KR20160032241A - 나트륨 채널의 조절제로서의 설폰아미드 - Google Patents

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폴 크레닛스키
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Abstract

본 발명은 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 통증을 포함하는 각종 장애들의 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
화학식 I

Description

나트륨 채널의 조절제로서의 설폰아미드 {SULFONAMIDES AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS}
본 발명은 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 통증을 포함하는 각종 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
통증은 건강한 동물이 조직 손상을 회피하게 하고 손상을 입은 조직에 대한 추가의 손상을 방지하게 하는 보호 기전이다. 그럼에도, 통증이 이의 유용성을 넘어서 지속되거나, 또는 환자가 통증의 억제로부터 이익을 얻게 되는, 다수의 병태들이 존재한다. 신경병성 통증은 감각 신경의 손상에 의해 야기되는 만성 통증의 한 가지 형태이다(Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). 신경병성 통증은 전신적인 대사성 신경 손상에 의해 야기되는 통증과 개별 신경 손상에 의해 야기되는 통증의 2가지 카테고리로 나뉠 수 있다. 대사성 신경병증은 포진후 신경병증, 당뇨병성 신경병증 및 약물-유발성 신경병증을 포함한다. 개별 신경 손상 징후는 절단후 통증, 수술후 신경 손상 통증 및 신경 포착 손상, 예를 들면 신경병성 요통을 포함한다.
전압-의존성(voltage-gated) 나트륨 채널(Nav)은 통증 신호전달에 있어서 매우 중요한 역할을 한다. Nav은 전기적 신호전달의 주요한 생물학적 매개자인데, 그 이유는, 이는 다수의 흥분성 세포 타입(예를 들면, 뉴런, 골격근세포, 심근세포)들의 활동 전위의 급속 상행각(upstroke)의 일차적인 매개자이기 때문이다. 정상적인 생리학적 현상에서의 이들 채널의 역할에 대한 증거, 나트륨 채널 유전자의 돌연변이로부터 발생하는 병리학적 상태, 동물 모델에서의 임상전 연구, 및 공지된 나트륨 채널 조절제의 임상 약학은 모두, 통각에 있어서의 Nav의 중심적인 역할을 강조한다(Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na V 1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Nav은 다수의 흥분성 세포 타입(예를 들면, 뉴런, 골격근세포, 심근세포)들의 활동 전위의 급속 상행각의 일차적인 매개자이며, 따라서 이들 세포 내 신호전달의 개시에 매우 중요하다(Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). 뉴런 신호의 개시 및 전달에 있어서의 Nav의 역할로 인해, Nav 전류를 감소시키는 길항제는 신경 신호전달을 방지하거나 감소시킬 수 있어, 오래전부터 Nav 채널은 과흥분이 관찰되는 병태에서 통증을 감소시키기 위한 유망한 표적으로서 간주되어 왔다(Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). 여러 임상적으로 유용한 진통제들이 Nav 채널의 억제제로서 확인되었다. 리도카인과 같은 국소 마취제는 Nav 채널을 억제하여 통증을 차단하고, 통증 감소에 효과적인 것으로 밝혀진 기타 화합물, 예를 들면, 카바마제핀, 라모트리진 및 트리사이클릭 항우울제가 또한 나트륨 채널 억제에 의해 작용한다는 것이 제안되었다(Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
Nav는 전압-의존성 이온 채널 상과(super-family)의 하위군(subfamily)을 형성하고, Nav1.1 내지 Nav1.9로 표시되는 9개의 아형(isoform)들을 포함한다. 상기 9개의 아형들의 조직 국소화는 크게 차이가 난다. Nav1.4는 골격근의 주요 나트륨 채널이고, Nav1.5는 심근의 주요 나트륨 채널이며, Nav 1.7, 1.8 및 1.9는 주로 말초 신경계에 국소화되어 있고, 한편 Nav 1.1, 1.2, 1.3 및 1.6은 중추 신경계와 말초 신경계 둘 다에서 발견되는 뉴런 채널이다. 상기 9개의 아형의 기능적 거동(functional behavior)은 유사하지만 이들의 전압-의존적이고 동역학적인 거동의 세부사항에 있어서는 차이가 있다(Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).
Nav1.8 채널은, 발견 즉시, 무통각을 위한 유망한 표적으로서 확인되었다(Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). 이어서, Nav1.8은 작은 DRG 뉴런에서 활동 전위 발화를 유지하는 나트륨 전류의 가장 중요한 담체인 것으로 밝혀졌다(Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2 + current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci ., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8은 손상된 뉴런에서의 자발적 발화에 필수적이며, 이는 신경병성 통증을 유도하는 사례에서와 같다(Roza, C., et al., 테트로도톡신-내성 Na+ 채널 NaV1.8은 마우스의 손상된 감각 축색돌기의 자발적 활성의 발현에 필수적이다. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, 효력있고 선택적인 NaV1.8 나트륨 채널 차단제는 레트의 신경병성 및 염증성 통증을 약화시킨다. Proc Natl Acad Sci . USA, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X. W., et al., Na(V)1.8 테트로도톡신-내성 나트륨 채널의 적은 간섭의 RNA-매개된 선택적 녹아웃은 신경병성 레트의 기계적 이질통을 역전시킨다. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., 신경종의 프로테오믹 프로파일링(proteomic profiling)은 과흥분성 신경에서의 단백질 조성 및 국부적인 단백질 합성에 있어서의 변형을 밝혀낸다. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., 다중 나트륨 채널 아형들 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제는 통증이 있는 사람 신경종에 존재한다. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Nav1.8이 발현되는 작은 DRG 뉴런은 통증 신호전달에 매우 중요한 침해수용기를 포함한다. Nav1.8은 배근 신경절의 작은 뉴런에서 대역 진폭의 활동 전위를 매개하는 주요 채널이다(Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8은 침해수용기에서의 급속 반복 활동 전위에 필수적이고, 손상된 뉴런의 자발적 활성에 필수적이다(Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Nav1.7 and Nav1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., 테트로도톡신-내성 Na+ 채널 NaV1.8은 마우스의 손상된 감각 축색돌기의 자발적 활성의 발현에 필수적이다. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). 탈분극되거나 손상된 DRG 뉴런 내에서, Nav1.8은 과흥분의 일차적인 유도자인 것으로 보인다(Rush, A.M., et al., 단일 나트륨 채널 돌연변이는 상이한 타입의 뉴런의 과흥분성 또는 과소흥분성을 일으킨다. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). 몇몇 동물 통증 모델에서, Nav1.8 mRNA 발현 수준이 DRG 내에서 증가한 것으로 밝혀졌다(Sun, W., et al., 다형(polymodal) 통각수용성 C-섬유들의 주요 축색돌기(main axon)의 감소된 전도 부전(conduction failure)은 레트에서의 통증성 당뇨병성 신경병증의 원인이 된다. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).
공지된 Nav 억제제들의 주된 결점은 이들의 불량한 치료 윈도우(therapeutic window)이며, 이는 상기 억제제들의 아형 선택성이 결여된 결과일 가능성이 있다. Nav1.8은 주로 통증을 느끼는 뉴런에 한정되기 때문에, 선택적 Nav1.8 차단제는 비선택적 Nav 차단제에서 흔히 나타나는 유해 사건을 유발할 가능성이 없다. 따라서, 추가의 Nav 채널 길항제, 바람직하게는 Nav1.8에 대한 선택성이 더 높고, 증가된 대사 안정성과 함께 더 효력 있으며, 부작용이 더 적은 추가의 Nav 채널 길항제의 개발에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물이 전압-의존성 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I
Figure pct00001
당해 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 만성 통증, 내장성 통증(gut pain), 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군(Charcot-Marie-Tooth syndrome), 실금 또는 심부정맥을 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 또는 이들의 중증도를 감소시키는 데 유용하다.
발명의 상세한 설명
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
각각의 경우, 독립적으로,
R1은 H, Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R4는 H이고;
R5는 H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R5'는 H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R6은 H, F 또는 Cl이고;
R6'는 H, F 또는 Cl이고;
R7은 H, F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이고;
R1, R2, 및 R3은 동시에 수소가 아니고;
R5, R5', R6, R6', 및 R7은 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 상기에 일반적으로 설명된 바와 같거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종들에 의해 예시된 바와 같다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 I에서 변수들은 특정 그룹들, 예를 들면, 알킬 및 사이클로알킬과 같은 그룹들을 포괄한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 의해 고려되는 치환체들의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"이란, 화합물의 제조, 검출, 및 바람직하게는 화합물의 회수, 정제, 및 본 명세서에 기재된 목적들 중의 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은, 습기의 부재하에 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건하에 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주일 동안 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
"임의로 치환된"이란 어구는 "치환되거나 치환되지 않은"이란 어구와 상호교환하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"이란, 용어 "임의로"가 앞에 붙던 붙지 않던, 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정 치환체 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 특정 치환체는 상기 정의에 그리고 하기 화합물 및 이의 실시예의 설명에 기재되어 있다. 별도의 지시가 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 해당 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나가 넘는 위치들이 특정 그룹으로부터 선택되는 하나가 넘는 치환체들로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬과 같은 환 치환체가 사이클로알킬과 같은 또 다른 환에 결합하여 스피로-바이사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있으며, 예를 들면, 2개의 환이 하나의 공통 원자를 공유한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 의해 고려되는 치환체들의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이하"는 0을 나타내거나, 또는 앞에 붙은 숫자와 같거나 그보다 더 적은 임의의 정수를 나타낸다. 예를 들면, "4 이하"는 0, 1, 2, 3 및 4 중의 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "지방족", "지방족 그룹" 또는 "알킬"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 별도로 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 또는 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹에는 직쇄 또는 분지쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "지환족" 또는 "사이클로알킬"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 환 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리사이클릭 환 시스템"은 적어도 2개의 환을 형성하는 바이사이클릭 및 트리사이클릭 4원 내지 12원 구조를 포함하고, 여기서 상기 2개의 환은 적어도 하나의 원자를 공통으로(예를 들면, 2개의 원자를 공통으로) 가지며, 융합된 환 시스템, 브릿지된 환 시스템 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
별도로 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원 중의 하나 이상의 환 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자인, 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릭 환은 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원을 갖고, 여기서 하나 이상의 환 원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 상기 환 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[모든 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 모든 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+을 포함함]를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "불포화된"이란, 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 갖지만 방향족은 아님을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 주요 탄소 쇄에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 탄소 원자를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환하여 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같은 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템으로서, 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환하여 사용될 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 해당 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 호변이성체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 구조는 또한, 적합한 경우, 화학식 I의 화합물 또는 염의 쯔비터이온 형태를 포함한다.
