TW202408501A - 用於治療疼痛之雜芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

提供適用作鈉通道抑制劑之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。亦提供包含該等化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物及使用該等化合物、醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物治療各種病症，包括疼痛之方法。

Description

用於治療疼痛之雜芳基化合物
疼痛為一種使健康動物避免組織損害及防止對受損組織進一步損害的保護機制。然而，在許多情況下，疼痛持續存在以致超出其效用，或患者將受益於抑制疼痛。神經性病變疼痛為一種慢性疼痛形式，其由感覺神經損傷引起(Dieleman, J.P.等人, Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): 第681-8頁)。神經性病變疼痛可分成兩種類別：由神經之全身性代謝損傷引起之疼痛及由個別神經損傷引起之疼痛。代謝性神經病變包括疱疹後神經病變、糖尿病性神經病變及藥物誘發性神經病變。個別神經損傷適應症包括切除術後疼痛、手術後神經損傷性疼痛及神經卡壓性損傷，如神經性病變背痛。
電壓閘控型鈉通道(Na Vs)涉及疼痛傳訊。Na V為電子傳訊之生物介體，此係因為其介導許多可激發細胞類型(例如神經元、骨骼肌細胞、心肌細胞)之動作電位之快速上行衝程。此等通道在正常生理學中之作用的證據、由鈉通道基因突變所產生之病理學病況、動物模型中之臨床前研究及已知鈉通道調節劑之臨床藥理學均指出Na V在疼痛感覺中之中心作用(Rush, A.M.及T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na V1.8 Sodium Channels. Mol. Interv., 2007. 7(4): 第192-5頁)；England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin. Investig. Drugs 17(12),第 1849-64頁(2008)；Krafte, D. S.及Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr. Opin. Pharmacol. 8(1),第 50-56頁(2008))。Na V介導多種可激發細胞類型(例如神經元、骨胳肌細胞、心肌細胞)之動作電位的快速上行衝程，且因此涉及起始彼等細胞中之傳訊(Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, 第三版 (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001))。由於Na V在神經元訊號之起始及傳播中所起的作用，因此減少Na V電流之拮抗劑可阻止或減少神經傳訊，且Na V通道已被視為降低觀測到過度興奮性之病狀中之疼痛的可能目標(Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O.及Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7(2), 第144-58頁(2008))。已鑑別若干臨床上適用之鎮痛劑為Na V通道之抑制劑。局部麻醉藥(諸如利多卡因(lidocaine))藉由抑制Na V通道阻斷疼痛，且已證實有效降低疼痛之其他化合物(諸如卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)及三環抗抑鬱劑)亦已表明藉由鈉通道抑制起作用(Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur. J. Pain 第 6 增刊 A, 第3-9頁 (2002)；Wang, G. K., Mitchell, J.及Wang, S. Y., Block of persistent late Na +currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J. Membr. Biol. 222(2), 第79-90頁(2008))。
Na V形成電壓閘控型離子通道超家族之子族且包含命名為Na V1.1至Na V1.9之9種同功異型物。九種同功異型物之組織定位不同。Na V1.4為骨骼肌之主要鈉通道，且Na V1.5為心肌細胞之主要鈉通道。Na V1.7、1.8及1.9主要位於周邊神經系統，而Na V1.1、1.2、1.3及1.6為見於中樞與周邊神經系統中之神經元通道。九種同功異型物之功能特性類似，但其電壓依賴性及動力學特性之細節不同(Catterall, W. A., Goldin, A. L.及Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol. Rev. 57(4), 第397頁(2005))。
在其發現後，Na V1.8通道鑑別為用於鎮痛之可能目標(Akopian, A.N., L. Sivilotti及J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562):第257-62頁)。此後，已顯示Na V1.8為一種鈉電流載體，其保持小型背根神經節(DRG)神經元中之動作電位產生(Blair, N.T.及B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na +current, TTX-resistant Na +current, and Ca 2+current in the action potentials of nociceptive sensory neurons .J. Neurosci., 2002. 22(23):第10277-90頁)。Na V1.8涉及受損神經元(如驅動神經性病變疼痛之彼等神經元)中之自發性產生(Roza, C.等人, The tetrodotoxin-resistant Na +channel Na V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice .J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): 第921-6頁；Jarvis, M.F.等人, A-803467, a potent and selective Na V1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci.U S A, 2007. 104(20): 第8520-5頁；Joshi, S.K.等人, Involvement of the TTX-resistant sodium channel Na V1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): 第75-82頁；Lai, J.等人, Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na V1.8. Pain, 2002. 95(1-2): 第143-52頁；Dong, X.W.等人, Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na V1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats .Neuroscience, 2007. 146(2):第812-21頁；Huang, H.L.等人, Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves .Mol. Pain, 2008. 4: 第33頁；Black, J.A.等人, Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann. Neurol., 2008. 64(6): 第644-53頁；Coward, K.等人, Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states .Pain, 2000. 85(1-2):第41-50頁；Yiangou, Y.等人, SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves .FEBS Lett., 2000. 467(2-3):第249-52頁；Ruangsri, S.等人, Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Na V1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats .J. Biol. Chem. 286(46): 第39836-47頁)。表現Na V1.8之小DRG神經元包括涉及疼痛傳訊之疼痛感受器。Na V1.8在背根神經節之小型神經元中介導大振幅的動作電位(Blair, N.T.及B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na +current, TTX-resistant Na +current, and Ca 2+current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23):第10277-90頁)。Na V1.8為疼痛感受器中快速反覆動作電位及受損神經元之自發性活動所必需。(Choi, J.S.及S.G. Waxman, Physiological interactions between Na V1.7 and Na V1.8 sodium channels: a computer simulation study .J. Neurophysiol. 106(6): 第3173-84頁；Renganathan, M., T.R. Cummins及S.G. Waxman, Contribution of Na( V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J. Neurophysiol., 2001. 86(2): 第629-40頁；Roza, C.等人, The tetrodotoxin-resistant Na +channel Na V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice .J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): 第921-6頁)。在去極化或受損DRG神經元中，Na V1.8似乎為過度興奮之驅動因子(Rush, A.M.等人, A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006. 103(21):第8245-50頁)。在一些動物疼痛模型中，已顯示DRG中Na V1.8 mRNA表現量增加(Sun, W.等人, Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): 第359-75頁；Strickland, I.T.等人, Changes in the expression of Na V1.7, Na V1.8 and Na V1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain .Eur. J. Pain, 2008. 12(5): 第564-72頁；Qiu, F.等人, Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na V1.8 and Na V1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain . Neurosci. Lett., 512(2):第61-6頁)。
本發明人已發現一些電壓閘控型鈉通道抑制劑由於例如不良治療範圍(例如，由於缺乏Na V同功異型物選擇性、低效能及/或其他原因)而作為治療劑具有侷限性。因此，仍需要研發選擇性電壓閘控型鈉通道抑制劑，諸如選擇性Na V1.8抑制劑。
在一個態樣中，本發明係關於一種本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
在又一態樣中，本發明係關於一種藉由向個體投與該化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物來抑制該個體中之電壓閘控型鈉通道之方法。
在又一態樣中，本發明係關於一種用於治療個體中之多種疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度之方法，該等疾病、病症或病狀包括但不限於慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術(herniorrhaphy)疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽及心律不整，該方法係藉由向個體投與該化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物來進行。
在一個態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N、N +-O -或N +-CH 3； X 9a為N或CR 9a； R 3a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 4a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a'獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為C 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b'獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i) 若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (ii)     若Y為 ，X 3b為N，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (iii)    若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為N，則R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之不超過三者為H；且 (iv)    若X 9a為N，Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為鹵基；且 (v) 若X 9a為N，Y為 ，X 4b為CR 4b，X 5b為CR 5b，且X 6b為CR 6b，則： R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為H；或 Z經一或多個R z取代。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； Y為 或 ； X 3d為N或CR 3d； R 2d、R 3d及R 4d如下文所定義： (i) R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH； R 3d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基；且 R 4d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；或 (ii)     R 2d及R 3d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： 或 ；且 R 4d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；或 (iii)    R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH；且 R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： 、 、 、 、 、 或 ； R 5d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 6d為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 7d為C 1-C 6烷基；且 R 9d為C 1-C 6烷基； 其限制條件為： (i) 若Y'為 且X 3d為CR 3d，則R 2d、R 3d、R 4d、R 5d及R 6d中之不超過四者為H；且 (ii)     若Y'為 且X 3d為N，則R 2d、R 4d、R 5d及R 6d中之不超過三者為H。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3k為N或CH； X 4k為N或CH； X 5k為N或CR 5k； X 6k為N、N +-O -或CR 6k； R 5k為H、C 1-C 6烷氧基、-OH、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2或-N(CH 3)(CH 2CH 2OCH 3)； R 6k為H、-OH、C 1-C 6烷氧基或-C(O)NH 2； R 2L為C 1-C 6烷基； R 4L為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-；且 R 5L為H、鹵基或C 1-C 6烷基， 其限制條件為： (i) X 3k、X 4k及X 5k中之至少一者為N，或X 6k為N或N +-O -； 且 (ii)     X 3k、X 4k、X 5k及X 6k中之不超過兩者為N；且 (iii)    若X 6k為N +-O -，則X 3k及X 4k為CH，且X 5k為CR 5k；且 (iv)    若X 5k為N，則X 4k為N。
出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics,第75版鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, Smith, M. B.及March, J.編,John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「本發明之化合物」係指如本文所描述之式(I)、式(II)及式(III)之化合物及其所有實施例(例如，式(I-A)、式(I-B)、式(I-C)、式(I-D)、式(I-E)、式(I-F)、式(I-G)、式(II-A)、式(II-B)、式(II-C)、式(III-A)等)，以及表A及表B中所鑑別之化合物。
如本文所描述，本發明之化合物包含多個可變基團(例如X 5a、R 4a、Y、Z等)。如一般熟習此項技術者將認識到，本發明所設想之基團之組合為引起形成穩定或化學上可行之化合物的組合。在此上下文中，術語「穩定」係指當化合物經受允許其產生、偵測及較佳地其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之用途的條件時，實質上不改變。在一些實施例中，穩定化合物或化學可行化合物為當在不存在水分或其他化學反應性條件下保持於40°C或更低之溫度下至少一週時實質上未改變的化合物。
本文所描繪之化學結構意欲理解為一般熟習此項技術者可理解之化學結構。舉例而言，關於式(III)及式(III-A)，X 6k及X 5k由雙鍵連接，且X 5k及X 4k由單鍵連接，即使此等基團之間的鍵可能被化學結構中之原子標記遮擋。此外，化學結構中描繪為「CF 3」或「F 3C」之取代基係指三氟甲基取代基，無論化學結構中呈現哪種描述。
如本文所用，術語「鹵基」意指F、Cl、Br或I。
如本文所用，術語「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含有不飽和且具有指定碳原子數，藉由單鍵連接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團。舉例而言，「C 1-C 6烷基」為具有一至六個碳原子的烷基。
如本文所用，術語「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有一或多個碳-碳雙鍵且具有指定碳原子數，藉由單鍵連接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團。舉例而言，「C 2-C 6烯基」為具有二至六個碳原子的烯基。
如本文所用，術語「環烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、具有指定碳環原子數且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的穩定、非芳族、單環或雙環(稠合、橋接或螺接)飽和烴基團。舉例而言，「C 3-C 8環烷基」為具有三至八個碳原子的環烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為具有指定碳原子數的烷基。舉例而言，「C 1-C 6烷氧基」為式-OR a之基團，其中R a為具有一至六個碳原子的烷基。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指具有指定碳原子數的烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵基置換。舉例而言，「C 1-C 6鹵烷基」為具有一至六個碳原子的烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵基置換。
如本文所用，術語「鹵烯基」係指具有指定碳原子數之烯基，其中烯基之一或多個氫原子經鹵基置換。舉例而言，「C 1-C 6」為具有一至六個碳原子之烯基，其中烯基之一或多個氫原子經鹵基置換。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指具有指定碳原子數的烷氧基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵基置換。
如本文所用，術語「伸烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含有不飽和且具有指定碳原子數，藉由兩個單鍵連接至分子之其餘部分的二價、直鏈或分支鏈烴鏈基團。舉例而言，「C 1-C 6伸烷基」為具有一至六個碳原子的伸烷基。
如本文所用，術語「伸烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有一或多個碳-碳雙鍵且具有指定碳原子數，藉由兩個單鍵連接至分子之其餘部分的二價、直鏈或分支鏈烴鏈基團。舉例而言，「C 2-C 6伸烯基」為具有一至六個碳原子之伸烯基。
如本文所用，術語「伸鹵烷基」係指具有指定碳原子數之伸烷基，其中伸烷基之一或多個氫原子經鹵基置換。舉例而言，「C 1-C 6伸鹵烷基」為具有一至六個碳原子之伸烷基，其中伸烷基之一或多個氫原子經鹵基置換。
如本文所用，術語「雜環基」係指一或多個環原子為雜原子(例如，獨立地選自N、O、P及S之雜原子)、具有指定環原子數且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的穩定、非芳族、單環、雙環或三環(稠合、橋接或螺接)基團。雜環可為飽和的，或可含有一或多個雙鍵或參鍵。在一些實施例中，「雜環基」具有指定環成員數，其中一或多個環成員為獨立地選自氧、硫、氮及磷之雜原子，且環系統中之各環含有3至7個環成員。舉例而言，6員雜環基包括總共6個環成員，其中之至少一者為雜原子(例如，獨立地選自N、O、P及S之雜原子)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有指定環原子數的穩定單環、雙環或三環基團，其中系統中之至少一個環為芳族，系統中之至少一個芳族環含有一或多個雜原子(例如，一或多個獨立地選自N、O、P及S之雜原子)。在一些實施例中，系統中之各環含有3至7個環成員。舉例而言，6員雜芳基包括總共6個環成員，其中之至少一者為選自N、S、O及P之雜原子。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」或術語「雜芳族」互換使用。
如本文所用，諸如「*2」及「*3」之標記，諸如以下結構中所示之標記，表示對應R基團(在此情況下，分別為R 2d及R 3d基團)所連接之碳原子： 及 。
類似地，以下結構中之「*3」及「*4」表示R 3d及R 4d基團分別連接之碳原子： 、 、 、 、 、 及 。
除非另外指定，否則本發明之化合物(無論由化學名稱或化學結構鑑別)包括由本文所提供之化學名稱及化學結構鑑別的化合物之全部立體異構物(例如，鏡像異構物及非鏡像異構物)、雙鍵異構物(例如，( Z)及( E))、構形異構物及互變異構物。此外，單一立體異構物、雙鍵異構物、構形異構物及互變異構物，以及立體異構物、雙鍵異構物、構形異構物及互變異構物之混合物皆在本發明之範疇內。
如本文所用，在任何化學結構或式中，諸如在以下結構中，與化合物之立體中心連接之非粗體直鏈鍵 , 表示未指定立體中心之組態。化合物可在立構中心具有任何組態或組態之混合物。
如本文所用，當與對掌性化合物結合使用時，前綴「 外消旋-」係指化合物之外消旋混合物。
如本文所用，當與對掌性化合物結合使用時，前綴「 rel-」係指具有未知絕對組態之單一鏡像異構物。在帶有「 rel-」前綴之化合物中，化學名稱中之( R)-及( S)-指定符反映化合物之相對立體化學，但未必反映化合物之絕對立體化學。若給定立構中心之相對立體化學未知，則不提供立體化學指定符。
如本文所用，當提及本發明之化合物時，術語「化合物」係指除了在分子之組成原子中可能存在同位素變化以外，具有相同化學結構之分子的集合。術語「化合物」包括此類分子之集合，而與含有該分子集合之既定樣本之純度無關。因此，術語「化合物」包括呈純形式、呈與一或多種其他物質之混合物(例如，溶液、懸浮液、膠質或醫藥組合物，或劑型)形式或呈水合物、溶劑合物或共晶體形式的此類分子之集合。
除非另外指定，否則在說明書及申請專利範圍中，在任何本發明化合物中不特定稱為特定同位素之任何原子意欲表示指定元素之任何穩定同位素。在實例中，當原子不特定稱為任何本發明化合物中之特定同位素時，未進行增濃特定同位素之原子工作，且因此一般熟習此項技術者應理解，此類原子可能大致以指定元素之天然豐度同位素組成存在。
如本文所用，當提及同位素時，術語「穩定」意謂尚未知曉經歷自發放射性衰減之同位素。穩定同位素包括但不限於不存在V.S. Shirley及C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (1980年1月)中鑑別之衰減模式之同位素。
如本文所用，在說明書及申請專利範圍中，「H」係指氫，且包括氫之任何穩定同位素，亦即 1H及D。在實例中，當原子指定為「H」時，未進行增濃特定氫同位素之原子工作，且因此一般熟習此項技術者應理解，此類氫原子可能以大致氫之天然豐度同位素組成存在。
如本文所用，「 1H」係指氕。當本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之原子指定為氕時，氕在指定位置處以氕之至少天然豐度濃度存在。
如本文所用，「D」、「d」及「 2H」係指氘。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括在指定元素之大致天然豐度同位素組成下之各組成原子。
在一些實施例中，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括一或多個具有與指定元素之最高豐度同位素之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子(「經同位素標記之」化合物及鹽)。可商購且適用於本發明之穩定同位素之實例包括但不限於氫、碳、氮、氧及磷之同位素，例如分別為 2H、 13C、 15N、 18O、 17O及 31P。
經同位素標記之化合物及鹽可以多種有利方式使用，包括作為藥劑。在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為氘( 2H)標記的。經氘( 2H)標記之化合物及鹽為治療學上有用的，具有優於未經 2H標記之化合物之潛在治療優勢。一般而言，因下文所描述之動力學同位素作用之緣故，與未經同位素標記之化合物及鹽相比，經氘( 2H)標記之化合物及鹽可具有更高的代謝穩定性。較高的代謝穩定性直接轉換成活體內半衰期延長或劑量降低，此在大部分情形下將表示本發明之較佳實施例。經同位素標記之化合物及鹽可通常藉由以下來製備：進行合成流程、實例及相關描述中所揭示之程序，用易於獲得的經同位素標記之反應物替代未經同位素標記之反應物。
經氘( 2H)標記之化合物及鹽可藉由一級動力學同位素效應操縱該化合物之氧化代謝率。一級動力學同位素效應為由同位素核交換引起的化學反應之速率改變，同位素核交換又由參與反應之共價鍵之基態能量改變引起。較重的同位素之交換通常引起化學鍵之基態能量之降低且因此引起限速鍵斷裂之減少。若鍵斷裂發生在沿著多產物反應座標的鞍點區域中或附近，則可實質上改變產物分佈比率。舉例而言，若氘鍵結至不可交換位置處之碳原子，則k H/k D=2-7之速率差異為典型的。關於其他論述，參見S. L. Harbeson及R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，其以引用的方式併入本文中。
在本發明之經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的既定位置處併入的同位素(例如氘)之濃度可由同位素增濃因數定義。如本文所用，術語「同位素增濃因數」意謂在同位素標記之化合物(或鹽)中之既定位置處之同位素的豐度與該同位素的天然豐度之間的比率。
當本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之原子指定為氘時，此類化合物(或鹽)之針對此原子之同位素增濃因數為至少3000 (約45%氘併入)。在一些實施例中，同位素增濃因數為至少3500 (約52.5%氘併入)、至少4000 (約60%氘併入)、至少4500 (約67.5%氘併入)、至少5000 (約75%氘併入)、至少5500 (約82.5%氘併入)、至少6000 (約90%氘併入)、至少6333.3 (約95%氘併入)、至少6466.7 (約97%氘併入)、至少6600 (約99%氘併入)或至少6633.3 (約99.5%氘併入)。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-O -。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為鹵基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 9a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物，R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C(O)OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為Cl。在其他實施例中，R 9a為Br。在其他實施例中，R 9a為-CH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H或-CH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 6a為H、-CN、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'獨立地為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'獨立地為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 2CH(CH 3) 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 2CH(CH 3) 2、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NHCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、-CH 3或-CF 3。在其他實施例中，R 3b為H。在其他實施例中，R 3b為-CH 3。在其他實施例中，R 3b為-CF 3。在其他實施例中，R 3b為D。在其他實施例中，R 3b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 3b為F。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為鹵基。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為F。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為D。在其他實施例中，R 6b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為鹵基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為F。在其他實施例中，R 2b為Cl。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為鹵基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烯基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4b為C 6-C 10芳基。在其他實施例中，R 4b為C 3-C 10環烷基。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基。在其他實施例中，該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-C(=CH 2)(CF 3)、-CH=C(CH 3) 2、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)、-C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1 -三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH、 -C(CH 3) 2(C(O)OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為H。在其他實施例中，R 4b為Cl。在其他實施例中，R 4b為-CH 3。在其他實施例中，R 4b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 4b為-CF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-(甲基- d 3 )環丙基。在其他實施例中，R 4b為-C( 13CD 3)(CH 3)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 2(CD 2OH)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。在其他實施例中，R 5b為鹵基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5b為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為F。在其他實施例中，R 5b為Cl。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5b為-CF 3。在其他實施例中，R 5b為-OCH 3。在其他實施例中，R 5b為環丙基。在其他實施例中，R 5b為D。在其他實施例中，R 5b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3) 2(CHF 2)。在其他實施例中，R 5b為-CH 2C(CH 3) 2F。在其他實施例中，R 5b為-CH=C(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-OCF 3。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)。在其他實施例中，R 5b為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 5b為苯基。在其他實施例中，R 5b為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 5b為環丁基。在其他實施例中，R 5b為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 5b為3,3-二氟-1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 5b為環戊基。在其他實施例中，R 5b為1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 5b為1-三氟甲基環戊基。在其他實施例中，R 5b為3,3-二氟-1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 5b為4,4-二氟-1-甲基環己基。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。在其他實施例中，R 5b為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、C 1-C 6烷基、-OH或-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為-N(C 1-C 6烷基) 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、-CH 3、-OH、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 2) 3、-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)或-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為-OH。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 2CH 2) 3。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經一至四個R z取代之5員至6員芳族或非芳族碳環。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為 、 、 、 、 、 、 、 或 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R z為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R z為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為-CH 3或-CF 3。在其他實施例中，R z為-CH 3。在其他實施例中，R z為-CF 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7b為-CH 3或-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 7b為-CH 3。在其他實施例中，R 7b為-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9b為-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10b為H或Cl。在其他實施例中，R 10b為H。在其他實施例中，R 10b為Cl。