値：Ｃ，４９.６；Ｈ，５.０；Ｎ，６.９；Ｓ，１４.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４５５.５(Ｍ＋Ｈ)。
)アミノ]アクリル酸メチル −５℃に冷却したピリジン１０ｍＬ中における[(２-アミノベンジル)-(４-メ トキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(
２.５４ミリモル)の溶液に、メタンスルホニルクロリド０.４３２ｍＬ(５.５８ ミリモル)を加えた。この混合物を０℃で４８時間攪拌した。この混合物に氷お よびＨ2Ｏを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、２Ｎク
エン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残
渣を酢酸エチル-ヘキサンと共に摩砕して、固形物０.９０ｇを得た。融点１２８
〜１４２℃。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５０.２；Ｈ，４.９；Ｎ，６.２；Ｓ，１４.１； 実測値：Ｃ，４９.６；Ｈ，５.０；Ｎ，６.９；Ｓ，１４.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４５５.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２１】 参考例９９ １,４-ビス-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃〜−５℃に冷却したピリジン６ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-
(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１
.０ｇ(２.３４ミリモル)の溶液に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド１.
０７ｇ(５.１８ミリモル)を加えた。２時間後、この混合物を真空下で濃縮乾固 した。残渣にエタノール１２ｍＬを加え、この混合物を一晩還流した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリカゲル 厚層プレート上でのクロマトグラフィーに付して、生成物０.８３ｇ(６０％)を 白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.９；Ｈ，４.８；Ｎ，５.１；Ｓ，１１.７； 実測値：Ｃ，５４.８；Ｈ，４.９；Ｎ，５.０；Ｓ，１１.５； 質量スペクトル(ＥＳ)５４７.１(Ｍ＋Ｈ)。 さらに第２成分(０.３８ｇ)として、２-{[２-(４-メトキシベンゼンスルホニ ル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}-３-ヒドロキシ プロピオン酸メチルを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ9Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５３.２；Ｈ，５.０；Ｎ，５.０；Ｓ，１１.４； 実測値：Ｃ，５１.８；Ｈ，５.１；Ｎ，４.７；Ｓ，１１.３； 質量スペクトル(ＥＳ)５６５.２(Ｍ＋Ｈ)。
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃〜−５℃に冷却したピリジン６ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-
(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１
.０ｇ(２.３４ミリモル)の溶液に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド１.
０７ｇ(５.１８ミリモル)を加えた。２時間後、この混合物を真空下で濃縮乾固 した。残渣にエタノール１２ｍＬを加え、この混合物を一晩還流した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリカゲル 厚層プレート上でのクロマトグラフィーに付して、生成物０.８３ｇ(６０％)を 白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.９；Ｈ，４.８；Ｎ，５.１；Ｓ，１１.７； 実測値：Ｃ，５４.８；Ｈ，４.９；Ｎ，５.０；Ｓ，１１.５； 質量スペクトル(ＥＳ)５４７.１(Ｍ＋Ｈ)。 さらに第２成分(０.３８ｇ)として、２-{[２-(４-メトキシベンゼンスルホニ ル)アミノベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}-３-ヒドロキシ プロピオン酸メチルを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ9Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５３.２；Ｈ，５.０；Ｎ，５.０；Ｓ，１１.４； 実測値：Ｃ，５１.８；Ｈ，５.１；Ｎ，４.７；Ｓ，１１.３； 質量スペクトル(ＥＳ)５６５.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２２】 参考例１００ １-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 無水メタノール５ｍＬ中における２-[(２-ジアセチルアミノベンジル)-(４-メ
トキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル０.７０ｇ(１.５２ミリモ ル)の溶液に、無水重炭酸ナトリウム０.３３２ｇ(３.９５ミリモル)を加えた。 この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に酢酸エチルお
よびＨ2Ｏを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ た。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、白色の結晶０.５９ｇを得た。 融点１５０〜１５５℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.３；Ｎ，６.７；Ｓ，７.７； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，５.２；Ｎ，６.５；Ｓ，７.５； 質量スペクトル(ＥＳ)４１９.９(Ｍ＋Ｈ)。
トキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル０.７０ｇ(１.５２ミリモ ル)の溶液に、無水重炭酸ナトリウム０.３３２ｇ(３.９５ミリモル)を加えた。 この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に酢酸エチルお
よびＨ2Ｏを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ た。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、白色の結晶０.５９ｇを得た。 融点１５０〜１５５℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.３；Ｎ，６.７；Ｓ，７.７； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，５.２；Ｎ，６.５；Ｓ，７.５； 質量スペクトル(ＥＳ)４１９.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２３】 参考例１０１ ３-アセトキシ-２-[(２-ジアセチルアミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)アミノ]プロピオン酸メチル トルエン８ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミリモル)
および無水酢酸１.３ｍＬの混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を 濃縮し、無水酢酸３ｍＬを加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱し、高真空
下で濃縮乾固して、油状物を得た。この油状物を真空下、７５℃で４８時間乾燥
させて、黄色の油状物１.２ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ9Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.５；Ｈ，５.２；Ｎ，５.５；Ｓ，６.２； 実測値：Ｃ，５４.６；Ｈ，５.１；Ｎ，５.４；Ｓ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)５２０.８(Ｍ＋Ｈ)。
ルホニル)アミノ]プロピオン酸メチル トルエン８ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミリモル)
および無水酢酸１.３ｍＬの混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を 濃縮し、無水酢酸３ｍＬを加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱し、高真空
下で濃縮乾固して、油状物を得た。この油状物を真空下、７５℃で４８時間乾燥
させて、黄色の油状物１.２ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ9Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.５；Ｈ，５.２；Ｎ，５.５；Ｓ，６.２； 実測値：Ｃ，５４.６；Ｈ，５.１；Ｎ，５.４；Ｓ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)５２０.８(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２４】 参考例１０２ ２-[(２-ジアセチルアミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミ ノ]アクリル酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における３-アセトキシ-２-[(２-ジアセチル-アミノベン
ジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオン酸メチル１.０ｇ(１
.９７ミリモル)およびトリエチルアミン０.８２６ｍＬ(５.９２ミリモル)の混合
物を室温で一晩攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３０ｍＬで希釈し、Ｈ2Ｏ、２
Ｎクエン酸、食塩水の各２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して、褐色の油状物を得た。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.３；Ｎ，６.１；Ｓ，７.０； 実測値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.５；Ｎ，５.６；Ｓ，７.２。
ジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオン酸メチル１.０ｇ(１
.９７ミリモル)およびトリエチルアミン０.８２６ｍＬ(５.９２ミリモル)の混合
物を室温で一晩攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３０ｍＬで希釈し、Ｈ2Ｏ、２
Ｎクエン酸、食塩水の各２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して、褐色の油状物を得た。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.３；Ｎ，６.１；Ｓ，７.０； 実測値：Ｃ，５６.２；Ｈ，５.５；Ｎ，５.６；Ｓ，７.２。
【０２２５】 参考例１０３ ２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(２,２,２-トリフルオロアセチル
アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル トルエン１０ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミリモ ル)の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸１.８ｍＬ(１２.７ミリモル)を加えた(固
形物が溶解する)。この溶液を室温で２時間攪拌し、１００℃で一晩加熱した。 次いで、この混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣に無水トリフルオロ酢酸０. ９ｍＬを加え、この溶液を室温で１.５時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣にトル エン１０ｍＬを加え、この混合物を２時間還流した。この溶液を室温に冷却し、
トリエチルアミン２.５ｍＬを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この溶 液を濃縮乾固して、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液をＨ2Ｏ、食 塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、無色の油
状物１.０ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、無色の結晶０.６ ２５ｇを得た。融点１２０〜１２１℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.１；Ｎ，５.９；Ｓ，６.７；Ｆ，１２.１； 実測値：Ｃ，５０.８；Ｈ，４.２；Ｎ，５.６；Ｓ，６.８；Ｆ，１１.９； 質量スペクトル(ＥＳ)４７３.１(Ｍ＋Ｈ)。
アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル トルエン１０ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミリモ ル)の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸１.８ｍＬ(１２.７ミリモル)を加えた(固
形物が溶解する)。この溶液を室温で２時間攪拌し、１００℃で一晩加熱した。 次いで、この混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣に無水トリフルオロ酢酸０. ９ｍＬを加え、この溶液を室温で１.５時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣にトル エン１０ｍＬを加え、この混合物を２時間還流した。この溶液を室温に冷却し、
トリエチルアミン２.５ｍＬを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この溶 液を濃縮乾固して、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液をＨ2Ｏ、食 塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、無色の油
状物１.０ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、無色の結晶０.６ ２５ｇを得た。融点１２０〜１２１℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.１；Ｎ，５.９；Ｓ，６.７；Ｆ，１２.１； 実測値：Ｃ，５０.８；Ｈ，４.２；Ｎ，５.６；Ｓ，６.８；Ｆ，１１.９； 質量スペクトル(ＥＳ)４７３.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２６】 参考例１０４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)
-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,
４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.９ｇ(３.７１ミリモル)の混合物 に、１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬ(４.８２ミリモル)を加えた。この混合物を室温で１.
５時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に酢酸エチルを加え、この混合物
を１Ｎ ＨＣｌで中和した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の固形物１.４１ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ23ＦＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.２；Ｈ，４.７；Ｎ，５.６； 実測値：Ｃ，６０.２；Ｈ，４.８；Ｎ，５.４；Ｓ，６.４；Ｆ，３.６； 質量スペクトル(ＥＳ)４９７.５(Ｍ−Ｈ)。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)
-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,
４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.９ｇ(３.７１ミリモル)の混合物 に、１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬ(４.８２ミリモル)を加えた。この混合物を室温で１.
５時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に酢酸エチルを加え、この混合物
を１Ｎ ＨＣｌで中和した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の固形物１.４１ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ23ＦＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.２；Ｈ，４.７；Ｎ，５.６； 実測値：Ｃ，６０.２；Ｈ，４.８；Ｎ，５.４；Ｓ，６.４；Ｆ，３.６； 質量スペクトル(ＥＳ)４９７.５(Ｍ−Ｈ)。
【０２２７】 参考例１０４に記載の方法を利用することにより、下記のベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸を製造することができる。
【０２２８】 参考例１０５ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルフェニルスルホニル)-２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.８；Ｈ，４.７；Ｎ，５.４； 実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，５.１；Ｎ，４.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５１２.２(Ｍ＋Ｈ)。
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.８；Ｈ，４.７；Ｎ，５.４； 実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，５.１；Ｎ，４.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５１２.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２９】 参考例１０６ １,４-ビス-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.１；Ｈ，４.５；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５２.４；Ｈ，４.８；Ｎ，４.７； 質量スペクトル(ＥＳ)５３３.１(Ｍ＋Ｈ)。
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.１；Ｈ，４.５；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５２.４；Ｈ，４.８；Ｎ，４.７； 質量スペクトル(ＥＳ)５３３.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３０】 参考例１０７ １-メタンスルホニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，４９.１；Ｈ，４.６；Ｎ，６.３； 実測値：Ｃ，４７.５；Ｈ，５.０；Ｎ，５.５； 質量スペクトル(ＥＳ)４４１.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３１】 参考例１０８ １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.５；Ｈ，５.２；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，６０.８；Ｈ，５.２；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４６７.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３２】 参考例１０９ １-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.０；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５５.２；Ｈ，４.９；Ｎ，６.６；Ｓ，７.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４０４.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３３】 参考例１１０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。融点２５０-２５５℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.１；Ｈ，４.５；Ｎ，９.０； 実測値：Ｃ，５８.３；Ｈ，４.７；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４６８.２(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。融点２５０-２５５℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.１；Ｈ，４.５；Ｎ，９.０； 実測値：Ｃ，５８.３；Ｈ，４.７；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４６８.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３４】 参考例１１１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.９；Ｈ，４.３；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５４.９；Ｈ，４.４；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４７３.１(Ｍ＋Ｈ)。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.９；Ｈ，４.３；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５４.９；Ｈ，４.４；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４７３.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３５】 参考例１１２ １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の結晶。融点１９３〜１９４℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.３；Ｈ，５.１；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，４.９；Ｎ，６.２； 質量スペクトル(ＥＳ)４３３.１(Ｍ−Ｈ)。
【０２３６】 参考例１１３ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の結晶。融点２５８〜２６１℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.１；Ｈ，４.５；Ｎ，９.０； 実測値：Ｃ，５８.８；Ｈ，４.５；Ｎ，８.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４８３.３(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の結晶。融点２５８〜２６１℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.１；Ｈ，４.５；Ｎ，９.０； 実測値：Ｃ，５８.８；Ｈ，４.５；Ｎ，８.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４８３.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３７】 参考例１１４ １-(４-ビフェニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.４；Ｈ，４.８；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６４.７；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５４３.６(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.４；Ｈ，４.８；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６４.７；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５４３.６(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３８】 参考例１１５ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(プロパン-１-スルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５１.３；Ｈ，５.２；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，５０.３；Ｈ，５.３；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４６７.３(Ｍ−Ｈ)。
【０２３９】 参考例１１６ １-([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。融点１０６〜１４５℃。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.４；Ｈ，４.８；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６５.７；Ｈ，５.０；Ｎ，４.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５４１.１(Ｍ−Ｈ)。
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の発泡物。融点１０６〜１４５℃。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.４；Ｈ，４.８；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６５.７；Ｈ，５.０；Ｎ，４.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５４１.１(Ｍ−Ｈ)。
【０２４０】 参考例１１７ １-(３-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２４１】 参考例１１８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２４２】 参考例１１９ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニルプロピオニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.１；Ｈ，５.３；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，６１.５；Ｈ，５.４；Ｎ，５.２； 質量スペクトル(ＥＳ)４９３.２(Ｍ−Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.１；Ｈ，５.３；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，６１.５；Ｈ，５.４；Ｎ，５.２； 質量スペクトル(ＥＳ)４９３.２(Ｍ−Ｈ)。
【０２４３】 参考例１２０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-トリフルオロメチルベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２４４】 参考例１２１ １-(２-クロロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸
【０２４５】 参考例１２２ １-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸
【０２４６】 参考例１２３ １-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸
【０２４７】 参考例１２４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルベンゾイル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２４８】 参考例１２５ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-６-クロロベンゾイル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２４９】 参考例１２６ １-(２,４-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５０】 参考例１２７ １-(２,５-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５１】 参考例１２８ １-(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５２】 参考例１２９ １-(２-クロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５３】 参考例１３０ １-(２-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５４】 参考例１３１ １-(２-クロロ-６-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５５】 参考例１３２ １-(２,３-ジフルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５６】 参考例１３３ １-(２,４-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.８；Ｈ，３.８；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，５２.８；Ｈ，３.９；Ｎ，４.９； 質量スペクトル(ＥＳ)５３３(Ｍ−Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.８；Ｈ，３.８；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，５２.８；Ｈ，３.９；Ｎ，４.９； 質量スペクトル(ＥＳ)５３３(Ｍ−Ｈ)。
【０２５７】 参考例１３４ １-(２,３-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５８】 参考例１３５ １-(２,５-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２５９】 参考例１３６ １-(２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６０】 参考例１３７ １-(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６１】 参考例１３８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルチオベンゾイル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６２】 参考例１３９ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６３】 参考例１４０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６４】 参考例１４１ １-(３-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６５】 参考例１４２ １-(２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.９；Ｈ，４.４；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，５６.５；Ｈ，４.５；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４５５.１(Ｍ−Ｈ)。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.９；Ｈ，４.４；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，５６.５；Ｈ，４.５；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)４５５.１(Ｍ−Ｈ)。
【０２６６】 参考例１４３ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６７】 参考例１４４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６８】 参考例１４５ １-(５-クロロ-２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２６９】 参考例１４６ １-(５-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７０】 参考例１４７ １-プロピオニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７１】 参考例１４８ １-ヘキサノイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７２】 参考例１４９ １-(３-メトキシプロピオニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７３】 参考例１５０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７４】 参考例１５１ ４-(３-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７５】 参考例１５２ １-(トランス-クロトニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７６】 参考例１５３ １-(メタクリロイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７７】 参考例１５４ １-(ピロリジノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７８】 参考例１５５ １-(アセチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２７９】 参考例１５６ １-(シクロプロピルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の結晶。融点１３１〜１３５℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.６；Ｈ，５.２；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，５８.１；Ｈ，５.５；Ｎ，５.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４３１.５(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の結晶。融点１３１〜１３５℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.６；Ｈ，５.２；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，５８.１；Ｈ，５.５；Ｎ，５.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４３１.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２８０】 参考例１５７ １-(シクロブチルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸
【０２８１】 参考例１５８ １-(シクロヘキシルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.０；Ｈ，６.０；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５７.０；Ｈ，５.７；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４７１.５(Ｍ−Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.０；Ｈ，６.０；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５７.０；Ｈ，５.７；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４７１.５(Ｍ−Ｈ)。
【０２８２】 参考例１５９ (Ｄ,Ｌ)Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｏ-(２-テトラヒドロピラニル)
セリン・メチルエステル テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるＮ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)セ
リン・メチルエステル１.４４ｇ(５ミリモル)、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン１.
０５ｇ(１２.５ミリモル)および４-メチル-ベンゼンスルホン酸一水和物９.５ｍ
ｇの混合物を一晩還流し、この混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2で抽出し、抽出物を２Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾過
パッドをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣(２.３ｇ)を熱ヘキサ ン５０ｍＬずつで３回抽出して、生成物１.９２ｇを黄色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)３７４.４(ＭＨ+)。
セリン・メチルエステル テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるＮ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)セ
リン・メチルエステル１.４４ｇ(５ミリモル)、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン１.
