WO2004058772A1 - ジヒドロチエノキノリン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤 - Google Patents

ジヒドロチエノキノリン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤 Download PDF

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WO2004058772A1
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carbon atoms
mmol
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PCT/JP2003/017063
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Kenji Suzuki
Munetada Haruyama
Reiko Kamei
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Daiichi Suntory Pharma Co.,Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel dihydrochenoquinoline derivative, and more particularly, to a cell clear adhesion molecule, ICAM-1 (Intercellular adhesion molecuum derivative), which comprises a dihydrochenoquinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ICAM-1 Intercellular adhesion molecuum derivative
  • e-1) and LFA-l Leukocyte function-associated antigen-1 are involved in cell adhesion and phagocytosis.Inhibitors of signal transduction, and involve the cell adhesion molecules ICAM-1 and LFA-1.
  • the present invention relates to drugs for preventing or treating various inflammatory diseases and autoimmune diseases and drugs for preventing or suppressing transplant rejection. Background art
  • LFA-1 is a protein identified in 1991 (Adv. Immunol., 9, 27, 1991).
  • LFA-1 is an adhesion molecule belonging to the integrin family and usually exists in the same state as other integrins without binding ability to ligands.
  • LFA-1 Activated LFA-1 is involved in adhesion between lymphocytes and antigen-presenting cells, leukocytes, leukocytes and vascular endothelial cells, and cytotoxic lymphocytes (CTL, NK cells, LAK cells) and target cells. I do.
  • ICAM-1 is a molecule identified as a ligand for LFA-1, and is a type I membrane protein belonging to the immunoglobulin superfamily consisting of five immunoglobulin-like regions. During inflammation, leukocytes adhere to vascular endothelial cells via these cell adhesion molecules and infiltrate the inflamed area. ICAM-1 is expressed on monocytes and vascular endothelial cells, and stimulated by lymphocytes, dendritic cells, fibroblasts, keratinocytes, chondrocytes, epithelium Expression is induced in cells and the like.
  • ICAM-1 and LFA-1 adhere to neutrophils and T lymphocyte infiltration into the inflammatory site during the inflammatory reaction. It has also been confirmed that natural killer (NK) cells and cytotoxic T lymphocyte (CTL) are involved in the process of damaging target cells.
  • NK natural killer
  • CTL cytotoxic T lymphocyte
  • antigens are presented from the antigen-presenting cells to the ⁇ lymphocyte, and when the major histocompatibility antigen and the ⁇ cell receptor adhere to each other, a costimulatory signal (CO st It has been confirmed to be a molecule that transmits imulatory s ignal).
  • inhibitors for both adhesion molecules can be expected to be useful as anti-inflammatory agents, therapeutic agents for autoimmune diseases, and inhibitors of transplant rejection.
  • administration of neutralizing antibodies against both adhesion molecules suppresses inflammatory reactions such as arthritis, cardiac muscle ischemia-reperfusion injury, glomerulonephritis, and rejection during organ transplantation in experimental animal models.
  • inflammatory reactions such as arthritis, cardiac muscle ischemia-reperfusion injury, glomerulonephritis, and rejection during organ transplantation in experimental animal models.
  • antibodies are not always satisfactory as drugs because of their antigenicity and their difficulty in oral administration. There is a need for a deposition inhibitor.
  • NSAIDs non-steroid anti-inflammatory drugs
  • NSAIDs non-steroid anti-inflammatory drugs
  • NSAIDs suppress the production of prostaglandins by inhibiting cycloxygenase in the arachidonic acid metabolic pathway, but generally the direct interaction between cell adhesion molecules. Does not inhibit action.
  • Steroids also suppress the production of multiple inflammatory proteins and cell adhesion molecules at the gene level, but may cause serious hormonal effects, exacerbation of infectious diseases, development of peptic ulcers, and central effects. Side effects are known to appear and can not be administered for a long time, there is a problem.
  • immunosuppressants such as FK506 have been used for the purpose of suppressing inflammatory diseases such as atopic dermatitis, which are associated with immune reactions, and rejection after organ transplantation.
  • FK506 a drug that specifically suppresses the immune response by suppressing the interaction between cell adhesion molecules, a sufficiently effective drug has not yet emerged.
  • B represents a direct bond, an alkylene group or an alkenylene group
  • n is 1 Or B or 2 or 3 when B is an alkylene or alkenylene group
  • Z is a free or functionally modified carboxyl group
  • Y is a compound represented by a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfur group and a sulfonyl group.
  • compounds in which B is a direct bond for X, n is 1 and Z is a coated carboxy group are similar to the compounds of the present invention except for the Y moiety.
  • the compound in which Y is a nitrogen atom is not described in any of the claims, examples, and production methods.
  • the present invention provides a novel low-molecular compound that inhibits the adhesion and signal transduction between cells involving the cell adhesion molecules I'CAM-1 and LFA-1. -To provide drugs for preventing and treating various inflammatory diseases and autoimmune diseases caused by inflammatory and immune reactions mediated by both LFA-1 and LFA-1 molecules, and drugs for preventing and suppressing transplant rejection And
  • R 1 is a group represented by the formula (II) or (III)
  • R 3 or R 4 is optionally substituted lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Kill group aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted, heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms which may be substituted, carbon atom having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted
  • R 2 is a hydrogen atom, lower alkyl group optionally substituted carbon atoms also be 1-6, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group with carbon number 1-6, good carbon atoms 2 to be substituted 11 represents an acyloxy group, a carboxyl group which may be esterified or amidated, an amino group which may be substituted, a nitro group, a cyano group or a halogen atom;
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, A heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted, or a heteroarylalkyl group having 4 to 13 carbon atoms which may be substituted
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group which may further contain nitrogen, oxygen or sulfur atoms] ICAM-1 / LFA-1 cell adhesion inhibitor, a pharmaceutical composition, comprising a dihydrochenoquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, for treating these inflammatory diseases and autoimmune diseases.
  • a preventive or therapeutic drug and a drug for preventing or suppressing transplant rejection are provided.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of evaluation of the effect of suppressing skin graft rejection in Experimental Example 2.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of evaluating the effect of suppressing skin graft rejection in Experimental Example 3.
  • the present inventors have conducted intensive studies on substances that inhibit the interaction between the cell adhesion molecules I CAM-1 and LFA-1. As a result, the dihydrochenoquinoline derivative represented by the formula (I) or a drug thereof Physically acceptable salts
  • an antibody (anti-LFA-1 antibody: FD antibody) that inhibits adhesion between ICAM-1 expressing cells and LFA-1 expressing cells and specifically inhibits signal transduction between both adhering molecules is effective
  • the present inventors have found that the rejection reaction observed after skin transplantation is strongly suppressed in the skin transplant model mouse showing the above, and completed the present invention.
  • the dihydrochenoquinoline derivative which is an active ingredient of the present invention, can be used in the form of a corresponding salt when a basic atom such as an amino group or an acidic group such as a carboxyl group is present in the molecule. is there.
  • Pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, or maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, and the like.
  • Organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, adipic acid, palmitic acid and tannic acid; alkaline metals such as lithium, sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium Examples thereof include salts with basic amino acids such as inorganic metals and lysines.
  • R 1 represents a group represented by the formula ( ⁇ ) or (III), and in the formula (II) or (III), R 3 or R 4 may be substituted.
  • preferred examples of a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl C1-C6 linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups such as tyl, sec-butyl-tert-butynole, pentynole, isopentyl, neopentyl, ter
  • Saturated alicyclic hydrocarbon groups such as propyl, cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl; and saturated alicyclic hydrocarbon groups such as cyclopropynolemethyl, cyclopropynoleethynole, and cyclobutynolemethyl; and aliphatic hydrocarbon groups are mentioned.
  • substituent represented by “optionally substituted” include, for example, C 6 -C 12 aryl, heteroaryl, hydroxy, and c 6 alkoxy. , to c 6 Ashiruokishi force Lupo hexyl, ⁇ c 6 alkoxycarbonyl, c 6 to c 1 2 ⁇ Li Ruokishi force Ruponiru, optionally substituted Karupamoiru, substituents such as optionally substituted amino and Shiano And a halogen atom.
  • preferred examples of the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted and represented by R 3 or R 4 include methyl, ethyl, trifluoromethyl, 2-hydroxyxetyl, and 3-hydroxypropyl. Groups such as pill, propyloxymethyl, carboxyethyl and the like.
  • the aryl group having 6 to 12 carbon atoms represented by R 3 or R 4 include aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, naphthyl and indenyl.
  • the aromatic ring may be, for example, a) a carbonyl group which may be esterified with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a carboxy group, an ethoxy carbinole group, a t-butoxy carbinole group), b ) Group C0NR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a hydroxy or amino group.
  • 2-hydroxylaminopropyl group isopropylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, sec-butylaminocarbonyl group
  • 2-aminoethylaminocarbonyl group c) a nitro group, d) a halogen atom, e) an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, f) methyl
  • Heteroaryl group i) amino group, j) :! An amino group substituted with an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a cyclic alkylamino group having 2 to 6 carbon atoms containing 2 to 6 nitrogen atoms, k) an amino group having 1 to 6 carbon atoms An amino group substituted with a cyclic alkylaminocarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms containing 1 to 2 nitrogen atoms which may be substituted with an alkyl group, 1) a cyano group, m) a nitro group, n ) Halogen atom, 0) morpho group, and may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 2 substituents.
  • aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted include phenyl, 1-naphthyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, and 3-methoxyphenyl.
  • Preferred examples of the optionally substituted heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms represented by R 3 or R 4 include 2-pyridyl, 3- pyridyl and 4- pyridyl. , 2-furanyl, 2-phenyl, 2-pyrimidinyl, 2-quinolyl, 3-isoquinolyl, 5-thiazolyl and the like.
  • Preferred examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms represented by R 3 or R 4 include benzyl, 4-nitrobenzyl, 3-nitrobenzinole, and 4-methyl Carbon atoms which may be substituted with nitro groups such as toxicoxybenzene, 3-methoxybenzoyl, 4-cyclobenzyl, 2-phenethyl and 3_phenylpropyl, halogen atoms, and alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. 7 to 14 aralkyl groups.
  • Teroa Li Ruarukiru group R 3 or R to 4 carbon atoms which may optionally be substituted 4-1 3 show, '4-pyridinium Jirumechiru, 3 - Pi Li Jirumechiru, 2- pyridinium Jirumechiru And 2- (pyridin-4-yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2-quinolylmethyl, 3-isoquinolylmethyl and the like.
  • the substituent R 2 in the formula (I) is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, Good carbon number 2-11 A hydroxy group, a carboxyl group which may be esterified or amidated, an amino group which may be substituted, a nitro group, a cyano group or a halogen atom.
  • the alkoxy group refers to a group in which the above-described alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • Preferred examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, and sec- Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as butoxy and tert-butoxy.
  • the acyloxy group refers to a group in which the acyl group is bonded to an oxygen atom.
  • Preferred examples of the acyl group include acetyl, propanol, butanol, cyclopropylcarbinole, cyclopentylcarbonyl, and cycloalkyl.
  • R 2 examples include groups such as xylcanolevonyl, benzoyl, 2-pyridincarbonyl, 3-pyridincarbonyl, and 4-pyridincarbonyl.
  • Particularly preferred examples of R 2 include a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a carboxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, and a halogen atom.
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom in independent, substituted 1 carbon atoms which may be 1-6 alkyl groups, substituted Aralkyl group having 6 to 12 carbon atoms, heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms which may be substituted, aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted, substituted And a heteroarylalkyl group having 4 to 13 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group which may further contain a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom
  • the heterocyclic ring Preferred examples of the group include a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May have a substituent on the carbon atom or nitrogen atom on the ring, and these may be substituted on the ring. A child or a sulfur atom may be oxidized.
  • R 5 and R 6 include a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptynole, isotynole, sec-butynole, ter Linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups such as t-butynole, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl, and saturated alicyclics such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl Examples include a hydrocarbon group and a saturated alicyclic hydrocarbon group-monoaliphatic hydrocarbon group such as cyclopropynolemethyl, cyclopropynoleethyl, cyclobutynolemethynole, and cyclopentylmethyl.
  • substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include: a) an aryl group such as phenyl and naphthyl (in which case, the aromatic ring is, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl).
  • a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom
  • a carboxyl group which may be esterified or amidated etc.
  • 'b) heteroaryl groups such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidinyl, c) carboxyl group which may be esterified or amidated, d) hydroxyl group, e) alkoxy group F) an aliphatic alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms; g) an amino group which may be substituted; h) an alkyl group substituted with a group selected from the group consisting of a cyano group. .
  • d) a hydroxyl group and f) an aliphatic alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms are particularly preferable.
  • Preferred specific examples of the substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include 2-hydroxyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2- (ethylamino) ethyl, cyanomethyl, cyanoethyl and the like. The group of is mentioned.
  • Preferred examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms represented by R 5 or R 6 include phenyl, naphthyl, indenyl and the like. And aromatic hydrocarbon groups.
  • the aromatic ring is, for example, methyl
  • Alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as ethyl, ethyl and propyl, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, and isopropoxy; hydroxyl groups; amino; N-methylamino; It is selected from optionally substituted amino groups such as N-dimethylamino and morpholino, halogen atoms such as chlorine atom and fluorine atom, and carboxyl groups which may be esterified or amidated. And may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • Preferred examples of the optionally substituted heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms represented by R 5 or R 6 include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and 2-furanyl And 2-Chenyl, 2-pyrimidinyl, 2-quinolyl, 3-isoquinolyl, 5-thiazolyl and the like.
  • Preferred examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms represented by R 5 or R 6 include benzyl, 4-nitrobenzyl, 3--2-benzobenzole, 4-methoxybenzinole, Examples include groups such as 3-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 2-phenethyl, and 3-phenylpropyl.
  • Preferred examples of the optionally substituted heteroarylalkyl group of 4 to 13 carbon atoms represented by R 5 or R 6 include 4-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 2 Examples include-(pyridin-4-yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2-quinolylmethyl, and 3-isoquinolylmethyl. '
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic ring which may further contain a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • heterocyclic group examples thereof include groups such as piperidino, pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, and homopiperazino.
  • groups such as piperidino, pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, and homopiperazino.
  • a halogen atom such as phenol or naphthyl, or an aryl group which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted group such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 2-pyrimidyl.
  • Carbon atoms which may be substituted by halogen atoms such as carboxyl group which may be substituted, such as heteroaryl group, carboxyl group, carbamoyl, dimethylaminocarbamoyl, benzyl and 4-chloronobenzyl. It may have one to two substituents selected from 14 aralkyl groups or heteroarylalkyl groups such as 2-pyridylmethyl and 3-pyridylmethyl.
  • Both as a combination of preferable examples of R 5 and R 6 are both hydrogen atom, or, one is an alkyl group der of are carbon atoms, which may have 1-6 substitution is, include those the other is hydrogen atom .
  • preferred compounds in the present invention include the substituent R 3 of the formula (II) and the substituent of the formula ( ⁇ ), which represent the substituent R 1 , of the dihydrothienoquinoline derivative of the formula (I).
  • R 4 is each independently optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 6 to 6 carbon atoms which may be substituted
  • the substituent R 2 in the formula (I) is a hydrogen atom, an optionally substituted
  • Particularly preferred specific compounds of the formula (I) include the following compounds.
  • the dihydrochenoquinoline derivative represented by the formula (I) according to the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • Formula (IV) obtained by a method described in the literature (eg, BPL Southwick et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 3413-3417, 1953.), or a method analogous thereto:
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, an optionally substituted alcohol having 1 to 6 carbon atoms.
  • An aniline derivative represented by a cyano group or a halogen atom is represented by the formula (V):
  • R 4 a represents a substituted an optionally Ariru group can have Oosnn
  • R 4 a is as defined above
  • R 4 a is 4 Karubokishifu Eniru group which can be obtained sulfo N'ami de body represented by a is] group substituted
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylamido) is used in a solvent that does not participate in the reaction such as methylene chloride in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine.
  • a dehydrating condensing agent such as propyl (propyl) carboimide hydrochloride, it is condensed with an alcohol such as ethanol to convert it to an ester form, which is then used in the next conversion reaction.
  • the compound of the formula (VI) is stirred with a base such as sodium hydroxide at a temperature of room temperature to 100 ° C. in a mixed solvent of 1,4-dioxane and water, or a compound such as pyridine. Reaction with a nucleophile such as lithium iodide in a solvent that does not participate in the reaction at a temperature between room temperature and 90 ° C.