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物： (I-A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； X 9a為N或CR 9a； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b'獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i) 若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (ii)     若Y為 ，X 3b為N，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (iii)    若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為N，則R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之不超過三者為H；且 (iv)    若X 9a為N，Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為鹵基；且 (v) 若X 9a為N，Y為 ，X 4b為CR 4b，X 5b為CR 5b，且X 6b為CR 6b，則： R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為H；或 Z經一或多個R z取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-O -。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為鹵基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為Cl。在其他實施例中，R 9a為Br。在其他實施例中，R 9a為-CH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'獨立地為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 4烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基). 在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'獨立地為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NHCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、-CH 3或-CF 3。在其他實施例中，R 3b為H。在其他實施例中，R 3b為-CH 3。在其他實施例中，R 3b為-CF 3。在其他實施例中，R 3b為D。在其他實施例中，R 3b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 3b為F。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為鹵基。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為F。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為D。在其他實施例中，R 6b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為鹵基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為F。在其他實施例中，R 2b為Cl。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為鹵基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烯基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4b為C 6-C 10芳基。在其他實施例中，R 4b為C 3-C 10環烷基。在其他實施例中，R 4b為包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基。在其他實施例中，該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH=C(CH 3) 2、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH), -C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3), -C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為H。在其他實施例中，R 4b為Cl。在其他實施例中，R 4b為-CH 3。在其他實施例中，R 4b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 4b為-CF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CHF 2)。在其他實施例中，R 4b為-CH 2C(CH 3) 2F。在其他實施例中，R 4b為-CH=C(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-OCF 3 。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 4b為苯基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為環丁基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為4,4-二氟-1-甲基環己基。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。在其他實施例中，R 5b為鹵基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5b為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為F。在其他實施例中，R 5b為Cl。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5b為-CF 3。在其他實施例中，R 5b為-OCH 3。在其他實施例中，R 5b為環丙基。在其他實施例中，R 5b為D。在其他實施例中，R 5b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、C 1-C 6烷基或-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、-CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 2CH 3) 2或-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 2CH 3) 2。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經一至四個R z取代之5員至6員芳族或非芳族碳環。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為 、 、 、 、 、 、 或 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7b為-CH 3或-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 7b為-CH 3。在其他實施例中，R 7b為-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9b為-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10b為H或Cl。在其他實施例中，R 10b為H。在其他實施例中，R 10b為Cl。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物： (I-B) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X 5a為N或N +-O -；
R 3a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2；
R 4a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2；
R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；
R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2；
各R a'獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2；
Y為 、 、 、 或 ；
X 2b為N或CR 2b；
X 3b為N或CR 3b；
X 4b為N或CR 4b；
X 5b為N或CR 5b；
X 6b為N或CR 6b；
Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環；
R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；
R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；
R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；
R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；
R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；
R 7b為C 1-C 6烷基；
R 9b為C 1-C 6烷基；
R 10b為H或鹵基；
各R b'獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且
R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH；
其限制條件為：
(i)  若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-O -。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H或-CH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H。在其他實施例中，R 3a為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3a為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 4烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NHCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為鹵基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 9a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C(O)OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為Cl。在其他實施例中，R 9a為Br。在其他實施例中，R 9a為-CH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為R 3b為H、-CH 3或-CF 3。在其他實施例中，R 3b為H。在其他實施例中，R 3b為-CH 3。在其他實施例中，R 3b為-CF 3。在其他實施例中，R 3b為D。在其他實施例中，R 3b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 3b為F。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為鹵基。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為F。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為D。在其他實施例中，R 6b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為鹵基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為F。在其他實施例中，R 2b為Cl。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為鹵基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烯基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4b為C 6-C 10芳基。在其他實施例中，R 4b為C 3-C 10環烷基。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基。在其他實施例中，該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH=C(CH 3) 2、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH), -C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3), -C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為H。在其他實施例中，R 4b為Cl。在其他實施例中，R 4b為-CH 3。在其他實施例中，R 4b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 4b為-CF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CHF 2)。在其他實施例中，R 4b為-CH 2C(CH 3) 2F。在其他實施例中，R 4b為-CH=C(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-OCF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 4b為苯基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為環丁基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為4,4-二氟-1-甲基環己基。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。在其他實施例中，R 5b為鹵基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5b為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為F。在其他實施例中，R 5b為Cl。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5b為-CF 3。在其他實施例中，R 5b為-OCH 3。在其他實施例中，R 5b為環丙基。在其他實施例中，R 5b為D。在其他實施例中，R 5b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、C 1-C 6烷基或-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為R 6b為H、-CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 2CH 3) 2或-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 2CH 3) 2。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經一至四個R z取代之5員至6員芳族或非芳族碳環。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為 、 、 、 、 、 、 或 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7b為-CH 3或-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 7b為-CH 3。在其他實施例中，R 7b為-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9b為-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10b為H或Cl。在其他實施例中，R 10b為H。在其他實施例中，R 10b為Cl。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物： (I-C) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為C 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i) 若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 4烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NHCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為鹵基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為Cl。在其他實施例中，R 9a為Br。在其他實施例中，R 9a為-CH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b及R 3b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、-CH 3或-CF 3。在其他實施例中，R 3b為H。在其他實施例中，R 3b為-CH 3。在其他實施例中，R 3b為-CF 3。在其他實施例中，R 3b為D。在其他實施例中，R 3b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 3b為F。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為鹵基。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為F。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為D。在其他實施例中，R 6b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為鹵基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為F。在其他實施例中，R 2b為Cl。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為鹵基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烯基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4b為C 6-C 10芳基。在其他實施例中，R 4b為C 3-C 10環烷基。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基。在其他實施例中，該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH=C(CH 3) 2、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH), -C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為H。在其他實施例中，R 4b為Cl。在其他實施例中，R 4b為-CH 3。在其他實施例中，R 4b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 4b為-CF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CHF 2)。在其他實施例中，R 4b為-CH 2C(CH 3) 2F。在其他實施例中，R 4b為-CH=C(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-OCF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH) 。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 4b為苯基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為環丁基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為4,4-二氟-1-甲基環己基。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。在其他實施例中，R 5b為鹵基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5b為或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為F。在其他實施例中，R 5b為Cl。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5b為-CF 3。在其他實施例中，R 5b為-OCH 3。在其他實施例中，R 5b為環丙基。在其他實施例中，R 5b為D。在其他實施例中，R 5b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、C 1-C 6烷基或-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、-CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 2CH 3) 2或-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 2CH 3) 2。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經一至四個R z取代之5員至6員芳族或非芳族碳環。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為 、 、 、 、 、 、 或 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7b為-CH 3或-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 7b為-CH 3。在其他實施例中，R 7b為-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9b為-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10b為H或Cl。在其他實施例中，R 10b為H。在其他實施例中，R 10b為Cl。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物： (I-D) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 2b為N或CR 2b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2；且 R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為-OH或-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 2b為H。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或-CH 3。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、C 1-C 6烷基或-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、-CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 2CH 3) 2或-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH 2CH 3) 2。在其他實施例中，R 6b為-N(CH 2CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經一至四個R z取代之5員至6員芳族或非芳族碳環。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為 、 、 、 、 、 、 或 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。在其他實施例中，Z為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-D)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R z為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物： (I-E) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 3b為N或CR 3b； X 6b為N或CR 6b； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基， 其限制條件為若X 3b為CR 3b且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-O -。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 4烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NHCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為或 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為鹵基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為Cl。在其他實施例中，R 9a為Br。在其他實施例中，R 9a為-CH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3b為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、-CH 3或-CF 3。在其他實施例中，R 3b為H。在其他實施例中，R 3b為-CH 3。在其他實施例中，R 3b為-CF 3。在其他實施例中，R 3b為F。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6b為鹵基。在其他實施例中，R 6b為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 6b為H。在其他實施例中，R 6b為F。在其他實施例中，R 6b為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為鹵基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為F。在其他實施例中，R 2b為Cl。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為鹵基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烯基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為C 6-C 10芳基。在其他實施例中，R 4b為C 3-C 10環烷基。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基。在其他實施例中，該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CH=C(CH 3) 2、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)、-C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為H。在其他實施例中，R 4b為Cl。在其他實施例中，R 4b為-CH 3。在其他實施例中，R 4b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)。在其他實施例中，R 4b為-CF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-CH=C(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CHF 2)。在其他實施例中，R 4b為-CH 2C(CH 3) 2F。在其他實施例中，R 4b為-OCF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 4b為苯基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為環丁基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為4,4-二氟-1-甲基環己基。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。在其他實施例中，R 5b為鹵基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5b為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-E)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。在其他實施例中，R 5b為H。在其他實施例中，R 5b為F。在其他實施例中，R 5b為Cl。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5b為-CF 3。在其他實施例中，R 5b為-OCH 3。在其他實施例中，R 5b為環丙基。在其他實施例中，R 5b為D。在其他實施例中，R 5b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物： (I-F) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N、N +-O -或N +-CH 3； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 3b為N或CH； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-O -。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、C 1-C 6烷氧基、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OH、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a'取代；且各R a'為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)NH(CH 3) 2或-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-C(O)NH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-NHC(O)NHCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(NH)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-SO 2NH 2。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。在其他實施例中，R 6a為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H或-CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為-CH 3、-CH 2OH或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為鹵基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烯基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH。在其他實施例中，R 4b為C 6-C 10芳基。在其他實施例中，R 4b為C 3-C 10環烷基。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基。在其他實施例中，該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b'取代；且各R b'獨立地為-CH 3或-CF 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=C(CH 3) 2、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)、-C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)或-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為Cl。在其他實施例中，R 4b為-CH 3。在其他實施例中，R 4b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-CF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-CH=C(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CHF 2)。在其他實施例中，R 4b為-CH 2C(CH 3) 2F。在其他實施例中，R 4b為-OCF 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)。在其他實施例中，R 4b為苯基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為環丁基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4b為環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為3,3-二氟-1-甲基環戊基。在其他實施例中，R 4b為4,4-二氟-1-甲基環己基。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。在其他實施例中，R 4b為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。在其他實施例中，R 5b為鹵基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5b為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCH 3或環丙基。在其他實施例中，R 5b為F。在其他實施例中，R 5b為Cl。在其他實施例中，R 5b為-CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 5b為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5b為-CF 3。在其他實施例中，R 5b為-OCH 3。在其他實施例中，R 5b為環丙基。在其他實施例中，R 5b為D。在其他實施例中，R 5b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物： (I-G) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 3b為N或CH； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代；且 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5a為N +-O -。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為C 1-C 4烷氧基。在其他實施例中，R 6a為-NH(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 6a為-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、C(O)NH 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。在其他實施例中，R 6a為H。在其他實施例中，R 6a為-CN。在其他實施例中，R 6a為-OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-NH(CH 3)。在其他實施例中，R 6a為-OH。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 6a為C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OH。在其他實施例中，R 6a為-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 6a為-C(S)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、鹵基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為鹵基。在其他實施例中，R 9a為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 9a為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-C(O)OCH 3。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9a為H、Cl、Br、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為H。在其他實施例中，R 9a為Cl。在其他實施例中，R 9a為Br。在其他實施例中，R 9a為-OCH 3。