JP2003505384A - ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニスト - Google Patents

ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 糖尿病性血管症等の治療に有用な低分子のブラジキニンＢ1 −受容体アンタゴニストを提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 のブラジキニンＢ1 −受容体アンタゴニストを開示する。この化合物は、糖尿病性血管症、炎症、痛み、痛覚過敏、喘息、鼻炎、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化及び多発性硬化等の、不適当なブラジキニン受容体活性に関連する疾患を治療するのに有用である。Ｑがイミダゾリル基又はピロリル基である、ピリミジン、トリアジン、及びアニリンが特に好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、ブラジキニンＢ1 −受容体アンタゴニストであるピリミジン、トリ
アジン、及びアニリンに関する。これらの化合物は、糖尿病性血管症、炎症、痛
み、痛覚過敏、喘息、鼻炎、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症及び多
発性硬化症といった、不適当な又は過剰なブラジキニン受容体活性に関連する疾
患の治療に有用である。
【０００２】発明の背景 ブラジキニン受容体には二つのクラスがあることが知られている。Ｂ1 受容体
（Ｂ1 −ＢＫ）は、正常の状態下での正常細胞中には存在しない。対照的に、Ｂ 2 −ＢＫ受容体は、多くのタイプの細胞や組織中で、正常に存在する。Ｂ1 受容
体（Ｂ1 −ＢＫ）は正常の状態下では存在しないが、炎症の際に、血管の筋層で
その合成が誘導される。
【０００３】 ブラジキニンＢ1 受容体には、生理病理学上の重要な役割があることを指摘す
る最近の報告がある。ドレイ及びパーキンス[Trends in Neurosci. 16, 99-104
（1993）] は、Ｂ1 受容体が、炎症の種々の状態、組織反応及び痛覚過敏と密接
に関与し得ることについて概説している。アルバレツら[Clin. Sci. 82, 513-51
9 （1992）] は、自発的高血圧ラット（ＳＨＲ）においてＢ1 受容体が存在する
ことの証拠を示しており、そしてレゴリら[PCT出願WO 98/07746]は、不適当なＢ 1 受容体活性は糖尿病の幾つかの型と関連性を有することの証拠を示している。
特に、ストレプトゾトシン糖尿病ラットモデルにおいては毛細血管の透過性が高
まることが知られており、そしてこれらの動物の門脈のＢＫ受容体が、Ｂ1 −ア
ゴニストであるｄｅｓＡｒｇ8 ＢＫに応答して、収縮性と毛細血管の透過性を高
めることが示されている。この効果は、Ｂ1 −アンタゴニストであるＬｙｓ〔Ｌ
ｅｕ〕ｄｅｓＡｒｇ9 ＢＫによって完全に抑えられたのに対し、Ｂ2 −アンタゴ
ニストＨＯＥ１４０にはこの効果は無かった。ｄｅｓＡｒｇ9 ＢＫに対する同様
の感受性の高まりが、高血圧となる前の無処理ＳＨＲ動物においても観察された
。この効果は、同じＢ1 −アンタゴニストによって逆転された。これらの結果は
、Ｂ1 −受容体が糖尿病性血管症又は高血圧性血管症に対する薬剤による予防法
のための標的であることを示すものである。
【０００４】 ブラジキニン受容体のペプチド性アンタゴニストは知られているものの、報告
されているアンタゴニストの殆どはＢ2 −受容体に対する活性を持つものである
。現在までのところ、低分子のＢ1 アンタゴニストは殆どない。Ｂ1 −ＢＫ受容
体の効果的なアンタゴニストが手に入れば有用であろう。
【０００５】本発明の要約 一つの側面において、本発明は一般式Ｉ：
【０００６】
【化３８】
【０００７】 （上式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺ
のうちの一つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨであるか
、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡはＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 はＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
【０００８】
【化３９】
【０００９】 であり、 Ａ2 はＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
−から選ばれ、 Ｑはヘテロアリール基、アリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 及
び
【００１０】
【化４０】
【００１１】 から選ばれ、 ＷはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
Ｒ8 、−ＮＲ9 Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれ、 Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 はＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 はＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この六員環は飽和若しくは芳香族の六
員炭素環と融合しても良く、 Ｒ4 はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のアリール残基若しくは
ヘテロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、
【００１２】
【化４１】
【００１３】 （上式中、Ｊ1 及びＪ2 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独
立に選ばれ、Ｇは−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
ＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−
、−Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級
アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、
−ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−か
ら選ばれ、そしてＧ’は−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−Ｓ
ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 はＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 はアリール基であり、 Ｒ7 はアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 はアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 はＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
基から選ばれ、 Ｒ10はＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
五〜七員環構造を形成し、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣ
Ｈ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11はアリール基であり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13は−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
ばれ、 ｍはゼロ又は１であり、そして ｎはゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者ともにゼロと
なることはないことを条件とする） を共有するブラジキニンＢ1 受容体アンタゴニストの一つの属に関する。
【００１４】 この属には、ピリミジン（IIａ〜IIｃ）、トリアジン（III ）、アニリン（IV
）及びピリジン（示さず）といった、下位の属、
【００１５】
【化４２】
【００１６】 が含まれると考えられる。 別の一側面において、本発明は、不適当なブラジキニン受容体活性の結果とし
て生じる状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治
療に有効な量の、式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法に関する。不適当なブ
ラジキニン受容体活性の結果として生じる状態には、糖尿病性血管症、後部毛細
血管抵抗若しくはインスリン炎関連性糖尿病の諸症状、炎症、浮腫、肝臓疾患、
喘息、鼻炎、敗血症性ショック、痛み、痛覚過敏、多発性硬化症、アテローム性
動脈硬化症、アルツハイマー病又はクローズドヘッドトラウマが含まれる。特に
重要なものは、慢性の痛み、炎症に関連する痛み及び歯痛である。インスリン炎
関連性糖尿病の諸症状には、高血糖、利尿、蛋白尿並びに亜硝酸塩及びカリクレ
インの尿排出の増加が含まれる。毛髪の生育を刺激すること又は抜け毛を防止す
ることも、このような治療を必要とする患者に、治療に有効な量の式Ｉの化合物
を投与することにより成就しうる。
【００１７】 別の一側面において、本発明は、薬学的に許容しうる担体と、式Ｉの化合物と
を含む医薬組成物に関する。この処方には、ステロイド性抗炎症薬又は非ステロ
イド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、シクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤又
は選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤をさらに含めても良い
。
【００１８】 別の一側面において、本発明はブラジキニン阻害剤の合成における中間体とし
て有用な化合物に関する。このような化合物の一つの属は、式
【００１９】
【化４３】
【００２０】 （上式中、Ｅはハロゲン又はメチルチオ基であり、Ｈａｌはハロゲンである。）
によって表される。別の一つの属は、式
【００２１】
【化４４】
【００２２】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｌは−Ｏ−、−ＣＨ 2−又は−Ｎ（
ＣＨ3 ）−である。）により表される。
【００２３】発明の詳細な説明 本発明における好ましい化合物は、式II
【００２４】
【化４５】
【００２５】 で表されるピリミジンのクラスに見出される。 これらの化合物は、式Ｉにおいて、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり、三
つ目がＣＨである。Ｘ、Ｙ及びＺがＣＨであることに応じて、三つのクラスのピ
リミジンを描くことができる。これらのうちの第一のものは４−ピリミジンアミ
ンであり、これはＺがＣＨである。これらのものは式IIａ
【００２６】
【化４６】
【００２７】 を有している。 好ましい態様においては、Ｑはイミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、ピロ
リル基、メチルピロリル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、ヒドロキシメ
チルイミダゾリル基、（ジメチルアミノメチル）イミダゾリル基、フラニル基、
メチルフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基
、キノリニル基、１−メチルピリミジン−２−オニル基、フェニル基、フルオロ
フェニル基、ヒドロキシメチル基、テトラヒドロピラニルオキシメチル基、イミ
ダゾリルメチル基、ピロリルメチル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 及び
【００２８】
【化４７】
【００２９】 から選ばれる。 特に好ましい態様においては、Ｑはピロール−１−イル基、イミダゾール−１
−イル基、フラン−３−イル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基又は４−
メチルイミダゾール−１−イル基であり、ＡはＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＷはＣｌ、ＮＨＲ9 、Ｎ（ＣＨ3 ）Ｒ9 、ＯＲ8 、ＳＲ8 、Ｒ8 、モルフォリン
−４−イル基、
【００３０】
【化４８】
【００３１】 であり、Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール
基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシク
リル基、及びＣ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＲ5 はＨであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基又はＣ1 〜Ｃ4 −ア
ルキルヘテロアリール基であり、Ｒ8 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基であり
、Ｒ9 は水素、アルキル基、置換されたアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキ
シ基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール
基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基、及びＣ1 〜Ｃ 4 −アルキルヘテロシクリル基から選ばれ、そしてｍ及びｎはゼロである。Ｗが
ＮＨＲ9 の場合、Ｒ9 の好ましい対価物としては、水素、メチル基、エチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、アリル基、シクロプロピル基、２−シアノ
エチル基、プロパルギル基、メトキシ基、メトキシエチル基、シクロプロピル基
、シクロプロピルメチル基、（メチルチオ）エチル基、３−メトキシプロピル基
、３−ピリジル基、２−（３−ピリジル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチ
ル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル−Ｎ
−オキシド基、２−ピリダジニルメチル基、スルホラン−３−イル基、３−テト
ラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロフラニルメチル基、３−（１−イミダゾ
リル）プロピル基、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基、１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル基、２−（ヒドロキシイミノ）
プロピル基、２−（メトキシイミノ）プロピル基、２−オキソ−１−プロピル基
、及び
【００３２】
【化４９】
【００３３】 （上式中、Ｒ14はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯ
ＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＯＨ、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣＯＯＨであり、
Ｒ15はＨ、ＯＣＨ3 、Ｆ及びＣｌであり、ｐは１又は２である。）である。Ｗが
【００３４】
【化５０】
【００３５】 である場合、Ｒ12はｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基又はフェニ
ル基であることが好ましい。 式IIａの他の好ましい態様においては、Ａは
【００３６】
【化５１】
【００３７】 であり、Ｒ1 はｎ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル
基、２−メチルプロピル基、３−メチル−１−ブチル基、シクロヘキシル基、２
，２−ジメチルプロピル基、ベンジル基、２−チエニルメチル基、１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジニル基、４−クロロベンジル基、２−ピラニルメ
チル基、４−ピラニルメチル基、４−ピラニル基、又は１，１−ジメチルエチル
基であり、Ｒ2 及びＲ3 はＨであり、Ｑはイミダゾリル基又はピロリル基であり
、ＷはＮＨＲ9 であり、Ｒ9 はアルキル基、シクロアルキル基又は
【００３８】
【化５２】
【００３９】 である（上式中、Ｒ14はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、
ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ば
れ、Ｒ15はＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれる。）。
【００４０】 式IIａの別の好ましい一態様においては、ＡはＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり
、Ｒ1 はイソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペン
チルメチル基、ナフチルメチル基、シクロヘキシルエチル基、２−メチルプロピ
ル基、３−メチル−１−ブチル基、シクロヘキシル基、２，２−ジメチルプロピ
ル基、ベンジル基、２−チエニルメチル基、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジニル基、４−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３，４−ジ
クロロベンジル基、２−ピラニルメチル基、４−ピラニルメチル基、４−ピラニ
ル基及び１，１−ジメチルエチル基から選ばれ、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 はＨであり
、Ｒ4 は（置換されたアリール基を含む）アリール基、インダニルメチル基、ヘ
テロアリールメチル基、ピリジニル基又は
【００４１】
【化５３】
【００４２】 であり、Ｒ16はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＨ3 、
ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣＯ
ＯＨであり、そしてＲ17はＨ、ＯＣＨ3 、Ｆ又はＣｌである。これらの化合物の
中で、Ｒ1 及びＲ2 が結合している炭素はＲの絶対配置、即ち、ｍ及びｎがゼロ
の場合Ｄ−アミノ酸誘導体の絶対配置を取っているものが好ましい。
【００４３】 一般式Ｉの他の下位の属においても好ましい態様である式IIａの別の好ましい
態様においては、Ｒ4 は
【００４４】
【化５４】
【００４５】 である。この属においては、Ｊ1 及びＪ2 のうちの一方はＨであることが好まし
く、他方はＨ、Ｃｌ又はＣＮであり、そしてＧは−ＣＨ 2−、−ＣＨ2 ＣＨ 2−
、−ＯＣＨ 2−、−Ｏ−及び−ＣＨ2 Ｎ（低級アルキル）−から選ばれる。星印
で示される炭素がＲ配置の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニストとして
のより強力な効力を有する。
【００４６】 ピリミジンの二番目のクラスである２−ピリミジンアミンにおいては、ＹはＣ
Ｈである。これらは式IIｂ
【００４７】
【化５５】
【００４８】 を有する。 好ましい態様のものはIIａである。特に好ましい態様としては、Ｑがイミダゾ
リル基、ピロリル基、ピリジニル基、フルオロフェニル基又は２−チエニル基の
ものが挙げられる。これらの化合物においては、好ましくはＡはＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ
（Ｏ）−であり、ＷはＨ、Ｃｌ、ＮＨＲ9 又はＯＲ8 であり、Ｒ1 はアルキル基
又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルシクロアルキル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 はＨで
あり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロ
アリール基であり、Ｒ8 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基であり、Ｒ9 は水素
、アルキル基、フルオロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基、
（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチオ）アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キルヘテロアリール基、又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基であり、そ
してｍ及びｎはゼロのものである。これらのうち、最も好ましい化合物は、Ｗが
ＮＨＲ9 であり、Ｒ9 が
【００４９】
【化５６】
【００５０】 （上式中、Ｒ14はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯ
ＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣＯＯＨであり、そして
Ｒ15はＨ、ＯＣＨ3 又はＣｌである。）のものである。 ピリミジンの第三番目のクラスである４−ピリミジンアミンの異なる一組にお
いては、ＸはＣＨである。これらは式IIｃ
【００５１】
【化５７】
【００５２】 を有する。 好ましい態様のものはIIａである。特に好ましい態様は、Ｑがイミダゾリル基
又はピロリル基であり、ｍ及びｎがゼロのものである。これらの化合物において
は、好ましくは、ＡはＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＷはＮＨＲ9 であり、Ｒ 1 はシクロヘキシルメチル基、２−メチルプロピル基又は３−メチル−１−ブチ
ル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 はＨであり、そしてＲ4 及びＲ9 はベンジル基
又は置換されたベンジル基である。
【００５３】 トリアジンは、式Ｉに記載の本発明の別の一つの属を形成する。この下位の属
においては、Ｘ、Ｙ及びＺは全てＮである。目的のトリアジンは、式III
【００５４】
【化５８】
【００５５】 を有する。 好ましい態様はピリミジンである。特に好ましい態様は、Ｑがイミダゾリル基
又はピロリル基のものである。これらの化合物においては、好ましくは、ＡはＲ 4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＷはＮＨＲ9 であり、Ｒ1 はシクロヘキシルメチ
ル基、２−メチルプロピル基又は３−メチル−１−ブチル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 はＨであり、そしてＲ4 及びＲ9 はベンジル基又は置換されたベンジル
基である。
【００５６】 アニリンは、式Ｉに記載の、本発明の別の一つの下位属を形成する。この下位
属においては、Ｘ、Ｙ及びＺは全てＣＨである。本発明のアニリンは、式IV
【００５７】
【化５９】
【００５８】 を有する。 好ましい態様のものはピリミジンである。特に好ましい態様は、Ｑがイミダゾ
リル基又はピロリル基のものである。これらの化合物においては、好ましくは、
ＡはＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＷはＮＨＲ9 であり、Ｒ1 はアルキル基、
シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル
シクロアルキル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 はＨであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 −
アルキルアリール基であり、Ｒ9 は
【００５９】
【化６０】
【００６０】 であり、Ｒ14はＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣＯＯＨであり、Ｒ15はＨであ
り、ＯＣＨ3 又はＣｌであり、そしてｍ及びｎはゼロである。 上記の親の属及びその下位の属に含まれる全ての化合物はブラジキニン阻害剤
として有用であるが、これらの化合物の全てが新規というわけではない。特に、
Ｑがイミダゾリル基であり、ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ又は低級アルキル基である特定の
ピリミジンは、酸化窒素シンテターゼの阻害剤としてＰＣＴ出願ＷＯ９８／３７
０７９号に開示されている。本出願に記載の請求の範囲のある特定の例外は、こ
れらの発明の機能的部分であるのにも関わらず、発明の概念の及ぶ範囲の事項が
存在しないという理由によって特許されない事項を請求することを避けるという
出願人の意図を反映したものである。
【００６１】 「アルキル」とは、直鎖又は分枝炭化水素構造及びそれらの組合せを含むこと
を意図し、炭素数が２０以下の炭化水素が一般的に好ましい。「低級アルキル基
」とは、炭素原子が１〜６のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００６２】 「シクロアルキル基」には、炭素原子が３〜１２のシクロアルキル基が含まれ
る。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペン
チル基、ｃ−ヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル
基、シクロペンチルメチル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ミルタニル基
等が挙げられる。
【００６３】 「アルケニル基」とは、一つ又は二つの不飽和の程度を持つ、直鎖、分枝又は
環状（Ｃ5 〜Ｃ6 ）配置の、Ｃ2 〜Ｃ20の炭化水素及びそれらの組合せを意味す
る。Ｃ2 〜Ｃ8 のアルケンが好ましい。アルケニル基の例としては、ビニル基、
アリル基、イソプロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ｃ−ヘキセニル基
、１−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２，４−
ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【００６４】 アルキニル基は、直鎖又は分枝配置の、Ｃ2 〜Ｃ8 のアルキニル基及びそれら
の組合せである。アルキニル基の例としては、エチン基、プロピン基、ブチン基
、ペンチン基、３−メチル−１−ブチン基、３，３−ジメチル−１−ブチン基等
が挙げられる。
【００６５】 Ｃ1 〜Ｃ20の炭化水素には、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アリール基及びそれらの組合せが含まれる。具体例としては、フ
ェネチル基、シクロヘキシルメチル基及びナフチルエチル基が挙げられる。
【００６６】 「アルコキシ基」とは、炭素原子が１〜８の、直鎖、分枝、環状配置のアルコ
キシ基及びそれらの組合せを意味する。アルコキシ基の具体例としては、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基
、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。低級アルコキシ基とは、炭素が１〜
４の基を意味する。
【００６７】 ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩが含まれ、Ｆ及びＣｌが好ましい基であ
る。「ハロフェニル基」とは、１〜５個のハロゲン原子によって置換されたフェ
ニル基を意味する。ハロフェニル基には、ペンタクロロフェニル基、ペンタフル
オロフェニル基、及び２，４，６−トリクロロフェニル基が含まれる。「フルオ
ロアルキル基」とは、１以上の水素原子がＦで置換されているアルキル残基を意
味し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基及びペンタフルオロ
エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００６８】 「アリール基」及び「ヘテロアリール基」とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれるヘ
テロ原子を０〜３個含む五員若しくは六員の芳香環又はヘテロ芳香環、Ｏ、Ｎ及