  • a base such as sodium hydroxide
  • R la is a group represented by the above formula (VII)).
  • this compound is subjected to a reaction with benzene or the like according to the method described in the literature (C / M. Brauholtz et al., J. Chem. Soc., 1958, 3368-3375.) Or a method analogous thereto.
  • the mixture is stirred with a reagent such as phosphorus pentachloride at room temperature to 50 ° C in a solvent that does not participate to form the acid chloride, and then a catalyst such as tin tetrachloride is added to the reaction mixture.
  • a reagent such as phosphorus pentachloride
  • a catalyst such as tin tetrachloride
  • R la is a group of the above formula (VII)
  • R la is a group of the above formula (VII)
  • a thioglycolic acid ester such as methyl thioglycolic acid or ethyl thioglycolic acid or a metal mercaptide salt thereof in a solvent in the presence of a base such as anhydrous potassium carbonate.
  • R la is a group of the above formula (VII), R 2 is as defined above, and Y represents an esterified carboxyl group), which is converted into a dihydrochenoquinoline skeleton derivative represented by the following formula: 'be able to.
  • This compound is stirred in a mixed solvent such as 1,4-dioxane and water in the presence of a base such as sodium hydroxide at a temperature of room temperature to 100 ° C, or a compound represented by the substituent Y
  • a base such as sodium hydroxide
  • a compound represented by the substituent Y When is a methoxycarbonyl group, the compound is reacted with a nucleophile such as lithium iodide at a temperature of room temperature to 90 ° C in a solvent that does not participate in the reaction such as pyridine.
  • R la is a group represented by the above formula (VII), and R 2 is as defined above).
  • R 5a and R 6 a are each optionally carbon atoms, which is substituted independently 1
  • 6 alkyl groups optionally substituted aryl groups having 6 to 12 carbon atoms, optionally substituted heteroaryl groups having 3 to 11 carbon atoms, optionally substituted carbon atoms 7-1
  • R la is a group of the above formula (VII), and R 2 , R 5 and R 6 are as defined above).
  • R 4 a 4-E butoxy carbonitrile loose phenyl
  • R la is the formula (XIV):
  • R 9 and R 1 Q are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted An optionally substituted heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted, and an aralkyl group having 4 to 13 carbon atoms which may be substituted to either show a heteroarylalkyl group, or and R 1 Q, together with the nitrogen atom to which they are attached, showing a further nitrogen atom, an oxygen atom, may contain a sulfur atom heterocyclic group
  • the target compound can be obtained through a deprotection step.
  • the reaction conditions depend on the compound. For example, Protective Groups in Organic synthesis 3rd ed., '. W.brene & P.
  • R 4a is a 4-nitrophenyl group
  • a mercaptan such as ethanethiol or benzenethiol
  • a solvent not involved in a reaction such as DMF
  • a base such as anhydrous carbon dioxide
  • R 4a and R 3 are an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, Optionally substituted heteroaryl group having 3 to 11 carbon atoms, optionally substituted aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms, optionally substituted heteroaryl group having 4 to 13 carbon atoms
  • a dihydrothienoquinoline derivative represented by the formula (I) by condensing in a solvent such as pyridine with a compound represented by an alkyl group) at a temperature of 0 to 50 ° C. can be obtained.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) can suppress adhesion and signal transmission between cells involving the cell adhesion molecules ICAM-1 and LFA-1. Therefore, by inhibiting the adhesion between vascular endothelial cells and neutrophils involving the cell adhesion molecules I CAM-1 and LFA-1, it is possible to suppress neutrophil infiltration at the site of inflammation. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases such as ischemia-reperfusion injury. In many autoimmune diseases, it has been reported that lymphocyte infiltration and activation of lymphocytes by antigen-presenting cells in lesions are involved in pathogenesis. It has also been suggested that the cell adhesion molecules I CAM-1 and LFA-1 are involved.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing or treating inflammatory diseases or autoimmune diseases.
  • inflammatory diseases include myocardial ischemia-reperfusion injury, atopic dermatitis, and asthma
  • autoimmune diseases include psoriasis, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis. , Crohn's disease, inflammatory bowel disease and the like.
  • the compounds of the present invention are also useful as preventive and suppressive agents for rejection after transplantation of cells, skin and organs.
  • the compound according to the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical composition, for example, it is orally in the form of tablets, capsules, elixirs, microcapsules and the like, or water or other pharmaceuticals. It can be used parenterally in the form of injectable solutions, such as solutions or suspensions with liquids that are acceptable. For example, it can be produced by mixing the compound of the present invention with a physiologically acceptable carrier, flavoring agent, excipient, stabilizer and the like in a generally accepted form. Examples of additives that can be incorporated into tablets and the like include binders such as gelatin, leavening agents such as corn starch, excipients such as crystalline cellulose, and lubricants such as magnesium stearate. Etc. can be used. When the composition is in the form of a capsule, the composition may further contain a liquid carrier. Sterile compositions for injection can also be given by conventional formulations.
  • aqueous solution of the injection examples include an isotonic solution containing glucose and the like, and may be used in combination with a suitable solubilizing agent such as polyethylene dalicol. Further, a buffer, a stabilizer, a preservative, an antioxidant, a soothing agent and the like may be added.
  • the preparation thus obtained can be administered, for example, to mammals including humans.
  • the dose varies depending on the symptoms, but in the case of oral administration, it is generally about 0.01 to 100 mg per day, preferably about 0,:! ⁇ 50 mg, more preferably about 1.0 to 25 mg.
  • the case of an injection generally from about 0. from 001 to 50 m g approximately per day in adults, preferably from about 0. from 01 to 25 mg, yo Ri preferably about 0.1 to: It is preferable to administer about 10 mg by intravenous injection.
  • the inhibitory effect of a compound on cell adhesion via ICAM-1 and LFA-1 can be determined by the method known per se or a method analogous thereto. It can be investigated by measuring the effect of suppression on, directly or indirectly.
  • the inhibitory effect of cytotoxic T lymphocyte (CTL) mediated by ICAM-1 and LFA-1 on target cell damage can be examined according to a method known per se or a method analogous thereto. it can. It has also been suggested that the interaction between ICAM-1 and LFA-1 is involved in the establishment of an antigen presentation reaction in immune responses and activation of T cells.
  • CTL cytotoxic T lymphocyte
  • the effect of a drug on the differentiation and proliferation of T cells via ICAM-1 and LFA-1 can be determined by, for example, a method known per se (eg, mixed lymphocyte reaction) or a method analogous thereto. S. (MW Makgoba et al., Eur J. Immunol., 18 (4), 637-640 (1988)).
  • the compound of the present invention As a method for confirming the broadly-defined anti-inflammatory effect of the compound of the present invention, it can be examined by its effect of suppressing edema induced by carrageenan, arachidonic acid and the like. For example, it has already been confirmed that the administration of anti-I CAM-1 antibody is effective in a pleurisy model induced by tyrageenin, and the effect of the inhibitor can be examined by a similar method (see Inflammation 12). , 313.). As a method for evaluating the immunosuppressive effect of the compound of the present invention, it can be examined by its effect of suppressing delayed-type hypersensitivity reactions induced by various antigens (WA Wertherr et al., J. Immunol., 157, 4986 (1996)).
  • rheumatoid arthritis is used as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis. Can be evaluated for its efficacy in model animals with arthritis induced by adjuvant or collagen ( ⁇ ⁇ Iigo et al., J. Imuniol., 147, 4167, 1991).
  • the effect as a therapeutic agent for intractable inflammation for example, Crohn's disease, hepatitis, and nephritis, can be estimated by using an animal model known per se or an animal model prepared according to a method similar thereto (K. Nishikawa et al., J. Exp. Med., 180, 95, 1994; K. Kawasaki et al., J. Immunol., 150, 1074, 1993).
  • GVH Garnier versus Host
  • organ transplant model animals AB Cosimi et al, J Immunol., 142, 2617, 1990 .; M. Isobe et al, Science, 255, 1125, 1992).
  • the effect of the adhesion molecule inhibitor as a therapeutic agent for a disease can be confirmed using various model animals that can be prepared by a known method or a method analogous thereto.
  • Example 17 did not show any cytotoxicity even when the CH0 cells and U937 cells described in Experimental Example 1 described below were treated with a maximum of 100 ⁇ M for 30 minutes. Therefore, the toxicity of the compound of the present invention is expected to be low.
  • the residue was dissolved in methanol (75 ml) and a 10% aqueous hydroxylic solution of water (25 ml) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (6.3 g, 19.50 mmol, 70%).
  • the residue was dissolved in methanol (75 ml) and a 10% aqueous solution of potassium hydroxide (25 ml) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (6.2 g, 16.15 mmol, 58%).
  • N- (4-Methoxyphenyl) -j3-alanine methyl ester (8.5 g, 40.67 mmol) was added to a mixed solution of pyridine (80 ml) and benzene (20 ml). Dissolve and add 4_nitrobenzenesulfonyl chloride (9.90 g ', 44.6
  • Participant example 7 N- (4-ethoxycarbonylbenzenesulfonyl) _N-phenyl _ ⁇ -alanine
  • Lithium iodide (76 mg, 0.5677 mmol) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 6 (221 mg, 0.5652 mmol) in pyridine (10 ml), and the mixture was heated under reflux for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and washed with ether.
  • the aqueous layer was made acidic with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (5% methanol monochloride) to give the title compound (128 mg, 0.3395 mmol, 60%).
  • the extract was washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered, and the residue (908 mg) obtained by concentrating the filtrate was dissolved in acetonitrile (90 ml), and ethyl thioglycolate (274 mg, 2.6346 mmol) and anhydrous carbon dioxide (1.33 mg) were dissolved. g, 9.6376 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and refluxed for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. Extract After washing with water and saturated saline in this order, it was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 14 5- (4-ethoxycarbonylbenzenesulfonyl) -4,5-dihydrothienoeno [3,2-cl-quinolyl, 2--2-carboxylic acid methyl ester
  • the compound obtained in Reference Example 9 ( 570 mg, 1.5877 mmol) of dimethylformamide solution (1 ml) and Vilsmeier reagent prepared from oxychloride (0.88 ml) and dimethylformamide (1.98 ml) under ice-cooling. And stirred for 16 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and water and extracted with ether.
  • the extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered, the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in acetonitril (50 ml), and methyl thioglycolate (172 mg, 1.6205 mmol) and anhydrous carbon dioxide (657 mg, 4.7608 mmo 1) were added sequentially, and the mixture was heated under reflux for 6 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 11 Prepared from a mixture of the compound obtained in 1 (2.10 g, 5.7377 mmol) in dimethylformamide (5 ml) under ice-cooling from phosphorus oxychloride (1.60 ml) and dimethylformamide (3.50 ml). The added Vilsmeier reagent was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ice water and extracted with ether. The extract was washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered, the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in acetonitrile (200 ml), and anhydrous potassium carbonate (3.09 g, 22.39 mmol) and ethyl thioglycolate were cooled under ice-cooling. (612 mg, 5.8846 mmol) were sequentially added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Reference Example 17 5- (4-Nitrobenzenebenzenesulfonyl) -8-methoxy-4,5-dihydrocheno [32-c, quinolin-2-hydroxypropyl-ethyl ester Reference Example 1 Dimethyl of the compound obtained in Step 2 (1.01 g, 2.7900 mmol) To the formamide solution (2 ml) was added a Vilsmeier reagent prepared from oxychloride (0.52 ml) and dimethylformamide (1.30 ml) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ice water and extracted with ether.
  • the extract was washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered, and the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in acetonitrile (100 ml), and the residue was dissolved in thiodari'ethyl cholate (291 mg, 2.7980 mmol) and anhydrous carbon dioxide (l. 657 mg, 4.7608 mmol) were added successively, and the mixture was heated under reflux for 6 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2 5- (4-ethoxycarbonylbenzenesulfonyl) -4,5-dihydrocheno, 2-clquinoline-2-hexyloxoxamide
  • the compound (566 mg, 1.2776 mmol) obtained in Reference Example 19 was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and the solution was cooled with ice to 1,1-diphenyldimidazole (232 mg, 1.43 mmol). ) And stirred at room temperature for 16 hours. A 28% aqueous ammonia solution (3 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 23 The compound obtained in Example 23 (956 mg, 2.1434 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and 1,1-carbodildimidazole (521 mg, 3.2160 mmol) was added to this solution under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A 28% aqueous ammonia solution (0.4 ml, 0.9 g / ml, 21.18 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 20 The compound (46 mg, 0.1108 mmol) obtained in Example 20 was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and 1,:!-Carbonyldiimidazole (40 mg, 0.2469 mmol) was added to this solution under ice cooling. ) And stirred at room temperature for 16 hours. A 28% aqueous ammonia solution (1 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ether to give the title compound (35 mg, 0.0847 mmol, 76%).
  • Example 7 N- (2-hydroxyxethyl) -5- (4-nitrobenzenesulfonyl) -4-dihydrothieno [ ⁇ 2-c] quinolin-2-2-hydroxylpoxamide
  • the compound obtained in Example 18 (200 mg, 0.4807 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and 1,1-carbodildimidazole (87 mg, 0.5370 mmol) was added to this solution under ice cooling. Was added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Ethanolamine 44 mg, 0.7213 mmol was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 7 To a solution of the compound obtained in Example 7 (108 mg, 0.2352 mmol) in dimethylformamide (10 ml) was added carbon dioxide (97 mg, 0.7028 mmol) and benzenethiol (39 mg, 0.3545 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (30 mg, 0.0722 mmol) was dissolved in a mixed solution of 1 N aqueous hydrochloric acid (2 ml) and ethanol (6 ml), and iron powder (24 mg, 0.4301 mmol) was added. After that, the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was filtered, made basic by adding 1 N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer silica gel chromatography (5% methanol-methylene monochloride) to give the title compound (18 mg, 0.0467 mmol, 65%).
  • Example 11 5- (4-carboxybenzenesulfonyl) -4,5-dihydrothieno [32_c] quinolin-2-carboxamide
  • the compound obtained in Example 2 (300 mg, 0.6787 mmol) was dissolved in a mixed solution of 1,4-dioxane (10 ml) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml), and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. Stirred.
  • the reaction solution was diluted with water, made acidic by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to give the title compound (250 mg, 0.6038 mmol, 89%).
  • Example 4 To a solution of the compound obtained in Example 4 (50 mg, 0.1113 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (DME) (6 ml) was added tetrax (triphenylphosphine) palladium (4.0 mg, 0.0346 mmol). ), 2 M aqueous sodium carbonate (0.3 ml, 0.60 mmol) and pyridin-3_boronic acid 1,3_propanediol citral ester (23 mg, 0.1419 mmol) in ethanol (0.3 ml). ml), and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • Example 13 5- (4- (N-isopropylpropylaminobenzene) sulfonyl] -4,5-dihydroceno [3,2-c] quinolin-2_carboxamide Obtained in Example 11 The compound (31 mg, 0.0748 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 ml), and isopropylamine (8.8 mg , 0.1491 11111101) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboxylamine were added to this solution.
  • Example 14 5- "4- (N, N-Jethylaminocarbonyl) benzenesulfonyl] -4,5-dihydrocheno [3,2-clquinolin-2-carboxamide Obtained in Example 11 The compound (30 mg, 0.0724 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and 1,1-carbodildimidazole (13 mg, 0.0802 mmol) was added to this solution under ice-cooling.
  • Example 15 5- [4- (4-Methylpiperazinocarbonyl) benzenesulfonyl] -4,5-dihydrocheno [3,2-c] quinolin-2-carboxamide Obtained in Example 11 Compound (30 mg, 0.0724 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 ml), and N-methylbiperazine (14 mg, 0.1397 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide salt were added to this solution. Salt (28 mg, 0.1460 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (5% methanol / methylene monochloride) to give the title compound (20 mg, 0.0403 mmol, 56%).
  • Example 11 The compound obtained in Example 11 (31 mg, 0.0748 mmol) was added to tetrahydro This was dissolved in furan (5 ml), and 1,3-carbodiimidazole (13 mg, 0.0802 mmol) was added to this solution under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Ethanolamine (6.9 mg, 0.1131 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer silica gel chromatography (10% methanol-methylene chloride) to obtain the title compound (18 mg, 0.0393 mmol, 53%).