在其他實施例中，R 9a為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9a為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3b為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2b為鹵基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2b為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2b為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為F。在其他實施例中，R 2b為Cl。在其他實施例中，R 2b為-CH 3。在其他實施例中，R 2b為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 3。在其他實施例中，R 2b為-OCH 2CH 2CH 2OH。在其他實施例中，R 2b為D。在其他實施例中，R 2b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4b為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4b為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在一些實施例中，本發明係關於一種式(I-G)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4b為-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2)(CH 3)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CH 2)(CH 3)。在其他實施例中，R 4b為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4b為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4b為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4b為D。在其他實施例中，R 4b為-C(CD 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2；且 Y為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3c為鹵基。在其他實施例中，R 3c為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 3c為H。在其他實施例中，R 3c為F。在其他實施例中，R 3c為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4c為鹵基。在其他實施例中，R 4c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、F、-CN或-OCH 3。在其他實施例中，R 4c為H。在其他實施例中，R 4c為F。在其他實施例中，R 4c為-CN。在其他實施例中，R 4c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 5c為鹵基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5c為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、F、-CN、-CH 3、-CF 3、-OCH 3或-C(O)OCH 3。在其他實施例中，R 5c為H。在其他實施例中，R 5c為F。在其他實施例中，R 5c為-CN。在其他實施例中，R 5c為-CH 3。在其他實施例中，R 5c為-CF 3。在其他實施例中，R 5c為-OCH 3。在其他實施例中，R 5c為-C(O)OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、Cl、-OH、-CN、-OCH 3、C(O)NH 2或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為鹵基。在其他實施例中，R 6c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、Cl、-OH、-CN、-OCH 3或C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為H。在其他實施例中，R 6c為F。在其他實施例中，R 6c為Cl。在其他實施例中，R 6c為-OH。在其他實施例中，R 6c為-CN。在其他實施例中，R 6c為-OCH 3。在其他實施例中，R 6c為C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 9c為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9c為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 9c為-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 9c為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H、-CH 3、-CH 2OH、-CH 2OCH 3或-C(O)OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9c為H。在其他實施例中，R 9c為-CH 3。在其他實施例中，R 9c為-CH 2OH。在其他實施例中，R 9c為-CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 9c為-C(O)OCH 2CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d且R 3d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 3d為鹵基。在其他實施例中，R 3d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3d為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 3d為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 3d為C 1-C 6鹵烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d且R 3d為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-OCF 3。在其他實施例中，R 3d為H。在其他實施例中，R 3d為F。在其他實施例中，R 3d為Cl。在其他實施例中，R 3d為-CH 3。在其他實施例中，R 3d為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 3d為-CF 3。在其他實施例中，R 3d為-OCH 3。在其他實施例中，R 3d為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 3d為-OCF 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d；且R 2d及R 3d與其所連接之碳原子一起形成式 或式 之環。在其他實施例中，R 2d及R 3d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 2d及R 3d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d；且R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 、式 、式 、式 、式 、式 或式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 2d為鹵基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 2d為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為H、F、Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3或-CH 2OH。在其他實施例中，R 2d為H。在其他實施例中，R 2d為F。在其他實施例中，R 2d為Cl。在其他實施例中，R 2d為-OH。在其他實施例中，R 2d為-CH 3。在其他實施例中，R 2d為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 2d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 2d為-OCH 3。在其他實施例中，R 2d為-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 2d為-OCH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 2d為-OCF 3。在其他實施例中，R 2d為-CH 2OH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。在其他實施例中，R 4d為鹵基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4d為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 4d為-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 4d為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4d為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4d為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4d為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4d為C 3-C 6環烷基，其中該環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2C(CH 3) 3、-CF 3、-CH(CH 3)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCH 3、-OCH(CH 3) 2、-OC(CH 3) 3、-OCF 3、-C(CH 3) 2OH、-C(CH 3) 2(OCH 3)、-Si(CH 3) 3、-C(O)OCH 2CH 3、環丙基、1-氰基環丙基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、1-甲基環丁基或3,3-二氟環丁基。在其他實施例中，R 4d為H。在其他實施例中，R 4d為F。在其他實施例中，R 4d為Cl。在其他實施例中，R 4d為-CH 3。在其他實施例中，R 4d為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CH 2C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CF 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3)(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-OCH 3。在其他實施例中，R 4d為-OCH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4d為-OC(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-OCF 3。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2OH。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2(OCH 3)。在其他實施例中，R 4d為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-C(O)OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 4d為環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-氰基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4d為3,3-二氟環丁基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 5d為鹵基。在其他實施例中，R 5d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5d為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5d為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5d為-C(O)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5d為H、F、Cl、Br、-CH 3、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或-C(O)CH 3。在其他實施例中，R 5d為H。在其他實施例中，R 5d為F。在其他實施例中，R 5d為Cl。在其他實施例中，R 5d為Br。在其他實施例中，R 5d為-CH 3。在其他實施例中，R 5d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5d為-CF 3。在其他實施例中，R 5d為-OCH 3。在其他實施例中，R 5d為-C(O)CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6d為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6d為鹵基。在其他實施例中，R 6d為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6d為H、Cl或-CH 3。在其他實施例中，R 6d為H。在其他實施例中，R 6d為Cl。在其他實施例中，R 6d為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7d為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9d為-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物： (II-A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； X 3d為N或CR 3d； R 2d、R 3d及R 4d如以下所定義： (i) R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 3d為H或鹵基；且 R 4d為H、氯、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；或 (ii)     R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH；且 R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： 、 、 或 ； R 5d為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R 6d為H、鹵基或C 1-C 6烷基， 其限制條件為： (i) 若X 3d為N，則R 2d、R 4d、R 5d及R 6d中之不超過兩者為H；且 (ii)     若R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： , 則R 2d、R 5d及R 6d中之不超過兩者為H；且 (iii)    若R 4d為H，則R 2d為C 1-C 6烷基且R 5d為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 (iv)    若R 4d為氯，則R 2d為-OH或C 1-C 6烷基；且 (v) 若R 4d為-CH 3，則R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 2烷氧基；且 (vi)    若R 4d為-C(CH 3) 3，則R 2d為H、氯、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 (vii)   若R 4d為-CF 3，則R 2d為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 (viii)  若R 4d為-OCH 3，則R 2d為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且R 5d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 (ix)    若R 4d為-OC(CH 3) 3，則R 2d、R 3d、R 5d及R 6d中之不超過三者為H； (x) 若R 4d為-OCF 3，則R 2d為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 (xi)    若R 4d為環丙基，則R 2d為H、氯、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且R 6d為H或C 1-C 6烷基；且 (xii)   若R 2d為-OCH 3且R 4d為-CH 3，則R 5d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3c為鹵基。在其他實施例中，R 3c為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 3c為H。在其他實施例中，R 3c為F。在其他實施例中，R 3c為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4c為鹵基。在其他實施例中，R 4c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、F、-CN或-OCH 3。在其他實施例中，R 4c為H。在其他實施例中，R 4c為F。在其他實施例中，R 4c為-CN。在其他實施例中，R 4c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5c為鹵基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、F、-CN、-CH 3或-OCH 3。在其他實施例中，R 5c為H。在其他實施例中，R 5c為F。在其他實施例中，R 5c為-CN。在其他實施例中，R 5c為-CH 3。在其他實施例中，R 5c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、Cl、-OH、-CN、-OCH 3、-C(O)NH 2或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為鹵基。在其他實施例中，R 6c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、Cl、-OH、-CN、-OCH 3或-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為H。在其他實施例中，R 6c為F。在其他實施例中，R 6c為Cl。在其他實施例中，R 6c為-OH。在其他實施例中，R 6c為-CN。在其他實施例中，R 6c為-OCH 3。在其他實施例中，R 6c為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 9c為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9c為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 9c為-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 9c為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H、-CH 3、-CH 2OH、-CH 2OCH 3或-C(O)OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9c為H。在其他實施例中，R 9c為-CH 3。在其他實施例中，R 9c為-CH 2OH。在其他實施例中，R 9c為-CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 9c為-C(O)OCH 2CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d且R 3d為H或鹵基。在其他實施例中，R 3d為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d且R 3d為H或Cl。在其他實施例中，R 3d為H。在其他實施例中，R 3d為Cl。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CR 3d；且R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 、式 、式 或式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。在其他實施例中，R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成式 之環。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2d為鹵基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為H、F、Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 2d為H。在其他實施例中，R 2d為F。在其他實施例中，R 2d為Cl。在其他實施例中，R 2d為-OH。在其他實施例中，R 2d為-CH 3。在其他實施例中，R 2d為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 2d為-OCH 3。在其他實施例中，R 2d為-OCH 2CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為H、氯、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4d為-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 4d為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4d為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4d為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4d為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4d為或C 3-C 6環烷基，其中該環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2C(CH 3) 3、-CF 3、-CH(CH 3)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCH 3、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OCH 3)、-Si(CH 3) 3、-C(O)OCH 2CH 3、環丙基、1-氰基環丙基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、1-甲基環丁基或3,3-二氟環丁基。在其他實施例中，R 4d為H。在其他實施例中，R 4d為Cl。在其他實施例中，R 4d為-CH 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CH 2C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CF 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3)(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-OCH 3。在其他實施例中，R 4d為-OCF 3。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2(CH 2OCH 3)。在其他實施例中，R 4d為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-C(O)OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 4d為環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-氰基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4d為3,3-二氟環丁基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5d為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 5d為鹵基。在其他實施例中，R 5d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5d為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5d為H、F、Cl、Br、-CH 3、-C(CH 3) 3或-CF 3。在其他實施例中，R 5d為H。在其他實施例中，R 5d為F。在其他實施例中，R 5d為Cl。在其他實施例中，R 5d為Br。在其他實施例中，R 5d為-CH 3。在其他實施例中，R 5d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 5d為-CF 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6d為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 6d為鹵基。在其他實施例中，R 6d為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6d為H、Cl或-CH 3。在其他實施例中，R 6d為H。在其他實施例中，R 6d為Cl。在其他實施例中，R 6d為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物： (II-B) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； X 3d為N或CH； R 2d為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；且 R 5d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基， 其限制條件為： (i) 若R 2d為氯，則X 3d為N；且 (ii)     若R 4d為-CH 3且R 5d為-CH 3，則R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 2烷氧基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H或鹵基。在其他實施例中，R 3c為鹵基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H或F。在其他實施例中，R 3c為H。在其他實施例中，R 3c為F。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4c為鹵基。在其他實施例中，R 4c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、F、-CN或-OCH 3。在其他實施例中，R 4c為H。在其他實施例中，R 4c為F。在其他實施例中，R 4c為-CN。在其他實施例中，R 4c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、鹵基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5c為鹵基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、F或-OCH 3。在其他實施例中，R 5c為H。在其他實施例中，R 5c為F。在其他實施例中，R 5c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、Cl、-OH、-CN、-OCH 3、-C(O)NH 2或 。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為鹵基。在其他實施例中，R 6c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、Cl、-OH、-CN、-OCH 3或-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為H。在其他實施例中，R 6c為F。在其他實施例中，R 6c為Cl。在其他實施例中，R 6c為-OH。在其他實施例中，R 6c為-CN。在其他實施例中，R 6c為-OCH 3。在其他實施例中，R 6c為-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為 。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2d為鹵基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為F、Cl、-CH 3或-OCH 3。在其他實施例中，R 2d為F。在其他實施例中，R 2d為Cl。在其他實施例中，R 2d為-CH 3。在其他實施例中，R 2d為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4d為鹵基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烯基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-CH(CH 3)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)或-OCH 3。在其他實施例中，R 4d為Cl。在其他實施例中，R 4d為-CH 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CF 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3)(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-C(=CH 2)(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5d為鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5d為鹵基。在其他實施例中，R 5d為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5d為F、Cl、Br或-CH 3。在其他實施例中，R 5d為F。在其他實施例中，R 5d為Cl。在其他實施例中，R 5d為Br。在其他實施例中，R 5d為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物： (II-C) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； X 3d為N或CH； R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代； 其限制條件為： (i) 若R 2d為-OH，則R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；且 (ii)     若R 2d為-CH 3，則R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；且 (iii)    若R 2d為-OCH 3，則R 4d為C 2-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 3c為鹵基。在其他實施例中，R 3c為或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為H、F或-CH 3。在其他實施例中，R 3c為H。在其他實施例中，R 3c為F。在其他實施例中，R 3c為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 4c為鹵基。在其他實施例中，R 4c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4c為H、F、-CN或-OCH 3。在其他實施例中，R 4c為H。在其他實施例中，R 4c為F。在其他實施例中，R 4c為-CN。在其他實施例中，R 4c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 5c為鹵基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5c為H、F、-CN、-CH 3或-OCH 3。在其他實施例中，R 5c為H。在其他實施例中，R 5c為F。在其他實施例中，R 5c為-CN。在其他實施例中，R 5c為-CH 3。在其他實施例中，R 5c為-OCH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為鹵基。在其他實施例中，R 6c為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6c為H、F、-OH、-CN、-OCH 3或-C(O)NH 2。在其他實施例中，R 6c為H。在其他實施例中，R 6c為F。在其他實施例中，R 6c為-OH。在其他實施例中，R 6c為-CN。在其他實施例中，R 6c為-OCH 3。在其他實施例中，R 6c為-C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 9c為H。在其他實施例中，R 9c為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 9c為-(C 1-C 6伸烷基)-OH。在其他實施例中，R 9c為-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 9c為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9c為H、-CH 3、-CH 2OH、-CH 2OCH 3或-C(O)OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 9c為H。在其他實施例中，R 9c為-CH 3。在其他實施例中，R 9c為-CH 2OH。在其他實施例中，R 9c為-CH 2OCH 3。在其他實施例中，R 9c為-C(O)OCH 2CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3d為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 2d為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-OCH 3或-OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 2d為-OH。在其他實施例中，R 2d為-CH 3。在其他實施例中，R 2d為-CH 2CH 3。在其他實施例中，R 2d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 2d為-OCH 3。在其他實施例中，R 2d為-OCH 2CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。在其他實施例中，R 4d為鹵基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4d為C 1-C 6鹵烷氧基。在其他實施例中，R 4d為-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)。在其他實施例中，R 4d為-Si(C 1-C 6烷基) 3。在其他實施例中，R 4d為-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在其他實施例中，R 4d為(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4d為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4d為C 3-C 6環烷基，其中該環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。在一些實施例中，本發明係關於一種式(II-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4d為Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2C(CH 3) 3、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-OCF 3、-CH(CH 2)(OCH 3)、-Si(CH 3) 3、-C(O)OCH 2CH 3、環丙基、1-氰基環丙基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、1-甲基環丁基，或3,3-二氟環丁基。在其他實施例中，R 4d為Cl。在其他實施例中，R 4d為-CH 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 3) 2。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CH 2C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-CF 3。在其他實施例中，R 4d為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4d為-OCF 3。在其他實施例中，R 4d為-CH(CH 2)(OCH 3)。在其他實施例中，R 4d為-Si(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4d為-C(O)OCH 2CH 3。在其他實施例中，R 4d為環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-氰基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-甲基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4d為1-甲基環丁基。