추가로, 별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자 또는 하나 이상의 동위원소-표지된 원자의 존재에서만 차이가 나는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소들, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S 및 18F가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 몇몇 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은, 치료제로서 유용할 뿐만 아니라, 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서, 분석 도구로서도 또는 기타 생물학적 검정에서의 프로브로서도 유용하다. 본 발명의 하나의 측면에서, 삼중수소(예를 들면, 3H) 및 탄소-14(예를 들면, 14C) 동위원소는 검출이 용이하기 때문에 유용하다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 하나 이상의 수소 원자가 이보다 더 무거운 동위원소, 예를 들면 중수소(예를 들면, 2H)로 대체되는 것은 몇몇 치료적 이점을 제공할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R1은 H이다. 또 다른 양태에서, R1은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필이다. 또 다른 양태에서, R1은 H, CF3 또는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 H 또는 CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R2는 H이다. 또 다른 양태에서, R2는 F이다. 또 다른 양태에서, R2는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R2는 CN이다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CHF2이다. 또 다른 양태에서, R2는 H, CF3 또는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R2는 H 또는 CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 H이다. 또 다른 양태에서, R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 H, CF3, Cl 또는 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 H, CF3 또는 Cl이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 H이다. 또 다른 양태에서, R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5'는 H이다. 또 다른 양태에서, R5'는 F이다. 또 다른 양태에서, R5'는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5'는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5'는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5'는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5'는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5'는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R6은 H이다. 또 다른 양태에서, R6은 F이다. 또 다른 양태에서, R6은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R6은 H 또는 F이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R6'는 H이다. 또 다른 양태에서, R6'는 F이다. 또 다른 양태에서, R6'는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R6'는 H 또는 F이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 H이다. 또 다른 양태에서, R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다. 또 다른 양태에서, R7은 F, Cl, OCH3 또는 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 F 또는 OCH3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-A
Figure pct00003
상기 화학식 I-A에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R2는 F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-A의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R2는 F이다. 또 다른 양태에서, R2는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R2는 CN이다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-A의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-B
Figure pct00004
상기 화학식 I-B에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-B의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-B의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-C
Figure pct00005
상기 화학식 I-C에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R1은 Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-C의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R1은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-C의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-C의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-D의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-D
Figure pct00006
상기 화학식 I-D에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R2는 F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-D의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R2는 F이다. 또 다른 양태에서, R2는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R2는 CN이다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CHF2이다. 또 다른 양태에서, R2는 Cl 또는 CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-D의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다. 또 다른 양태에서, R5는 F, Cl, CH3 또는 OCH3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-D의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다. 또 다른 양태에서, R7은 F, Cl, OCH3 또는 OCF3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-E의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-E
Figure pct00007
상기 화학식 I-E에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-E의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl, CF3 또는 OCF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-E의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다. 또 다른 양태에서, R5는 F, Cl, CH3 또는 OCH3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-E의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다. 또 다른 양태에서, R7은 F, Cl, OCH3 또는 OCF3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-F의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-F
Figure pct00008
상기 화학식 I-F에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R1은 Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-F의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R1은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-F의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-F의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-G의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-G
Figure pct00009
상기 화학식 I-G에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R2는 F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-G의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R2는 F이다. 또 다른 양태에서, R2는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R2는 CN이다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-G의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-G의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-H의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-H
Figure pct00010
상기 화학식 I-H에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R1은 Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-H의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R1은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-H의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-H의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-H의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-J의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-J
Figure pct00011
상기 화학식 I-J에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R2는 F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I-J의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R2는 F이다. 또 다른 양태에서, R2는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R2는 CN이다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R2는 CHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-J의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-J의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-J의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-K의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-K
Figure pct00012
상기 화학식 I-K에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R1은 Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-K의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R1은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-K의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-L의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-L
Figure pct00013
상기 화학식 I-L에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R6은 F 또는 Cl이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-L의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-L의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R6은 F이다. 또 다른 양태에서, R6은 Cl이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-L의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-M의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-M
Figure pct00014
상기 화학식 I-M에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-M의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-M의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-N의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-N
Figure pct00015
상기 화학식 I-N에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
R6은 F 또는 Cl이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-N의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-N의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R5는 F이다. 또 다른 양태에서, R5는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCH2CH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R5는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-N의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R6은 F이다. 또 다른 양태에서, R6은 Cl이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-O의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-O
Figure pct00016
상기 화학식 I-O에서, 각각의 경우, 독립적으로,
R1은 Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
R3은 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
R6은 F, 또는 Cl이고;
R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-O의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R1은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-O의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R3은 F이다. 또 다른 양태에서, R3은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 CN이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R3은 CF2CF3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-O의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R6은 F이다. 또 다른 양태에서, R6은 Cl이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-O의 화합물 및 이에 수반되는 정의들을 특징으로 하고, 여기서 R7은 F이다. 또 다른 양태에서, R7은 Cl이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCF3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCH(CH3)2이다. 또 다른 양태에서, R7은 OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 특징으로 하고, 여기서 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표 1로부터 선택된다. 표 1에서 화합물 명칭은 캠브리지 소프트/켐 오피스 2010(Cambridge Soft/Chem Office 2010)으로부터의 ChemBioDrawUltra 버전 12.0을 이용하여 생성하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
하나의 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(디플루오로메틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2,4-디클로로-6-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-시아노-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드이다.
염, 조성물, 용도, 제형화, 투여 및 추가의 치료제
약제학적으로 허용되는 염 및 조성물
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압-의존성 나트륨 채널의 억제제인 화합물을 제공하며, 따라서 본 발명의 화합물은 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 이들 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물들 중의 어느 것을 포함하고, 임의로는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물들 중의 몇몇은 치료를 위해 유리 형태(free form)로 또는 적절한 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때, 본 명세서의 별항에 기재된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 상기 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여될 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"은 이의 대사산물 또는 잔류물도 또한 전압-의존성 나트륨 채널의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하였으며, 상기 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기, 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법들, 예를 들어 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도되는 염에는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 및 N+(C1 - 4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 수분산성 또는 유용성 또는 유분산성 제품이 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하며, 이는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 원하는 특정 투여형에 적합한 임의의 그리고 모든 용매, 희석액 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 기재되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 임의의 통상적인 담체 매질의 사용은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모지, 당류, 예를 들면 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예를 들면 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water); 등장 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 뿐만 아니라 기타 비독성의 상용성 윤활제, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향미제, 보존제 및 산화방지제도 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 전압-의존성 나트륨 채널을 억제하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 또 다른 측면에서, 전압-의존성 나트륨 채널은 Nav1.8이다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 내장성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 내장성 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 신경병성 통증은 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV-관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종; 외상성 신경종; 모르톤 신경종(Morton's neuroma); 신경 포착 손상, 척추관 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골 신경통 통증; 신경 결출 손상, 상완 신경총 결출 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유발성 신경통, 항암 화학요법 유발성 신경통, 항레트로바이러스 요법 유발성 신경통; 척수 손상후 통증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두통을 포함한다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 근골격성 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉 통증, 작열성 통증 또는 치통을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 특발성 통증은 근섬유 통증을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 염증성 통증은 류머티스성 관절염 통증 또는 외음부통을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물로의 치료와 동시에, 상기 치료 이전에 또는 상기 치료 후에 투여되는 하나 이상의 추가의 치료제를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 내장성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 내장성 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 신경병성 통증은 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV-관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종, 외상성 신경종, 모르톤 신경종; 신경 포착 손상, 척추관 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골 신경통 통증; 신경 결출 손상, 상완 신경총 결출 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유발성 신경통, 항암 화학요법 유발성 신경통, 항레트로바이러스 요법 유발성 신경통; 척수 손상후 통증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두통을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 근골격성 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉 통증, 작열성 통증 또는 치통을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 염증성 통증은 류머티스성 관절염 통증 또는 외음부통을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 특발성 통증은 근섬유 통증을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 사용하는 치료와 동시에, 또는 상기 치료 전에, 또는 상기 치료 후에 투여되는 하나 이상의 추가의 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 전압-의존성 나트륨 채널을 억제하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다. 또 다른 측면에서, 전압-의존성 나트륨 채널은 Nav1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 생물학적 시료에서 전압-의존성 나트륨 채널을 억제하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 생물학적 시료를 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시킴을 포함한다. 또 다른 측면에서, 전압-의존성 나트륨 채널은 Nav1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진 신경통, 일반 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 실금, 내장성 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근 통증, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부통, 중증 통증, 난치성 통증, 침해수용성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암성 통증, 뇌졸중, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 유발성 협심증, 운동 유발성 협심증, 심계항진, 고혈압, 또는 위장 운동 이상을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 대퇴골 암성 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류머티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장성 통증, 복부 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 긴장성 두통, 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투쓰 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위부 및 원위부 방전; 신경근증; 화학요법 유발성 신경병성 통증; 방사선요법-유발성 신경병성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격성 통증; 관절 통증; 기계적 하부 요통; 경부통; 건염; 손상 통증; 운동 통증; 급성 내장성 통증; 신우신염; 맹장염; 담낭염; 장 폐색; 탈장; 흉통, 심장통; 골반통, 신산통, 급성 산과적 통증, 분만 통증; 제왕절개술후 통증; 급성 염증성, 작열성 및 외상성 통증; 급성 간헐성 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비강염 통증을 포함하는 안면 통증; 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증을 갖는 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방; 정맥염 통증; 길랑-바레(Guillain-Barre) 통증; 다리 통증 및 발가락 운동 장애; 하그룬트 증후군(Haglund syndrome); 피부홍통 통증; 파브리병(Fabry's disease) 통증; 요실금을 포함하는, 방광 및 비뇨생식기 질환; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 전립선염; I형 및 II형 복합 부위 통증 증후군(CRPS); 전신 통증, 발작성의 극한 통증, 소양증, 이명 또는 협심증 유발성 통증을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다. 하나의 측면에서, 신경병성 통증은, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV-관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종, 외상성 신경종, 모르톤 신경종, 신경 포착 손상, 척추관 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골 신경통 통증, 신경 결출 손상, 상완 신경총 결출, 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유발성 신경통, 항암 화학요법 유발성 신경통, 항레트로바이러스 요법 유발성 신경통, 척수 손상후 통증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두통으로부터 선택된다.