  • Example 11 The compound (30 mg, 0.0724 mmol) obtained in Example 11 was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and 1,1-carbodildimidazole (13 mg, 0.0802 mmol) was added to this solution under ice cooling. Was added and stirred at room temperature for 4 hours. Ethylamine (23 mg, 70% aqueous solution, 0.3577 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer silica gel chromatography (5% methanol-methylene monochloride) to give the title compound (20 mg, 0.0453 mmol, 63%).
  • Example 18 5- ⁇ 4_ [N- (sec_butyl) aminocarbonyl] benzenesulfonyl ⁇ -4,5-dihydrocheno [3,2-c] quinoline-2-caproloxamide
  • Example 11 (10 mg, 0.0241 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and sec-butylamine (2.6 mg, 0.0355 mmol) and triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) were added to this solution.
  • Carbodimid hydrochloride (9.3 mg, 0.0485 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 11 The compound obtained in Example 11 (30 mg, 0.0724 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 ml), and 2-tert-butyl-1,3-diisopropylpropylsodium (43 rag, 0.2150 mmol) was added to this solution. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin-layer silica gel chromatography (5% methanol-methylene monochloride) to obtain the title compound (20 mg, 0.0425 mmol, 59%).
  • Example 11 The compound obtained in Example 11 (80 mg, 0.1932 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 ml), and N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine (41 mg, 0.2558 mmol) and 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl pill) carposide amide hydrochloride (56 mg, 0.2921 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 5-“1- (Pyrrolidinyl) acetylamino 1benzenesulfol) -4,5-dihydrodreno [3,2-c] quinoline-2-carboxamide
  • the compound (23 mg, 0.0597 mmol) obtained in Step 0 was dissolved in dimethylformamide (5 ml), and to this solution was added cloacetyl chloride (26 mg, 0.1209 mmol) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 6 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Human I CAM-1 transfected Chinese hamster ovary (CH0) -derived cells were seeded at 1 ⁇ 10 4 cells in a 96-well plate, and 5% C0 cells were cultured in a-MEM medium containing 10% FBS. Pre-incubation was performed at 37 ° C for 72 hours in the presence of 2 .
  • U937 cells derived from human acute lymphoma were first labeled with a fluorescent reagent, BCECF-AM (D0JIND0), and then expressed on the cells by treatment with phorbol ester 100 ng / m1.
  • the activation of the LFA-1 was induced, and 1 ⁇ 10 5 cells / 50 ⁇ l were immediately added to each well of the plate on which the above-mentioned CH 0 cells were cultured. Further, this was mixed by adding each test compound by a final concentration from 0.78 to 200 50 to be mu mu 1 (microphone b l) at the same time, 5% C0 2 presence, 30 minutes at 37 Incubation. Next, each well was washed twice with serum-free RPM11640 medium, and the attached U937 cells were solubilized with 100 ⁇ l of PBS containing 1% NP-40 (microliter). The fluorescence intensity at 480/530 nm was measured.
  • the adhesion amount of U937 to CH0 cells transfected with a vector not incorporating human I CAM-1 was set to 0%, and the adhesion when the same amount of DMS0 was added instead of each test compound The amount was set to 100%.
  • FIG. 1 shows the results of single or combined administration of ip).
  • FD anti-LFA-1 antibody
  • FIG. 1 shows the results of single or combined administration of ip).
  • FD anti-LFA-1 antibody
  • the compound of Example 17 and FK506 delayed rejection. The effect was recognized.
  • the effect under this condition was also strong for anti-LFA-1 antibody (FD) Gowl, and the compound of Example 17 and FK506 showed the same effect.
  • no synergistic effect was observed when the anti-LFA-1 antibody (FD) and the compound of Example 17 were used in combination.
  • Skin transplantation was performed using C57BL / 6 mice as recipients and BALB / c mice as donors.
  • the effects of administration of the compound of Example 17 at 100, 20, and 4 mg / kg / day and administration of FK506 at 2 mg / kg / day were examined.
  • the drug was administered i.p. until day 9 after transplantation, and the experiment was performed with 6 to 8 animals in each group.
  • the compound of Example 17 was administered at 100, 20, and 4 mg / kg / day, and FK506 was administered at 2 mg / kg alone. As shown in FIG. 2, the compound of Example 17 had no effect when administered at 20 or 4 mg / kg / day, but the administration at 100 mg / kg / day was almost the same as when FK506 was administered at 2 mg / kg. An equally strong transplant rejection inhibitory effect was observed.

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Description

ジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤 技術分野
本発明は新規なジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体に関し、 更に詳し く はジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体もしくはその薬理学的に許容し 得る塩を有効成分とする細胞明接着分子である ICAM-1( Intercellular adhesion molecu丄 e-1 )と LFA-l (Leukocyte function - associated a n t i g e n - 1 )が関与する細胞間の接着及食び曰シグナル伝達の阻害剤であ り、 細胞接着分子 ICAM- 1及び LFA- 1が関与する各種の炎症性疾患、 自己免疫疾患の予防又は治療薬及び移植拒絶反応の予防又は抑制薬 に関する。 背景技術
生体内には血管内皮細胞、 単球、 好中球、 リ ンパ球などの構造及 び機能の異なる分化した細胞群が存在している。 これらの細胞はサ イ トカイ ンなどの液性因子を介しても間接的に影響しあうが、 直接 細胞同士が接触することによ り相互作用する細胞間の調節機構が存 在することが知られている。 これに関与するのが細胞接着分子であ り、 現在までに蛋白質や複合糖質に分類される多種類の分子が見出 されている。 本特許に関連する接着分子である ICAM-1は 1986年 （J.
Immunol. , 137， 1270, 1986) に、 LFA-1は 1991年 (Adv. Immunol. ， 9， 27, 1991) に同定された蛋白質である。 LFA- 1はインテグリ ン ファ ミ リ一に属する接着分子で、 通常他のィ ンテグリ ンと同様にリ ガン ドとの結合能力を持たない状態で存在するが、 PMA、 抗原によ る T細胞受容体（TCR)刺激、 ケモカイ ンなどのサイ トカインゃ二価金 属ィオンを介する ins ide-outの刺激によ り、 細胞外の三次構造が瞬 時に変化することによ り接着性を獲得する。 活性化された LFA- 1は 、 リ ンパ球と抗原提示細胞、 白血球相互、 白血球と血管内皮細胞、 及び細胞障害性リ ンパ球 （CTL、 NK細胞、 LAK細胞） と標的細胞との 接着に関与する。
I CAM- 1は、 LFA - 1のリガンドとして同定された分子で、 5つの免 疫グロプリ ン様領域からなる免疫グロブリ ンスーパーフアミ リーに 属するタイプ I膜蛋白質である。 炎症時に白血球はこれらの細胞接 着分子を介して血管内皮細胞と接着し、 炎症局所に浸潤する。 I CA M - 1は、 単球や血管内皮細胞に発現が認められ、 サイ ト力インなど の刺激により、 リ ンパ球、 .樹状突起細胞、 線維芽細胞、 ケラチノサ ィ ト、 軟骨細胞、 上皮細胞などで発現が誘導される。
両接着分子間の接着並びにシグナル伝達の生理学的な機能解析に よ り、 I CAM- 1及び LFA- 1の接着は、 炎症反応の際の炎症部位への好 中球や T リ ンパ球の浸潤や、 ナチュラルキラー （NK) 細胞や細胞障 害性 T リ ンパ球 （CTL) が標的細胞に傷害を与える過程に関与する ことが確認されている。 又、 免疫反応においては抗原提示細胞から τ リ ンパ球に抗原が提示され、 主要組織適合抗原と τ細胞受容体が 接着する際に、 免疫反応が成立するのに必須の副刺激シグナル （C O s t imulatory s ignal) を伝達する分子であることが確認されている 。 従って、 両接着分子に対する阻害剤は、 抗炎症剤、 自己免疫性疾 患治療剤、 移植拒絶反応の抑制剤と しての有用性が期待できる。 例えば、 両接着分子に対する中和抗体の投与によ り、 関節炎、 心 筋虚血再灌流障害、 糸球体腎炎などの炎症反応や臓器移植時の拒絶 反応が抑制されることが実験モデル動物で明らかにされている。 し かし、 抗体はその抗原性や経口投与が困難であるなどの理由によ り 薬剤と して必ずしも満足できるものではないので、 低分子の細胞接 着阻害剤が求められている。
現在、 多くの抗炎症剤が変形性関節症、 腰痛症、 慢性関節リ ウマ チなどの慢性炎症性疾患や自己免疫性疾患の治療を目的として臨床 的に使用されている。 繁用される NSAID (非ステロイ ド抗炎症剤） は、 ァラキ ドン酸代謝経路においてシク ロォキシゲナーゼを阻害す ることによ りプロ スタグランジン類の産生を抑制するが、 一般には 直接細胞接着分子間の相互作用は阻害しない。 また、 ステロイ ド類 は、 複数の炎症性蛋白質や細胞接着分子の産生を遺伝子レベルで抑 制するが、 望ましく ないホルモン作用や感染症の増悪、 消化性潰瘍 の発生、 中枢作用などの重篤な副作用が現れることが知られており 、 長期投与ができないという問題がある。
また、 ア トピー性皮膚炎などの免疫反応が関与する炎症性疾患や 臓器移植後の拒絶反応を抑制する目的で FK506などの免疫抑制剤が 使用されている。 しかし、 細胞接着分子間の相互作用を抑制するこ とにより、 特異的に免疫反応を抑制する薬剤と しては、 いまだに十 分に有効なものは出現していない。
従って、 特異的に細胞接着分子 ICAM-1及び LFA- 1が関与する細胞 間の接着及びシグナル伝達を阻害する安全性の高い薬剤の開発が望 まれており、 多くの研究者によ り阻害物質の探索や分子設計がおこ なわれてレヽる。 例えば、 Inhibitor of LFA-l/ICAM-1 interaction: from monoclonal antibodies to small molecules , Drugs of the future, 2001, 26(8) , 767-778、 Discovery of Novel p-Arylthio Cinnamides as Antagonists of LFA-l/CAM - 1 Interact ion. 1.， J . Med. Chem. , 2000, 43, 4025、 Novel p-Arylthio Cinnamides as
Antagonists of LFA-l/CAM-1 Interact ion. 2. , J. Med. Chem.， 2001， 44, 1202、 Discovery of Potent Antagonists of LFA-l/CA M - 1 Interaction. 3. , J. Med. Chem. , 2001， 44, 2913、 Discover y and SAR of Diarylsulf ide Cyclopropylamide LFA-l/ICAM-1 Int eraction Antagonist , Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 11， 973 - 976 (2001)、 Statins Selectively inhibit LFA-1 by binding to a no vel regulatory integr in site , Nature Medicine , 7(6) , 687-692 (2001)、 A Small Molecule Antagonist of LFA-l - Mediated Cell A dhesion, J. Immunol. , 1999, 163, 5173 - 5177、 Generation of an LFA-1 antagonist by the transfer of the ICAM - 1 immunoregula tory epitope to a small molecule, Science , 2002 , 295 , 5557， 1086 - 1089、 G. Liu, Expert Opin. Ther. Patents, 11, 1383(2001 ) 示す総説及び論文には細胞接着分子 ICAM- 1及び LFA-1間の相互作 用を阻害する低分子化合物が記載されている。
しかしながら、 現時点において、 皮膚や臓器の移植後の拒絶反応 を抑制することが明確に示された、 十分に効果をもつものは見出さ れていない。
又、 本発明に含まれる基本骨格に類似した化合物が細胞接着分子 ICAM- 1及び LFA-1間の相互作用を阻害することも、 これまでに報告 されていない。
本発明化合物に比較的類似した化合物群と して、 一般式 [A] ：
Figure imgf000006_0001
で表される化合物の呼吸器系疾患の治療薬に係る特許出願 （特開昭 61-194081号公報及び EP-193493A参照） （ズイマ ソシェテ ァノ ニム） がある。 この場合、 Xは二価基- S[-B- (Z)n]=CH-であって該基 の硫黄原子 Sは二環式環系のひ又は ]3位に直接結合している基を表 し、 Bは直接結合、 アルキレン基又はアルケニレン基を表し ； nは 1 である力、、 又は Bがアルキレン基又はアルケニレン基である場合に は 2又は 3でもよく、 Zは遊離もしく は機能的に変性されたカルボ キシル基、 生理的条件で開裂されうる被覆カルボキシル基であり、 Yはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィ エル基及びスルホ ニル基で表される化合物が請求項に含まれている。 特に、 Xに関し て Bが直接結合で、 nが 1、 Zが被覆カルボキシ基である化合物は、 Y の部分以外は本発明化合物に類似している。 しかし、 Yが窒素原子 である化合物は、 請求項、 実施例及び製造法のいずれにおいても記 載されていない。
更に、 ズイマ社の特許に関連した下記式の化合物については、 気 管支炎などの疾患の治療薬としての有用性が論文と して報告されて おり （Agent s Ac t i ons , 1991 , 33， 359-366参照） 、 それ以外にも 免疫反応の調節作用を有していることが述べられている。 しかし、 その内容を吟味すると、 当該化合物が免疫学的防御反応を活性化す る薬理学的特性を有していると説明されており、 例えば細胞免疫試 験において観察される遅延型の過敏反応を亢進させる効果が認めら れているが、 これらの化合物について本発明において明示されるよ うな細胞接着阻害活性、 及びそれを介する免疫抑制作用については 報告されていない。
Figure imgf000007_0001
又、 下記の一般式 （B) において、 Rが水素原子又はメ トキシ基、 Xが酸素原子又は硫黄原子、 nが 0、 1及び 2である化合物の合成法 が報告されている （Sul fur Le t t er s , 9， 271-277 ( 1989 )参照） 力 S Xが窒素原子である例は記載されていない。
Figure imgf000008_0001
発明の開示
本発明は、 細胞接着分子 I'C AM- 1及び LF A-1が関与する細胞間の接 着及びシグナル伝達を阻害する新規な低分子化合物を提供し、 又、 当該化合物の作用により I CAM- 1及び LFA- 1両分子を介する炎症及び 免疫反応に起因する種々の炎症性疾患、 自己免疫性疾患に対する予 防及び治療薬、 並びに移植拒否反応の予防及び抑制薬を提供するこ とを目的とする。
本発明に従えば、 式 （ I ) ：
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1は式 （I I ) 又は （I I I )
Figure imgf000008_0003
(式中、 R3又は R4は置換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級アル' キル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換 されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロアリ ール基、 置換されて いてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されていてもよい 炭素数 4〜 1 3のへテロァリ一.ルアルキル基を示す） を示し ；
R2は水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキ ル基、 水酸基、 置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基 、 置換されていてもよい炭素数 2〜 1 1 のァシルォキシ基、 エステ ル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 置換され ていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基又はハロゲン原子を示 し ；