びＳから選ばれるヘテロ原子を０〜３個含む二環式の九員若しくは十員の芳香環
系又はヘテロ芳香環系、又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれるヘテロ原子を０〜３個含
む三環式の十三員若しくは十四員の芳香環系又はヘテロ芳香環系を意味し、環の
それぞれは、低級アルキル基、＝Ｏ、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、アルキルスルホニル基、メチレンジオキシ基、アルコキシエトキシ基
、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アミノスルフォニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、メチルスルホンアミド基、パーフルオロアルキル基、フェニル基、ベンジル
基、トリチル基及びフェノキシ基から相互に独立に選ばれる三つまでの置換基で
任意に置換されていても良い。六員〜十四員のアリール残基には、例えば、ベン
ゼン及びナフタレンが、そして五員〜十員のヘテロアリール残基には、例えば、
イミダゾール基、ピリジン基、インドール基、オキサゾール基、チオフェン基、
ベンゾピラノン基、ベンゾジオキサン基、ベンゾジオキソール基、チアゾール基
、フラン基、ベンズイミダゾール基、キノリン基、イソキノリン基、キノキサリ
ン基、ピリミジン基、ピリミジノン基、ピリダジン基、テトラゾール基、及びピ
ラゾール基、が含まれる。ヘテロアリール残基の具体例に関しては、ヘテロアリ
ール基は、不飽和の程度が最も高いものを意味するのはなく、少なくとも一つの
完全な芳香環が存在することだけを意味する（例えば、ベンゾジオキサン）もの
であることが理解されよう。
【００６９】 「アリールアルキル基」及び「アルキルアリール基」とは、一つのアルキル残
基を介して、アリール残基が親構造に結合したものを意味する。アルキル基は直
鎖である必要はない。具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、２−フェニ
ルプロピル基、４−クロロベンジル基等が挙げられる。アルキル基は、インダン
基（例えば、インダン−２−イル基）、テトラリン基及びフルオレン基（例えば
、フルオレン−９−イル基）又は１−ヒドロキシインダン−２−イル基等の置換
されたアルキル基等の縮合したシクロアルキル基であっても良い。「ヘテロアリ
ールアルキル基」とは、ピリジニルメチル基、ピリミジニルエチル基等の一つの
ヘテロアリール環に結合したアルキル基を含む残基を意味する。
【００７０】 「ヘテロシクロアルキル基」とは、１〜３個の炭素原子がＯ、ＮＲ（Ｒ＝Ｈ、
アルキル基）、Ｎ→Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 等のヘテロ原子で置換されたシクロア
ルキル基を意味する。この用語には、一以上の環が、低級アルキル基、＝Ｏ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、アシルアミノ基、アミノスルフォニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、メチルスルホンアミド基、パーフルオロアルキル
基、フェニル基、ベンジル基、トリチル基、及びフェノキシ基から相互に独立に
選ばれる三つまでの置換基で任意に置換された残基が含まれる。二個のヘテロ原
子が一つの炭素で分けられている場合、得られる複数種のヘテロシクロアルキル
基は水溶液中で不安定になる傾向があり、そしてそれゆえにこれらは好ましいも
のではない。かかるヘテロシクロアルキル基の具体例としては、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、２−メチル
−１，３−ジチアン、ジオキサン等が挙げられる。
【００７１】 「置換された」アルキル基、「置換された」アルケニル基、「置換された」シ
クロアルキル基、「置換された」アリール基、「置換された」ヘテロアリール基
又は「置換された」ヘテロシクロアルキル基とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、ヒ
ドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシ
エトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルフ
ォニル基、パーフルオロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、トリチル基、フ
ェノキシ基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、アルキル基、アルキレン
ジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）フルオロアルキル基、カルボキシ基（−
ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ基（即ち、アシルオキシＲＣＯＯ−）、カルボキ
シアルキル基（即ち、アルコキシカルボニル−ＣＯＯＲ）、カルボキサミド基（
−ＣＯＮＨ2 ）、アシルアミノ基（ＲＣＯＮＨ−）、シアノ基、カルボニル基、
アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルス
ルホンアミド基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルフォ
ニル基、アリールスルホンアミド基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、フ
ェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基によって水素原子
が置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテ
ロアリール基又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００７２】 本明細書に記載した化合物の多くは一つ以上の不斉中心を持ち、そしてそれゆ
えに、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として規定され得る鏡像異性
体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせうる。本発明は、ラセミ混
合物、光学的に純粋なもの、及び中間体混合物を含めた、可能性のある全ての異
性体を含むことを意図する。光学活性（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体は、キ
ラルシントン又はキラル試薬を用いて下記のようにして、又は常法により光学分
割して調製される。特定のキラリティーを目的とする場合、通常のくさびと破線
による表記法によって示され、そしてキラル中心から広がる単純な単結合は特定
の空間的配置を意味しない。通常、このような構成は鏡像異性体の混合物である
。本明細書に記載の化合物がオレフィン性の二重結合又は他の幾何不斉中心を持
ち、且つ特に断らないならば、その化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両者を含むこ
とを意図する。同様に、互変異性体の全ても包含されることを意図する。
【００７３】 上記のように、医薬組成物は、薬学的に許容しうる担体と式Ｉの化合物を含む
。この処方は、ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、シ
クロ−オキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤又は選択的シクロオキシゲナーゼ−２（
ＣＯＸ−２）阻害剤をさらに含んでも良い。医薬製剤中に包含される好ましい薬
剤としては、アリールプロピオン酸、アリール酢酸、アリール酪酸、フェナミン
酸、アリールカルボン酸、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸等のＮＳＡＩＤ
、そしてオキシカム、さらにイブプロフェンやサリチル酸誘導体等のシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、ロフェコクシブやセレコクシブ等の選択的シクロオキシゲナ
ーゼ−２阻害剤、フィナステリド、ベクロメタゾン及びヒドロコルチゾン等のス
テロイド性抗炎症薬が挙げられる。
【００７４】略号及び定義 以下の略号及び用語は本明細書を通じて以下に示したような意味を有する。 Ａｃ ＝ アセチル ＢＮＢ ＝ ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸 Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｕ ＝ ブチル ｃ− ＝ シクロ ＤＢＵ ＝ ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク−７−エン ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ2 Ｃｌ2 ＤＥＡＤ＝ アゾジカルボン酸ジエチル ＤＩＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ＝ ４−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ ＝ Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ ジメチルスルホキシド ＤＶＢ ＝ １，４−ジビニルベンゼン ＥＥＤＱ＝ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ン Ｆｍｏｃ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＧＣ ＝ ガスクロマトグラフィー ＨＡＴＵ＝ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＯＡｃ＝ 酢酸 ＨＯＢｔ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ ＝ メチル ｍｅｓｙｌ＝ メタンスルフォニル基 ＭＴＢＥ＝ メチルｔ−ブチルエーテル ＮＭＯ ＝ Ｎ−メチルモルフォリンオキシド ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール Ｐｈ ＝ フェニル基 ＰｈＯＨ＝ フェノール ＰｆＰ ＝ ペンタフルオロフェノール ＰＰＴＳ＝ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム ＰｙＢｒｏＰ＝ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ｒｔ又はＲＴ＝ 室温 sat'd or sat. ＝ 飽和した ｓ− ＝ 二級 ｔ− ＝ 三級 ＴＢＤＭＳ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＭＯＦ＝ オルトギ酸トリメチル ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル tosyl ＝ ｐ−トルエンスルフォニル Ｔｒｔ ＝ トリフェニルメチル
【００７５】 本発明の化合物は以下のようにして合成される。
【００７６】
【化６１】
【００７７】 アミノ官能基化されたTENTAGEL (商標) 樹脂１（10 g 5.2 mmol ）を塩化メチ
レン50 mL 中に懸濁し、3.73 gのリンカー酸６２（15.6 mmol ）、3.25 mL のＤ
ＩＣ（20.8 mmol ）、及び63 mg のＤＭＡＰ（0.52 mmol ）で処理した。室温で
48時間後、3.77g のリンカー酸６２、3.25 mL のＤＩＣ及び 2.1g のＨＯＢｔを
添加した。この混合物を室温で 17 時間振盪し、次いでＤＭＦで２回、塩化メチ
レンで10回洗浄して樹脂６３を得た。この樹脂６３をジクロロエタン中のアミン
Ｒ4 ＮＨ2 ６４及びＮａ（ＯＡｃ）3 ＢＨで室温で36時間処理した後、メタノー
ルで５回及び塩化メチレンで５回洗浄して、樹脂結合アミン６５を得た。このア
ミンを塩化メチレン中ＨＡＴＵ及びｉ−Ｐｒ2 ＮＥｔで室温で48時間処理してＮ
−Ｆｍｏｃアミノ酸６６と結合させて、樹脂６７を得た。樹脂６７上のＦｍｏｃ
はＤＭＦ中 30%ピペリジンで処理して除去し、得られる樹脂結合アミンを次にＤ
ＭＳＯ：ｎブタノール（１：１）中のフルオロピリミジン６８、ｉ−Ｐｒ2 ＮＥ
ｔと 100℃で18時間反応させ、次いでメタノール、塩化メチレンで洗浄して樹脂
結合生成物６９を得た。最終生成物をＴＦＡで３時間処理することにより樹脂か
ら切断して生成物７０を得た。
【００７８】 フルオロピリミジン６８は 30 mLＴＨＦ中、 315 mg の６−イミダゾリル−２
，４−ジフルオロピリミジン（1.7 mmol）、 265 mg の３−クロロベンジルアミ
ン及び 0.5 mL のｉ−Ｐｒ2 ＮＥｔと共に50℃で16時間攪拌し、次いで室温まで
冷却することにより調製した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃ
ｌ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール 4:5:1で溶出) によ
り精製して 160 mg の６８（他の位置異性体と比べ極性の強い方）を得た。
【００７９】
【化６２】
【００８０】 スキーム２は、リンカーが酸切断の代わりに光分解により切断される点を除き
、スキーム１と同様の合成法を図示する。スキーム２に示すように、2.5 g のア
ミノ官能基化されたTENTAFGEL(商標) 樹脂１（ 0.70 mmol）を10 mL の塩化メチ
レン中に懸濁し、0.882 g のリンカー酸２（2.1 mmol）、0.44 mL のＤＩＣ（2.
8 mmol）、及び17 mg のＤＭＡＰ（0.14 mmol ）で処理した。この混合物を室温
で17時間振盪した後、塩化メチレンで10回洗浄して樹脂３を得た。
【００８１】 1.13 gの樹脂３を、室温で1.5 時間、50% ＴＦＡ−塩化メチレンで処理した後
、塩化メチレンで10回、15% Ｅｔ3 Ｎ−塩化メチレン中で10分間、そして塩化メ
チレン中で５分間洗浄した。次いで、脱保護した樹脂を12 mL の塩化メチレン中
に懸濁し、449 mgのＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ（1.27 mmol ）、483 mgのＨＡＴ
Ｕ（1.27 mmol ）、及び0.50 mLのｉ−Ｐｒ2 ＮＥｔ（2.85 mmol ）で処理した
。この混合物を周囲温度で19時間振盪し、次いで５回洗浄して樹脂４を得た。樹
脂上のＦｍｏｃはＤＭＦ中の 30%ピペリジンで処理することにより除去し、得ら
れる樹脂結合アミン（0.32 mmol ）は次に 182 mg の６−イミダゾリル−２，４
−ジフルオロピリミジン（0.64 mmol ）、ＤＭＦ10 mL 中の 0.34 mLのｉ−Ｐｒ 2 ＮＥｔ（1.92 mmol ）と23℃で17時間反応させた後、ＤＭＦ、塩化メチレンで
洗浄して樹脂５を得た。この反応は他の位置異性体５ａをも生成する。
【００８２】
【化６３】
【００８３】 この化合物５ａは、上記一般式IIａの一連のピリミジン類への入口を提供する
。この両者は切断の後に分離される。単純化のため、IIｂシリーズにおけるさら
なる転換をスキーム２に示す。樹脂結合フルオリド５を、60℃で18時間、 15 mL
のＤＭＦ中の 0.25 mLの３，４−ジクロロベンジルアミン（1.6 mmol）及び 0.3
0 mLのニッグ塩基（Huenig's base)で処理した後、室温まで冷却し、ＤＭＦ、塩
化メチレンで洗浄した。最終生成物を、メタノール中17時間の光分解により樹脂
から切断して、49.2 gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン：メタノール 5:5:1で溶出）による精製により 27.2 mgの６ａ （後に、１：１の比の二つの位置異性体の混合物であると決定された）を得た。
【００８４】
【化６４】
【００８５】
【化６５】
【００８６】 スキーム３はクロロピリミジン経由の溶液相合成を例示し、スキーム４はフル
オロピリミジン経由の溶液相合成を例示する。スキーム３に示すように、ＥＤＣ
（5.18 g, 26.47 mmol）をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン（6.0 g, 24.07 mmol ）の
250 mL 塩化メチレン溶液に添加した後、2.99 mL の４−クロロベンジルアミン
（24.07 mmol）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ルで希釈し、１Ｎ−塩酸で２回、飽和ＮａＨＣＯ3 及び塩水で２回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、濃縮して、 7.92 g の粗アミド生成物を得た。これを塩化メ
チレン中の 50%ＴＦＡで室温で４時間処理した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エ
チル中に取り、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、濃縮して、アミン生成物７を定量的に得た。 遊離のアミン７の 390 mg （1.1 mmol）を、ＤＭＦ中の 0.6 mL のｉＰｒ2 ＮＥ
ｔ及び 500 mg の６−イミダゾリル−２，４−ジクロロピリミジン（2.0 mmol）
で５０℃で16時間処理した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ、水、塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン：メタノール（8:10:1）で溶出）で精製して、 200 mg の８ 及び 130 mg の９を得た。３ mL のｎ−ブタノール中の92 mg の９（0.21 mmol
）を、0.9 mLの3-クロロベンジルアミン及び１ mL のｉＰｒ2 ＮＥｔで100 ℃で
16時間処理した。次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ
、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し濃縮した。この粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール（4:5:1 ）で溶出）
で精製して、97.2 mg の１０を得た。
【００８７】 または、スキーム４に示すように、280 mgの遊離のアミン７（1.1 mmol）を、
ＴＨＦ中の 0.25 mLのｉＰｒ2 ＮＥｔ及び 200 mg の６−イミダゾリル−２，４
−ジフルオロピリミジン（1.1 mmol）で室温で13時間処理した後、酢酸エチルで
希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール（8:10:1）
で溶出）で精製して、35 mg の１１（極性の弱い方の生成物）及び 80 mgの１２ （極性の強い方の生成物）を得た。50 mL のＴＨＦ若しくはｎ−ブタノール中の
450 mgの１２（1.08 mmol ）を、1.7 g の 3- クロロベンジルアミン及び 5 mL
のｉＰｒ2 ＮＥｔで80℃で16時間処理した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール（6:12:1）で
溶出）で精製して、350 mgの１０を得た。
【００８８】
【化６６】
【００８９】
【化６７】
【００９０】 スキーム５は、Ｒ1 がヘテロシクロアルキルである亜属の一員の合成を例示す
る。スキーム５ａに従って、乾燥した 500 mL の丸底フラスコ（オーブン加熱／
アルゴン冷却）に 25 g （109.2 mmol）のＢｏｃ−イソニペコチック酸（Boc-is
onipecotic acid)（２１）を入れた。このフラスコにアルゴンを吹き込み、そし
てこの空気の存在しない系の中に注射器で 150 mL のＴＨＦを注入した。次いで
、この混合物を０℃に冷却しながら、攪拌し、油バブラーを付けた後、 131 mL
の１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液（131 mmol）をゆっくりこの溶液中に注入し、溶液を
１／２時間攪拌した。泡の発生が止まるまでこの溶液にメタノールをゆっくり滴
下した。この溶液を 200 mL の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチ
ルで２回抽出し、その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応物の収率は
白色固体として２２生成物が 22.44g （96% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）： 0.85-1.2 ppm に３Ｈマルチプレット、 1.45 ppm に９Ｈシングレット、
1.455-1.8 ppm に４Ｈマルチプレット、2.65 ppmに２Ｈ幅広シグナル、 3.45 pp
m に１Ｈ幅広シグナル、そして3.6 ppm に１Ｈ幅広シグナル。
【００９１】 250 mL の丸底フラスコに、 5.8 g（27 mmol ）の２２、8.5 g （32.37 mmol
）のトリフェニルホスフィン、及び 2.2 g（32.37 mmol）のイミダゾールを入れ
た。 100 mL の塩化メチレンを添加し、得られた溶液を０℃で約５分間攪拌した
。最後に、 8.2 g（32.37 mmol）のヨウ素を添加し、この溶液を０℃で５分間そ
して室温で約１時間攪拌した。この反応混合物を 200 mL のヘキサンで希釈し、
トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を濾過して除いた（これは全ての沈殿を
除去できるまで繰り返した）。この粗生成物を 5%-10% 酢酸エチル／ヘキサン溶
媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＴＬＣプレート上で生
成物を見るため、ホスホモリブディックアシッド染色（ＰＭＡ）を用いた。純粋
な２３の油としての収率は 2.6g （30% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
： 1.1 ppmに２Ｈクワルテット（J=12 Hz ）、1.4 ppm に９Ｈシングレット、1.
55 ppmに１Ｈ幅広シグナル、1.75 ppmに２Ｈダブレット（J=12 Hz ）、 2.65 pp
m に２Ｈ幅広シグナル、 3.05 ppm に２Ｈダブレット（J=6 Hz）、そして 4.1 p
pmに２Ｈ幅広シグナル。そのＲf ＝ 0.13 (5% 酢酸エチル/ ヘキサン溶媒系) 。
【００９２】 乾燥した250 mLの丸底フラスコ（オーブン加熱／アルゴン冷却）に、 1.3 g（
5.13mmol）のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルを入れた。こ
のフラスコにアルゴンを吹き込み、この空気の存在しない系中に100 mLのＴＨＦ
を注入した。得られた溶液を攪拌しながら−78℃まで冷却し、ヘキサメチルジシ
ラザンナトリウムのＴＨＦ0.1 M 溶液の 6.2 mL （6.15mmol）をこの溶液中に注
入した。この反応液を−78℃で 1/2時間攪拌し、この系に乾燥ＴＨＦに溶解した
2 g の２３を注入した。この溶液を−78℃で１時間、０℃で１時間、そして室温
で一晩攪拌した。この反応混合物を１ｇ（6.15 mmol ）のクエン酸を含む水溶液
で洗浄し、 200 mL の酢酸エチルで希釈した。その有機層を抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。粗混合物を、10% 酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率は固形生成物２４が 1.45 g
（61% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：0.8-1.15 ppmに３Ｈの幅広マル
チプレット、 1.25 ppm に４Ｈ幅広シグナル、 1.4 ppmに９Ｈシングレット、 1
.5 ppmに２Ｈ幅広シグナル、1.85 ppmに１Ｈ幅広トリプレット、2.6 ppm に２Ｈ
幅広クワルテット、 3.95 ppm に２Ｈ幅広シグナル、4.15 ppmに２Ｈ幅広シグナ
ル、7.15 ppmに２Ｈトリプレット（J=3.6 Hz）、7.25-7.5 ppmに６Ｈマルチプレ
ット、そして7.6 ppm に２Ｈダブレット（J=9 Hz）。そのＲf ＝ 0.22 （10% 酢
酸エチル／ヘキサン溶媒系を使用）。ＥＳＩ ＭＳ： 465 MH+。
【００９３】 100 mLの丸底フラスコに 0.35 g （0.75 mmol ）の２４を入れ、20 mL のエタ
ノールをこのフラスコに添加した。攪拌しながら、ヒドロキシルアミンの50重量
％溶液の0.5 mLを添加した後、（５分後に） 0.5 mL の氷酢酸を添加した。この
反応液を、ＴＬＣにより出発原料が消失するまで10分間攪拌した。この反応混合
物を 100 mL の酢酸エチルで希釈し、20 mL の塩水溶液を添加した後、0.5 M の
ＮａＯＨで塩基性とした。その有機層を抽出し、次いで水層を20 mL の塩化メチ
レンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗混合
物を 55%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製した。ＴＬＣプレート上の生成物スポットを見るため、ニンヒドリン染色を
用いた。純粋な２５の収率は、 0.25 g （96% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.9-1.05 ppmに１Ｈマルチプレット、1.1 ppm に３Ｈ幅広トリプレット
、1.25 ppmに３Ｈトリプレット（J=6 Hz）、 1.4 ppmに１１Ｈ幅広シグナル、1.
5-1.8 ppm に３Ｈトリプレット、2.7 ppm に２Ｈ幅広トリプレット、 3.45 ppm
に３Ｈクワルテット（J=3.6 Hz）、そして4-4.2 ppm に４Ｈマルチプレット。そ
のＲf ＝ 0.22 （55% 酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を使用）。
【００９４】 50 mL の丸底フラスコに、0.310 g （1 mmol）の２５及び 5 mL のＤＭＦを入
れた。攪拌しながら、0.22 g（1 mmol）のピリミジン／イミダゾールサブユニッ
ト及び0.35 mL （2 mmol）のジイソプロピルエチルアミン（ニッグ塩基）を添加
した。この混合物を 90 ℃で一晩攪拌した。反応混合物を 200 mL の酢酸エチル
で希釈し、水で洗浄した。その有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
。粗混合物を 80%-90%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。この反応の収率は、２位にピリミジンの置換を持つ位置
異性体が 0.14 g 、そして所望の位置異性体３６（油）が 0.12 g （25% ）（総
収率は 54%）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：0.9-1.05 ppmに１Ｈマルチ
プレット、1.15 ppmに３Ｈ幅広トリプレット、1.3 ppm に２Ｈトリプレット（J=
6 Hz）、 1.45 ppm に９Ｈシングレット、1.7 ppm に２Ｈ幅広シグナル、1.85 p
pmに２Ｈ幅広シグナル、 2.65 ppm に２Ｈ幅広トリプレット、 4.1 ppmに２Ｈ幅
広シグナル、4.2 ppm に２Ｈクワルテット（J=2.4 Hz）、 4.9 ppmに１Ｈ幅広シ
グナル、6.05 ppmに１Ｈダブレット（J=9 Hz）、 6.3 ppmに１Ｈ幅広シングレッ
ト、7.15 ppmに１Ｈシングレット、7.5 ppm に１Ｈシングレット、そして 8.3 p
pmに１Ｈシングレット。所望の位置異性体のＲf は約 0.22 （80% 酢酸エチル／
ヘキサン溶媒系を使用）であった。純粋な生成物は、480, MH+の分子イオンを生
じた。
【００９５】 50 mL の丸底フラスコに、0.12 g（0.25 mmol ）の２６、0.142 g （1mmol ）
の３−クロロベンジルアミン及び 5 mL の乾燥ｎ−ブタノールを入れた。この溶
液を 120℃で一晩攪拌した。反応混合物を200 mLの酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄した。その有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗混合物を 90%
-95%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製
した。２７（油）の収率は 0.125 g（87% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：0.9 ppm に１Ｈトリプレット（J=6 Hz）、1.1 ppm に２Ｈ幅広シグナル、1.