약제의 제조
하나의 측면에서, 본 발명은 전압-의존성 나트륨 채널의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 전압-의존성 나트륨 채널은 Nav1.8이다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 내장성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 내장성 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 신경병성 통증은 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV-관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종, 외상성 신경종, 모르톤 신경종; 신경 포착 손상, 척추관 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골 신경통 통증; 신경 결출 손상, 상완 신경총 결출 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유발성 신경통, 항암 화학요법 유발성 신경통, 항레트로바이러스 요법 유발성 신경통; 척수 손상후 통증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율 두통을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 근골격성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 근골격성 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉 통증, 작열성 통증 또는 치통을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 염증성 통증은 류머티스성 관절염 통증 또는 외음부통을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 특발성 통증은 근섬유 통증을 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 치료와 동시에, 또는 상기 치료 전에, 또는 상기 치료 이후에 투여되는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 약제를 제조하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진 신경통, 일반 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 실금, 내장성 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근 통증, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부통, 중증 통증, 난치성 통증, 침해수용성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암성 통증, 뇌졸중, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 유발성 협심증, 운동 유발성 협심증, 심계항진, 고혈압, 또는 위장 운동 이상을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대퇴골 암성 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류머티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장성 통증, 복부 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 군발성 두통을 포함하는, 긴장성 두통; 만성 및 급성 신경병성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투쓰 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위부 및 원위부 방전; 신경근증; 화학요법 유발성 신경병성 통증; 방사선요법-유발성 신경병성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격성 통증; 관절 통증; 기계적 하부 요통; 경부통; 건염; 손상/운동 통증; 급성 내장성 통증; 신우신염; 맹장염; 담낭염; 장 폐색; 탈장; 흉통, 심장통; 골반통, 신산통, 급성 산과적 통증, 분만 통증; 제왕절개술후 통증; 급성 염증성, 작열성 및 외상성 통증; 급성 간헐성 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비강염 통증, 치통을 포함하는 안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증을 갖는 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방; 정맥염 통증; 길랑-바레 통증; 다리 통증 및 발가락 운동 장애; 하그룬트 증후군; 피부홍통 통증; 파브리병 통증; 요실금을 포함하는, 방광 및 비뇨생식기 질환; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 전립선염; I형 및 II형 복합 부위 통증 증후군(CRPS); 전신 통증, 발작성의 극한 통증, 소양증, 이명, 또는 협심증 유발성 통증을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 하나의 측면에서, 신경병성 통증은, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV-관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종, 외상성 신경종, 모르톤 신경종, 신경 포착 손상, 척추관 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골 신경통 통증, 신경 결출 손상, 상완 신경총 결출, 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유발성 신경통, 항암 화학요법 유발성 신경통, 항레트로바이러스 요법 유발성 신경통, 척수 손상후 통증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두통으로부터 선택된다.
약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 투여
본 발명의 특정 양태에서, 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥 중의 하나 이상의 질환을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 양이다.
당해 화합물 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, 본 명세서에 언급된 통증 또는 비-통증 질환들 중의 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 건강상태, 감염의 중증도, 특정 치료제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에서 사용된 표현 "투여 단위 형태(dosage unit form)"는 치료될 대상체들에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 치료제를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체를 위한 특정 유효 용량 수준은, 치료될 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등 의학 분야에 익히 공지된 인자들을 포함한 각종 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료될 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구로, 직장내로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(예를 들면 산제, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있으며, 그밖에 유사한 경로도 가능하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 대상체의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 액체 투여형은, 활성 화합물 이외에도, 당해 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은, 불활성 희석제 이외에도, 또한, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사 가능 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그러면 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 상기 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정형에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는, 상기 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주사 가능 데포 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세유화액에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 이는 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 이들은 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 또한 흡수 향상제가 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
위에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-의존성 나트륨 채널의 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 Nav1.8의 억제제이며, 따라서, 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 상기 화합물 및 조성물은, Nav1.8의 활성화 또는 과활성이 질환, 병태 또는 장애에 연루되어 있는 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 중증도를 감소시키는 데 특히 유용하다. Nav1.8의 활성화 또는 과활성이 특정 질환, 병태 또는 장애에 연루된 경우, 상기 질환, 병태 또는 장애를 "Nav1.8-매개된 질환, 병태 또는 장애"라고도 할 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 Nav1.8의 활성화 또는 과활성이 질환 상태에 연루되어 있는 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 Nav1.8의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 본 명세서의 실시예에 일반적으로 설명된 방법에 따라 또는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 이용가능한 방법에 따라 분석될 수 있다.
추가의 치료제
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법에서 사용될 수 있다는 것, 즉 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료법 또는 의료 절차와 동시에, 상기 치료법 또는 의료 절차 전에, 또는 상기 치료법 또는 의료 절차 후에 투여될 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다. 하나의 양태에서, 상기 대상체는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료하는 것과 동시에, 치료하기 전에, 또는 치료한 다음에 투여되는 하나 이상의 추가의 치료제로 치료된다. 병용 용법으로 사용하기 위한 요법(치료법 또는 절차)들의 특정 병용은, 원하는 치료법 및/또는 절차의 적합성 및 달성하려는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한 사용되는 요법들은 동일 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물을 동일 장애를 치료하는데 사용되는 또 다른 치료제와 동시에 투여할 수 있거나), 이들은 상이한 효과(예를 들면, 임의의 유해 효과의 제어)를 달성할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 예시적인 추가의 치료제는 비오피오이드 진통제(인돌, 예를 들면 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴; 나프틸알카논, 예를 들면 나부메톤; 옥시캄, 예를 들면 피록시캄; 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면 아세트아미노펜; 프로피온산, 예를 들면 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진; 살리실레이트, 예를 들면 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살; 페나메이트, 예를 들면 메클로페남산, 메페남산; 및 피라졸, 예를 들면 페닐부타존); 또는 오피오이드(마약성) 작용제(예를 들면, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 추가로, 비약물 진통 접근법을 하나 이상의 본 발명의 화합물의 투여와 공동으로 이용할 수도 있다. 예를 들면, 마취의학(척수내 주입, 신경 차단), 신경외과술(CNS 통로의 신경 조직 붕괴), 신경자극(경피 전기 신경 자극, 척주 자극), 물리요법 의학(물리 요법, 교정 장치, 투열 요법) 또는 정신과(인지 방법 - 최면, 바이오피드백 또는 행동 방법) 접근법을 또한 이용할 수 있다. 추가의 적절한 치료제 또는 접근법은 문헌[The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011] 및 미국식품의약국 웹사이트 www.fda.gov에 일반적으로 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 NaV 1.7 억제제이다.　 NaV 1.7 및 NaV 1.8 이온 채널들은, 통증 신호가 유래되는 후근 신경절의 지각 뉴런(sensory neurons)에서 둘 다 고도로 발현되지만, 상기 2개 채널들의 별개의 기능적 거동은, 이들이 뉴런 흥분성에 있어서의 별개의 그리고 상호보완적인 역할들을 충족시키게 한다.　 NaV1.7은 통각수용 뉴런(nociceptive neuron)들의 일반적인 민감성을 제어하며, 침해수용기(nociceptor)에서의 통증 신호를 개시한다.　 NaV1.8은, 개시되면, 통증 신호를 증폭 및 지속(sustain)시킨다. 이들 별개의 역할들 때문에, 2개 채널들의 억제는 통증 완화의 효과를 증가시켜야 한다.　 임상전 유전 녹아웃 마우스들은 당해 아이디어를 뒷받침하며, 그 이유는, 감각 DRG 뉴런에서의 NaV1.7 및 NaV1.8 채널들의 더블 녹아웃(double knockout)이, 놀랍게도, 통각수용 거동을 둘 중 하나의 채널만의 녹아웃보다 더 큰 정도로 약화시키기 때문이다.
또 다른 양태에서, 추가의 적절한 치료제는 다음의 화합물들로부터 선택된다:
(1) 오피오이드 진통제, 예를 들면, 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
(2) 비스테로이드 항염증 약물(NSAID), 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
(3) 바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아밀랄 또는 티오펜탈;
(4) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들면, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
(5) 진정 작용을 갖는 히스타민(H1) 길항제, 예를 들면, 디펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르사이클리진;
(6) 진정제, 예를 들면, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
(7) 골격근 이완제, 예를 들면, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르페나드린;
(8) NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 덱스트로메토르판((+)-3-하이드록시-N- 메틸모르피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로판((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(MorphiDex®), 모르핀과 덱스트로메토르판의 병용 제형), 토피라메이트, 네라멕산 또는 페르진포텔(NR2B 길항제, 예를 들면, 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논을 포함함);
(9) 알파-아드레날린제, 예를 들면, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 모다피닐 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
(10) 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
(11) 항경련제, 예를 들면, 카바마제핀(Tegretol®), 라모트리긴, 토피라메이트, 라코사미드(Vimpat®) 또는 발프로에이트;
(12) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면, (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
(13) 무스카린성 길항제, 예를 들면, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드(tropsium chloride), 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
(14) COX-2 선택적 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브;
(15) 콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(16) 신경이완제, 예를 들면, 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미설프리드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, Miraxion® 또는 사리조탄;
(17) 바닐로이드 수용체 작용제(예를 들면, 레신페라톡신 또는 시바미드) 또는 길항제(예를 들면, 캅사제핀, GRC-15300);
(18) 베타-아드레날린제, 예를 들면 프로프라놀롤;
(19) 국소 마취제, 예를 들면 멕실레틴;
(20) 코르티코스테로이드, 예를 들면 덱사메타손;
(21) 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 작용제, 예를 들면 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
(22) 5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들면 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
(23) 콜린성(니코틴성) 진통제, 예를 들면 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
(24) 트라마돌, 트라마돌 ER(Ultram ER®), 타펜타돌 ER(Nucynta®);
(25) PDE5 억제제, 예를 들면 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
(26) 알파-2-델타 리간드, 예를 들면 가바펜틴(Neurontin®), 가바펜틴 GR(Gralise®), 가바펜틴, 에나카르빌(Horizant®), 프레가발린(Lyrica®), 3-메틸 가바펜틴, (1[알파],3[알파],5[알파])(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
(27) 칸나비노이드, 예를 들면 KHK-6188;
(28) 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluR1) 길항제;
(29) 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
(30) 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들면 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온 대사산물 하이드록시부프로피온, 노미펜신 및 빌록사진(Vivalan®), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
(31) 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴(Cymbalta®), 밀나시프란 및 이미프라민;
(32) 유도성 산화질소 신타제(iNOS) 억제제, 예를 들면 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-S-클로로-S-피리딘카보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘, NXN-462, 또는 구아니디노에틸디설파이드;
(33) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들면 도네페질;
(34) 프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제, 예를 들면 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(15)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산;
(35) 류코트리엔 B4 길항제; 예를 들면 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
(36) 5-리폭시게나제 억제제, 예를 들면 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논(CV-6504);
(37) 나트륨 채널 차단제, 예를 들면 리도카인, 리도카인 + 테트라카인 크림(ZRS-201) 또는 에슬리카바제핀 아세테이트;
(38) Nav1.7 차단제, 예를 들면 XEN-402 및 예를 들면 제WO 2011/140425호; 제WO 2012/106499호; 제WO 2012/112743호; 제WO 2012/125613호; 제WO 2013067248호 또는 제PCT/US2013/21535호(각각의 상기 출원의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다)에 기재된 것들;
(39) Nav1.8 차단제, 예를 들면 제 WO2008/135826호 및 제 WO2006/011050호(각각의 상기 출원의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다)에 기재된 것들;
(40) Nav1.7 및 Nav1.8 차단제의 병용물, 예를 들면 DSP-2230 또는 BL-1021;
(41) 5-HT3 길항제, 예를 들면 온단세트론;
(42) TPRV 1 수용체 작용제, 예를 들면 캅사이신(NeurogesX®, Qutenza®); 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물;
(43) 니코틴성 수용체 길항제, 예를 들면 바레니클린;
(44) N-타입 칼슘 채널 길항제, 예를 들면 Z-160;
(45) 신경 성장 인자 길항제, 예를 들면 타네주맙;
(46) 엔도펩티다제 자극제, 예를 들면 센레보타세;
(47) 안지오텐신 II 길항제, 예를 들면 EMA-401;
하나의 양태에서, 추가의 적절한 치료제는 V-116517, 프레가발린, 조절 방출 프레가발린, 에조가빈(Potiga®), 케타민/아미트립틸린 국소 크림(Amiket®), AVP-923, 페람파넬(E-2007), 랄피나미드, 경피 용적바카인(Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094(카리스바메이트), BMS-954561 또는 ARC-4558로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양을 초과하지 않을 것이다. 본 명세서에 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물 중에 통상 존재하는 양의 약 10% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식가능 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 내에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 또 다른 측면에서, 상기에 일반적으로 그리고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 설명된 본 발명의 화합물 및 상기 이식가능 장치의 코팅에 적합한 담체를 포함하는, 이식가능 장치를 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에 일반적으로 그리고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 설명된 본 발명의 화합물 및 상기 이식가능 장치의 코팅에 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능 장치를 포함한다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능 장치의 일반적 제조는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 상기 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 상기 코팅을 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 피복하여, 상기 조성물에 조절 방출 특성을 부여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 생물학적 시료 또는 대상체에서 Nav1.8 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 상기 생물학적 시료를 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키거나, 상기 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액, 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
생물학적 시료에서의 Nav1.8 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예에는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 나트륨 채널의 연구; 및 신규 나트륨 채널 억제제의 비교 평가가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
다음의 정의들은 본원에서 사용되는 용어 및 약어를 기술한다.