R5及び R6は各々独立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリ ー ル基、 置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァリール基、 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されて いてもよい炭素数 4〜 1 3のへテロアリールアルキル基を示すか、 又は R5及び R6はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 更 に窒素原子、 酸素 子、 硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示 す] で表されるジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体もしく はその薬理学 的に許容し得る塩を有効成分とする I CAM-1/LFA- 1細胞接着阻害剤、 医薬組成物、 これらの炎症性疾患、 自己免疫性疾患の予防又は治療 薬、 移植拒絶反応の予防又は抑制薬が提供される。 図面の簡単な説明
図 1 は実験例 2の皮膚移植拒絶反応の抑制効果の評価結果を示す グラフ図である。
図 2は実験例 3の皮膚移植拒絶反応の抑制効果の評価結果を示す グラフ図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは細胞接着分子 I CAM- 1及び LFA- 1間の相互作用を阻害 する物質について鋭意研究を重ねた結果、 式 （ I ) で表されるジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体もしく はその薬理学的に許容し得る塩が
、 I CAM- 1発現細胞と LFA- 1発現細胞間の接着を阻害し、 更に、 両接 着分子間のシグナル伝達を特異的に阻害する抗体 （抗 LFA- 1抗体 ： F D抗体） が有効性を示す皮膚移植モデルマウスにおいて、 皮膚の移 植後に観察される拒絶反応を強力に抑制することを見出し、 本発明 を完成するに至った。
本発明の有効成分であるジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体は'、 分子 内にアミノ基などの塩基性の原子やカルボキシル基などの酸性基が 存在する場合、 対応する塩の形で使用することが可能である。 本発 明において薬理学的に許容し得る塩としては、 例えば塩酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸などの無機酸又はマレイン酸、 フマル酸 、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエン スルホン酸、 アジピン酸、 パルミチン酸、 タンニン酸などの有機酸 、 リチウム、 ナト リ ウム、 力リ ゥムなどのアル力 リ金属、 カルシゥ ム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属のよ うな無機金属、 リ ジ ンなどの塩基性ァミ ノ酸との塩を挙げることができる。
式 （ I ) において、 前述の如く、 R1は式 （Π ) 又は （I I I ) で表 される基を示し、 式 （I I ) 又は （I I I ) において、 R3又は R4は置換 されていてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基、 置換されていて もよい炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァリ ール基、 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されていてもよい炭素数 4〜 1 3のへテロ ァリールアルキル基を示すが、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基の好 ましい例と してはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロピル、 n-ブ チル、 s ec—ブチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチノレ、 イ ソペンチル、 ネオ ペンチル、 t ert-ペンチノレ、 n-へキシルなどの炭素数 1〜 6の直鎖 又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、 シク ロプロ ピル、 シク ロプチ ル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシルなどの飽和脂環式炭化水素基 及びシク ロプロ ピノレメチル、 シク ロプロ ピノレエチノレ、 シクロプチノレ メチルなどの飽和脂環式炭化水素基一脂肪族炭化水素基などが挙げ られる。
本発明において 「置換されていてもよい」 で表される置換基の一 般的な例と しては、 例えば C6〜C1 2ァリ ール、 ヘテロァリー ル、 ヒ ドロキシ、 〜c6アルコキシ、 〜c6ァシルォキシ、 力ルポ キシル、 〜 c6アルコキシカルボニル、 c6〜c1 2ァリ ールォキシ力 ルポニル、 置換されていてもよいカルパモイル、 置換されていても よいアミ ノ及びシァノなどの置換基及びハロゲン原子などが挙げら れる。 従って、 R3又は R4で示される置換されていてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基の好ましい例と しては、 メチル、 ェチル、 ト リ フルォロメチル、 2-ヒ ドロキシェチル、 3-ヒ ドロキシプロ ピル、 力ルポキシメチル、 カルボキシェチルなどの基が挙げられる。
R3又は R4が示す炭素数 6〜 1 2のァリ ール基の好ましい例と して は、 フエニル、 ナフチル、 イ ンデニル、 などの芳香族炭化水素基が 挙げられる。 その場合、 芳香環は例えば a)炭素数 1〜 6のアルコキ シル基でエステル化されていてもよい力ルポキシル基 （好ましく は カルポキシノレ基、 エ トキシカルポ二ノレ基、 t-プトキシカルポ二ノレ基 ) 、 b )基 C0NR7 R8、 ここで R7及び R8は各々独立して、 '水素原子、 又 はヒ ドロキシも しく はァミ ノ基で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基 （好ましく は、 2-ヒ ドロキシェチルァミ ノ力ルポ二 ル基、 イ ソプロ ピルアミ ノカルボ二ル基、 ェチルァミ ノカルボニル 基、 ジェチルァミ ノカルボ二ル基、 s ec-プチルァミ ノカルボニル基 、 2-アミ ノエチルァミ ノカルボニル基） 、 c )ニ ト ロ基、 d)ハロゲン 原子、 e )メ トキシ、 エ トキシなどの置換されていてもよい炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 f )メチル、 ェチルなどの置換されていてもよ い炭素数 1 〜 6のアルキル基、 g )フエニルなどの炭素数 6 〜 1 2の ァリール基 （その場合、 芳香環は、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口 ピル基のよ うな炭素数 1 〜 6のアルキル基、 メ トキシ基などの炭 素数 1 〜 6のアルコキシ基、 塩素原子ゃフッ素原子のよ うなハ口ゲ ン原子、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシ ル基などから選ばれた 1 〜 2個の置換基で置換されていてもよい） 、 h ) 2-ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4_ピリ ジル、 2-ピリ ミ ジニルなどの ヘテロァリール基、 i )アミ ノ基、 j )：！ 〜 2個の窒素原子を含む炭素 数 2 〜 6の環状アルキルアミ ノ基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 6のアルキルカルボニル基で置換されたアミ ノ基、 k )炭素数 1 〜 6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を 1 〜 2個含む炭 素数 2 〜 6の環状アルキルァミ ノカルボニル基で置換されたァミ ノ 基、 1 )シァノ基、 m )ニ ト ロ基、 n )ハロゲン原子、 0 )モルフオルノ基 からなる群から選ばれた 1 〜 5個、 好ましくは 1 〜 2個の置換基で 置換されていてもよい。
従って、 置換されていてもよい炭素数 6 〜 1 2のァリール基の好 ましい例と しては、 フエニル、 1 -ナフチル、 4-メ トキシフエニル、 3-メ トキシフエニル、 2-メ トキシフェニ^ 、 3，4-ジメ トキシフエ二 ル、 3 , 4， 5-ト リ メ トキシフエ二ル、 4-メチルフヱニル、 4-ト リ フル ォロメチルフエニル、 4-ァミ ノ フエ二ル、 4_モルフォ リ ノフエニル 、 4-シァノ フエニル、 4-ク ロ 口 フエ二ノレ、 4-ブロモフエ二ノレ、 4-フ ノレオロフェニノレ、 4—ニ トロフエ二ノレ、 4—力ノレボキシフエニノレ、 4- ( t -プトキシカノレポ二ノレ）フエ二ノレ、 4-ェ トキシカノレボニノレフエ二ノレ 、 4-アミ ノカルポ二ノレフエニル、 4- ( N-ェチルァミ ノ）カルボエルフ ェニル、 4- (N-イソプロ ピルァミ ノ）力ルポユルフェニル、 4- (N，N- ジェチルアミ ノ）カルボニルフエニル、 4- (N-メチルビペラジノ）力 ルポ二ノレフエニル、 4- [N- ( 2-ヒ ドロキシェチル）ァミ ノカルボニル] フエニル、 4- [N- ( s ec -プチル）ァミ ノカルボニル]フエニル、 4- [N -（ 2 -アミ ノエチ^/ )ァミ ノカルボニル]フエニル、 ビフエニル、 4- (ピ リ ジン- 4-ィル）フエニル、 4- (ピリ ジン- 3-ィル）フエニル、 4- [1- ( ピロ リ ジニル）ァセチルアミ ノ ]フヱニル、 4- [N- ( 4-メチルビペラジ ノカルボニル）アミ ノ ]フエニル、 1-ナフチルなどの基が挙げられる
R3または R4が示す置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1 のへテロ ァリ ール基の好ましい例と しては、 2-ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4 -ピ リ ジル、 2-フラニル、 2-チェニル、 2-ピリ ミジニル、 2 -キノ リル 、 3-ィ ソキノ リル、 5-チアゾリルなどの基が挙げられる。
R3または R4が示す置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラル キル基の好ましい例と しては、 ベンジル、 4-ニ ト ロベンジル、 3-二 ト ロべンジノレ、 4-メ トキシベンジノレ、 3-メ トキシベンジノレ、 4-ク ロ 口ベンジル、 2 -フエネチル、 3_フエニルプロ ピルなどのニ ト ロ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基などで置換されていて もよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基が挙げられる。
R3又は R4が示す置換されていてもよい炭素数 4〜 1 3のへテロァ リ ールアルキル基の好ま しい例と しては、' 4-ピリ ジルメチル、 3 -ピ リ ジルメチル、 2-ピリ ジルメチル、 2- (ピリ ジン -4-ィル）ェチル、 2 -（ピリ ジン- 3-ィル）ェチル、 2 -キノ リルメチル、 3-イ ソキノ リル メチルなどの基が挙げられる。
式 （ I ) の置換基 R2は水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基、 水酸基、 置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換されていてもよい炭素数 2〜 1 1 のァシル ォキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルポキ シル基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 ニト ロ基、 シァノ基又は ハ口ゲン原子を示す。
ここで、 アルコキシ基とは、 前記のアルキル基が酸素原子に結合 した基をいい、 アルコキシ基の好ましい例としては、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イ ソブトキシ 、 s ec-ブトキシ、 t ert-ブトキシなどの炭素数 1 〜 6の直鎖又は分 岐鎖アルコキシ基が挙げられる。 また、 ァシルォキシ基とは、 ァシ ル基が酸素原子に結合した基をいい、 ァシル基の好ましい例と して は、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 シクロプロ ピルカルボ 二ノレ、 シク ロペンチルカルボニル、 シク ロへキシルカノレボニル、 ベ ンゾィル、 2-ピリ ジンカルポニル、 3-ピリ ジンカルボニル、 4-ピリ ジンカルボニルなどの基が挙げられる。 特に好ましい R2としては、 水素原子、 メチル基、 メ トキシ基、 カルボキシ基、 アミ ノ基、 ニト 口基、 シァノ基、 又はハロゲン原子などが挙げられる。
式 （ I ) の基- C0NR5 R6の好ましい例と しては、 R5及び R6が各々独 立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換されてい てもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァリール基、 置換されていてもよ い炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されていてもよい炭素数 4 〜 1 3のへテロァリールアルキル基が挙げられる。 また、 R5及び R6 がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 更に窒素原子'、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示す場合、 その 異項環基の好ましい例と しては、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子か ら選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 8員環含 窒素複素環基が挙げられ、 これらはその環上の炭素原子又は窒素原 子が置換基を有していてもよく、 また、 これらはその環上の炭素原 子又は硫黄原子がォキシド化されていてもよい。
R5及び R6の更に好ましい具体例としては、 水素原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基と してメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 プチノレ、 イ ソブチノレ、 s ec-ブチノレ、 t er t -ブチノレ、 ペンチル、 イ ソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどの直鎖又は分岐鎖の飽和脂 肪族炭化水素基、 シク ロプロ ピル、 シク ロブチル、 シク ロペンチル 、 シク口へキシルなどの飽和脂環式炭化水素基及びシク口プロ ピル メチノレ、 シク ロプロ ピノレエチル、 シク ロブチノレメチノレ、 シク ロペン チルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基一脂肪族炭化水素基などが 挙げられる。 又、 置換された炭素数 1〜 6のアルキル基としては、 a)フエニル、 ナフチルなどのァリール基 （その場合、 芳香環は例え ばメチル、 ェチル、 プロ ピルなどの炭素数 1〜 6のアルキル基、 塩 素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、 エステル化もしく はァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基などから選ばれた 1 〜 2個 の置換基で置換されていてもよい） 、' b ) 2-ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 2 -ピリ ミジニルなどのへテロアリール基、 c )エステル化もしく はァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 d )水酸基、 e )アルコキシ 基、 f )炭素数 2〜 6の脂肪族アルカノィルォキシ基、 g )置換されて いてもよいアミ ノ基、 h )シァノ基からなる群から選ばれた基で置換 されたアルキル基が挙げられる。 上記置換基群の中で、 特に、 d)水 酸基と f )炭素数 2〜 6の脂肪族アルカノィルォキシ基が好ましい。 置換された炭素数 1 〜 6のアルキル基の好ましい具体例としては、 例えば 2-ヒ ドロキシェチル、 3-ヒ ドロキシプロ ピル、 4-ヒ ドロキシ プチル、 2- (ジェチルァミ ノ） ェチル、 シァノ メチル、 シァノエチ ルなどの基が挙げられる。
R5又は R6が示す置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール 基の好ましい例としては、 フエニル、 ナフチル、 イ ンデニルなどの 芳香族炭化水素基が挙げられる。 その場合、 芳香環は例えばメチル
、 ェチル、 プ口ピルのような炭素数 1〜 6のアルキル基、 メ トキシ 、 エ トキシ、 イソプロポキシなどの炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 水酸基、 ァミ ノ、 N-メチルァミ ノ、 N，N-ジメチルァミ ノ、 モルフォ リ ノなどの置換されていてもよいアミ ノ基、 塩素原子ゃフッ素原子 のようなハロゲン原子、 エステル化もしく はアミ ド化されていても よいカルボキシル基などから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換され ていてもよい。
R5又は R6が示す置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァ リール基の好ましい例と しては、 2-ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリ ジル、 2-フラニル、 2-チェニル、 2-ピリ ミ ジニル、 2 -キノ リル、 3-ィソキノ リル、 5-チアゾリルなどの基が挙げられる。
R5または R6が示す置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラル キル基の好ましい例としては、 ベンジル、 4-ニ トロベンジル、 3 -二 ト ロべンジノレ、 4-メ トキシベ ンジノレ、 3-メ トキシベ ンジノレ、 4-ク ロ 口ベンジル、 2-フエネチル、 3-フエニルプロ ピルなどの基が挙げら れる。
R5又は R6が示す置換されていてもよい炭素数 4〜 1 3のへテロァ リールアルキル基の好ましい例と しては、 4-ピリ ジルメチル、 3-ピ リ ジルメチル、 2-ピリ ジルメチル、 2- (ピリ ジン- 4-ィル）ェチル、 2 -（ピリ ジン- 3-ィル）ェチル、 2 -キノ リルメチル、 3-イ ソキノ リル メチルなどの基が挙げられる。 '
また、 R5及び R6はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて 、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでもよい異項環を表す 場合、 異項環基の好ましい具体例と してはピペリ ジノ、 ピロ リ ジノ 、 モルホリ ノ、 チオモルフォ リ ノ、 ピペラジノ、 ホモピペラジノな どの基が挙げられる。 これらは、 その環上の炭素原子又は硫黄原子 がォキシド化されていてもよく、 また環上に、 例えばメチル、 ェチ ル、 プロピルのような炭素数 1〜 6のアルキル基、 フエ二'ル、 4-メ トキシフエ二ノレ、 4-クロノレフエ二ノレ、 ナフチルのようなハロゲン原 子もしくは炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換されていてもよいァ リール基、 2-ピリジル、 3-ピリ ジル、 2_ピリ ミジルのよ うな置換さ れていてもよいへテロアリール基、 カルボキシル基、 力ルバモイル 、 ジメチルアミ ノカルパモイルのような置換されてもよいカルパモ ィル基、 ベンジル、 4-クロノレべンジルのよ うなハロゲン原子で置換 されていてもよい炭素数 7〜14のァラルキル基又は 2-ピリ ジルメチ ル、 3-ピリ ジルメチルのよ うなへテロァリールアルキル基などから 選ばれた 1〜 2個の置換基を有していてもよい。
R5及び R6の組合せの好ましい例としては両方がともに水素原子、 又は、 一方が置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基であ り、 他方が水素原子であるものが挙げられる。
また、 本発明における好ましい化合物と しては、 前記式 （ I ) の ジヒ ドロチエノキノ リ ン誘導体の、，置換基 R1を示す式 （I I ) の置換 基 R3及び式 （Π Ι ) の置換基 R4が各々独立に置換されていてもよい 炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜
1 2のァリール基、 であり ；
式 （ I ) の置換基 R2は、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1〜
6のアルコキシ基、 を示し ；
式 （ I ) の置換基 R5、 R6はともに水素原子を示す化合物が挙げら れる。
式 （ I ) の化合物の特に好ましい具体的化合物と しては、 下記の 化合物が挙げられる。
5- ( 4-二 トロベンゼンスルホニル）-4，5-ジヒ ドロチェノ [3， 2- c]キ ノ リ ン- 2-カルボキサミ ド 5- (4-ェ トキシカルボニルベンゼンスルホニル） -4， 5-ジヒ ドロチ エノ. [3，2- c]キノ リ ン -2-カルボキサミ ド
5 -（4-フルォロベンゼンスルホ二ル）- 4，5 -ジヒ ドロチェノ [3,2-c] キノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド
5- (4-ブロモベンゼンスルホ二ル）- 4， 5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キ ノ リ ン -2-カルポキサミ ド
5 -（4-ニ トロベンゼンスルホニル） -8-メ トキシ- 4,5-ジヒ ドロチェ ノ [3，2-c]キノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド
5 -（4-力ルパモイルベンゼンスルホニル） - 4，5 -ジヒ ドロチェノ [3， 2-c]キノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド
N -（2-ヒ ドロキシェチノレ）- 5- (4-二 ト ロベンゼンスルホニル） - 4，5- ジヒ ドロチェノ [3，2-c]キノ リ ン -2-カルボキサミ ド
N-(2-ァセ トキシェチル） - 5 -ァセチル -4，5-ジヒ ドロチエノ [3，2 - c ]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
5- (p-トルエンスルホニル）- 4,5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