25 ppmに３Ｈトリプレット（J=4.8 Hz）、1.45 ppmに９Ｈシングレット、 1.65
ppm に５Ｈ幅広シグナル、2.6 ppm に２Ｈ幅広シグナル、4.1 ppm に４Ｈ幅広シ
グナル、 4.55 ppm に２Ｈダブレット（J=6 Hz）、 4.7 ppmに１Ｈ幅広シグナル
、5.4 ppm に１Ｈダブレット（J=9 Hz）、5.75 ppmに１Ｈシングレット、7.1 pp
m に１Ｈシングレット、7.2 ppm に３Ｈシングレット、7.35 ppmに１Ｈシングレ
ット、7.5 ppm に１Ｈシングレット、そして 8.25 ppm に１Ｈシングレット。こ
の生成物のＲf は約 0.28 であった（80% 酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を使用）
。純粋な生成物は 584, MH+ の分子イオンを生じた。
【００９６】 50 mL の丸底フラスコに、0.125 g （0.214 mmol）の２７及び 10 mLのＴＨＦ
を入れた。この溶液を攪拌しながら、水酸化リチウム 0.09 g （2.14 mmol ）の
10 mL水溶液を添加した。この溶液を55℃に２時間加熱した。この反応混合物を
200 mLの酢酸エチルで希釈し、0.412 g （2.14 mmol ）のクエン酸水溶液で洗浄
して存在する過剰の塩基を中和した。その有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。粗混合物を、95% 酢酸エチル／メタノール溶媒系を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。白色固体としての純粋な２８の収率は 0.1 g
（83% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： 0.9 ppmに１Ｈ幅広シグナル、
、1.1 ppm に３Ｈ幅広シグナル、1.25 ppmに２Ｈトリプレット（J=6 Hz）、1.4
ppm に９Ｈシングレット、 1.65 ppm に４Ｈ幅広シグナル、2.45 ppmに２Ｈ幅広
シグナル、4 ppm に３Ｈ幅広シグナル、4.3-4.8 ppm に２Ｈ幅広シグナル、5.85
ppmに１Ｈ幅広シグナル、7.05 ppmに１Ｈシングレット、7.15 ppmに３Ｈシング
レット、7.25 ppmに１Ｈダブレット（J=3.6 ）、7.5 ppm に１Ｈシングレット、
そして 8.5 ppmに１Ｈシングレット。この生成物のＲf は約 0.08 であった（95
% 酢酸エチル／メタノール溶媒系を使用）。純粋な生成物は分子量の 555,MH+と
一致する 556の分子イオンを生じた。
【００９７】 50 mL の丸底フラスコに、0.099 g （0.178 mmol）の２８と 20 mLの塩化メチ
レンを入れた。攪拌しながら、この溶液に、0.048g（0.356 mmol）の１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBT）及び 0.068 g（0.356 mmol）の１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（EDC ）を添加した
。次いで、溶解を助けるため１ mL のＤＭＦを添加し、ＴＬＣで酸中間体のスポ
ットが消失するまで、20分間この溶液を攪拌した。この溶液に 50 mg（0.356 mm
ol）の４−クロロベンジルアミンを添加し、２時間攪拌した。この反応混合物を
200 mL の酢酸エチルで希釈し、0.5 M 塩酸、 0.5 M水酸化ナトリウム、及び塩
水の溶液で順次洗浄した。その有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
。その粗混合物を、 100%-98% 酢酸エチル／メタノールを溶媒系とするフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。純粋な２９の油としての収率は 0.085 g（71
% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：0.9-1.3 ppm に４Ｈマルチプレット
、 1.4 ppmに９Ｈシングレット、 1.6 ppmに５Ｈ幅広シグナル、1.75-2.15 ppm
に１Ｈマルチプレット、2.6 ppm に２Ｈ幅広シグナル、 3.85 ppm に２Ｈシング
レット、4.05 ppmに１Ｈ幅広シグナル、4.3-4.6 ppm に４Ｈマルチプレット、 5
.3 ppmに１Ｈダブレット（J=6 ）、5.7 ppm に１Ｈシングレット、 7.1 ppmに２
Ｈシングレット、7.15-7.3 ppmに７Ｈマルチプレット、7.45 ppmに１Ｈシングレ
ット、そして8.25 ppmに１Ｈシングレット。この生成物のＲf は約 0.24 であっ
た（95% 酢酸エチル／メタノール溶媒系を使用）。純粋な生成物は分子量の 678
ａｍｕと一致する 679の分子イオンを生じた。
【００９８】 50 mL の丸底フラスコに、0.020 g （0.03 mmol ）の２９と 3 mL の塩化メチ
レンを入れた。攪拌しながら、1.5 mL（0.02 mmol ）のトリフルオロ酢酸を添加
し、ＴＬＣでＢｏｃ−含有中間体が消失するまでこの溶液を約20分間攪拌した。
この反応混合物を10 mL のトルエンで希釈し、２回蒸発させた。生成物３０を 5
0 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5 ＭのＮａＯＨで洗浄した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.75-1 ppmに５Ｈマルチプレット、1.5-1.8 ppm に５Ｈマルチプレット
、 1.95 ppm に１Ｈシングレット、 2.6 ppmに２Ｈクワルテット（J=14）、 3.1
ppmに１Ｈ幅広シグナル、3.65 ppmに２Ｈシングレット、4.-4.7 ppmに４Ｈマル
チプレット、5.9 ppm に１Ｈシングレット、 7.05-7.15 ppmに９Ｈマルチプレッ
ト、7.5 ppm に１Ｈシングレット、そして8.3 ppm に１Ｈシングレット。その純
粋生成物は 578ａｍｕの分子量と一致する 579の分子イオンを生じた。
【００９９】
【化６８】
【０１００】 スキーム６に概述したように、500 mLの丸底フラスコに、 10 g （55.84 mmol
）の３１、84 g（558.4 mmol）のヨウ化ナトリウム、 20.63 g（55.84 mmol）の
ｔ−ブチルヨウ化アンモニウム、及び 250 mL のアセトンをいれた。この混合物
を還流して一晩攪拌した。反応混合物を濾過して過剰のヨウ化ナトリウムを除き
、 100 mL のヘキサンで希釈した。この混合物を再度濾過してさらに残存するヨ
ウ化ナトリウムを除去した。この混合物をヘキサンで希釈しても沈殿が生成しな
くなるまで、これを繰り返した。反応収率は純粋な２−（ヨウドメチル）テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン（油として）の 9.66 g （77% ）であった。 1ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3 ）は構造と一致した。 2% 酢酸エチル／ヘキサン溶媒系及びホスホモ
リブディックアシッド染色を用いるＲf は 0.55 であった。この生成物は質量ス
ペクトルのシグナルを生じなかった。
【０１０１】 100 mLの乾燥した丸底フラスコ（オーブン加熱／アルゴン冷却）に、3.2 g （
11.80 mmol）のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルを入れ、ア
ルゴンを吹き込んだ。この空気の存在しない系中に、35 mL の乾燥したＤＭＰＵ
及び15 mL の乾燥ＴＨＦを注射器で注入した。得られる溶液を−78℃まで冷却し
、ヘキサメチルシラザンナトリウムの 0.1M ＴＨＦ溶液の 17.70 mL （1.5 mmol
）をこの系に注入し、ついで−78℃で20分間攪拌した。最後に、３２の 4 g（ 1
7.70 mmol ）を空気を含まない乾燥したＴＨＦに溶解した溶液をこの系に注入し
、さらに−78℃で 1/2時間、０℃で 1/2時間、室温で一晩攪拌した。この反応混
合物を 300 mL の酢酸エチルで希釈し、ＤＭＰＵを除去するため 50 mLの水で５
回洗浄した。その有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その粗混合
物を 4-11%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。反応収率は極性の弱い方のジアステレオマーである３３が 1.5
7 g 、そして極性の強い方のジアステレオマーである３３が 0.33 g であった。
総収率は 1.9 g（44% ）であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）はその構造と一致
した。これらのジアステレオマーはＴＬＣで部分的に重なり、５% 酢酸エチル／
ヘキサン溶媒系を用いるＲf は 0.55 であった。この生成物はその分子量 365と
一致する 366の分子イオンを生じた。
【０１０２】 留意点：この合成の残りを通して、手順は、明確性のため、極性の強い方のジ
アステレオマーの使用に関するものである。 ３３から３４ヘの脱保護及び精製はイソニペコチン酸アナログに対する手順と
同じ手順に従う（２５の合成をその順序で見よ）。 この粗混合物を80-90%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、ニンヒドリンで染色した。この反応の収率は 68%であっ
た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）はその構造と一致した。90% 酢酸エチル／ヘキサ
ン溶媒系を用いるＲf は 0.15 であった。この生成物は202 にＭＨ＋を与えた。
【０１０３】 ３４とジクロロピリミジンピロール中間体との結合及び精製は、イソニペコチ
ン酸アナログとジクロロピリミジン−イミダゾール中間体との結合及び精製と同
じ手順に従う（２６の合成をその順序で見よ）。この粗混合物を 10-20% 酢酸エ
チル／ヘキサン溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この
反応の収率は所望の極性の強い方の位置異性体について 25%、そして両位置異性
体の総収率については 62%であった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）は構造と一致し
た。 10%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるＲf は 0.15 であった。この生成
物は379 にＭＨ＋を与えた。
【０１０４】 ３５から３６への残りの工程はイソニペコチン酸アナログについての対応する
手順（スキーム５を見よ）に従う。この粗３６を 16-25% 酢酸エチル／ヘキサン
溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）は構造と一致した。 20%酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるＲf は 0.5
5 であった。この生成物は 615にＭＨ＋を生じた。
【０１０５】
【化６９】
【０１０６】 スキーム７はｍ＞０、且つＡ＝Ａ2 の場合の例示的合成を図示する。25 mL の
乾燥ＴＨＦに溶解したＢｏｃ−Ｄ−ロイシノール（2.7g, 12.4 mmol ）、トリフ
ェニルホスフィン（3.25g, 12.4 mmol）、及びフタルイミド（1.82g, 12.4 mmol
）をＤＥＡＤに滴下して添加した。この溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、メタ
ノールに溶解した。この溶液にヒドラジン（780 mL, 24.8 mmol ）を添加し、２
時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷し、白色沈殿を濾過した。その母液
を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄した。次いでその水層を氷浴中
で冷却し、 3Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
をＫ2 ＣＯ3 で乾燥し、濃縮して４１を澄明な油として得た（0.75g, 3.5 mmol,
28%）。
【０１０７】 15 mL ピリジンに溶解した４１（0.3g, 1.4 mmol）に４−クロロベンゾイルク
ロリド（194 mL, 1.5 mmol）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。この反
応物を 200 mL の水中に注ぎ、沈殿を濾取した。得られた固形物をＤＣＭに溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ3 及び１ＭのＫＨＳＯ4 で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、濃縮して４２を淡白色の固体として得た（0.30g, 0.84 mmol, 61
% ）。
【０１０８】 10 mLのＤＣＭに 165 mg の４２（0.46 mmol ）を溶解し、５ mL のＴＦＡを
添加した。30分後に、この溶液を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、過剰のトリエチルア
ミンで塩基性とした。これに、２，４−ジクロロ−６−イミダゾリルピリミジン
（100 mg, 0.46 mmol ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合
物を濃縮し、得られた油を 2% メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム
で精製して４３を得た（42 mg, 0.1 mmol, 21%）。
【０１０９】 10 mL のｎ−ブタノールに溶解した４３（30 mg, 0.07mmol ）にＤＩＥＡ（60
mL, 0.35 mmol）及び３−クロロベンジルアミン（200 mL, 1.4 mmol）を添加し
、反応物を 100℃で一晩加熱した。この溶液を濃縮し、得られた油を 5% メタノ
ール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムで精製して４４を泡として得た（31 m
g 0.06 mmol, 82%）。
【０１１０】
【化７０】
【０１１１】 スキーム８はＡがＲ4 ＮＨ−であるスキーム７に類似の合成を例示する。 200 mg の４１（1.25 mmol ）、４−クロロベンズアルデヒド（193 mg, 1.4 mm
ol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.4 g, 1.9 mmol ）を20 mL
のジクロロメタン中で混ぜ、室温で一晩攪拌した。次いでこの混合物を濃縮し、
ＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮し
て４５を得た（0.40g, 1.2 mmol, 94%）。これを精製することなく使用した。
【０１１２】 氷浴中で冷却したＤＣＭ中の４５（0.35 g, 1.03 mmol ）に無水トリフルオロ
酢酸（145 μL, 1.03 mmol）をゆっくり添加した。10分後に、この溶液を濃縮し
、ＤＣＭに溶解し、１ＭのＫＨＳＯ4 で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、濃縮して４６（0.32 g, 0.75 mmol, 75%）を得た。これを精製すること
なく使用した。
【０１１３】 320 mg の４６（0.73 mmol ）を 10 mLのＤＣＭに溶解し、5 mLのＴＦＡを添
加した。 30 分後に、この溶液を濃縮し、ＤＭＦに溶解しそして過剰のトリエチ
ルアミンで塩基性とした。これに２，４−ジクロロ−６−イミダゾリルピリミジ
ン（190 mg, 0.88 mmol ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃
縮し、得られた油を 2% メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムで精製
して４７（100 mg, 0.19 mmol, 27%）を得た。
【０１１４】 5 mLのｎ−ブタノールに溶解した４７（100 mg, 0.19）にＤＩＥＡ（60μL 、
0.35 mmol ）及び３−クロロベンジルアミン（200 μL 、1.4 mmol）を添加し、
100℃で一晩加熱した。この溶液を濃縮し、得られた油を 5% メタノール／ＤＣ
Ｍで溶出するシリカゲルカラムで精製して４８を泡として得た（10 mg 0.02 mmo
l, 9% ）。
【０１１５】 10 mL のメタノール：水：ＴＨＦ（1:1:1 ）に溶解した４８（10 mg 0.02 mmo
l ）の溶液を過剰の水酸化リチウムと共に６時間還流した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮して４９（6 mg, 0.01 mmol, 50%）を得た。
【０１１６】
【化７１】
【０１１７】 スキーム９に従って、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（710 mg, 4.
36 mmol ）の4.5 mL乾燥ＴＨＦ溶液を新たに調製したＬＤＡ（466 mg, 4.36 mmo
l ）の17.5 mL 乾燥ＴＨＦ溶液に−78℃で滴下して添加した。さらに15分間攪拌
した後、生成したアニオンの溶液を−78℃に維持しているショウノウスルホニル
オキサジリジン（1.0 g, 4.36 mmol）の11 mL 乾燥ＴＨＦ溶液中に管で注入した
。この反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で１時間攪拌し、次いで酢酸を
用いて反応を止め、室温に戻した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲ
ル, ヘキサン：酢酸エチル, 4:1 ）により、 300 mg の７２が得られた。
【０１１８】 ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルピリミジン（1.8 g, 10.0 mmol）、ジ
ヒドロピラン（1.26 g, 15 mmol ）及びＰＰＴＳ（502 mg, 2.0 mmol）の20 mL
乾燥クロロホルム溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣは出発原料が完全に消失
したことを示した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン：
酢酸エチル, 85:15 ）により、1.02 gのＴＨＰエーテル７３が得られた。
【０１１９】 ロイシンアミド７４（254 mg, 1.0 mmol）、ＴＨＰエーテル（263 mg, 1 mmol
）及びＥｔ3 Ｎ（101 mg, 1 mmol）の10 mL 乾燥ＴＨＦ溶液を 24 時間還流した
。その溶媒を留去した後、水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキ
サン：酢酸エチル, 65:35 ）により、目的の異性体７５を 174 mg 得た。
【０１２０】 ７５（174 mg, 0.36 mmol ）及び３−クロロベンジルアミン（142 mg, 1.0 mm
ol）の 15 mLｎ−ブタノール溶液を一晩還流した。真空下に溶媒を除去し、残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル）により精製して、６を 52
mg 得た。
【０１２１】 12 mL の 5: 1 エタノール：水に溶解した７６（52 mg, 0.085 mmol ）及びＰ
ＰＴＳ（50 mg, 0.2 mmol ）の溶液を一晩還流した。その溶媒を留去し、水性処
理により、アルコール７７を 33 mg得た。これを精製せずに次の工程に使用した
。
【０１２２】 アルコール７７（140 mg, 0.28 mmol ）及びＥｔ3 Ｎ（85 mg, 0.84 mmol）の
3 mL乾燥ＤＭＳＯ溶液を、室温で、ピリジン．ＳＯ3 複合体（134 mg, 0.84 mmo
l ）で処理した。水性処理によりほとんど定量的収率でアルデヒド７８が得られ
た。
【０１２３】 アルデヒド７８（25 mg, 0.05 mmol）、ＮＨ2 ＯＭｅ・ＨＣｌ（42 mg, 0.5 m
mol ）及び無水ＮａＯＡｃ（41 mg, 0.5 mmol ）の5 mLエタノール溶液を一晩還
流した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン：酢酸エチル
, 3:1 ）により、オキシムエーテル８０を10 mg 得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 529.2 。
【０１２４】 アルデヒド７８（135 mg, 0.27 mmol ）、トルエンスルホニルメチルイソシア
ニド（ＴＯＳＭＩＣ）（ 195 mg, 1 mmol ）及びＫ2 ＣＯ3 （138 mg, 1 mmol）
の 5 mL メタノール溶液を５時間還流した。溶媒を留去し、クロマトグラフィー
（シリカゲル, ヘキサン：酢酸エチル, 1:2 ）にかけて、57 mg のオキサゾール ８１ を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 539.2 。
【０１２５】
【化７２】
【０１２６】 スキーム１０に従って、ｎ−ＢｕＬｉ（10 mmol, 2.5 Mヘキサン溶液の 4 mL
）を、−78℃で１−ジメチルスルファモイルイミダゾール（1.75 g, 10 mmol ）
の50 mL 乾燥エーテル溶液中に添加した。１時間攪拌した後、生成したアニオン
の懸濁液を注射器により−30℃に維持している２, ４−ジクロロピリミジン（1.