０５ｇ(１２.５ミリモル)および４-メチル-ベンゼンスルホン酸一水和物９.５ｍ
ｇの混合物を一晩還流し、この混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2で抽出し、抽出物を２Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾過
パッドをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣(２.３ｇ)を熱ヘキサ ン５０ｍＬずつで３回抽出して、生成物１.９２ｇを黄色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)３７４.４(ＭＨ+)。
【０２８３】 参考例１６０ ３-ヒドロキシ-２-{[４-メトキシベンゼンスルホニル]-[２-(４-モルホリノカ
ルボニルアミノ)ベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル ０℃〜−１０℃に冷却したピリジン８ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル
)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル
１.０ｇ(２.５４ミリモル)の混合物に、モルホリノカルボニルクロリド７４０μ
Ｌ(６.３４ミリモル)を加えた。この混合物を０℃〜５℃に一晩放置した。この 混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。この溶液をＨ2Ｏ、２Ｎクエ ン酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶媒を真空下で除去
して、固形物(黄色-橙色の発泡物)１.６１ｇを得た。この固形物を、ヘキサン- 酢酸エチル(１：３)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフ
ィーに付して、固形物０.８６ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.４；Ｈ，５.８；Ｎ，８.３； 実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，５.７；Ｎ，８.１； 質量スペクトル(ＥＳ)５０８.４(Ｍ＋Ｈ)。
ルボニルアミノ)ベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル ０℃〜−１０℃に冷却したピリジン８ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル
)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル
１.０ｇ(２.５４ミリモル)の混合物に、モルホリノカルボニルクロリド７４０μ
Ｌ(６.３４ミリモル)を加えた。この混合物を０℃〜５℃に一晩放置した。この 混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。この溶液をＨ2Ｏ、２Ｎクエ ン酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶媒を真空下で除去
して、固形物(黄色-橙色の発泡物)１.６１ｇを得た。この固形物を、ヘキサン- 酢酸エチル(１：３)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフ
ィーに付して、固形物０.８６ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.４；Ｈ，５.８；Ｎ，８.３； 実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，５.７；Ｎ，８.１； 質量スペクトル(ＥＳ)５０８.４(Ｍ＋Ｈ)。
【０２８４】 参考例１６１ ２-{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(４-モルホリノカルボニルアミノ
)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ８ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-{[４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル]-[２-(４-モルホリノカルボニルアミノ)ベンジル]アミ ノ}プロピオン酸メチル０.７０ｇ(１.３８ミリモル)およびトリエチルアミン７ ６９μＬ(５.５４ミリモル)の溶液に、４-メチルベンゼンスルホニルクロリド０
.３８６ｇ(２.０３ミリモル)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、水で
希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、黄色の油状物０.６７ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.６；Ｎ，８.６；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，５.８；Ｎ，８.３；Ｓ，６.６。
)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ８ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-{[４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル]-[２-(４-モルホリノカルボニルアミノ)ベンジル]アミ ノ}プロピオン酸メチル０.７０ｇ(１.３８ミリモル)およびトリエチルアミン７ ６９μＬ(５.５４ミリモル)の溶液に、４-メチルベンゼンスルホニルクロリド０
.３８６ｇ(２.０３ミリモル)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、水で
希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、黄色の油状物０.６７ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.６；Ｎ，８.６；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，５.８；Ｎ，８.３；Ｓ，６.６。
【０２８５】 参考例１６２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-モルホリノカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ジベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 無水メタノール５ｍＬ中における２{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(
４-モルホリノカルボニル-アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル０.５０ｇ
(１.０２ミリモル)および無水ＮａＨＣＯ3 ０.１１１ｇ(１.３２ミリモル)の混 合物を室温で１６時間攪拌した。さらにＮａＨＣＯ3 ５５ｍｇを加え、この混合
物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏで希釈し、酢 酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒
を除去し、残渣をヘキサン-酢酸エチルと共に摩砕して、黄色の固形物０.３６ｇ
を得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.６；Ｎ，８.６；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５６.５；Ｈ，５.７；Ｎ，８.４；Ｓ，６.７ 質量スペクトル(ＥＳ)４９０.３(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ジベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 無水メタノール５ｍＬ中における２{(４-メトキシベンゼンスルホニル)-[２-(
４-モルホリノカルボニル-アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル０.５０ｇ
(１.０２ミリモル)および無水ＮａＨＣＯ3 ０.１１１ｇ(１.３２ミリモル)の混 合物を室温で１６時間攪拌した。さらにＮａＨＣＯ3 ５５ｍｇを加え、この混合
物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏで希釈し、酢 酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒
を除去し、残渣をヘキサン-酢酸エチルと共に摩砕して、黄色の固形物０.３６ｇ
を得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.６；Ｎ，８.６；Ｓ，６.６； 実測値：Ｃ，５６.５；Ｈ，５.７；Ｎ，８.４；Ｓ，６.７ 質量スペクトル(ＥＳ)４９０.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２８６】 参考例１６３ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-モルホリノカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ジベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン５ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- １-(４-モルホリノカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ジベ ンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.３６ｇ(０.７３５ミリモル)および１Ｎ
ＮａＯＨ １ｍＬ(０.９５ミリモル)の混合物を室温で１時間攪拌した。この混 合物を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、冷却した。この混合物を濾過 し、固形物を水で洗浄して、白色の固形物０.２６ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.６；Ｈ，５.３；Ｎ，８.８； 実測値：Ｃ，５３.５；Ｈ，５.６；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４７４.３(Ｍ−Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ジベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン５ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- １-(４-モルホリノカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]-ジベ ンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.３６ｇ(０.７３５ミリモル)および１Ｎ
ＮａＯＨ １ｍＬ(０.９５ミリモル)の混合物を室温で１時間攪拌した。この混 合物を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、冷却した。この混合物を濾過 し、固形物を水で洗浄して、白色の固形物０.２６ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.６；Ｈ，５.３；Ｎ，８.８； 実測値：Ｃ，５３.５；Ｈ，５.６；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４７４.３(Ｍ−Ｈ)。
【０２８７】 参考例１６４ ３-[(２-テトラヒドロピラニル)オキシ]-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニ ル)-(２-ニトロ-４-クロロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル テトラヒドロフラン４.５ｍＬ中における(Ｄ,Ｌ)Ｎ-(４-メトキシベンゼンス ルホニル)-Ｏ-(２-テトラヒドロピラニル)セリン・メチルエステル１.６７ｇ(４
.４ミリモル)、４-クロロ-２-ニトロベンジルアルコール０.８２５ｇ(４.４モル
)およびトリフェニルホスフィン１.１６ｇ(４.４ミリモル)の混合物に、テトラ ヒドロフラン１ｍＬ中におけるアゾジカルボン酸ジエチル０.７６６ｇ(４.４ミ リモル)の溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除 去した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過し、濾液を含水ケイ酸マグ
ネシウムの薄いパッドに通して濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、全
濾液を真空下で濃縮乾固して、固形物４.５４ｇを得た。この固形物を、ヘキサ ン-酢酸エチル(５５：４５)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィー に付した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、油性の固形物０. ５５ｇを得た。質量スペクトル(ＥＳ)５４３.１(Ｍ＋Ｈ)。
.４ミリモル)、４-クロロ-２-ニトロベンジルアルコール０.８２５ｇ(４.４モル
)およびトリフェニルホスフィン１.１６ｇ(４.４ミリモル)の混合物に、テトラ ヒドロフラン１ｍＬ中におけるアゾジカルボン酸ジエチル０.７６６ｇ(４.４ミ リモル)の溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除 去した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過し、濾液を含水ケイ酸マグ
ネシウムの薄いパッドに通して濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、全
濾液を真空下で濃縮乾固して、固形物４.５４ｇを得た。この固形物を、ヘキサ ン-酢酸エチル(５５：４５)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィー に付した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、油性の固形物０. ５５ｇを得た。質量スペクトル(ＥＳ)５４３.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２８８】 参考例１６５ ２-{[２-(４-ピリジニルメチレンアミノ)ベンジル]-[４-メトキシベンゼンス ルホニル]アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル 無水エタノール７ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベン
ゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル０.５０ｇ(１.２６ ８ミリモル)および４-ピリジンカルボキシアルデヒド１.２６８ミリモルの混合 物を１.５時間還流し、この混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣にＨ2Ｏおよび
酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、真空下で濃縮乾固した。固形物を
、ヘキサン-酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル上での厚層クロマトグラフィー により精製して、固形の生成物(＋少量の出発物質)０.４０ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.６；Ｈ，５.２；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５７.６；Ｈ，５.７；Ｎ，７.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８４(Ｍ＋Ｈ)−生成物；３９５.１(Ｍ＋Ｈ)−出発物 質。
ゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル０.５０ｇ(１.２６ ８ミリモル)および４-ピリジンカルボキシアルデヒド１.２６８ミリモルの混合 物を１.５時間還流し、この混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣にＨ2Ｏおよび
酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、真空下で濃縮乾固した。固形物を
、ヘキサン-酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル上での厚層クロマトグラフィー により精製して、固形の生成物(＋少量の出発物質)０.４０ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.６；Ｈ，５.２；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５７.６；Ｈ，５.７；Ｎ，７.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８４(Ｍ＋Ｈ)−生成物；３９５.１(Ｍ＋Ｈ)−出発物 質。
【０２８９】 参考例１６６ １-(シクロヘキシルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル メタノール１０ｍＬ中における２-{[２-(シクロヘキシルカルボニル)-アミノ ベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル０.８０ ｇ(１.６４ミリモル)の溶液に無水重炭酸ナトリウム０.２０７ｇ(２.４６ミリモ
ル)を加えた。この混合物を２日間攪拌した後、さらにＮａＨＣＯ3 ０.２０７ｇ
を加えた。この混合物を一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣にＨ2Ｏお よび酢酸エチルを加え、有機層を分離した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、生成物０.８３ｇを黄色の 油状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.７；Ｈ，６.２；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，６１.０；Ｈ，６.４；Ｎ，５.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４８７.０(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル メタノール１０ｍＬ中における２-{[２-(シクロヘキシルカルボニル)-アミノ ベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル０.８０ ｇ(１.６４ミリモル)の溶液に無水重炭酸ナトリウム０.２０７ｇ(２.４６ミリモ
ル)を加えた。この混合物を２日間攪拌した後、さらにＮａＨＣＯ3 ０.２０７ｇ
を加えた。この混合物を一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣にＨ2Ｏお よび酢酸エチルを加え、有機層を分離した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、生成物０.８３ｇを黄色の 油状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.７；Ｈ，６.２；Ｎ，５.８； 実測値：Ｃ，６１.０；Ｈ，６.４；Ｎ，５.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４８７.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９０】 参考例１６７ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-ニトロ
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル 氷浴中で冷却したＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４ｍＬ中における３-ヒドロキ シ-２-(４-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル０.２８９ｇ
(１ミリモル)の溶液に、ＮａＨ(油中６０％)(１ミリモル)４０ｍｇを加えた。ガ
ス発生が止んだ後、ヨウ化ナトリウム０.１６５ｇ(１.１ミリモル)を加えた後、
ジメチルホルムアミド１ｍＬ中における４-クロロ-２-ニトロベンジルクロリド ０.２２６ｇ(１.１ミリモル)を加えた。この溶液は紫色になり、室温で週末をず
っと攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固形物０.
５３ｇを得た。これを、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶媒とする厚層シリカ ゲルクロマトグラフィーに付して、生成物０.１４３ｇ(３１％)を結晶として得 た。融点１１２〜１１４℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４７.２；Ｈ，４.２；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，４７.０；Ｈ，４.１；Ｎ，６.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４５９.２(Ｍ＋Ｈ)。
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル 氷浴中で冷却したＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４ｍＬ中における３-ヒドロキ シ-２-(４-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル０.２８９ｇ
(１ミリモル)の溶液に、ＮａＨ(油中６０％)(１ミリモル)４０ｍｇを加えた。ガ
ス発生が止んだ後、ヨウ化ナトリウム０.１６５ｇ(１.１ミリモル)を加えた後、
ジメチルホルムアミド１ｍＬ中における４-クロロ-２-ニトロベンジルクロリド ０.２２６ｇ(１.１ミリモル)を加えた。この溶液は紫色になり、室温で週末をず
っと攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固形物０.
５３ｇを得た。これを、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶媒とする厚層シリカ ゲルクロマトグラフィーに付して、生成物０.１４３ｇ(３１％)を結晶として得 た。融点１１２〜１１４℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４７.２；Ｈ，４.２；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，４７.０；Ｈ，４.１；Ｎ，６.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４５９.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９１】 参考例１６８ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-アミノ
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル メタノール１２ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-(４-クロロ-２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル０.４５４ ｇ(１ミリモル)およびＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０.４５１ｇ(２ミリモル)の混合物を
２時間還流した。さらにＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０.４５１ｇ(２ミリモル)を加え、
この混合物を２時間還流した。溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。この混合物
を１Ｎ ＮａＨＣＯ3で中和した後、１時間攪拌し、濾過した。酢酸エチル層を分
離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固 形物０.４２ｇを得た。これを、ヘキサン-酢酸エチル(４５：５５)を溶媒とする
厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、生成物(ＲF０.６ ６)６０ｍｇをガラス質として得た。融点９９〜１１２℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.４；Ｈ，４.９；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，４９.７；Ｈ，４.９；Ｎ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４２９.１(Ｍ＋Ｈ)。
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル メタノール１２ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-(４-クロロ-２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル０.４５４ ｇ(１ミリモル)およびＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０.４５１ｇ(２ミリモル)の混合物を
２時間還流した。さらにＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０.４５１ｇ(２ミリモル)を加え、
この混合物を２時間還流した。溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。この混合物
を１Ｎ ＮａＨＣＯ3で中和した後、１時間攪拌し、濾過した。酢酸エチル層を分
離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、固 形物０.４２ｇを得た。これを、ヘキサン-酢酸エチル(４５：５５)を溶媒とする
厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、生成物(ＲF０.６ ６)６０ｍｇをガラス質として得た。融点９９〜１１２℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.４；Ｈ，４.９；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，４９.７；Ｈ，４.９；Ｎ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４２９.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９２】 参考例１６９ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-アミノ
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル エタノール２５ｍＬおよび酢酸エチル２５ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[
(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-ニトロベンジル)アミノ]プロ
ピオン酸メチル０.４５８ｇ(１ミリモル)の溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ(湿潤-５０％
Ｈ2Ｏ)０.０４５ｇを得た。この混合物をパール(Parr)の水素化器中、３５ポン ド/平方インチ(ｐｓｉ)の水素下で３時間振盪した。この混合物を珪藻土に通し て濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、生成物０.４７ｇを固形物(純度約９０
％)として得た。シリカゲル上での薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲおよび質量 スペクトル(ＥＳ)４２９.１(Ｍ＋Ｈ)３９５.１(Ｍ＋Ｈ)は、約１０％の脱クロロ
誘導体を示した。 酢酸エチル-エタノール(１：１)２００ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４
-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-ニトロベンジル)アミノ]プロピ オン酸メチル４.７４ｇおよび１０％Ｐｄ/Ｃ(湿潤-５０％Ｈ2Ｏ)０.４７０ｇの 混合物をパール(Parr)の水素化器中、３５ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。こ
の混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を除去して、固形物４.５ｇを得た。こ の固形物を、４×３０ｃｍのシリカゲルカラムを有するウォーターズ・プレップ
(Waters Prep)装置のＨＰＬＣにより、ヘキサン-酢酸エチルの段階的勾配(９： １〜６：４〜１：１〜０：１００)を用いたクロマトグラフィーに付して、ガラ ス質１.５６ｇを得た。融点１１０〜１２３℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.４；Ｈ，４.９；Ｎ，６.５；Ｃｌ，８.３； 実測値：Ｃ，５０.３；Ｈ，４.８；Ｎ，６.５；Ｃｌ，７.８。
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル エタノール２５ｍＬおよび酢酸エチル２５ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[
(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-ニトロベンジル)アミノ]プロ
ピオン酸メチル０.４５８ｇ(１ミリモル)の溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ(湿潤-５０％
Ｈ2Ｏ)０.０４５ｇを得た。この混合物をパール(Parr)の水素化器中、３５ポン ド/平方インチ(ｐｓｉ)の水素下で３時間振盪した。この混合物を珪藻土に通し て濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、生成物０.４７ｇを固形物(純度約９０
％)として得た。シリカゲル上での薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲおよび質量 スペクトル(ＥＳ)４２９.１(Ｍ＋Ｈ)３９５.１(Ｍ＋Ｈ)は、約１０％の脱クロロ
誘導体を示した。 酢酸エチル-エタノール(１：１)２００ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４
-メトキシベンゼンスルホニル)-(４-クロロ-２-ニトロベンジル)アミノ]プロピ オン酸メチル４.７４ｇおよび１０％Ｐｄ/Ｃ(湿潤-５０％Ｈ2Ｏ)０.４７０ｇの 混合物をパール(Parr)の水素化器中、３５ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。こ
の混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を除去して、固形物４.５ｇを得た。こ の固形物を、４×３０ｃｍのシリカゲルカラムを有するウォーターズ・プレップ
(Waters Prep)装置のＨＰＬＣにより、ヘキサン-酢酸エチルの段階的勾配(９： １〜６：４〜１：１〜０：１００)を用いたクロマトグラフィーに付して、ガラ ス質１.５６ｇを得た。融点１１０〜１２３℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.４；Ｈ，４.９；Ｎ，６.５；Ｃｌ，８.３； 実測値：Ｃ，５０.３；Ｈ，４.８；Ｎ，６.５；Ｃｌ，７.８。
【０２９３】 参考例１７０ Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-グリシン・メチルエステル 氷浴中で冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２０ｍＬ中におけるグリシン・メチルエステ ル塩酸塩１２.５ｇ(０.１モル)の混合物に、トリエチルアミン４１.７ｍＬ(０. ３モル)を加えた後、ＣＨ2Ｃｌ2 ４０ｍＬ中における４-メトキシベンゼンスル ホニルクロリド２０.６５ｇ(０.１モル)の溶液を滴下した。この混合物を室温で
一晩攪拌し、水に注ぎ込んだ。有機層を分離し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｎ Ｎ
ａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し て、残渣２４.６ｇを得た。これを酢酸エチルと共に摩砕して、結晶１９.９ｇを
得た。融点５９〜６１℃。 元素分析の結果(Ｃ10Ｈ13ＮＳＯ5として)： 計算値：Ｃ，４６.３；Ｈ，５.１；Ｎ，５.４； 実測値：Ｃ，４６.２；Ｈ，５.０；Ｎ，５.２。
一晩攪拌し、水に注ぎ込んだ。有機層を分離し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｎ Ｎ
ａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し て、残渣２４.６ｇを得た。これを酢酸エチルと共に摩砕して、結晶１９.９ｇを
得た。融点５９〜６１℃。 元素分析の結果(Ｃ10Ｈ13ＮＳＯ5として)： 計算値：Ｃ，４６.３；Ｈ，５.１；Ｎ，５.４； 実測値：Ｃ，４６.２；Ｈ，５.０；Ｎ，５.２。
【０２９４】 参考例１７１ ２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]酢酸メチ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中におけるＮａＨ(油中５８％)１.２ｇ(
３０ミリモル)の攪拌・冷却混合物に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中 におけるＮ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)グリシン・メチルエステル７.７ ８ｇ(３０ミリモル)の溶液を滴下した。ガス発生が止んだ後、この混合物に、Ｎ
,Ｎ-ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロミド６.８
０ｇ(３２ミリモル)の溶液を滴下した。次いで、この混合物を窒素下、室温で一
晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2 Ｏ、２Ｎクエン酸，Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、
濾過パッドをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、固形物１１.７ ９ｇを得た。酢酸エチルと共に摩砕して、結晶２.６４ｇ(２２％)を得た。融点 １１４〜１１６℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５１.８；Ｈ，４.６；Ｎ，７.１； 実測値：Ｃ，５１.７；Ｈ，４.６；Ｎ，７.１。 母液を０℃で冷却して濾過することにより、母液からさらに生成物６.４９ｇ(
５５％)を結晶として得た。
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中におけるＮａＨ(油中５８％)１.２ｇ(
３０ミリモル)の攪拌・冷却混合物に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中 におけるＮ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)グリシン・メチルエステル７.７ ８ｇ(３０ミリモル)の溶液を滴下した。ガス発生が止んだ後、この混合物に、Ｎ
,Ｎ-ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロミド６.８
０ｇ(３２ミリモル)の溶液を滴下した。次いで、この混合物を窒素下、室温で一
晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2 Ｏ、２Ｎクエン酸，Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、
濾過パッドをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、固形物１１.７ ９ｇを得た。酢酸エチルと共に摩砕して、結晶２.６４ｇ(２２％)を得た。融点 １１４〜１１６℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５１.８；Ｈ，４.６；Ｎ，７.１； 実測値：Ｃ，５１.７；Ｈ，４.６；Ｎ，７.１。 母液を０℃で冷却して濾過することにより、母液からさらに生成物６.４９ｇ(
５５％)を結晶として得た。
【０２９５】 参考例１７２ ２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]酢酸メチ
ル (Ａ)無水メタノール１０ｍＬ中における２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-(２-ニトロベンジル)アミノ]酢酸メチル２.１５ｇ(５.４５ミリモル)およびギ
酸アンモニウム１.５７ｇ(２５ミリモル)の混合物に、１０％パラジウム/炭素０
.４２ｇを加えた。この混合物を室温で１.５時間攪拌した後、珪藻土に通して濾
過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣をＨ2Ｏ(２５ｍＬ)で希釈し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(７５ｍＬ)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、 溶媒を除去して、固形物０.４５ｇを得た。酢酸エチルから結晶化させて、白色 の結晶０.１２４ｇを得た。融点１００〜１０２℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.０；Ｈ，５.５；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，５.６；Ｎ，７.６。 (Ｂ)エタノール-酢酸エチル(１：１)２００ｍＬ中における２-[(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]酢酸メチル４.２ｇの溶液に 、１０％Ｐｄ/炭素(湿潤-５０％Ｈ2Ｏ)０.４２ｇを加え、この混合物をパール(P
arr)の水素化器中、３５ポンド/平方インチ(ｐｓｉ)の水素下、室温で４.５時間
振盪した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、
結晶４.０ｇを得た。融点１００〜１０２℃。
ル (Ａ)無水メタノール１０ｍＬ中における２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-(２-ニトロベンジル)アミノ]酢酸メチル２.１５ｇ(５.４５ミリモル)およびギ
酸アンモニウム１.５７ｇ(２５ミリモル)の混合物に、１０％パラジウム/炭素０
.４２ｇを加えた。この混合物を室温で１.５時間攪拌した後、珪藻土に通して濾
過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣をＨ2Ｏ(２５ｍＬ)で希釈し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(７５ｍＬ)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、 溶媒を除去して、固形物０.４５ｇを得た。酢酸エチルから結晶化させて、白色 の結晶０.１２４ｇを得た。融点１００〜１０２℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.０；Ｈ，５.５；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，５.６；Ｎ，７.６。 (Ｂ)エタノール-酢酸エチル(１：１)２００ｍＬ中における２-[(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)-(２-ニトロベンジル)アミノ]酢酸メチル４.２ｇの溶液に 、１０％Ｐｄ/炭素(湿潤-５０％Ｈ2Ｏ)０.４２ｇを加え、この混合物をパール(P
arr)の水素化器中、３５ポンド/平方インチ(ｐｓｉ)の水素下、室温で４.５時間