5- (4 -ァミ ノベンゼンスルホ二ル）- 4，5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キ ノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド
5 -（4-カルボキシベンゼンスルホニル） -4，5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン -2-カルボキサミ ド
5- [4- (ピリ ジン -3-ィル）ベンゼンスルホ二ル]- 4， 5-ジヒ ドロチェ ノ [3，2-c]キノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド
5- [4- (N -ィ ソプロ ピルアミ ノカルポニル）ベンゼンスルホニル] - 4 ,5 -ジヒ ドロチエノ [3，2 - c]キノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド
5- [4- (N，N-ジェチルァミ ノカルボニル）ベンゼンスルホニル] -4， 5 -ジヒ ド口チェノ [3,2-c]キノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド
5- [4- ( 4 -メチルビペラジノカルボニル）ベンゼンスルホ二ル]- 4 , 5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
5- {4- [N- ( 2-ヒ ドロキシェチル）アミ ノカルボニル]ベンゼンスル ホニル }-4，5 -ジヒ ドロチェノ [3，2 - c]キノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド
5- [4- (N-ェチノレアミ ノカルボニル）ベンゼンスルホ二ル]- 4，5-ジ ヒ ドロチェノ [3，2_c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
5 - {4-[N- (sec-ブチル）アミ ノカルポニル]ベンゼンスルホ-ル }- 4 ，5 -ジヒ ドロチェノ [3,2- c]キノ リ ン- 2-力ルポキサミ ド
5 - [4- (t-ブトキシカノレポニル）ベンゼンスルホ二ル]- 4，5-ジヒ ド ロチエノ [3，2- c]キノ リ ン- 2-力ルポキサミ ド
5-{4-[Ν-(2-Τミ ノェチル）ァミ ノカルボニル]ベンゼンスルホ二 ル}- 4，5-ジヒ ドロチェノ [3，2-c]キノ リ ン -2-力ルポキサミ ド
5_{4-[1- (ピロ リ ジニル）ァセチルアミ ノ ]ベンゼンスルホ二ル}- 4 ，5-ジヒ ドロチェノ [3，2-c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
5 - {4- [N- ( 4 -メチルビペラジノカルボニル）ァミ ノ ]ベンゼンスル ホニル }- 4，5-ジヒ ドロチェノ [3，2-c]キノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド 次に、 本発明を実施するための化合物の製造法の具体例を説明す る。 しかし、 本発明の有効成分である化合物の製造方法はこれらに 限定されるものではない。
一般製法
本発明に係る式 （ I ) で示されるジヒ ドチェノキノ リ ン誘導体は 、 例えば以下に示す方法に従って製造できる。 文献記載の方法 （例 えば B. P. L. Southwick et al.， J. Am. Chem. Soc.， 75， 3413-3 417, 1953. ) 、 又はそれに準じた方法で得られる式 （IV) ：
Figure imgf000019_0001
(式中、 R2は水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級 アルキル基、 水酸基、 置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコ キシ基、 置換されていてもよい炭素数 2〜 1 1 のァシルォキシ基、 エステル化もしく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 置 換されていてもよいアミ ノ基、 ニ トロ基、 シァノ基又はハロゲン原 子を示す） で表わされるァニリ ン誘導体を、 式 （ V ) ：
,4a
R' ( V )
OOSMM
(式中、 R4 aは置換されて oosnnいてもよいァリール基を示す） で表わさ
C
れる塩化スルホニル体と ピリ ジンなどの溶媒中で、 0 〜 50 °C の 温度で攪拌することによ り、 式 （VI ) ：
Figure imgf000020_0001
[式中、 Rl aは式 （VI I )
4a
R ( VII )
(式中、 R4 aは前記定義に同じ） の基である] で表わされるスルホ ンアミ ド体を得ることができる この場合、 R4 aが 4-カルボキシフ ェニル基のようなカルボキシル基で置換されたァリール基である場 合には、 塩化メチレンなどの反応に関与しない溶媒中で、 4-ジメチ ルアミ ノ ピリ ジンのような塩基の存在下に、 1-ェチル -3- ( 3-ジメチ ルァミ ノプロ ピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩のような脱水縮合剤を用 いて、 ェタノールなどのアルコール類と縮合することによ りエステ ル体に変換した上で、 次の変換反応に使用する。
前記式 （VI ) の化合物は、 例えば 1 , 4-ジォキサンと水などの混合 溶媒中、 水酸化ナト リ ゥムなどの塩基と室温 〜 100 °C の温度で 攪拌するか、 又はピリ ジンなどの反応に関与しない溶媒中でョゥ化 リチウムなどの求核試薬と室温 〜 90 °C の温度で反応することに よ り一般式 （VIII)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Rlaは前記式 （VII) の基である） で表わされるカルボン酸 体に変換することができる。
次に、 この化合物を、 文献記載の方法 （C/M. Brauholtz et al.， J. Chem. Soc. , 1958， 3368-3375.) 、 又はそれに準じた方法に従 つて、 ベンゼンなどの反応に関与しない溶媒中、 室温〜 50°Cの温度 で五塩化リ ンなどの試薬と攪拌することによ り酸クロ リ ド体とした 後、 反応液中に四塩化スズなどの触媒を添加して、 '更に室温〜 50°C の温度で攪拌することによ り、 式 （IX) ：
Figure imgf000021_0002
(式中、 Rlaは前記式 （VII ) の基である）
で表わされる 2，3-ジヒ ドロ- 1H-キノ リ ン- 4 -オン骨格誘導体を得る ことができる。
この化合物は、 例えばジメチルホルムアミ ド （DMF) とォキシ塩 化リ ンを 0 〜 50 °C の温度で攪拌するこ とにより調製した Vilsmei er試薬に溶解後、 0 〜 50 °C の温度で攪拌することによ り、 式 （X ) ：
Figure imgf000021_0003
(式中、 Rlaは前記式 （VII ) の基である） で表わされるアルデヒ ド体に変換した後、 更に、 ァセ トニ ト リルなどの反応に関与しない 溶媒中で、 無水炭酸カリ ウムなどの塩基の存在下に、 チォグリ コー ノレ酸メチル、 チォグリ コ ーノレ酸ェチノレなどのチォグリ コ ーノレ酸エス テル類又はそれらの金属メルカプチ ド塩と加熱還流することによ り
、 式 （XI) ：
Figure imgf000022_0001
(式中、 Rlaは前記式 （VII ) の基であり、 R2は前記定義の通りで あり、 Yはエステル化されたカルボキシル基を示す） で表わされる ジヒ ドロチェノキノ リ ン骨格誘導体に変換する'ことができる。
この化合物は、 例えば 1，4-ジォキサンと水などの混合溶媒中で、 水酸化ナト リ ゥムなどの塩基の存在下で、 室温 〜 100 °C の温度 で攪拌するか、 又は、 置換基 Yがメ トキシカルボニル基である場合 には、 ピリ ジンなどの反応に関与しない溶媒中で、 ヨウ化リチウム などの求核試薬と、 室温 〜 90 °C の温度で反応することによ り式
(XII)
Figure imgf000022_0002
(式中、 Rl aは前記式 （VII ) の基であり、 R2は前記定義の通りで ある） で表わされるカルボン酸体を得ることができる。
この化合物は、 式 （XIII) ：
Figure imgf000023_0001
(式中、 R5a及び R6 aは各々独立に置換されていてもよい炭素数 1〜
6のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール 基、 置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァリール基、 置 換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されてい てもよい炭素数 4〜 1 3のへテロァリールアルキル基を示すか、 又 は R5a及び R6aはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 更 に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示 す） で表わされるァミ ン類と、 塩化メチレンなどの反応に関与しな い溶媒中で、 4-ジメチルァミノ ピリ ジンなどの触媒の存在下又は非 存在下で、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルァミ ノプロ ピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩などの脱水縮合剤と、 0 〜 '50 °C の温度で縮合するか、 又は前記化合物を、 1，1_カルボ二ルジィ ミダゾールなどの試薬と 0 〜 50 °C の温度で反応した後、 反応液中に過剰量 （好ましく は 1 〜 1 0当量分） のアンモニア水溶液又は前記式 （XIII) で表わされ るアミ ン類.を加えて、 0 〜 50 °C の温度で攪拌することによ り、 式 (la) ：
Figure imgf000023_0002
(式中、 Rlaは前記式 （VII ) の基であり、 R2， R5及び R6は前記定 義の通りである） で表わされるアミ ド誘導体を得ることができる。
この場合、 R4 aが 4-ェ トキシカルボユルフェニルのようなエステ ル基で置換されたァリール基である場合、 上述した方法と同様に、 塩基性条件で加水分解反応をした後、 ァミ ド化反応をおこなう こと によ り、 前記式 （la) において、 Rl aが式 （XIV) ：
Figure imgf000024_0001
(式中、 R9及 R1 Qは各々独立に水素原子、 置換されていてもよい 炭素数 1〜 6 のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2 のァリ ール基、 置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1 のへテロァリ ール基、 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置 換されていてもよい炭素数 4〜 1 3のへテロアリールアルキル基を 示すか、 又は 及び R1 Qはそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異 項環基を示す） で表わされるジアミ ド体に変換することができる。 更に、 必要であれば、 脱保護工程を経ることによって、 目的化合 物を得ることができる。 反応条件は化合物によるが、 例えば Protec t ive Groups in Organic ynthesis 3rd ed. , 丄'. W. br eene & P.
M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. (1999)を参考にすることがで きる。
また、 R4aが 4-ニトロフエニル基である場合には、 DMFなどの反応 に関与しない溶媒中で、 無水炭酸カ リ ゥムなどの塩基の存在下に、 エタンチオール、 ベンゼンチオールなどのメルカプタン類と 0 〜 5 0 °C の温度で攪拌することによ り、 式 （XV) ：
Figure imgf000024_0002
(式中、 R2、 R5及び R6は前記定義の通りである） で表わされるジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体を得ることができる。
この化合物を、 前記式 （V)又は式 （XVI ) ：
O
R 3 — C— C 1 (XVI )
(式中、 R4 a及び R3は置換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級ァ ルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリ ール基、 置 換されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァリ ール基、 置換され ていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されていてもよ い炭素数 4〜 1 3のへテロァリールアルキル基を示す） で表される 化合物と、 ピリ ジンなどの溶媒中で、 0 〜 50 °C の温度で、 縮合 することによ り、 前記式 （I ) で表されるジヒ ドロチエノキノ リ ン 誘導体を得るこ とができる。
'前記式（I )で表される本発明化合物は、 細胞接着分子 I CAM- 1及び L FA-1が関与する細胞間の接着及びシグナル伝達を抑制することがで きる。 従って、 細胞接着分子 I CAM- 1及び LFA-1が関与する血管内皮 細胞と好中球間の接着を阻害することにより、 炎症部位における好 中球の浸潤を抑制することが可能であり、 心筋虚血再灌流障害など の炎症性疾患に対する予防薬又は治療薬と して使用できる。 又、 多 くの自己免疫疾患においても、 リ ンパ球の浸潤と、 病巣における抗 原提示能を有する細胞によるリ ンパ球の活性化が病態形成に関与す ることが報告されており、 この過程にも細胞接着分子 I CAM- 1及び LF A - 1の関与が示唆されている。 また、 臓器や皮膚などの移植後に認 められる拒絶反応がこれらの接着分子に対する抗体によ り抑制され ることが確認されており、 I CAM- 1及び LFA - 1間の接着及びシグナル 伝達を阻害す'る本発明に係る化合物により移植後の拒絶反応を抑制 することが可能である。 従って、 本発明化合物は、 炎症性疾患又は 自己免疫性疾患の予防又は治療薬と して有用である。 ここで炎症性 疾患と しては、 心筋虚血再灌流障害、 ア ト ピー性皮膚炎、 喘息など が挙げられ、 自己免疫性疾患と しては、 乾癬、 変形性関節症、 慢性 関節リ ウマチ、 クローン病、 炎症性腸疾患などが挙げられる。 また 、 本発明化合物は、 細胞、 皮膚及び臓器を移植した後の拒絶反応の 予防薬及び抑制薬と しても有用である。
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物として使用する場合、 例 えば錠剤、 カプセル剤、 エリ キシル剤、 マイ ク ロカプセル剤などの 剤形で経口的に、 又は水若しく はそれ以外の薬学的に許容し得る液 との溶液、 又は懸濁液剤などの注射剤の形で非経口的に使用できる 。 例えば本発明化合物と、 生理学的に認められる担体、 香味剤、 賦 形剤、 安定剤などとを、 一般に認められた形態で混和することによ つて製造することができる。 錠剤などに混和することができる添加 剤と しては、 例えばゼラチンのような結合剤、 コーンスターチのよ うな膨化剤、 結晶性セルロースのような賦形剤、 ステアリ ン酸マグ ネシゥムのような潤滑剤などを用いることができる。 カプセルの剤 形である場合には、 前述の組成物に更に液状担体を含有することが できる。 注射のための無菌組成物も、 通常の処方を適用することが できる。
注射剤の水溶液と してはブドウ糖などを含む等張液などが挙げら れ、 ポリエチレンダリ コールのような適当な溶解補助剤などと併用 してもよい。 また、 緩衝剤、 安定剤、 保存剤、 酸化防止剤、 無痛化 剤などを配合してもよい。 このようにして得られる製剤は、 例えば 、 ヒ トをはじめとする哺乳動物に対して投与することができる。 投 与量は、 症状などによ り差異はあるが、 経口投与の場合、 一般的に 成人においては 1 日にっき約 0. 01〜100 mg、 好ましく は約 0,：！〜 50 mg、 よ り好ましく は約 1. 0〜25 mgである。 非経口的に投与する場合 は、 例えば、 注射剤の場合、 一般的に成人においては 1 日につき約 0. 001〜50 mg程度、 好ましくは約 0. 01〜25 mg、 よ り好ましく は約 0 . 1〜： 10 mg程度を静脈注射により投与するのが好ましい。
I CAM- 1と LFA- 1を介する細胞接着に対する化合物の阻害効果は、 それ自体公知の方法又はそれらに準じた方法に従って、 .蛋白質と接 着分子発現細胞間、 又は接着分子発現細胞間の接着に対する抑制効 果を直接、 又は間接的に測定することによ り調べることができる。 また、 I CAM - 1と LFA-1を介する細胞障害性 T リ ンパ球 （CTL) による 、 標的細胞に対する傷害の抑制効果は、 それ自体公知の方法又はそ れらに準じた方法に従って調べることができる。 また、 免疫反応に おける抗原提示反応の成立や T細胞の活性化にも、 I CAM-1と LFA-1 の相互作用の関与が示唆されている。 I CAM-1と LFA-1を介する T細 胞の分化、 増殖に対する薬物の効果は、 例えばそれ自体公知の方法 (例えば、 混合リ ンパ球反応） 又はそれに準じた方法によ り調べる こ と力 Sできる ( M. W. Makgoba et al. , Eur J. Immuno l. , 18 (4) , 6 37-640 ( 1988) ) 。
本発明化合物の広義の抗炎症作用を確認する方法と しては、 カラ ゲニンやァラキ ドン酸などにより惹起された浮腫を抑制する効果で 調べることができる。 例えば、 力ラゲニンで惹起した胸膜炎モデル においては、 既に抗 I CAM- 1抗体の投与が有効であることが確認され ており、 それに準じた方法により阻害剤の効果を調べることができ る （炎症 12， 313. ) 。 本発明化合物の免疫抑制作用を評価する方 法としては、 各種の抗原で惹起した遅延型過敏反応などを抑制する 効果で調べることができる （W. A. Wer ther et al .， J. Immunol . , 157， 4986 ( 1996 ) ) 。
更に、 具体的な疾患に対しては、 慢性関節リ ウマチ治療薬と して の効果は、 アジュパントやコラーゲンによ り惹起された関節炎のモ デル動物で薬効を評価することができる （Υ· Iigo et al.， J. Imni unol. , 147, 4167, 1991) 。 又、 難治性炎症、 例えばクローン病、 肝炎、 腎炎に対する治療薬としての効果は、 それ自体公知か又はそ の方法に準じた方法に従って作製した動物モデルで薬効を推定する こと力 Sできる (K. Nishikawa et al. , J. Exp. Med.， 180， 95, 19 94.； K. Kawasaki et al.， J. Immunol. , 150, 1074, 1993) 。 更に 、 臓器や皮膚などの移植後の拒絶反応の抑制剤としての効果は、 例 えば GVH(Graft versus Host)病や臓器移植モデル動物で薬効を評価 する こ とができる (A. B. Cosimi et al , J. Immunol. ,142,2617, 1990. ;M. Isobe et al, Science, 255, 1125, 1992) 。
このよ う に、 接着分子阻害剤の疾患治療薬と しての効果は、 公知 の方法又はそれに準じた方法によ り作製可能な各種のモデル動物に よって確認することができる。
また、 後記実施例 17の化合物は、 後記実験例 1に記載した CH0細 胞並びに U937細胞に対して、 最高で 100μ Mまで 30分間処理を行った 場合でも、 何ら細胞毒性は示さなかった。 従って、 本発明化合物の 毒性は低いと予測される。 実施例
以下、 本発明を実施例及び実験例に基づいて更に詳細に説明する が、 本発明をこれらの実施例及び実験例に限定するものでないこと はいうまでもない。
参考例 1 ： Ν- (4 -二 ト 口ベンゼンスルホ-ノレ） -Ν-フエニル - 0 -ァラ 二ン
Ν-フエニル - j8 -ァラニン メチルエステル（5.00 g, 27.93 mmol) のピリ ジン溶液（60 ml)に、 氷冷下に塩化二 ト口ベンゼンスルホ二 ル（6.50 g, 29.33 mmol)を加え、 室温にて 1時間攪拌した後、 1時 間加熱還流した。 次いで、 反応液を減圧濃縮した後、 3% 塩酸水溶 液で希釈し、 エーテル抽出した。 抽出液は、 水、 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をエーテルから再結晶し、 N- (4 -二 ト口ベンゼンスルホ二ル）- N-フエニル - j3 -ァラニン メ チルエステ ル （9.05 g, 24.86 mmol, 89 %)を得た。 該化合物（9· 05 g, 24.86 mmol)をメタノール（70 ml)及び 10% 水酸化力リ ゥム水溶液（25 ml) に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 エーテ ルで洗浄した後、 水層を濃塩酸で酸性にしてエーテル抽出した。 抽 出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮することにより、 標題化合 物（6.90 g, 19.71 mmol, 79 %)を得た。 （総収率 ： 71 %)
参考例 2 ： N -（ 4-カルボキシベンゼンスルホニル） -N-フエ二ル- β -ァラニン メ チノレエステノレ
Ν-フエ二ノレ - j8 -ァラニン メチルエステノレ（5.0 g, 27.93 mmol) のピリ ジン溶液（100 ml)に、 氷冷下に p- (ク 口口スルホニル）安息香 酸（9.2 g, 40.03 mmol)を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 次い で、 反応液を減圧濃縮した後、 3% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチ ル抽出した。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をエーテルから再結晶 し、 標題化合物（5.9 g, 16.25 mmol, 58 %)を得た。
参考例 3.： N -（4-フノレオ口ベンゼンスルホニル） - N-フエニル- -ァ ラニン
N-フエニル - ]3 -ァラニン メチルエステル（5.0 g， 27.93 mmol) のピリ ジン溶液（100 ml)に、 氷冷下に塩化 4-フルォロベンゼンスル ホニル （5.68 g， 29.28 mmol)を加え、 室温にて 1時間攪拌した後 、 更に 1時間加熱還流した。 次いで、 反応液を減圧濃縮し、 3% 塩 酸水溶液で希釈した後、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残査をメタノール（75 ml)及び 10% 水酸化力 リ ゥム水溶液（25 ml)に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後 、 5% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は、 水及 び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反 応液を濾過し、 濾液を濃縮することにより、 標題化合物 （6.3 g, 1 9.50 mmol, 70 %)を得た。