在其他實施例中，R 4d為3,3-二氟環丁基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6k為H、-OH或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3k為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4k為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為CR 5k。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為CR 5k且R 5k為H、C 1-C 6烷氧基、-OH、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2或-N(CH 3)(CH 2CH 2OCH 3)。在其他實施例中，R 5k為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為CR 5k且R 5k為H、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2或-N(CH 3)(CH 2CH 2OCH 3)。在其他實施例中，R 5k為H。在其他實施例中，R 5k為-OH。在其他實施例中，R 5k為-OCH 3。在其他實施例中，R 5k為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5k為-N(CH 3)(CH 2CH 2OCH 3)。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為N +-O -。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k且R 6k為H、-OH、-OCH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k且R 6k為H、-OH或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，R 6k為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k且R 6k為H、-OH或-OCH 3。在其他實施例中，R 6k為H。在其他實施例中，R 6k為-OH。在其他實施例中，R 6k為-OCH 3。在其他實施例中，R 6k為-C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2L為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4L為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4L為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4L為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4L為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4L為-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CF 3)或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4L為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4L為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4L為1-三氟甲基環丙基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5L為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5L為鹵基。在其他實施例中，R 5L為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5L為H、F、Cl或-CH 3。在其他實施例中，R 5L為H。在其他實施例中，R 5L為F。在其他實施例中，R 5L為Cl。在其他實施例中，R 5L為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物： (III-A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3k為N或CH； X 4k為N或CH； X 5k為N或CR 5k； X 6k為N、N +-O -或CR 6k； R 5k為H、C 1-C 6烷氧基、-OH或-OCH 2CH 2N(CH 3) 2； R 6k為H、-OH、C 1-C 6烷氧基或-C(O)NH 2； R 2L為C 1-C 6烷基； R 4L為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-；且 R 5L為H、鹵基或C 1-C 6烷基， 其限制條件為： (i) X 3k、X 4k、X 5k及X 6k中之不超過兩者為N；且 (ii)     若X 6k為N +-O -，則X 3k及X 4k為CH，且X 5k為CR 5k；且 (iii)    若X 5k為N，則X 4k為N。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6k為H、-OH或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3k為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4k為CH。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為CR 5k。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為CR 5k且R 5k為H、C 1-C 6烷氧基、-OH或-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5k為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 5k為CR 5k且R 5k為H、-OCH 3、-OH或-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在其他實施例中，R 5k為H。在其他實施例中，R 5k為-OCH 3。在其他實施例中，R 5k為-OH。在其他實施例中，R 5k為-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為N。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為N +-O -。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k且R 6k為H、-OH、-OCH 3或-C(O)NH 2。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k且R 6k為H、-OH或C 1-C 6烷氧基。在其他實施例中，C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6k為CR 6k且R 6k為H、-OH或-OCH 3。在其他實施例中，R 6k為H。在其他實施例中，R 6k為-OH。在其他實施例中，R 6k為-OCH 3。在其他實施例中，R 6k為-C(O)NH 2。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2L為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4L為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在其他實施例中，R 4L為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 4L為C 1-C 6鹵烷基。在其他實施例中，R 4L為(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4L為-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CF 3)或1-三氟甲基環丙基。在其他實施例中，R 4L為-C(CH 3) 3。在其他實施例中，R 4L為-C(CH 3) 2(CF 3)。在其他實施例中，R 4L為1-三氟甲基環丙基。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5L為H、鹵基或C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 5L為鹵基。在其他實施例中，R 5L為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，本發明係關於一種式(III-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5L為H、F、Cl或-CH 3。在其他實施例中，R 5L為H。在其他實施例中，R 5L為F。在其他實施例中，R 5L為Cl。在其他實施例中，R 5L為-CH 3。
在一些實施例中，本發明係關於一種選自表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於一種選自表A之化合物，亦即呈非鹽形式之化合物。
表 A.化合物結構及名稱。
2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-茚烷-5-基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,4-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(5-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-環丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-環丙基-2-氟-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-甲基茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(3-氟-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(3-三級丁基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(3-乙氧基-2-氟-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-氯-3-乙基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(2-氯-5-氟-4-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(5-乙醯基-2-甲氧基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁氧基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,4-二異丙基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(2-三級丁基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,3-二甲氧基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基)-1 H-喹啉-4-酮
2-茚烷-4-基-1 H-喹啉-4-酮 2-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(1-甲基吲哚-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,3-二氟苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(2,6-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-異丙氧基-3,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(3,4-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,5-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2,6-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-四氫萘-6-基-1 H-喹啉-4-酮
2-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,3-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(鄰甲苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-甲氧基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[2,3-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(6-氯茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-氟-4,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(3-氯-2,4-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(3-三級丁氧基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[2-丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(3,5-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-羥基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(2-異丙氧基-4,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-6-氟- 1 H-喹啉-4-酮 6-氟-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]- 1 H-喹啉-4-酮
2-(4-乙基-3,5-二甲基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-[4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-[4-(1,1-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氧負離子基-1 H-1,5-萘啶-5-鎓-4-酮 2-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-6-甲酸甲酯
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(4-三級丁基-2-氯-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,8-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲酸乙酯
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(2-甲基-4-三甲基矽烷基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(2-甲基-4-三甲基矽烷基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
6-氟-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 7-氟-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
6-氟-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 7-氟-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
4-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯基)-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(2,4,5-三甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氟-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基苯基)-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 1-[3-甲基-4-(4-側氧基-1 H-喹啉-2-基)苯基]環丙基腈
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮
6-氟-5-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 6-氟-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氯-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮
7-氟-5-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-8-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-8-氟-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6,7-二氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6,7-二氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5,6-二氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5,6-二氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-7-甲腈 6-氟-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮
2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-喹啉-7-甲腈 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-羥基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 3-甲基-4-(4-側氧基-1 H-喹啉-2-基)苯甲酸乙酯
2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 4-側氧基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
6-氟-2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
6-氟-2-(2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 6-氟-2-(5-氟-4-異丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮
6-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮
2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氟-6-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮
6-氟-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 6-氟-2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸
2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 2-(6-三級丁基-2-氟-3-吡啶基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
6-氟-5-甲氧基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(6-三級丁基-4-甲基-3-吡啶基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 2-(1,6-吲唑-5-基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮 2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-1,6-二氫-1,6-萘啶-4,5-二酮
2-(1,5-二甲基吲哚-6-基)-1 H-喹啉-4-酮 4-側氧基-2-[8-(三氟甲基)-3-喹啉基]-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氫-1,6-萘啶-4,5-二酮 2-[2,5-二甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,6-二氫-1,6-萘啶-4,5-二酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,7-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-4,5-二酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 5-甲氧基-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-8-甲基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
4-側氧基-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基- 乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2-氯-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 4-側氧基-2-(3,3,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
4-側氧基-2-(1,1,4-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-乙基-2,4-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 4-側氧基-2-(2,2,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
4-側氧基-2-(2,2,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-2-氟-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(2-羥基-3-喹啉基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 4-側氧基-2-(1,1,4,7-四甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-氯-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
4-側氧基-2-(3,3,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-異丙基-2,4-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
4-側氧基-2-[8-(三氟甲基)-3-喹啉基]-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 4-側氧基-2-(1,1,4,4,7-五甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
   4-側氧基-2-(1,1,4,4-四甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-(三級丁基)-2,6-二氟苯基)-4-羥基-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-4,5-二醇 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯
2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-4,5-二醇 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮
6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮 6-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(羥基甲基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-異戊氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
3-氯-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮
6-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮 7-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(甲基胺基)-1,6-萘啶-4-醇
2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N,N-二甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-硫代甲醯胺 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,7-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-6-甲腈
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲醯胺 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1H-喹啉-4-酮
(S)-2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮    (R)-2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮 2-(5-溴-6-三級丁基-2-氯-3-吡啶基)-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-異丙基-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-[4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮
2-(4-異丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮
   2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,7-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5,7-二氟-1 H-喹啉-4-酮 2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮
3-溴-2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-甲氧基-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-乙氧基-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[2-(二異丁基胺基)-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[2-(二丙基胺基)-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[2-[丁基(乙基)胺基]-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[2-[丁基(甲基)胺基]-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[2-(二甲基胺基)-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基苯基)-2-甲基丙酸 2-(5-氯-4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-(三級丁基)-2-甲基苯基)-5-羥基喹啉-4(1H)-酮
在一些實施例中，本發明係關於一種選自表B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於一種選自表B之化合物，亦即呈非鹽形式之化合物。
表 B.化合物結構及名稱。
2-(5-氯-4-環丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基--2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氟-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-4-苯基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-4-環戊基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 (R)-2-(5-氯-2-甲基-4-(2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
(S)-2-(5-氯-2-甲基-4-(2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-2-甲基-4-螺[2.3]己-5-基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[4-(1-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-((1R,5R)-雙環[3.1.0]己-1-基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-((1S,5S)-雙環[3.1.0]己-1-基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-2-甲基-4-降冰片烷-2-基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-4-(2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-(3-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-((1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-4-三甲基矽烷基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺    2-(5-氯-2-甲基-6-苯基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[6-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-6-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[6-(1-雙環[2.1.1]己基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
(R)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 (S)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丁基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-6-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環戊基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-5-氯-3-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-5-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-2,3-二氟-6-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 5-三級丁基-2-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-4-氯-苯甲酸甲酯
2-[4-三級丁基-5-氯-2-(羥基甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮 2-[5-氯-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 2-(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
2-(5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
2-(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-2-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-3-氯-6-甲基-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸
2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-2-甲基-4-((1R,3r,5S)-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-4-((1R,3s,5S)-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙酸
2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 (R)-2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
(S)-2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基-苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸
(S)-2-(4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸 (R)-2-(4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 [2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]脲
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 1-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]-3-甲基-脲
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)- N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(二甲基胺基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲脒 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-噁唑-2-基-1 H-喹啉-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-甲基-2-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-吡嗪-2-基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基三唑-4-基) -1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
5-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]-4-甲基-噁唑-2-甲酸乙酯 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-[1-(三氟甲基)吡唑-3-基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-甲基吡唑-1-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 6-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-側氧基-1 H-嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1H-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺 2-(5-三級丁基-4-氯-2-甲基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-三級丁基-4-氯-2-異丙基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮
2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(4-(三級丁基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮 2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