Ac 아세틸
Bu 부틸
Et 에틸
Ph 페닐
Me 메틸
THF 테트라하이드로푸란
DCM 디클로로메탄
CH2Cl2 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
CH3CN 아세토니트릴
MeCN 아세토니트릴
ACN 아세토니트릴
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
MeOH 메탄올
i-PrOH 이소프로필 알코올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
HOAc 아세트산
NMP N-메틸피롤리디논
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
Et3N 또는 NEt3 트리에틸아민
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
K2CO3 탄산칼륨
Na2CO3 탄산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Cs2CO3 탄산세슘
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
MgSO4 황산마그네슘
K3PO4 인산칼륨
NH4Cl 염화암모늄
SO2Cl2 티오닐 클로라이드
KMnO4 과망간산칼륨
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
HCl 염산
H2O 물
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
NaOAc 나트륨 아세테이트
H2SO4 황산
N2 질소 기체
H2 수소 기체
n-BuLi n-부틸 리튬
Pd(OAc)2 팔라듐(II)아세테이트
PPh3 트리페닐포스핀
NBS N-브로모석신이미드
Pd[(Ph3)P]4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
LC/MS 액체 크로마토그래피/
GCMS 기체 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
GC 기체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
IC 이온 크로마토그래피
Hr 또는 h 시간
min 분
atm 대기
rt 또는 RT 실온
TLC 박막 크로마토그래피
SM 출발 물질
Equiv. 또는 Eq. 당량
aq 수성
N 노르말농도
L 리터
mL 밀리리터
㎕ 마이크로리터
M 몰농도
μM 마이크로몰농도
nM 나노몰농도
N 노르말농도
mol 몰
mmol 밀리몰
g 그램
mg 밀리그램
㎍ 마이크로그램
1H-NMR 양자 핵자기 공명법
MHz 메가헤르츠
Hz 헤르츠
CDCl3 중수소(deutero) 클로로포름
DMSO-d6 중수소 디메틸 설폭사이드
MeOD 중수소 메탄올
CD3OD 중수소 메탄올
Ki 해리 상수
IC50 반수 최대 억제 농도
본 발명의 화합물은 하기 방법들을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법이 하기 반응식 1 내지 3에 예시된다.
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 일반적 제조
Figure pct00034
(a) 3-아미노페닐 설폰아미드, 커플링제(즉, HATU, EDCI, HOBT), 염기(즉, N-메틸모르폴린), 용매(즉, DMF, 디클로로메탄); (b) 3-아미노페닐 설폰아미드, 염기(즉, 피리딘, Cs2CO3), 용매(즉, 디클로로메탄, DMF); (c) 염기(즉, NaH, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3), 용매(DMF, NMP, 디옥산), △T; (d) SO2Cl2, 용매 중의 DMF(즉, 디클로로메탄).
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 일반적 제조
Figure pct00035
(a) i) 염기(즉, NaH, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3), 용매(DMF, NMP, 디옥산), △T; ii) 용매(물, tBuOH 및 아세토니트릴) 중에서의 산화 조건(즉, KMnO4 또는 인산이수소나트륨, 2-메틸-2-부텐 및 아염소산나트륨); (b) i) 염기(즉, NaH, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3), 용매(DMF, NMP, 디옥산), △T; ii) 가수분해 조건(즉, 수성 HBr); (c) 3-아미노페닐 설폰아미드, 커플링제(즉, HATU, EDCI, HOBT), 염기(즉, N-메틸모르폴린), 용매(즉, DMF, 디클로로메탄).
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 일반적 제조
Figure pct00036
(a) R3-B(OH)2(즉, MeB(OH)2, Pd 촉매(즉, (PPh3)4Pd), 용매(즉, 디메톡시에탄), 염기(즉, Na2CO3).
상기 반응식 3은 아릴 브로마이드와 함께 출발하는 각종 R1, R2, R3 및 R4 그룹들을 삽입하기 위해 사용될 수 있다. 상기 반응식은 예를 들면 R1 그룹 및 아릴 브로마이드의 존재를 보여주며, 이는, 스즈키(Suzuki) 타입 조건하에 적합한 보론산과 반응하여 상기 브로마이드 그룹을 R3 모이어티로 대체한다. 당해 기술분야의 숙련가는 각종 R1 내지 R4 그룹이 출발 아릴 브로마이드로부터 당해 과정을 통해 삽입될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
일반적 방법. 1H NMR (400MHz) 스펙트럼은 적절한 중수소화 용매, 예를 들면 디메틸 설폭사이드-d6(DMSO) 중의 용액으로서 수득되었다. 질량 스펙트럼(MS)은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API EX LC/MS 시스템을 사용하여 수득되었다. 화합물 순도 및 체류 시간은 페노메넥스(Phenomenex)로부터의 키네틱스(Kinetix) C18 컬럼(50×2.1㎜, 1.7㎛ 입자)(pn: 00B-4475-AN) 및 1 내지 99% 이동 상 B의 3분에 걸친 이중 구배 실행을 이용하는 역상 HPLC에 의해 측정되었다. 이동 상 A = H2O(0.05% CF3CO2H). 이동 상 B = CH3CN(0.05% CF3CO2H). 유속 = 2㎖/분, 주입 용적 = 3㎕, 및 컬럼 온도 = 50℃. 실리카 겔 크로마토그래피는 230 내지 400메쉬의 입자 크기를 갖는 실리카 겔-60을 사용하여 수행되었다. 피리딘, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메탄올, 1,4-디옥산 및 기타 일반적으로 사용되는 용매들은 예를 들면 베이커(Baker) 또는 알드리치(Aldrich)로부터의 것이며, 몇몇 경우 시약은 무수 질소하에 알드리치 슈어-씰(Aldrich Sure-Seal) 병에 보관되었다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 반응들은 자기 교반되었다.
실시예 1
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00037
0℃에서 디클로로메탄(247.0mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(18.77g, 109.0mmol) 및 피리딘(88.16mL, 1.090mol)의 용액에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(24.7g, 109.0mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하는 것을 허용하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 상기 유기 층을 수성 1N HCl(2×)로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔여물을 디클로로메탄으로 연화(triturating)시키고 여과하였다. 상기 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 여과에 의해 수집하여 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(23.83g, 60%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 362.03, 측정치 363.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.37분 (3분 실행).
Figure pct00038
실시예 2
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00039
디클로로메탄(90mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(3.8g, 22.07mmol) 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(5g, 22.07mmol)의 용액에 피리딘(10.7mL, 132.4mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 물(50mL)을 첨가하고 상기 생성물을 제거하였다(crashed out). 상기 고체를 여과하여 단리시키고, 물(2×75mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(4.43g)를 크림색 고체로서 수득하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 떼어두었다. 몇 분 후에, 고체가 침강하였다. 상기 고체를 여과하여 단리시키고, 물(2×30mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 제2 크롭(crop)의 상기 목적하는 생성물(2.7g)을 수득하였다. 상기 2개 크롭들을 합하여 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7.13g, 88%)를 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 362.03, 측정치 363.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.63분 (3분 실행).
Figure pct00040
실시예 3
4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00041
피리딘(939.0㎕, 11.61mmol)을 디클로로메탄(5mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드(1.1g, 5.81mmol) 및 3-아미노벤젠설폰아미드(1g, 5.81mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 침전물을 디클로로메탄 및 물로 세척하여 4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(1.8g, 92.2%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 328.01, 측정치 329.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.47분 (3분 실행).
Figure pct00042
실시예 4
5-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00043
DMF(4mL) 중의 5-클로로-2-플루오로-벤조산(349.1mg, 2.0mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(413.3mg, 2.4mmol), HATU(608.4mg, 1.6mmol), 및 N-메틸모르폴린(439.8㎕, 4.0mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, pH를 4로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 5-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(0.36g, 55%)를 담황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 328.01, 측정치 329.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.41분 (3분 실행).