49 g, 10 mmol ）の 80 mL乾燥エーテル懸濁液に素早く移した。−30℃で30分間
攪拌した後、温度を 0℃に戻し、この温度にさらに30分間維持した。この反応混
合液を、酢酸（0.64 mL ）、水（0.1 mL）及びＴＨＦ（2 mL）の混合液を加えて
停止させた。その直後に、ＤＤＱ（2.27 g, 10 mmol ）の 10 mLＴＨＦ溶液を添
加し、この反応混合液を一晩攪拌した。酢酸エチル（25 mL ）で希釈した後、こ
の反応混合液をセライトを通して濾過し、濾液を水で３回洗浄した。最後に、氷
冷0.5%ＮａＯＨでの素早い洗浄を行うことによりヒドロキノンの生成を回避した
。溶媒を留去し、クロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル 3:1
）を行うことにより 550 mg の８３を得た。
【０１２７】 ロイシンアミド７４（200 mg, 0.79 mmol ）、２，４−ジクロロ−６−（１−
ジメチルスルファモイルイミダゾール−２−イル）ピリミジン（254 mg, 0.79 m
mol ）及びＥｔ3 Ｎ（88 mg, 0.87 mmol）の3 mLＤＭＦ溶液を室温で５日間攪拌
した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル）により、20
0 mgの８４を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 540.1 。
【０１２８】 クロロピリミジン８４（200 mg, 0.37 mmol ）及び３−クロロベンジルアミン
（568 mg, 4 mmol）の10 mL ｎ−ブタノール溶液を一晩還流した。真空下に溶媒
を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル: メタノール
, 98:2）にかけて、12 mg の８５を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 538.2 。
【０１２９】 ２，４−ジクロロ−６−（１−ジメチルスルファモイルイミダゾール−２− イル）ピリミジン８３（246 mg, 0.76 mmol ）の10 mL 1.5N ＨＣｌ溶液を１時
間還流した。室温まで冷した後、ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてそのｐＨを8.5 に
調整し、生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。乾燥した後、ＣＨ2 Ｃｌ2 層を蒸発
させて、110 mgの２，４−ジクロロ−６−（イミダゾール−２−イル）ピリミジ
ンを得た。２，４−ジクロロ−６−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン（12
1 mg, 0.56 mmol ）、Ｋ2 ＣＯ3 （100 mg, 0.72 mmol ）及びＣＨ3 Ｉ（2.280
g,1 mL, 16 mmol ）の15 mL 乾燥アセトン中の混合液を４８時間還流した。室温
まで冷やした後、溶媒を留去し、残留物を水とＣＨ2 Ｃｌ2 の間で分配した。Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 層を水及び塩水で連続的に洗浄した。次いで、溶媒を留去して、75 m
g の２，４−ジクロロ−６−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン ８６ を得た。
【０１３０】 ２, ４−ジクロロ−６−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン８ ６ （72 mg, 0.31 mmol）、ロイシンアミド７４（100 mg, 0.39 mmol ）及びＥｔ 3 Ｎ（100 mg, 1 mmol）の3 mLＤＭＦ溶液を70℃で一晩加熱した。水性処理及び
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン: 酢酸エチル, 1:3 ）処理により、
67 mg の８７を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 447.2 。
【０１３１】
【化７３】
【０１３２】 スキーム１１に従って、３−クロロフェネチルアルコール（5 g, 32 mmol）
の50 mL 乾燥ＭｅＣＮ溶液をジブロモトリフェニルホスホラン（13.54 g, 32 mm
ol）で24時間処理した。この反応混合液を濾過し、溶媒を真空下に除去した。そ
の残留物をヘキサンで粉砕し、濾過した。溶媒を留去すると、6.5 g の３−クロ
ロフェネチルブロミドが得られた。このブロミド（6.5 g, 29.6 mmol）のＮａＣ
Ｎ（2.17 g, 44 mmol ）を含む50 mL 乾燥ＤＭＳＯ溶液を一晩 100℃で加熱した
。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。そのエーテル層を水で洗浄し
、乾燥し、溶媒を真空下に除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン: 酢酸エチル, 4:1 ）により、3.7 g のニトリル８９を得た。
【０１３３】 Ｍｅ3 Ａｌの２Ｍトルエン溶液（18 mL, 36 mmol）を、20 mL 乾燥トルエン中
のＮＨ4 Ｃｌ（2.07 g, 38.7 mmol ）の攪拌懸濁液に 5℃でゆっくり添加した。
添加が終わった後、この反応混合液を室温まで温め、 2時間攪拌した。次いで、
ニトリル８９（3.7 g, 22.4 mmol）の15 mL 乾燥トルエン溶液を添加し、この溶
液を80℃で18時間加熱した。室温まで冷やした後、この反応混合物を、50 mL Ｃ
ＨＣｌ3 中のシリカゲル 15 g のスラリー中に注ぎ、５分間攪拌した。このシリ
カゲルを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、溶媒を除去
した。得られた残留物を水と塩化メチレンの間で分配した。塩化メチレンを留去
すると、2.7 g のアミジン９０が得られた。
【０１３４】 新たに調製したＮａＯＥｔ（1.0 g, 14.8 mmol）を含む50 mL の乾燥エタノー
ルに溶解したアミジン９０（2.7 g, 14.8 mmol）とマロン酸ジエチル（2.37 g,
14.8 mmol ）の溶液を15時間還流した。室温まで冷やした後、溶媒を除去し、残
留物を水に溶解した。そのｐＨを４に調整した、沈殿した固形物を濾過し、乾燥
して、2.6 g の２−（３−クロロフェネチル）−４，６−ジヒドロキシ−ピリミ
ジンを得た。２−（３−クロロフェネチル）−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジ
ン（2.6 g, 10.38 mmol ）、ＰＯＣｌ3 （25 mL ）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン（6 mL）の混合液を一晩還流した。室温まで冷やした後、反応混合物を氷水中
に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。このエーテル層を水と塩水で連続して洗
浄し、溶媒を留去した。得られた油のクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサ
ン: 酢酸エチル, 9:1 ）により、2.6 g の２−（３−クロロフェネチル）−４，
６−ジクロロピリミジン（９１）を得た。
【０１３５】 ２−（３−クロロフェネチル）−４，６−ジクロロピリミジン（286 mg, 1 mm
ol）９１の３mL乾燥ＤＭＦ溶液を、 1−トリメチルシリルイミダゾール（140 mg
, 1 mmol）及びＣｓＦ（152 mg, 1 mmol）で、一晩室温で処理した。水性処理及
びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル, 1:1 ）により、 2
00 mg の４−クロロ−２−（３−クロロフェネチル）−６−（１−イミダゾリル
）ピリミジン（９２）を得た。
【０１３６】 ４−クロロ−２−（３−クロロフェネチル）−６−（１−イミダゾリル）ピリ
ミジン９２（100 mg, 0.31 mmol ）、ロイシンアミド７４（95 mg, 0.372 mmol
）及びＤＩＥＡ（129 mg, 1 mmol）の２mLＤＭＦ溶液を８０℃で２４時間加熱し
た。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル: メタノール,
98:2）により、105 mgの９３が得られた。（Ｍ＋Ｈ）+ ：537.4 。
【０１３７】
【化７４】
【０１３８】 スキーム１２に従って、４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン（1.95
g, 10 mmol ）の30 mL 乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（14 mL
の 1.4 M溶液、19.6 mmol ）の溶液で処理した。室温で一晩攪拌した後、反応混
合液をＮＨ4 Ｃｌで停止させた。その有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル, 9:1 ）
で精製すると、1.3 g の４−クロロ−６−メチル−２−メチルチオピリミジン（ ９５ ）が得られた。
【０１３９】 乾燥ＤＭＦ（2 mL）を−５℃まで冷却し、ＰＯＣｌ3 （15.4 mmol, 2.31 g ）
を滴下して添加した。冷却浴を除き、反応混合液を室温で１５分間攪拌した。４
−クロロ−６−メチル−２−メチルチオピリミジン（1.3 g, 7.47 mmol）を添加
し、内容物を 60 ℃で一晩加熱した。この反応混合液を氷上に注ぎ、ｐＨを９に
調整し、沈殿生成物を濾取した。この沈殿物を水で洗浄し、乾燥すると、 1.3 g
のエナミノン９６が得られた。
【０１４０】 ５mLの酢酸に溶かしたエナミノン９６（675 mg, 2.6 mmol）とＮ−メチル尿素
（232 mg, 3.14 mmol ）の混合物を 100℃で２時間加熱した。水性処理及びクロ
マトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル: メタノール, 98:2）により、100 mg
のピリミジノン９７が得られた。
【０１４１】 ９７（100 mg, 0.37 mmol ）、ロイシンアミド７４（100 mg, 0.34 mmol ）及
びＤＩＥＡ（60 mg, 0.46 mmol）の3 mLＤＭＦ溶液を80℃で２日間加熱した。水
性処理の後のクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル: メタノール, 95:5
）により、 30 mgの９８が得られた。
【０１４２】 6 mLのメタノール：水（1:1)に溶解した９８（30 mg, 0.061 mmol ）とＮａＩ
Ｏ4 （263 mg, 1.23 mmol ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水性処理により、
10 mg の粗スルホキシド９９を得た。
【０１４３】 このスルホキシド９９（10 mg, 0.002 mmol ）と３−クロロベンジルアミン（
27 mg, 0.2 mmol ）の2 mLｎ−ブタノール溶液を 24 時間還流加熱した。ｎ−ブ
タノールを除去した後、水性処理及びそれに続くクロマトグラフィー（シリカゲ
ル, ＣＨ2Cl2: メタノール, 95:5）により、2 mgの１００を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ ：580.2 。
【０１４４】
【化７５】
【０１４５】 スキーム１３に従って、（Ｒ）−ロイシノール（1.288 g, 11 mmol）の5 mLＴ
ＨＦ溶液に、室温で、25 mL の乾燥ＴＨＦに溶解した水素化カリウム（0.485 g,
12.1 mmol）の懸濁液を攪拌しながら滴下して添加した。室温で一晩攪拌した後
、４−クロロベンジルブロミド（2.25g, 11 mmol）の5 mLＴＨＦ溶液を滴下して
添加した。攪拌をさらに３時間続けた。その溶媒を留去し、残留物を水とエタノ
ールの間で分配した。そのエーテル層を塩水で洗浄し、乾燥し、真空下に溶媒を
除去して、2.1 g のエーテル１０１を得た。
【０１４６】 ４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）−２−メチルチオピリミジン（227 mg
, 1 mmol）、アミノエーテル１０１（242 mg, 1 mmol）及びＥｔ3 Ｎ（101 mg,
1 mmol）の4 mLＤＭＦ溶液を70℃で２４時間加熱した。水性処理及びクロマトグ
ラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル, 1:1 ）により、300 mgのチオエ
ーテル１０３を得た。
【０１４７】 チオエーテル１０３（300 mg, 0.7 mmol）の10 mL ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を、ｍ−
ＣＰＢＡ（428 mg, 1.74 mmol ）で０℃で一晩処理した。沈殿物を濾過し、濾液
を蒸発させて粗スルホン１０４を得た。出発原料及び中間体であるスルホキシド
はＭＳで検出されなかった。
【０１４８】 スルホン１０４（100 mg, 0.22 mmol ）及び３−クロロベンジルアミン（2 mm
ol）の３mLｎ−ブタノール溶液を２４時間還流した。ｎ−ブタノールを除去した
後、水性処理及びそれに続くクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル）に
より、22 mg の１０５を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ ：525.2 。
【０１４９】
【化７６】
【０１５０】 スキーム１４に従って、４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）−２−メチル
チオピリミジン（227 mg, 1 mmol）、（Ｒ）−ロイシノール（117 mg, 1 mmol）
及びＥｔ3 Ｎ（101 mg, 1 mmol）の３mLＤＭＦ溶液を70℃で24時間加熱した。水
性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル, 1:3 ）に
より、290 mgの１０６を得た。
【０１５１】 アルコール１０６（290 mg, 0.94 mmol ）及びＥｔ3 Ｎ（303 mg, 3 mmol）の
５mLＤＭＳＯ溶液を室温で一晩ピリジン−三酸化硫黄複合体（477 mg, 3 mmol）
で処理した。水性処理により、280 mgの粗アルデヒド１０７を得た。これを精製
せずに、次の工程で使用した。
【０１５２】 10 mL の乾燥１, ２−ジクロロエタンに溶解したアルデヒド１０７（280 mg,
0.91 mmol ）、ＮＡ（ＯＡｃ）3 ＢＨ（290 mg, 1.37 mmol ）、４−クロロベン
ジルアミン（142 mg, 1 mmol）及びＨＯＡｃ（60 mg, 1 mmol ）の混合物を室温
で一晩攪拌した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ＣＨ2 Ｃｌ2 : メタノール: ＮＨ4 ＯＨ, 95:5:0.5）により、 135 mg の１０８を得た。
【０１５３】 アミン１０８（130 mg, 0.3 mmol）及びｂｏｃ−無水物（214 mg, 1 mmol）の
５mLＴＨＦ溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、水性処理により、60
mg のＢｏｃ−保護アミン１０９を得た。
【０１５４】 20 mL の ＣＨ2 Ｃｌ2 ：リン酸緩衝液（１：１）に溶解したＢｏｃ−保護ア
ミン１０９（60 mg, 0.11 mmol）及びｍ−ＣＰＢＡ（83 mg, 0.33 mmol）の混合
物を０℃で２時間攪拌し、次いで冷凍器内に一晩置いた。その塩化メチレン層を
濾過し、溶媒を除去すると、粗スルホンが得られた。10当量の３−クロロベンジ
ルアミンを含むｎ−ブタノールの５mLに溶解したこのスルホンの溶液を20時間還
流した。真空下に溶媒を除去し、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＴＦＡ（２：１）で二
日間処理した。溶媒を除去した後、残留物を水に溶かし、塩基性とした。沈殿し
た生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。ＣＨ2 Ｃｌ2 層を留去して、６mgの１１０ を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 524.2 。
【０１５５】
【化７７】
【０１５６】 スキーム１５に従って、Ｐｈ3 Ｐ（262 mg, 1 mmol）及びフタルイミド（147
mg, 1 mmol）の３mL乾燥ＴＨＦ溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（174 mg, 1 mm
ol）の２mL乾燥ＴＨＦ溶液で室温で処理した。５分間攪拌した後、アルコール１ １１ （257 mg, 1 mmol）の５mL乾燥ＴＨＦ溶液を添加し、３日間攪拌を続けた。
溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチ
ル, 4:1 ）にかけて、 320 mg のフタルイミド１１２を得た。
【０１５７】 ５mLのエタノールに溶解した 320 mg （0.83 mmol ）のフタルイミド１１２と
50 mg（１ mmol)のＮＨ2 ＮＨ2 ・Ｈ2 Ｏを２時間還流した。溶媒を除去し、残
留物をＣＨ2 Ｃｌ2 と１Ｎ−ＮａＯＨの間で分配した。乾燥した後、その有機層
を蒸発させると、一級アミンが得られた。このアミンを、２当量のＤＩＥＡを含
むＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１当量）を用いて、４−クロロ安息香酸（130 mg, 0.83
mmol ）と結合させた。クロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチ
ル, 1:1 ）により精製して、このアミドを200 mg得た。ｂｏｃ基を室温で一晩Ｔ
ＦＡ：ＣＨ2 Ｃｌ2 （１：２）中で攪拌することにより除去して、１１３を得た
。
【０１５８】 ４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）−２−メチルチオピリミジン（227 mg
, 1 mmol）、アミン１１３のＴＦＡ塩（220 mg, 1 mmol）及びＥｔ3 Ｎ（303 mg
, 3 mmol）の３mLＤＭＦ溶液を80℃で一晩加熱した。水性処理及びクロマトグラ
フィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル, 1:3 ）により、 130 mg の１１４ を得た。
【０１５９】 チオエーテル１１４（130 mg, 0.27 mmol ）の20 mL ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液をｍ−
ＣＰＢＡ（196 mg , 0.8 mmol ）で０℃で１時間処理し、次いで冷凍器の中に一
晩放置した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させることにより粗スルホン１１ ５ を単離した。
【０１６０】 スルホン１１５（130 mg, 0.25 mmol ）、３−クロロベンジルアミン（72 mg,
0.5 mmol ）及びＥｔ3 Ｎ（50 mg, 0.5 mmol ）の４mLｎ−ブタノール溶液を20
時間還流して加熱した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エ
チル: メタノール, 99:1）により、66 mg の１１６を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 578.
2 。
【０１６１】
【化７８】
【０１６２】 対応するスルホンアミド１１７は、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに
４−クロロベンゼンスルフォニルクロリドを用いて、スキーム１５のそれと同様
な手順により調製した。（Ｍ＋Ｈ）+ : 614.2 。
【０１６３】 Ｘ、Ｙ及びＺがＣＨで、Ｑがピロールである化合物はスキーム１６に示すよう
に調製される。
【０１６４】
【化７９】
【０１６５】 スキーム１６に従って、３，５−ジニトロアニリン（1.83 g, 10 mmol ）と２
，５−ジメトキシテトラヒドロフランの20 mL 酢酸溶液を一晩還流した。その反
応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を水で、続い
てＮａＨＣＯ3 水溶液及び塩水で洗浄した。乾燥した後、溶媒を除去して、 1.5
2 g の１−（３，５−ジニトロフェニル）ピロールを得た。
【０１６６】 30 mL の酢酸エチル中の 1−（３，５−ジニトロフェニル）ピロール（1.52 g
, 6.52 mmol ）及びＳｎＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ（4.4 g, 19.57 mmol ）の混合物を室
温で週末の間攪拌した。その溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。その水相を
１ＮのＮａＯＨで塩基性とし、錫塩を溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出した
。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル, 4:1 ）
にかけて、 440 mg の 1−（３−アミノ-5- ニトロフェニル）ピロールを得た。
【０１６７】 ベンジルエステル１２０（222 mg, 1 mmol）、ＤＩＥＡ（129 mg, 1mmol ）及
びトリフリック・アンヒドリド（282 mg, 1 mmol）の５mLＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を０
℃で 1.5時間攪拌した。ヘキサン: 酢酸エチル（ 4:1）でのＴＬＣは出発原料の
完全な変換を示した。その溶媒を除去し、粗トリフラート１２１を次の工程に使
用した。
【０１６８】 コリジンを含む１, ２−ジクロロエタンの15 mL に溶解した１−（３−アミノ
−５−ニトロフェニル）ピロール（203 mg, 1 mmol）及びトリフラート１２１（
121 mg, 1 mmol）を24時間還流した。水性酸性処理の後のクロマトグラフィー（
ヘキサン: 酢酸エチル, 4:1 ）により、95 mg の１２２を得た。
【０１６９】 エステル１２２（95 mg, 0.23 mmol）を 5 mL のメタノール：水（ 95:5 ）中
の 250 mg のＮａＯＨで処理した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去し、残留
物を水に溶解した。そのｐＨを３に調整し、沈殿した酸を酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を蒸発させて、57 mg の１２３を得た。
【０１７０】 ２当量のＤＩＥＡを含む３mL乾燥ＤＭＦに溶解したカルボン酸１２３（57 mg, 0.18 mmol）の溶液に１当量のＨＡＴＵを添加した。５分後に１当量の４−クロ
ロベンジルアミンを添加し、攪拌を一晩続けた。水性処理の後に得られた粗生成
物１２４を次の工程で直接使用した。
【０１７１】 アミド１２４を、前に述べたように酢酸エチル中のＳｎＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ（５
当量）で還元した。アニリン１２５はクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサ
ン: 酢酸エチル, 1:1 ）により精製した。収率は7 mgであった。
【０１７２】 ２mLの１，２−ジクロロエタン中のアニリン１２５（7 mg, 0.017 mmol）、Ｎ
a （ＯＡｃ）3 ＢＨ（6 当量）及び３−クロロベンズアルデヒド（６当量）の混
合物を室温で一晩攪拌した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘ
キサン: 酢酸エチル, 62:38 ）により、３mgの１２６を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 53
5.1 。
【０１７３】
【化８０】
【０１７４】 Ｎ−ＢＯＣ−シクロヘキシルアラニン（200 mg, 0.74 mmol ）の２mL乾燥塩化
メチレン溶液にヒドラジン（0.1 mL, 0.89 mmol ）及びＥＤＣ（159 mg, 0.81 m
mol ）を23℃で滴下して添加した。この反応混合物を４８時間攪拌した後、ＮＨ 4 Ｃｌ、水、及び塩水で洗浄して、 150 mg の１３２を得た。
【０１７５】 ヒドラジド１３２（72.4 mg, 0.254 mmol）及びイミデート１３３（52 mg, 0
.28 mmol）の２mL乾燥アセトニトリル溶液を室温で 16 時間攪拌した。ＴＬＣは
出発原料の完全な消失を示した。溶媒を除去し、粗生成物をＴＦＡ：塩化メチレ
ン（１：１）で処理し、１ＮＮａＯＨ、水及び塩水で洗浄して、 16.2 mg のト
リアゾール１３４を得た。
【０１７６】 トリアゾール１３４（16.2 mg, 0.06 mmol）、フルオロピリミジン６８（27.3
mg, 0.09 mmol）及びｉＰｒ2 ＮＥｔ（0.02 mL, 0.12 mmol）の１mL乾燥ｎＢｕ
ＯＨ溶液を 16 時間還流した。溶媒を蒸発させた後、水性処理及びクロマトグラ
フィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル: メタノール, 4:4:1 ）により、 9
.0 mg の所望の生成物１３６を得た。
【０１７７】
【外１】
【０１７８】
【化８１】
【０１７９】 ジアゾケトン５１（2.89 g, 9.78 mol. ）の 60 mLエーテル溶液を−20℃に冷
し、2 mLの48% ＨＢｒ（960 mg, 11.85 mol.）を滴下して添加した。35分後に、
さらなる0.5 mLのＨＢｒ（240 mg, 2.96 mol. ）を添加し、さらに25分間攪拌を
継続した。ＴＬＣ [ヘキサン: 酢酸エチル（4:1 ）] は出発原料の完全な不存在
と極性のより弱いα−ブロモケトンの出現を示した。冷水性処理及びシリカゲル
上でのヘキサン: 酢酸エチル（85:15)のクロマトグラフィーにより、2.7 g の純
粋なブロモケトン５２を得た。 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）: 5.00-4.80 （m, 1H ）,
4.64-4.50 （m, 1H ）, 1,90-0.90 （m, 22H）。このα−ブロモケトンは、ナガ
オらの方法[Heterocycles 42, 517-523（1996）] に従って、還流クロロホルム
中で４−クロロベンズアミジンと反応させて、イミダゾール５３を得る。このブ
ロモケトンは、ナンヤら [ J. Heterocycl. Chem. 32, 1299-1302 1995]の方法
に従ってジオキサン中４−クロロチオベンズアミドと反応させてチアゾール５４ を得る。
【０１８０】
【化８２】
【０１８１】 スキーム１９はｍが１である場合の合成の１例を例示する。Ｂｏｃ−α−シク
ロヘキシル−Ｄ−アラニン（1.085 g, 4.0 mmol ）及びＮ−メチルモルフォリン
（404 mg, 4.0 mmol）の15 mL 乾燥ＴＨＦ溶液を−10℃まで冷却し、クロロギ酸
イソブチル（544 mg, 4.0 mmol）の５ mL ＴＨＦ溶液を滴下して添加した。さら
に10分間攪拌した後、ジアゾメタン（約０. 9 mmol）のエーテル溶液をゆっくり
添加する。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣはジアゾケトン（R f 約0.4 、ヘキサ
ン: 酢酸エチル 4:1中）の生成を示した。酢酸の添加により過剰のジアゾメタン
を破壊し、溶媒を真空下に留去した。得られた残留物をエーテルと水の間で分配
した。エーテル層を重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。乾燥
（硫酸マグネシウム）した後、エーテルを蒸発させて、ジアゾケトン１４０を淡
黄色の油として得た。
【０１８２】 このジアゾケトンを10 mL のｔ−ブタノールに溶解し、この溶液をアルゴン下
で還流させた。新たに調製し濾過した安息香酸銀（0.5 g, 2.18 mmol）の３mLＥ
ｔ3 Ｎ溶液を注射器により 30 分以上かけて滴下して添加した。還流はさらに１
時間継続した。少量の脱色用カーボンを添加し、反応混合液をセライトを通して
濾過した。濾液を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ, ヘキサ