振盪した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、
結晶４.０ｇを得た。融点１００〜１０２℃。
【０２９６】 参考例１７３ ２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]酢酸 メタノール-テトラヒドロフラン(１：１)５０ｍＬ中における２-[(２-アミノ ベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]酢酸メチル５.１４ｇ(１４
.１ミリモル)の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ ２.８６ｍＬを加え、この混合物を２ 時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とエーテルとに分配した。水層
を分離し、２Ｎクエン酸で酸性にした。固形物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空 オーブン中、室温で乾燥させて、結晶４.４５ｇ(９１％)を得た。融点１４５〜 １４７℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.９；Ｈ，５.２；Ｎ，８.０； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，５.２；Ｎ，７.９。
.１ミリモル)の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ ２.８６ｍＬを加え、この混合物を２ 時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とエーテルとに分配した。水層
を分離し、２Ｎクエン酸で酸性にした。固形物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空 オーブン中、室温で乾燥させて、結晶４.４５ｇ(９１％)を得た。融点１４５〜 １４７℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.９；Ｈ，５.２；Ｎ，８.０； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，５.２；Ｎ，７.９。
【０２９７】 参考例１７４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(フェノキシアセチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベン ゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５ｇ(３.８ミリ モル)およびトリエチルアミン２.７ｍＬ(１９ミリモル)の(０℃に)冷却した混合
物に、フェノキシアセチルクロリド１.５８ｇ(１１.４モル)を加えた。この混合
物を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食塩水で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、粗製の２-{(４-メトキシベ
ンゼンスルホニル)-[２-(フェノキシアセチルアミノ)ベンジル]アミノ}アクリル
酸２.４ｇを油状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.２；Ｈ，５.１；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６２.６；Ｈ，５.１；Ｎ，４.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５１１(Ｍ＋Ｈ)。 メタノール１５ｍＬ中における上記化合物の２.０ｇ(３.９２ミリモル)試料に
、無水ＮａＨＣＯ3 ０.４９４ｇを加え、この混合物を５時間攪拌した。この混 合物を真空下で濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびＨ2Ｏを加えた。この混合物を 濾過し、濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去して、生成物０.３６ｇをオフホワイト色の結晶として得た。融点１５ １〜１５３℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.２；Ｈ，５.１；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６１.１；Ｈ，５.１；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)５１１(Ｍ＋Ｈ)。
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベン ゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.５ｇ(３.８ミリ モル)およびトリエチルアミン２.７ｍＬ(１９ミリモル)の(０℃に)冷却した混合
物に、フェノキシアセチルクロリド１.５８ｇ(１１.４モル)を加えた。この混合
物を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸および食塩水で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、粗製の２-{(４-メトキシベ
ンゼンスルホニル)-[２-(フェノキシアセチルアミノ)ベンジル]アミノ}アクリル
酸２.４ｇを油状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.２；Ｈ，５.１；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６２.６；Ｈ，５.１；Ｎ，４.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５１１(Ｍ＋Ｈ)。 メタノール１５ｍＬ中における上記化合物の２.０ｇ(３.９２ミリモル)試料に
、無水ＮａＨＣＯ3 ０.４９４ｇを加え、この混合物を５時間攪拌した。この混 合物を真空下で濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびＨ2Ｏを加えた。この混合物を 濾過し、濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去して、生成物０.３６ｇをオフホワイト色の結晶として得た。融点１５ １〜１５３℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.２；Ｈ，５.１；Ｎ，５.５； 実測値：Ｃ，６１.１；Ｈ，５.１；Ｎ，５.４； 質量スペクトル(ＥＳ)５１１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９８】 参考例１７５ ３-ヒドロキシメチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニ
ルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.１
００ｇ(０.２０８ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるボラン-テトラ
ヒドロフラン錯体(１.０Ｍ)３ｍＬの混合物を一晩還流した。この溶液を室温に 冷却し、メタノールで希釈し、溶媒を除去した。メタノールを数回加え、各添加
後に、溶媒を除去した。残渣に１Ｎ ＮａＨＣＯ3を加えた。この混合物を４５分
間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮した後、Ｈ2Ｏ、食塩水で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル
中における１０％メタノールを溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマ
トグラフィーに付して、固形物(ＲF０.２６)６０ｍｇを得た。酢酸エチルから結
晶化させて、白色の結晶３０ｍｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６２.８；Ｈ，５.７；Ｎ，９.６；Ｓ，７.３； 実測値：Ｃ，６１.１；Ｈ，５.６；Ｎ，９.２；Ｓ，７.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４４０.２(Ｍ＋Ｈ)。
ルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.１
００ｇ(０.２０８ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるボラン-テトラ
ヒドロフラン錯体(１.０Ｍ)３ｍＬの混合物を一晩還流した。この溶液を室温に 冷却し、メタノールで希釈し、溶媒を除去した。メタノールを数回加え、各添加
後に、溶媒を除去した。残渣に１Ｎ ＮａＨＣＯ3を加えた。この混合物を４５分
間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮した後、Ｈ2Ｏ、食塩水で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル
中における１０％メタノールを溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマ
トグラフィーに付して、固形物(ＲF０.２６)６０ｍｇを得た。酢酸エチルから結
晶化させて、白色の結晶３０ｍｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６２.８；Ｈ，５.７；Ｎ，９.６；Ｓ，７.３； 実測値：Ｃ，６１.１；Ｈ，５.６；Ｎ，９.２；Ｓ，７.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４４０.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９９】 参考例１７６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メトキシピリジニル-３-カルボ
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベン ゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミ リモル)およびトリエチルアミン１.８ｍＬ(１２.６８ミリモル)の(０℃に)冷却 した混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2 ４ｍＬ中における２-メトキシピリジン-３-カルボニ
ルクロリド０.９５７ｇ(５.５８ミリモル)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌
し、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機層を分離した。この有機層をＨ2Ｏ、
２Ｎクエン酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で
除去し、固形物１.２ｇを得た。この固形物を、酢酸エチル-ヘキサン(３：１)を
溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、黄色の
発泡物０.２７ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.９３；Ｎ，８.２１； 実測値：Ｃ，５７.８；Ｈ，４.５；Ｎ，８.３；Ｓ，６.２。
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬ中における２-[(２-アミノベンジル)-(４-メトキシベン ゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.０ｇ(２.５４ミ リモル)およびトリエチルアミン１.８ｍＬ(１２.６８ミリモル)の(０℃に)冷却 した混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2 ４ｍＬ中における２-メトキシピリジン-３-カルボニ
ルクロリド０.９５７ｇ(５.５８ミリモル)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌
し、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機層を分離した。この有機層をＨ2Ｏ、
２Ｎクエン酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で
除去し、固形物１.２ｇを得た。この固形物を、酢酸エチル-ヘキサン(３：１)を
溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、黄色の
発泡物０.２７ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.９３；Ｎ，８.２１； 実測値：Ｃ，５７.８；Ｈ，４.５；Ｎ，８.３；Ｓ，６.２。
【０３００】 参考例１７７ ５-メチル-２-ニトロベンジルブロミド 酢酸(３ｍＬ)中における３０％ＨＢｒの冷却(氷-水浴)混合物に５-メチル-２-
ニトロベンジルアルコール２.５ｇを加え、この冷却溶液を２時間攪拌した。こ の混合物を氷-水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、食
塩水で洗浄し、溶媒を真空下で除去して、生成物(５０％)および出発物質(５０ ％)の混合物を得た。
ニトロベンジルアルコール２.５ｇを加え、この冷却溶液を２時間攪拌した。こ の混合物を氷-水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、食
塩水で洗浄し、溶媒を真空下で除去して、生成物(５０％)および出発物質(５０ ％)の混合物を得た。
【０３０１】 参考例１７８ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(５-メチル-２-ニトロ
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル 乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミド１２０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-(４
-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル２３.１４ｇ(０.０８ モル)の溶液を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ中における水素化ナト リウム(油中５７％)３.２ｇ(０.０８４モル)の攪拌懸濁液に滴下した。ガス発生
が止んだら、この混合物を氷浴中で冷却し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１００
ｍＬ中における５-メチル-２-ニトロベンジルクロリド１６.４ｇ(０.０８４モル
)の溶液を加えた。この混合物に、無水ヨウ化ナトリウム１２.６ｇ(０.０８４モ
ル)を加え、この混合物を氷浴中で冷却し、２０分間攪拌した。この混合物を室 温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏ ２００ｍＬで
希釈し、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。水層をさらに酢酸エチル２００ｍＬ
で抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ た。溶媒を除去して、粗生成物４１.１８ｇを得た。この生成物を、ヘキサン-酢
酸エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、
生成物(ＲF０.３８)８.１４ｇを黄色の半固形物として得た。小規模(１ミリモル
)実験から、生成物を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を用いた厚いシリカゲルプ
レート上でのクロマトグラフィーに２回付して、黄色の半固形物０.１２ｇを得 た。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ22Ｎ2ＳＯ8として)： 計算値：Ｃ，５２.０；Ｈ，５.１；Ｎ，６.４； 実測値：Ｃ，５１.７；Ｈ，５.１；Ｎ，６.０。
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル 乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミド１２０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-(４
-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル２３.１４ｇ(０.０８ モル)の溶液を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ中における水素化ナト リウム(油中５７％)３.２ｇ(０.０８４モル)の攪拌懸濁液に滴下した。ガス発生
が止んだら、この混合物を氷浴中で冷却し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１００
ｍＬ中における５-メチル-２-ニトロベンジルクロリド１６.４ｇ(０.０８４モル
)の溶液を加えた。この混合物に、無水ヨウ化ナトリウム１２.６ｇ(０.０８４モ
ル)を加え、この混合物を氷浴中で冷却し、２０分間攪拌した。この混合物を室 温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏ ２００ｍＬで
希釈し、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。水層をさらに酢酸エチル２００ｍＬ
で抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ た。溶媒を除去して、粗生成物４１.１８ｇを得た。この生成物を、ヘキサン-酢
酸エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、
生成物(ＲF０.３８)８.１４ｇを黄色の半固形物として得た。小規模(１ミリモル
)実験から、生成物を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を用いた厚いシリカゲルプ
レート上でのクロマトグラフィーに２回付して、黄色の半固形物０.１２ｇを得 た。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ22Ｎ2ＳＯ8として)： 計算値：Ｃ，５２.０；Ｈ，５.１；Ｎ，６.４； 実測値：Ｃ，５１.７；Ｈ，５.１；Ｎ，６.０。
【０３０２】 参考例１７９ ３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-アミノ-５-メチル
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル エタノール-酢酸エチル(１：１)２００ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４
-メトキシベンゼンスルホニル)-(５-メチル-２-ニトロベンジル)-アミノ]プロピ
オン酸メチル３.４ｇの溶液に、１０％パラジウム/炭素(湿潤-５０％Ｈ2Ｏ)０. ３４ｇを加えた。次いで、この混合物をパール(Parr)の水素化器中、３５ｐｓｉ
の水素下で２.５時間振盪した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真 空下で濃縮して、褐色の油状物２.８６ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.９；Ｈ，５.９；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５５.６；Ｈ，５.９；Ｎ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４０９(Ｍ＋Ｈ)。
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル エタノール-酢酸エチル(１：１)２００ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４
-メトキシベンゼンスルホニル)-(５-メチル-２-ニトロベンジル)-アミノ]プロピ
オン酸メチル３.４ｇの溶液に、１０％パラジウム/炭素(湿潤-５０％Ｈ2Ｏ)０. ３４ｇを加えた。次いで、この混合物をパール(Parr)の水素化器中、３５ｐｓｉ
の水素下で２.５時間振盪した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真 空下で濃縮して、褐色の油状物２.８６ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.９；Ｈ，５.９；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５５.６；Ｈ，５.９；Ｎ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４０９(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０３】 参考例１８０ ３-[(２-テトラヒドロピラニル)オキシ]-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニ ル)-(５-メチル-２-ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル 無水テトラヒドロフラン４.５ｍＬ中における(Ｄ,Ｌ)Ｎ-(４-メトキシベンゼ ンスルホニル)-Ｏ-(２-テトラヒドロピラニル)セリン・メチルエステル１.７５ ｇ(４.６８ミリモル)、５-メチル-２-ニトロベンジルアルコール０.７９０ｇ(４
.６８ミリモル)およびトリフェニルホスフィン1.２３ｇ(４.６８ミリモル)の混 合物に、テトラヒドロフラン１ｍＬ中におけるアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥ ＡＤ)０.８１５ｇ(４.６８ミリモル)の溶液を(１５分間かけて)滴下した。この 混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル
と共に摩砕し、固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮乾固して、固形物４.６ ７ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を用いたシリカゲル 上でのクロマトグラフィーに付して、生成物(ＲF０.４８)０.５６ｇを得た。
.６８ミリモル)およびトリフェニルホスフィン1.２３ｇ(４.６８ミリモル)の混 合物に、テトラヒドロフラン１ｍＬ中におけるアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥ ＡＤ)０.８１５ｇ(４.６８ミリモル)の溶液を(１５分間かけて)滴下した。この 混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル
と共に摩砕し、固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮乾固して、固形物４.６ ７ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を用いたシリカゲル 上でのクロマトグラフィーに付して、生成物(ＲF０.４８)０.５６ｇを得た。
【０３０４】 参考例１８１ １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ジクロロメタン１５ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-(２-アミノ-５-メチルベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.５ ９８ｇ(３.９１ミリモル)およびトリエチルアミン１.９７ｇ(１９.５ミリモル) の(０℃に)冷却した混合物に、メトキシアセチルクロリド０.７８７ｍＬ(８.６ ０ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物 をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して 濾過し、濾液を濃縮して、粗製の２-{[２-(メトキシアセチルアミノ)-５-メチル
ベンジル]-(４-メトキシ-ベンゼン-スルホニル)-アミノ}アクリル酸メチル１.９
４ｇを褐色の油状物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)４６３.４(Ｍ＋Ｈ)。 無水メタノール１５ｍＬ中における上記化合物１.６２ｇ(３.５ミリモル)の溶
液に無水ＮａＨＣＯ3 ０.３８２ｇ(４.５０ミリモル)を加え、この混合物を室温
で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸１００ｍＬと水２０ｍＬと
に分配した。酢酸エチル層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾
液を真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。酢酸エチル-ヘキサンと共に摩砕 して、黄褐色の結晶１.２６ｇ(７８％)を得た。融点１２２〜１２４℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.１；Ｈ，５.７；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.７；Ｎ，６.０。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ジクロロメタン１５ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-(２-アミノ-５-メチルベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.５ ９８ｇ(３.９１ミリモル)およびトリエチルアミン１.９７ｇ(１９.５ミリモル) の(０℃に)冷却した混合物に、メトキシアセチルクロリド０.７８７ｍＬ(８.６ ０ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物 をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して 濾過し、濾液を濃縮して、粗製の２-{[２-(メトキシアセチルアミノ)-５-メチル
ベンジル]-(４-メトキシ-ベンゼン-スルホニル)-アミノ}アクリル酸メチル１.９
４ｇを褐色の油状物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)４６３.４(Ｍ＋Ｈ)。 無水メタノール１５ｍＬ中における上記化合物１.６２ｇ(３.５ミリモル)の溶
液に無水ＮａＨＣＯ3 ０.３８２ｇ(４.５０ミリモル)を加え、この混合物を室温
で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸１００ｍＬと水２０ｍＬと
に分配した。酢酸エチル層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させた。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾
液を真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。酢酸エチル-ヘキサンと共に摩砕 して、黄褐色の結晶１.２６ｇ(７８％)を得た。融点１２２〜１２４℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.１；Ｈ，５.７；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，５７.４；Ｈ，５.７；Ｎ，６.０。
【０３０５】 参考例１８２ １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[４-メトキシベンゼンスル
ホニル-(２-アミノ-５-メチルベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.４６５ｇ
(３.５８６ミリモル)およびトリエチルアミン２.４９ｍＬ(１７.９３ミリモル) の(０℃に)冷却した混合物に、塩化ベンジル０.９１５ｍＬ(７.８９ミリモル)を
加えた。この混合物を室温で一晩保存し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎク エン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を含水ケ イ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製
の２-[(２-ベンゾイルアミノ-５-メチルベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)アミノ]アクリル酸メチル１.８ｇを褐色の油状物を得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.１；Ｈ，５.３；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，６３.９；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２。 参考例１８１に記載したように、上記化合物１.８２５ｇ(３.６８ミリモル)を
メタノール１.５ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ3 ０.４０２ｇ(４.７８ミリモル)と 共に攪拌して、油状物を得た。ヘキサン(＋数滴の酢酸エチル)と共に摩砕して、
結晶を得た。融点５８〜６２℃。
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ｍＬ中における３-ヒドロキシ-２-[４-メトキシベンゼンスル
ホニル-(２-アミノ-５-メチルベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.４６５ｇ
(３.５８６ミリモル)およびトリエチルアミン２.４９ｍＬ(１７.９３ミリモル) の(０℃に)冷却した混合物に、塩化ベンジル０.９１５ｍＬ(７.８９ミリモル)を
加えた。この混合物を室温で一晩保存し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎク エン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を含水ケ イ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製
の２-[(２-ベンゾイルアミノ-５-メチルベンジル)-(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)アミノ]アクリル酸メチル１.８ｇを褐色の油状物を得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６３.１；Ｈ，５.３；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，６３.９；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２。 参考例１８１に記載したように、上記化合物１.８２５ｇ(３.６８ミリモル)を
メタノール１.５ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ3 ０.４０２ｇ(４.７８ミリモル)と 共に攪拌して、油状物を得た。ヘキサン(＋数滴の酢酸エチル)と共に摩砕して、
結晶を得た。融点５８〜６２℃。
【０３０６】 参考例１８３ １-(トランス-クロトニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンズアジアゼピン-３-カルボン酸メ チル 参考例１８１および１８２に記載したように、ＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中におけ る３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-アミノ-５-メチル
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.４１ｇ(３.４５５ミリモル)、トリエチ
ルアミン１.７５ｇ(１７.３ミリモル)およびトランス-クロトニルクロリド０.８
０９ｍＬの混合物を一晩攪拌して、２-{[２-(トランス-クロトニルアミノ)-５- メチルベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル１
.５２ｇを褐色の油状物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)４５９.４(Ｍ＋Ｈ)。 参考例１８１に記載したように、上記化合物１.５２ｇ(３.３１ミリモル)をメ
タノール１５ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ3 ０.３６２ｇ(４.３ミリモル)と共に室
温で一晩攪拌した。この混合物にＮａＨＣＯ3 ０.０５６ｇを加え、この混合物 を８０℃で３時間加熱し、参考例１８１と同様に処理して、黄色のガラス質１. ０５ｇを得た。融点７５〜８４℃。質量スペクトル(ＥＳ)４５９.４(Ｍ＋Ｈ)。
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンズアジアゼピン-３-カルボン酸メ チル 参考例１８１および１８２に記載したように、ＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬ中におけ る３-ヒドロキシ-２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-(２-アミノ-５-メチル
ベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル１.４１ｇ(３.４５５ミリモル)、トリエチ
ルアミン１.７５ｇ(１７.３ミリモル)およびトランス-クロトニルクロリド０.８
０９ｍＬの混合物を一晩攪拌して、２-{[２-(トランス-クロトニルアミノ)-５- メチルベンジル]-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ}アクリル酸メチル１
.５２ｇを褐色の油状物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)４５９.４(Ｍ＋Ｈ)。 参考例１８１に記載したように、上記化合物１.５２ｇ(３.３１ミリモル)をメ
タノール１５ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ3 ０.３６２ｇ(４.３ミリモル)と共に室
温で一晩攪拌した。この混合物にＮａＨＣＯ3 ０.０５６ｇを加え、この混合物 を８０℃で３時間加熱し、参考例１８１と同様に処理して、黄色のガラス質１. ０５ｇを得た。融点７５〜８４℃。質量スペクトル(ＥＳ)４５９.４(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０７】 参考例１８４ １-(トランス-クロトニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における１-(トランス-クロトニル)-４-(４-メ
トキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４
]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.２６ｇ(２.７２ミリモル)および１ Ｎ ＮａＯＨ ３.５３ｍＬ(３.５３ミリモル)の混合物を室温で３時間攪拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、この溶液を酢酸エチルで抽出し た。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性(ｐＨ２)にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ 2 抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、固形物１.０６ｇ(真空下で 乾燥後)を得た。融点１０１〜１０５℃。
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における１-(トランス-クロトニル)-４-(４-メ
トキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４
]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.２６ｇ(２.７２ミリモル)および１ Ｎ ＮａＯＨ ３.５３ｍＬ(３.５３ミリモル)の混合物を室温で３時間攪拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、この溶液を酢酸エチルで抽出し た。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性(ｐＨ２)にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ 2 抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、固形物１.０６ｇ(真空下で 乾燥後)を得た。融点１０１〜１０５℃。
【０３０８】 参考例１８５ １-(ベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における１-(ベンゾイル)-４-(４-メトキシベ ンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾ ジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１８ｇ(２.３８ミリモル)および１Ｎ Ｎａ ＯＨ ３.０９ｍＬ(３.０９ミリモル)の混合物を室温で一晩保存し、溶媒を真空 下で除去した。残渣をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水層を２Ｎクエン 酸で酸性にした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＨ2Ｏ 、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、明るい黄色のガ
ラス質０.８２ｇを得た。融点９５〜１００℃。質量スペクトル(ＥＳ)４８１.４
(Ｍ＋Ｈ)。
５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における１-(ベンゾイル)-４-(４-メトキシベ ンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾ ジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１８ｇ(２.３８ミリモル)および１Ｎ Ｎａ ＯＨ ３.０９ｍＬ(３.０９ミリモル)の混合物を室温で一晩保存し、溶媒を真空 下で除去した。残渣をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水層を２Ｎクエン 酸で酸性にした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＨ2Ｏ 、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、明るい黄色のガ
ラス質０.８２ｇを得た。融点９５〜１００℃。質量スペクトル(ＥＳ)４８１.４
(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０９】 参考例１８６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル １-(メトキシアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.６ｇ(３.
５７ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるボラン(１.０Ｍ)３２ｍＬの
混合物を窒素下で一晩還流した。メタノールを加え、溶媒を除去した。残渣にＣ
Ｈ2Ｃｌ2 ２５ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬを加え、この混合物を室温で１ 時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エ チル-ヘキサンと共に摩砕し、冷却し、濾過して、白色の結晶１.２ｇを得た。融
点８６〜９０℃。質量スペクトル(ＥＳ)４３５.４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.１；Ｈ，６.０；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，５８.５；Ｈ，６.０；Ｎ，６.５。
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル １-(メトキシアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.６ｇ(３.