参考例 4： N_(4-ブロモベンゼンスルホニル） -N-フエニル - ]3 -ァラ 二ン
N-フエニル -）3 -ァラニン メチルエステル（5.0 g, 27.93 mmol) のピリ ジン溶液（100 ml)に、 氷冷下に塩化 4-プ口モベンゼンスルホ ニル （7.48 g, 29.33 mmol)を加え、 室温にて 1 時間攪拌した後、 更に 1時間加熱還流した。 次いで、 反応液を減圧濃縮した後、 3% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は、 水及び飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 残査をメタノール（75 ml)及び 10% 水酸化カ リ ウム水溶液（25 m 1)に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 5% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は、 水及び 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応 液を濾過し、 濾液を濃縮することによ り、 標題化合物 （6.2 g, 16. 15 mmol, 58 %)を得た。
参考例 5： N- (4-二 ト 口ベンゼンスルホ二ル）- N-(4-メ トキシフエ 二ル）— 0—ァラニン
N- (4-メ トキシフエニル） - j3 -ァラニン メチルエステル（8.5 g, 40.67 mmol)をピリ ジン（80 ml)及びベンゼン（20 ml)の混合溶液に 溶解し、 氷冷下に塩化 4_ニ ト ロベンゼンスルホニル （9.90 g'， 44.6
7 mmol)を加え、 室温にて 1時間攪拌した後、 更に 1時間加熱還流 した。 次いで、 反応液を水で希釈し、 エーテル抽出した。 抽出液は 、 10% 塩酸水溶液、 水、 1規定水酸化ナト リ ウム水溶液及び飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した 。 残查をメタノール（75 ml)及び 10% 水酸化力 リ ゥム水溶液（25 ml) に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 5% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液 を濾過し、 濾液を濃縮するこ とによ り、 N- (4-二 ト 口ベンゼンスル ホニル） -N-(4-メ トキシフエ二ル） -j3 -ァラニン メチルエステル（ 1 2.50 g, 31.73 mmol, 78 %)を得た。 該化合物をメ タノール（ 100 ml )及び 10% 水酸化力リ ゥム水溶液（50 ml)に溶解し、 室温で 1 6時間 攪拌した。 反応液を水で希釈した後、 エーテルで洗浄し、 濃塩酸で 酸性にして酢酸ェチル抽出した。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾 液を濃縮することによ り、 標題化合物 （9.8 g, 25.79 mmol, 81 %) を得た。 （総収率 ： 63 %)
参考例 6 ： N- (4 -ェ トキシカルボニルベンゼンスルホニル）- N-フェ ニル- ]3 -ァラニン メチルエステル
参考例 2で得た化合物 （1.20 g, 3.3057 mmol )を塩化メチレン （ 100 ml)に溶解し、 この溶液にエタノール（456 mg, 9.8979 mmol), 4—ジメチノレアミ ノ ピリ ジン（524 mg, 4.2950 mmol)及び 1—ェチノレー 3— (3-ジメチルァミ ノプロ ピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩 （951 mg， 4.96
08 mmol)を加え、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応混合物を塩化メ チレンで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後.、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮することによ り、 標 題化合物 （1.20 g, 3.0690 mmol, 93 %)を得た。
参者例 7： N- (4-ェ トキシカルボニルベンゼンスルホニル） _N -フエ ニル _ β -ァラニン
参考例 6で得られた化合物（221 mg, 0.5652 mmol)のピリ ジン溶 液（10 ml)に、 ヨウ化リチウム（76 mg， 0.5677 mmol)を加え、 1 6 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和重炭酸ナト リ ウ ム水溶液で希釈し、 エーテルで洗浄した。 次いで、 水層を濃塩酸で 酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は、 水及び飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィー （5% メタノール一塩 化メチレン） で精製し、 標題化合物 （128 mg, 0.3395 mmol, 60 %) を得た。
参考例 8 ： 1- (4-ニ ト ロベンゼンスルホ二ル）- 2，3-ジヒ ドロ- 1H- キノ リ ン -4-ォン
参考例 1 で得られた化合物（4.00 g, 11.43 mmol)のベンゼン溶液 (40 ml)に、 氷冷下に五塩化リ ン（2.38 g, 11.44 mmol)を加え、 室 温にて 1時間攪拌した後、 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液に 1， 2-ジクロロエタン（100 ml)を加えた後、 氷冷下に四塩化スズ（4.46 g， 17.15 mmol)を滴下し、 室温で更に 1 6時間攪拌した。 反応液を 氷水で希釈し、 塩化メチレン抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残查をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー （ へキサン ： 酢酸 = 4 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （650 mg, 1.96 m mol, 17 %)を得た。 ·
参考例 9 ： 1- (4-エ トキシカルボニルベンゼンスルホニル） -2,3- ジヒ ドロ— 1H-キノ リ ン -4—オン
参考例 7で得られた化合物（1.36 g, 3.6074 mmol)のベンゼン溶 液（50 ml)に、 氷冷下に五塩化リ ン（825 mg, 3.9663 mmol)を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 次いで、 反応液に氷冷下に四塩化スズ (1.41 g， 5.4230 mmol)を滴下し、 室温で更に 1 6時間攪拌した。 反応液を 5% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残査をシリ力ゲル力ラムク ロ マ トグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 3 ： 1 ) で精製し、 標題化合物
(570 mg, 1.5877 mmol, 44 %)を得た。
参考例 10： 1-(4-フルォロベンゼンスルホニル） -2,3-ジヒ ドロ - 1 H -キノ リ ン- 4-ォン
参考例 3で得られた化合物（5.00 g, 15.48 mmol)のベンゼン溶液 (50 ml)に、 水冷下に五塩化リ ン（3.22 g, 15.4807 mmol)を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 次いで、 反応液に氷冷下に四塩化スズ (6.03 g, 23.19 mmol)を滴下し、 室温で更に 1 6時間攪拌した。 反 応液を 5% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水 、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反 応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残査をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 3 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2.50 g, 8.20 mmol, 53 %)を得た。
参考例 11 ： 1- (4-ブロモベンゼンスルホ二ル）- 2,3-ジヒ ドロ - 1H- キノ リ ン -4-ォン
参考例 4で得られた化合物（5· 00 g， 13.02 mmol)のベンゼン溶液 (50 ml)に、 氷冷下に五塩化リ ン（2.71 g, 13.0288 mmol)を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 次いで、 反応液に氷冷下に四塩化スズ (5.08 g, 19.54 mmol)を滴下し、 室温で更に 1 6時間攪拌した。 反 応液を 5% 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水 、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反 応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残査をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 3 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2.15 g， 5.87 mmol, 5 %)を得た。
参考例 12： 1-(4- - ト 口ベンゼンスルホニル） -6-メ トキシ- 2, 3 -ジ ヒ ドロ -1H—キノ リ ン— 4—ォン
参考例 5で得られた化合物（3.97 g, 10.4473 mmol)のベンゼン溶 液（30 ml)に、 氷冷下に五塩化リ ン（2.20 g, 10.5769 mmol)を加え 、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 1，2 ジク ロロェ タン（100 ml)に溶解し、 氷冷下に塩化アルミニウム（1.67 g, 12.55 63 mmol)を加えて、 室温で更に 6時間攪拌した。 反応液を 5% 塩酸 水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残査をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ へキサン ： 酢酸 = 3 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （2.01 g, 5.5524 mmol, 53 %)を得た。
参考例 13： 5-（4-二 ト口ベンゼンスルホニル）-4, 5-ジヒ ドロチェ ノ [3,2- c]キノ リ ン -2-カルボン酸 ェチルエステル
参考例 8で得られた化合物（1.42 g, 4.2771 mmol)のジメチルホ ルムアミ ド溶液（2.70 ml)に、 氷冷下にォキシ塩化リ ン（1.19 ml)と ジメチルホルムアミ ド（2.70 ml)から調製したビルスマイヤー試薬 を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応混合物を氷水で希釈し、 エーテル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た 残査（908 mg)をァセトニ ト リル （90m l )に溶解し、 チォグリ コール 酸ェチル （274 mg, 2.6346 mmol)及び無水炭酸力 リ ウム （1.33 g， 9.6376 mmol)を順次加え、 室温で 1時間攪拌した後、 1時間加熱還 流した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残査をシリ力ゲルカラムク 口 マ トグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 3 : 1 ) で精製し標題化合物 （ 1.02 g, 2.2947 mmol, 54 %)を得た。 · 参考例 14： 5- (4-ェ トキシカルポニルベンゼンスルホニル） -4，5- ジヒ ドロチエノ [3，2-clキノ リ 、ノ- 2 -力ルボン酸 メチルエステル 参考例 9で得られた化合物（570 mg, 1.5877 mmol)のジメチルホ ルムァミ ド溶液（1 ml)に、 氷冷下にォキシ塩化リ ン（0.88 ml)とジ メチルホルムアミ ド（1.98 ml)から調製したビルスマイヤー試薬を 加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応混合物を水水で希釈し、 ェ 一テル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残 査をァセ トニト リル （50m l )に溶解し、 チォグリ コール酸メチル （ 172 mg, 1.6205 mmol )及び無水炭酸力 リ ウム （657 mg, 4.7608 mmo 1)を順次加え、 6時間加熱還流した。 反応混合物を水で希釈し、 酢 酸ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た 残査をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 3 ： 1 ) で精製し標題化合物 （566 mg, 1.2385 mmol, 78 %)を得た。 参考例 15： 5 -（4-フルォロベンゼンスルホ二ル）- 4，5-ジヒ ドロチ エノ [3,2_c]キノ リ ン- 2 -力ルボン酸 ェチルエステル
参考例 1 0で得られた化合物（2.00 g, 6.5573 mmol)のジメチル ホルムアミ ド溶液（5 ml)に、 氷冷下にォキシ塩化リ ン（1.80 ml)と ジメチルホルムアミ ド（4.10 ml)から調製したビルスマイヤー試薬 を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応混合物を氷水で希釈し、 エーテル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た 残査をァセ トニト リル （200m l )に溶解し、 氷冷下に無水炭酸カ リ ゥム （3.41 g, 24.71 mmol)及びチォグリ コール酸ェチル （675 mg, 6.4903 mmol)を順次加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を 濃縮して得た残査をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサ ン ： 酢酸 = 3 : 1 ) で精製し標題化合物 （1.98 g, 4.7482 mmol, 7 2 %)を得た。
参考例 16： 5- ( 4-ブロモベンゼンスルホ二ノレ）- 4 , 5-ジヒ ドロチェ ノ 「3,2- c]キノ リ ン- 2-カルボン酸 ェチルエステル
参考例 1 1で得られた化合物（2.10 g, 5.7377 mmol)のジメチル ホルムアミ ド溶液（5 ml)に、 氷冷下にォキシ塩化リ ン（1.60 ml)と ジメチルホルムアミ ド（3.50 ml)から調製したビルスマイヤー試薬 を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応混合物を氷水で希釈し、 エーテル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た 残查をァセ トニ ト リル （200m l )に溶解し、 氷冷下に無水炭酸カリ ゥム （3.09 g, 22.39 mmol)及びチォグリ コール酸ェチル （612 mg, 5.8846 mmol)を順次加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を 濃縮して得た残査をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ン ： 酢酸 = 3 : 1 ) で精製し標題化合物 （2.20 g， 4.6025 mmol, 8 0 %)を得た。
参考例 17： 5- (4-二 ト 口ベンゼンスルホ二ル）- 8-メ トキシ- 4, 5 -ジ ヒ ドロチェノ [3 2- c，キノ リ ン- 2-力ルポン_酸 ェチルエステル 参考例 1 2で得られた化合物（1.01 g, 2.7900 mmol)のジメチル ホルムァミ ド溶液（2 ml)に、 氷冷下にォキシ塩化リ ン（0.52 ml)と ジメチルホルムァミ ド（1.30 ml)から調製したビルスマイヤー試薬 を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応混合物を氷水で希釈し、 エーテル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た 残査をァセ トニ ト リル （100m l )に溶解し、 チォダリ'コール酸ェチ ル （291 mg, 2.7980 mmol)及び無水炭酸力 リ ウム （657 mg, 4.7608 mmol)を順次加え、 6時間加熱還流した。 反応混合物を水で希釈し 、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して 得た残査をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 3 : 1 ) で精製し標題化合物 （1.07 g, 2.2573 mmol, 81 %)を得 た。
参考例 18 ： 5- (4 -二 ト 口ベンゼンスルホニル） - 4,5-ジヒ ドロチェ ノ [3,2_c]キノ リ ン- 2 -力ルボン酸
参考例 1 3で得た化合物 （714 mg, 1.6081 mmo 1 )を 1， 4-ジォキサ ン（5 ml)と 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（4.8 ml, 4.8 mmol)の混 合溶液に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を濃縮した後に 水で希釈し、 濃塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した 。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查をへキサンで洗浄し、 標題化合物
(402 mg, 0.9663 mmol, 60 %)を得た。
参考例 19 ： 5_(4-ェ トキシカルボニルベンゼンスルホ二ル）- 4，5- ジヒ ドロチェノ [3,2-c]キノ リ ン- 2-力ルポン酸
参考例 14で得た化合物 （743 mg, 1.6258 mmol)をピリ ジン（30 ml )に溶解し、 ヨウ化リチウム 35 mg， 3.2499 龍 ol)を加えた後、 1 6時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和重炭酸水素ナト リ ゥム水溶液で希釈し、 エーテルで洗浄した後、 水層を濃塩酸で酸性 にして酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をへ キサンで洗浄し、 標題化合物 （566 mg， 1.2776 mmol, 79 %)を得た 参考例 20 ： 5- (4-カルポキシベンゼンスルホ -ル） -4, 5-ジヒ ドロ チエノ [3，2-c]キノ リ ン- 2 -力ルボン酸
参考例 14で得た化合物 （90 mg, 0.1969 mmol )を 1 , 4-ジォキサン（ 2 ml)と 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（2 ml)の混合溶液に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 濃塩酸を加えて酸 性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は、 水及び飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残 査をへキサンで洗浄し、 標題化合物 （66 mg, 0.1590 mmol, 81 %) を得た。
参考例 21 ： 5- (4-フルォロベンゼンスルホ二ノレ） - 4，5-ジヒ ドロチ エノ [3，2-clキノ リ ン -2-カルボン酸
参考例 1 5で得た化合物 （1.00 g, 2.3980 mmol)を 1， 4-ジォキサ ン（20 ml)と 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（7.2 ml, 7.2 mmol)の混 合溶液に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を濃縮した後に 水で希釈し、 濃塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した 。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をへキサンで洗浄し、 標題化合物
(879 mg, 2.2596 mmol, 94 %)を得た。
参考例 22 ： 5-(4_ブロモベンゼンスルホ二ル）- 4,5-ジヒ ドロチェ ノ 「3、2- c]キノ リ ン- 2 -力ルボン酸
参考例 1 6で得た化合物 （1.00 g， 2.0920 mmol )を 1， 4-ジ キサ ン（20 ml)と 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（6, 3 ml, 6.3 mmol)の混 合溶液に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を濃縮した後に 水で希釈し、 濃塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した 。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をへキサンで洗浄し、 標題化合物
(743 mg, 1.6511 mmol, 79 %)を得た。
参考例 23： 5- (4-ニ ト ロベンゼンスルホニル） -8-メ トキシ- 4, 5-ジ ヒ ドロチェノ [3,2- c]キノ リ ン -2 -力ルボン酸