실시예 5
2-플루오로-4-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00044
실온에서 피리딘(1.0mL, 12.98mmol)을 2-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드(2.24g, 12.98mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(2.235g, 12.98mmol) 및 디클로로메탄(40.32mL)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하는 것을 허용하고 이어서 물(150mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르(30mL)로 슬러리화시키고 여과(2회)하였다. 상기 고체를 진공 오븐 내에서 40℃에서 밤새 두어 2-플루오로-4-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(1.81g, 45%)를 오프-화이트색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 308.06, 측정치 309.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.42분 (3분 실행).
Figure pct00045
실시예 6
4-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00046
DMF(4mL) 중의 4-시아노-2-플루오로-벤조산(495.4mg, 3.0mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(516.6mg, 3.0mmol), EDCI(575.1mg, 3.0mmol), HOBT(405.4mg, 3.0mmol) 및 N-메틸모르폴린(659.7㎕, 6.0mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 붓고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고 1N HCl(3×), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카의 숏 플러그(short plug)를 통해 여과하고 증발 건조시켜 4-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(860mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였으며 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 319.04, 측정치 320.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.04분 (3분 실행).
실시예 7
5-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00047
DMF(2mL) 중의 5-시아노-2-플루오로-벤조산(165.1mg, 1.0mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(206.6mg, 1.20mmol), HATU(342.2mg, 0.90mmol) 및 N-메틸모르폴린(219.9㎕, 2.0mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 붓고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물로 세척하고, 1N HCl에 의해 pH ~4로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 5-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(150mg, 47%)를 제공하였으며 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 319.04, 측정치 320.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.97분 (3분 실행).
실시예 8
2,4-디플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00048
25℃에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드(2.0g, 11.33mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(1.95g, 11.33mmol) 및 디클로로메탄(36.0mL)의 혼합물에 피리딘(3.7mL, 45.32mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하는 것을 허용하고 이어서 이를 1N HCl 및 물로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)하여 2,4-디플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(2.0g, 57%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 312.04, 측정치 313.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.31분 (3분 실행).
Figure pct00049
실시예 9
2,5-디플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00050
0℃에서 디클로로메탄(10.3mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(1.0g, 5.81mmol) 및 피리딘(4.7mL, 58.07mmol)의 용액에 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드(719.3㎕, 5.81mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃로 가온하는 것을 허용하고 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 상기 유기 층을 염수(2×)로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 투명한 오일을 제공하였으며 이를 정치(standing)하에 결정화시켰다. 상기 고체를 에틸 아세테이트에 재용해시키고 1N HCl(3×)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2,5-디플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(1.17g, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 312.04, 측정치 313.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.31분 (3분 실행).
Figure pct00051
실시예 10
2,5-디플루오로-4-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00052
DMF(2mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(413.3mg, 2.40mmol), 2,5-디플루오로-4-메틸-벤조산(344.3mg, 2.0mmol), HATU(684.4mg, 1.80mmol) 및 N-메틸모르폴린(439.8㎕, 4.0mmol)의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1N HCl로 붓고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켜 2,5-디플루오로-4-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(610mg, 94%)를 고체로서 제공하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 326.05, 측정치 327.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.25분 (3분 실행).
실시예 11
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00053
디클로로메탄(10mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(760.1mg, 4.41mmol)의 용액에 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(1g, 4.41mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(760.1mg, 4.41mmol) 및 피리딘(1.1mL, 13.24mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 상기 2개 층들을 분리하고 상기 유기 층을 물 및 1N HCl로 세척하였다. 상기 유기물들을 합하고 증발시켜 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(600mg, 37%)를 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 362.03, 측정치 363.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.39분 (3분 실행).
Figure pct00054
실시예 12
5-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조산의 제조
Figure pct00055
CCl4(30mL) 중의 2-플루오로-5-메틸-벤조산(2g, 12.98mmol), NBS(6.0g, 33.75mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(157.2mg, 0.65mmol)를 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 상기 고체들을 여과 제거하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 잔여물을 에탄올(30mL) 중에서 취하고 50℃로 가열하였다. 5ml 물 중의 질산은(2.20g, 12.98mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 이어서 1N HCl로 부었다. 상기 고체를 여과 제거하고 EtOH로 세척하였다. 상기 EtOH를 제거하고 상기 수성 층을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 헥산 중에서 에틸 아세테이트의 구배(0 내지 50%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-5-포밀-벤조산(0.33g, 15%)을 담황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 168.02, 측정치 169.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.49분 (3분 실행).
Figure pct00056
데옥소플루오르(566.8㎕, 3.07mmol)를 메틸 2-플루오로-5-포밀-벤조에이트(280mg, 1.54mmol)에 첨가하고 이어서 2 액적의 에탄올을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 더 많은 데옥소플루오르(100㎕, 0.54mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 조심스럽게 급랭시키고(quenched) 이어서 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 헥산 중에서 에틸 아세테이트의 구배(0 내지 20%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-벤조에이트(230mg, 73%)를 투명한 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 204.04, 측정치 204.9 (M+1)+; 체류 시간: 1.31분 (3분 실행).
Figure pct00057
THF(4mL) 중의 메틸 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-벤조에이트(230mg, 1.127mmol)의 용액에 물(1mL) 중의 LiOH(269.9mg, 11.27mmol)의 용액을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 4N HCl에 의해 pH 4로 조정하고 이어서 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-벤조산(187mg, 87%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 190.02, 측정치 191.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.0분 (3분 실행).
실시예 13
5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00058
DMF(1mL) 중의 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-벤조산(95.1mg, 0.50mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(94.7mg, 0.55mmol), 및 N-메틸모르폴린(109.9㎕, 1.0mmol)의 용액에 HATU(209mg, 0.55mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1N HCl로 붓고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물(2×), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 헥산 중에서 에틸 아세테이트의 20 내지 80% 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(202mg, >100%)를 제공하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 344.04, 측정치 345.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.19분 (3분 실행).
실시예 14
5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00059
5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산(5.0g, 19.73mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(5.1g, 29.60mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (2.93g, 21.70mmol), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(4.2g, 21.70mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(80mL)에, 트리에틸 아민(5.5mL, 39.46mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 반응물을 염산의 1M 용액(3×50mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(3×50mL), 및 염화나트륨 포화 수용액(3×50mL)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 조악한 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 상기 침전물을 여과에 의해 단리시켜 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(4.0g, 35%)를 회색 고체로서 수득하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 405.92, 측정치 407.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.7분 (3분 실행).
Figure pct00060
실시예 15
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 제조
Figure pct00061
티오닐 클로라이드(2.43mL, 33.46mmol) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산(5g, 22.31mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(491.6㎕, 6.38mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드 및 N,N-디메틸 포름아미드를 진공하에 제거하여 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드를 수득하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
3-아미노벤젠설폰아미드(4.79g, 27.83mmol)에 탄산칼륨(3.85g, 27.82mmol), 메틸 tert-부틸 에테르(27.0mL) 및 물(27.0mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반된 상기 반응에, 디클로로메탄(13.5mL) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드(5.4g, 22.26mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 상기 반응물은 슬러리였다. 상기 생성물을 에테르를 사용하는 여과에 의해 단리시켰다. 상기 생성물을 셀라이트(celite)로 부하하고 디클로로메탄 중에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3g(35%)의 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pct00062
ESI-MS m/z 계산치 378.03, 측정치 379.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.56분 (3분 실행).
실시예 16
2-플루오로-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00063
밤(bomb) 중에서 DMSO(56.3mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-벤조산(3.0g, 13.70mmol) 및 구리(8.70g, 137.0mmol)의 교반된 용액에 걸쳐, 1,1,1,2,2-펜타플루오로-2-요오도-에탄(23.6g, 95.90mmol)을 버블링시켰다. 상기 용기를 밀봉하고 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 실리카의 플러그를 통해 여과하고 이어서 에틸 아세테이트(4×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발 건조시켰다. 헥산 중에서 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤조산(1.81g, 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 258.01, 측정치 259.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.45분.
DMF(6mL) 중의 2-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤조산(516.2mg, 2.0mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(378.9mg, 2.20mmol), HATU(836.5mg, 2.20mmol) 및 N-메틸모르폴린(439.8㎕, 4.0mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N HCl에 의해 pH를 4로 조정하고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 헥산 중에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(710mg, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 412.03165, 측정치 413.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.5분.
실시예 17
4,5-디클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00064
DMF(3.12mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(271.9mg, 1.58mmol), 4,5-디클로로-2-플루오로-벤조산(300mg, 1.43mmol), 및 HATU(654.8mg, 1.72mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린(315.5㎕, 2.87mmol)으로 처리하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 상기 유기 층을 분리하였다. 상기 유기 층을 1N HCl, 물(3×50mL), 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄 중에서 슬러리화시켜 백색 침전물을 형성하였다. 상기 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 4,5-디클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(422mg, 81%)를 백색 분말로서 제공하였다.
Figure pct00065
ESI-MS m/z 계산치 361.96948, 측정치 364.7 (M+1)+; 체류 시간: 1.4분 (3분 실행).
실시예 18
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00066
메틸-tert-부틸에테르(2.8mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(300.8mg, 1.75mmol)에, 물(2.8mL) 중의 K2CO3(689.9mg, 5.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반하고 메틸-tert-부틸에테르(2.8mL) 중의 2-플루오로-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(490mg, 1.66mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(162mg, 23%)를 분홍색 고체로서 수득하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00067
실시예 19
2,4-디클로로-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00068
DMF(4mL) 중의 2,4-디클로로-6-플루오로-벤조산(400mg, 1.91mmol), 3-아미노벤젠설폰아미드(329.6mg, 1.91mmol), 및 HATU(727.8mg, 1.91mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(210.4㎕, 1.91mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 붓고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 헥산 중에서 에틸 아세테이트의 구배 1 내지 50%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(420mg, 60%)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 20
2-사이클로프로필-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00069
THF(4.0mL) 중의 2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(500mg, 2.21mmol)의 혼합물에 브로모(사이클로프로필)마그네슘(0.5M의 12.0mL, 6.00mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 추가의 브로모(사이클로프로필)마그네슘(0.5M의 8.84mL, 4.42mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 55℃에서 추가의 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50ml의 포화 NH4Cl로 조심스럽게 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하였다. 상기 합한 물 층들을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-사이클로프로필-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(345mg, 63%)을 제공하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 248.05, 측정치 249.15 (M+1)+; 체류 시간: 0.59분 (1분 실행).