ン: 酢酸エチル（85:15 ））にかけて、 650 mg の 3−（シクロヘキシルメチル
）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネートＲ−ｔ−ブチル１４１を
得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 342.0 。
【０１８３】 １４１（650 mg, 1.90 mmol ）の10 mL ＴＦＡ：ＤＣＭ（1:1)溶液を室温で６
時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジオキサン−水性ＮａＯＨ中のＢｏｃ無
水物で処理して、486 mgのＲ−３−（シクロヘキシルメチル）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノプロピオン酸１４２を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 284.7 。
【０１８４】 １４２（284 mg, 1.0 mmol）及びＤＩＥＡ（258 mg, 2.0 mmol）の５mL乾燥Ｄ
ＭＦ溶液を室温でＨＡＴＵ（380 mg, 1 .0 mmol ）で処理した。５分後、４−シ
アノベンジルアミン（132 mg, 1.0 mmol）を添加し、この反応混合物を室温で一
晩攪拌した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エ
チル（1:3 ））により、200 mgのアミド１４３を得た。
【０１８５】 10 mL のＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）に溶解したアミド１４３（200 mg, 0.5 mm
ol）の溶液を室温で２日間攪拌した。その溶媒を留去し、残留物を、ＤＩＥＡ（
258 mg, 2.0 mmol）及び２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリル）ピリミジン（
107 mg, 0.5 mmol）を含む５mLのＤＭＦに溶解した。80℃で一晩加熱した後、こ
の反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残
留物をクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル（1:3 ））にか
けて、50 mg の２−（１−ピロリル）ピリミジン誘導体、及び 58 mgの４−（１
−ピロリル）ピリミジン化合物１４４を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 477.3 。
【０１８６】 １４４（30 mg, 0.063 mmol ）及び 3- クロロベンジルアミン（50 mg, 0.35
mmol）のｎ−ブタノール溶液（２mL）を一晩還流した。溶媒を除去し、残留物を
クロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エチル（1:3 ））にかけて、
４ mg の１４５を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 582.3 。
【０１８７】
【化８３】
【０１８８】 １，３−ジチアン（6.2g, 50.0 mmol ）の20 mL 乾燥ＴＨＦに、−78℃に冷却
しながらｎ−ブチルリチウム（2.5M, 22mL, 55.0 mmol ）を滴下して添加した。
30分後、２, ４−ジクロロピリミジン（10.0g, 75 mmol）の15 mL 乾燥ＴＨＦ溶
液を滴下して添加した。30分後、この混合物を０℃まで温め、ＤＤＱ（12.5g, 5
5.0 mmol）を添加し、室温まで昇温させた。１時間後、混合物を遠心分離し、得
られた残留物をシリカゲルカラム上、, 酢酸エチル：ヘキサン（ 3:7）で溶出し
て、２，４−ジクロロ−６−（２−ジチアニル）ピリミジンを淡黄色の油として
得た（1.2g, 5.5 mmol, 9%）。
【０１８９】
【化８４】
【０１９０】 ２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリル）ピリミジンは次のようにして調製し
た。乾燥した500 mLの丸底フラスコ（オーブン加熱／アルゴン冷却）に、 2.97
g （74.34 mmol）の水素化ナトリウムの60% 鉱油分散液を入れた。このフラスコ
にアルゴンを吹き込み、 200 mL のヘキサンを手早く添加した。この混合物に再
度アルゴンを吹き込み、5-10分間攪拌した。次いで攪拌を停止し、水素化ナトリ
ウムを沈殿させた。その時点でヘキサンを素早くデカントして除いた。この混合
物にアルゴンを再度吹き込み、このリンスを繰り返し、反応物から鉱油懸濁液を
除いた。次に、 200 mL の乾燥ＴＨＦを、空気を含まない混合物中に注射器で注
入した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、オイル−バブラーに繋いだ。次
に3.44 mL （49.60 mmol）のピロールを注射器により該混合物中に注入した（水
素が発生すると激しい泡立ちが起こった）、それを１時間攪拌した。最後に 10
g （54.52 mmol）の２，４，６−トリクロロピリミジンを反応混合物中に素早く
注入し、一晩激しく攪拌した。この反応混合物を 200 mL の酢酸エチルで希釈し
、水100 mLに溶解したクエン酸 14.5 g （75 mmol ）の溶液で洗浄した。その有
機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、この混合物を濃縮すると
褐色の粘稠な物質が得られた。この粗物質をかなり素早く11 1/4 "シリカゲルを
充填したクロマトグラフ用カラム（25”x 3 ”）に載せた。溶出は約 2 Lのヘキ
サン／エーテル（40:1）で開始し、次いでその濃度をヘキサン／エーテル（35:1
）に増加させて約 4 L行った。最良のＴＬＣ系はヘキサン／エーテル（ 9:1）で
あった。この系を用いて、４個の生成物のスポットが見られた。トップのスポッ
トはピリミジンの２位に置換したピロールを持つ位置異性体であり、第２のスポ
ットは未反応のピリミジン、第３のスポットは４−位に置換したピロールを持つ
位置異性体（所望の生成物）であり、最も極性の強いスポットはビス−付加生成
物であった。所望の生成物の大部分をカラムで分離した（2.5 g ）が、ビス−生
成物と混ざった残りのものはヘキサンから再結晶して、さらに 1.5 gを得た。総
収率は 4 g（38% ）の白色固体であった。 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）： 6.42 ppmに
２Ｈトリプレット（j=2.55 Hz ）、7.16 ppmに１Ｈシングレット、そして7.48 p
pmに２Ｈトリプレット（J=2.55 Hz ）。ヘキサン／エーテル（9:1 ）では、Ｒf ＝ 0.37 。この化合物はマススペクトルのシグナルを生じなかった。
【０１９１】 対応する２，６−ジフルオロ−４−（１−ピロリル）ピリミジンは２，４，６
−トリフルオロピリミジンから同様にして調製される。両者とも本発明のＢ1 −
ＢＫアンタゴニストの合成の中間体として有用である。２，６−ジクロロ−４−
（１−ピロリル）ピリミジンの改良法は４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジ
ンを出発原料とする。100 mLの酢酸中の４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジ
ン（5.0 g, 30.5 mmol）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（4.03 g, 30
.5 mmol ）の混合物を２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、大量
の水の中に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層を水、重
炭酸ナトリウム水、及び塩水で順次抽出した。その有機層を乾燥（MgSO4 ）し、
溶媒を留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン: 酢酸エ
チル（96:4））にかけて、4.4 g （73% ）の２，６−ジクロロ−４−（１−ピロ
リル）ピリミジンを得た。 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）: δ（ppm ） 6.4（s,２Ｈ）,
7.15（s,１Ｈ）, 7.5 （s,２Ｈ）。
【０１９２】 上述のように、ジクロロ及びジフルオロ−中間体は両者とも親核試薬と反応す
ると位置異性体の混合物を生ずる（スキーム１９の１４４）。両異性体とも必要
である場合は有用であるが、以下のスキーム２０に示す経路は位置選択的合成を
可能とする。スキーム２０によれば、４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオ
ピリミジン１５１を１当量の２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと酢酸還流
中で反応させて、６−クロロ−２−メチルチオ−４−（１−ピロリル）ピリミジ
ン１５２を形成させた。 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）δ 2.75 （s,３Ｈ）, 6.55（d,２
Ｈ）, 7.05（s,１Ｈ）, 7.65（d,２Ｈ）。この６−クロロ−２−メチルチオ−４
−（１−ピロリル）ピリミジン１５２は、（ａ）０℃でジクロロメタン中 2.2当
量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して６−クロロ−２−メチルスルフォ
ニル−４−（１−ピロリル）ピリミジン１５３を形成させるか、又は（ｂ）1 当
量のシクロヘキシルアラニンのＮ−（ｐ−シアノベンジル）アミド及び１当量の
ジイソプロピルエチルアミンとＤＭＦ中 80 ℃で反応させて、２−メチルチオピ
リミジン１５４を形成させるかのいずれかを行う。この酸化反応工程及び親核置
換反応工程は次に逆にして、〔即ち１５３を（ｂ）に従って反応させ、又は１５ ４ を（ａ）に従って反応させて〕２−メチルスルフォニルピリミジン１５５を形
成させ、これをエチルアミンを飽和させたｎ−ブタノールに溶解し、封管中で加
熱して１５６を形成させる。
【０１９３】
【化８５】
【０１９４】
【化８６】
【０１９５】 Ｘが−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｌ’が−Ｏ−、−ＣＨ 2−又は−Ｎ（ＣＨ3 ）−である場合は上記化合物は好ましい亜属の化合物の調製のための中間体とし
て有用である。合成の例を以下に示す。
【０１９６】
【化８７】
【０１９７】 ７−シアノ−４−クロマニルアミンは次のようにして調製された。 乾燥した 250mLの丸底フラスコに、 0.27g（1.01 mmol ）のトリフェニルホス
フィン、 0.73g（11.15 mmol）のシアン化カリウム、 0.22g（3.38 mmol ）の亜
鉛末、及び 0.38g（0.51 mmol ）のビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（
II）ブロミドを入れた。次いで、このフラスコにアルゴンを吹き込み、 40ml の
乾燥アセトニトリルに溶解した 3g （10.14 mmol）の７−（（（トリフルオロメ
チル）スルフォニル）オキシ）−４−クロマノン [コッホら， J. Org. Chem. 5 9, 1216 （1994）] の空気を含まない溶液を注射器で注入した。次に、この溶液
をアルゴン下に 60 ℃で３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却した後、１容
量の水を添加した。この有機層を抽出し、その水層を酢酸エチル及びエーテルで
数回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸
発させた。その粗混合物を、20% 酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いるクロマト
グラフィーにかけて、 1.3g （76% ）の７−シアノ−４−クロマノンを白色固体
として得た。
【０１９８】 乾燥した 200mLの丸底フラスコに、 0.85g（4.83 mmol ）の７−（シアノ）−
４−クロマノン、 3.72g（48.30 mmol）の酢酸アンモニウム、及び 0.91g（14.4
5 mmol）のナトリウムシアノボロハイドライドを入れた。次にこのフラスコにア
ルゴンを吹き込み、30 mL の乾燥メタノールを注射器で添加した。この溶液を室
温で４８時間攪拌した。濃塩酸をｐＨ＜２に達するまでゆっくり滴下して添加し
た。回転蒸発によりメタノールを留去し、 30 mLの水を添加して懸濁液とし、次
いでこれを酢酸エチルで３回洗浄した。次いで、水性混合液を攪拌しながら水酸
化ナトリウムの固形物を添加してｐＨを > 10 までもっていった。飽和塩化ナト
リウム水を添加し、次いで混合液をエーテル及び酢酸エチルで数回抽出した。合
わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、0.51g （60
% ）の所望の７−（シアノ）−４−クロマニルアミンを淡黄色の油として得た。
【０１９９】 特性： 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）（300 Mzオックスフォード磁石と組み合わせたバ
リアン社ジェミニ2000モデルＮＭＲ）は以下のシグナルを与えた：1.6 ppm に b
r ２Ｈシングレット、 1.8-2.2 ppmに２Ｈマルチプレット、4.05 ppmに１Ｈトリ
プレット（J=6 Mz）、4.2-4.4 ppm に２Ｈマルチプレット、 7.1 ppmに１Ｈシン
グレット、7.15 ppmに２Ｈダブレット（J=12 Mz ）、そして7.45 ppmに２Ｈダブ
レット（J=12 Mz ）。
【０２００】
【化８８】
【０２０１】 100 mLのエタノール中の４−クロマノン（5 g, 33.7 mmol）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（2.34 g, 33.7 mmol ）及びＮａＯＡｃ（2.766 g, 33.7 mmol）の混
合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、その溶媒を除去し、残留物を水と
酢酸エチルの間で分配した。その酢酸エチル層を乾燥し( 硫酸マグネシウム) 、
溶媒を除去した。得られた固形物をヘキサンで粉砕し、濾過して、4.1 g の４−
ヒドロキシイミノクロマンを得た。
【０２０２】 120 mLの乾燥ＤＣＭ：ヘキサン（１：１）に溶解した４−ヒドロキシイミノク
ロマン（783 mg, 4.8 mmol）及びトリエチルアミン（484 mg, 4.8 mmol）の溶液
を−50℃まで冷却した。注射器によりクロロジフェニルホスフィン（1.059 g, 4
.8 mmol ）を添加し、混合物を−50℃で２時間攪拌した。この混合物を−78℃ま
で冷却し、グローブバッグ中でＮ2 下に素早く濾過した。濾液を蒸発させ、粗Ｎ
−ジフェニルホスフィニルイミンを直接次の工程に用いた。
【０２０３】 予め修飾したボロハイドライドの形成： アルゴン雰囲気下において、０℃に
予め冷却したフラスコに、 290 mg のＮａＢＨ4 （7.5 mmol）、50 mL のクロロ
ホルム、及び 0.44 mLのエタノール（7.5 mmol）及び 10 mLのテトラヒドロフル
フリルアルコールを入れた。この混合物を０℃で３時間攪拌した。
【０２０４】 触媒によるボロハイドライド還元： 予め修飾されたボロハイドライドの溶液
を０℃に維持しながら、この溶液を、37 mg の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ, Ｎ’−ビス
[ ３−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ブチリデン ]−１，
２−ジフェニルエチレンジアミナート・コバルト（II）（0.05 mmol, 1 mol%, T
CIアメリカ）及び前記のホスフィニルイミンの 50 mLクロロホルム溶液にゆっく
り添加した。攪拌は０℃で４時間継続した。この反応は飽和ＮＨ4 Ｃｌの添加で
停止させ、エーテルで抽出した。その有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶
媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカ, ヘキサン:EtOAc, 1:3
）にかけて、 300 mg のジフェニルホスホリルアミンを得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 35
0.1 。
【０２０５】 ジフェニルホスホリルアミン（300 mg, 0.86 mmol ）を塩酸飽和メタノールに
溶解し、室温で一晩攪拌した。その溶媒を除去し、残留物を水とエーテルの間で
分配した。その水層を塩基性とし、放出されたアミンをエーテルで抽出した。乾
燥（Ｋ2 ＣＯ3 ）した後、エーテル層を蒸発させて、（Ｒ）−４−アミノクロマ
ンを得た。立体化学は文献（スギ, K. D.;ナガタ, T.; ムカイヤマ, T., Chem.
Lett. 1997, 493-494 ）の方法に基づいて決定された。光学純度はキラルＨＰＬ
Ｃにより＞95% であることが見出された。 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）: δ1.75（bs,
２Ｈ, ＮＨ2 ）, δ1.95-2.05 （m,１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）, δ2.30-2.40 （m,
１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）, δ4.2 （t,１Ｈ，ＣＨＮＨ2 ）, δ 4.35-4.50（m,２
Ｈ，ＣＨ2 Ｏ，δ7.0 （d,１Ｈ，ＡｒＨ）, δ7.10（t,１Ｈ，ＡｒＨ）, δ7.30
（t,１Ｈ，ＡｒＨ）, δ7.50（t,１Ｈ，ＡｒＨ）.
【０２０６】
【化８９】
【０２０７】 スキーム２１に従って、ＮａＣＮＢＨ3 （ 264 mg, 4.2 mmol ）を、乾燥メタ
ノール（ 30 ml）中の１６１（340 mg, 1.99 mmol ） [アルマンサら， Synth. Commun. 23, 2965 （1993）] 及びＮＨ4 ＯＡｃ（1.5 g, 19.9 mmol）の混合物
に添加し、この反応液を室温で１週間攪拌した。真空下に溶媒を除去した。残留
物をメタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチル（15:1:84 ）を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーカラムで分離して、 290 mg （84% ）の７−シアノ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１６２）を得た。ＮＭＲ
（CDCl3 ）δ：1.66−2.12（４Ｈ, ＣＨ2 ×2 ）, 2.78（２Ｈ, ＣＨ2 ）, 4.0
（１Ｈ, ＣＨ）, 7.37（１Ｈ, ＡｒＨ）, 7.44（１Ｈ, ＡｒＨ）, 7.54（１Ｈ,
ＡｒＨ）。
【０２０８】 ７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１６２ ）（290mg, 1.69 mmol）及びＥｔ3 Ｎ（427mg, 4.22mmol ）のＤＭＦ溶液に、攪
拌しながらＨＡＴＵ（703mg, 1.85 mmol）を１回で添加した。この反応液を室温
で一晩攪拌した後、溶媒を真空下に除去した。酢酸エチル／ヘキサン（３：７）
を用いるクロマトグラフィー精製により、145 mg（20% ）の１６３及び 151 mg
（21% ）の１６４を得た。より極性の大きなジアステレオマーである１６３を上
に述べたように、最終化合物である１６５に転換した。
【０２０９】
【化９０】
【０２１０】 ２−クロロ−４−シアノベンジルアミンは次のようにして調製した。乾燥四塩
化炭素（150ml ）に溶解した２−クロロ−４−シアノトルエン（10g, 65.8 mmol
）の溶液に、攪拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（12.9g, 72.4 mmol）と
触媒量のベンゾイルペルオキシドを添加した。この反応液を攪拌しながら４時間
還流し、次いで濾過した。濾液から真空下に溶媒を除去した。残留物である２−
クロロ−４−シアノベンジルブロミドを酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマト
グラフィーにより精製した。
【０２１１】 ２−クロロ−４−シアノベンジルブロミド（6.9 g, 30.0 mmol）のＤＭＦ（15
0 ml）溶液を攪拌しながら、これにアジ化ナトリウム（2.0g, 30 mmol ）を添加
した。この反応液を室温で一晩攪拌した後、濾過した。ＤＭＦを真空下に濾液か
ら除去した。残留物を酢酸エチル（300 ml）に溶解し、水（200ml x 3 ）、塩水
（200ml x 1 ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下に溶媒を除去し
て、 5.8g の粗２−クロロ−４−シアノベンジルアジドを得た。
【０２１２】 ＴＨＦ／Ｈ2 Ｏ（3:1 ）に溶解した２−クロロ−４−シアノベンジルアジド（
5.8g, 30.1 mmol ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（12.3g, 46.7 mmol）を
添加した。この反応液を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し
、酢酸エチル（150ml x 3 ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで溶媒を真空下に除去した。生成物はメタノール／水酸化アンモニウム
／酢酸エチル（20:1:69 ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、 4.5g （90% ）の２−クロロ−４−シアノベンジルアミンを得た。ＮＭＲ（
CDCl3 ） δ： 4.0（s,２Ｈ，ＣＨ2 ）, 7.58（d,２Ｈ，ＨＡｒ）, 7.62（s,１
Ｈ，ＨＡｒ）。
【０２１３】
【化９１】
【０２１４】 ５−アミノメチルベンゾフロキサンは次のようにして調製した。５−ブロモメ
チルベンゾフロキサン（2.13 g, 10 mmol 、ガスコ, A. M.;エルノンディ，G.;
フルッテロ, R.; ガスコ， A. ，Eur. J. Med. Chem.1996, 31, 3-10）をＤＭＦ
に溶解し、室温で15時間フタルイミドカリウム（1.85 g, 10 mmol ）で処理した
。水で希釈した後、生成物を濾過し、酢酸エチルから結晶化させて、 700 mg の
フタルイミドを得た。このフタルイミドを、 5 mL のエタノールと 5 mL の 40%
水性メチルアミンの混合液に懸濁し、この反応混合物を室温で２日間攪拌した。
真空下に溶媒を除去し、残留物をエーテルに溶解した。エーテル層を乾燥し（硫
酸マグネシウム）、溶媒を除去して、110 mgの５−アミノメチルベンゾフロキサ
ンを得た。 1ＨＮＭＲ（CDCl3 ）: δ1.8 （bs, ２Ｈ, ＮＨ2 ）δ 4.1（s, 2Ｈ
，ＣＨ2 ）, δ7.5 （d,１Ｈ，ＡｒＨ）, δ7.8-8.0 （m,２Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２１５】
【化９２】
【０２１６】 ニトリル１７０（100 mg, 0.2 mmol）及びトリブチルスタニルアジド（133 mg
, 0.4 mmol）のトルエン溶液を２日間還流した。溶媒を除去し、残留物を６Ｎ塩
酸で一晩処理した。水性処理の後、テトラゾール１７１をクロマトグラフィー（
シリカ, DCM:MeOH, 95:5）で精製した。収率は 35 mgであった。（Ｍ＋Ｈ） +:
527.3 。
【０２１７】
【化９３】
【０２１８】 スキーム２２に従って、Ｄ−シクロヘキシルアラニンのｔ−ブチルエステル（
2.7 g, 11.87 mmol ）、２，４−ジクロロ−６−（１−ピロリル）ピリミジン（
2.54 g, 11.87 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（1.53 g, 11.87 mmol）
のＤＭＦ溶液を90℃で24時間加熱した。水性処理の後、粗生成物をクロマトグラ
フィー（シリカ, ヘキサン:EtOAc, 9:1 ）により精製した。極性のより強いスポ
ットは所望の位置異性体１７７であった。収率は 600 mg 。
【０２１９】 4 mLのシクロプロピルアミンを含む10 mL のｎ−ブタノールに溶解した位置異
性体１７７（600 mg, 1.48 mmol ）の溶液を封管中90℃で一晩加熱した。溶媒を
除去し、生成物１７８をクロマトグラフィー（シリカ, ヘキサン:EtOAc, 9:1 ）
で精製した。収率は 486mg。（Ｍ＋Ｈ）+ : 426.3 。
【０２２０】 10 mL のＤＣＭ：ＴＦＡ（ 1:1）に溶解したｔ−ブチルエステル１７８（486
mg, 1.14 mmol ）の溶液を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに
溶解した。酢酸エチル層を水で数回洗浄し、真空下に溶媒を除去して、 367 mg
のカルボン酸を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ : 370.8 。
【０２２１】 ４−アミノメチルピリジンＮ−オキシド二塩酸塩（200mg, 1.01 mmol）を３mL
の乾燥ＤＭＦに懸濁し、 200 mg のＥｔ3 Ｎ（1.98 mmol ）を添加した。この内
容物を 15 分間攪拌した。その間に、先の工程で得られたカルボン酸（100 mg,
0.27 mmol ）の溶液及びＥｔ3 Ｎ（300 mg, 2.97 mmol ）の5 mLＤＭＦ溶液を氷
浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（100 mg, 0.26 mmol ）を添加した。３分間攪拌した後
、前述の４−アミノメチルピリジンＮ−オキシドの溶液を添加し、攪拌を３日間
継続した。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカ, EtOAc:MeOH, 85:15 ）に
より、19 mg の１７９を得た。（Ｍ＋Ｈ）+ ： 476.6。
【０２２２】
【化９４】
【０２２３】 カルボン酸１８０（197 mg, 0.57mmol）、ＨＡＴＵ（218 mg, 0.57 mmol ）及
びＥｔ3 Ｎ（172 mg, 1.70 mmol ）の５mL乾燥ＤＭＦ溶液を５分間攪拌した。次
いで、（Ｒ）−４−アミノクロマン（81 mg, 0.54 mmol）の２mL乾燥ＤＭＦ溶液
を添加し、内容物を一晩攪拌した。水性処理の後、残留物をクロマトグラフィー
（シリカ, ヘキサン:EtOAc, 1:1 ）で精製して、32 mg の１８１を得た。（Ｍ＋
Ｈ）+ : 475.2 。
【０２２４】
【化９５】
【０２２５】 スキーム２３に従って、25 mL の乾燥メタノール中の、２−メチル−２，３−
ジヒドロ−４−（１Ｈ）−イソキノリン（630 mg, 3.9 mmol, ニコルス, D. E.
ら; WO9706799 ）、酢酸アンモニウム（3.0 g, 39 mmol）及びＮａＣＮＢＨ3 （
491 mg, 7.8 mmol）の混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を
ｐＨ２まで酸性にして過剰のＮａＣＮＢＨ3 を分解した。重炭酸ナトリウム水で
ｐＨ１０まで塩基性とした後、生成物をエーテルで抽出した。このエーテル層を
乾燥（K2CO3 ）し、溶媒を留去して、 330 mg の４−アミノ−２−メチルテトラ
ヒドロイソキノリンのラセミ体を得た。1 ＨＮＭＲ（CDCl3 ）：δ2.20（bs, ２
Ｈ, ＮＨ2 ）, δ2.60（s,３Ｈ，ＮＣＨ3 ）, δ2.90（d,２Ｈ，ＣＨＣＨ2 Ｎ）
, δ3.55（d,１Ｈ，ＡｒＣＨ2 Ｎ）, δ3.90（d,１Ｈ，ＡｒＣＨ2 Ｎ）, δ4.15
（t,１Ｈ，ＡｒＣＨＮ）, δ7.20-7.60 （m,４Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２２６】 先に述べたように、ＨＡＴＵを用いて４−アミノ−２−メチルテトラヒドロイ
ソキノリン（320 mg, 1.97 mmol ）をＮ−（２−メチルアミノ−４−（１−ピロ
リル）−６−ピリミジニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニン１８０（237 mg, 0.