(S)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 (R)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-磺醯胺 2-(2-甲基-4-(2-(甲基-d 3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6 )-5-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-6-(2-(甲基- d 3 )丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6 )吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2-(甲基- d 3 )丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6 )苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-4-(1-(甲基-d 3)環丙基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-2-甲基-4-(2-(甲基-d 3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d 6)苯基-3-d)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-3- 13C-3,3,3-d 3)苯基-3,6-d 2)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺 2-(5-氯-4-(1-羥基-2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,3,3,3-d5)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物4-側氧基-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-[4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於一種選自以下之化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 及 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-(三級丁基)-3-氯-2-氟-6-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(5-氯-4-環丁基-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-(三級丁基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物(R)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物(S)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(R)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(R)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺，其中當兩種非鏡像異構物 rel-(R)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈及 rel-(S)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈藉由如實例85中所描述之SFC分離時，該化合物具有對應於第一溶離異構物之立體化學。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(S)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(S)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺，其中當兩種非鏡像異構物 rel-(R)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈及 rel-(S)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈藉由如實例85中所描述之SFC分離時，該化合物具有對應於第二溶離異構物之立體化學。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(3-氯-2-氟-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(5-氯-2-甲基-6-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-(三級丁基)-5-氯-3-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(4-(雙環[3.1.0]己-3-基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物(S)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物 , 或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物(R)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(S)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(S)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺，其中當兩種非鏡像異構物 rel-(S)-2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺及 rel-(R)-2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺藉由如實例84中所描述之SFC分離時，該化合物具有對應於第一溶離異構物之立體化學。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。
在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(R)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於化合物 rel-(R)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺，其中當兩種非鏡像異構物 rel-(S)-2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺及 rel-(R)-2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺藉由如實例84中所描述之SFC分離時，該化合物具有對應於第二溶離異構物之立體化學。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之前述化合物。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文所用。 鹽、組合物、用途、調配物、投與及其他藥劑  醫藥學上可接受之鹽及組合物
如本文中所論述，本發明提供化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其為電壓閘控型鈉通道之抑制劑，且因此本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於治療包括(但不限於)以下的疾病、病症及病狀：慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽或心律不整。因此，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中此等組合物包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷的範圍內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理的效益/風險比相稱的鹽。本發明之化合物之「醫藥學上可接受之鹽」包括任何無毒性鹽，其在向接受者投與後能夠直接地或間接地提供本發明之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。鹽可呈純形式、呈與一或多種其他物質之混合物(例如溶液、懸浮液或膠質)形式，或呈水合物、溶劑合物或共晶體形式。如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為電壓閘控型鈉通道之抑制劑。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge,等人在以引用之方式併入本文中的 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適的無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼的醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽的實例為胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸或諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。衍生於適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
如本文所描述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文所用，其包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散液或懸浮液助劑、界面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物，如適合於所需特定劑型。雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質諸如因產生任何不合需要之生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用而與本發明化合物不相容，否則預期其使用屬於本發明範疇內。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒性相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷而存在於組合物中。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 化合物及醫藥學上可接受之鹽及組合物之用途
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制個體中之電壓閘控型鈉通道之方法，其包含向該個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在另一態樣中，電壓閘控型鈉通道為Na V1.8。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽或心律不整或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁或心律不整或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之腸痛或減輕其嚴重程度的方法，其中腸痛包含發炎性腸病疼痛、克羅恩氏病(Crohn's disease)疼痛、腸激躁症候群、子宮內膜異位、多囊卵巢病、輸卵管炎、子宮頸炎或間質性膀胱炎疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之神經性病變疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，神經性病變疼痛包含疱疹後神經痛、小型纖維神經病變、糖尿病性神經病變或特發性小型纖維神經病變。在一些態樣中，神經性病變疼痛包含糖尿病性神經病變(例如，糖尿病性周邊神經病變)。如本文所用，片語「特發性小型纖維神經病變」應理解為包括任何小型纖維神經病變。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之神經性病變疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中神經性病變疼痛包含疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、疼痛性HIV相關感覺神經病變、三叉神經痛、口腔灼熱症候群、切除術後疼痛、幻肢痛、疼痛性神經瘤；創傷性神經瘤；摩頓氏神經瘤(Morton's neuroma)；神經卡壓性損傷、脊椎狹窄、腕隧道症候群、神經根疼痛、坐骨神經痛；神經撕裂性損傷、臂叢撕裂性損傷；複雜區域疼痛症候群、藥物療法誘發性神經痛、癌症化學療法誘發性神經痛、抗反轉錄病毒療法誘發性神經痛；HIV誘發性神經病變；脊髓損傷後疼痛、脊骨狹窄疼痛、小型纖維神經病變、特發性小型纖維神經病變、特發性感覺神經病變或三叉神經自主性頭痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、燒傷疼痛或牙齒疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛、僵直性脊椎炎或外陰疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中特發性疼痛包含肌肉纖維疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中特發性疼痛包含反射性交感神經失養症疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之病理性咳嗽或減輕其嚴重程度的方法，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，急性疼痛包含急性手術後疼痛。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之手術後疼痛(例如，關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、胸腔切開術後疼痛、乳房切除術後疼痛、痔切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)或減輕其嚴重程度的方法，其中該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之囊炎切除術疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之肩部關節造形術疼痛或肩部關節鏡檢查疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之赫尼亞縫合術疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之腹壁成形術疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供一種治療個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，內臟疼痛包含由腹壁成形術引起之內臟疼痛。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之神經退化性疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，神經退化性疾病包含多發性硬化。在一些態樣中，神經退化性疾病包含皮特霍普金斯症候群(Pitt Hopkins Syndrome；PTHS)。
在另一態樣中，本發明提供一種方法，其中用一或多種其它治療劑治療個體，該一或多種其它治療劑係在用有效量之化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物治療同時、之前或之後投與。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制生物樣本中之電壓閘控型鈉通道的方法，其包含使生物樣本與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。在另一態樣中，電壓閘控型鈉通道為Na V1.8。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法：急性疼痛、亞急性及慢性疼痛、傷害感受性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、非自主性疼痛、關節炎、偏頭痛、從集性頭痛、緊張頭痛及全部其他形式之頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、癲癇、癲癇病狀、神經退化性病症、精神病症、焦慮、抑鬱、躁鬱症、肌強直、心律不整、運動障礙、神經內分泌病症、共濟失調、多發性硬化及腸激躁症候群之中樞神經性病變疼痛、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後遺神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、非特異性慢性背痛、頭痛、頸痛、中度疼痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、感受傷害性疼痛、穿透疼痛、手術後疼痛(例如，關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、胸腔切開術後疼痛、乳房切除術後疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)、癌症痛(包括慢性癌症痛及突發性癌症痛)、中風(例如，中風後中樞神經性病變疼痛)、鞭索相關病症(whiplash associated disorders)、脆性骨折、脊椎骨折、僵直性脊椎炎、天疱瘡、雷諾氏病(Raynaud's Disease)、硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、大皰性表皮鬆懈、痛風、幼年特發性關節炎、蠟淚樣骨病(melorheostosis)、風濕性多肌痛、壞疽性膿皮病、慢性廣泛疼痛、彌漫性特發性骨骼骨肥大、椎間盤退化症/疝氣疼痛、神經根病變、小面關節症候群、背面手術失敗症候群、燒傷、腕隧道症候群、佩吉特氏病疼痛(Paget's disease pain)、脊椎管狹窄、脊椎間盤炎、橫貫性脊髓炎、埃勒斯-當洛斯症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、法布里疾病(Fabry's disease)、肥大細胞增生症、神經纖維瘤、眼部神經性病變疼痛、類肉瘤病、椎關節病、脊椎滑脫、化療誘發性口腔黏膜炎、恰克神經病變性骨關節病、顳下頜關節病症、聯合關節形成術疼痛、非心胸疼痛、陰部神經痛、腎絞痛、膽道疾病、血管性腿部潰瘍、帕金森氏病(Parkinson's disease)疼痛、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)疼痛、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、應激誘發性心絞痛、運動誘發性心絞痛、心悸、高血壓或胃腸活動異常，該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法：股骨癌症痛；非惡性慢性骨痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊骨狹窄；神經病變性下背痛；肌筋膜疼痛症候群；纖維肌痛；顳下頜關節疼痛；慢性內臟疼痛、腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性及急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛；從集性頭痛；慢性及急性神經性病變疼痛、疱疹後神經痛；糖尿病性神經病變；HIV相關神經病變；三叉神經痛；恰克-馬里耶-杜斯神經病變；遺傳性感官神經病變；周邊神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端及遠端放電；神經根病變；化療誘發性神經性病變疼痛；放射療法誘發性神經性病變疼痛；持久性/慢性手術後疼痛(例如，切除術後、胸腔切開術後、心臟手術後)、乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；幻覺痛(例如，在切除下肢、上肢、乳房後)；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節疼痛；機械性下背痛；頸痛；肌腱炎；損傷性疼痛；運動性疼痛；急性內臟疼痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸道梗阻；疝氣；胸部疼痛、心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性產科疼痛、陣痛；剖腹產疼痛；發炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛；急性間斷性疼痛、子宮內膜異位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰臟炎；穿透性疼痛；口面痛；鼻竇炎疼痛；牙齒疼痛；多發性硬化症(MS)疼痛；抑鬱痛；麻風痛；白塞氏病(Behcet's disease)疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎疼痛；格林-巴利疼痛(Guillain-Barre pain)；腿痛及趾動症；黑格隆德症候群(Haglund syndrome)；紅斑性肢痛；法布立氏病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高度活動性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型複雜區域疼痛症候群(CRPS)、II型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；廣泛性疼痛、陣發性劇痛、瘙癢、耳鳴或心絞痛誘發之疼痛，該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法：三叉神經痛、用肉毒桿菌治療之偏頭痛、子宮頸神經根病變、枕骨神經痛、腋神經病變、橈骨神經病變、尺骨神經病變、臂神經叢神經病變、胸神經根病變、肋間神經痛、腰骶神經根病變、胯鼠蹊神經痛、陰部神經痛、股骨神經病變、麻痛性股痛、隱靜脈神經病變、坐骨神經病變、腓骨神經病變、脛骨神經病變、腰骶神經叢神經病、創傷性神經瘤殘端疼痛或截肢後疼痛，該方法包含投與有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。 化合物、醫藥學上可接受之鹽及組合物之用途
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用作藥物。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於抑制個體中之電壓閘控型鈉通道的方法中。在另一態樣中，電壓閘控型鈉通道為Na V1.8。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體中之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度之方法中：慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽及心律不整。
在又一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁或心律不整或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之腸痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中腸痛包含發炎性腸病疼痛、克羅恩氏病疼痛、腸激躁症候群、子宮內膜異位、多囊性卵巢疾病、輸卵管炎、子宮頸炎或間質性膀胱炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之神經性病變疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，神經性病變疼痛包含疱疹後神經痛、小型纖維神經病變、糖尿病性神經病變或特發性小型纖維神經病變。在一些態樣中，神經性病變疼痛包含糖尿病性神經病變(例如，糖尿病性周邊神經病變)。如本文所用，片語「特發性小型纖維神經病變」應理解為包括任何小型纖維神經病變。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之神經性病變疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中神經性病變疼痛包含疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、疼痛性HIV相關感覺神經病變、三叉神經痛、口腔灼熱症候群、切除術後疼痛、幻肢痛、疼痛性神經瘤；創傷性神經瘤；摩頓氏神經瘤；神經卡壓性損傷、脊椎狹窄、腕隧道症候群、神經根疼痛、坐骨神經痛；神經撕裂性損傷、臂叢撕裂性損傷；複雜區域疼痛症候群、藥物療法誘發性神經痛、癌症化學療法誘發性神經痛、抗反轉錄病毒療法誘發性神經痛；HIV誘發性神經病變；脊髓損傷後疼痛、脊骨狹窄疼痛、小型纖維神經病、特發性小型纖維神經病、特發性感覺神經病變或三叉神經自主性頭痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、燒傷疼痛或牙齒疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛、僵直性脊椎炎或外陰疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中特發性疼痛包含肌肉纖維疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中特發性疼痛包含反射性交感神經失養症疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之病理性咳嗽或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，急性疼痛包含急性手術後疼痛。
在又一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之手術後疼痛(例如，關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、胸腔切開術後疼痛、乳房切除術後疼痛、痔切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之囊炎切除術疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之肩部關節造形術疼痛或肩部關節鏡檢查疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之赫尼亞縫合術疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之腹壁成形術疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，內臟疼痛包含由腹壁成形術引起之內臟疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之神經退化性疾病或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，神經退化性疾病包含多發性硬化。在一些態樣中，神經退化性疾病包含皮特霍普金斯症候群(PTHS)。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於其中用一或多種其他治療劑治療個體的方法中，該一或多種其他治療劑係在用有效量之該化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物治療同時、之前或之後投與。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於抑制生物樣本中之電壓閘控型鈉通道的方法中，該方法包含使生物樣本與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。在另一態樣中，電壓閘控型鈉通道為Na V1.8。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法中：急性疼痛、亞急性及慢性疼痛、傷害感受性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、非自主性疼痛、關節炎、偏頭痛、從集性頭痛、緊張頭痛及全部其他形式之頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、癲癇、癲癇病狀、神經退化性病症、精神病症、焦慮、抑鬱、躁鬱症、肌強直、心律不整、運動障礙、神經內分泌病症、共濟失調、多發性硬化及腸激躁症候群之中樞神經性病變疼痛、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後遺神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、非特異性慢性背痛、頭痛、頸痛、中度疼痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、感受傷害性疼痛、穿透疼痛、手術後疼痛(例如，關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、胸腔切開術後疼痛、乳房切除術後疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)、癌症痛(包括慢性癌症痛及突發性癌症痛)、中風(例如，中風後中樞神經性病變疼痛)、鞭索相關病症、脆性骨折、脊椎骨折、僵直性脊椎炎、天疱瘡、雷諾氏病、硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、大皰性表皮鬆懈、痛風、幼年特發性關節炎、蠟淚樣骨病、風濕性多肌痛、壞疽性膿皮病、慢性廣泛疼痛、彌漫性特發性骨骼骨肥大、椎間盤退化症/疝氣疼痛、神經根病變、小面關節症候群、背面手術失敗症候群、燒傷、腕隧道症候群、佩吉特氏病疼痛、脊椎管狹窄、脊椎間盤炎、橫貫性脊髓炎、埃勒斯-當洛斯症候群、法布里疾病、肥大細胞增生症、神經纖維瘤、眼部神經性病變疼痛、類肉瘤病、椎關節病、脊椎滑脫、化療誘發性口腔黏膜炎、恰克神經病變性骨關節病、顳下頜關節病症、聯合關節形成術疼痛、非心胸疼痛、陰部神經痛、腎絞痛、膽道疾病、血管性腿部潰瘍、帕金森氏病疼痛、阿茲海默氏症疼痛、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、應激誘發性心絞痛、運動誘發性心絞痛、心悸、高血壓或胃腸活動異常。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法中：股骨癌症痛；非惡性慢性骨痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊骨狹窄；神經病變性下背痛；肌筋膜疼痛症候群；纖維肌痛；顳下頜關節疼痛；慢性內臟疼痛、腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性及急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛；從集性頭痛；慢性及急性神經性病變疼痛、疱疹後神經痛；糖尿病性神經病變；HIV相關神經病變；三叉神經痛；恰克-馬里耶-杜斯神經病變；遺傳性感官神經病變；周邊神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端及遠端放電；神經根病變；化療誘發性神經性病變疼痛；放射療法誘發性神經性病變疼痛；持久性/慢性手術後疼痛(例如，切除術後、胸腔切開術後、心臟手術後)、乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；幻覺痛(例如，在切除下肢、上肢、乳房後)；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節疼痛；機械性下背痛；頸痛；肌腱炎；損傷性疼痛；運動性疼痛；急性內臟疼痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸道梗阻；疝氣；胸部疼痛、心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性產科疼痛、陣痛；剖腹產疼痛；發炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛；急性間斷性疼痛、子宮內膜異位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰臟炎；穿透性疼痛；口面痛；鼻竇炎疼痛；牙齒疼痛；多發性硬化症(MS)疼痛；抑鬱痛；麻風痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎疼痛；格林-巴利疼痛；腿痛及趾動症；黑格隆德症候群；紅斑性肢痛；法布立氏病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高度活動性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型複雜區域疼痛症候群(CRPS)、II型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；廣泛性疼痛、陣發性劇痛、瘙癢、耳鳴或心絞痛誘發之疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法中：三叉神經痛、用肉毒桿菌治療之偏頭痛、子宮頸神經根病變、枕骨神經痛、腋神經病變、橈骨神經病變、尺骨神經病變、臂神經叢神經病變、胸神經根病變、肋間神經痛、腰骶神經根病變、胯鼠蹊神經痛、陰部神經痛、股骨神經病變、麻痛性股痛、隱靜脈神經病變、坐骨神經病變、腓骨神經病變、脛骨神經病變、腰骶神經叢神經病、創傷性神經瘤殘端疼痛或截肢後疼痛。 藥劑製造
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以抑制電壓閘控型鈉通道之藥劑。在另一態樣中，電壓閘控型鈉通道為Na V1.8。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療個體中之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度之藥劑：慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽及心律不整。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁或心律不整或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本文所描述之化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之腸痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中腸痛包含發炎性腸病疼痛、克羅恩氏病疼痛、腸激躁症候群、子宮內膜異位、多囊性卵巢疾病、輸卵管炎、子宮頸炎或間質性膀胱炎疼痛。