５７ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるボラン(１.０Ｍ)３２ｍＬの
混合物を窒素下で一晩還流した。メタノールを加え、溶媒を除去した。残渣にＣ
Ｈ2Ｃｌ2 ２５ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬを加え、この混合物を室温で１ 時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エ チル-ヘキサンと共に摩砕し、冷却し、濾過して、白色の結晶１.２ｇを得た。融
点８６〜９０℃。質量スペクトル(ＥＳ)４３５.４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.１；Ｈ，６.０；Ｎ，６.５； 実測値：Ｃ，５８.５；Ｈ，６.０；Ｎ，６.５。
【０３１０】 参考例１８７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)
-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジア ゼピン-３-カルボン酸メチル１.０ｇ(２.３ミリモル)および１Ｎ ＮａＯＨ ３. ０ｍＬの混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣に水を加え、この
混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物 を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル
-ヘキサンと共に摩砕し、冷却し、濾過して、白色の結晶０.６５ｇを得た。融点
１６４〜１６５℃。質量スペクトル(ＥＳ)４２１.４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.１；Ｈ，５.８；Ｎ，６.７； 実測値：Ｃ，５７.３；Ｈ，５.７；Ｎ，６.４。
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)
-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジア ゼピン-３-カルボン酸メチル１.０ｇ(２.３ミリモル)および１Ｎ ＮａＯＨ ３. ０ｍＬの混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣に水を加え、この
混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物 を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル
-ヘキサンと共に摩砕し、冷却し、濾過して、白色の結晶０.６５ｇを得た。融点
１６４〜１６５℃。質量スペクトル(ＥＳ)４２１.４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.１；Ｈ，５.８；Ｎ，６.７； 実測値：Ｃ，５７.３；Ｈ，５.７；Ｎ，６.４。
【０３１１】 参考例１８８ １-(ベンジル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル １-(ベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.２０ｇ(０.４１
６ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるボラン(１.０Ｍ)４ｍＬの混合
物を一晩還流し、溶媒を除去した。残渣にＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ
５ｍＬを加え、この混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、濃縮乾固した 。残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート 上でのクロマトグラフィーに付して、無色の油状物０.１４０ｇを得た。質量ス ペクトル(ＥＳ)４６７.５(Ｍ＋Ｈ)。
６ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるボラン(１.０Ｍ)４ｍＬの混合
物を一晩還流し、溶媒を除去した。残渣にＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ
５ｍＬを加え、この混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、濃縮乾固した 。残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート 上でのクロマトグラフィーに付して、無色の油状物０.１４０ｇを得た。質量ス ペクトル(ＥＳ)４６７.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０３１２】 参考例１８９ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ
イル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸 参考例１８に記載したように、２-[(２-アミノ-４-クロロベンジル)-(４-メト
キシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.４６ｇ(
３.４０ミリモル)を４-(トリフルオロメトキシ)ベンジルクロリドと反応させて 、２-{２-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ-４-クロロベンジル]ア ミノ}アクリル酸メチル２.５９ｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル( ＥＳ)５９９.３(Ｍ＋Ｈ)。上記化合物をメタノール１５ｍＬ中における無水Ｎａ
ＨＣＯ3 ０.４４５ｇ(５.２９ミリモル)と共に室温で１６時間攪拌した後、８０
℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ 2 Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸 エチル-ヘキサンから結晶化させて、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[
４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを黄色の結晶として得た。
融点１４９〜１５１℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５２.１；Ｈ，３.７；Ｎ，４.７；Ｃｌ，６.０；Ｆ，９.５ 実測値：Ｃ，５１.８；Ｈ，３.６；Ｎ，４.７；Ｃｌ，５.９；Ｆ，９.４。 上記化合物１.５８ｇ(２.６４ミリモル)をテトラヒドロフラン１０ｍＬ中にお
ける１Ｎ ＮａＯＨ ３.４３ｍＬと共に室温で２時間攪拌し、参考例１０４と同 様に処理して、生成物１.５２ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて
、白色の結晶１.２ｇを得た。融点１８４〜１８６℃。
イル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸 参考例１８に記載したように、２-[(２-アミノ-４-クロロベンジル)-(４-メト
キシベンゼンスルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.４６ｇ(
３.４０ミリモル)を４-(トリフルオロメトキシ)ベンジルクロリドと反応させて 、２-{２-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ-４-クロロベンジル]ア ミノ}アクリル酸メチル２.５９ｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル( ＥＳ)５９９.３(Ｍ＋Ｈ)。上記化合物をメタノール１５ｍＬ中における無水Ｎａ
ＨＣＯ3 ０.４４５ｇ(５.２９ミリモル)と共に室温で１６時間攪拌した後、８０
℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ 2 Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸 エチル-ヘキサンから結晶化させて、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[
４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを黄色の結晶として得た。
融点１４９〜１５１℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５２.１；Ｈ，３.７；Ｎ，４.７；Ｃｌ，６.０；Ｆ，９.５ 実測値：Ｃ，５１.８；Ｈ，３.６；Ｎ，４.７；Ｃｌ，５.９；Ｆ，９.４。 上記化合物１.５８ｇ(２.６４ミリモル)をテトラヒドロフラン１０ｍＬ中にお
ける１Ｎ ＮａＯＨ ３.４３ｍＬと共に室温で２時間攪拌し、参考例１０４と同 様に処理して、生成物１.５２ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて
、白色の結晶１.２ｇを得た。融点１８４〜１８６℃。
【０３１３】 参考例１９０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-モルホリノアセチル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｍＬ中における１-(クロロアセチル)-４-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸メチル０.１０ｇ(０.２２ミリモル)、モルホリン２１.２μＬおよびＮ,
Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１２５.４μＬの混合物を室温で一晩攪拌した。
さらにモルホリン２.２μＬを加え、この溶液を室温で２日間攪拌した。この混 合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた 。溶媒を除去して、生成物を固形物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)５０４. ３(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.２；Ｈ，５.８；Ｎ，８.３； 実測値：Ｃ，５６.５；Ｈ，５.６；Ｎ，８.１。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｍＬ中における１-(クロロアセチル)-４-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸メチル０.１０ｇ(０.２２ミリモル)、モルホリン２１.２μＬおよびＮ,
Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１２５.４μＬの混合物を室温で一晩攪拌した。
さらにモルホリン２.２μＬを加え、この溶液を室温で２日間攪拌した。この混 合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた 。溶媒を除去して、生成物を固形物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)５０４. ３(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.２；Ｈ，５.８；Ｎ，８.３； 実測値：Ｃ，５６.５；Ｈ，５.６；Ｎ，８.１。
【０３１４】 参考例１９１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカル ボニル]-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸メチル テトラヘドロン(Tetrahedron),53:7557-7576(1997)に記載の２-フルオロ安息 香酸エチルとアミンとの一般的な反応について記載されているように、２-フル オロ安息香酸エチルをピラゾールとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを還流すること
により反応させて、２-(１-ピラゾリル)安息香酸エチルを濃い黄色の油状物とし
て得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６６.７；Ｈ，５.６；Ｎ，１３.０； 実測値：Ｃ，６６.５；Ｈ，５.４；Ｎ，１２.９。 質量スペクトル(ＥＳ)２１７.２(Ｍ＋Ｈ)。 エタノール-テトラヒドロフラン(２：１)４０ｍＬ中におけるこの化合物の試 料(７.０２ｇ)および５Ｎ ＮａＯＨ ８.４２ｍＬを２時間還流し、溶媒を除去し
た。残渣を２Ｎクエン酸で酸性(ｐＨ６)にし、沈殿した固形物を濾過して、生成
物３.７ｇを得た。濾液のｐＨを４.５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を濃縮乾固して、生成物１.５ｇを得た。２つの収獲物を合わせて、２-(１-ピラ
ゾリル)安息香酸５.２ｇを得た。融点１４０〜１４２℃。ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中 における上記化合物(２.０７ｇ)に、ＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリルの２ Ｍ溶液１１.１ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０８５ｍＬを加えた。
この混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン２５ｍＬ
を(２回)加え、真空下で除去して、２-(１-ピラゾリル)ベンゾイルクロリドを黄
色の固形物として得た。 上記化合物の２.３ｇ試料を、参考例１８１に記載したように、ＣＨ2Ｃｌ2 １
５ｍＬ中における参考例１７９の化合物１.５ｇおよびトリエチルアミン５.１２
ｍＬと反応させて、２-[(４-メトキシべンゼンスルホニル)-{２-[２-(１-ピラゾ
リル)フェニルカルボニル]アミノ-５-メチルベンジル}アミノ]アクリル酸メチル
を得た。この化合物を、参考例１８１に記載したように、メタノール中における
ＮａＨＣＯ3で環化して、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピ ラゾリル)フェニルカルボニル]-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１
,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル(融点２４０〜２４２℃)を得た。 上記化合物の１.１６ｇ試料を、参考例１０４に記載したように、テトラヒド ロフラン１０ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.６９ｍＬで加水分解して、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカルボニル]
-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
オン酸(融点１４９〜１５１℃)０.７１ｇを得た。
３-カルボン酸メチル テトラヘドロン(Tetrahedron),53:7557-7576(1997)に記載の２-フルオロ安息 香酸エチルとアミンとの一般的な反応について記載されているように、２-フル オロ安息香酸エチルをピラゾールとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを還流すること
により反応させて、２-(１-ピラゾリル)安息香酸エチルを濃い黄色の油状物とし
て得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６６.７；Ｈ，５.６；Ｎ，１３.０； 実測値：Ｃ，６６.５；Ｈ，５.４；Ｎ，１２.９。 質量スペクトル(ＥＳ)２１７.２(Ｍ＋Ｈ)。 エタノール-テトラヒドロフラン(２：１)４０ｍＬ中におけるこの化合物の試 料(７.０２ｇ)および５Ｎ ＮａＯＨ ８.４２ｍＬを２時間還流し、溶媒を除去し
た。残渣を２Ｎクエン酸で酸性(ｐＨ６)にし、沈殿した固形物を濾過して、生成
物３.７ｇを得た。濾液のｐＨを４.５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を濃縮乾固して、生成物１.５ｇを得た。２つの収獲物を合わせて、２-(１-ピラ
ゾリル)安息香酸５.２ｇを得た。融点１４０〜１４２℃。ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中 における上記化合物(２.０７ｇ)に、ＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリルの２ Ｍ溶液１１.１ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０８５ｍＬを加えた。
この混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン２５ｍＬ
を(２回)加え、真空下で除去して、２-(１-ピラゾリル)ベンゾイルクロリドを黄
色の固形物として得た。 上記化合物の２.３ｇ試料を、参考例１８１に記載したように、ＣＨ2Ｃｌ2 １
５ｍＬ中における参考例１７９の化合物１.５ｇおよびトリエチルアミン５.１２
ｍＬと反応させて、２-[(４-メトキシべンゼンスルホニル)-{２-[２-(１-ピラゾ
リル)フェニルカルボニル]アミノ-５-メチルベンジル}アミノ]アクリル酸メチル
を得た。この化合物を、参考例１８１に記載したように、メタノール中における
ＮａＨＣＯ3で環化して、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピ ラゾリル)フェニルカルボニル]-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１
,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル(融点２４０〜２４２℃)を得た。 上記化合物の１.１６ｇ試料を、参考例１０４に記載したように、テトラヒド ロフラン１０ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.６９ｍＬで加水分解して、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカルボニル]
-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
オン酸(融点１４９〜１５１℃)０.７１ｇを得た。
【０３１５】 参考例１９２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカル ボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸メチル テトラヘドロン(Tetrahedron),53:7557,(1997)に記載したように製造した２- モルホリノ安息香酸エチルをテトラヒドロフラン-エタノール(８：２)中におけ る１０Ｎ ＮａＯＨと共に１.５時間還流して、２-モルホリノ安息香酸を得た。 融点１５６〜１５７℃。(冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中におけるこの化合物の１
.８ｇ試料をＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリル(２Ｍ)７.９ｍＬの溶液に加え
た後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０５８ｍＬを加えた。この溶液を室温で ６時間攪拌し、溶媒を除去した。トルエンを(２回)加え、除去して、２-(４-モ ルホリノ)ベンゾイルクロリドを黄色の固形物として得た。 上記の２-(４-モルホリノ)ベンゾイルクロリドを、参考例１８１および１８９
に記載したように２-[(２-アミノ-４-クロロベンジル)-(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチルと反応させ、生成物をメタ
ノール中におけるＮａＨＣＯ3と共に攪拌して、４-(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカルボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを融点１００ 〜１０５℃の白色の固形物として得た。 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中におけるこの化合物０.９０ｇに、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ １.９５ｍＬを加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。２Ｎクエン酸で酸性に
することにより、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-モルホリノ
)フェニルカルボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベン
ゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.８２ｇ(融点１３６〜１４３℃)を得た。
３-カルボン酸メチル テトラヘドロン(Tetrahedron),53:7557,(1997)に記載したように製造した２- モルホリノ安息香酸エチルをテトラヒドロフラン-エタノール(８：２)中におけ る１０Ｎ ＮａＯＨと共に１.５時間還流して、２-モルホリノ安息香酸を得た。 融点１５６〜１５７℃。(冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中におけるこの化合物の１
.８ｇ試料をＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリル(２Ｍ)７.９ｍＬの溶液に加え
た後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０５８ｍＬを加えた。この溶液を室温で ６時間攪拌し、溶媒を除去した。トルエンを(２回)加え、除去して、２-(４-モ ルホリノ)ベンゾイルクロリドを黄色の固形物として得た。 上記の２-(４-モルホリノ)ベンゾイルクロリドを、参考例１８１および１８９
に記載したように２-[(２-アミノ-４-クロロベンジル)-(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチルと反応させ、生成物をメタ
ノール中におけるＮａＨＣＯ3と共に攪拌して、４-(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカルボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを融点１００ 〜１０５℃の白色の固形物として得た。 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中におけるこの化合物０.９０ｇに、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ １.９５ｍＬを加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。２Ｎクエン酸で酸性に
することにより、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-モルホリノ
)フェニルカルボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベン
ゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.８２ｇ(融点１３６〜１４３℃)を得た。
【０３１６】 参考例１９３ １-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における参考例１２の４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル０.２７０ｇ、４-エトキシベンゾイルクロリド０.２９１ｇおよびトリエ チルアミン５００μＬの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2 およびＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチ ルと共に摩砕して、１-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル０.２７６ｇを白色の結晶(融点１８７〜１９０℃)として得た。 この化合物の０.４７ｇ試料をテトラヒドロフラン４ｍＬ中における１Ｎ Ｎａ
ＯＨ １.２ｍＬで加水分解した。Ｈ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、上
記酸０.４０ｇを白色の固形物として得た。融点１４４〜１５２℃。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における参考例１２の４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル０.２７０ｇ、４-エトキシベンゾイルクロリド０.２９１ｇおよびトリエ チルアミン５００μＬの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2 およびＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチ ルと共に摩砕して、１-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル０.２７６ｇを白色の結晶(融点１８７〜１９０℃)として得た。 この化合物の０.４７ｇ試料をテトラヒドロフラン４ｍＬ中における１Ｎ Ｎａ
ＯＨ １.２ｍＬで加水分解した。Ｈ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、上
記酸０.４０ｇを白色の固形物として得た。融点１４４〜１５２℃。
【０３１７】 参考例１９４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラ
ゾリル)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ
アゼピン-３-カルボン酸メチル 実施例６５に記載したように、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを４-
(３-メチル-１-ピラゾリル)-２-クロロベンゾリルクロリドと反応させて、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラゾリル
)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ
ン-３-カルボン酸メチルを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.３；Ｈ，４.６；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５８.２；Ｈ，４.９；Ｎ，８.９。 この化合物を、参考例１８５に記載したように、テトラヒドロフラン中におけ
る１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して、ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸誘導体を白 色の固形物として得た。
ゾリル)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ
アゼピン-３-カルボン酸メチル 実施例６５に記載したように、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを４-
(３-メチル-１-ピラゾリル)-２-クロロベンゾリルクロリドと反応させて、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラゾリル
)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ
ン-３-カルボン酸メチルを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.３；Ｈ，４.６；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５８.２；Ｈ，４.９；Ｎ，８.９。 この化合物を、参考例１８５に記載したように、テトラヒドロフラン中におけ
る１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して、ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸誘導体を白 色の固形物として得た。
【０３１８】 参考例１９５ １-ベンジル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 参考例４５の化合物１.７ｇおよびテトラヒドロフラン中におけるボラン(１. ０Ｍ)２５ｍＬの混合物を窒素下で一晩還流した。この溶液にＣＨ3ＯＨ ５ｍＬ 、ＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)および２Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを加え、この混合物を室温
で１.５時間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ せ、溶媒を除去した。残渣をエタノール-ヘキサンから結晶化させて、１-ベンジ
ル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,
４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１５ｇを白色の結晶として得た。
融点１２０〜１２２℃。この化合物の試料(１.０ｇ)を、参考例１０４に記載し たように、テトラヒドロフラン７ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.８ｍＬで加 水分解して、２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸誘導体０.６４ｇを白色の結晶(融点１８３〜１８５℃)として得た。
で１.５時間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ せ、溶媒を除去した。残渣をエタノール-ヘキサンから結晶化させて、１-ベンジ
ル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,
４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１５ｇを白色の結晶として得た。
融点１２０〜１２２℃。この化合物の試料(１.０ｇ)を、参考例１０４に記載し たように、テトラヒドロフラン７ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.８ｍＬで加 水分解して、２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸誘導体０.６４ｇを白色の結晶(融点１８３〜１８５℃)として得た。
【０３１９】 参考例１９６ １-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ８ｍＬ中における参考例１２の４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル１.０ｇ(２.６６ミリモル)およびトリエチルアミン１.８５ｍＬ(１３.３ ミリモル)の(０℃に)冷却した溶液に、２,４-ジメトキシベンゾイルクロリド１.
１７ｇ(６.６５ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ 2 で希釈し、２Ｎクエン酸で洗浄した。有機層をＨ2Ｏ、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3、食塩 水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘ キサン(１：１)を溶離液とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィ
ーに付して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル１.０ｇを白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.１； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４１.０(Ｍ＋Ｈ)。 テトラヒドロフラン５ｍＬ中における上記化合物の０.８０ｇ(１.４８ミリモ ル)試料および１Ｎ ＮａＯＨ １.９２ｍＬ(１.９２ミリモル)を室温で１.５時間
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性 にし、冷却し、濾過して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸０.７０ｇを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.３；Ｈ，５.０；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，４.８；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５２７.０(Ｍ＋Ｈ)。
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 ８ｍＬ中における参考例１２の４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル１.０ｇ(２.６６ミリモル)およびトリエチルアミン１.８５ｍＬ(１３.３ ミリモル)の(０℃に)冷却した溶液に、２,４-ジメトキシベンゾイルクロリド１.
１７ｇ(６.６５ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ 2 で希釈し、２Ｎクエン酸で洗浄した。有機層をＨ2Ｏ、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3、食塩 水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘ キサン(１：１)を溶離液とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィ
ーに付して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル１.０ｇを白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.１； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４１.０(Ｍ＋Ｈ)。 テトラヒドロフラン５ｍＬ中における上記化合物の０.８０ｇ(１.４８ミリモ ル)試料および１Ｎ ＮａＯＨ １.９２ｍＬ(１.９２ミリモル)を室温で１.５時間
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性 にし、冷却し、濾過して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸０.７０ｇを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.３；Ｈ，５.０；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，４.８；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５２７.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０３２０】 参考例１９７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル
)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ４０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル(参考例１２)２.５ｇ(６.６４ミリモル)およびトリエチルアミン４. ６３ｍＬ(３３.２ミリモル)の混合物にクロロアセチルクロリド１.６５ｇ(１４.
６３ミリモル)を加えた。この溶液を室温で２日間攪拌し、０℃に冷却し、トリ エチルアミン９２６μＬおよびクロロアセチルクロリド７５０ｍｇを加えた。こ
の混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈した。不溶の固形 物を濾別した。濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
、珪藻土に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび痕跡量のメ
タノールと共に摩砕した。冷却し、濾過して、１-(クロロアセチル)-４-(４-メ トキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ アゼピン-３-カルボン酸メチル(参考例９１)０.７５ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.０；Ｈ，４.７；Ｎ，６.２； 実測値：Ｃ，５１.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：４５３.０(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中における上記化合物１.４ｇ(３.０９ミ
リモル)の溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１.２ｍＬ(６.７９ミリモ
ル)を加えた後、１-メチルピペラジン７５３.２μＬ(６.７９ミリモル)を加えた
。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ 、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。クエン酸洗
浄液を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮ ａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、４-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１０ｇを白色の
ガラス質として得た。 メタノール５ｍＬ中における上記化合物１.０ｇ(１.９４ミリモル)および１Ｎ
ＫＯＨ ２.３ｍＬ(２.３ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真
空下で除去した。残渣にトルエンを(２回)加え、各添加後に溶媒を真空下で除去
した。固形物を真空下、６５℃で６時間乾燥させて、４-(４-メトキシベンゼン スルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸カリウム１.１ｇを白
色の固形物として得た。
)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ４０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル(参考例１２)２.５ｇ(６.６４ミリモル)およびトリエチルアミン４. ６３ｍＬ(３３.２ミリモル)の混合物にクロロアセチルクロリド１.６５ｇ(１４.