参考例 1 7で得た化合物 （1.07 g, 2.2573 mmol )を 1， 4-ジォキサ ン（20 ml)と 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（6.7 ml, 6.7 mmol)の混 合溶液に溶解し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を濃縮した後に 水で希釈し、 濃塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した 。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查をへキサンで洗浄し、 標題化合物
(956 mg, 2.1434 mmol, 95 %)を得た。
実施例 1 ： 5- (4-二 ト 口ベンゼンスルホ二ノレ）- 4，5-ジヒ ドロチェノ 「3,2-c]キノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド
参考例 1 8で得た化合物 （402 mg， 0.9663 mmol)をテ トラヒ ドロ フラン（30 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1，1 -カルボ二ルジィ ミ ダゾール（176 mg, 1.0864 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 28% アンモニア水溶液 （0.18 ml, 0.9 g/ml, 9.53 mmol) を加えて、 室温で更に 1時間攪拌した後、 反応混合物を水で希釈し 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリカ ゲルク ロマ トグラフィー （5% メ タノール一塩化メチレン） で精製 し、 標題化合物 （350 mg, 0.8425 mmol, 87 %)を得た。
実施例 2 ： 5- (4-ェ トキシカルボニルベンゼンスルホ二ル）- 4，5 -ジ ヒ ドロチェノ ， 2-clキノ リ ン- 2-力ルポキサミ ド 参考例 1 9で得た化合物 （566 mg， 1.2776 mmol )をテ トラヒ ドロ フラン（50 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1,1-力ルポ二ルジィ ミ ダゾール（232 mg, 1.43 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液に 28% アンモニア水溶液 （3 ml)を加えて、 室温で更に 3時 間攪拌した。 その後、 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルクロマ トグラフ ィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （420 mg, 0.9502 mmol, 74 %)を得た。
実施例 3： 5- (4-フルォロベンゼンスルホニル） - 4, 5 -ジヒ ドロチェ ノ [3,2-c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
参考例 2 1で得た化合物 （879 mg, 2.2596 mmol )をテ トラヒ ドロ フラン（30 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1，1-カルボ二ルジィ ミ ダゾール（411 mg, 2.5370 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した 。 反応液に 28% アンモニア水溶液 （0.43 ml, 0.9 g/ml, 22.8 mmol )を加えて、 室温で更に 3時間攪拌した後、 反応混合物を水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリ 力ゲルクロマ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精 製し、 標題化合物 （750 mg, 1.9329 mmol, 81 %)を得た。
実施例 4： 5_(4 -ブロモベンゼンスルホ二ル）- 4，5-ジヒ ドロチエノ
「3，2-clキノ リ ン -2-カルボキサミ ド
参考例 2 2で得た化合物 （743 mg, 1.6511 mmol )をテ トラヒ ドロ フラン（30 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1，1-カルボ二ルジィ ミ ダゾール（300 mg, 1.8518 雇 ol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した 。 反応液に 28% アンモニア水溶液 （0.31 ml, 0.9 g/ml, 16.4 mmol )を加えて、 室温で更に 3時間攪拌した。 その後、 反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査 をシリカゲルクロマ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン ) で精製し、 標題化合物 （690 mg, 1.5367 mmol, 73 %)を得た。 実施例 5 ： 5- (4-二 ト 口ベンゼンスルホニル） - 8-メ トキシ- 4，5-ジ ヒ ドロチェノ [3,2- c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
実施例 2 3で得た化合物 (956 mg, 2.1434 mmol)をテトラヒ ドロ フラン（50 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1，1-カルボ二ルジィ ミ ダゾール（521 mg, 3.2160 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した 。 反応液に 28% アンモニア水溶液 （0.4 ml, 0.9 g/ml, 21.18 mmol )を加えて、 室温で更に 3時間攪拌した。 その後、 反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查 をシリカゲルク ロマ トグラフィー (5% メ タノール一塩化メチレン ) で精製し、 標題化合物 （720 mg, 1.6179 mmol, 75 %)を得た。 実施例 6： 5- (4-カルパモイルベンゼンスルホ二ル）- 4，5-ジヒ ドロ チエノ [3，2-clキノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
実施例 2 0で得た化合物 （46 mg, 0.1108 mmol)をテ トラヒ ドロ フラ ン（10 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1，：!-カルボニルジイ ミ ダゾール（40 mg, 0.2469 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液に 28% アンモニア水溶液 （1 ml)を加えて、 室温で更に 3時 間攪拌した。 その後、 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查をエーテルで洗浄し、 標題化 合物 (35 mg, 0.0847 mmol, 76 %)を得た。
実施例 7： N- (2-ヒ ドロキシェチル） -5- (4-二 ト 口ベンゼンスルホ二 ル） - 4 -ジヒ ドロチエノ [^2 - c]キノ リ ン- 2-力ルポキサミ ド 実施例 1 8で得た化合物 （200 mg, 0.4807 mmol)をテ トラヒ ドロ フラン（5 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1,1 -カルボ二ルジィ ミダ ゾール（87 mg, 0.5370 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反 応液にエタノールァミ ン（44 mg, 0.7213 mmol)を加えて、 室温で更 に 3時間攪拌した。 その後、 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をエーテルで洗浄し、 標題化合物 （108 mg, 0.2352 mmol, 49 %)を得た。
実施例 8： N- (2-ァセトキシェチル） -5-ァセチル- 4,5-ジビドロチ ェノ [3,2- c]キノ リ ン -2 -力ルポキサミ ド
実施例 7で得られた化合物（108 mg, 0.2352 mmol)のジメチルホ ルムアミ ド溶液（10 ml)に、 炭酸力リ ゥム（97 mg, 0.7028 mmol)と ベンゼンチオール （39 mg, 0.3545 mmol)を加え、 室温にて 2時間 攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残查を分取用薄層シリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン） で 精製し N -（2-ヒ ド口キシェチル） - 5H-4，5-ジヒ ドロチェノ [3，2-c]キ ノ リ ン- 2-力ルポキサミ ド（60 mg, 0.2189 mmol, 93 %)を得た。 該 化合物（15 mg， 0.0547 mmol) をピリ ジン （1 ml)に溶解し、 氷冷下 に無水酢酸（1 ml )を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮して得た残査を分取用薄層シリ力ゲルカラムク ロマ トグラフ ィー （5% メ タノール—塩化メチレン） で精製じ、 標題化合物 （12 mg, 0.0335 mmol, 61 %)を得た。
実施例 9： 5- (P-トルエンスルホニル） - 4,5-ジヒ ドロチェノ 「3,2_c 1キノ リ ン -2-カルボキサミ ド
実施例 1で得られた化合物（200 mg, 0.4819 mmol)のジメチルホ ルムアミ ド溶液（20 ml)に、 炭酸カ リ ウム（200 mg, 1.4492 mmol )と ベンゼンチオール （80 mg, 0.7272 mmol)を加え、 室温にて 2時間 攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得た残査をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （5% メ タノール一塩化メチレン） で精製し 4，5 - ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド（80 mg, 0.3478 mmol, 72 %)を得た。 該化合物（30.0 mg, 0.1304 mmol) をピリ ジ ン （1 ml)に溶解し、 氷冷下に塩化 m-トルエンスルホニル（27.0 mg,
0.1416 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物を、 5 % 塩酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を濾 過し、 濾液を濃縮して得た残査を分取用薄層シリカゲル力ラムクロ マ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題 化合物 （32 mg, 0.0833 mmol, 64 %)を得た。 （総収率 ： 46 %) 実施例 10 ： 5 -（4-アミ ノベンゼンスルホニル） -4，5-ジヒ ドロチェ ノ 「3,2-c]キノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド
実施例 1で得た化合物 （30 mg, 0.0722 mmol)を 1規定塩酸水溶 液（2 ml)とエタノール（6 ml)の混合溶液に溶解し、 鉄粉（24 mg, 0. 4301 mmol)を加えた後、 3時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 1 規定水酸化ナ トリ ウムを加えて塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查を分取用薄層シリ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィー （5% メ タノール一塩化メチレン） で精製し 、 標題化合物 （18 mg, 0.0467 mmol, 65 %)を得た。
実施例 11 ： 5- (4 -カルボキシベンゼンスルホ二ル）- 4, 5-ジヒ ドロ チエノ [3 2_c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド 実施例 2で得た化合物 （300 mg, 0.6787 mmol )を 1， 4-ジォキサン (10 ml)と 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（10 ml)の混合溶液に溶解 し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 濃塩酸を加え て酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽.出液は、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した 。 残查をへキサンで洗浄し、 標題化合物 （250 mg, 0.6038 mmol, 8 9 %)を得た。
実施例 12： 5_[4 -(ピリ ジン- 3-ィル）ベンゼンスルホニル] - 4， 5 -ジ ヒ ドロチェノ [3,2- c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
実施例 4で得た化合物 （50 mg, 0.1113 mmol)の 1，2-ジメ トキシ ェタン（DME)溶液（6 ml)に、 テ トラキス（ト リ フエニルフォスフィ ン )パラジウム（4.0 mg， 0.0346 mmol), 2M炭酸ナ ト リ ウム水溶液（0· 3 ml, 0.60 mmol)及びピリ ジン- 3_ボロ ン酸 1，3_プロパンジオール サイタ リ ックエステル（23 mg, 0.1419 mmol)のエタノール溶液（0 .3 ml)を加えた後、 6時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液は、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查をシリ カゲル クロマ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （26 mg, 0.581 mmol, 52 %)を得た。
実施例 13： 5-「4- (N -ィ ソプロ ピルァミ ノ力ルポニル）ベンゼンス ルホニル]- 4,5-ジヒ ドロチェノ [3,2- c]キノ リ ン- 2_カルボキサミ ド 実施例 1 1 で得た化合物 （31 mg, 0.0748 mmol)を塩化メチレン (5 ml)に溶解し、 この溶液にイ ソプロ ピルアミ ン （8.8 mg， 0.1491 11111101)及び1-ェチル-3-(3-ジメチルアミ ノプロ ピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩 （29 mg, 0.1512 mmol )を加え室温にて 3時間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查を分取用薄 層シリ カゲルクロマトグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン ) で精製し、 標題化合物 （15 mg, 0.0329 mmol, 44 %)を得た。
実施例 14： 5-「4-(N,N-ジェチルァミ ノカルボニル）ベンゼンスル ホニル ]-4，5-ジヒ ドロチェノ [3,2- clキノ リ ン- 2 -カルボキサミ ド 実施例 1 1 で得た化合物 （30 mg, 0.0724 mmol)をテ トラヒ ドロ フラン.（5 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1,1 -カルボ二ルジィ ミダ ゾール（13 mg, 0.0802 mmol)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応 液にジェチルァミ ン （11 mg， 0.1503 mmol)を加えて、 室温で更に 6時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（30 mL)で希釈し、 水及 び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 残査を分取用薄層シリカゲルク ロマ トグラフィー （5% メ タノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （22 mg, 0.046 9 mmol, 65 %)を得た。
実施例 15： 5-[4-( 4 -メチルピペラジノカルポニル）ベンゼンスル ホニル ]-4, 5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン- 2-カルボキサミ ド 実施例 1 1で得た化合物 （30 mg, 0.0724 mmol )を塩化メチレン (5 ml)に溶解し、 この溶液に N-メチルビペラジン （14 mg, 0.1397 mmol)及び 1-ェチル _3-(3 -ジメチルァミ ノプロ ピル）カルポジィ ミ ド 塩 塩 （28 mg, 0.1460 mmol )を加え室温にて 16時間撹拌した。 反 応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後 、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリ力ゲル クロマ トグラフィー (5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （20 mg, 0.0403 mmol, 56 %)を得た。
実施例 16： 5-{4_[N-(2-ヒ ド口キシェチル）アミ ノカルボニル]ベ ンゼンスルホ二ル}- 4,5 -ジヒ ドロチエノ [3,2 - c]キノ リ ン- 2-カルボ キサミ ド
実施例 1 1で得た化合物 （31 mg, 0.0748 mmol)をテ トラヒ ドロ フラン（5 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1，卜カルボ二ルジィ ミダ ゾール（13 mg, 0.0802 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液にエタノールァミン （6.9 mg， 0.1131 mmol)を加えて、 室温で更 に 4時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（30 mL)で希釈し、 水 及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残査を分取用薄層シリカゲルク ロマ トグラフィー （10 % メ タノ一ルー塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （18 mg, 0.0 393 mmol, 53 %)を得た。
実施例 17： 5_[4- (N-ェチルァミ ノカルボニル）ベンゼンスルホ二 ル] -4, 5-ジヒ ドロチェノ [3,2- c]キノ リ ン -2 -力ルボキサミ ド
実施例 1 1で得た化合物 （30 mg, 0.0724 mmol)をテ トラヒ ドロ フラン（5 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下 1,1 -カルボ二ルジィ ミダ ゾール（13 mg, 0.0802 mmol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応 液にェチルァミン （23 mg, 70 %水溶液， 0.3577 mmol)を加えて、 室温で更に 6時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（30 mL)で希 釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残査を分取用薄層シリカゲルクロマ トグラフ ィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （20 mg, 0.0453 mmol, 63 %)を得た。
実施例 18： 5-{4_[N-(sec_プチル）ァミ ノカルポニル]ベンゼンス ルホニル}-4，5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン -2-力ルポキサミ ド 実施例 1 1 で得た化合物 （10 mg, 0.0241 mmol)を塩化メチレン (3 ml)に溶解し、 この溶液に sec-ブチルァミ ン （2.6 mg， 0.0355 m mol)及び卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミ ノプロ ピル）カルボジィ ミ ド 塩酸塩 （9.3 mg, 0.0485 mmol )を加え室温にて 16時間撹拌した。 反 応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後 、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查を分取用薄層 シリカゲルクロマ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （4.3 mg, 0.0091 mmol, 38 %)を得た。
実施例 19： 5- [4- (t-ブトキシカルボニル）ベンゼンスルホニル] - 4 ，5 -ジヒ ドロチェノ 「3,2-clキノ リ ン- 2-カルボキサミ ド
実施例 1 1で得た化合物 （30 mg, 0.0724 mmol )を塩化メチレン (5 ml)に溶解し、 この溶液に 2- tert-ブチル -1,3-ジイソプロ ピルィ ソゥレア （43 rag, 0.2150 mmol )を加え室温にて 16時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残査を分取用薄層シリ力ゲルクロマ トグ ラフィー （5% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 (20 mg, 0.0425 mmol, 59 %)を得た。
実施例 20： 5- -[N-(2 -ァミ ノェチル）ァミノ力ルポニル]ベンゼ ンスルホニル卜 4,5-ジヒ ドロチェノ [3，2-c]キノ リ ン- 2-カルボキサ ミ ド ( ト リ フルォロ メ タンスルホン酸塩）
実施例 1 1で得た化合物 （80 mg, 0.1932 mmol)を塩化メチレン (5 ml)に溶解し、 この溶液に N-(t-ブトキシカルボニル）エチレンジ ァミ ン（41 mg, 0.2558 mmol)及び 1-ェチル - 3-（3-ジメチルアミ ノプ 口 ピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩 （56 mg, 0.2921 mmol)を力 Πえ、 室温 にて 16時間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水及び 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残査を分取用薄層シリカゲルクロマ トグラフィー （5% メタ ノール一塩化メチレン） で精製し、 5 - {4- [2- (tert-ブトキシカルボ ニルアミ ノエチル）アミ ノカノレポニル]ベンゼンスルホ二ル } -4， 5-ジ ヒ ドロチェノ [3， 2-c]キノ リ ン- 2 -力ルポキサミ ド（39 mg, 0.0701 m mol, 36 %)を得た。 該化合物 （11 mg, 0.0197 mmol)を塩化メチレ ン （2 ml)に溶解し、 この溶液にト リ フルォロ酢酸（3 ml)を加え室 温にて 6時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 残査を酢酸 ェチルから再結晶し、 標題化合物 （4 mg, 0.0070 mmol, 36 %)を得 た。 （総収率 ： 13 %)