在又一態樣中，本發明提供一種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其係用於製造用以治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，神經性病變疼痛包含疱疹後神經痛、小型纖維神經病變、糖尿病性神經病變或特發性小型纖維神經病變。在一些態樣中，神經性病變疼痛包含糖尿病性神經病變(例如，糖尿病性周邊神經病變)。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之神經性病變疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中神經性病變疼痛包含疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、疼痛性HIV相關感覺神經病變、三叉神經痛、口腔灼熱症候群、切除術後疼痛、幻肢痛、疼痛性神經瘤；創傷性神經瘤；摩頓氏神經瘤；神經卡壓性損傷、脊椎狹窄、腕隧道症候群、神經根疼痛、坐骨神經痛；神經撕裂性損傷、臂叢撕裂性損傷；複雜區域疼痛症候群、藥物療法誘發性神經痛、癌症化學療法誘發性神經痛、抗反轉錄病毒療法誘發性神經痛；HIV誘發性神經病變；脊髓損傷後疼痛、脊骨狹窄疼痛、小型纖維神經病、特發性小型纖維神經病、特發性感覺神經病變或三叉神經自主性頭痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、燒傷疼痛或牙齒疼痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛、僵直性脊椎炎或外陰疼痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中特發性疼痛包含肌肉纖維疼痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中特發性疼痛包含反射性交感神經失養症疼痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療個體之病理性咳嗽或減輕其嚴重程度的藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，急性疼痛包含急性手術後疼痛。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之手術後疼痛(例如，關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、胸腔切開術後疼痛、乳房切除術後疼痛、痔切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)或減輕其嚴重程度的藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之赫尼亞縫合術疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之肩部關節造形術疼痛或肩部關節鏡檢查疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之腹壁成形術疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，內臟疼痛包含由腹壁成形術引起之內臟疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其係用於製造用於治療個體之神經退化性疾病或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，神經退化性疾病包含多發性硬化。在一些態樣中，神經退化性疾病包含皮特霍普金斯症候群(PTHS)。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用以與一或多種其他治療劑組合的藥劑，該一或多種其他治療劑係在用化合物或醫藥組合物治療同時、之前或之後投與。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的藥劑：急性疼痛、亞急性及慢性疼痛、傷害感受性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、非自主性疼痛、關節炎、偏頭痛、從集性頭痛、緊張頭痛及全部其他形式之頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、癲癇、癲癇病狀、神經退化性病症、精神病症、焦慮、抑鬱、躁鬱症、肌強直、心律不整、運動障礙、神經內分泌病症、共濟失調、多發性硬化及腸激躁症候群之中樞神經性病變疼痛、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後遺神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、非特異性慢性背痛、頭痛、頸痛、中度疼痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、感受傷害性疼痛、穿透疼痛、手術後疼痛(例如，關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、胸腔切開術後疼痛、乳房切除術後疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、囊炎切除術疼痛或腹壁成形術疼痛)、癌症痛(包括慢性癌症痛及突發性癌症痛)、中風(例如，中風後中樞神經性病變疼痛)、鞭索相關病症、脆性骨折、脊椎骨折、僵直性脊椎炎、天疱瘡、雷諾氏病、硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、大皰性表皮鬆懈、痛風、幼年特發性關節炎、蠟淚樣骨病、風濕性多肌痛、壞疽性膿皮病、慢性廣泛疼痛、彌漫性特發性骨骼骨肥大、椎間盤退化症/疝氣疼痛、神經根病變、小面關節症候群、背面手術失敗症候群、燒傷、腕隧道症候群、佩吉特氏病疼痛、脊椎管狹窄、脊椎間盤炎、橫貫性脊髓炎、埃勒斯-當洛斯症候群、法布里疾病、肥大細胞增生症、神經纖維瘤、眼部神經性病變疼痛、類肉瘤病、椎關節病、脊椎滑脫、化療誘發性口腔黏膜炎、恰克神經病變性骨關節病、顳下頜關節病症、聯合關節形成術疼痛、非心胸疼痛、陰部神經痛、腎絞痛、膽道疾病、血管性腿部潰瘍、帕金森氏病疼痛、阿茲海默氏症疼痛、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、應激誘發性心絞痛、運動誘發性心絞痛、心悸、高血壓或胃腸活動異常。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的藥劑：股骨癌症痛；非惡性慢性骨痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊骨狹窄；神經病變性下背痛；肌筋膜疼痛症候群；纖維肌痛；顳下頜關節疼痛；慢性內臟疼痛、腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性及急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛；從集性頭痛；慢性及急性神經性病變疼痛、疱疹後神經痛；糖尿病性神經病變；HIV相關神經病變；三叉神經痛；恰克-馬里耶-杜斯神經病變；遺傳性感官神經病變；周邊神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端及遠端放電；神經根病變；化療誘發性神經性病變疼痛；放射療法誘發性神經性病變疼痛；持久性/慢性手術後疼痛(例如，切除術後、胸腔切開術後、心臟手術後)、乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；幻覺痛(例如，在切除下肢、上肢、乳房後)；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節疼痛；機械性下背痛；頸痛；肌腱炎；損傷性疼痛；運動性疼痛；急性內臟疼痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸道梗阻；疝氣；胸部疼痛、心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性產科疼痛、陣痛；剖腹產疼痛；發炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛；急性間斷性疼痛、子宮內膜異位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰臟炎；穿透性疼痛；口面痛；鼻竇炎疼痛；牙齒疼痛；多發性硬化症(MS)疼痛；抑鬱痛；麻風痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎疼痛；格林-巴利疼痛；腿痛及趾動症；黑格隆德症候群；紅斑性肢痛；法布立氏病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高度活動性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型複雜區域疼痛症候群(CRPS)、II型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；廣泛性疼痛、陣發性劇痛、瘙癢、耳鳴或心絞痛誘發之疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的藥劑：三叉神經痛、用肉毒桿菌治療之偏頭痛、子宮頸神經根病變、枕骨神經痛、腋神經病變、橈骨神經病變、尺骨神經病變、臂神經叢神經病變、胸神經根病變、肋間神經痛、腰骶神經根病變、胯鼠蹊神經痛、陰部神經痛、股骨神經病變、麻痛性股痛、隱靜脈神經病變、坐骨神經病變、腓骨神經病變、脛骨神經病變、腰骶神經叢神經病、創傷性神經瘤殘端疼痛或截肢後疼痛。 化合物、醫藥學上可接受之鹽及組合物之投與
在本發明之某些實施例中，本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之「有效量」為可有效治療以上列舉之病狀中之一或多者或減輕其嚴重程度之量。
根據本發明方法之化合物、鹽及組合物可使用對治療本文列舉之疼痛或非疼痛性疾病中之一或多者或減輕其嚴重程度有效的任何量及任何投與路徑投與。視個體之物種、年齡及一般狀況、病狀之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定，所需精確量將隨各個體而變化。本發明之化合物、鹽及組合物較佳地以單位劑型調配以易於投與及劑量均勻。如本文所用，表述「單位劑型」係指適合於待治療之個體之藥劑之物理離散單位。然而，應理解，本發明之化合物、鹽及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內來決定。用於任何特定個體或生物體之具體有效劑量水平將視多種因素而定，包括待治療病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物或鹽之活性；所用具體組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所用具體化合物或鹽之排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物或鹽組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用，術語「個體」或「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之病狀之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明之化合物、鹽及組合物可以約0.001 mg/kg至約1000 mg/kg之劑量水平經口或非經腸投與，一天一或多次，以有效獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物或鹽以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)用於製備可注射劑。
可注射調配物可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。
為延長本發明之化合物之效應，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。這可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，而反過來溶解速率可視晶體大小及結晶形式而定。替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由於可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存式可注射調配物。
用於經直腸或陰道投與之組合物較佳地為：栓劑，其可藉由將本發明之化合物或鹽與合適的非刺激賦形劑或載劑(諸如可可豆油、聚乙二醇)混合來製備；或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物或鹽與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及丙三醇單硬脂酸酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有失透劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
活性化合物或鹽亦可呈與一或多種如上文所指出之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物或鹽可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如通常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有失透劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明之化合物或鹽之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑屬於本發明範疇內。另外，本發明預期使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜抑或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
如上文一般描述，本發明之化合物適用作電壓閘控型鈉通道之抑制劑。在一個實施例中，化合物為Na V1.8之抑制劑且因此，不希望受任何特定理論束縛，化合物、鹽及組合物尤其適用於治療其中Na V1.8之活化或高度活化與疾病、病狀或病症有關之疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度。當特定疾病、病狀或病症中涉及Na V1.8之活化或高度活化時，該疾病、病狀或病症亦可稱為「Na V1.8介導之疾病、病狀或病症」。因此，在另一態樣中，本發明提供一種治療疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的方法，其中在該疾病病況中涉及Na V1.8之活化或高度活化。
本發明中用作Na V1.8之抑制劑的化合物之活性可根據國際公開案第WO 2014/120808 A9號及美國公開案第2014/0213616 A1號(其兩者以全文引用之方式併入)中通常所描述之方法、本文所描述之方法及一般熟習此項技術者已知且可使用之其他方法來分析。 其他治療劑
亦應瞭解，本發明之化合物、鹽及醫藥學上可接受之組合物可以組合療法採用，亦即，該等化合物、鹽及醫藥學上可接受之組合物可與一或多個其他所需療法或醫學程序同時、之前或之後投與。用於組合方案中之療法(治療劑或程序)之特定組合將考慮所需治療劑及/或程序之相容性以及欲獲得之所需治療作用。亦應瞭解，所使用之療法可實現針對相同病症之所需作用(例如，本發明之化合物可與用於治療相同病症之另一藥劑同時投與)，或其可實現不同作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常經投與以治療或預防特定疾病或病狀之其他治療劑被稱為「適合於所治療之疾病或病狀」。舉例而言，例示性其他治療劑包括但不限於：非類鴉片鎮痛劑(吲哚，諸如依託度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)；萘基烷酮，諸如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康(oxicam)，諸如吡羅昔康(Piroxicam)；對胺基酚衍生物，諸如對乙醯胺基酚(Acetaminophen)；丙酸，諸如非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生鈉、奧沙普嗪(Oxaprozin)；水楊酸鹽，諸如阿司匹林(Aspirin)、三水楊酸膽鹼鎂、二氟尼柳(Diflunisal)；芬那酯(fenamate)，諸如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)；及吡唑，諸如苯基丁氮酮(Phenylbutazone))；或類鴉片(麻醉性)促效劑(諸如可待因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氫嗎啡酮(Hydromorphone)、左啡諾(Levorphanol)、麥啶(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、嗎啡鹼(Morphine)、羥考酮(Oxycodone)、羥嗎啡酮(Oxymorphone)、丙氧吩(Propoxyphene)、丁基原啡因(Buprenorphine)、布托啡諾(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、納布啡(Nalbuphine)及戊唑星(Pentazocine))。另外，無藥物鎮痛方法可結合投與一或多種本發明化合物使用。舉例而言，亦可使用麻醉學方法(脊柱內輸注、神經阻斷)、神經外科方法(CNS路徑之神經鬆解術)、神經刺激方法(經皮電神經刺激、背柱刺激)、物理治療方法(物理療法、矯正裝置、透熱療法)或心理治療方法(認知方法-催眠、生物反饋，或行為方法)。其他的適當治療劑或方法通常描述於The Merck Manual，第十九版，Robert S. Porter及Justin L. Kaplan編, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011，以及食品與藥物管理局網站(the Food and Drug Administration website), www.fda.gov，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，其他的適當治療劑係選自以下：
(1)類鴉片鎮痛劑，例如嗎啡鹼、海洛因(heroin)、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、麥啶、芬太尼、可卡因(cocaine)、可待因、二氫可待因(dihydrocodeine)、羥考酮、氫可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因、布托啡諾、納布啡、戊唑星或迪菲利福林(difelikefalin)；
(2)非類固醇消炎藥物(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依託度酸、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬、布洛芬(包括但不限於靜脈內布洛芬(例如Caldolor®))、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸(ketorolac)(包括但不限於酮咯酸緩血酸胺(例如Toradol®))、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、靜脈內美洛昔康(例如Anjeso®)、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸、托美丁或佐美酸(zomepirac)；
(3)巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或硫噴妥(thiopental)；
(4)具有鎮靜作用之苯并二氮呯，例如氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、安定(diazepam)、弗拉西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑侖(triazolam)；
(5)具有鎮靜作用之組胺(H 1)拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、普魯米近(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯環嗪(chlorcyclizine)；
(6)鎮靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
(7)骨骼肌鬆弛劑，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或鄰甲苯海拉明(orphenadrine)；
(8) NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃(dextromethorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右羥嗎喃(dextrorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、氯胺酮(ketamine)、美金剛(memantine)、吡咯并喹啉奎寧(pyrroloquinoline quinine)、順式-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231 (MorphiDex®，嗎啡鹼與右甲嗎喃之組合調配物)、托吡酯(topiramate)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑之培淨福太(perzinfotel)，該NR2B拮抗劑例如艾芬地爾(ifenprodil)、曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；
(9) α-腎上腺素能，例如多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右旋美托咪啶(dexmedetomidine)、莫達非尼(modafinil)或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10)三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
(11)抗驚厥藥，例如卡馬西平(carbamazepine，Tegretol®)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、拉科醯胺(lacosamide，Vimpat®)或丙戊酸鹽(valproate)；
(12)速激肽(NK)拮抗劑，特定言之NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13)蕈毒鹼拮抗劑，例如氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；
(14) COX-2選擇性抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)或盧米昔布(lumiracoxib)；
(15)煤焦油鎮痛劑，尤其撲熱息痛(paracetamol)；
(16)抗精神病藥，諸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、甲硫嗒嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索納哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、阿咪舒必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麥克林坦(meclinertant)、Miraxion®或沙立佐坦(sarizotan)；
(17)香草精類受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin)或珠卡塞辛(civamide))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine)、GRC-15300)；
(18) β-腎上腺素，諸如普萘洛爾(propranolol)；
(19)局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)；
(20)皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；
(21) 5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其5-HT 1B/1D促效劑，諸如依來曲普坦(eletriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利紮曲普坦(rizatriptan)；
(22) 5-HT 2A受體拮抗劑，諸如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)膽鹼能(菸鹼)鎮痛劑，諸如依普克林(ispronicline) (TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或菸鹼；
(24)Tramadol®、Tramadol ER (UltramER®)、IV Tramadol、Tapentadol ER (Nucynta®)；
(25) PDE5抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖呾基)-2,6-二氫-7 H-吡唑并[4,3- d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖呾基)-2,6-二氫-7 H-吡唑并[4,3- d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；
(26)α-2-δ配位體,諸如加巴噴汀(gabapentin；Neurontin®)、加巴噴汀GR (Gralise®)、加巴噴汀、艾納卡比(enacarbil；Horizant®)、普瑞巴林(pregabalin；Lyrica®)、3-甲基加巴噴汀、(1[α],3[α],5[α])(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苯甲基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-胺甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；
(27)類大麻酚，諸如KHK-6188；
(28)代謝型麩胺酸酯亞型1受體(mGluR1)拮抗劑；
(29)血清素再吸收抑制劑，諸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲西它普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；
(30)去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，諸如麥普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(bupropion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine) (Vivalan®)，尤其為選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其為(S,S)-瑞波西汀；
(31)雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine，Cymbalta®)、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；
(32)誘發性一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，諸如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二側氧基-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(lR,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-S-氯-S-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯并腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯并腈、N-[4-[2-(3-氯苯甲基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或胍基乙基二硫化物；
(33)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)；
(34)前列腺素E2亞型4 (EP4)拮抗劑，諸如 N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；
(35)白三烯B4拮抗劑；諸如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色烷-7-基)-環戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
(36) 5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
(37)鈉通道阻斷劑，諸如利多卡因、利多卡因加四卡因(tetracaine)乳膏(ZRS-201)或乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；
(38) Na V1.7阻斷劑，諸如XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893 BIIB-074 (Vixotrigine)、BIIB-095、ASP-1807、DSP-3905、OLP-1002、RQ-00432979、FX-301、DWP-1706、DWP-17061、IMB-110、IMB-111、IMB-112以及諸如以下中揭示之彼等抑制劑：WO2011/140425 (US2011/306607)；WO2012/106499 (US2012196869)；WO2012/112743 (US2012245136)；WO2012/125613 (US2012264749)、WO2012/116440 (US2014187533)、WO2011026240 (US2012220605)、US8883840、US8466188、WO2013/109521 (US2015005304)、CN111217776或WO2020/117626，各申請案之全部內容以引用之方式併入本文中；
(38a) Na V1.7阻斷劑，諸如(2-苯甲基螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲醯基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-異丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-異丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲醯基]-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異戊基氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異戊基氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧甲基)苯甲醯基]螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基環丙烷羰基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-側氧基-4-哌啶基)胺磺醯基]苯甲醯胺或(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮；
(39) Na V1.8阻斷劑，諸如PF-04531083、PF-06372865及諸如以下中揭示之彼等：WO2008/135826 (US2009048306)、WO2006/011050 (US2008312235)、WO2013/061205 (US2014296313)、US20130303535、WO2013131018、US8466188、WO2013114250 (US2013274243)、WO2014/120808 (US2014213616)、WO2014/120815 (US2014228371) WO2014/120820 (US2014221435)、WO2015/010065 (US20160152561)、WO2015/089361 (US20150166589)、WO2019/014352 (US20190016671)、WO2018/213426、WO2020/146682、WO2020/146612、WO2020/014243、WO2020/014246、WO2020/092187、WO2020/092667 (US2020140411)、WO2020/261114、WO2020/140959、WO2020/151728、WO2021/032074、WO2021/047622 (CN112479996)、CN112390745、CN111808019、CN112225695、CN112457294、CN112300051、CN112300069及CN112441969，各申請案之全部內容以引用之方式併入本文中；
(39a) Na V1.8阻斷劑，諸如4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、2-((5-氟-2-羥基苯甲基)氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(O-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、磷酸二氫鹽[4-[[2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]甲酯、2-(4-氟-2-(甲基-d 3)苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、磷酸二氫鹽(4-(2-(4-氟-2-(甲基-d 3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲酯、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺基)吡啶甲酸、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹啉-3-甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹啉-3-甲醯胺、3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、N-(3-胺磺醯基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-3-甲醯胺、N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺基)吡啶甲酸、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹噁啉-2-甲醯胺、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-4-基)喹噁啉-2-甲醯胺、3-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹噁啉-2-甲醯胺、N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺、N-(4-胺甲醯基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺基)苯甲酸、N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹噁啉-2-甲醯胺、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4,5-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)苯甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4-(三級-丁基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2,4-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氰基-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、N-(3-胺磺醯基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘化甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘化甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、4-[[3-氯-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘化甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘化甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2,3,4-三氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯胺、N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-3-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺、4-[[6-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(4-胺甲醯基-3-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘化甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醯胺、4-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、4-[[4-環丙基-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-5-氟-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-[[2-氟-6-[2-(三氘化甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶--2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺或4-[[2-氟-6-[3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺；
(40)組合型Na V1.7及Na V1.8阻斷劑，諸如DSP-2230、Lohocla201或BL-1021；
(41) 5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；
(42) TPRV 1受體促效劑，諸如辣椒鹼(capsaicin，NeurogesX®，Qutenza®)；及其醫藥學上可接受之鹽及溶合物；
(43)菸鹼受體拮抗劑，諸如伐侖克林(varenicline)；
(44) N型鈣通道拮抗劑，諸如Z-160；
(45)神經生長因子拮抗劑，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；
(46)內肽酶刺激劑，諸如森瑞博太(senrebotase)；
(47)血管緊張素II拮抗劑，諸如EMA-401；
(48)對乙醯胺基酚(包括但不限於靜脈內對乙醯胺基酚(例如Ofirmev®))；
(49)布比卡因(bupivacaine)(包括但不限於布比卡因脂質體可注射懸浮液((例如Exparel®)、布比卡因ER (泊斯米爾(Posimir))、布比卡因膠原蛋白(沙拉科爾(Xaracoll))及經皮布比卡因(Eladur®))；及
(50)布比卡因及美洛昔康組合(例如HTX-011)。
在一個實施例中，其他的適當治療劑係選自V-116517、普瑞巴林、控制釋放普瑞巴林、依佐加濱(Ezogabine) (Potiga®)、氯胺酮/阿米曲替林局部乳膏(Amiket®)、AVP-923、派拉帕尼(Perampanel) (E-2007)、拉菲奈米(Ralfinamide)、經皮布比卡因(Eladur®)、CNV1014802、JNJ-10234094 (卡立胺酯(Carisbamate))、BMS-954561或ARC-4558。
在另一實施例中，其他的適當治療劑係選自N-(6-胺基-5-(2,3,5-三氯苯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(6-胺基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺或3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氧雜環丁-3-胺。
在另一實施例中，其他治療劑係選自GlyT2/5HT2抑制劑，諸如奧派西林(Operanserin) (VVZ149)；TRPV調節劑，諸如CA008、CMX-020、NEO6860、FTABS、CNTX4975、MCP101、MDR16523或MDR652；EGR1抑制劑，諸如布瑞利德(Brivoglide) (AYX1)；NGF抑制劑，諸如他尼珠單抗、法神單抗(Fasinumab)、ASP6294、MEDI7352；Mu類鴉片促效劑，諸如西布帕多(Cebranopadol)、NKTR181 (奧克迪(oxycodegol))；CB-1促效劑，諸如NEO1940 (AZN1940)；咪唑啉12促效劑，諸如CR4056；或p75NTR-Fc調節劑，諸如LEVI-04。
在另一實施例中，其他治療劑為奧利瑞丁(oliceridine)或羅比卡因(ropivacaine) (TLC590)。
在另一實施例中，其他治療劑為Na V1.7阻斷劑，諸如ST-2427及WO2010129864、WO2015157559、WO2017059385、WO2018183781、WO2018183782、WO2020072835及/或WO2022036297中所揭示之彼等，各申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，其他治療劑為ASP18071、CC-8464、ANP-230、ANP-231、NOC-100、NTX-1175、ASN008、NW3509、AM-6120、AM-8145、AM-0422、BL-017881、NTM-006、奧派西林(Opiranserin) (Unafra TM)、布瑞吉德(brivoligide)、SR419、NRD.E1、LX9211、LY3016859、ISC-17536、NFX-88、LAT-8881、AP-235、NYX 2925、CNTX-6016、S-600918、S-637880、RQ-00434739、KLS-2031、MEDI 7352或XT-150。