６３ミリモル)を加えた。この溶液を室温で２日間攪拌し、０℃に冷却し、トリ エチルアミン９２６μＬおよびクロロアセチルクロリド７５０ｍｇを加えた。こ
の混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈した。不溶の固形 物を濾別した。濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
、珪藻土に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび痕跡量のメ
タノールと共に摩砕した。冷却し、濾過して、１-(クロロアセチル)-４-(４-メ トキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ アゼピン-３-カルボン酸メチル(参考例９１)０.７５ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.０；Ｈ，４.７；Ｎ，６.２； 実測値：Ｃ，５１.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：４５３.０(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中における上記化合物１.４ｇ(３.０９ミ
リモル)の溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１.２ｍＬ(６.７９ミリモ
ル)を加えた後、１-メチルピペラジン７５３.２μＬ(６.７９ミリモル)を加えた
。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ 、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。クエン酸洗
浄液を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮ ａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、４-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１０ｇを白色の
ガラス質として得た。 メタノール５ｍＬ中における上記化合物１.０ｇ(１.９４ミリモル)および１Ｎ
ＫＯＨ ２.３ｍＬ(２.３ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真
空下で除去した。残渣にトルエンを(２回)加え、各添加後に溶媒を真空下で除去
した。固形物を真空下、６５℃で６時間乾燥させて、４-(４-メトキシベンゼン スルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸カリウム１.１ｇを白
色の固形物として得た。
【０３２１】 参考例１９８ １-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2 １４ｍＬ中における１-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル２.０ｇ(４.７８ミリモル)の(０℃に)冷却した溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中に
おけるＢＢｒ3の１.０Ｍ溶液１４３.３ｍＬ(１４.３ミリモル)を滴下した。この
混合物を室温で１.５時間攪拌した。氷およびＨ2Ｏを反応混合物に加え、不溶物
を濾別した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、 食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の
発泡物１.５ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶媒とす
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、発泡物を得た。これを真空下
で乾燥させて、生成物０.５２ｇを白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.０；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，４.７；Ｎ，６.５。
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル２.０ｇ(４.７８ミリモル)の(０℃に)冷却した溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中に
おけるＢＢｒ3の１.０Ｍ溶液１４３.３ｍＬ(１４.３ミリモル)を滴下した。この
混合物を室温で１.５時間攪拌した。氷およびＨ2Ｏを反応混合物に加え、不溶物
を濾別した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、 食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の
発泡物１.５ｇを得た。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶媒とす
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、発泡物を得た。これを真空下
で乾燥させて、生成物０.５２ｇを白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.４；Ｈ，５.０；Ｎ，６.９； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，４.７；Ｎ，６.５。
【０３２２】 参考例１９９ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １７ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]
ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル４.０ｇ(８.２２ミリモル)の溶液に、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中における三臭化ホウ素の１.０Ｍ溶液１６.４ｍＬ(１６.４４ミリモル
)を徐々に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。こ の混合物を濾過し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで洗浄した。濾液をＨ2Ｏで
希釈し、有機層を分離した。溶媒を真空下で除去し、固形物を、ヘキサン-酢酸 エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、オ
フホワイト色の発泡物０.８０ｇを得た。質量スペクトル(ＥＳ)４７３.５(Ｍ＋ Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.９；Ｈ，４.３；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５４.５；Ｈ，４.４；Ｎ，５.５。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １７ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]
ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル４.０ｇ(８.２２ミリモル)の溶液に、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中における三臭化ホウ素の１.０Ｍ溶液１６.４ｍＬ(１６.４４ミリモル
)を徐々に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。こ の混合物を濾過し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで洗浄した。濾液をＨ2Ｏで
希釈し、有機層を分離した。溶媒を真空下で除去し、固形物を、ヘキサン-酢酸 エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、オ
フホワイト色の発泡物０.８０ｇを得た。質量スペクトル(ＥＳ)４７３.５(Ｍ＋ Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.９；Ｈ，４.３；Ｎ，５.９； 実測値：Ｃ，５４.５；Ｈ，４.４；Ｎ，５.５。
【０３２３】 参考例２００ １-ベンゾイル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍＬ中における１-ベンゾイル-４-(４-メトキ
シベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[1,４]ベンゾジアゼピ
ンメチル９.８ｇ(２０.３９ミリモル)の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3 の１Ｍ溶液４０.８ｍＬ(４０.８ミリモル)を徐々に加えた。この混合物を窒素下
、室温で一晩攪拌した。氷およびＨ2Ｏを加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈 した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物(Ｃ Ｈ2Ｃｌ2＋酢酸エチル)を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この 溶液をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。この溶液を含水ケ イ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、
ヘキサン-酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し て、生成物８ｇをオフホワイト色の発泡物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)４
６７(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.８；Ｈ，４.８；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，６１.３；Ｈ，４.６；Ｎ，５.８。 参考例１９１〜１９３に記載した方法を利用することにより、下記の１-置換-
４-ヒドロキシベンゼンスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベ ンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを製造することができる。
シベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[1,４]ベンゾジアゼピ
ンメチル９.８ｇ(２０.３９ミリモル)の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3 の１Ｍ溶液４０.８ｍＬ(４０.８ミリモル)を徐々に加えた。この混合物を窒素下
、室温で一晩攪拌した。氷およびＨ2Ｏを加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈 した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物(Ｃ Ｈ2Ｃｌ2＋酢酸エチル)を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この 溶液をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。この溶液を含水ケ イ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、
ヘキサン-酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し て、生成物８ｇをオフホワイト色の発泡物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)４
６７(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.８；Ｈ，４.８；Ｎ，６.０； 実測値：Ｃ，６１.３；Ｈ，４.６；Ｎ，５.８。 参考例１９１〜１９３に記載した方法を利用することにより、下記の１-置換-
４-ヒドロキシベンゼンスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベ ンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを製造することができる。
【０３２４】 参考例２０１ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルフェニルスルホニル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ ル
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ ル
【０３２５】 参考例２０２ １-メタンスルホニル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル 参考例４４の６.０ｇ(１３.２ミリモル)およびＣＨ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3(
溶液)２２.６ｍＬ(２２.６ミリモル)から、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を用い
たシリカ上でのクロマトグラフィー後に、白色の発泡物０.８２ｇを得た。質量 スペクトル(ＥＳ)４４０.９(Ｍ＋Ｈ)。
溶液)２２.６ｍＬ(２２.６ミリモル)から、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を用い
たシリカ上でのクロマトグラフィー後に、白色の発泡物０.８２ｇを得た。質量 スペクトル(ＥＳ)４４０.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０３２６】 参考例２０３ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２, ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３２７】 参考例２０４ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジニルカルボニル)-２, ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３２８】 参考例２０５ １-(４-ビフェニルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２, ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３２９】 参考例２０６ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(プロパン-１-スルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３３０】 参考例２０７ １-([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル
【０３３１】 参考例２０８ １-(３-フルオロベンジル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３３２】 参考例２０９ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-５-フルオロカルボニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３３３】 参考例２１０ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-フルオロベンゾイ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３３４】 参考例２１１ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニルプロピオニル)-２, ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３３５】 参考例２１２ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-トリフルオロメチルベンゾイ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３３６】 参考例２１３ １-(２-クロロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸メチル
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸メチル
【０３３７】 参考例２１４ １-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベン
ゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸メチル
ゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸メチル
【０３３８】 参考例２１５ １-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベン
ゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸メチル
ゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸メチル
【０３３９】 参考例２１６ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルベンゾイル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３４０】 参考例２１７ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-６-クロロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メ チル
【０３４１】 参考例２１８ １-(２,４-ジメチルベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３４２】 参考例２１９ １-(２,５-ジメチルベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３４３】 参考例２２０ １-(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３４４】 参考例２２１ １-(２-クロロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３４５】 参考例２２２ １-(２-フルオロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３４６】 参考例２２３ １-(２-クロロ-６-フルオロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３４７】 参考例２２４ １-(２,３-ジフルオロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)- ２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ ル
【０３４８】 参考例２２５ １-(２,３-ジクロロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３４９】 参考例２２６ １-(２,３-ジクロロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３５０】 参考例２２７ １-(２,５-ジクロロベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３５１】 参考例２２８ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルチオベンゾイル)-２, ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３５２】 参考例２２９ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-チエニルカルボニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３５３】 参考例２３０ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-チエニルカルボニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３５４】 参考例２３１ １-(３-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３５５】 参考例２３２ １-(２-フラニルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル (０℃に冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中のおける１-(２-フラニルカルボニル)
-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[1,４]
ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル３.０ｇ(６.３８ミリモル)の溶液に、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3(ＣＨ2Ｃｌ2中に１.０Ｍ)１２.８ｍＬ(２.８ミリモ ル)を滴下した。この混合物を室温で３日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、 氷を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥さ せた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリ カゲル(フラッシュカラム)上でのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有す
る画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと共に摩砕した。冷却し、濾
過して、１-(２-フラニルカルボニル)-４-ヒドロキシベンゼンスルホニル-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０. ７２ｇを白色の固形物として得た。融点２０４〜２０６℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.９；Ｈ，４.２；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，５７.２；Ｈ，４.３；Ｎ，６.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４５７.１(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル (０℃に冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中のおける１-(２-フラニルカルボニル)
-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[1,４]
ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル３.０ｇ(６.３８ミリモル)の溶液に、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3(ＣＨ2Ｃｌ2中に１.０Ｍ)１２.８ｍＬ(２.８ミリモ ル)を滴下した。この混合物を室温で３日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、 氷を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥さ せた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリ カゲル(フラッシュカラム)上でのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有す
る画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと共に摩砕した。冷却し、濾
過して、１-(２-フラニルカルボニル)-４-ヒドロキシベンゼンスルホニル-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０. ７２ｇを白色の固形物として得た。融点２０４〜２０６℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.９；Ｈ，４.２；Ｎ，６.１； 実測値：Ｃ，５７.２；Ｈ，４.３；Ｎ，６.０； 質量スペクトル(ＥＳ)４５７.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０３５６】 参考例２３３ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-フラニルカルボニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３５７】 参考例２３４ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-フラニルカルボニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３５８】 参考例２３５ １-(５-クロロ-２-フラニルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３５９】 参考例２３６ １-(５-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル
【０３６０】 参考例２３７ １-プロピオニル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テト ラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３６１】 参考例２３８ １-ヘキサノイル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テト ラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３６２】 参考例２３９ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(３-チエニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３６３】 参考例２４０ １-(３-フラニルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３６４】 参考例２４１ １-(アセチルアミノアセチル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル
【０３６５】 参考例２４２ １-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノアセチル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ
ル
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチ
ル
【０３６６】 参考例２４３ １-(シクロプロピルカルボニル)-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピンメチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ２５ｍＬ中における１-シクロプロピルカルボニル
-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４
]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル４.４４ｇ(１０ミリモル)の溶液に、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3(１.０Ｍ溶液)２２ｍＬ(２２ミリモル)を滴下した。
この混合物を一晩攪拌し、冷却し、氷およびＨ2Ｏで希釈した。ジクロロメタン を加え、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた 。溶媒を真空下で除去して、固形物を得た。これを、酢酸エチル-ヘキサン(１：
１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、１-シクロプロ
ピルカルボニル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.０ｇを発泡物とし
て得た。質量スペクトル(ＥＳ)４３１.３(Ｍ＋Ｈ)。
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピンメチル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ２５ｍＬ中における１-シクロプロピルカルボニル
-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４
]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル４.４４ｇ(１０ミリモル)の溶液に、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中におけるＢＢｒ3(１.０Ｍ溶液)２２ｍＬ(２２ミリモル)を滴下した。
この混合物を一晩攪拌し、冷却し、氷およびＨ2Ｏで希釈した。ジクロロメタン を加え、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた 。溶媒を真空下で除去して、固形物を得た。これを、酢酸エチル-ヘキサン(１：
１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、１-シクロプロ
ピルカルボニル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.０ｇを発泡物とし
て得た。質量スペクトル(ＥＳ)４３１.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０３６７】 参考例２４４ ４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-１-(トリフルオロアセチル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピンメチル
【０３６８】 実施例１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-トリフルオロメチルベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における参考例９の４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-１-(３-トリフルオロメチルベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１
,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸０.２９７ｇ(０.５５６ミリモル)の溶液に
、ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ塩化オキサリル０.５５６ｍＬ(１.１１ミリモル
)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０４４ｍＬを加えた。この混合物を窒素
下、室温で１.５時間攪拌し、氷浴中で冷却した。この溶液に、テトラヒドロフ ラン１.３９ｍＬおよびＨ2Ｏ ０.３３ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩
０.１５６ｇ(２.２４ミリモル)およびトリエチルアミン４.６８ｍＬ(３.３６ミ リモル)の冷却混合物を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で 希釈した。この混合物を２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、固形物０.２９ｇを 得た。酢酸エチル-メタノール(９：１)を用いた厚層シリカゲルプレート上での クロマトグラフィーにより、固形物６０ｍｇを得た。融点１２８〜１３０℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.６；Ｈ，４.０；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５４.１；Ｈ，４.２；Ｎ，７.３。 実施例１に記載の方法を利用することにより、下記の化合物は適当な１-置換-
４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]
ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸から製造される。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における参考例９の４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-１-(３-トリフルオロメチルベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１
,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸０.２９７ｇ(０.５５６ミリモル)の溶液に
、ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ塩化オキサリル０.５５６ｍＬ(１.１１ミリモル
)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０４４ｍＬを加えた。この混合物を窒素
下、室温で１.５時間攪拌し、氷浴中で冷却した。この溶液に、テトラヒドロフ ラン１.３９ｍＬおよびＨ2Ｏ ０.３３ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩
０.１５６ｇ(２.２４ミリモル)およびトリエチルアミン４.６８ｍＬ(３.３６ミ リモル)の冷却混合物を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で 希釈した。この混合物を２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、固形物０.２９ｇを 得た。酢酸エチル-メタノール(９：１)を用いた厚層シリカゲルプレート上での クロマトグラフィーにより、固形物６０ｍｇを得た。融点１２８〜１３０℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.６；Ｈ，４.０；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５４.１；Ｈ，４.２；Ｎ，７.３。 実施例１に記載の方法を利用することにより、下記の化合物は適当な１-置換-
４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]
ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸から製造される。
【０３６９】 実施例２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシフェニルスルホニル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.２；Ｈ，４.７；Ｎ，７.９； 実測値：Ｃ，５３.５；Ｈ，５.２；Ｎ，７.３。
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.２；Ｈ，４.７；Ｎ，７.９； 実測値：Ｃ，５３.５；Ｈ，５.２；Ｎ，７.３。
【０３７０】 実施例３ １-メタンスルホニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，４７.５；Ｈ，４.７；Ｎ，９.２； 実測値：Ｃ，４６.８；Ｈ，４.８；Ｎ，８.５。
【０３７１】 実施例４ １,４-ビス-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５２.６；Ｈ，４.６；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５２.２；Ｈ，４.８；Ｎ，７.３。
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ8Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５２.６；Ｈ，４.６；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５２.２；Ｈ，４.８；Ｎ，７.３。
【０３７２】 実施例５ １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.９；Ｈ，４.８；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，５９.２；Ｈ，４.６；Ｎ，８.６；Ｓ，６.４； 質量スペクトル(ＥＳ)４８２.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０３７３】 実施例６ １-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 白色の結晶。融点１９５〜１９７℃。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.４；Ｈ，５.１；Ｎ，１０.０； 実測値：Ｃ，５２.６；Ｈ，４.９；Ｎ，９.４。
【０３７４】 実施例７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド 白色の結晶。融点１６７〜１６９℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１１.６； 実測値：Ｃ，５５.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１０.６。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド 白色の結晶。融点１６７〜１６９℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１１.６； 実測値：Ｃ，５５.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１０.６。
【０３７５】 実施例８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.２；Ｈ，４.３；Ｎ，８.６； 実測値：Ｃ，５３.７；Ｈ，４.４；Ｎ，８.１。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.２；Ｈ，４.３；Ｎ，８.６； 実測値：Ｃ，５３.７；Ｈ，４.４；Ｎ，８.１。
【０３７６】 実施例９ １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 白色の結晶。融点１４３〜１４５℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.４；Ｈ，５.２；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，５.６；Ｎ，８.５。
【０３７７】 実施例１０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(プロパン-１-スルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，４９.７；Ｈ，５.２；Ｎ，８.７； 実測値：Ｃ，４８.９；Ｈ，５.３；Ｎ，８.４。
【０３７８】 実施例１１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ24ＦＮ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.５；Ｈ，４.７；Ｎ，８.２； 実測値：Ｃ，５７.１；Ｈ，４.８；Ｎ，７.６。
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ24ＦＮ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.５；Ｈ，４.７；Ｎ，８.２； 実測値：Ｃ，５７.１；Ｈ，４.８；Ｎ，７.６。
【０３７９】 実施例１２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニルプロピオニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.３；Ｈ，５.３；Ｎ，８.３； 実測値：Ｃ，５９.８；Ｈ，５.３；Ｎ，７.５。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.３；Ｈ，５.３；Ｎ，８.３； 実測値：Ｃ，５９.８；Ｈ，５.３；Ｎ，７.５。
【０３８０】 実施例１３ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド 白色の結晶。融点１５５〜１６５℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１１.６； 実測値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.９；Ｎ，１０.９。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド 白色の結晶。融点１５５〜１６５℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１１.６； 実測値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.９；Ｎ，１０.９。
【０３８１】 実施例１４ １-([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ヒドロキシアミド ヘキサン-酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル厚層プレート上でのクロマトグ ラフィーにより精製して、白色の固形物を得た。融点１７６〜１７８℃。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６４.６；Ｈ，４.９；Ｎ，７.５； 実測値：Ｃ，６３.７；Ｈ，４.６；Ｎ，７.１。
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ヒドロキシアミド ヘキサン-酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル厚層プレート上でのクロマトグ ラフィーにより精製して、白色の固形物を得た。融点１７６〜１７８℃。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６４.６；Ｈ，４.９；Ｎ，７.５； 実測値：Ｃ，６３.７；Ｈ，４.６；Ｎ，７.１。
【０３８２】 実施例１５ １-(４-ビフェニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル厚層プレート上でのク ロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物を得た。融点１６０〜１６８℃
。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６４.６；Ｈ，４.９；Ｎ，７.５； 実測値：Ｃ，６１.２；Ｈ，４.９；Ｎ，７.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５５８.１(Ｍ＋Ｈ)。
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶媒とするシリカゲル厚層プレート上でのク ロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物を得た。融点１６０〜１６８℃
。 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６４.６；Ｈ，４.９；Ｎ，７.５； 実測値：Ｃ，６１.２；Ｈ，４.９；Ｎ，７.０； 質量スペクトル(ＥＳ)５５８.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０３８３】 実施例１６ １-(３-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
【０３８４】 実施例１７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０３８５】 実施例１８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-トリフルオロメチル
ベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸ヒドロキシアミド
ベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８６】 実施例１９ １-(２-クロロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸ヒドロキシアミド
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８７】 実施例２０ １-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸ヒドロキシアミド
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８８】 実施例２１ １-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸ヒドロキシアミド
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８９】 実施例２２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルベンゾイル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド
ド
【０３９０】 実施例２３ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-６-クロロベンゾイル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド
【０３９１】 実施例２４ １-(２,４-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
【０３９２】 実施例２５ １-(２,５-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
【０３９３】 実施例２６ １-(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０３９４】 実施例２７ １-(２-クロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド
ド
【０３９５】 実施例２８ １-(２-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
【０３９６】 実施例２９ １-(２-クロロ-６-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０３９７】 実施例３０ １-(２,３-ジフルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド
【０３９８】 実施例３１ １-(２,４-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド 白色の結晶。融点１５８〜１６２℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５２.４；Ｈ，３.９；Ｎ，７.６； 実測値：Ｃ，５２.１；Ｈ，３.８；Ｎ，７.５； 質量スペクトル(ＥＳ)５４９.９(Ｍ＋Ｈ)；５５２.０(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド 白色の結晶。融点１５８〜１６２℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５２.４；Ｈ，３.９；Ｎ，７.６； 実測値：Ｃ，５２.１；Ｈ，３.８；Ｎ，７.５； 質量スペクトル(ＥＳ)５４９.９(Ｍ＋Ｈ)；５５２.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０３９９】 実施例３２ １-(２,３-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
【０４００】 実施例３３ １-(２,５-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド
【０４０１】 実施例３４ １-(２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
【０４０２】 実施例３５ １-(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４０３】 実施例３６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルチオベンゾイル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド
【０４０４】 実施例３７ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４０５】 実施例３８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４０６】 実施例３９ １-(３-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４０７】 実施例４０ １-(２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.０；Ｈ，４.５；Ｎ，８.９； 実測値：Ｃ，５５.６；Ｈ，４.８；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４７２.０(Ｍ＋Ｈ)。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド 白色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.０；Ｈ，４.５；Ｎ，８.９； 実測値：Ｃ，５５.６；Ｈ，４.８；Ｎ，８.３； 質量スペクトル(ＥＳ)４７２.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０４０８】 実施例４１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４０９】 実施例４２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４１０】 実施例４３ １-(５-クロロ-２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４１１】 実施例４４ １-(５-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド
【０４１２】 実施例４５ １-プロピオニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１３】 実施例４６ １-ヘキサノイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１４】 実施例４７ １-(３-メトキシプロピオニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド
【０４１５】 実施例４８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
【０４１６】 実施例４９ １-(３-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド
【０４１７】 実施例５０ １-(トランス-クロトニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド
ド
【０４１８】 実施例５１ １-(メタクリロイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１９】 実施例５２ １-(アセチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド
【０４２０】 実施例５３ １-(アミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４２１】 実施例５４ １-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- ２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド
【０４２２】 実施例５５ １-(シクロプロピルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，５.２；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，５.２；Ｎ，８.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４４６.５(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，５.２；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５５.１；Ｈ，５.２；Ｎ，８.８； 質量スペクトル(ＥＳ)４４６.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０４２３】 実施例５６ １-(シクロブチルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド
【０４２４】 実施例５７ １-(シクロヘキシルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.１；Ｈ，６.０；Ｎ，８.６； 実測値：Ｃ，５８.０；Ｈ，６.０；Ｎ，８.１； 質量スペクトル(ＥＳ)４８８.６(Ｍ＋Ｈ)。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド オフホワイト色の固形物。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.１；Ｈ，６.０；Ｎ，８.６； 実測値：Ｃ，５８.０；Ｈ，６.０；Ｎ，８.１； 質量スペクトル(ＥＳ)４８８.６(Ｍ＋Ｈ)。
【０４２５】 実施例５８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(フェノキシアセチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(フェノキシアセチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.７０ｇ(
１.３７ミリモル)およびテトラヒドロフラン３ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ １
.８ｍＬ(１.７８ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物をＨ2 Ｏ ３ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、ガム状の固形物を得た。酢酸エ
チルを加え、この混合物を一晩冷却した。濾過することにより、４-(４-メトキ シベンゼンスルホニル)-１-(フェノキシアセチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ- １Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸を結晶として得た。融点１８８〜
１９１℃。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における上記化合物の０.４９６ｇ(１ミ リモル)試料に、塩化オキサリル１ｍＬ(２ミリモル)を加えた後、Ｎ,Ｎ-ジメチ ルホルムアミド７７.４μＬ(１ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、室温 で１時間攪拌した(溶液Ａと呼ぶ)。別のフラスコにヒドロキシルアミン塩酸塩０
.２７８ｇ(４ミリモル)、Ｈ2Ｏ ０.５ｍＬおよびトリエチルアミン８３６.３μ Ｌ(５ミリモル)を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、０℃に冷却した( 溶液Ｂと呼ぶ)。冷却した溶液Ｂを(０℃に)冷却・攪拌した溶液Ａに加えた後、 この混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ 2 Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、１Ｎ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン-酢酸エチル(３：
９７)から結晶化させて、白色の結晶０.３９６ｇを得た。融点１５９〜１６３℃
。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.９；Ｎ，８.２； 実測値：Ｃ，５８.４；Ｈ，５.１；Ｎ，７.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５１２(Ｍ＋Ｈ)。
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(フェノキシアセチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル０.７０ｇ(
１.３７ミリモル)およびテトラヒドロフラン３ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ １
.８ｍＬ(１.７８ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物をＨ2 Ｏ ３ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、ガム状の固形物を得た。酢酸エ
チルを加え、この混合物を一晩冷却した。濾過することにより、４-(４-メトキ シベンゼンスルホニル)-１-(フェノキシアセチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ- １Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸を結晶として得た。融点１８８〜
１９１℃。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における上記化合物の０.４９６ｇ(１ミ リモル)試料に、塩化オキサリル１ｍＬ(２ミリモル)を加えた後、Ｎ,Ｎ-ジメチ ルホルムアミド７７.４μＬ(１ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、室温 で１時間攪拌した(溶液Ａと呼ぶ)。別のフラスコにヒドロキシルアミン塩酸塩０
.２７８ｇ(４ミリモル)、Ｈ2Ｏ ０.５ｍＬおよびトリエチルアミン８３６.３μ Ｌ(５ミリモル)を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、０℃に冷却した( 溶液Ｂと呼ぶ)。冷却した溶液Ｂを(０℃に)冷却・攪拌した溶液Ａに加えた後、 この混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ 2 Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、１Ｎ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン-酢酸エチル(３：
９７)から結晶化させて、白色の結晶０.３９６ｇを得た。融点１５９〜１６３℃
。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７；Ｈ，４.９；Ｎ，８.２； 実測値：Ｃ，５８.４；Ｈ，５.１；Ｎ，７.８； 質量スペクトル(ＥＳ)５１２(Ｍ＋Ｈ)。
【０４２６】 実施例５９ １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド 参考例１８１の１-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- ７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸メチル１.２６ｇ(２.７２ミリモル)、１Ｎ ＮａＯＨ ３.５３ｍＬおよび テトラヒドロフラン１０ｍＬの混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を
真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させ、溶媒を除去して、固形物を得た。この物質を真空オーブン中で乾燥させ、
固形物１.０６ｇを得た。融点１０１〜１０５℃。 上で製造した１-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-
メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン
酸の１.０２ｇ(２.２７ミリモル)試料を１Ｎ ＫＯＨ ２.５７ｍＬに溶解した。 トルエンを数回加え、各添加後に溶媒を除去した。残渣を真空オーブン中で乾燥
させて、カリウム塩１.１ｇを得た。ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ｍＬ中における塩化オキサ
リル２.２６ｍＬ(４.５２ミリモル)の混合物を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)０.３５１ｍＬ(４.５２ミリモル)を滴下した。この混合物を
５分間攪拌し、カリウム塩(１.１ｇ)を加えた。この混合物を室温に加温し、窒 素下で２時間攪拌した。この混合物を(０℃に)冷却し、この混合物をテトラヒド
ロフラン-水(８：２)１ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩０.６２８ｇ( ９.０４ミリモル)、トリエチルアミン１.８９ｍＬ(１３.５６ミリモル)の(０℃ に)冷却した混合物に加えた。この混合物を攪拌し、０℃で１０分間冷却した後 、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2-Ｈ2Ｏで希釈
し、２Ｎクエン酸で酸性(ｐＨ４)にした。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ
ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液
を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、溶媒を真空下で除去し
て、固形物０.７３ｇを得た。酢酸エチルから結晶化させることにより、結晶０.