Figure pct00070
2-사이클로프로필-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(345mg, 1.39mmol), 톨루엔(3.4mL) 및 피리딘(5.6㎕, 0.069mmol)을 상기 반응 용기에 첨가하고 상기 혼합물을 불활성 분위기하에 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 SOCl2(202.8㎕, 2.780mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 추가의 SOCl2(900㎕, 12.34mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 상기 혼합물을 다시 농축시켜 생성물을 제공하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
메틸-t-부틸 에테르(1.99mL) 및 DMF(1mL) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(271.4mg, 1.576mmol)에 물(1.99mL) 중의 K2CO3(544.4mg, 3.94mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반하고 메틸-t-부틸 에테르(1.99mL) 중의 2-사이클로프로필-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(350mg, 1.31mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 50ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 2개 층들을 분리하고 상기 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-사이클로프로필-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(220mg, 42%)를 분홍색 고체로서 수득하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 402.07, 측정치 403.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.59분 (1분 실행).
실시예 21
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(33)의 제조
Figure pct00071
DMF(125.0mL) 중의 2-클로로-4-플루오로-페놀(21g, 143.1mmol) 및 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(25g, 130.1mmol)의 용액에 Cs2CO3(46.6g, 143.1mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(500mL)로 붓고 에틸 아세테이트(3×150mL)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수(2×)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 적색 오일을 제공하였으며, 이는 밤새 정치시킨 후에 고체화되었다. 이어서 상기 물질을 뜨거운 헥산으로 연화시키고 25℃로 냉각시켰다. 상기 슬러리를 여과하고 차가운 헥산으로 세척하여 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(32.7g, 79%)를 오프-화이트색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00072
tBuOH(155.0mL), 물(100.8mL), CH3CN(155.0mL) 및 2-메틸-2-부텐(51.45mL, 486.4mmol) 중의 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(31g, 97.3mmol)에 인산이수소나트륨(18.3mL, 291.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아염소산나트륨(26.40g, 291.9mmol)을 1개 분획으로 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 조정하고 상기 층들을 분리하였다. 상기 수성 물질을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 모든 유기 층들을 합하고, 분별 깔때기에서, 고체 아황산나트륨(~5g)을 첨가하고 이어서 염수(50mL) 및 1N NaOH(10mL)를 첨가하고 황색이 없어질 때까지 상기 혼합물을 진탕하였다. 상기 층들을 분리하고 상기 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔의 숏 플러그를 통해 여과하고 증발 건조시켜 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-(트리플루오로메틸)벤조산(40g, 98%)을 오일로서 제공하였으며 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 334.00, 측정치 335.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.78분 (3분 실행).
NMP(110mL) 중의 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-(트리플루오로메틸)벤조산(20g, 47.81mmol)의 교반된 용액에 HATU(16.36g, 43.03mmol)를 첨가하고 이어서 3-아미노벤젠설폰아미드(9.88g, 57.37mmol) 및 N-메틸모르폴린(10.51mL, 95.60mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 80℃로 가열하고 해당 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 3-아미노벤젠설폰아미드(4.12g, 23.91mmol)로 재충전하고 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl(400mL)로 붓고 에틸 아세테이트(3×200mL)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 1N HCl(2×400mL), 물(2×400mL), 염수로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 조악한 혼합물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배(0 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 목적하는 생성물을 백색 발포체로서 제공하였다. 진공하에 건조시킨 후에, 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(33)(14g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 488.02, 측정치 489.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.57분 (3분 실행).
Figure pct00073
실시예 22
2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(13)의 제조
Figure pct00074
NMP(1mL) 중의 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(130mg, 0.36mmol), 4-플루오로-2-메톡시-페놀(204.5㎕, 1.8mmol) 및 Cs2CO3(584.5mg, 1.8mmol)을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 붓고 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. (HCl 개질제(modifier)) 물 중에서 1 내지 99% CAN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(13)(25.6mg, 14%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 484.07, 측정치 485.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.61분 (3분 실행).
Figure pct00075
화합물 (13)에 대해 위에 기재된 바와 같은 유사한 과정을 따라, 다음의 화합물들을 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 23
2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1)의 제조
Figure pct00077
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(32.2mg, 0.1mmol), 4-플루오로페놀(112.1mg, 1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(325.8mg, 1mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고 물 중의 10 내지 99% 아세토니트릴의 구배(개질제로서의 HCl)를 사용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1)(25.6mg, 56%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 454.06, 측정치 455.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.96분 (3분 실행).
Figure pct00078
화합물 (1)에 대해 위에 기재된 바와 같은 유사한 과정을 따라, 다음의 화합물들을 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 아래의 페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 24
5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(5)의 제조
Figure pct00081
5-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(32.8mg, 0.1mmol), 4-플루오로페놀(35.8mg, 0.3mmol)을 NMP(0.5mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(98mg, 0.3mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고 물 중의 10-99% 아세토니트릴의 구배(개질제로서의 HCl)를 사용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 (5)(10.2mg, 24%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 420.03, 측정치 421.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.70분 (3분 실행).
화합물 (5)에 대해 위에 기재된 바와 같은 유사한 과정을 따라, 다음의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00082
실시예 25
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-6-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(38)의 제조
Figure pct00083
DMF(9.2mL) 중의 2-플루오로-6-메틸-벤즈알데히드(1.1g, 7.75mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-페놀(817.7㎕, 7.75mmol)의 용액에 탄산세슘(2.5g, 7.75mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 상기 수성 층을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 합한 유기물들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 잔여물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배(0 내지 100%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤즈알데히드(1.05g, 51%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 264.03, 측정치 265.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.02분 (3분 실행).
t-BuOH(10.50mL), 물(6.6mL) 및 아세토니트릴(6.6mL) 중의 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤즈알데히드(1.05g, 3.97mmol)의 용액에 인산이수소나트륨(745.7㎕, 11.90mmol), 2-메틸부트-2-엔(2.1mL, 19.83mmol) 및 아염소산나트륨(1.08g, 11.90mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 아황산나트륨을 첨가하여 희미한 황색을 제거하였다. 상기 2개 층들을 분리하고 상기 수성 층을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤조산(1.06g, 95%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 280.03, 측정치 281.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.7분 (3분 실행).
실온에서 DMF(1.4㎕, 0.018mmol)를 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤조산(100mg, 0.36mmol), CH2Cl2(2.0mL) 및 SOCl2(33.8㎕, 0.46mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하는 것을 허용하고 이어서 이를 감압하에 농축시켰다. 상기 잔여물을 고압하에 30분 동안 놓고 이어서 이를 CH2Cl2(2.0mL)에서 취하고 실온에서 3-아미노벤젠설폰아미드(92.0mg, 0.53mmol), Et3N(86.5㎕, 1.07mmol) 및 CH2Cl2(2.0mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하는 것을 허용하고 이어서 이를 1N HCl 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 상기 층들을 분리하고 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔여물을 예비(preparatory)-HPLC(0.01% HCl를 갖는, 10 내지 90% ACN/물)하여 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-6-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(38)(6.5mg, 4%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 434.05, 측정치 435.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.72분 (3분 실행).
Figure pct00084
실시예 26
2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(3)의 제조
Figure pct00085
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(9.0g, 24.8mmol), 4-플루오로페놀(8.4g, 74.5mmol), 탄산세슘(24.3g, 74.5mmol) 및 DMF(225.0mL)의 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 상기 층들을 분리하고 상기 수성 층을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 상기 합한 유기물들을 포화 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오프-화이트색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 헥산으로 슬러리화시키고, 이어서 여과하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르 중에서 슬러리화시키고 여과하였다(2×). 상기 고체를 진공하에 55℃에서 1시간 동안 두어, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(3)(8.6g, 77%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 454.06, 측정치 455.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.87분 (3분 실행).
Figure pct00086
실시예 27
2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(25)의 제조
Figure pct00087
DMF(55.00mL) 중의 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(10g, 27.60mmol)의 혼합물에 4-플루오로-2-메틸-페놀(3.7g, 28.98mmol) 및 탄산세슘(10.8g, 33.12mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 300mL의 빙수로 희석하였다. 상기 혼합물을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고 물을 사용하여 400mL의 용적으로 희석하였다. 상기 슬러리를 400mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 상기 유기 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 400mL의 물로 세척하고 이어서 400mL의 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조악한 고체를 100mL의 아세토니트릴로 희석하고 균질해질 때까지 가열하였다. 혼합물을 25℃에서 교반하고, 상기 침전물을 여과하여 수집하고 25mL의 아세토니트릴로 세척하여 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(25)(4.14g, 32%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 468.08, 측정치 469.20 (M+1)+; 체류 시간: 1.81분 (3분 실행).
Figure pct00088
실시예 28
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(26)의 제조
Figure pct00089
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(15g, 41.40mmol), 2-클로로-4-플루오로-페놀(17.35g, 118.4mmol), 탄산세슘(40.47g, 124.20mmol) 및 DMF(375.0mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 여과하였다. 물을 상기 여액에 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고 상기 수성 층을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기물들을 NH4Cl의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 디클로로메탄 중에서 에틸 아세테이트의 구배(0 내지 10%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 농축하고, 생성된 고체를 에테르 및 헥산 중에서 슬러리화시키고 여과하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시켜 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(26)(10.35g, 50%)를 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 488.02, 측정치 489.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.03분 (3분 실행).
Figure pct00090
화합물 (26)에 대해 위에 기재된 바와 같은 유사한 과정을 따라, 다음의 화합물들을 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 29
5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(21)의 제조
Figure pct00092
DMF(2mL) 중의 2,5-디플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(200mg, 0.64mmol)의 용액에 4-플루오로-2-메톡시-페놀(72.99㎕, 0.64mmol) 및 탄산세슘(1.0g, 3.2mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물에 부었다. 상기 2개 층들을 분리하고 상기 수성 층을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 상기 유기물들을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 적색 오일을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(21)(7.2mg, 3%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 434.07, 측정치 435.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.8분 (3분 실행).
Figure pct00093
실시예 30
4-시아노-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(10)의 제조
Figure pct00094
NMP(0.5mL) 중의 4-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(19.2mg, 0.06mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페놀(42.6mg, 0.3mmol)의 용액에 Cs2CO3(97.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 물 중의 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 4-시아노-2-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 441.08, 측정치 442.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.53분 (3분 실행).
화합물 (10)에 대해 위에 기재된 바와 같은 유사한 과정을 따라, 다음의 화합물들을 4-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00095
실시예 31
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-시아노-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(11)의 제조
Figure pct00096
NMP(0.5mL) 중의 5-시아노-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(31.9mg, 0.10mmol) 및 2-클로로-4-플루오로페놀(44.0mg, 0.30mmol)의 용액에 Cs2CO3(97.7mg, 0.30mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 물 중에서 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%)를 사용하고 HCl을 개질제로서 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-5-시아노-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(11)(5.8mg, 13%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 445.03, 측정치 446.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.57분 (3분 실행).