69 mmol ）と結合させた。水性処理後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ,
EtOAc ）により精製した。より高いＲf 値をもつジアステレオマー１８３は、そ
の生物活性に基づいてベンジル中心の立体化学をＲと割り当てた。収率は 78 mg
であった。（Ｍ＋Ｈ）+ : 488.2 。極性のより強い異性体はＳ−立体化学と割当
てた。収率は 71 mgであった。（Ｍ＋Ｈ）+ : 488.1 。
【０２２７】
【化９６】
【０２２８】 スキーム２４に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（831 mg,
3.07 mmol ）及びＥｔ3 Ｎ（620 mg, 6.14 mmol ）の15 mL 乾燥ＤＭＦ溶液に、
０℃でＨＡＴＵ（1.165 g, 3.07 mmol）を添加した。２分間攪拌した後、７−シ
アノ−４−クロマニルアミン（540 mg, 3.068 mmol）を添加し、攪拌を一晩続け
た。水性処理及びクロマトグラフィー（シリカ, ヘキサン:EtOAc, 70:30 ）の後
、極性の弱い方のジアステレオマー１８６（（Ｍ＋Ｈ）+ : 427.8 ） 420 mg 、
及び極性の強い方のジアステレオマー１８５（（Ｍ＋Ｈ）+ : 427.8 ） 380 mg
を得た。極性の強い方のジアステレオマー１８５（380 mg, 0.89 mmol ）をＤＣ
Ｍ：ＴＦＡ（１：１）中で室温で一晩攪拌した。塩基性ｐＨでの水性処理により
、 270 mg の一級アミン１８７が得られた。
【０２２９】 ＤＭＦ中のアミン１８７（270 mg, 0.82 mmol ）、ＤＩＥＡ（106 mg, 0.82 m
mol ）及び２, ４−ジクロロ−６−（１−ピロリル）ピリミジン（175 mg, 0.82
mmol ）の混合物を90℃で一晩加熱した。水性処理及びクロマトグラフィー（シ
リカ, ヘキサン:EtOAc, 1:1 ）により、 120 mg の極性の弱い方の位置異性体及
び 96 mgの極性の強い方の所望の位置異性体１８８が得られた。
【０２３０】 極性の強い方の位置異性体１８８（58 mg, 0.11 mmol）のｎ−ブタノール溶液
を−20℃でメチルアミンで飽和させた。次いで、この溶液を封管中で一晩90℃に
加熱した。冷却した後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（
シリカ, ヘキサン:EtOAc, 1:1 ）により精製して、25 mg の１８９を得た。（Ｍ
＋Ｈ）+ : 500.3 。
【０２３１】
【化９７】
【０２３２】 ４−アミノ−７−クロロ- ２−メチルテトラヒドロイソキノリンは上のスキー
ム２５に示したように調製した。４−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（8.9g
, 48.2 mmol ）の乾燥四塩化炭素（150ml ）溶液に、攪拌しながら、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（9.4g, 53.0 mmol ）及び触媒量のベンゾイルペルオキシドを添
加した。この反応物を攪拌しながら12時間還流した後、濾過した。真空下に濾液
から溶媒を除去して、12.0g の粗ベンジルブロミドを得た。ＮＭＲ（重クロロホ
ルム）δ: 3.92（s,３Ｈ，ＣＨ3 ）, 4.92（s,２Ｈ，ＣＨ2 ）, 7.34（d,１Ｈ，
ＡｒＨ）, 7.46（s,１Ｈ，ＡｒＨ）, 7.79（d,１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２３３】 サルコシンエチルエステル塩酸塩（7.4g, 63 mmol ）、炭酸ナトリウム（8.2g
, 77.4 mmol ）、及びトルエン（300ml ）の混合物に、ベンジルブロミド（12.0
g, 45.5 mmol ）のトルエン溶液を室温で添加した。この反応物を攪拌しながら
85℃で12時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を集め、3 Ｎ−塩
酸（150 ml x 3）で抽出した。その水層を集め、飽和炭酸ナトリウム水で塩基性
とし、そしてエーテル（150 ml x 3）で抽出した。有機溶液から溶媒を除去する
と、 8.4g （61% ）の１９０が得られた。ＮＭＲ（CDCl3 ）δ: 1.30（m,３Ｈ，
ＣＨ3 ）, 2.38（ s, ３Ｈ, ＣＨ3 ）, 3.3 （s,２Ｈ，ＣＨ2 ）, 3.86（ s, ３
Ｈ，ＣＨ3 ）, 4.0 （ S, ２Ｈ，ＣＨ2 ）, 4.18（ m, ２Ｈ，ＣＨ2 ）, 7.26（
D, １Ｈ，ＡｒＨ）, 7.60（ s, １Ｈ，ＡｒＨ）, 7.74（ D, １Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２３４】 アルゴン下に、新たに刻んだナトリウム（0.84 g, 36.3 mmol ）を無水メタノ
ール（30 ml ）に添加した。この反応物を金属ナトリウムが消失するまで還流し
た。１９０（8.4 g, 27.9 mmol）の乾燥トルエン（150 ml）溶液をゆっくり添加
した。この混合物を加熱還流してディーン・シュタルク・トラップにより過剰の
メタノールを除去した。新たな乾燥トルエン（150 ml）を添加し、２時間還流し
た。冷却した後、溶媒を真空下に除去した。エタノール（150 ml）に溶解した残
りは２Ｎ−ＮａＯＨ（250 ml）で処理した。それを、1.5 時間還流し、室温まで
冷却し、８Ｎ塩酸で酸性とし、次いで2.5 時間還流した。この反応混合物を室温
まで冷し、６Ｎ−ＮａＯＨで塩基性とし、塩化メチレン（150 ml x 3）で抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した。残留物を
酢酸エチル／ヘキサン（1:1 ）を用いるクロマトグラフィーにかけて、 1.82g（
31% ）のイソキノリンを得た。ＮＭＲ（CDCl3 ）δ: 2.46（s,３Ｈ，ＣＨ3 ）,
3.3 （s,２Ｈ，ＣＨ2 ）, 3.7 （s,２Ｈ，ＣＨ2 ）, 7.22（d,１Ｈ，ＡｒＨ）,
7.3 （s,１Ｈ，ＡｒＨ）, 7.96（d,１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２３５】 乾燥メタノール（80 ml)に溶解したテトラヒドロイソキノリン（1.8g, 9.3 mm
ol）及びＮＨ4 ＯＡｃ（7.1g, 9.3 mmol）に、ＮａＣＮＢＨ3 （2.9g, 46.4 mmo
l ）を添加した。この反応物を室温で３日間攪拌した。真空下に溶媒を除去した
。残留物をメタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチル（20:1:79)を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離して、 1.1 g (60％) の４−アミ
ノ−７−クロロ−２−メチルテトラヒドロイソキノリンを得た。ＮＭＲ（CDCl3 ）δ: 1.7 （２Ｈ，ＣＨ2 ）, 2.4 （３Ｈ，ＣＨ3 ）, 2.66（２Ｈ，ＣＨ2 ）,
7.0 （１Ｈ，ＡｒＨ）, 7.2 （１Ｈ，ＡｒＨ）, 7.28（１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２３６】 以下の表に示す化合物は全て、高分解能質量分析法により検討され、示した構
造と一致するＭＨ +イオン及び断片を与えた。
【０２３７】バイオアッセイ 組織は両性のニュージーランド白ウサギ（1.5-2.5 kg）及びダンカン・ハート
レー・モルモット（250-350g）から採取し、気絶させ、放血により殺す。ヒトの
臍帯は出産予定日の自然分娩の後に得られる。ウサギの頸静脈（RbJV）及びモル
モットの回腸（GPI ）はＢ2 受容体を含む二つの調製品である。ウサギの大動脈
（RbA ）はＢ1 受容体を含み、そしてヒトの臍静脈（HUV ）はＢ1 受容体とＢ2 受容体の混合調製品である。ぺプチドの分解を避けるため１μmol/L のカプトプ
リルで処理したＲｂＪＶのらせん状の細長い１片は、ゴードローら [Can. J. Ph
ysical, Pharmacol. 59, 371-379 （1981）] に従って調製する。内皮を除いた
ＲｂＡのらせん状の細長い１片はフルチゴット及びバードラコム [J. Pharacol.
Exp. Ther. 108, 124-143 （1953）] に従って調製する。ＧＰＩの長軸セグメ
ントはラング [Brit. J. Pharmacol. 22, 356-365 （1964）] により記述された
方法で調製する。ＨＵＶのらせん状細長い１片はゴベイルら [Brit. J. Pharmac
ol. 118, 289-294（1996）] に従って調製する。以下に他に断らない限り、これ
らの組織は、温め（37℃) 、酸素を供給した（95% Ｏ2 −5%ＣＯ2 ）下記の組成
のクレプス溶液を含む 10 mLの器官浴の中に吊り下げる。即ち、クレプス溶液の
組成は、mmol/Lで、ＮａＣｌ： 118. 1 、ＫＣｌ： 4.7、ＣａＣｌ2 ６Ｈ2 Ｏ：
2.5 、ＫＨ2 ＰＯ4 ：1.2 、ＭｇＳＯ4 ７Ｈ2 Ｏ：1.18、ＮａＨＣＯ3 ： 25.0
及びD-グルコース： 5.5である。ＲｂＡは初期張力２g で引っ張り、一方、Ｒｂ
ＪＶ及びＧＰＩは0.5 g を負荷した。種々の作用物質により生ずる張力の変化は
グラス・イソメトリック・トランスデューサー（モデル FT 03C, グラス・イン
ストルーメント・コウ, クィンシー, マサチューセッツ）で測定した。趨筋性収
縮（Myotropic contractions) はポリグラフ上に表示させる。薬物を試験する前
に、これらの組織は、60-120分間平衡化させ、その間に組織を繰り返し洗浄し、
15分毎に張力を再調整する。
【０２３８】 それぞれの実験の最初に、ＲｂＪＶ、ＧＰＩ及びＨＵＶにブラジキニン（BK）
の準最大用量（9 nmol/L）を繰り返し適用して、これらの組織が安定な収縮で応
答するようにした。ＲｂＡでは、通常３〜６時間後に最大に達する該組織の感受
性の漸進的増加を監視するため、イン・ビトロでのインキュベーションの間にそ
の応答が増加することが示されたＢ1 調製品である desArg9 K（550 nmol/L）を
平衡期間の１、３及び６時間後に適用する。
【０２３９】 試験化合物の存在下及び非存在下において、それらのアンタゴニストとしての
見かけの親和性を評価するため、ＢＫ（ＲｂＪＶ、ＧＰＩ及びＨＵＶに対し）及
び desArg9BK（ＲｂＡ及びＨＵＶ）の１倍濃度及び２倍濃度を繰り返し適用して
、ｐＡ2 （アンタゴニストのモル濃度の−ｌｏｇ10、これはアゴニストの２倍濃
度の効果を１倍濃度の効果に低減させる）の用語で表す。アンタゴニストはＢＫ
（Ｂ2 受容体アゴニスト）又は desArg9BK（Ｂ1 受容体アゴニスト）いずれかの
趨筋性効果を測定する１０分前に適用する。ＨＵＶ（Ｂ1 受容体とＢ2 受容体の
混合調製品）に及ぼす薬理学的検定は、Ｂ1 受容体及びＢ2 受容体をそれぞれ研
究するために、ＨＯＥ１４０（400 nmol/L）（強力なＢ2 受容体アンタゴニスト
）か又は Lys[Leu8]des Arg9BK（1 μmol/L ）（強力なＢ1 受容体アンタゴニス
ト）（試験薬物の10分前に適用する）のいずれかの存在下で行う。キニンアンタ
ゴニストは全て、10μg/mLの濃度で組織に最初に適用して、その潜在的アゴニス
ト活性（αE ) をＢＫ（Ｂ2 受容体調製品中の）又は desArg9BK（Ｂ1 受容体調
製品中の）と比較して測定する。本発明の化合物は、ヒト又は霊長類の系で試験
された場合のみ、極めて低濃度で阻害を示す。即ち、ウサギ及びゲッ歯類組織を
用いる前述の（及び後述の）試験はヒト以外の他の組織における且つＢ1 以外の
他の受容体に及ぼす望ましくない効果の欠如を証明するためにのみ有用である。
本発明の化合物の効力を測定するために、ウサギ及びゲッ歯類の組織を用いるこ
れらの試験は、当業者に良く知られているように、ヒト及び霊長類の組織を用い
るように改良される。
【０２４０】 ストレプトゾトシン（Streptozotocin）は動物にＩ型糖尿病を作成するために
広く用いられてきた。この実験室疾病はランゲルハンス島における温和な炎症反
応により特徴付けられる。雄の C57L/K3 mdbマウスに、ストレプトゾトシン（40
mg/kg ）を５連続日の間注射する。キニンＢ1 受容体アンタゴニストをＳＴＺマ
ウスに、それぞれ 300μｇ/Kg で１日に２回、及び１日当たり 500μg/ Kg で、
皮下注射する。アンタゴニストでの処理はＳＴＺ処理の３日後に開始し、そして
10日間続ける。血漿グルコースはグルコース・オキシダーゼ法により測定し、尿
試料は、13日間毎日、タンパク質、亜硝酸塩及びカリクレインについて検定する
。糖尿病マウスは、高血糖症及び排尿増加、顕著なタンパク質尿及び亜硝酸塩及
びカリクレインの排泄増加を示す。ＳＴＺ群に比べ、Ｂ2 受容体アンタゴニスト
は水及びタンパク質の排泄を減少させ、Ｂ1 受容体アンタゴニストで処理したＳ
ＴＺマウスは正常な血糖値及び排尿、タンパク質、亜硝酸塩及びカリクレイン排
泄の正常化を示す。
【０２４１】 未処理の、８週齢の自発的高血圧ラット（ＳＨＲ）から得られた肛門の静脈（
Ｂ1 −ＢＫ研究のための適切な調製品）の収縮応答は大きくなり、毛細管静水圧
の上昇及び血漿の漏洩を受け易くなる。ＳＨＲから得られた脱内皮肛門静脈断片
を等尺性収縮研究（基線張力： 0.5 g) のためにクレプス溶液を含む器官浴中に
載せる。試験化合物を、正常ラット及びＳＨＲから得られた肛門静脈断片上に投
与して用量−応答曲線を決定する。
【０２４２】 ヒト組織におけるブラジキニンＢ1 受容体結合は、レベスクらの方法[Immunop
harmacology 29, 141-147（1995）、及び Immunopharmacology 28, 1-7 （1994
）] により測定する。ＩＭＲ−９０系統（ＡＴＣＣからＣＣＬ１８６として入手
可能）からのヒト胚繊維芽細胞をメンケら [J.Biol.Chem. 269, 21583-21586 （
1994）] により記述された最小必須培地で増殖させる。24時間後、その培養培地
を組換えヒトＩＬ−１β（0.25 mg/mL）を含む低血清培地（0.4%牛胎仔血清）で
置換し、細胞をさらに４〜５時間インキュベートする。この細胞をトリプシンを
用いて収穫し、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸及び10% 牛胎仔血清を補足した
培地 11995-065（ギブコ，ガイザースブルグ， MD, USA）に 1.7 x 106細胞/mL
で懸濁する。プレート中の 30 μｌの該細胞懸濁液を 10 μL のストレート緩衝
液 [1 L の培地１９９（ギブコ，ガイザースブルグ， MD, USA）, 25 mL のヘペ
ス緩衝液，1 g 牛血清アルブミン 3μM アマスタチン， 1μM カプトプリル及び
1μM ホスホラミドン（シグマ， St. Louis, MO, USA ）] 又は 5〜50μM Ｂ1 −ＢＫアンタゴニストを含む 10 μL の緩衝液及び 10 μL の 11 μM 3H-desAr
g10 −カリジンと混合する。このプレートを室温で約 1.5時間インキュベートす
る。インキュベーション後、各ウェルをｐＨ２．４の氷冷ＰＢＳ 150μｌで洗浄
する。その内容物を予めポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維プレートに
移し、このプレートを風乾する。シンチレーション液を添加し、得られる溶液を
ガンマカウンターで 10 分間計数する。統計分析は飽和曲線について行う。スキ
ャチャード回帰パラメータは、コンピュータプログラム（タラリダ及びマレー,
1987）を用いて平均飽和データから計算される。得られるＢmax 値及びＫd 値、
及びそれらのそれぞれのＳＥＭは、スチューデントのｔ試験を用いて統計学的相
違を評価するために比較される。本発明の化合物は、10μＭ未満のＫi を示す。
合成され試験された化合物の具体的例は表１及び表２に示してある。表１のこれ
らの化合物は、1 から 500ｎＭのＫi を示した。表２の化合物は 501ｎＭから 1
0 μＭのＫi を示した。
【０２４３】 ヒト組織における有効性及び効力は次のようにして評価する。即ち、ヒトの臍
帯を正常な分娩の24時間以内に取得し、４℃で生理的食塩水（PSS ）の中に貯蔵
する。ＰＳＳの組成は、118mM ＮaCl, 4.6 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgS
O4, 2.5mM CaCl2, 0.026 mM CaＮa2EDTA, 10 mM グルコース及び 24.8 mMＮaHCO 3 である。臍静脈を注意深く切開し、氷冷ＰＳＳ中に置く。このＰＳＳはｐＨを
7.4 に維持するため95％Ｏ2/ 5％ＣＯ2 で絶えず通気する。過剰の結合組織を切
り出し、長さ2-3 mmの輪を作成する。この輪を収縮機能を測定するため水ジャケ
ットを備えた組織浴の中でステンレススチールの線の間に載せる。この輪を、張
力発生を測定するため力−位置変換器に結合する。この浴は37℃に維持された15
mL の酸素を添加されたＰＳＳを含む。
【０２４４】 搭載後、休止張力を 1.0 gに調整し、実験を始める前60分間該輪を平衡させる
。組織浴を新たなＰＳＳで 30 分間濯ぎ、輪を載せた後 60 分間濯いだ。各濯ぎ
の後、休止張力を 1.0 gに調整する。平衡期間の後、この輪を、張力が最大の増
加を得るまで、濃度を増加させながらＫＣｌを添加することにより脱分極する。
該浴を新たなＰＳＳで濯ぎ、休止張力を 1.0 gに再調整する。ＫＣｌに対する応
答は 30 分間隔でさらに２回繰り返す。ＫＣｌへの応答の第２回と第３回の評価
の後に得られる張力の最大増加を平均する。この値は試験化合物への直接応答を
規格化するために用い、対照のブラジキニン受容体アゴニストに対する応答を規
格化するためにも用いる。
【０２４５】アンタゴニスト効果の評価 ＫＣｌに対する応答を評価した後、試験化合物をこの組織浴に添加する。 30
分後に、この組織浴に以下の濃度、即ち、 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 3
0, 100 nM の desArg10 カリジンを添加する。各濃度の desArg10 カリジンに対
する応答をＫＣｌに対する最大括約筋応答の百分率とし規格化する。
【０２４６】直接効果の評価 ＫＣｌに対する応答を評価した後、以下の濃度、即ち、 1, 3, 10, 30, 100,
300, 1000, 3000 and 10000 nMの試験化合物を組織浴に添加する。または、試験
化合物を可溶化するために使用するビークルの等量を組織浴に添加する。先の濃
度に対する応答が平衡に達した後、浴に新たな濃度がそれぞれ添加される。応答
が得られないときは、先の濃度の 15 分後に次の濃度の試験化合物を添加する。
【０２４７】 式（Ｉ）の化合物を粗化合物として投与することが可能である限り、それらを
医薬組成物として提供することが好ましい。さらなる側面によれば、本発明は式
（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはその溶媒和物を、一つ以
上の薬学的担体及び任意選択的に以下に論ずるような一つ以上の治療用の成分と
共に含む医薬組成物を提供する。該担体（単数又は複数）は該製剤中の他の成分
と適合しそしてその服用者に無害であるという意味で「許容しうる」ものでなけ
ればならない。
【０２４８】 製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）、経
直腸及び局所（皮膚、バッカル、舌下及び眼内）投与に適する製剤を含む。最も
適切な経路は服用者の状態及び障害に左右される。製剤は単位投与剤形で提供す
るのが便利であり、薬学の分野で良く知られた方法のいずれかにより調製される
。全ての方法は本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物
（「活性成分」）を一つ以上の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。
一般に、製剤は該活性成分を液体担体若しくは微細に粉砕された固形担体若しく
は両者と均一に且つ十分に混合し、必要があれば、その生成物を所望の製剤に成
形することにより調製される。
【０２４９】 医薬製剤、とりわけ局所用製剤は、任意選択的にステロイド性抗炎症薬物をふ
くみうる。このステロイド性抗炎症薬物としては、アルクロメタゾンジプロピオ
ネート、アムシノナイド、ベクラメタソンジプロピオネート、ベタメタソベンゾ
エート、ベタメタソンジプロピオネート、ベタメタソンバレレート、ブデソナイ
ド、クロベタソールプロピオネート、クロベタソンブチレート、デソナイド、デ
ゾキシメタソン、ジフロラソンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、フ
ルメタソンピバレート、フルクロロロンアセトナイド、フルシノロンアセトナイ
ド、フルオシノナイド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン製品、フルプ
レドニデンアセテート、フルランドレノロン、ハルシノナイド、ヒドロコルチゾ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロンアセ
テート、モメタソンフロエート、及びトリアムシノロンアセトナイドが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０２５０】 医薬製剤は経口投与用のステロイド性抗炎症薬物を任意選択的に含んでもよい
。これらには、フィナステライド、ベタメタソン及びヒドロコルチゾンが含まれ
るが、これらに限定されない。
【０２５１】 代替的に若しくは付加的に、医薬製剤は非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩ
Ｄｓ）をさらに含んでもよい。これらの非ステロイド性抗炎症薬物としては、ア
ミノアリールカルボン酸（フェナミン酸ＮＳＡＩＤｓ）、アリール酢酸、フェン
ブフェンなどのアリール酪酸、アリールプロピオン酸（プロフェン類）、エピリ
ゾールなどのピラゾール類、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリン
などのサリチル酸、オキシカム類、及び他のＮＳＡＩＤｓと考えられる、ロイコ
トリエンアンタゴニストを含む化合物群が挙げられるが、これらに限定されない
。これらの製剤は、個々の成分の相加効果及び苦痛や炎症の経路における複数の
経路の遮断から生ずる相乗効果の両方を示す。
【０２５２】 プロピオン酸ＮＳＡＩＤｓは遊離の−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＯＯＨ基を持ち、任意
選択的に薬学的に許容しうる塩基の形、例えば−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＯＯ- Ｎa + の形をとり得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。このプロピオ
ン酸側鎖は通常直接又はカルボニル官能基を介して環系、好ましくは芳香環系に
結合する。プロピオン酸ＮＳＡＩＤｓの例としては、イブプロフェン、インドプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロ
フェン、フェノプロフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロジン、
プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スープロフェン、ア
ルミノプロフェン、チアプロフェン、フルプロフェン、及びブクロクシック酸（
bucloxic acid)が挙げられる。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造的に関連
するプロピオン酸誘導体もこのグループに含まれると考える。他のクラスのＮＳ
ＡＩＤｓだけでなく、プロフェン類も光学異性性を示す。本発明は純粋な鏡像異
性体及びラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物の使用を意図するが、実質的に
光学的に純粋な鏡像異性体（eutomer)の使用が一般に好ましい。
【０２５３】 酢酸ＮＳＡＩＤｓは、通常環系、好ましくは芳香環系若しくは複素芳香環系に
直接結合している遊離の−ＣＨ2 ＣＯＯＨを有する（任意選択的に薬学的に許容
しうる塩、例えば−ＣＨ2 ＣＯＯ- Ｎａ+ の形をとり得る）、非麻酔性鎮痛薬／
非ステロイド性抗炎症薬である。酢酸ＮＳＡＩＤｓの例としては、ケトスラック
、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナッ
ク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソクセパ
ック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチ
アザック、クリンダナック、オクスピナック、及びフェンクロジック酸が挙げら
れる。構造的に関連する、同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する酢酸誘導体もこの
群に含まれるものと考える。
【０２５４】 フェナミン酸ＮＳＡＩＤｓは置換されたＮ−フェニルアントラニル酸構造を有
する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。フェナミン酸誘導体の例
としては、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミ
ン酸、及びトルフェナミン酸が挙げられる。
【０２５５】 ビフェニルカルボン酸ＮＳＡＩＤｓはビフェニルカルボン酸の基本構造を含む
非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。ビフェニルカルボン酸ＮＳＡ
ＩＤｓの例としては、ジフルニサル及びフルフェニサルが挙げられる。
【０２５６】 オキシカムＮＳＡＩＤｓは４−ヒドロキシル−１, ２−ベンゾチアジン１，１
−ジオキシド−３−カルボキサミドのＮ−アリール誘導体である。オキシカムＮ
ＳＡＩＤｓの例は、ピロキシカム、テノキシカム、スドキシカム及びイソキシカ
ムである。
【０２５７】 医薬製剤は、（イブプロフェンなどのアリールプロピオン酸及びアスピリンな
どのサリチル酸を含む）シクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シク
ロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）阻害剤又は選択的シクロオキシゲナーゼ−
２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばロフェコキシブ又はセレコキシブ、をも含むこ
とができる。これらの製剤も、個々の成分の相加的効果と苦痛及び炎症の経路の
複数の経路の遮断から生ずる相乗効果の両方を示す。
【０２５８】 用語「薬学的に許容しうる塩」は無機酸若しくは無機塩基及び有機酸若しくは
有機塩基を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す
。本発明の化合物が塩基である場合、塩は無機若しくは有機の酸を含む薬学的に
許容しうる非毒性の酸から調製されうる。本発明の化合物に対する薬学的に許容
しうる適切な酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香
酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン
酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸
、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パント
テン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などが含まれる
。この化合物が酸性の側鎖を含む場合は、本発明の化合物に対する薬学的に許容
しうる適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシ
ウム、カリウム、ナトリウム、及び錫から形成される金属塩、又はリシン、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイ
ンから作成される有機塩が含まれる。
【０２５９】 経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが予め測定された量の活性成分を
粉末若しくは顆粒として、溶液又は水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液とし
て、又は水中油乳剤若しくは油中水乳剤として含むカプセル、カシェー若しくは
錠剤などの別個の単位として提供しうる。この活性成分は丸薬、舐剤、若しくは
ペーストとして提供してもよい。錠剤は、任意選択的に一つ以上の補助成分と共
に圧縮若しくは鋳型成形して作りうる。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、滑剤
、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と混合した粉末若しくは顆
粒などの自由流動状の活性成分を適切な活性成分中で圧縮することにより調製さ
れる。鋳型成形される錠剤は不活性希釈剤と湿らせた粉末状化合物の混合物を適
切な機械中で鋳型成形することにより調製される。この錠剤は任意選択的に被覆
され又は刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の持続した、遅延した若しく
は制御された放出を可能とするように製剤化してもよい。
【０２６０】 非経口投与用製剤には、水性及び非水性滅菌注射用溶液が含まれ、この溶液は
抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び該製剤を意図される服用者の血液と等張にする
溶質を含みうる。非経口投与用の製剤は水性及び非水性の懸濁液をも含む。これ
は懸濁剤及び濃化剤を含みうる。これらの製剤は複数投与用容器の単位用量の形
、例えば、密封されたアンプルやバイアルの形で提供されうる。また、使用直前
に、例えば食塩水、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）などの滅菌液体担体の添加の
みを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵されうる。即時注射用の溶液及
び懸濁液は、先に述べた種類の滅菌した粉末、顆粒及び錠剤から調製されうる。
【０２６１】 直腸投与用の製剤はココアバター又はポリエチレングリコールなどの通常の担
体を用いる座薬として提供される。口中の局所投与用の製剤、例えばバッカル錠
若しくは舌下錠は、蔗糖及びアラビアゴム若しくはトラガンタゴムなどの香味基
材中に活性成分を含むトローチ剤(lozenges)、及びゼラチン及びグリセリン又は
蔗糖及びアラビアゴムなどの基材中に活性成分を含むトローチ剤（pastilles)を
含む。上に具体的に述べた成分に加え、本発明の製剤は問題の製剤に関する当分
野で通常用いられる他の薬物を含んでもよい。例えば、経口投与に適するものに
は、香味剤が含まれる。
【０２６２】 好ましい単位投与剤形は、活性成分の、以下に挙げるような、有効用量、又は
その適当な画分を含むものである。本発明の化合物は１日当たり0.001 から 250
0 mg/kg の用量で経口若しくは注射により投与されうる。ヒト成人に対する用量
の範囲は、一般に、１日当たり 0.005 mg から 10 g までである。個別の単位で
提供される錠剤若しくは他の剤形は、本発明の化合物の該用量で有効な量、例え
ば 5 mg から 500 mg まで、通常は約 10mg から 200mgまでを含む単位、又は該
単位の倍数として含むのが便利である。
【０２６３】 式（Ｉ）の化合物は経口により又は注射（静脈若しくは皮下）により投与する
ことが好ましい。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任である。し
かしながら、採用される用量は、患者の年齢や性別、治療される正確な障害、及
びその重篤度などを含む幾つかの要因に左右される。
【０２６４】 実施例１ 注射用水性懸濁液 懸濁ビークルは次の原料から調製する。 ─────────────────────────────── ポリエチレングリコール4000 30グラム 塩化カリウム 11.2グラム ポリソルベート80 2 グラム メチルパラベン 0.2 グラム 十分量の注射用水 1000ミリリットル ────────────────────────────────
【０２６５】 パラベンを水の大部分に加え、攪拌しながら６５℃に加熱することにより、そ
の水に溶解させる。得られる溶液を室温まで冷却し、残りの成分を添加して溶解
させる。次いで、所望の容量となるように水を加え、そしてろ過によりこの溶液
を滅菌する。このようにして調製された滅菌ビークルを、次いで、３グラムの本
発明のＢ1 −ＢＫ阻害剤（例えば、化合物１０）と混合する。予めこの阻害剤は
、その粒子サイズを約１０μｍ未満に小さくしておき、そしてエチレンオキシド
ガスで滅菌しておく。次いで、この混合物を、予めその粒子サイズを約１０μｍ
未満に小さくし、エチレンオキシドガスで滅菌しておいた抗炎症薬（例えばヒド
ロコルチゾン）の５グラムと任意選択的に混合しても構わない。この混合物を無
菌条件下で滅菌済みのコロイドミルを通過させて、滅菌済み容器に入れ、次いで
これを密封する。
【０２６６】 実施例２ 水洗可能なクリーム 次の成分を調剤する。 ───────────────────────────────── 成分 w/w パーセント ────────────────────────────────── 酢酸ヒドロコルチゾン 0.025 化合物１０ 0.025 鉱油 6.0 ワセリン 15.0 ポリエチレングリコール1000モノセチルエーテル 1.8 セトステアリルアルコール 7.2 クロロクレゾール 0.1 蒸留水で１００重量部にする。 ─────────────────────────────────
【０２６７】 コルチゾン及びＢ1 −ＢＫアンタゴニスト１０を、少量の鉱油と共にボールミ
ルに入れ、粒子サイズを５μｍ未満にする。水を加熱して沸騰させ、クロロクレ
ゾールを加え、次いでこの溶液を６５℃にまで冷却する。次いで、ワセリン、セ
トステアリルアルコール（cetostearyl alcohol)及びポリエチレングリコールエ
ーテルを６５℃で加熱しながら混合する。次いで、容器を鉱油で濯ぎながら、ミ
ルで処理したステロイド懸濁液を溶融物に加える。このようにして調製された活
性成分油性相を６０℃とし、６５℃のクロロクレゾール水性相に加える。この混
合物を、ゲル化点（４０〜４５℃）が過ぎるまで冷却しながら高速で攪拌し、つ
いでクリームができる程に十分緩やかな速度で攪拌を続ける。この水洗可能なク
リームは、（閉鎖をしない）開放性の薬剤塗布法又は閉鎖性の薬剤塗布法のいず
れを用いても、皮膚病の治療に使うことができる。
【０２６８】 実施例３ 局所用軟膏 ─────────────────────────────── 酢酸ヒドロコルチゾン 0.05グラム 化合物１０ 1.00グラム クロロキシン（Chloroxine） 1.00グラム プロピレングリコール 7.00グラム 乳化剤を含むモノステアリン酸グリセリル 5.00グラム 白色ワセリン q.s.a.d. 100.00グラム ───────────────────────────────
【０２６９】 プロピレングリコールを５５℃まで加熱し、酢酸ヒドロコルチゾン、化合物１
０及びクロロキシンを加えて十分に混合する。残りの成分を加えて、溶解するま
で混合する。熱源から離し、４５℃に冷えるまで緩やかに混合し、次いでホモジ
ナイズする。