在另一實施例中，其他治療劑Olinvyk、Zynrelef、Seglentis、Neumentum、Nevakar、HTX-034、CPL-01、ACP-044、HRS-4800、Tarlige、BAY2395840、LY3526318、Eliapixant、TRV045、RTA901、NRD1355-E1、MT-8554、LY3556050、AP-325、河豚毒素鹼(tetrodotoxin)、奧坦普羅(Otenaproxesul)、CFTX-1554、Funapide、iN1011-N17、JMKX000623、ETX-801或ACD440。
在另一實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑(亦稱為鈉通道阻斷劑)，諸如上文標識之Na V1.7及Na V1.8阻斷劑。
本發明之組合物中存在之其他治療劑之量可不超過將通常在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中投與的量。本發明所揭示之組合物中之其他治療劑之量可在通常包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中存在之量的約10%至100%範圍內。
本發明之化合物及鹽或其醫藥學上可接受之組合物亦可併入用於塗佈可植入之醫療裝置(諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、血管內支架及導管)之組合物中。因此，在另一態樣中，本發明包括一種用於塗佈可植入裝置之組合物，其包含如通常上文及本文中之類別及子類中所描述之本發明之化合物或鹽，及適合於塗佈該可植入裝置之載劑。在又一態樣中，本發明包括一種可植入裝置，其塗佈有組合物，該組合物包含如上文大體上描述及本文中之類別及子類中之本發明之化合物或鹽，及適合於塗佈該可植入裝置之載劑。合適的塗層及經塗佈可植入裝置之一般製備描述於美國專利6,099,562；5,886,026及5,304,121中。包衣通常為生物相容性聚合材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可視情況進一步由適合的氟聚矽氧、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之頂塗層覆蓋，以賦予組合物控制釋放特徵。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣本或個體中之Na V1.8活性，該方法包含向個體投與本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，或使該生物樣本與本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。如本文中所使用之術語「生物樣本」包括但不限於細胞培養物或其萃取物；自哺乳動物獲得之活檢材料或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其萃取物。
抑制生物樣本中之Na V1.8活性適用於熟習此項技術者已知之各種目的。此類目的之實例包括但不限於研究生物及病理性現象中之鈉通道；及比較評估新穎鈉通道抑制劑。 本發明化合物之合成
本發明化合物可由已知材料藉由實例中描述之方法、其他類似方法及熟習此項技術者已知之其他方法來製備。如熟習此項技術者應瞭解，下文所描述之方法中之中間化合物之官能基可能需要由合適的保護基團保護。可根據熟習此項技術者熟知之標準技術來添加或移除保護基團。保護基團之用途詳細描述於T.G.M. Wuts等人, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版, 2006)中。 本發明化合物之放射性標記類似物
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物之放射性標記類似物。如本文所用，術語「本發明化合物之放射性標記類似物」係指除了一或多個原子已由本發明化合物中存在的原子之放射性同位素置換以外，與如本文中所描述的本發明化合物相同之化合物(包括其所有實施例)。
如本文所用，術語「放射性同位素」係指元素之已知進行自發性放射性衰變的同位素。放射同位素之實例包括 3H、 14C、 32P、 35S、 18F、 36Cl及類似者，以及其衰變模式在V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (1980年1月)經鑑別之同位素。
經放射性標記之類似物可以多種有利方式使用，包括用於各種類型之分析法，諸如受質組織分佈分析中。舉例而言，經氚( 3H)-及/或碳-14 ( 14C)標記之化合物因相對簡單的製備及極佳的可偵測性可適用於各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析。
在另一態樣中，本發明係關於根據本文關於本發明化合物所描述之任一實施例之放射性標記類似物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含根據本文關於本發明化合物所描述之任一實施例的放射性標記類似物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在另一態樣中，本發明係關於抑制電壓閘控型鈉通道的方法及治療個體之各種疾病及病症(包括疼痛)或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量的根據本文關於本發明化合物所描述之任一實施例之放射性標記類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於根據本文關於本發明化合物所描述之任一實施例使用的放射性標記類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於放射性標記類似物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物之用途，其用於根據本文關於本發明化合物所描述之任一實施例製造藥劑。
在另一態樣中，根據本文關於本發明化合物所描述之任何實施例，可在組合療法中使用放射性標記類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。 實例
通用方法 .以於適當的氘化溶劑(諸如，二甲亞碸-d 6(DMSO-d6)中之溶液形式獲得 1H NMR光譜。
LCMS 方法 .化合物純度、滯留時間及電噴霧質譜分析(ESI-MS)資料係藉由LC/MS分析測定。使用以下層析條件中之一者進行LC/MS測定： 1) Waters BEH C 8(1.7 μm，2.1×50 mm) 2至98%乙腈/水(10 mM甲酸銨，pH 9)，45℃，流動速率0.6 mL/min歷時5.0 min； 2) Kinetex EVO C 18(2.6 μm，2.1×50 mm) 2至98%乙腈/水(10 mM甲酸銨，pH 9)，45℃，流動速率0.7 mL/min歷時4.0 min； 3) Kinetex EVO C 18(2.6 μm 2.1×50 mm) 2至98%乙腈/水(10 mM甲酸銨，pH 9)，45℃，流動速率1.0 mL/min歷時1.5 min； 4) Waters Acquity UPLC BEH C 18(1.7 μm，30×2.1 mm) 1至99%乙腈(0.035% TFA)/水(0 .05% TFA)，60℃，流動速率= 1.5 mL/min歷時3 min； 5) Kinetex Polar C 18(2.6 μm，3.0×50 mm) 5至95%乙腈/水(0.1%甲酸)，流動速率1.2 mL/min歷時6 min； 6) SunFire C 18(3.5 μm，75×4.6 mm)初始5至95%乙腈/水(0.1%甲酸)持續1 min，隨後線性梯度至95%乙腈，持續5 min. 45℃，流動速率1.5 mL/min歷時6 min； 7) XBridge C 18(5 μm，4.6×75 mm)初始梯度5至95%乙腈(NH 4HCO 3)，6 min運行，其中平衡梯度下1 min，95%乙腈下0至3 min，且保持3 min，流動速率1.5 mL/min； 8) Waters CSH C 18(1.7 μm，2.1×50 mm) 2至98%乙腈/水(0.1% TFA，pH 2)，45℃，流動速率0.6 mL/min歷時5.0 min； 9) Waters CSH C 18(1.7 μm，2.1×50 mm) 2至95%乙腈/水(0.1%甲酸)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時4.6 min； 10) Waters BEH C 18(2.5 μm，2.1×50 mm) 2至95%乙腈/水(0.1% NH 3)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時4.6 min； 11) Waters BEH C 18(3.5 μm，75×4.6 mm)初始梯度5至95%乙腈/水(0.1%甲酸)，隨後線性梯度至95%乙腈持續4 min，保持95%乙腈下2 min，45℃，流動速率1.5 mL/min歷時6 min； 12) Waters BEH C 18(2.5 μm，2.1×50 mm) 2至50%乙腈/水(0.1% NH 3)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時4.6 min； 13) Waters CSH C 18(1.7 μm，2.1×50 mm) 2至98%乙腈/水(0.1% TFA)，45℃，流動速率1.0 mL/min歷時1.5 min； 14) Waters CSH C 18(1.7 μm，2.1×50 mm) 2至95%乙腈/水(0.1%甲酸)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時1.4 min； 15) YMC Triart C 18(3 μm，33×2.1 mm) 2至98%乙腈/水(5 mM NH 4OAc)，流動速率1.0 mL/min歷時3 min； 16) Waters BEH C 18(2.5 μm，2.1×50 mm) 2至95%乙腈/水(0.1% NH 3)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時1.4 min； 17) Waters Acquity UPLC BEH C 18(1.7 μm，30×2.1 mm) 1至99%乙腈(0.035% TFA)/水(0.05% TFA)，60℃，流動速率= 1.5 mL/min歷時5 min； 18) Waters BEH C 18(2.5 μm，2.1×50 mm) 20至70%乙腈/水(0.1% NH 3)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時4.60 min； 19) Kinetex Polar C 18(2.6 μm，3.0×50 mm) 5至95%乙腈/水(0.1%甲酸)，流動速率1.2 mL/min歷時3 min； 20) Waters Acquity UPLC BEH C 18管柱(1.7 μm，30 × 2.1 mm) 1至99%乙腈(0.035% TFA)/水(0.05% TFA)，s60℃，流動速率= 1.5 mL/min歷時1 min； 21) YMC Triart C 18(3 μm，33×2.1 mm) 2至98%乙腈/水(0.05%甲酸)，流動速率1.0 mL/min歷時3 min； 22) Waters Acquity UPLC BEH C 18(1.7 μm，30×2.1 mm) 1至99%乙腈(0.05%甲酸銨)/水(0.05%甲酸銨)，60℃，流動速率= 1.5 mL/min歷時5 min； 23) Waters CSH C 18(1.7 μm，2.1×50 mm) 2至98%乙腈/水(0.1% TFA)，45℃，流動速率0.6 mL/min歷時4.0 min； 24) Acquity BEH C8 (1.7 μm，50×2.1 mm) 2至98% 90:10乙腈:水(0.05%甲酸)，流動速率0.8 mL/min歷時3 min； 25) XBridge C 18(5 μm，50×4.6 mm) 10至90%乙腈/水(10 mM NH 4OAc)，流動速率1.2 mL/min歷時6 min； 26) YMC Triart C 18(3 μm，33×2.1 mm) 5至95%乙腈/水(0.05%甲酸)，流動速率1.0 mL/min歷時12 min；或 27) Waters BEH C8 (1.7 μm，2.1×50 mm) 50至95%乙腈/水(0.1% NH 3)，40℃，流動速率0.8 mL/min歷時1.4 min。 縮寫
除非另外指出或上下文另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：
縮寫 含義
NMR 核磁共振
ESI-MS 電噴霧質譜分析
LC/MS 液相層析-質譜法
UPLC 超高效液相層析法
HPLC/MS/MS 高效液相層析法/串聯式質譜法
IS 內部標準物
HPLC 高效液相層析
SFC 超臨界流體層析法
ESI 電噴霧電離
kg 公斤
g 公克
mg 毫克
L 公升
mL 毫升
μL 微升
nL 奈升
mol 莫耳
mmol 毫莫耳
hr, h 小時
min 分鐘
ms 毫秒
mm 毫米
μm 微米
nm 奈米
MHz 百萬赫茲
Hz 赫茲
N 正常(濃度)
M 莫耳(濃度)
mM 毫莫耳(濃度)
μM 微莫耳(濃度)
ppm 百萬分率
% w/v 體重-體積濃度
% w/w 重量-重量濃度
Ac 2O 乙酸酐
BnBr 苯甲基溴化物
t-BuOH 三級丁醇
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DAST 三氟化(二乙基胺基)硫
DCM DCE 二氯甲烷 二氯乙烷
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯
DIBAL 二異丁基氫化鋁
DIEA, DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMAP 二甲胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO DRG 二甲亞碸 背根神經節
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
T3P 丙基膦酸酐，亦即，2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷
mCPBA 間氯過氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺醯氯
MTBE 甲基三級丁醚
NCS N-氯丁二醯亞胺
NIS N-碘丁二醯亞胺
NMP N-甲基吡咯啶酮
PdCl 2(dtbpf) 1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀
PTSA 對甲苯磺酸
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
TBAF 氟化四丁基銨
TBSOTf 三級丁基二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯
TCFH 氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽
THF 四氫呋喃
TEA 三乙胺
Tf 2O 三氟甲烷磺酸酐
TFA 三氟乙酸
TMSCl 三甲基氯矽烷
TMSCN 氰化三甲基矽烷
RB 圓底(燒瓶)
RT 室溫
ca. 約(大致)
E-VIPR 電刺激電壓離子探針讀取器
HEK 人類胚胎腎臟
KIR2.1 內向整流鉀離子通道2.1
DMEM 杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
FBS 胎牛血清
NEAA 非必要胺基酸
HEPES 2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
DiSBAC 6(3) 雙-(1,3-二己基-硫基巴比妥酸)三次甲基氧喏
CC2-DMPE 氯香豆素-2-二肉豆蔻醯基磷脂醯乙醇胺
VABSC-1 電壓分析法背景抑止化合物
HS 人類血清
BSA 牛血清白蛋白
實例1-中間物A-1至A-37之製備 中間物A-1A及A-1B 4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈及( A-1A)4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓( A-1B)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶
在0℃下向2,4-二氯-1,6-萘啶(1 g，4.88 mmol)及苯甲醇(5.23 g，0.5 mL，4.83 mmol)於DMF (10 mL)及2-MeTHF (10 mL)中之混合物中分批添加氫化鈉(208 mg，5.2 mmol)(60%於礦物油中)。在0℃下攪拌反應混合物1 h，之後逐漸升溫至室溫並攪拌2 h。將反應混合物倒入0.1 M HCl水溶液(50 mL)及2-MeTHF (50 mL)之攪拌混合物中。分離各層，且用2-MeTHF (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(2×50 mL)、水/鹽水1/1 (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析，使用0至35%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，獲得呈灰白色固體之4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶(528 mg，38%)。ESI-MS m/z計算值270.06，實驗值271.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.58 (s, 1H), 8.78 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 5.9, 0.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.34 (s, 2H).
步驟 2 ：4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(中間物 A-1B)
在0℃下向4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶(1.75 g，6.46 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (1.6 g，7.14 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18 h。添加2 M碳酸鈉水溶液(60 mL)及水(90 mL)。用DCM (3×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體之4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(中間物 A-1B，1.78 g，97%)。ESI-MS m/z計算值286.05，實驗值287.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.02 - 8.94 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.44 (d, J= 2.6 Hz, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈 (中間物 A-1A)
在氮氣氛圍下向4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(1 g，3.49 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基甲腈(1.3 mL，9.75 mmol)，之後添加Et 3N (1.25 mL，8.97 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20 h。用水淬滅反應混合物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至30%乙酸乙酯/DCM純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈(中間物 A-1A，840 mg，81%)。ESI-MS m/z計算值295.05，實驗值296.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.91 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 5.61 (s, 2H). 中間物A-2 4-苯甲氧基-2-氯-喹啉
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-氯-喹啉(中間物 A-2)
在0℃下在氮氣氛圍下將氫化鈉(16.2 mg，0.67 mmol)分批添加至含2-氯喹啉-4-醇(102.3 mg，0.57 mmol)之DMF (1 mL)中。在室溫下攪拌反應混合物10 min，且在0℃下再次冷卻，且添加溴甲苯(75 µL，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h並倒入鹽水(20 mL)上，且添加乙酸乙酯(30 mL)。分離各層，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用1至100%乙酸乙酯/己烷純化，得到呈白色固體之4-苯甲氧基-2-氯-喹啉(139 mg，90%)。ESI-MS m/z計算值269.06，實驗值270.11 (M+1) +。 中間物A-3 8-苯甲氧基-6-氯-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓( A-3)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-氯-1,5-萘啶
將苯甲醇(140 µL，1.353 mmol)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(65.3 mg，1.63 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。以於THF (5 mL)中之溶液形式添加2,4-二氯-1,5-萘啶(250 mg，1.25 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫並攪拌2小時，之後用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至30% (3:1乙酸乙酯(w/2% NH 4OH))/庚烷純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-1,5-萘啶(244 mg，72%)。ESI-MS m/z計算值270.06，實驗值271.4 (M+1) +。
步驟 2 ：8-苯甲氧基-6-氯-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓(中間物 A-3)
在氮氣氛圍下將4-苯甲氧基-2-氯-1,5-萘啶(400 mg，1.48 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液冷卻至0℃且用固體3-氯苯過氧甲酸(433 mg，1.93 mmol)處理。使反應混合物升溫至室溫且攪拌22 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物且分離有機層。用DCM (3×)萃取水層且將合併之有機層用鹽水(2×)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓蒸發。將黃色固體溶解於DCM (8 mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。將 m-CPBA (433 mg，1.93 mmol)添加至反應物中，且使反應物逐漸升溫至室溫並攪拌14 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且分離有機層。用DCM (3×)萃取水層且將合併之有機層用鹽水(2×)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓蒸發，獲得8-苯甲氧基-6-氯-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓(中間物 A-3，370 mg，87%)。ESI-MS m/z計算值286.05，實驗值287.1 (M+1) +。 中間物A-4 4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-5-甲腈
步驟 1 ：4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-5-甲腈
向燒瓶中裝入含4-氯喹啉-5-甲腈(840 mg，4.45 mmol)之DCM (12 mL)，添加 m-CPBA (1.36 g，5.52 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物。用DCM (3×)萃取水層，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空減壓濃縮，得到4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-5-甲腈(910 mg，100%)。ESI-MS m/z計算值204.01，實驗值205.0 (M+1) +。
步驟 2 ：2,4-二氯喹啉-5-甲腈
在50℃下加熱裝有4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-5-甲腈(900 mg，4.4 mmol)及POCl 3(4 mL，42.91 mmol)之小瓶4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒至冰上。析出產物，將其過濾且用水洗滌。將其溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉溶液(2×)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析法使用0至20%乙酸乙酯之己烷溶液純化，以獲得2,4-二氯奎諾林-5-甲腈(680 mg, 69%)。ESI-MS m/z計算值221.97，實驗值223.0 (M+1) +。
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-5-甲腈(中間物 A-4)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶裝入DMF (10 mL)且冷卻至0℃。隨後添加苯甲醇(232 µL，2.24 mmol)，之後添加氫化鈉(98 mg，60 %w/w，2.45 mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌30分鐘。隨後使反應混合物冷卻至-40℃且添加2,4-二氯喹啉-5-甲腈(500 mg，2.24 mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃且用水淬滅，用乙酸乙酯(3×)萃取，用水、鹽水(3×)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至30%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，得到呈灰白色固體之4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-5-甲腈(中間物 A-4，410 mg，62%)。ESI-MS m/z計算值294.05，實驗值295.6 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 5.56 (s, 2H). 亦分離對應區位異構物2-苯甲氧基-4-氯-喹啉-5-甲腈。ESI-MS m/z計算值294.056，實驗值295.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.17 (ddd, J= 14.6, 8.0, 1.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J= 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 5.53 (s, 2H). 中間物A-5 4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-6-甲酸甲酯
步驟 1 ：4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-6-甲酸甲酯
向裝有含4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(1 g，4.51 mmol)之DCM (10 mL)的燒瓶中添加3-氯苯過氧甲酸(1.4 g，5.68 mmol)且在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且過濾。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且在降低之真空下濃縮，得到4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-6-甲酸甲酯(1.05 g，98%)。ESI-MS m/z計算值237.02，實驗值238.23 (M+1) +。
步驟 2 ：2,4-二氯喹啉-6-甲酸甲酯
在50℃下加熱裝有4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-6-甲酸甲酯(1 g，4.21 mmol)及POCl 3(5 mL，53.64 mmol)之小瓶4 h。將反應混合物冷卻至室溫，且倒至冰上。析出所需產物，將其過濾且用水洗滌。將其溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉溶液(2×)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化，獲得2,4-二氯喹啉-6-甲酸甲酯(401 mg，37%)。ESI-MS m/z計算值254.98，實驗值256.12 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-6-甲酸甲酯(中間物 A-5)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶裝入DMF (8 mL)且冷卻至0℃。隨後添加苯甲醇(162 µL，1.56 mmol)，之後添加氫化鈉(67 mg，60 %w/w，1.67 mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌30分鐘。隨後使反應混合物冷卻至-40且添加2,4-二氯喹啉-6-甲酸甲基酯(400 mg，1.56 mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃且用水淬滅，用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。藉由逆相層析，使用1至99% ACN/水(HCl改質劑)純化粗材料，獲得4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-6-甲酸甲酯(中間物 A-5，110 mg，21%)。ESI-MS m/z計算值327.06，實驗值328.32 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 亦分離對應區位異構物2-苯甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酸甲酯。ESI-MS m/z計算值327.06，實驗值328.42 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.70 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.54 (h, J= 2.0 Hz, 3H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 中間物A-6 4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯
步驟 1 ：4-氯-6-氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-3-甲酸乙酯
向裝有含4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(2.5 g，9.86 mmol)之DCM (40 mL)的燒瓶中添加 m-CPBA (3 g，12.17 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且過濾。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-氯-6-氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-3-甲酸乙酯(2.6 g，98%)。ESI-MS m/z計算值269.02，實驗值270.2 (M+1) +。
步驟 2 ：2,4-二氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯
在50℃下加熱裝有4-氯-6-氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-3-甲酸乙酯(2.6 g，9.64 mmol)及POCl 3(9 mL，96.56 mmol)之小瓶4 h。將反應混合物冷卻至室溫，且倒至冰上。析出所需產物，將其過濾且用水洗滌。將其溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉溶液(2×)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，獲得2,4-二氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(2.12 g，76%)。ESI-MS m/z計算值286.99，實驗值288.14 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.20 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J= 9.2, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(中間物 A-6)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入DMF (40 mL)且冷卻至0℃。添加苯甲醇(755 µL，7.29 mmol)，之後添加氫化鈉(320 mg，60 %w/w，8 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。隨後使反應混合物冷卻至-40℃且添加2,4-二氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(2.1 g，7.29 mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯(3×)萃取，用鹽水(3×)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，得到4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(中間物 A-6，1.69 g，64%)。ESI-MS m/z計算值359.07，實驗值361.3 (M+2) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.08 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 中間物A-7 4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-5-甲氧基-喹啉
步驟 1 ：8-溴-6-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮
在80℃下將裝有2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯胺(3 g，13.63 mmol)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2 g，13.88 mmol)之小瓶加熱(無溶劑)16小時，獲得3-(2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯胺基)-3-側氧基-丙酸。ESI-MS m/z計算值304.97，實驗值308.1 (M+3) +。藉由旋轉蒸發對反應混合物進行真空處理以移除形成之任何丙酮。添加伊頓試劑(Eatons Reagent)(15 mL，94.52 mmol)，且在80℃下攪拌混合物18小時。將反應混合物倒入冰冷水中並攪拌5分鐘，且用水稀釋並濾出固體。將固體用0.5 N氫氧化鈉溶解且用甲苯(2×)洗滌。用濃HCl將pH調節至3，得到固體，過濾且用水洗滌，得到8-溴-6-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮(2 g，51%)。ESI-MS m/z計算值286.96，實驗值290.1 (M+3) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.27 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.99 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
步驟 2 ：6-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮
在真空下將裝有8-溴-6-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮(750 mg，2.6 mmol)及10% Pd/C (250 mg，2.35 mmol)之燒瓶抽空，且用氮氣回填。向其中添加乙醇(10 mL)及Et 3N (725 µL，5.2 mmol)且在氮氣下將反應混合物抽空(兩次)，隨後在氫氣下抽空(兩次)。藉由置放氣球在氫氣氛圍下攪拌反應混合物5小時。經由矽藻土塞過濾反應混合物，且蒸發溶劑，獲得6-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮(540 mg，99%) ESI-MS m/z計算值209.05，實驗值210.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.26 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 10.8, 9.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 9.1, 4.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.85 (d, J= 0.9 Hz, 3H).