Figure pct00097
실시예 32
4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-5-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(7)의 제조
Figure pct00098
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(122.3mg, 0.3mmol) 및 4-플루오로페놀(100.9mg, 0.9mmol)의 용액에 탄산세슘(293.2mg, 0.9mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고, HCl을 개질제로서 함유하는 물 중에서 20 내지 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(59.5mg, 40%)를 수득하였다.
5-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(44mg, 0.09mmol), 메틸보론산(7.9mg, 0.13mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(5.3mg, 0.004mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(500㎕)에, 탄산나트륨(2M 용액의 132.1㎕, 0.26mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 80℃에서 65시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고 상기 용매를 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, HCl을 개질제로서 함유하는 물 및 아세토니트릴을 사용하는 역상 LCMS로 정제하여 4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-5-메틸-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(7)(12.1mg, 29%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 434.05, 측정치 435.15 (M+1)+; 체류 시간: 1.8분 (3분 실행).
Figure pct00099
실시예 33
4-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(8)의 제조
Figure pct00100
DMF(0.8mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(39.4mg, 0.12mmol) 및 2-클로로-4-플루오로페놀(52.8mg, 0.36mmol)의 용액에 탄산세슘(117.3mg, 0.36mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고, HCl을 개질제로서 함유하는 물 중에서 10 내지 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(8)(1.7mg, 3%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 454.00, 측정치 455.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.73분 (3분 실행).
화합물 (8)에 대해 위에 기재된 바와 같은 유사한 과정을 따라, 다음의 화합물들을 4-클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 34
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(디플루오로메틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(40)의 제조
Figure pct00102
NMP(0.75mL) 중의 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(75mg, 0.22mmol), 2-클로로-4-플루오로-페놀(95.7mg, 0.65mmol) 및 탄산세슘(212.9mg, 0.65mmol)을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 물 중에서 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%)를 사용하고 HCl을 개질제로서 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(디플루오로메틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(40)(56mg, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 470.03, 측정치 471.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.63분 (3분 실행).
Figure pct00103
실시예 35
2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(54)의 제조
Figure pct00104
2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(75.7mg, 0.2mmol)에, 4-플루오로-2-메톡시페놀(68.3㎕, 0.6mmol), 탄산세슘(195.5mg, 0.6mmol) 및 N-메틸피롤리디논(2mL)을 첨가하고 상기 반응물을 100℃에서 30분 내지 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 상기 혼합물을 HCl을 개질제로서 함유하는 물 중에서 10 내지 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(54)(27.8mg, 27%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 500.07, 측정치 501.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.99분 (3분 실행).
Figure pct00105
다음의 화합물들을, 상기 화합물 (54)와 유사한 실험 과정을 사용하여, 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00106
실시예 36
2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(70)의 제조
Figure pct00107
NMP(0.4mL) 중의 2-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(34.2mg, 0.1mmol), 2-메톡시-4-플루오로페놀(34.2㎕, 0.3mmol) 및 Cs2CO3(97.8mg, 0.3mmol)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 중에서 1 내지 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하고 HCl을 개질제로서 사용하는 HPLC로 정제하여, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(70)(17.8mg, 33%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 534.07, 측정치 535.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.78분 (3분 실행).
다음의 화합물들을, 상기 화합물 (70)과 유사한 실험 과정을 사용하여, 2-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00108
실시예 37
4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(77)의 제조
Figure pct00109
4,5-디클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(50mg, 0.14mmol), 4-플루오로-2-메톡시페놀(17.3㎕, 0.15mmol), 및 K2CO3(57.1mg, 0.41mmol)을 DMF(0.5mL) 중에서 합하고 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물 중에서 아세토니트릴의 구배 10 내지 99%를 사용하고 이동 상 중의 5mM HCl을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(77)(7.5mg, 11%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 484.01, 측정치 485.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.74분 (3분 실행).
Figure pct00110
다음의 화합물들을, 상기 화합물 (77)과 유사한 실험 과정을 사용하여, 4,5-디클로로-2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 38
2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(89)의 제조
Figure pct00112
DMF(68.4㎕) 중의 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(70mg, 0.16mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페놀(20.4㎕, 0.18mmol)에 K2CO3(67.5mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 중에서 아세토니트릴의 구배(10-99%)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(89)(44.9mg, 50%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 552.06, 측정치 553.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.87분 (3분 실행).
다음의 화합물들을, 상기 화합물 (89)와 유사한 실험 과정을 사용하여, 2-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00113
실시예 39
2,4-디클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(95)의 제조
Figure pct00114
NMP(0.4mL) 중의 2,4-디클로로-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(36.3mg, 0.1mmol), 4-플루오로-2-메톡시페놀(34.2㎕, 0.30mmol) 및 Cs2CO3(97.7mg, 0.3mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 아세토니트릴/물의 구배(1-99%)를 사용하고 HCl을 개질제로서 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(95)(6.5mg, 13%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 484.01, 측정치 485.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.58분 (3분 실행).
Figure pct00115
다음의 화합물들을, 상기 화합물 (95)와 유사한 실험 과정을 사용하여, 2,4-디클로로-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 및 아래에 열거된 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 40
2-사이클로프로필-6-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100)의 제조
Figure pct00117
DMF(0.5mL) 중의 2-사이클로프로필-6-플루오로-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(20mg, 0.08mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시페놀(17.7mg, 0.12mmol)의 혼합물에 K2CO3(41.2mg, 0.3mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 중에서 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%)를 사용하고 HCl을 개질제로서 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-사이클로프로필-6-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100)(3.69mg, 9%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 524.10, 측정치 525.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.50분 (3분 실행).
실시예 41
본 발명의 화합물에 대한 분석 데이터가 하기 표 2에 제공된다. 질량 스펙트럼(예를 들면, 표 2에서 M+1 데이터), 최종 순도 및 체류 시간을, 페노메넥스(Phenomenex)로부터의 키네틱스(Kinetix) C18 컬럼(50×2.1㎜, 1.7㎛ 입자)(pn: 00B-4475-AN) 및 1 내지 99% 이동 상 B의 3분에 걸친 이중 구배 실행을 이용하는 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 이동 상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동 상 B = CH3CN (0.05% CF3CO2H). 유속 = 2㎖/분, 주입 용적 = 3㎕, 및 컬럼 온도= 50℃.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
실시예 42
화합물의 Na v 억제 특성의 검출 및 측정을 위한 검정
전기 자극을 이용하는 E-VIPR 광학 막 전위 검정 방법
나트륨 채널은 전기장 인가에 의한 막 전압 변화 유도에 의해 활성화될 수 있는 전압-의존성 단백질이다. 전기 자극 장치 및 이의 사용 방법이 이온 채널 검정 방법 PCT/US01/21652호에 기재되어 있으며, 상기 특허문헌은 인용에 의해 본 명세서에 포함되고, 상기 장치를 E-VIPR이라 한다. 상기 장치는 마이크로타이터 플레이트 핸들러, 쿠마린 염료를 여기시키고 그동안 쿠마린 및 옥소놀 방출을 동시에 기록하기 위한 광학 시스템, 파형 발생기, 전류- 또는 전압-조절식 증폭기, 및 웰 내로의 전극 삽입용 장치를 포함한다. 통합된 컴퓨터 제어하에, 상기 장치는 사용자-프로그래밍된 전기 자극 프로토콜을 마이크로타이터 플레이트의 웰 내에서 세포에 통과시킨다.
E-VIPR 상에서 검정하기 24시간 전에, 사람 Nav1.8을 발현하는 HEK 세포를 384-웰 폴리-리신 코팅된 플레이트에 웰당 15,000 내지 20,000개의 세포로 씨딩하였다. HEK 세포를 10% FBS(소 태아 혈청, 정량화됨; GibcoBRL #16140-071) 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)으로 보강된 배지(정확한 조성은 각각의 세포 타입 및 NaV 아형에 특성화됨)에서 성장시켰다. 세포를 90% 습도 및 5% CO2에서 벤트 캡 플라스크 중에 성장시켰다.
시약 및 용액:
무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉(Pluronic) F-127(시그마(Sigma) #P2443)
화합물 플레이트: 384-웰 환저 플레이트, 예를 들면, 코닝(Corning) 384-웰 폴리프로필렌 라운드 바텀(Polypropylene Round Bottom) #3656
세포 플레이트: 384-웰 조직 배양물 처리된 플레이트, 예를 들면, 그라이너(Greiner) #781091-1B
무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC6(3)(오로라(Aurora) #00-100-010)
무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE(오로라 #00-100-008)
H2O 중의 200mM ABSC1
배쓰(Bath)1 완충액: 글루코스 10mM (1.8g/L), 염화마그네슘(무수), 1mM (0.095g/L), 염화칼슘, 2mM (0.222g/L), HEPES 10mM (2.38g/L), 염화칼륨, 4.5mM (0.335g/L), 염화나트륨 160mM (9.35g/L).
헥실 염료 용액: 배쓰1 완충액 + 0.5% β-사이클로덱스트린(사용 전 제조됨, 시그마 #C4767), 8μM CC2-DMPE + 2.5μM DiSBAC6(3). 상기 용액을 제조하기 위해 10% 플루로닉 F127 스톡(stock)을 CC2-DMPE + DiSBAC6(3)의 용적과 동등한 용적으로 첨가하였다. 제조 순서는 먼저 플루로닉과 CC2-DMPE를 혼합한 다음, DiSBAC6(3)을 와동(vortexing)하에 첨가하고, 이어서 배쓰1 + β-사이클로덱스트린을 첨가하는 것이었다.
검정 프로토콜:
1) (순수한 DMSO 중의) 화합물을 화합물 플레이트 내에서 프리-스폿팅(pre-spotting)하였다. 비히클 대조물(순수한 DMSO), 양성 대조물(20mM DMSO 스톡 테트라카인, 검정 시 최종 125μM) 및 시험 화합물을 순수한 DMSO 중의 원하는 최종의 160배로 각각의 웰에 첨가하였다. 최종 화합물 플레이트 용적은 80㎕였다(1㎕ DMSO 스폿으로부터 80배의 중간 희석; 세포 플레이트로 이동 후 160배의 최종 희석). 검정에서 모든 웰에 대해 최종 DMSO 농도는 0.625%였다.
2) 헥실 염료 용액을 제조하였다.