３２ｇを得た。融点１４６〜１４８℃。
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド 参考例１８１の１-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- ７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸メチル１.２６ｇ(２.７２ミリモル)、１Ｎ ＮａＯＨ ３.５３ｍＬおよび テトラヒドロフラン１０ｍＬの混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を
真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させ、溶媒を除去して、固形物を得た。この物質を真空オーブン中で乾燥させ、
固形物１.０６ｇを得た。融点１０１〜１０５℃。 上で製造した１-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-
メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン
酸の１.０２ｇ(２.２７ミリモル)試料を１Ｎ ＫＯＨ ２.５７ｍＬに溶解した。 トルエンを数回加え、各添加後に溶媒を除去した。残渣を真空オーブン中で乾燥
させて、カリウム塩１.１ｇを得た。ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ｍＬ中における塩化オキサ
リル２.２６ｍＬ(４.５２ミリモル)の混合物を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)０.３５１ｍＬ(４.５２ミリモル)を滴下した。この混合物を
５分間攪拌し、カリウム塩(１.１ｇ)を加えた。この混合物を室温に加温し、窒 素下で２時間攪拌した。この混合物を(０℃に)冷却し、この混合物をテトラヒド
ロフラン-水(８：２)１ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩０.６２８ｇ( ９.０４ミリモル)、トリエチルアミン１.８９ｍＬ(１３.５６ミリモル)の(０℃ に)冷却した混合物に加えた。この混合物を攪拌し、０℃で１０分間冷却した後 、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2-Ｈ2Ｏで希釈
し、２Ｎクエン酸で酸性(ｐＨ４)にした。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ
ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液
を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、溶媒を真空下で除去し
て、固形物０.７３ｇを得た。酢酸エチルから結晶化させることにより、結晶０.
３２ｇを得た。融点１４６〜１４８℃。
【０４２７】 実施例６０ １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例５９に記載したように、参考例１８５の１-ベンゾイル-４-(４-メトキ シベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベ ンゾジアゼピン-３-カルボン酸０.８３ｇ(１.７１ミリモル)を１Ｎ ＫＯＨ １. ８７ｍＬでカリウム塩に変換し、この塩を塩化オキサリル-ＤＭＦと反応させて 、酸塩化物を得た。これをヒドロキシルアミンと反応させた。反応物からの固形
物は、ＣＨ2Ｃｌ2から黄色の固形物０.２０ｇを与えた。融点１３７〜１３９℃ 。
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例５９に記載したように、参考例１８５の１-ベンゾイル-４-(４-メトキ シベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベ ンゾジアゼピン-３-カルボン酸０.８３ｇ(１.７１ミリモル)を１Ｎ ＫＯＨ １. ８７ｍＬでカリウム塩に変換し、この塩を塩化オキサリル-ＤＭＦと反応させて 、酸塩化物を得た。これをヒドロキシルアミンと反応させた。反応物からの固形
物は、ＣＨ2Ｃｌ2から黄色の固形物０.２０ｇを与えた。融点１３７〜１３９℃ 。
【０４２８】 実施例６１ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ
イル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例５９に記載したように、参考例１８９の４-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)-１-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-８-クロロ-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸(融点１８４〜１８
６℃)１.２０ｇからカリウム塩を製造し、塩化オキサリル-ＤＭＦと反応させ、 酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させて、固形物１.２０ｇを得た。酢酸エ チル-メタノール(９５：５)を用いた厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグ ラフィーにより、固形物０.５８ｇを得た。融点１３４℃(分解)。質量スペクト ル(ＥＳ)６０１(Ｍ＋Ｈ)。
イル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例５９に記載したように、参考例１８９の４-(４-メトキシベンゼンスル ホニル)-１-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-８-クロロ-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸(融点１８４〜１８
６℃)１.２０ｇからカリウム塩を製造し、塩化オキサリル-ＤＭＦと反応させ、 酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させて、固形物１.２０ｇを得た。酢酸エ チル-メタノール(９５：５)を用いた厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグ ラフィーにより、固形物０.５８ｇを得た。融点１３４℃(分解)。質量スペクト ル(ＥＳ)６０１(Ｍ＋Ｈ)。
【０４２９】 実施例６２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１に記載したように、参考例１８７の４-(４-メトキシベンゼンスルホ ニル)-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾ
ジアゼピン-３-カルボン酸０.５５ｇを塩化オキサリルと反応させ、得られた酸 塩化物をヒドロキシルアミンと反応させて、固形物０.４０ｇを得た。酢酸エチ ル-メタノール(７：３)を用いた厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフ ィーにより、生成物０.１５０ｇをオフホワイト色の発泡物として得た。質量ス ペクトル(ＥＳ)４３４.３(Ｍ−Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.２；Ｈ，５.８；Ｎ，９.７； 実測値：Ｃ，５４.０；Ｈ，５.８；Ｎ，９.３。
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１に記載したように、参考例１８７の４-(４-メトキシベンゼンスルホ ニル)-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾ
ジアゼピン-３-カルボン酸０.５５ｇを塩化オキサリルと反応させ、得られた酸 塩化物をヒドロキシルアミンと反応させて、固形物０.４０ｇを得た。酢酸エチ ル-メタノール(７：３)を用いた厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフ ィーにより、生成物０.１５０ｇをオフホワイト色の発泡物として得た。質量ス ペクトル(ＥＳ)４３４.３(Ｍ−Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.２；Ｈ，５.８；Ｎ，９.７； 実測値：Ｃ，５４.０；Ｈ，５.８；Ｎ，９.３。
【０４３０】 実施例６３ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカル ボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸ヒドロキシアミド テトラヘドロン(Tetrahedron),53,7557-7576(1997)に記載の２-フルオロ安息 香酸エチルをアミンと反応させる一般的な反応について記載されているように、
２-フルオロ安息香酸エチルをピラゾールとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを還流 することにより反応させて、２-(１-ピラゾリル)安息香酸エチルを濃い黄色の油
状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６６.７；Ｈ，５.６；Ｎ，１３.０； 実測値：Ｃ，６６.５；Ｈ，５.４；Ｎ，１２.９。 質量スペクトル(ＥＳ)２１７.２(Ｍ＋Ｈ)。 この化合物の試料(７.０２ｇ)およびエタノール-テトラヒドロフラン(２：１)
４０ｍＬ中における５Ｎ ＮａＯＨ ８.４２ｍＬを２時間還流し、溶媒を除去し た。残渣を２Ｎクエン酸で酸性(ｐＨ６)にし、沈殿した固形物を濾過して、生成
物３.７ｇを得た。濾液のｐＨを４.５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を濃縮乾固して、生成物１.５ｇを得た。２つの収獲物を合わせて、２-(１-ピラ
ゾリル)安息香酸５.２ｇを得た。融点１４０〜１４２℃。(氷浴中で冷却した)Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における上記化合物(２.０７ｇ)にＣＨ2Ｃｌ2中における塩化
オキサリルの２Ｍ溶液１１.１ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０８５
ｍＬを加えた。この混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。溶媒を除去し、ト
ルエン２５ｍＬを(２回)加え、真空下で除去して、２-(１-ピラゾリル)ベンゾイ
ルクロリドを黄色の固形物として得た。 上記化合物の２.３ｇ試料を、参考例１８１に記載したように、ＣＨ2Ｃｌ2 １
５ｍＬ中における参考例１７９の化合物１.５ｇおよびトリエチルアミン５.１２
ｍＬと反応させて、２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-{２-[２-(１-ピラゾ
リル)フェニルカルボニル]アミノ-５-メチルベンジル}アミノ]アクリル酸メチル
を得た。この化合物を、参考例１８１に記載したように、メタノール中における
ＮａＨＣＯ3で環化させて、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１- ピラゾリル)フェニルカルボニル]-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[
１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを得た。融点２４０〜２４２℃。 上記化合物の１.１６ｇ試料を、参考例１０４に記載したように、テトラヒド ロフラン１０ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.６９ｍＬで加水分解して、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカルボニル]
-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸０.７１ｇを得た。融点１４９〜１５１℃。 実施例５９に記載したように、上記化合物１.１ｇをカリウム塩に変換し、塩 化オキサリルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、上記生成物を
白色の結晶として得た。融点１９４〜１９６℃。
２-フルオロ安息香酸エチルをピラゾールとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを還流 することにより反応させて、２-(１-ピラゾリル)安息香酸エチルを濃い黄色の油
状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６６.７；Ｈ，５.６；Ｎ，１３.０； 実測値：Ｃ，６６.５；Ｈ，５.４；Ｎ，１２.９。 質量スペクトル(ＥＳ)２１７.２(Ｍ＋Ｈ)。 この化合物の試料(７.０２ｇ)およびエタノール-テトラヒドロフラン(２：１)
４０ｍＬ中における５Ｎ ＮａＯＨ ８.４２ｍＬを２時間還流し、溶媒を除去し た。残渣を２Ｎクエン酸で酸性(ｐＨ６)にし、沈殿した固形物を濾過して、生成
物３.７ｇを得た。濾液のｐＨを４.５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を濃縮乾固して、生成物１.５ｇを得た。２つの収獲物を合わせて、２-(１-ピラ
ゾリル)安息香酸５.２ｇを得た。融点１４０〜１４２℃。(氷浴中で冷却した)Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における上記化合物(２.０７ｇ)にＣＨ2Ｃｌ2中における塩化
オキサリルの２Ｍ溶液１１.１ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０８５
ｍＬを加えた。この混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。溶媒を除去し、ト
ルエン２５ｍＬを(２回)加え、真空下で除去して、２-(１-ピラゾリル)ベンゾイ
ルクロリドを黄色の固形物として得た。 上記化合物の２.３ｇ試料を、参考例１８１に記載したように、ＣＨ2Ｃｌ2 １
５ｍＬ中における参考例１７９の化合物１.５ｇおよびトリエチルアミン５.１２
ｍＬと反応させて、２-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-{２-[２-(１-ピラゾ
リル)フェニルカルボニル]アミノ-５-メチルベンジル}アミノ]アクリル酸メチル
を得た。この化合物を、参考例１８１に記載したように、メタノール中における
ＮａＨＣＯ3で環化させて、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１- ピラゾリル)フェニルカルボニル]-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[
１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを得た。融点２４０〜２４２℃。 上記化合物の１.１６ｇ試料を、参考例１０４に記載したように、テトラヒド ロフラン１０ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.６９ｍＬで加水分解して、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカルボニル]
-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸０.７１ｇを得た。融点１４９〜１５１℃。 実施例５９に記載したように、上記化合物１.１ｇをカリウム塩に変換し、塩 化オキサリルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、上記生成物を
白色の結晶として得た。融点１９４〜１９６℃。
【０４３１】 実施例６４ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカル ボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸ヒドロキシアミド テトラヘドロン(Tetrahedron),53,7557(1997)に記載されているように製造し た２-モルホリノ安息香酸エチルをテトラヒドロフラン-エタノール(８：２)中に
おける１０Ｎ ＮａＯＨと共に１.５時間還流して、２-モルホリノ安息香酸を得 た。融点１５６〜１５７℃。(冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中におけるこの化合 物１.８ｇ試料にＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリル(２Ｍ)７.９ｍＬの溶液を
加えた後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０５８ｍＬを加えた。この溶液を室 温で６時間攪拌し、溶媒を除去した。トルエンを(２回)加え、除去して、２-(４
-モルホリノ)ベンゾイルクロリドを黄色の固形物として得た。 参考例１８１および１８９に記載したように、上記２-(４-モルホリノ)ベンゾ
イルクロリドを２-[(２-アミノ-４-クロロベンジル)-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチルと反応させ、生成物をメタノ
ール中におけるＮａＨＣＯ3と共に攪拌して、４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカルボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを融点１００〜 １０５℃の白色の固形物として得た。 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中におけるこの化合物０.９０ｇに、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ １.９５ｍＬを加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。２Ｎクエン酸で酸性に
して、固形物０.８２ｇを得た。融点１３６〜１４３℃。この化合物４-(４-メト
キシベンゼンスルホニル)-[２-(４-モルホリノ)フェニルカルボニル]-８-クロロ
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸(０.
７８ｇ)を、実施例６３に記載したように、カリウム塩に変換し、まず塩化オキ サリルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、生成物０.２７６ｇ を明るい黄色の固形物として得た。融点１３２℃。
３-カルボン酸ヒドロキシアミド テトラヘドロン(Tetrahedron),53,7557(1997)に記載されているように製造し た２-モルホリノ安息香酸エチルをテトラヒドロフラン-エタノール(８：２)中に
おける１０Ｎ ＮａＯＨと共に１.５時間還流して、２-モルホリノ安息香酸を得 た。融点１５６〜１５７℃。(冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中におけるこの化合 物１.８ｇ試料にＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリル(２Ｍ)７.９ｍＬの溶液を
加えた後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.０５８ｍＬを加えた。この溶液を室 温で６時間攪拌し、溶媒を除去した。トルエンを(２回)加え、除去して、２-(４
-モルホリノ)ベンゾイルクロリドを黄色の固形物として得た。 参考例１８１および１８９に記載したように、上記２-(４-モルホリノ)ベンゾ
イルクロリドを２-[(２-アミノ-４-クロロベンジル)-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)アミノ]-３-ヒドロキシプロピオン酸メチルと反応させ、生成物をメタノ
ール中におけるＮａＨＣＯ3と共に攪拌して、４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカルボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを融点１００〜 １０５℃の白色の固形物として得た。 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中におけるこの化合物０.９０ｇに、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ １.９５ｍＬを加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。２Ｎクエン酸で酸性に
して、固形物０.８２ｇを得た。融点１３６〜１４３℃。この化合物４-(４-メト
キシベンゼンスルホニル)-[２-(４-モルホリノ)フェニルカルボニル]-８-クロロ
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸(０.
７８ｇ)を、実施例６３に記載したように、カリウム塩に変換し、まず塩化オキ サリルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、生成物０.２７６ｇ を明るい黄色の固形物として得た。融点１３２℃。
【０４３２】 実施例６５ １-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における参考例１２の４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル０.２７０ｇ、４-エトキシベンゾイルクロリド０.２９１ｇおよびトリエ チルアミン５００μＬの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2 およびＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチ ルと共に摩砕して、１-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル０.２７６ｇを白色の結晶として得た。融点１８７〜１９０℃。 この化合物の０.４７ｇ試料をテトラヒドロフラン４ｍＬ中における１Ｎ Ｎａ
ＯＨ １.２ｍＬで加水分解した。Ｈ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化すること
により、酸０.４０ｇを白色の固形物として得た。融点１４４〜１５２℃。上記 化合物(０.３５ｇ)を、実施例１に記載したように、上記化合物に変換して、固 形物０.１９５ｇを得た。融点１３６〜１４２℃。
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における参考例１２の４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 メチル０.２７０ｇ、４-エトキシベンゾイルクロリド０.２９１ｇおよびトリエ チルアミン５００μＬの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2 およびＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチ ルと共に摩砕して、１-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル０.２７６ｇを白色の結晶として得た。融点１８７〜１９０℃。 この化合物の０.４７ｇ試料をテトラヒドロフラン４ｍＬ中における１Ｎ Ｎａ
ＯＨ １.２ｍＬで加水分解した。Ｈ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化すること
により、酸０.４０ｇを白色の固形物として得た。融点１４４〜１５２℃。上記 化合物(０.３５ｇ)を、実施例１に記載したように、上記化合物に変換して、固 形物０.１９５ｇを得た。融点１３６〜１４２℃。
【０４３３】 実施例６６ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラ
ゾリル)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ
アゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例６５に記載したように、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを４-
(３-メチル-１-ピラゾリル)-２-クロロベンゾリルクロリドと反応させて、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラゾリル
)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ
ン-３-カルボン酸メチルを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.３；Ｈ，４.６；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５８.２；Ｈ，４.９；Ｎ，８.９。 この化合物を、参考例１８５に記載したように、テトラヒドロフラン中におけ
る１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して、ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸誘導体を白 色の固形物として得た。この化合物を、実施例１に記載したように、塩化オキサ
リルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、生成物を白色の結晶と
して得た。融点１８９〜１９１℃。
ゾリル)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ
アゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例６５に記載したように、４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチルを４-
(３-メチル-１-ピラゾリル)-２-クロロベンゾリルクロリドと反応させて、４-( ４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラゾリル
)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ
ン-３-カルボン酸メチルを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.３；Ｈ，４.６；Ｎ，９.４； 実測値：Ｃ，５８.２；Ｈ，４.９；Ｎ，８.９。 この化合物を、参考例１８５に記載したように、テトラヒドロフラン中におけ
る１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して、ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸誘導体を白 色の固形物として得た。この化合物を、実施例１に記載したように、塩化オキサ
リルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、生成物を白色の結晶と
して得た。融点１８９〜１９１℃。
【０４３４】 実施例６７ １-ベンジル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 参考例４５の化合物１.７ｇおよびテトラヒドロフラン中におけるボラン(１Ｍ
)２５ｍＬの混合物を窒素下で一晩還流した。この溶液に、ＣＨ3ＯＨ ５ｍＬ、 ＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)および２Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを加え、この混合物を室温で
１.５時間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ 、溶媒を除去した。残渣をエタノール-ヘキサンから結晶化させて、１-ベンジル
-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４
]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１５ｇを白色の結晶として得た。融
点１２０〜１２２℃。この化合物の試料(１.０ｇ)を、参考例１０４に記載した ように、テトラヒドロフラン７ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.８ｍＬで加水 分解して、２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸誘導体０.６４ｇを白色の結晶として得た。融点１８３〜１８５℃。 この化合物の０.５５ｇ試料を酸塩化物に変換した。これを、実施例１に記載 したように、ヒドロキシルアミンと反応させて、生成物を明るい褐色の発泡物と
して得た。質量スペクトル(ＥＳ)４６８.１(Ｍ＋Ｈ)。 上記実施例６５に記載した方法を利用することにより、下記化合物を製造しう
る。
)２５ｍＬの混合物を窒素下で一晩還流した。この溶液に、ＣＨ3ＯＨ ５ｍＬ、 ＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)および２Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを加え、この混合物を室温で
１.５時間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ 、溶媒を除去した。残渣をエタノール-ヘキサンから結晶化させて、１-ベンジル
-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４
]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１５ｇを白色の結晶として得た。融
点１２０〜１２２℃。この化合物の試料(１.０ｇ)を、参考例１０４に記載した ように、テトラヒドロフラン７ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ２.８ｍＬで加水 分解して、２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸誘導体０.６４ｇを白色の結晶として得た。融点１８３〜１８５℃。 この化合物の０.５５ｇ試料を酸塩化物に変換した。これを、実施例１に記載 したように、ヒドロキシルアミンと反応させて、生成物を明るい褐色の発泡物と
して得た。質量スペクトル(ＥＳ)４６８.１(Ｍ＋Ｈ)。 上記実施例６５に記載した方法を利用することにより、下記化合物を製造しう
る。
【０４３５】 実施例６８ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-(２-チエニル)フェニル-カルボ
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド
【０４３６】 実施例６９ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-(３-チエニル)フェニル-カルボ
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド
ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド
【０４３７】 実施例７０ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(３-ピラゾール)フェニル-カル
ボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸ヒドロキシアミド
ボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸ヒドロキシアミド
【０４３８】 実施例７１ １-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド ＣＨ2Ｃｌ2 ８ｍＬ中における参考例１２の-４-(４-メトキシベンゼンスルホ ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル１.０ｇ(２.６６ミリモル)およびトリエチルアミン１.８５ｍＬ(１３. ３ミリモル)の(０℃に)冷却した溶液に、２,４-ジメトキシベンゾイルクロリド １.１７ｇ(６.６５ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸で洗浄した。有機層をＨ2Ｏ、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3、 食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル
-ヘキサン(１：１)を溶離液とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラ フィーに付して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼン スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸メチル１.０ｇを白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.１； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４１.０(Ｍ＋Ｈ)。 テトラヒドロフラン５ｍＬ中における上記化合物の０.８０ｇ(１.４８ミリモ ル)試料および１Ｎ ＮａＯＨ １.９２ｍＬ(１.９２ミリモル)を室温で１.５時間
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性 にし、冷却し、濾過して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸０.７０ｇを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.３；Ｈ，５.０；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，４.８；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５２７.０(Ｍ＋Ｈ)。 (０℃に冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬ中における上記化合物の０.８０ｇ(１.