【０２７０】 実施例４ 錠剤 ────────────────────────────────── 一錠あたりの組成： ────────────────────────────────── 化合物１０ ３０ｍｇ 炭酸カルシウム沈殿 ５０ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ラクトース ７３．４ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム （０．０５ｍＬ） 合計 ２００．０ｍｇ ──────────────────────────────────
【０２７１】 化合物１０、炭酸カルシウム沈殿、コーンスターチ、ラクトース及びヒドロキ
シプロピルセルロースを一緒に混合し、水を加え、そしてこの混合物を捏和する
。次いで、４０℃真空状態で、１６時間かけて乾燥させる。粉砕機中ですり潰し
、１６−メッシュの篩を通過させて顆粒を得る。これにステアリン酸マグネシウ
ムを加え、得られる混合物を回転錠剤形成機で各２００ｍｇの重量の錠剤に仕上
げる。
【０２７２】
【外２】
【０２７３】
【外３】
【０２７４】
【外４】
【０２７５】
【外５】
【０２７６】
【外６】
【０２７７】
【外７】
【０２７８】
【外８】
【０２７９】
【外９】
【０２８０】
【外１０】
【０２８１】
【外１１】
【０２８２】
【外１２】
【０２８３】
【外１３】
【０２８４】
【外１４】
【０２８５】
【外１５】
【０２８６】
【外１６】
【０２８７】
【外１７】
【０２８８】
【外１８】
【０２８９】
【外１９】
【０２９０】
【外２０】
【０２９１】
【外２１】
【０２９２】
【外２２】
【０２９３】
【外２３】
【０２９４】
【外２４】
【０２９５】
【外２５】
【０２９６】
【外２６】
【０２９７】
【外２７】
【０２９８】
【外２８】
【０２９９】
【外２９】
【０３００】
【外３０】
【０３０１】
【外３１】
【０３０２】
【外３２】
【０３０３】
【外３３】
【０３０４】
【外３４】
【０３０５】
【外３５】
【０３０６】
【外３６】
【０３０７】
【外３７】
【０３０８】
【外３８】
【０３０９】
【外３９】
【０３１０】
【外４０】
【０３１１】
【外４１】
【０３１２】
【外４２】
【０３１３】
【外４３】
【０３１４】
【外４４】
【０３１５】
【外４５】
【０３１６】
【外４６】
【０３１７】
【外４７】
【０３１８】
【外４８】
【０３１９】
【外４９】
【０３２０】
【外５０】
【０３２１】
【外５１】
【０３２２】
【外５２】
【０３２３】
【外５３】
【０３２４】
【外５４】
【０３２５】
【外５５】
【０３２６】
【外５６】
【０３２７】
【外５７】
【０３２８】
【外５８】
【０３２９】
【外５９】
【０３３０】
【外６０】
【０３３１】
【外６１】
【０３３２】
【外６２】
【０３３３】
【外６３】
【０３３４】
【外６４】
【０３３５】
【外６５】
【０３３６】
【外６６】
【０３３７】
【外６７】
【０３３８】
【外６８】
【０３３９】
【外６９】
【０３４０】
【外７０】
【０３４１】
【外７１】
【０３４２】
【外７２】
【０３４３】
【外７３】
【０３４４】
【外７４】
【０３４５】
【外７５】
【０３４６】
【外７６】
【０３４７】
【外７７】
【０３４８】
【外７８】
【０３４９】
【外７９】
【０３５０】
【外８０】
【０３５１】
【外８１】
【０３５２】
【外８２】
【０３５３】
【外８３】
【０３５４】
【外８４】
【０３５５】
【外８５】
【０３５６】
【外８６】
【０３５７】
【外８７】
【０３５８】
【外８８】
【０３５９】
【外８９】
【０３６０】
【外９０】
【０３６１】
【外９１】
【０３６２】
【外９２】
【０３６３】
【外９３】
【０３６４】
【外９４】
【０３６５】
【外９５】
【０３６６】
【外９６】
【０３６７】
【外９７】
【０３６８】
【外９８】
【０３６９】
【外９９】
【０３７０】
【外１００】
【０３７１】
【外１０１】
【０３７２】
【外１０２】
【０３７３】
【外１０３】
【０３７４】
【外１０４】
【０３７５】
【外１０５】
【０３７６】
【外１０６】
【０３７７】
【外１０７】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月９日（２００１．２．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺの
うちの一つがＮであって且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであって且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨである
か、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡがＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 がＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
【化２】 であり、 Ａ2 がＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
−から選ばれ、 Ｑがヘテロアリール基、アリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 及
び
【化３】 から選ばれ、 ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
Ｒ8 、−ＮＲ9 Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれるが、Ｘ、Ｙ及びＺのう
ちの二つがＮであり且つＱがイミダゾリル基である場合、ＷはＨ、Ｃｌ、Ｆ又は
Ｒ8 とはならないことを条件とし、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この六員環は飽和若しくは芳香族の六
員炭素環と融合しても良く、 Ｒ4 がＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３のアリール残基若しくはヘ
テロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、
【化４】 （上式中、Ｊ1 及びＪ2 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独
立に選ばれ、Ｇが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
ＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−
、−Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級
アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、
−ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−か
ら選ばれ、そしてＧ’が−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−Ｓ
ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 がＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 がアリール基であり、 Ｒ7 がアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 がアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 がＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
基から選ばれ、 Ｒ10がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
五〜七員環構造を形成し、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣ
Ｈ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11がアリール基であり、 Ｒ12がＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13が−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
ばれ、 ｍがゼロ又は１であり、そして ｎがゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者ともにゼロと
はなることはないことを条件とする、 で表される化合物。
【化５】 （上式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺ
のうちの一つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨであるか
、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡがＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 がＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
【化６】 であり、 Ａ2 がＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
−から選ばれ、 Ｑがアリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 、
【化７】 及び１−イミダゾリル基及び１−トリアゾリル基以外のヘテロアリール基から選
ばれ、 ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
Ｒ8 、−ＮＲ9 Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれ、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この環は飽和若しくは芳香族の六員炭
素環と融合しても良く、 Ｒ4 がＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のアリール残基若しくは
ヘテロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、
【化８】 （上式中、Ｊ1 及びＪ2 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独
立に選ばれ、Ｇが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
ＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−
、−Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級
アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、
−ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−か
ら選ばれ、そしてＧ’が−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−Ｓ
ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 がＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 がアリール基であり、 Ｒ7 がアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 がアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 がＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
基から選ばれ、 Ｒ10がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
五〜七員環構造を形成しても良く、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−
ＣＯＯＣＨ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11がアリール基であり、 Ｒ12がＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13が−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
ばれ、 ｍがゼロ又は１であり、そして ｎがゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者はともにゼロ
となることはないことを条件とする、 で表される化合物。
【化９】 のピリミジン。
【化１０】 を有する請求項３記載の４−ピリミジンアミン。
【化１１】 から選ばれる、請求項４記載の４−ピリミジンアミン。
【化１２】 であり、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、Ｃ 1 〜Ｃ3 −アルキルシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨであり、 Ｒ8 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基であり、 Ｒ9 が水素、アルキル基、置換されたアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキ
シ基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール
基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルキルヘテロシクリル基から選ばれ、そして ｍ及びｎがゼロである、請求項５記載の４−ピリミジンアミン。
【化１３】 （上式中、 Ｒ14がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、
ＯＣＨ3 、ＯＨ、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、 Ｒ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれ、そして ｐが１又は２である。）から選ばれるものである、請求項６に記載の４−ピリ
ミジンアミン。
【化１４】 であり、そして Ｒ12がｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基又はフェニル基である
、請求項６に記載の４−ピリミジンアミン。
【化１５】 であり、 Ｒ1 がｎ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、２
−メチルプロピル基、３−メチル−１−ブチル基、シクロヘキシル基、２，２−
ジメチルプロピル基、ベンジル基、２−チエニルメチル基、１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジニル基、４−クロロベンジル基、２−ピラニルメチル基
、４−ピラニルメチル基、４−ピラニル基及び１，１−ジメチルエチル基から選
ばれ、 Ｒ2 及びＲ3 がＨであり、 Ｑがイミダゾリル基又はピロリル基であり、 ＷがＮＨＲ9 であり、そして Ｒ9 がアルキル基、シクロアルキル基又は
【化１６】 （上式中、 Ｒ14がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、
ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、そして Ｒ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれる。）である、請求項４に記載の４−
ピリミジンアミン。
【化１７】 （上式中、Ｒ16がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＨ3 、ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣＨ、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 、テトラ
ゾール−５−イル基、ＣＯＮＨ2 、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2 及びＣＯＯＨから選ば
れ、そしてＲ17がＨ、ＯＣＨ3 、Ｆ及びＣｌから選ばれる。）である、請求項１
０に記載のピリミジン。
【化１８】 である請求項１０に記載のピリミジン。
【化１９】 を有する請求項３に記載の２−ピリミジンアミン。
【化２０】 （上式中、Ｒ14がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯ
ＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、そ
してＲ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれる。）である請求項１６に記載の２
−ピリミジンアミン。
【化２１】 を有する請求項３に記載の４−ピリミジンアミン。
【化２２】 を有する請求項１又は請求項２に記載のトリアジン。
【化２３】 （上式中、Ｑがイミダゾリル基及びピロリル基から選ばれる。）を有する請求項
１又は請求項２に記載のアニリン。
【化２４】 であり、 Ｒ14がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣ
Ｈ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、 Ｒ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれ、そして ｍ及びｎがゼロである、請求項２４に記載のアニリン。
【化２５】 であり、星印で示される炭素がＲ配置である請求項１、請求項２又は請求項１３
に記載の化合物。
【化２６】 （上式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺ
のうちの一つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨであるか
、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡがＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 がＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
【化２７】 であり、 Ａ2 がＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
−から選ばれ、 Ｑがヘテロアリール基、アリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 及
び
【化２８】 から選ばれ、 ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
Ｒ8 、−ＮＲ 9Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれ、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この六員環は飽和若しくは芳香族の六
員炭素環と融合しても良く、 Ｒ4 がＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のアリール残基若しくは
ヘテロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、
【化２９】 （式中、Ｊ1 及びＪ2 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独立
に選ばれ、Ｇが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−、
−Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級ア
ルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、−
ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−から
選ばれ、そしてＧ’が−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −
、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＳＣ
Ｈ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 がＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 がアリール基であり、 Ｒ7 がアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 がアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 がＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
基から選ばれ、 Ｒ10がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
五〜七員環構造を形成し、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣ
Ｈ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11がアリール基であり、 Ｒ12がＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13が−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
ばれ、 ｍがゼロ又は１であり、そして ｎがゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者はともにゼロ
となることはないことを条件とする） を投与する工程を含む方法。
【化３０】 （上式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり、三つ目がＣＨである。）で表
されるピリミジンである請求項４０に記載の方法。
【化３１】 （上式中、Ｅはハロゲン又はメチルチオ基であり、Ｈａｌはハロゲンである。）
で表される化合物。
【化３２】 で表される請求項５７に記載の化合物。
【化３３】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｌは−ＣＨ2 −又は−Ｎ（ＣＨ3 ）
−である。）で表される化合物。
【化３４】 で表される化合物。
【化３５】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｌは−ＣＨ2 −、−Ｏ−又は−Ｎ（
ＣＨ3 ）−である。）で表される化合物。
【化３６】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンである。）で表される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/568 Ａ６１Ｋ 31/568 ４Ｃ２０６ 31/573 31/573 31/60 31/60 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/16 1/16 3/10 3/10 7/10 7/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/02 11/02 11/06 11/06 17/14 17/14 25/00 25/00 25/04 25/04 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ 215/42 215/48 215/48 311/68 311/68 401/14 401/14 403/04 403/04 405/14 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 413/04 413/04 417/04 417/04 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ボールドウィン，ジョン，ジェイ． アメリカ合衆国、ペンシルヴェニア州 19437、グイネッド バレー、ジプシー ヒル サークル 621番地 (72)発明者 ドウル，ローランド，イー．，三世 アメリカ合衆国、ペンシルヴェニア州 19406、キング オブ プルッシャ、プリ ンス フレデリック ストリート 550番 地 (72)発明者 パラドカー，ビジァダー アメリカ合衆国、ニュージャージー州 08876、ソマービル、パイン リッジ ド ライブ ３番地 (72)発明者 クィンテロ，ヨルゲ，ガブリエル アメリカ合衆国、ニュージャージー州 08879、サウス アンボイ、バンデルフト ドライブ ７番地、アパートメント ５ (72)発明者 パン，ゴングア アメリカ合衆国、コネティカット州 06340、グロトン、メリディアン ストリ ート イーエクスティー．600番地 1307 号 Ｆターム(参考） 4C031 LA01 MA10 4C062 FF07 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB09 CC29 CC52 CC62 CC78 CC92 CC97 DD04 DD25 DD29 EE01 4C084 AA19 MA02 ZA02 ZA08 ZA16 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA83 ZA92 ZB11 ZB35 ZC21 ZC35 ZC42 4C086 AA01 AA03 BC42 BC50 BC69 BC73 BC82 DA08 DA10 DA17 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA04 MA09 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA83 ZA92 ZB11 ZB35 ZC21 ZC35 ZC42 4C206 AA01 DA21 DA22 DA24 KA01 MA02 MA04 MA14 NA05 ZA02 ZA08 ZA16 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA83 ZA92 ZB11 ZB35 ZC21 ZC35 ZC42

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺの
    うちの一つがＮであって且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
    、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであって且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨである
    か、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡがＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 がＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、 【化２】 であり、 Ａ2 がＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
    −から選ばれ、 Ｑがヘテロアリール基、アリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 及
    び 【化３】 から選ばれ、 ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
    Ｒ8 、−ＮＲ9 Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれるが、Ｘ、Ｙ及びＺのう
    ちの二つがＮであり且つＱがイミダゾリル基である場合、ＷはＨ、Ｃｌ、Ｆ又は
    Ｒ8 とはならないことを条件とし、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
    シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
    、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
    （Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
    オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
    、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この六員環は飽和若しくは芳香族の六
    員炭素環と融合しても良く、 Ｒ4 がＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３のアリール残基若しくはヘ
    テロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、 【化４】 （上式中、Ｊ1 及びＪ2 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独
    立に選ばれ、Ｇが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
    ＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−
    、−Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級
    アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、
    −ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−か
    ら選ばれ、そしてＧ’が−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−Ｓ
    ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 がＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
    アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 がアリール基であり、 Ｒ7 がアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 がアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
    びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 がＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
    ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
    、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
    チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
    、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
    基から選ばれ、 Ｒ10がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
    五〜七員環構造を形成し、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣ
    Ｈ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11がアリール基であり、 Ｒ12がＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
    チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13が−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
    ばれ、 ｍがゼロ又は１であり、そして ｎがゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者ともにゼロと
    はなることはないことを条件とする、 で表される化合物。
  2. 【請求項２】 式 【化５】 （上式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺ
    のうちの一つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
    、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨであるか
    、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡがＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 がＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、 【化６】 であり、 Ａ2 がＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
    −から選ばれ、 Ｑがアリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 、 【化７】 及び１−イミダゾリル基及び１−トリアゾリル基以外のヘテロアリール基から選
    ばれ、 ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
    Ｒ8 、−ＮＲ9 Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれ、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
    シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
    、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
    （Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
    オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
    、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この環は飽和若しくは芳香族の六員炭
    素環と融合しても良く、 Ｒ4 がＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のアリール残基若しくは
    ヘテロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、 【化８】 （上式中、Ｊ1 及びＪ2 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独