3) 세포 플레이트를 제조하였다. 검정일에, 배지를 흡출하고(aspirated) 세포를 100㎕의 배쓰1 용액으로 3회 세척하고, 각각의 웰에서 25㎕의 잔류 용적을 유지하였다.
4) 웰당 25㎕의 헥실 염료 용액을 세포 플레이트 내에 분배하였다. 실온 또는 주위 조건에서 20 내지 35분 동안 항온배양하였다.
5) 웰당 80㎕의 배쓰1을 화합물 플레이트 내에 분배하였다. 애시드 옐로우-17(Acid Yellow-17)(1mM)을 첨가하고, 염화칼륨을 NaV 아형 및 검정 감도에 따라 4.5mM로부터 20mM로 변경하였다.
6) 세포 플레이트를 웰당 100㎕의 배쓰1로 3회 세척하고, 25㎕의 잔류 용적을 남겨두었다. 이어서, 웰당 25uL를 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트로 옮겼다. 실온/주위 조건에서 20 내지 35분 동안 항온배양하였다.
7) E-VIPR 상에서 플레이트를 판독하였다. 전류-조절식 증폭기를 사용하여 자극 펄스파를 10초 동안 200Hz의 주사 속도로 전송하였다. 자극 전 기록을 0.5초 동안 수행하여 비자극된 강도 기저선을 수득하였다. 자극 파형에 이어, 자극 후 기록을 0.5초 동안 수행하여 휴지 상태로의 이완을 조사하였다.
데이터 분석
데이터는 460㎚ 채널에서 측정된 방출 강도와 580㎚ 채널에서 측정된 방출 강도의 정규화된 비로서 분석 및 보고되었다. 시간의 함수로서의 반응은 하기 수학식을 이용하여 얻은 비로서 보고되었다:
Figure pct00125
초기(Ri) 및 최종(Rf) 비를 산출하여 데이터를 추가로 환산하였다. 이들은 일부 또는 전부의 자극 전 기간 동안의, 그리고 자극 기간 내내 시료점 때의 평균 비의 값이었다. 이어서, 자극에 대한 반응 R = Rf/Ri을 산출하고 시간의 함수로서 보고하였다.
대조 반응은 원하는 특성을 갖는 화합물, 예를 들면 테트라카인의 존재하에(양성 대조군) 그리고 약리제의 부재하에(음성 대조군) 검정을 수행하여 수득하였다. 음성 대조군(N) 및 양성 대조군(P)에 대한 반응을 상기와 같이 산출하였다. 화합물의 길항제 활성 A는 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00126
여기서, R은 시험 화합물의 반응 비이다.
시험 화합물의 Na v 활성 및 억제에 대한 전기생리학적 검정
패치 클램프 전기생리학(patch clamp electrophysiology)을 이용하여 후근 신경절 뉴런에서의 나트륨 채널 차단제의 효능 및 선택성을 평가하였다. 래트 뉴런을 후근 신경절로부터 단리하고 배지 내에서 NGF(50ng/㎖)의 존재하에 2 내지 10일 동안 유지시켰다(배양 배지는 B27, 글루타민 및 항생제로 보강된 NeurobasalA로 구성된다). 작은 직경의 뉴런(침해수용기, 직경 8 내지 12㎛)을 육안으로 확인하고 증폭기(액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))에 접속된 미세 팁 유리 전극으로 프로빙하였다. "전압 클램프(voltage clamp)" 모드를 사용하여 세포를 -60mV로 유지하면서 화합물의 IC50을 평가하였다. 추가로, "전류 클램프(current clamp)" 모드를 사용하여 전류 주입에 반응하여 활동 전위 발생을 차단하는 화합물의 효능을 시험하였다. 이들 실험 결과가 화합물의 효능 프로파일의 정의에 기여하였다.
본 명세서에 기재된 검정을 사용하여 측정되고 하기 표 3에 제시된 바와 같이, 본 명세서에서 표 1에 예시된 화합물은 Nav1.8 나트륨 채널에 대해 활성이다.
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 43
이온웍스( IonWorks ) 검정 당해 검정은 Nav1.8 채널이 아닌 채널에 대하여 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다. 자동화된 패치 클램프 시스템인 이온웍스(IonWorks)(몰레큘러 디바이시스 코포레이션, 인코포레이티드(Molecular Devices Corporation, Inc.))를 사용하여 나트륨 전류를 기록하였다. Nav 아형을 발현하는 세포를 조직 배지로부터 수확하고, 배쓰1 1㎖당 50만개 내지 400만개의 세포로 현탁액 중에 넣었다. 상기 이온웍스 장치는 384-웰 포맷인 것을 제외하고는 전통적인 패치 클램프 검정과 유사하게, 적용된 전압 클램프에 반응하여 나트륨 전류의 변화를 측정하였다. 시험 화합물을 첨가하기 전 및 시험 화합물을 첨가한 후, 이온웍스를 사용하여 실험 특성적 고정 전위로부터 약 0mV의 시험 전위로 세포를 탈분극시켜 전압 클램프 모드에서 용량-반응 관계를 결정하였다. 전류에 대한 화합물의 영향을 시험 전위에서 측정하였다.
실시예 44
사람 간 마이크로솜 검정 프로토콜: 간 마이크로솜 안정성 데이터를 다음과 같이 생성시켰다. 기질들을 37℃에서 항온배양하고, 사람 간 마이크로솜 및 보조인자 NADPH를 갖는 인산염 완충된 용액 중에서 30분 동안 진탕하였다. 유사하지만 NADPH는 제외된 영시 대조군(time zero control)을 제조하였다. 최종 항온배양 농도는 1uM 기질(0.2% DMSO), 0.5mg/mL 간 마이크로솜, 2mM NADPH, 및 0.1M 인산염이었다. 반응을 급랭시켰으며, 내부표준(internal standard)을 함유하는 빙냉 아세토니트릴 2용적 당량을 첨가하여 단백질들을 침강시켰다. 원심분리 단계에 이어서, 상기 급랭된 항온배양들로부터의 분취물(aliquot)들을 50% 메탄올 수용액 4용적 당량으로 추가로 희석하고 이어서 모 기질(parent substrate)의 정량화를 위해 LC/MS/MS 분석하였다. 마이크로솜 안정성 값들을, 상기 영시 대조군에 대해 참조된 30분 후에 남아있는 기질의 퍼센트로서 계산하였다.
표 4. 본 발명의 선택된 화합물들에 대한 사람 간 마이크로솜(HLM) 데이터. 존재하는 당해 값들은, 상기 실시예 44에서 기재된 프로토콜을 사용하여 30분 후에 남아있는 화합물의 퍼센트를 나타낸다. 항온배양한지 30분 후에 변하지 않은 >100% 퍼센트로 보고된 화합물은, 상기 분석 조건하에 대사되지 않은 화합물을 나타낸다. 100%를 초과하는 숫자는, 상기 검정의 분석 정량화에 있어서의 가변성으로 인한 것이었다.
Figure pct00129
Figure pct00130
당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 양태들의 다수의 변형 및 변화가 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 달성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 특정 양태들은 단지 예시로서 제공된 것이다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    화학식 I
    Figure pct00131

    상기 화학식 I에서,
    각각의 경우, 독립적으로,
    R1은 H, Cl, CH3, CF3 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 H, F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
    R3은 H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
    R5'는 H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
    R6은 H, F 또는 Cl이고;
    R6'는 H, F 또는 Cl이고;
    R7은 H, F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이고;
    R1, R2, 및 R3은 동시에 수소가 아니고;
    R5, R5', R6, R6', 및 R7은 동시에 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, CF3 또는 Cl인, 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H 또는 CF3인, 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, CF3 또는 Cl인, 화합물 또는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 H 또는 CF3인, 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, CF3, Cl 또는 OCF3인, 화합물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서, R3이 H, CF3 또는 Cl인, 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 또는 R6'가 H 또는 F인, 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 F, Cl, OCH3 또는 OCF3인, 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, R7이 F 또는 OCH3인, 화합물 또는 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-D를 갖는, 화합물 또는 염.
    화학식 I-D
    Figure pct00132

    상기 화학식 I-D에서,
    각각의 경우, 독립적으로,
    R2는 F, Cl, CN, CH3, CF3 또는 CHF2이고;
    R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
    R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
  13. 제12항에 있어서, R2가 Cl 또는 CF3인, 화합물 또는 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R5가 F, Cl, CH3 또는 OCH3인, 화합물 또는 염.
  15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 F, Cl, OCH3 또는 OCF3인, 화합물 또는 염.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-E를 갖는, 화합물 또는 염.
    화학식 I-E
    Figure pct00133

    상기 화학식 I-E에서,
    각각의 경우, 독립적으로,
    R3는 F, Cl, CN, CF3, OCF3 또는 CF2CF3이고;
    R5는 F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 또는 OCHF2이고;
    R7은 F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이다.
  17. 제16항에 있어서, R3이 Cl, CF3 또는 OCF3인, 화합물 또는 염.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R5가 F, Cl, CH3 또는 OCH3인, 화합물 또는 염.
  19. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 F, Cl, OCH3 또는 OCF3인, 화합물 또는 염.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 표 1로부터 선택되는, 화합물 또는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 대상체에서 전압-의존성(voltage-gated) 나트륨 채널을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제21항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 전압-의존성 나트륨 채널을 억제하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 전압-의존성 나트륨 채널이 Nav1.8인, 방법.
  24. 대상체에서 만성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 근골격성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심부정맥을 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량 또는 제21항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 대상체에서 내장성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 내장성 통증이 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함하는, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 방법이 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함하고, 신경병성 통증이 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV-관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종; 외상성 신경종; 모르톤 신경종; 신경 포착 손상, 척추관 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골 신경통 통증; 신경 결출 손상, 상완 신경총 결출 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유발성 신경통, 항암 화학요법 유발성 신경통, 항레트로바이러스 요법 유발성 신경통; 척수 손상후 통증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두통을 포함하는, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 방법이 대상체에서 근골격성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함하고, 근골격성 통증이 골관절염 통증, 요통, 냉 통증, 작열성 통증 또는 치통을 포함하는, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 방법이 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함하고, 염증성 통증이 류머티스성 관절염 통증 또는 외음부통을 포함하는, 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 방법이 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함하고, 특발성 통증이 근섬유 통증을 포함하는, 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 상기 화합물, 염, 또는 상기 약제학적 조성물을 사용하는 치료와 동시에, 상기 화합물, 염, 또는 상기 약제학적 조성물을 사용하는 치료 전에, 또는 상기 화합물, 염, 또는 상기 약제학적 조성물을 사용하는 치료 후에 투여되는 하나 이상의 추가의 치료제로 치료되는, 방법.
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