５２ミリモル)試料を塩化オキサリル(ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ溶液)１.５ ２ｍＬ(３.０４ミリモル)に加えた。この溶液にＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１ １８μＬ(１.５２ミリモル)を加え、この溶液を０℃で１.５時間攪拌した(混合 物Ａ)。ヒドロキシルアミン塩酸塩０.４２２ｇ(６.０８ミリモル)、トリエチル アミン１.２７ｍＬ(９.１４ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５ｍＬおよ
び水０.５ｍＬの混合物を別のフラスコに調製し、室温で２０分間攪拌した後、 氷浴中で０℃に冷却した(混合物Ｂ)。混合物Ａの冷却した溶液を冷却した混合物
Ｂに加えた後、室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎク
エン酸を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 させた。溶媒を除去し、残渣をエタノールから結晶化させて、生成物０.４０ｇ を白色の結晶として得た。融点１８９〜１９１℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.７；Ｈ，５.０；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５７.６；Ｈ，４.９；Ｎ，７.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４２.２(Ｍ＋Ｈ)。
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド ＣＨ2Ｃｌ2 ８ｍＬ中における参考例１２の-４-(４-メトキシベンゼンスルホ ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸メチル１.０ｇ(２.６６ミリモル)およびトリエチルアミン１.８５ｍＬ(１３. ３ミリモル)の(０℃に)冷却した溶液に、２,４-ジメトキシベンゾイルクロリド １.１７ｇ(６.６５ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸で洗浄した。有機層をＨ2Ｏ、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3、 食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル
-ヘキサン(１：１)を溶離液とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラ フィーに付して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼン スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸メチル１.０ｇを白色の発泡物として得た。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.２；Ｎ，５.１； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４１.０(Ｍ＋Ｈ)。 テトラヒドロフラン５ｍＬ中における上記化合物の０.８０ｇ(１.４８ミリモ ル)試料および１Ｎ ＮａＯＨ １.９２ｍＬ(１.９２ミリモル)を室温で１.５時間
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性 にし、冷却し、濾過して、１-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシ ベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸０.７０ｇを白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.３；Ｈ，５.０；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.１；Ｈ，４.８；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５２７.０(Ｍ＋Ｈ)。 (０℃に冷却した)ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬ中における上記化合物の０.８０ｇ(１.
５２ミリモル)試料を塩化オキサリル(ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ溶液)１.５ ２ｍＬ(３.０４ミリモル)に加えた。この溶液にＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１ １８μＬ(１.５２ミリモル)を加え、この溶液を０℃で１.５時間攪拌した(混合 物Ａ)。ヒドロキシルアミン塩酸塩０.４２２ｇ(６.０８ミリモル)、トリエチル アミン１.２７ｍＬ(９.１４ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５ｍＬおよ
び水０.５ｍＬの混合物を別のフラスコに調製し、室温で２０分間攪拌した後、 氷浴中で０℃に冷却した(混合物Ｂ)。混合物Ａの冷却した溶液を冷却した混合物
Ｂに加えた後、室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎク
エン酸を加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 させた。溶媒を除去し、残渣をエタノールから結晶化させて、生成物０.４０ｇ を白色の結晶として得た。融点１８９〜１９１℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.７；Ｈ，５.０；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５７.６；Ｈ，４.９；Ｎ，７.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４２.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０４３９】 実施例７２ ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル
)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸ヒドロキシアミド ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ４０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル(参考例１２)２.５ｇ(６.６４ミリモル)およびトリエチルアミン４. ６３ｍＬ(３３.２ミリモル)の混合物に、クロロアセチルクロリド１.６５ｇ(１ ４.６３ミリモル)を加えた。この溶液を室温で２日間攪拌し、０℃に冷却し、ト
リエチルアミン９２６μＬおよびクロロアセチルクロリド７５０ｍｇを加えた。
この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈した。不溶の固 形物を濾別した。濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、珪藻土に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび痕跡量の
エタノールと共に摩砕した。冷却し、濾過することにより、１-(クロロアセチル
)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１, ４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル(参考例９１)０.７５ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.０；Ｈ，４.７；Ｎ，６.２； 実測値：Ｃ，５１.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：４５３.０(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中における上記化合物１.４ｇ(３.０９ミ
リモル)の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１.２ｍＬ(６.７９ミリモル
)を加えた後、１-メチルピペラジン７５３.２μＬ(６.７９ミリモル)を加えた。
この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、 １Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。クエン酸洗浄
液を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮａ2 ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１０ｇを白色のガラ
ス質として得た。 メタノール５ｍＬ中における上記化合物１.０ｇ(１.９４ミリモル)および１Ｎ
ＫＯＨ ２.３ｍＬ(２.３ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真
空下で除去した。残渣にトルエンを(２回)加え、各添加後に溶媒を真空下で除去
した。固形物を真空下、６５℃で６時間乾燥させて、４-(４-メトキシベンゼン スルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸カリウム１.１ｇを白
色の固形物として得た。 ＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液１.８５ｍＬ(３.６９ミリ
モル)に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２８６μＬ(３.６９ミリモル)を徐々に加
えた(沈殿が形成した)。この攪拌した混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における 上記化合物１.０ｇ(１.８５ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下で２時間攪
拌した(混合物Ａ)。 別のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン-水(４：１)中におけるヒドロキ シルアミン塩酸塩０.５１４ｇ(７.４ミリモル)、トリエチルアミン１.５５ｍＬ(
１１.１ミリモル)の混合物を室温で攪拌した後、０℃に冷却し、５分間攪拌した
。この混合物に(０℃に)冷却した混合物Ａを加えた後、得られた溶液を室温で一
晩攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。有機層を分離
し、濃縮乾固して、生成物１.４ｇを得た。この生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2-ＣＨ3Ｏ Ｈ-ＮＨ4ＯＨ(４５：６：１)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマ
トグラフィーに付して、褐色の固形物６５ｍｇを得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５１８.３(Ｍ＋Ｈ)。
)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸ヒドロキシアミド ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ４０ｍＬ中における４-(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル(参考例１２)２.５ｇ(６.６４ミリモル)およびトリエチルアミン４. ６３ｍＬ(３３.２ミリモル)の混合物に、クロロアセチルクロリド１.６５ｇ(１ ４.６３ミリモル)を加えた。この溶液を室温で２日間攪拌し、０℃に冷却し、ト
リエチルアミン９２６μＬおよびクロロアセチルクロリド７５０ｍｇを加えた。
この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈した。不溶の固 形物を濾別した。濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、珪藻土に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび痕跡量の
エタノールと共に摩砕した。冷却し、濾過することにより、１-(クロロアセチル
)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１, ４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル(参考例９１)０.７５ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.０；Ｈ，４.７；Ｎ，６.２； 実測値：Ｃ，５１.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：４５３.０(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中における上記化合物１.４ｇ(３.０９ミ
リモル)の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１.２ｍＬ(６.７９ミリモル
)を加えた後、１-メチルピペラジン７５３.２μＬ(６.７９ミリモル)を加えた。
この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、 １Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。クエン酸洗浄
液を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮａ2 ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１０ｇを白色のガラ
ス質として得た。 メタノール５ｍＬ中における上記化合物１.０ｇ(１.９４ミリモル)および１Ｎ
ＫＯＨ ２.３ｍＬ(２.３ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真
空下で除去した。残渣にトルエンを(２回)加え、各添加後に溶媒を真空下で除去
した。固形物を真空下、６５℃で６時間乾燥させて、４-(４-メトキシベンゼン スルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセチル]-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸カリウム１.１ｇを白
色の固形物として得た。 ＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液１.８５ｍＬ(３.６９ミリ
モル)に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２８６μＬ(３.６９ミリモル)を徐々に加
えた(沈殿が形成した)。この攪拌した混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中における 上記化合物１.０ｇ(１.８５ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下で２時間攪
拌した(混合物Ａ)。 別のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン-水(４：１)中におけるヒドロキ シルアミン塩酸塩０.５１４ｇ(７.４ミリモル)、トリエチルアミン１.５５ｍＬ(
１１.１ミリモル)の混合物を室温で攪拌した後、０℃に冷却し、５分間攪拌した
。この混合物に(０℃に)冷却した混合物Ａを加えた後、得られた溶液を室温で一
晩攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。有機層を分離
し、濃縮乾固して、生成物１.４ｇを得た。この生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2-ＣＨ3Ｏ Ｈ-ＮＨ4ＯＨ(４５：６：１)を溶媒とする厚層シリカゲルプレート上でのクロマ
トグラフィーに付して、褐色の固形物６５ｍｇを得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５１８.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０４４０】 実施例７３ ４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシアセチ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ヒドロキシアミド Ａ．Ｎ-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]セリン・メチル エステル(３-ヒドロキシ-２-[４-(４-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルア ミノ]プロピオン酸メチル) 。０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ６０ｍＬ中におけるセ リン・メチルエステル塩酸塩３.４２ｇ(２２ミリモル)およびトリエチルアミン １０.７ｍＬ(７７.０ミリモル)の混合物に、４-(４-クロロフェニルオキシ)ベン
ゼンスルホニルクロリド６.０６３ｇ(２０ミリモル)を加えた。この混合物を室 温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ 3 、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、油状物を得た 。これを真空下、６８℃で乾燥させて、固形物を得た。ヘキサン-酢酸エチルと 共に摩砕して、オフホワイト色の結晶５.８５ｇを得た。融点９０〜９４℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４９.８；Ｈ，４.２；Ｎ，３.６； 実測値：Ｃ，５０.１；Ｈ，４.１；Ｎ，３.８； 質量スペクトル(ＥＳ)：３８５.９(Ｍ＋Ｈ)。 Ｂ．３-ヒドロキシ-２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼン-スルホニル ]-(２-ニトロベンゼン)アミノ}プロピオン酸メチル 。乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルム
アミド６０ｍＬ中におけるパートＡの化合物５.５ｇ(１４.７６ミリモル)の(０ ℃に)冷却した溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％)０.６８２ｇ(１７ミリモ ル)を加えた(滴下した)。ガス発生が止んだ後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１ ５ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロミド３.７ｇ(１７ミリモル)を徐々に加
えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル２００ｍＬおよび水１５０ｍ
Ｌで希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ せた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶離液 とするシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付して、褐色の油状物４. ７ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.０；Ｈ，４.１；Ｎ，５.４； 実測値：Ｃ，５３.２；Ｈ，４.２；Ｎ，５.１； 質量スペクトル(ＥＳ)：５２１.２(Ｍ＋Ｈ)。 Ｃ．２-{(２-アミノベンジル)-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスル ホニル]アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル 。酢酸エチル-エタノール(１
：１)３００ｍＬ中におけるパートＢの化合物３.０ｇ(５.７７ミリモル)および １０％湿潤パラジウム/炭素(Ｈ2Ｏ中に５０％)０.３００ｇの混合物をパール(Pa
rr)の水素化器中、３５ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。この混合物を珪藻土 に通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を真空下、６５℃で乾燥させて
、オフホワイト色の固形物２.６３ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.３；Ｈ，４.７；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.６； 質量スペクトル(ＥＳ)：４９１.１(Ｍ＋Ｈ)。 Ｄ．２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-[２-(メトキシ アセチルアミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル 。０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ 2 ８ｍＬ中におけるパートＣの化合物０.８０ｇ(１.６３ミリモル)およびトリエ
チルアミン１.１４ｍＬ(８.１５ミリモル)の混合物にメトキシアセチルクロリド
３２８μＬ(３.５８ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥さ
せた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶媒と する厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、白色の発泡物
０.４８ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５６.７；Ｈ，４.７；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４５.２(Ｍ＋Ｈ)。 Ｅ．４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシア セチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル 。乾燥メタノール５ｍＬ中におけるパートＤの化合物０.４５ｇ(０. ８２７ミリモル)および無水ＮａＨＣＯ3 ０.０９ｇの混合物を室温で一晩攪拌し
た。溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、この混合物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、オフホワイト色の固形物０.４３ｇ を得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５７.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４５.２(Ｍ＋Ｈ)。 Ｆ．４-[(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシアセ チル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸 。メタノール８ｍＬ中におけるパートＦの化合物０.５２ｇ(０.９５６ミリモ ル)および１Ｎ ＫＯＨ １.２ｍＬ(１.２ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌 した。さらに１Ｎ ＫＯＨ ０.６ｍＬを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した 。この混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩 水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を真空下、６５℃
で乾燥させて、オフホワイト色の発泡物０.４９ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.４；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.３；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５３１.２(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ４ｍＬ中におけるパートＦの化合物０.４５ｇ(０.
８４８ミリモル)の溶液に、塩化オキサリル(ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ溶液)
８５０μＬ(１.６９ミリモル)を加えた後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０.２
μＬ(０.８４８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下で２時間攪拌した(溶液
Ａ)。別のフラスコで、ヒドロキシルアミン塩酸塩２.１２ｇ(５.０ミリモル)、 トリエチルアミン１.０７ｍＬ(７.６５ミリモル)、テトラヒドロフラン４ｍＬお
よびＨ2Ｏ ０.４ｍＬの混合物を１５分間攪拌し、０℃に冷却した。この混合物 に(０℃に)冷却した溶液Ａを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合
物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、２Ｎク エン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残
渣を、酢酸エチル中の２％メタノールを用いた厚層シリカゲルプレート上でのク
ロマトグラフィーに付して、本実施例の生成物０.２０ｇを褐色の固形物として 得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.０；Ｈ，４.４；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５３.１；Ｈ，５.０；Ｎ，６.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４６.３(Ｍ＋Ｈ)。
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ヒドロキシアミド Ａ．Ｎ-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]セリン・メチル エステル(３-ヒドロキシ-２-[４-(４-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルア ミノ]プロピオン酸メチル) 。０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ６０ｍＬ中におけるセ リン・メチルエステル塩酸塩３.４２ｇ(２２ミリモル)およびトリエチルアミン １０.７ｍＬ(７７.０ミリモル)の混合物に、４-(４-クロロフェニルオキシ)ベン
ゼンスルホニルクロリド６.０６３ｇ(２０ミリモル)を加えた。この混合物を室 温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ 3 、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、油状物を得た 。これを真空下、６８℃で乾燥させて、固形物を得た。ヘキサン-酢酸エチルと 共に摩砕して、オフホワイト色の結晶５.８５ｇを得た。融点９０〜９４℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４９.８；Ｈ，４.２；Ｎ，３.６； 実測値：Ｃ，５０.１；Ｈ，４.１；Ｎ，３.８； 質量スペクトル(ＥＳ)：３８５.９(Ｍ＋Ｈ)。 Ｂ．３-ヒドロキシ-２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼン-スルホニル ]-(２-ニトロベンゼン)アミノ}プロピオン酸メチル 。乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルム
アミド６０ｍＬ中におけるパートＡの化合物５.５ｇ(１４.７６ミリモル)の(０ ℃に)冷却した溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％)０.６８２ｇ(１７ミリモ ル)を加えた(滴下した)。ガス発生が止んだ後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１ ５ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロミド３.７ｇ(１７ミリモル)を徐々に加
えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル２００ｍＬおよび水１５０ｍ
Ｌで希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ せた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶離液 とするシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付して、褐色の油状物４. ７ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ8Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.０；Ｈ，４.１；Ｎ，５.４； 実測値：Ｃ，５３.２；Ｈ，４.２；Ｎ，５.１； 質量スペクトル(ＥＳ)：５２１.２(Ｍ＋Ｈ)。 Ｃ．２-{(２-アミノベンジル)-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスル ホニル]アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル 。酢酸エチル-エタノール(１
：１)３００ｍＬ中におけるパートＢの化合物３.０ｇ(５.７７ミリモル)および １０％湿潤パラジウム/炭素(Ｈ2Ｏ中に５０％)０.３００ｇの混合物をパール(Pa
rr)の水素化器中、３５ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。この混合物を珪藻土 に通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を真空下、６５℃で乾燥させて
、オフホワイト色の固形物２.６３ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.３；Ｈ，４.７；Ｎ，５.７； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.６； 質量スペクトル(ＥＳ)：４９１.１(Ｍ＋Ｈ)。 Ｄ．２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-[２-(メトキシ アセチルアミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル 。０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ 2 ８ｍＬ中におけるパートＣの化合物０.８０ｇ(１.６３ミリモル)およびトリエ
チルアミン１.１４ｍＬ(８.１５ミリモル)の混合物にメトキシアセチルクロリド
３２８μＬ(３.５８ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥さ
せた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶媒と する厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、白色の発泡物
０.４８ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５６.７；Ｈ，４.７；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４５.２(Ｍ＋Ｈ)。 Ｅ．４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシア セチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸メチル 。乾燥メタノール５ｍＬ中におけるパートＤの化合物０.４５ｇ(０. ８２７ミリモル)および無水ＮａＨＣＯ3 ０.０９ｇの混合物を室温で一晩攪拌し
た。溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、この混合物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、オフホワイト色の固形物０.４３ｇ を得た。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，５.１； 実測値：Ｃ，５７.６；Ｈ，４.６；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４５.２(Ｍ＋Ｈ)。 Ｆ．４-[(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシアセ チル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸 。メタノール８ｍＬ中におけるパートＦの化合物０.５２ｇ(０.９５６ミリモ ル)および１Ｎ ＫＯＨ １.２ｍＬ(１.２ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌 した。さらに１Ｎ ＫＯＨ ０.６ｍＬを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した 。この混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩 水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を真空下、６５℃
で乾燥させて、オフホワイト色の発泡物０.４９ｇを得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.４；Ｎ，５.３； 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，４.３；Ｎ，５.０； 質量スペクトル(ＥＳ)：５３１.２(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2 ４ｍＬ中におけるパートＦの化合物０.４５ｇ(０.