    立に選ばれ、Ｇが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
    ＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−
    、−Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級
    アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、
    −ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−か
    ら選ばれ、そしてＧ’が−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−Ｓ
    ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 がＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
    アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 がアリール基であり、 Ｒ7 がアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 がアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
    びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 がＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
    ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
    、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
    チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
    、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
    基から選ばれ、 Ｒ10がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
    五〜七員環構造を形成しても良く、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−
    ＣＯＯＣＨ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11がアリール基であり、 Ｒ12がＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
    チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13が−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
    ばれ、 ｍがゼロ又は１であり、そして ｎがゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者はともにゼロ
    となることはないことを条件とする、 で表される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり、三つ目がＣＨである
    、請求項１又は請求項２に記載の式 【化９】 のピリミジン。
  4. 【請求項４】 ＺがＣＨであり、式 【化１０】 を有する請求項３記載の４−ピリミジンアミン。
  5. 【請求項５】 Ｑが、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、ピロリル基
    、メチルピロリル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、ヒドロキシメチルイ
    ミダゾリル基、（ジメチルアミノメチル）イミダゾリル基、フラニル基、メチル
    フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、キノ
    リニル基、１−メチルピリミジン−２−オニル基、フェニル基、フルオロフェニ
    ル基、ヒドロキシメチル基、テトラヒドロピラニルオキシメチル基、イミダゾリ
    ルメチル基、ピロリルメチル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 、及び 【化１１】 から選ばれる、請求項４記載の４−ピリミジンアミン。
  6. 【請求項６】 Ｑがピロール−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、フ
    ラン−３−イル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基及び４−メチルイミダ
    ゾール−１−イル基から選ばれ、 ＡがＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＷがＣｌ、ＮＨＲ9 、Ｎ（ＣＨ3 ）Ｒ9 、ＯＲ8 、ＳＲ8 、Ｒ8 、モルフォリ
    ン−４−イル基、 【化１２】 であり、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、Ｃ 1 〜Ｃ3 −アルキルシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
    、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨであり、 Ｒ8 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基であり、 Ｒ9 が水素、アルキル基、置換されたアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキ
    シ基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール
    基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −
    アルキルヘテロシクリル基から選ばれ、そして ｍ及びｎがゼロである、請求項５記載の４−ピリミジンアミン。
  7. 【請求項７】 ＷがＮＨＲ9 であり、そして Ｒ9 が水素、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、アリ
    ル基、シクロプロピル基、２−シアノエチル基、プロパルギル基、メトキシ基、
    メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、（メチルチオ
    ）エチル基、３−メトキシプロピル基、３−ピリジル基、２−（３−ピリジル）
    エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジ
    ルメチル基、４−ピリジルメチル−Ｎ−オキシド基、２−ピリダジニルメチル基
    、スルホラン−３−イル基、３−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロフ
    ラニルメチル基、３−（１−イミダゾリル）プロピル基、１−ｔ−ブトキシカル
    ボニル−４−ピペリジニル基、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル
    メチル基、２−（ヒドロキシイミノ）プロピル基、２−（メトキシイミノ）プロ
    ピル基、２−オキソ−１−プロピル基、及び 【化１３】 （上式中、 Ｒ14がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、
    ＯＣＨ3 、ＯＨ、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、 Ｒ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれ、そして ｐが１又は２である。）から選ばれるものである、請求項６に記載の４−ピリ
    ミジンアミン。
  8. 【請求項８】 Ｗが 【化１４】 であり、そして Ｒ12がｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基又はフェニル基である
    、請求項６に記載の４−ピリミジンアミン。
  9. 【請求項９】 ＺがＣＨであり、 Ａが 【化１５】 であり、 Ｒ1 がｎ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、２
    −メチルプロピル基、３−メチル−１−ブチル基、シクロヘキシル基、２，２−
    ジメチルプロピル基、ベンジル基、２−チエニルメチル基、１−ｔ−ブトキシカ
    ルボニル−４−ピペリジニル基、４−クロロベンジル基、２−ピラニルメチル基
    、４−ピラニルメチル基、４−ピラニル基及び１，１−ジメチルエチル基から選
    ばれ、 Ｒ2 及びＲ3 がＨであり、 Ｑがイミダゾリル基又はピロリル基であり、 ＷがＮＨＲ9 であり、そして Ｒ9 がアルキル基、シクロアルキル基又は 【化１６】 （上式中、 Ｒ14がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、
    ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、そして Ｒ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれる。）である、請求項４に記載の４−
    ピリミジンアミン。
  10. 【請求項１０】 ＡがＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｒ1 がイソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペン
    チルメチル基、ナフチルメチル基、シクロヘキシルエチル基、２−メチルプロピ
    ル基、３−メチル−１−ブチル基、シクロヘキシル基、２，２−ジメチルプロピ
    ル基、ベンジル基、２−チエニルメチル基、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
    ピペリジニル基、４−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、 3，４−ジ
    クロロベンジル基、２−ピラニルメチル基、４−ピラニルメチル基、４−ピラニ
    ル基及び１，１−ジメチルエチル基から選ばれ、そして Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨである、請求項３に記載のピリミジン。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4 がピリジニル基、ピリジニルメチル基、テトラヒドロ
    ナフタレニル基、インダニルメチル基、フラニルメチル基、置換されたフェニル
    基、又は 【化１７】 （上式中、Ｒ16がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＨ3 、ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣＨ、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 、テトラ
    ゾール−５−イル基、ＣＯＮＨ2 、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2 及びＣＯＯＨから選ば
    れ、そしてＲ17がＨ、ＯＣＨ3 、Ｆ及びＣｌから選ばれる。）である、請求項１
    ０に記載のピリミジン。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4 が 【化１８】 である請求項１０に記載のピリミジン。
  13. 【請求項１３】 Ｊ1 及びＪ2 のうちの一方がＨであり、他方がＨ、Ｃｌ又
    はＣＮであり、そしてＧが−ＣＨ 2−、−ＣＨ2 ＣＨ 2−、−ＯＣＨ 2−、−Ｏ
    −及び−ＣＨ2 Ｎ（低級アルキル）−から選ばれるものである、請求項１２に記
    載のピリミジン。
  14. 【請求項１４】 ＹがＣＨであり、式 【化１９】 を有する請求項３に記載の２−ピリミジンアミン。
  15. 【請求項１５】 Ｑがイミダゾリル基、ピロリル基、ピリジニル基、フルオ
    ロフェニル基及び２−チエニル基から選ばれるものである、請求項１４に記載の
    ２−ピリミジンアミン。
  16. 【請求項１６】 ＡがＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＷがＨ、Ｃｌ、ＮＨＲ9 又はＯＲ8 であり、 Ｒ1 がアルキル基及びＣ1 〜Ｃ3 −アルキルシクロアルキル基から選ばれ、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨであり、 Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリ
    ール基であり、 Ｒ8 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基であり、 Ｒ9 が水素、アルキル基、フルオロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）
    アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチオ）アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
    シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基か
    ら選ばれ、そして ｍ及びｎがゼロである請求項１５に記載の２−ピリミジンアミン。
  17. 【請求項１７】 ＷがＮＨＲ9 であり、そして Ｒ9 が 【化２０】 （上式中、Ｒ14がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯ
    ＣＨ3 、ＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、そ
    してＲ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれる。）である請求項１６に記載の２
    −ピリミジンアミン。
  18. 【請求項１８】 ＸがＣＨであり、式 【化２１】 を有する請求項３に記載の４−ピリミジンアミン。
  19. 【請求項１９】 Ｑがイミダゾリル基及びピロリル基から選ばれ、そしてｍ
    及びｎがゼロである請求項１８に記載の４−ピリミジンアミン。
  20. 【請求項２０】 ＡがＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＷがＮＨＲ9 であり、 Ｒ1 シクロヘキシルメチル基、２−メチルプロピル基及び３−メチル−１−ブ
    チル基から選ばれ、、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨであり、そして Ｒ4 及びＲ9 がベンジル基又は置換されたベンジル基である、請求項１９に記
    載の４−ピリミジンアミン。
  21. 【請求項２１】 Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、式 【化２２】 を有する請求項１又は請求項２に記載のトリアジン。
  22. 【請求項２２】 Ｑがイミダゾリル基及びピロリル基から選ばれるものであ
    る、請求項２１に記載のトリアジン。
  23. 【請求項２３】 ＡがＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＷがＮＨＲ9 であり、 Ｒ1 がシクロヘキシルメチル基、２−メチルプロピル基及び３−メチル−１−
    ブチル基から選ばれ、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨであり、そして Ｒ4 及びＲ9 がベンジル基又は置換されたベンジル基である、請求項２１又は
    請求項２２に記載のトリアジン。
  24. 【請求項２４】 Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであり、式 【化２３】 （上式中、Ｑがイミダゾリル基及びピロリル基から選ばれる。）を有する請求項
    １又は請求項２に記載のアニリン。
  25. 【請求項２５】 ＡがＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＷがＮＨＲ9 であり、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基及び
    Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルシクロアルキル基から選ばれ、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 がＨであり、 Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基であり、 Ｒ9 が 【化２４】 であり、 Ｒ14がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＣＦ3 、ＣＯＯＣＨ3 、ＯＣ
    Ｈ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 及びＣＯＯＨから選ばれ、 Ｒ15がＨ、ＯＣＨ3 及びＣｌから選ばれ、そして ｍ及びｎがゼロである、請求項２４に記載のアニリン。
  26. 【請求項２６】 ｍ及びｎがゼロであり、そしてＲ2 がＨであって、Ｒ2 が
    結合している炭素がＲ配置である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ｍ及びｎがゼロであり、そしてＲ1 ＝Ｒ2 である請求項１
    又は請求項２に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ4 が 【化２５】 であり、星印で示される炭素がＲ配置である請求項１、請求項２又は請求項１３
    に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 薬学的に許容しうる担体と、請求項１〜請求項２８のいず
    れか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ステロイド性抗炎症薬又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳ
    ＡＩＤ）をさらに含む請求項２９記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む請求
    項２９記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 該ＮＳＡＩＤが、アリールプロピオン酸、アリール酢酸、
    アリール酪酸、フェナミン酸、アリールカルボン酸、ピラゾール、ピラゾロン、
    サリチル酸及びオキシカム（oxicam）から選ばれるものである、請求項３１に記
    載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 シクロオキシゲナーゼ阻害剤をさらに含む請求項２９記載
    の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 該シクロオキシゲナーゼ阻害剤がイブプロフェン又はサリ
    チル酸誘導体である請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤をさらに含む請求
    項２９記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 該選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がロフェコクシ
    ブ（rofecoxib ）又はセレコクシブ（celecoxib ）である請求項３５に記載の医
    薬組成物。
  37. 【請求項３７】 選択的シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤をさらに含む請求
    項２９記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 ステロイド性抗炎症薬をさらに含有する請求項２９に記載
    の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 該ステロイド性抗炎症薬がフィナステリド（finasteride
    ）、ベクロメタゾン及びヒドロコルチゾンから選ばれるものである、請求項３８
    に記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる状態
    を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療に有効な量
    の式Ｉの化合物、 【化２６】 （上式中、（ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＣＨであるか、又は（ｂ）Ｘ、Ｙ及びＺ
    のうちの一つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの残りがＣＨであるか、又は（ｃ）Ｘ
    、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり且つＸ、Ｙ及びＺの他のものがＣＨであるか
    、又は（ｄ）Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＮであり、 ＡがＡ1 又はＡ2 であり、 Ａ1 がＲ4 Ｒ5 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、 【化２７】 であり、 Ａ2 がＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7 Ｓ（Ｏ）2 ＮＨ−、Ｒ4 ＮＨ−、及びＲ4 Ｏ
    −から選ばれ、 Ｑがヘテロアリール基、アリール基、−ＣＨ2 Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3 及
    び 【化２８】 から選ばれ、 ＷがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ8 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、−ＯＲ8 、−Ｓ
    Ｒ8 、−ＮＲ 9Ｒ10及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11から選ばれ、 Ｒ1 がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル
    シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルヘテロシクリル基
    、アリール基、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1 〜Ｃ 3 −アルキルヘテロアリール基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）アルキル基、
    （Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルオキシ）シクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチ
    オ）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルチオ）シクロアルキル基、及び（Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキルスルホニル）アルキル基から選ばれ、 Ｒ2 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又はＲ1 とＲ2 が一緒になってＯ
    、Ｓ又はＮＲ12を任意に含み得る五〜七員環構造を形成し、 Ｒ3 がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル基、又はｎがゼロの場合、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって六員環を形成しても良く、この六員環は飽和若しくは芳香族の六
    員炭素環と融合しても良く、 Ｒ4 がＨ、アリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のアリール残基若しくは
    ヘテロアリール残基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、 【化２９】 （式中、Ｊ1 及びＪ2 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2 及びＣＨ3 から相互に独立
    に選ばれ、Ｇが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ
    ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｏ−、
    −Ｎ（低級アルキル）−、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ（低級ア
    ルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、−
    ＣＨ2 ＳＯ−、−ＳＯＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＳＯ2 −、及び−ＳＯ2 ＣＨ 2−から
    選ばれ、そしてＧ’が−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −
    、−ＯＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｎ（低級アルキル）ＣＨ2 −、−ＳＣ
    Ｈ2 −、−ＳＯＣＨ2 −及び−ＳＯ2 ＣＨ2 −から選ばれる。）から選ばれ、 Ｒ5 がＨ又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基であるが、Ｒ3 及びＲ5 の両者がともに
    アルキル基とはならないことを条件とし、 Ｒ6 がアリール基であり、 Ｒ7 がアリール基又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルアリール基であり、 Ｒ8 がアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換されたアルキル基、
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基、及
    びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ9 がＨ、アルキル基、アルケニル基、置換されたアルキル基、シクロアルキ
    ル基、アリール基、アルコキシ基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルキルシクロアルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ）アルキル基
    、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル）アルキル基、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
    チオ）アルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロシクリル基
    、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアリール基、及びＣ1 〜Ｃ4 −アルキルヘテロアリール
    基から選ばれ、 Ｒ10がＨ若しくはＣ1 〜Ｃ3 −アルキル基、又は Ｒ9 とＲ10が一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮＲ12を任意に含み得る
    五〜七員環構造を形成し、この環は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣ
    Ｈ3 で任意に置換されていても良く、 Ｒ11がアリール基であり、 Ｒ12がＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基、アルコキシカルボニル基、メトキシアセ
    チル基及びアリール基から選ばれ、 Ｒ13が−ＯＨ、−ＯＴＨＰ、１−イミダゾリル基、及び１−ピロリル基から選
    ばれ、 ｍがゼロ又は１であり、そして ｎがゼロ又は１であるが、ＡがＡ2 である場合、ｍ及びｎは両者はともにゼロ
    となることはないことを条件とする） を投与する工程を含む方法。
  41. 【請求項４１】 該化合物が式II 【化３０】 （上式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの二つがＮであり、三つ目がＣＨである。）で表
    されるピリミジンである請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる状態
    を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療に有効な量
    の、請求項１〜請求項２８いずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方
    法。
  43. 【請求項４３】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる該状
    態が、糖尿病性血管症、後部毛細血管抵抗（post-capillary resistance ）又は
    インスリン炎関連性糖尿病の諸症状である、請求項４０、請求項４１又は請求項
    ４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 該インスリン炎関連性糖尿病の諸症状が高血糖、利尿、蛋
    白尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの尿排出の増加を含むものである、請求項
    ４３に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる該状
    態が、炎症、浮腫、肝臓疾患、喘息、鼻炎、又は敗血症性ショックである、請求
    項４０、請求項４１又は請求項４２に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる該状
    態が、痛み又は痛覚過敏である、請求項４０、請求項４１又は請求項４２に記載
    の方法。
  47. 【請求項４７】 該痛みが慢性の痛み、炎症に関連する痛み又は歯痛である
    請求項４６に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ステロイド性抗炎症薬又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳ
    ＡＩＤ）を投与する工程をさらに含む、請求項４６に記載の痛み又は痛覚過敏を
    治療する方法。
  49. 【請求項４９】 ＮＳＡＩＤが投与されるものである、請求項４８記載の痛
    み又は痛覚過敏を治療する方法。
  50. 【請求項５０】 シクロオキシゲナーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む
    、請求項４６に記載の痛み又は痛覚過敏を治療する方法。
  51. 【請求項５１】 該シクロオキシゲナーゼ阻害剤が選択的シクロオキシゲナ
    ーゼ−２阻害剤である請求項５０に記載の痛み又は痛覚過敏を治療する方法。
  52. 【請求項５２】 該シクロオキシゲナーゼ阻害剤が選択的シクロオキシゲナ
    ーゼ−１阻害剤である請求項５０に記載の痛み又は痛覚過敏を治療する方法。
  53. 【請求項５３】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる該状
    態が多発性硬化症である、請求項４０、請求項４１又は請求項４２に記載の方法
    。
  54. 【請求項５４】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる該状
    態がアテローム性動脈硬化症である、請求項４０、請求項４１又は請求項４２に
    記載の方法。
  55. 【請求項５５】 不適当なブラジキニン受容体活性の結果として生じる該状
    態がアルツハイマー病又はクローズドヘッドトラウマ（closed head trauma）で
    ある、請求項４０、請求項４１又は請求項４２に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 毛髪の生育を刺激する方法又は抜け毛を防止する方法であ
    って、このような治療を必要とする患者に、請求項４０に記載の式Ｉの化合物、
    請求項４１に記載の式IIの化合物、又は請求項１〜請求項２８のいずれか１項に
    記載の化合物の治療に有効な量を投与する工程を含む方法。
  57. 【請求項５７】 式 【化３１】 （上式中、Ｅはハロゲン又はメチルチオ基であり、Ｈａｌはハロゲンである。）
    で表される化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｈａｌが塩素である請求項５７に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｈａｌがフッ素である請求項５７に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｅがメチルチオ基であり、Ｈａｌが塩素である請求項５７
    に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 式 【化３２】 で表される請求項５７に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 式 【化３３】 で表される請求項５７に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 式 【化３４】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｌは−ＣＨ2 −又は−Ｎ（ＣＨ3 ）
    −である。）で表される化合物。
  64. 【請求項６４】 式 【化３５】 で表される化合物。
  65. 【請求項６５】 不斉炭素の絶対配置がＲである、式 【化３６】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｌは−ＣＨ2 −、−Ｏ−又は−Ｎ（
    ＣＨ3 ）−である。）で表される化合物。
  66. 【請求項６６】 式 【化３７】 （上式中、Ｘは−ＣＮ又はハロゲンである。）で表される化合物。
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