実施例 21 ： 5- -「1- (ピロ リ ジニ'ル）ァセチルァミ ノ 1ベンゼンス ルホ-ル）- 4, 5-ジヒ ドロチェノ [3，2- c]キノ リ ン -2 -カルボキサミ ド 参考例 1 0で得た化合物 （23 mg, 0.0597 mmol)をジメチルホル ムアミ ド（5 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下に塩化ク口 ロアセチル (26 mg, 0.1209 mmol)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物 を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 '残査をジメチルホルムアミ ド（1 ml)に再度溶解し、 この溶液にピロ リ ジン（5.5 mg， 0.0774 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 及び 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残查をシリカゲルクロマ トグラフィー （5% メタノール一 塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （12 mg, 0.0241 mmol, 84 % )を得た。 標題化合物を塩化メチレンに溶解し、 過剰量の塩酸一 1， 4-ジォキサン溶液を加えた後、 減圧濃縮し、 エーテルから再結晶し て塩酸塩（10 mg)に変換した。
実施例 22 ： 5-ί4-[Ν- ( 4 -メチルビペラジノカルボニル）アミ ノ ]ベ ンゼンスルホ二ル} - 4， 5-ジヒ ドロチェノ 「3,2 - c]キノ リ ン- 2 -力ルポ キサミ ド
参考例 1 0で得た化合物 （417 mg， 1.0831 mmol )をテ トラヒ ドロ フラン（50 ml)に溶解し、 この溶液に氷冷下ト リェチルァミ ン（131 mg, 1.2970 mmol)及びクロ 口炭酸 p—二 ト ロ フ ェニノレ（240 mg, 1.191 0 mmol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 その後、 反応液を水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査（3 81 mg, 0.6927 mmol, 64 %)の一部（181 mg, 0.3290 mmol)をテ 卜ラ ヒ ドロフラン（20 ml )に溶解し、 この溶液に N-メチルピペラジン（49 mg , 0. 4900 mino l )を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物 を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水及び飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルク ロマ トグラフィー （5% メタノール一塩化メチ レン） で精製し、 標題化合物. （90 mg , 0. 1761 mmo l , 54 %)を得た 。 標題化合物を塩化メチレンに溶解し、 過剰量の塩酸— 1，4-ジォキ サン溶液を加えた後、 減圧濃縮し、 エーテルから再結晶して塩酸塩 ( 88 mg)に変換した。 （総収率 ： 35 %)
実験例 1 ： 細胞接着阻害活性の測定
ヒ ト I CAM-1を導入したチャイニーズハムスター卵巣 （CH0) 由来 細胞を、 96ゥエルプレートに 1 X 104個ずつ藩種し、 10% FBSを含む a -MEM培地を用いて、 5% C02存在下、 37 °Cで 72 時間前培養した。 一方、 ヒ ト組織急性リ ンパ腫由来の U937細胞をまず蛍光試薬である BCECF-AM (D0JIND0 ) で標識し、 次にホルボールエステル 100 ng/m 1 で処理することによって同細胞上に発現している LFA- 1 の活性 化を惹起させ、 直ちに前述した CH0 .細胞を培養したプレー トの各 ゥエルに、 1 X 105個 /50 μ 1 ずつ添加した。 また、 これと同時に各 被験化合物を最終濃度 0. 78〜200 μ になるように 50 μ 1 (マイ ク ロ リ ッ トル） ずつ加えて混合し、 5% C02 存在下、 37 でで 30 分 間インキュベーショ ンした。 次に、 各ゥエルを血清を含まない RPM 11640 培地で 2回洗浄し、 付着した U937細胞を 1% NP-40 を含む P BS 100 μ 1 (マイ ク ロ リ ッ トル） で可溶化した後に、 480/ 530 nm での蛍光強度を測定した。 接着阻害活性算出にあたっては、 ヒ ト I CAM- 1 を組み込まないベクターを導入した CH0 細胞に対する U937 の接着量を 0 % とし、 また各被験化合物の代わりに同量の DMS0を添 加した場合の接着量を 100 % と した。 ジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体の細胞接着阻害活性（IC50 ) 実施例 1 の化合物 20 μ M
実施例 2 の化合物 5 μ Μ
実施例 3 の化合物 10 μ Μ
実施例 4 の化合物 10 Μ
実施例 6 の化合物 70 μ Μ
実施例 9 の化合物 17 μ Μ
実施例 10の化合物 20 μ Μ
実施例 12の化合物 60 μ Μ
実施例 14の化合物 10 μ Μ
実施例 15の化合物 25 Μ
実施例 16の化合物 8 μ Μ
実施例 17の化合物 1.5 μ Μ
実施例 19の化合物 15 μ Μ
実施例 21の化合物 17 μ Μ
実験例 2： 皮膚移植拒絶反応の抑制効果の検討
方法
レシピエントに C57BL/6マゥス、 ドナーに BALB/cマウスを用いて皮 膚移植を行った。 実施例 17の化合物、 FK506及び抗 LFA- 1抗体 （FD) の単独及び併用効果の検討を行った。 薬剤は移植後 9日 目まで i. P. 投与し、 各群 6〜 8匹で実験を行った。
?1¾果
実施例 17の化合物を 50 mg/kg, FK506を 2 mg/kg及び抗 LFA-1抗体 （F D) (FD抗体は移植後 0，1，3，5，7日 目に 500 μ g/mouse, i. p.投与） 、 それぞれを単独又は併用投与した結果を以下の図 1 に示す。 コン ト ロール群では、 8 日 目までに全例拒絶されたのに対して、 抗 LFA - 1 抗体 （FD) 、 実施例 17の化合物、 FK506ともに拒絶反応を遅延する 効果が認められた。 この条件での効果は抗 LFA- 1抗体 （FD) G梟も 強く、 実施例 17の化合物と FK506は同等の効果を示した。 しかし、 抗 LFA- 1抗体 （FD) と実施例 17の化合物の併用による相乗効果は認 められなかった。
実験例 3 ： 皮膚移植拒絶反応の抑制効果の検討（用量依存性の検討） 方法
レシピエントに C57BL/6マゥス、 ドナーに BALB/cマウスを用いて皮 膚移植を行った。 実施例 17の化合物を 100， 20 , 4 mg/kg/day投与， F K506を 2 mg/kg/day投与した場合の効果の検討を行った。 薬剤は移 植後 9日 目まで i . p.投与し、 各群 6〜8匹で実験を行った。
結果
実施例 17の化合物を 100， 20 , 4 mg/kg/day投与、 FK506を 2 mg/kg 、 それぞれを単独投与した。 図 2に示す通り、 実施例 17の化合物は 、 20 , 4 mg/kg/day投与では効果は認められなかったが、 100 mg/kg /day投与では、 FK506を 2 mg/kgした場合とほぼ同等の強い移植拒絶 抑制効果が認められた。
表 I
Figure imgf000052_0001
mm
Figure imgf000053_0001
n SIDゆ
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
無色 〉 2002977, d6-DM 1.36 (3H, t) , 4.33 結晶 1617, SO (2H, q), 4.93 (2H,
1668
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
9S
Figure imgf000057_0001
£90Ll0/ 00ZdT/L3d 3
4
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
無色 〉 2001672， d6-D 2.24 (3H， s) , 4.88
結晶 1616 SO (2H， s), 6.88 (2H,
d), 7.00 (2H, d),
7.25-7.45 (4H, m), 7.75 ( H, d)
385 (M++1)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
mm
Figure imgf000061_0002
露
難
09
Figure imgf000062_0001
C90.T0/C00Zdf/13d ZLL SO/tOOZ OAV
Figure imgf000063_0001

Claims

求 の 範
1 . 式 （ I )
Figure imgf000064_0001
[式中、 R1は式 （I I ) 又は （I I I )
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0003
(式中、 R3又は R4は置換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級アル キル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換 されていてもよい炭素数 3 ~ 1 1のへテロァリール基、 置換されて いてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されていてもよい 炭素数 4〜 1 3のへテロアリールアルキル基を示す） を示し ；
R2は、 水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 6の低級アル キル基、 水酸基、 置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ 基、 置換されていてもよい炭素数 2〜 1 1 のァシルォキシ基、 エス テル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 置換さ れていてもよいアミ ノ基、 ニト ロ基、 シァノ基又はハロゲン原子を 示し ；
R5及び R6は各々独立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリー ル基、 置換されていてもよい炭素数 3〜 1 1のへテロァリール基、 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 置換されて いてもよい炭素数 4〜1 3のへテロァリールアルキル基を示すか、 又は R5及び R6はそれら,が結合している窒素原子と一緒になつて、 更 に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示 す] で表されるジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体。
2. R1が前記式 （II) (但し、 R3は置換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基又は置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2 のァリ一ル基を示す） である請求項 1 に記载のジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体。
3. R1が前記式 （III) (但し、 R4は置換されていてもよい炭素 数 1〜 6の低級アルキル基又は置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール基を示す） である請求項 1 に記載のジヒ ドロチェノキ ノ リ ン誘導体。
4. R2が水素原子、 メチル基、 メ トキシ基、 カルボキシル基、 了 ミ ノ基、 ニ トロ基、 シァノ基又はハロゲン原子である請求項 1〜 3 のいずれか 1項に記載のジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体。
5. 前記式 （ I ) において、 R5及び R6がそれらが結合している窒 素原子と一緒になつて示す異項環基が、 窒素原子、 酸素原子及び硫' 黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 8員環含窒素複素環基を示し、 これらはその環上の炭素原子又は窒 素原子が置換基を有していてもよく、 またその環上の炭素原子又は 硫黄原子がォキシド化されていてもよい基である請求項 1〜 4のい ずれか 1項に記載のジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体。
6. 前記式 （ I ) において、 R1が前記式 （III) (伹し、 R4は置 換されていてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基又は置換されて いてもよい炭素数 6〜 1 2のァリール基を示す） であり ； は水素原子又は置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキ シ基を示し ；
R5及び R6はともに水素原子である請求項 1 に記載のジヒ ドロチェ ノキノ リ ン誘導体。
7 . 請求項 1 〜 6のいずれか 1項に記载のジヒ ドロチエノキノ リ ン誘導体もしく はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする細 胞接着阻害剤。
8 . 請求項 1 〜 6のいずれか 1項に記载のジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体もしく はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする医 薬組成物。
9 . 炎症性疾患又は自己免疫性疾患の予防又は治療薬である請求 項 8に記載の医薬組成物。
1 0 . 炎症性疾患又は自己免疫性疾患が心筋虚血再灌流障害、 ァ トビー性皮膚炎、 喘息、 乾癬、 変形性関節症、 慢性関節リ ウマチ、 クローン病、 炎症性腸疾患である請求項 9に記載の医薬組成物。
1 1 . 移植拒絶反応の予防又は抑制薬である請求項 8に記載の医 薬組成物。
1 2 . 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記载のジヒ ドロチェノキノ リ ン誘導体又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする、 細 胞接着分子 I CAM- 1及び LFA- 1が関与する炎症性疾患、 自己免疫疾患 の予防もしく は治療薬又は移植拒絶反応の予防又は抑制薬。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006069182A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Wyeth THIENOISOQUINOLINE-PHENYLSULFONAMIDES AND THEIR USE AS ER-NFkB INHIBITORS
WO2007143523A3 (en) * 2006-06-02 2008-06-12 Elan Pharm Inc Fused, tricyclic sulfonamide inhibitors of gamma secretase
WO2008128072A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
WO2009107850A3 (en) * 2008-02-26 2010-01-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
CN108623613A (zh) * 2018-04-24 2018-10-09 哈尔滨工业大学（威海） 一种含氮、硫的稠环化合物的制备方法及应用
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193493A2 (en) * 1985-02-23 1986-09-03 Zyma SA Tricyclic thieno derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0692963A (ja) * 1992-07-30 1994-04-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc キノリン及びナフチリジン誘導体
WO2001045680A2 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Astrazeneca Ab Cd45 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193493A2 (en) * 1985-02-23 1986-09-03 Zyma SA Tricyclic thieno derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0692963A (ja) * 1992-07-30 1994-04-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc キノリン及びナフチリジン誘導体
WO2001045680A2 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Astrazeneca Ab Cd45 inhibitors

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006069182A3 (en) * 2004-12-21 2007-01-04 Wyeth Corp THIENOISOQUINOLINE-PHENYLSULFONAMIDES AND THEIR USE AS ER-NFkB INHIBITORS
WO2006069182A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Wyeth THIENOISOQUINOLINE-PHENYLSULFONAMIDES AND THEIR USE AS ER-NFkB INHIBITORS
US7696221B2 (en) 2004-12-21 2010-04-13 Wyeth Llc Thienoisoquinoline-phenylsulfonamides and their use as ER-NFκB inhibitors
CN102850349A (zh) * 2006-06-02 2013-01-02 艾伦药物公司 作为γ-分泌酶抑制剂的稠合的三环磺酰胺
WO2007143523A3 (en) * 2006-06-02 2008-06-12 Elan Pharm Inc Fused, tricyclic sulfonamide inhibitors of gamma secretase
JP2009539773A (ja) * 2006-06-02 2009-11-19 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド 溶融三環系スルホンアミドγセクレターゼ阻害剤
WO2008128072A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
WO2008128072A3 (en) * 2007-04-13 2008-12-31 Supergen Inc Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
US7998966B2 (en) 2007-04-13 2011-08-16 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors
AU2009217982B2 (en) * 2008-02-26 2013-04-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
US8217176B2 (en) 2008-02-26 2012-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
US8399449B2 (en) 2008-02-26 2013-03-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
WO2009107850A3 (en) * 2008-02-26 2010-01-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
CN102015705B (zh) * 2008-02-26 2013-11-13 武田药品工业株式会社 稠合的杂环衍生物及其用途
EA020144B1 (ru) * 2008-02-26 2014-09-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные производные пиридина и их применение
KR101569949B1 (ko) 2008-02-26 2015-11-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10047093B2 (en) 2011-07-21 2018-08-14 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10392392B2 (en) 2011-07-21 2019-08-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10875864B2 (en) 2011-07-21 2020-12-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US11400091B2 (en) 2018-04-05 2022-08-02 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CN108623613A (zh) * 2018-04-24 2018-10-09 哈尔滨工业大学（威海） 一种含氮、硫的稠环化合物的制备方法及应用
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

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