８４８ミリモル)の溶液に、塩化オキサリル(ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ溶液)
８５０μＬ(１.６９ミリモル)を加えた後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０.２
μＬ(０.８４８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下で２時間攪拌した(溶液
Ａ)。別のフラスコで、ヒドロキシルアミン塩酸塩２.１２ｇ(５.０ミリモル)、 トリエチルアミン１.０７ｍＬ(７.６５ミリモル)、テトラヒドロフラン４ｍＬお
よびＨ2Ｏ ０.４ｍＬの混合物を１５分間攪拌し、０℃に冷却した。この混合物 に(０℃に)冷却した溶液Ａを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合
物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、２Ｎク エン酸、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残
渣を、酢酸エチル中の２％メタノールを用いた厚層シリカゲルプレート上でのク
ロマトグラフィーに付して、本実施例の生成物０.２０ｇを褐色の固形物として 得た。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ7Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.０；Ｈ，４.４；Ｎ，７.７； 実測値：Ｃ，５３.１；Ｈ，５.０；Ｎ，６.７； 質量スペクトル(ＥＳ)：５４６.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０４４１】 実施例７４ ４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(２-チエニルカ ルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸ヒドロキシアミド 下記の反応を実施例７３のパートＤ、ＥおよびＦに記載したように実施した。
２-{(２-アミノベンジル)-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]
アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル(実施例７３のパートＣの化合物)の １.４ｇ(２.８５ミリモル)試料を２-チオフェンカルボニルクロリド１.２５ｇ( ８.５５ミリモル)と反応させて、２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼン スルホニル]-[２-(２-チエニルカルボニル-アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸
メチル１.７ｇを黄色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５８３.１(Ｍ＋Ｈ)。 上記化合物１.５ｇとメタノール８ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ3 ０.２５１ｇと
の反応により、４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(２
-チエニルカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ
ン-３-カルボン酸メチル１.６ｇを黄色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５８３.１(Ｍ＋Ｈ)。 テトラヒドロフラン６ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ３.３ｍＬによる上記化 合物１.５ｇの加水分解により、４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンス ルホニル]-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１, ４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸１.２ｇをオフホワイト色の発泡物として得
た。実施例７３に記載したように、上記ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸１.０ ｇを塩化オキサリルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、本実施
例の生成物を固体(オフホワイト色の発泡物)として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５８４.２(Ｍ＋Ｈ)。
２-{(２-アミノベンジル)-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]
アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル(実施例７３のパートＣの化合物)の １.４ｇ(２.８５ミリモル)試料を２-チオフェンカルボニルクロリド１.２５ｇ( ８.５５ミリモル)と反応させて、２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼン スルホニル]-[２-(２-チエニルカルボニル-アミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸
メチル１.７ｇを黄色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５８３.１(Ｍ＋Ｈ)。 上記化合物１.５ｇとメタノール８ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ3 ０.２５１ｇと
の反応により、４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(２
-チエニルカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピ
ン-３-カルボン酸メチル１.６ｇを黄色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５８３.１(Ｍ＋Ｈ)。 テトラヒドロフラン６ｍＬ中における１Ｎ ＮａＯＨ ３.３ｍＬによる上記化 合物１.５ｇの加水分解により、４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンス ルホニル]-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１, ４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸１.２ｇをオフホワイト色の発泡物として得
た。実施例７３に記載したように、上記ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸１.０ ｇを塩化オキサリルと反応させた後、ヒドロキシルアミンと反応させて、本実施
例の生成物を固体(オフホワイト色の発泡物)として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５８４.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０４４２】 実施例７５ ４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(ベンゾイル)-２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロ キシアミド 下記の反応を実施例７３のパートＤ、ＥおよびＦに記載したように実施した。
実施例７３の化合物Ｃの１.０ｇ(２.０４ミリモル)試料を塩化ベンゾイル７１０
μＬ(６.１０ミリモル)と反応させて、２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベン
ゼンスルホニル]-[２-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル１
.２５ｇを褐色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５７７.２(Ｍ＋Ｈ)。 上記化合物１.１ｇ(１.９ミリモル)とメタノール８ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ 3 ０.２０８ｇ(２.４８ミリモル)との反応により、４-[４-(４-クロロフェニル オキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(ベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１ｇを褐色の油状物として 得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５７７.１(Ｍ＋Ｈ)。 上記化合物の１.０ｇ(１.７３ミリモル)試料をテトラヒドロフラン５ｍＬ中に
おける１Ｎ ＮａＯＨ ２.３ｍＬ(２.７５ミリモル)で加水分解して、４-[４-(４
-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(ベンゾイル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸０.５０ｇを白色の発
泡物として得た。実施例７３に記載したように、上記ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸０.４６０ｇ(０.８１７ミリモル)を塩化オキサリルと反応させた後、ヒド
ロキシルアミンと反応させて、本実施例の生成物０.０４ｇを明るい褐色の固形 物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５７８.２(Ｍ＋Ｈ)。
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロ キシアミド 下記の反応を実施例７３のパートＤ、ＥおよびＦに記載したように実施した。
実施例７３の化合物Ｃの１.０ｇ(２.０４ミリモル)試料を塩化ベンゾイル７１０
μＬ(６.１０ミリモル)と反応させて、２-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベン
ゼンスルホニル]-[２-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]アミノ}アクリル酸メチル１
.２５ｇを褐色の油状物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５７７.２(Ｍ＋Ｈ)。 上記化合物１.１ｇ(１.９ミリモル)とメタノール８ｍＬ中におけるＮａＨＣＯ 3 ０.２０８ｇ(２.４８ミリモル)との反応により、４-[４-(４-クロロフェニル オキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(ベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸メチル１.１ｇを褐色の油状物として 得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５７７.１(Ｍ＋Ｈ)。 上記化合物の１.０ｇ(１.７３ミリモル)試料をテトラヒドロフラン５ｍＬ中に
おける１Ｎ ＮａＯＨ ２.３ｍＬ(２.７５ミリモル)で加水分解して、４-[４-(４
-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(ベンゾイル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸０.５０ｇを白色の発
泡物として得た。実施例７３に記載したように、上記ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸０.４６０ｇ(０.８１７ミリモル)を塩化オキサリルと反応させた後、ヒド
ロキシルアミンと反応させて、本実施例の生成物０.０４ｇを明るい褐色の固形 物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：５７８.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０４４３】 実施例７６ ４-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシアセチル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド Ａ．ＣＨ2Ｃｌ2 ９０ｍＬ中におけるＤ,Ｌ-セリン・メチルエステル塩酸塩６.
８４ｇ(４４ミリモル)およびトリエチルアミン２１.４ｍＬ(１４４ミリモル)の 冷却した混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬ中における４-(４-ピリジニルオキシ)ベ
ンゼンスルホニルクロリド１０.７８ｇ(４０ミリモル)の溶液を加えた。この混 合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍＬで希釈し、この溶液をＨ2Ｏ、１
Ｎ ＮａＨＣＯ3、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。
溶媒を真空下で除去して、固形物を得た。２Ｎクエン酸水溶液の洗浄液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3で塩基性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒を除去して、固形物 を除去した。固形物の２つの収獲物を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄した後、ヘキサンで 洗浄した。この固形物を８０℃で乾燥させて、３-ヒドロキシ-２-[４-(４-ピリ ジニルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオン酸メチル１０.９５ｇを白
色の結晶として得た。融点１３７〜１３９℃。 Ｂ．０℃に冷却した乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド３５ｍＬ中におけるパー
トＡの生成物４.５ｇ(１２.７８ミリモル)の溶液に、ＮａＨＣＯ3(油中６０％) ０.６６２ｇ(１６.６１ミリモル)を加えた(滴下した)。この混合物を１５分間攪
拌し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロ ミド３.５９ｇ(１６.６１ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、
酢酸エチル(２００ｍＬ)およびＨ2Ｏ(１００ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し 、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を除去し、固形物 ５.９ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサン(１０：１)を溶離液とするシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーにより、２-{(２-ニトロベンジル)-[４-(４-ピリジ
ニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.
４ｇをオフホワイト色の固形物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：４８８.１(Ｍ＋Ｈ)。 パートＢの化合物を、実施例７３のパートＤ、ＥおよびＦに記載したように、
本実施例の生成物に変換した。
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド Ａ．ＣＨ2Ｃｌ2 ９０ｍＬ中におけるＤ,Ｌ-セリン・メチルエステル塩酸塩６.
８４ｇ(４４ミリモル)およびトリエチルアミン２１.４ｍＬ(１４４ミリモル)の 冷却した混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬ中における４-(４-ピリジニルオキシ)ベ
ンゼンスルホニルクロリド１０.７８ｇ(４０ミリモル)の溶液を加えた。この混 合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍＬで希釈し、この溶液をＨ2Ｏ、１
Ｎ ＮａＨＣＯ3、２Ｎクエン酸、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。
溶媒を真空下で除去して、固形物を得た。２Ｎクエン酸水溶液の洗浄液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3で塩基性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒を除去して、固形物 を除去した。固形物の２つの収獲物を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄した後、ヘキサンで 洗浄した。この固形物を８０℃で乾燥させて、３-ヒドロキシ-２-[４-(４-ピリ ジニルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオン酸メチル１０.９５ｇを白
色の結晶として得た。融点１３７〜１３９℃。 Ｂ．０℃に冷却した乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド３５ｍＬ中におけるパー
トＡの生成物４.５ｇ(１２.７８ミリモル)の溶液に、ＮａＨＣＯ3(油中６０％) ０.６６２ｇ(１６.６１ミリモル)を加えた(滴下した)。この混合物を１５分間攪
拌し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中における２-ニトロベンジルブロ ミド３.５９ｇ(１６.６１ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、
酢酸エチル(２００ｍＬ)およびＨ2Ｏ(１００ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し 、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を除去し、固形物 ５.９ｇを得た。酢酸エチル-ヘキサン(１０：１)を溶離液とするシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーにより、２-{(２-ニトロベンジル)-[４-(４-ピリジ
ニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル１.
４ｇをオフホワイト色の固形物として得た。 質量スペクトル(ＥＳ)：４８８.１(Ｍ＋Ｈ)。 パートＢの化合物を、実施例７３のパートＤ、ＥおよびＦに記載したように、
本実施例の生成物に変換した。
【０４４４】 実施例７７ １-(ベンゾイル)-４-(４-ペンチルオキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド トルエン１２ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド３ｍＬ中におけるトリフ
ェニルホスフィン１.２４ｇ(４.８２ミリモル)の攪拌した溶液に、１-ペンタノ ール５２４μＬ(４.８２ミリモル)および１-(ベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸メチル１.５ｇ(３.２２ミリモル)を加えた。この攪拌した混合物 にアゾジカルボン酸ジエチル２５９μＬ(４.８２ミリモル)を加え、この混合物 を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：３)を溶媒 とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分の
濃縮により、白色の固形物１.５９ｇを得た。融点１７０〜１７２℃。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ6として)： 計算値：Ｃ，６４.９；Ｈ，６.０；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６４.７；Ｈ，６.０；Ｎ，５.４。 上記化合物の１.４ｇ(２.６１ミリモル)試料およびテトラヒドロフラン７ｍＬ
中における１Ｎ ＫＯＨ ３.４ｍＬ(３.４ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌
し、溶媒を真空下で除去した。残渣にトルエンを加え、溶媒を除去した(２回繰 り返した)。残渣を真空下、８５℃で一晩乾燥させて、１-(ベンゾイル)-４-(４-
ペンチルオキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４] ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸１.５ｇをカリウム塩として得た。ＣＨ2Ｃｌ2
１０ｍＬに、ＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリル(２.０Ｍ)４.８ｍＬ(９.６ミ
リモル)を加え、この溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメ チルホルムアミド７４０μＬ(９.５６ミリモル)および乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホル ムアミド５ｍＬ中における上記カリウム塩１.３４ｇ(２.３９ミリモル)を加えた
。この混合物を室温で１.５時間攪拌し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１ ０ｍＬ中における５０％ヒドロキシルアミン水溶液２.２ｍＬ(３５.９ミリモル)
の(０℃に)冷却した溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2 で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で濃縮乾固した。 残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに
溶解した。この溶液をＨ2Ｏで３回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で
)乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空下、８５℃で一晩乾燥させて、生成物 ０.９６ｇを白色の発泡物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)５３８.０(Ｍ＋Ｈ)
。
ェニルホスフィン１.２４ｇ(４.８２ミリモル)の攪拌した溶液に、１-ペンタノ ール５２４μＬ(４.８２ミリモル)および１-(ベンゾイル)-４-(４-ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸メチル１.５ｇ(３.２２ミリモル)を加えた。この攪拌した混合物 にアゾジカルボン酸ジエチル２５９μＬ(４.８２ミリモル)を加え、この混合物 を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：３)を溶媒 とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分の
濃縮により、白色の固形物１.５９ｇを得た。融点１７０〜１７２℃。 元素分析の結果(Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ6として)： 計算値：Ｃ，６４.９；Ｈ，６.０；Ｎ，５.２； 実測値：Ｃ，６４.７；Ｈ，６.０；Ｎ，５.４。 上記化合物の１.４ｇ(２.６１ミリモル)試料およびテトラヒドロフラン７ｍＬ
中における１Ｎ ＫＯＨ ３.４ｍＬ(３.４ミリモル)の混合物を室温で２時間攪拌
し、溶媒を真空下で除去した。残渣にトルエンを加え、溶媒を除去した(２回繰 り返した)。残渣を真空下、８５℃で一晩乾燥させて、１-(ベンゾイル)-４-(４-
ペンチルオキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４] ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸１.５ｇをカリウム塩として得た。ＣＨ2Ｃｌ2
１０ｍＬに、ＣＨ2Ｃｌ2中における塩化オキサリル(２.０Ｍ)４.８ｍＬ(９.６ミ
リモル)を加え、この溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメ チルホルムアミド７４０μＬ(９.５６ミリモル)および乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホル ムアミド５ｍＬ中における上記カリウム塩１.３４ｇ(２.３９ミリモル)を加えた
。この混合物を室温で１.５時間攪拌し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１ ０ｍＬ中における５０％ヒドロキシルアミン水溶液２.２ｍＬ(３５.９ミリモル)
の(０℃に)冷却した溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2 で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で濃縮乾固した。 残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を溶媒とするシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに
溶解した。この溶液をＨ2Ｏで３回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で
)乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空下、８５℃で一晩乾燥させて、生成物 ０.９６ｇを白色の発泡物として得た。質量スペクトル(ＥＳ)５３８.０(Ｍ＋Ｈ)
。
【０４４５】 実施例７８ １-アセチル-４-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５ｍＬ中における１-アセチル-４-(４-ヒドロキ シベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼ ピン-３-カルボン酸(０.５５ｇ)およびＮ-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(０. ４１４ｇ)の粗製混合物に、１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-エチルカル ボジイミド塩酸塩０.６８４ｇを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後 、水中におけるヒドロキシルアミン(５０％)７５０μＬを加え、この混合物を室
温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した後、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン 酸、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、固
形物を得た。酢酸エチル中における１０％メタノールを溶媒とするシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより、固形物を得た。これを真空下、７８℃で一晩乾
燥させて、オフホワイト色の発泡物を得た。質量スペクトル(ＥＳ)４０６.１(Ｍ
＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.３；Ｈ，４.７；Ｎ，１０.４； 実測値：Ｃ，５２.６；Ｈ，５.２；Ｎ，１０.４。
温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した後、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン 酸、食塩水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、固
形物を得た。酢酸エチル中における１０％メタノールを溶媒とするシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより、固形物を得た。これを真空下、７８℃で一晩乾
燥させて、オフホワイト色の発泡物を得た。質量スペクトル(ＥＳ)４０６.１(Ｍ
＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.３；Ｈ，４.７；Ｎ，１０.４； 実測値：Ｃ，５２.６；Ｈ，５.２；Ｎ，１０.４。
【０４４６】 本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定形態
で具体化してもよく、したがって、発明の範囲を示すものとしては、上記明細書
よりむしろ添付した請求の範囲を参照すべきである。
で具体化してもよく、したがって、発明の範囲を示すものとしては、上記明細書
よりむしろ添付した請求の範囲を参照すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/10 403/10 405/06 405/06 409/06 409/06 409/10 409/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シュエメイ・デュ アメリカ合衆国10989ニューヨーク州バレ ー・コテージ、シエラ・ビスタ・レイン 130番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 BB06 CC37 CC75 CC92 DD12 DD22 DD37 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC56 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA36 ZA66 ZA67 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC35
Claims (12)
- 【請求項１】 式１： 【化１】 ［式中、 Ｒは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル 、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-Ｎ
(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルから選択される(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3) アルキルまたは水素)； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化２】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＮＨＣＨ2 ＣＯ-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＯ-、ＨＣＯ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール
(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ
-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、(
Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2) m 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ＨＯ-(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリ ール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣ Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、 【化３】 アリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリールＣＨ
＝ＣＨＣＨ2-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝Ｃ ＨＣＨ2-、 【化４】 [(Ｃ1-Ｃ6)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｎ
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-； (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、 【化５】 ヘテロアリールは、 【化６】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義)； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、 【化７】 Ｍは、 【化８】 またはＮ(Ｒ')(Ｒ')(ここで、Ｒ'は上記と同意義)； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはＯＣＨ3；およびＸ'は、ハロゲン、水素 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＣＨ2ＯＨ)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、- ＣＦ3、-ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(
Ｒ')(Ｒ')または-Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1- Ｃ3)アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化９】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＮＨＣＨ2Ｃ Ｏ-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＯ-、ＨＣＯ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール( ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-
、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、ア
リール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリールＯＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ
-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、 【化１０】 (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、 【化１１】 ヘテロアリールは、 【化１２】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義))である、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、- ＣＦ3、-ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(
Ｒ')(Ｒ')または-Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1- Ｃ3)アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化１３】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が 【化１４】 [(Ｃ1-Ｃ6)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｎ
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-(ここで、Ｒ'は上記と同意義)である、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、- ＣＦ3、-ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(
Ｒ')(Ｒ')、-Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3) アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化１５】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール( ＣＨ2)nＳＯ2-または(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2 (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、 【化１６】 ヘテロアリールは、 【化１７】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義))である、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、- ＣＦ3、-ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(
Ｒ')(Ｒ')または-Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1- Ｃ3)アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化１８】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、アリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ヘテロアリール(ＣＨ 2 )アルキル、アリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-また は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＨ2- (ここで、アリールは、 【化１９】 ヘテロアリールは、 【化２０】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義))である、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 Ｒが水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、- ＣＦ3、-ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(
Ｒ')(Ｒ')または-Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル(ここで、Ｒ'は(Ｃ1- Ｃ3)アルキルまたは水素)； Ｒ4が(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化２１】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3が 【化２２】 (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、 【化２３】 Ｍは、 【化２４】 またはＮ(Ｒ')(Ｒ')(ここで、Ｒ'は上記と同意義)； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはＯＣＨ3；およびＸ'は、ハロゲン、水素 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＣＨ2ＯＨ)である、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-トリフルオロ
メチルベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルフェニルスルホニル)-２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロ キシアミド、 １-(メタンスルホニル)-１-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５- テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 、 １,４-ビス-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒ ドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-アセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(プロパン-１-スルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-５-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジニルカルボニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニルプロピオニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 １-([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 ヒドロキシアミド、 １-(４-ビフェニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 １-(３-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-フルオロベンゾイル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-３-トリフルオロメチル
ベンゾイル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(２-クロロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼン
スルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カ ルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチルベンゾイル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メチル-６-クロロベンゾイル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド、 １-(２,４-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-(２,５-ジメチルベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-(２-クロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、 １-(２-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 １-(２-クロロ-６-フルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-(２,３-ジフルオロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド、 １-(２,４-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-(２,３-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-(２,５-ジクロロベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-(２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 １-(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メトキシベンゼンスルホニル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-チエニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-(３-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-(２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-２-フラニルカルボニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-(５-クロロ-２-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-(５-クロロ-２-チエニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒ ドロキシアミド、 １-プロピオニル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ヘキサノイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(３-メトキシプロピオニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(３-チエニルカルボニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 １-(３-フラニルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 １-(トランス-クロトニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４, ５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、 １-(メタクリロイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(アセチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 １-(アミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テ トラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノアセチル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)- ２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド、 １-(シクロプロピルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-(２-チエニル)フェニルカルボ ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(４-(３-チエニル)フェニルカルボ ニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカル ボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(３-ピラゾリル)フェニルカル ボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボ ン酸ヒドロキシアミド、 １-(シクロヘキシルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-メトキシアセチル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ
アミド、 １-ベンゾイル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-７-メチル-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド
、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[(４-トリフルオロメトキシ)ベンゾ
イル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３
-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-クロロ-４-(３-メチル-１-ピラ
ゾリル)フェニルカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジ
アゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(１-ピラゾリル)フェニルカル ボニル]-７-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-モルホリノ)フェニルカル ボニル]-８-クロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-
３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(４-エトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４
,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシア ミド、 １-(シクロブチルカルボニル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３, ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシ アミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(フェニキシアセチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド
、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-(２-メトキシエチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 、 １-ベンジル-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,３,４,５-テトラヒド ロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(２,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド、 ４-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル
)アセチル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル
ボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシアセタ
ール)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン 酸ヒドロキシアミド、 ４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(２-チエニルカ ルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(ベンゾイル-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒドロキ
シアミド、および、 ４-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]-１-(メトキシアセチル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸ヒド ロキシアミド、 から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項８】 式１： 【化２５】 ［式中、 Ｒは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル 、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-Ｎ
(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルから選択される(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3) アルキルまたは水素)； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化２６】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＮＨＣＨ2 ＣＯ-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＯ-、ＨＣＯ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール
(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ
-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、(
Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2) m 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ＨＯ-(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリ ール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣ Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、 【化２７】 アリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリールＣＨ
＝ＣＨＣＨ2-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝Ｃ ＨＣＨ2-、 【化２８】 [(Ｃ1-Ｃ6)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｎ
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-； (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、 【化２９】 ヘテロアリールは、 【化３０】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義)； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、 【化３１】 Ｍは、 【化３２】 またはＮ(Ｒ')(Ｒ')(ここで、Ｒ'は上記と同意義)； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはＯＣＨ3；およびＸ'は、ハロゲン、水素 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＣＨ2ＯＨ)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項９】 それを必要とする哺乳動物におけるマトリクス金属プロテイ
ナーゼにより媒介される疾患状態を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量
の式１： 【化３３】 ［式中、 Ｒは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル 、-Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-Ｎ
(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルから選択される(ここで、Ｒ'は(Ｃ1-Ｃ3) アルキルまたは水素)； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｓ-、 【化３４】 (ここで、Ｒ''は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたは-ＯＣＨ3)； Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素またはＣＨ3； Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＮＨＣＨ2 ＣＯ-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＯ-、ＨＣＯ-、アリール(ＣＨ2)nＣＯ-、ヘテロアリール
(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)nＣＯ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ
-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＯ-ＮＨＣＨ2ＣＯ-、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルＣＯ-、(
Ｃ1-Ｃ3)アルキルＳＯ2-、アリール(ＣＨ2)nＳＯ2-、ヘテロアリール(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2)m-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(ＣＨ2) m 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ＨＯ-(Ｃ 1 -Ｃ3)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、ヘテロアリ ール-Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-、アリールＣＨ＝ＣＨＣＯ-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣ Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルＣＨ＝ＣＨＣＯ-、 【化３５】 アリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、アリールＣＨ
＝ＣＨＣＨ2-、ヘテロアリールＣＨ＝ＣＨＣＨ2-、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＨ＝Ｃ ＨＣＨ2-、 【化３６】 [(Ｃ1-Ｃ6)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-Ｎ
Ｈ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣＯ-； (ここで、ｍ＝１〜３；ｎ＝０〜３； アリールは、 【化３７】 ヘテロアリールは、 【化３８】 (ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＯＣＨ3、Ｒおよび
Ｒ'は上記と同意義)； Ｌは、水素、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＮ、-ＯＲ'、-ＳＲ'、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ2、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-Ｎ(Ｒ')ＣＯ(Ｃ1-Ｃ3)アルキ ル、Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ')(Ｒ')、-
Ｎ(Ｒ')ＣＯＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、 【化３９】 Ｍは、 【化４０】 またはＮ(Ｒ')(Ｒ')(ここで、Ｒ'は上記と同意義)； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ1-Ｃ3)アルキル； Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはＯＣＨ3；およびＸ'は、ハロゲン、水素 、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルまたは-ＣＨ2ＯＨ)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方
法。 - 【請求項１０】 医薬品としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項
記載の化合物。 - 【請求項１１】 マトリクス金属プロテイナーゼにより媒介される疾患状態
の治療用医薬品の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用
。 - 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか１項記載の式１で示される化合物
の製造方法であって、対応する酸ハロゲン化物をヒドロキシルアミンと反応させ
ることからなる製造方法。
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