步驟 3 ：2,4-二氯-6-氟-5-甲氧基-喹啉
在110℃下加熱裝有6-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮(540 mg，2.58 mmol)及POCl 3(6 mL，64.37 mmol)之燒瓶3小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒至冰上並攪拌5分鐘。析出產物，過濾且將固體溶解於DCM中。將有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到2,4-二氯-6-氟-5-甲氧基-喹啉(370 mg，58%)。ESI-MS m/z計算值244.98，實驗值246.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 3.96 (d, J= 1.1 Hz, 3H).
步驟 4 ：4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-5-甲氧基-喹啉(中間物 A-7)
將苯甲醇(48 µL，0.46 mmol)溶解於THF (1 mL)中且於冰浴中冷卻至0℃。添加氫化鈉(22 mg，60 %w/w，0.55 mmol)且使反應物歷時一小時升溫至室溫。於冰浴中再次冷卻反應物且逐滴添加2,4-二氯-6-氟-5-甲氧基-喹啉(103 mg，0.4186 mmol)於THF (0.6 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用0至10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗材料，得到呈白色固體之4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-5-甲氧基-喹啉(中間物 A-7，92 mg，69%)。ESI-MS m/z計算值317.06，實驗值318.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 中間物A-8 4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉
步驟 1 ：5-氟-4-羥基-7-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮及7-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮
在80℃下加熱裝有3-氟-5-甲氧基-苯胺(4 g，28.34 mmol)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4.1 g，28.45 mmol)之小瓶16小時，獲得3-(3-氟-5-甲氧基-苯胺基)-3-側氧基-丙酸。ESI-MS m/z計算值227.06，實驗值228.16 (M+1) +。添加伊頓試劑(20 mL，126.0 mmol)，且在70℃下攪拌混合物18小時。將反應混合物倒入冰冷水中且攪拌10分鐘。將其用水稀釋且濾出固體。將固體用0.5 N氫氧化鈉溶解且用甲苯(2×)洗滌。用濃HCl將pH調節至1，得到固體，過濾且用水洗滌並高真空乾燥，得到5-氟-4-羥基-7-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮及7-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮之混合物(2 g，34%)。ESI-MS m/z計算值209.05，實驗值210.1 (M+1) +。其不經進一步純化即進入下一步驟。
步驟 2 ：2,4-二氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉及2,4-二氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉
向裝有5-氟-4-羥基-7-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮及7-氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮之混合物(2 g，9.56 mmol)的燒瓶中添加POCl 3(9 mL，96.56 mmol)且在100℃下加熱反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒至冰上。析出所需產物，將其過濾且溶解於DCM中。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至8%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得2,4-二氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉(490 mg，21%)。ESI-MS m/z計算值244.98，實驗值246.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 11.4, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)；及2,4-二氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉(596 mg，25%)。ESI-MS m/z計算值244.98105，實驗值246.1 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.74 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H)。藉由NOESY NMR分析確認產品結構。
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉(中間物 A-8)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入苯甲醇(225 µL，2.17 mmol)、THF (5 mL)及DMF (250 µL)。使其冷卻至0℃且添加氫化鈉(87 mg，60 %w/w，2.17 mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌30分鐘。使反應混合物再次冷卻至0℃且逐滴添加呈於THF (3 mL)中之溶液形式的2,4-二氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉(485 mg，1.97 mmol)。將反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉(中間物 A-8、318 mg，51%)。ESI-MS m/z計算值317.06，實驗值318.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (dd, J= 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 11.6, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -106.77 (dd, J= 11.6, 9.8 Hz)。亦分離對應區位異構物2-苯甲氧基-4-氯-7-氟-5-甲氧基-喹啉(75 mg，12%)。ESI-MS m/z計算值317.06，實驗值318.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (dd, J= 11.4, 2.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -106.85 (t, J= 10.6 Hz). 中間物A-9 4-苯甲氧基-2-氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉(中間物 A-9)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入苯甲醇(273 µL，2.64 mmol)，將THF (6 mL)及DMF (300 µL)冷卻至0℃且添加氫化鈉(106 mg，60 %w/w，2.65 mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌30分鐘。使反應物再次冷卻至0℃且逐滴添加呈於THF (2.5 mL)中之溶液形式的2,4-二氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉(590 mg，2.39 mmol) (中間物 A-8，步驟2)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌48小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉(中間物 A-9，277 mg，36%)。ESI-MS m/z計算值317.06，實驗值318.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (dd, J= 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 13.5, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。亦分離對應區位異構物2-苯甲氧基-4-氯-5-氟-7-甲氧基-喹啉(150 mg，20%)。ESI-MS m/z計算值317.06，實驗值318.3 (M+1) +。 中間物A-10 4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-喹啉-5-甲腈
步驟 1 ：5-溴-7-氟-喹啉-2,4-二醇及7-溴-5-氟-喹啉-2,4-二醇
合併3-溴-5-氟-苯胺(9.72 g，51.15 mmol)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(7.39 g，51.27 mmol)且在80℃下加熱16 h，得到3-(3-溴-5-氟-苯胺基)-3-側氧基-丙酸。向此混合物中添加伊頓試劑(50 mL，315 mmol)，且在80℃下再加熱反應混合物16 h。將反應物倒入冰上且攪拌20 min。經由過濾收集所得棕色固體。在加熱至50℃時於0.5 M NaOH (600 mL)中攪拌固體，以使得大部分固體溶解。濾出深棕色固體並捨棄。使所得黃色溶液冷卻且用濃HCl酸化至pH 1。經由過濾收集所得細沈澱物。將濕固體懸浮於乙腈中且蒸發至乾燥，得到呈棕色固體之5-溴-7-氟-喹啉-2,4-二醇及7-溴-5-氟-喹啉-2,4-二醇之2:1混合物(6.03 g，46%)。ESI-MS m/z計算值256.95，實驗值260.0 (M+3) +。
步驟 2 ：5-溴-2,4-二氯-7-氟-喹啉及7-溴-2,4-二氯-5-氟-喹啉
將5-溴-7-氟-喹啉-2,4-二醇及7-溴-5-氟-喹啉-2,4-二醇之混合物(3.26 g，12.63 mmol)溶解於POCl 3(20 mL，214.6 mmol)中且在100℃下加熱16 h。將反應物倒於冰上且攪拌30分鐘。經由過濾收集所得固體且用水洗滌。藉由矽膠層析，用0至10%乙酸乙酯/己烷溶離進一步純化固體，得到5-溴-2,4-二氯-7-氟-喹啉及7-溴-2,4-二氯-5-氟-喹啉之5:1混合物(2.26 g，61%)。ESI-MS m/z計算值292.88，實驗值294.0 (M+1) +。主要： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.19 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (dd, J= 9.1, 2.8 Hz, 1H). 次要 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.15 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 1.9 Hz, 1H).
步驟 3 ：2,4-二氯-7-氟-喹啉-5-甲腈
在20-mL微波小瓶中，將5-溴-2,4-二氯-7-氟-喹啉及7-溴-2,4-二氯-5-氟-喹啉(892.8 mg，3.03 mmol)以及CuCN (310.5 mg，3.47 mmol)與NMP (10 mL)混合。將所得混合物用氮氣鼓泡來脫氣5 min。隨後在110℃下攪拌23 h。使其冷卻至室溫且用水(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發。藉由矽膠層析(220 g二氧化矽)，使用0至10%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離劑純化，得到兩種產物：2,4-二氯-7-氟-喹啉-5-甲腈(310 mg，42%)。ESI-MS m/z計算值239.96，實驗值241.0 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.55 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -106.98 (t, J(F-H) = 8.9 Hz, 1F)；及2,4-二氯-5-氟-喹啉-7-甲腈(10.3 mg，1%)。ESI-MS m/z計算值239.96573，實驗值241.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.54 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 12.1, 1.5 Hz, 1H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -108.91 (d, J(F-H) = 12.2 Hz, 1F),
步驟 4 ：4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-喹啉-5-甲腈(中間物 A-10)
在20 mL小瓶中，將2,4-二氯-7-氟-喹啉-5-甲腈(309 mg，1.28 mmol)溶解於DMF (6.0 mL)中，向其中添加苯甲醇(150 µL，1.45 mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，其後一次性添加氫化鈉(60 mg，60 %w/w，1.5 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物2 min，隨後藉由移除冰水浴歷時15 h升溫至室溫。隨後將其用水(30 mL)淬滅且用1:1乙酸乙酯:己烷(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用水(2×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發。藉由矽膠層析(24 g二氧化矽)，使用0至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離劑純化，得到灰白色固體：4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-喹啉-5-甲腈(中間物 A-10，184.8 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值312.05，實驗值313.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.29 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.30 (m, 4H), 5.56 (s, 2H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -108.08 (t, J(F-H) = 9.0 Hz, 1F). 中間物A-11 4-苯甲氧基-2-氯-6,7-二氟-5-甲氧基-喹啉
步驟 1 ：5,6-二氟-4-羥基-7-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮及6,7-二氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮
在80℃下加熱裝有3,4-二氟-5-甲氧基-苯胺(2.2 g，13.82 mmol)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2 g，13.88 mmol)之小瓶16小時，獲得3-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯胺基)-3-側氧基-丙酸。ESI-MS m/z計算值245.05，實驗值246.1 (M+1) +。添加伊頓試劑(10 mL，63.01 mmol)，且在70℃下攪拌混合物18小時。將反應混合物倒入冰冷水中且攪拌10分鐘。將其用水稀釋且濾出固體。將固體用0.5 N氫氧化鈉溶解且用甲苯(2×)洗滌。用濃HCl將pH調節至pH 1，得到固體，過濾且用水洗滌。於ACN中漿化殘餘物，且蒸發溶劑，得到5,6-二氟-4-羥基-7-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮ESI-MS m/z計算值227.0394，實驗值228.1及6,7-二氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮之1:4混合物(1.9 g，61%)。ESI-MS m/z計算值227.04，實驗值228.1 (M+1) +。
步驟 2 ：2,4-二氯-6,7-二氟-5-甲氧基-喹啉及2,4-二氯-5,6-二氟-7-甲氧基-喹啉
向裝有5,6-二氟-4-羥基-7-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮及6,7-二氟-4-羥基-5-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮之混合物(1.9 g，8.36 mmol)的燒瓶中添加POCl 3(10 mL，107.3 mmol)且在100℃下加熱反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫，且倒至冰上。析出所需產物，且過濾並溶解於DCM中。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至8%乙酸乙酯/己烷純化粗材料(220g管柱)，獲得2,4-二氯-6,7-二氟-5-甲氧基-喹啉(110 mg，5%)。ESI-MS m/z計算值262.97，實驗值264.0 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.95 - 7.89 (m, 2H), 4.03 (d, J= 1.2 Hz, 3H)及2,4-二氯-5,6-二氟-7-甲氧基-喹啉(1.06 g，48%)。ESI-MS m/z計算值262.97，實驗值264.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -140.48 (dd, J= 17.3, 2.5 Hz), -155.14 (dd, J= 17.3, 7.7 Hz).藉由NOESY NMR分析確認產品結構。
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-6,7-二氟-5-甲氧基-喹啉(中間物 A-11)
在0℃下向配備有攪拌棒且裝有苯甲醇(43 µL，0.42 mmol)、THF (1 mL)及DMF (50 µL)之圓底燒瓶中添加氫化鈉(17 mg，60 %w/w，0.43 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。使反應物再次冷卻至0℃且逐滴添加呈於THF (1 mL)中之溶液形式的2,4-二氯-6,7-二氟-5-甲氧基-喹啉(100 mg，0.38 mmol)。將反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-6,7-二氟-5-甲氧基-喹啉(中間物 A-11，44 mg，35%)。ESI-MS m/z計算值335.05，實驗值336.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.73 (dd, J= 11.3, 7.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -130.72 (dd, J= 22.5, 11.4 Hz), -155.02 (dd, J= 22.5, 7.4 Hz). 中間物A-12 4-苯甲氧基-2-氯-5,6-二氟-7-甲氧基-喹啉
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-氯-5,6-二氟-7-甲氧基-喹啉(中間物 A-12)
在0℃下向配備有攪拌棒且裝有苯甲醇(432 µL，4.17 mmol)、THF (10 mL)及DMF (500 µL)之圓底燒瓶中添加氫化鈉(167 mg，60 %w/w，4.17 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。使反應物再次冷卻至0℃且逐滴添加呈於THF (6 mL)中之溶液形式的2,4-二氯-5,6-二氟-7-甲氧基-喹啉(1 g，3.79 mmol) (中間物 A-11，步驟2)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-5,6-二氟-7-甲氧基-喹啉(中間物 A-12，496 mg，39%)。ESI-MS m/z計算值335.05，實驗值336.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 8.2, 6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.01 (s, 3H). 中間物A-13 4-苯甲氧基-2-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉
步驟 1 ：8-溴-5-氟-4-羥基-6-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮
在80℃下將裝有2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯胺(3.2 g，14.54 mmol)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.5 g，17.35 mmol)之小瓶加熱(無溶劑)16小時，獲得3-(2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯胺基)-3-側氧基-丙酸。ESI-MS m/z計算值304.97，實驗值308.0 (M+3) +。藉由旋轉蒸發對反應混合物進行真空處理以移除形成之任何丙酮。添加伊頓試劑(16 mL，100.8 mmol)，且在80℃下攪拌混合物18小時。將反應混合物倒入冰冷水中且攪拌10分鐘。將其用水稀釋且濾出固體。將固體用0.5 N氫氧化鈉溶解且用甲苯(2×)洗滌。用濃HCl將pH調節至3，得到固體，過濾且於ACN中漿化。蒸發溶劑，獲得8-溴-5-氟-4-羥基-6-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮(1.69 g，40%)。ESI-MS m/z計算值286.96，實驗值290.0 (M+3) +。
步驟 2 ：8-溴-2,4-二氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉
在100℃下加熱裝有8-溴-5-氟-4-羥基-6-甲氧基-1 H-喹啉-2-酮(1.7 g，5.92 mmol)及POCl 3(5 mL，53.64 mmol)之燒瓶16小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將碎冰添加至粗物質中。水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用0至75%乙酸乙酯/己烷純化，得到8-溴-2,4-二氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉(627 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值322.89，實驗值325.90 (M+3) +。
步驟 3 ：2,4-二氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉
在真空下將裝有8-溴-2,4-二氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉(672 mg，2.07 mmol)及Pd/C (200 mg，10 %w/w，0.19 mmol)之燒瓶抽空且用氮氣回填。向其添加乙醇(10 mL)及Et 3N (600 µL，4.31 mmol)且在氮氣下將反應混合物抽空(兩次)，隨後在氫氣下抽空(兩次)。藉由置放氣球在氫氣氛圍下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用1至30%乙酸乙酯/己烷來純化粗材料，獲得2,4-二氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉(179.5 mg，34%)。ESI-MS m/z計算值244.98，實驗值246.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
步驟 4 ：4-苯甲氧基-2-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉(中間物 A-13)
在0℃下在氮氣流下向苯甲醇(80 µL，0.77 mmol)於DMF (500 µL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(46 mg，1.15 mmol)。在0℃下攪拌混合物1 h且隨後將其緩慢添加至2,4-二氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉(190 mg，0.74 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物16 h及用水淬滅。過濾混合物且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用含有5 mM鹽酸的30至70%乙腈/水之梯度溶離劑純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉(中間物 A-13，70.9 mg，29%)。ESI-MS m/z計算值317.06，實驗值318.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). 中間物A-14 4-苯甲氧基-2-溴-5-氯-喹啉
步驟 1 ：4,5-二氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓
向裝有含4,5-二氯喹啉(500 mg，2.52 mmol)之DCM (5 mL)的燒瓶中添加 m-CPBA (750 mg，3.04 mmol)且在環境溫度下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物。用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中減壓濃縮，得到4,5-二氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓(530 mg，98%)。ESI-MS m/z計算值212.97，實驗值214.07 (M+1) +。
步驟 2 ：2-溴-4,5-二氯-喹啉
在室溫下向4,5-二氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓(260 mg，1.21 mmol)於DCM (3.5 mL)中之溶液中添加三溴化磷(135 mg，0.47 mmol)且攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中且用碳酸鉀中和。將水層用DCM (2×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。0至10%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，獲得2-溴-4,5-二氯-喹啉(160 mg，48%)。ESI-MS m/z計算值274.89，實驗值278.0 (M+3) +。
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-溴-5-氯-喹啉(中間物 A-14)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入DMF (3 mL)且冷卻至0℃。添加苯甲醇(60 µL，0.58 mmol)，之後添加氫化鈉(26 mg，60 %w/w，0.65 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。使反應物冷卻至0℃且添加2-溴-4,5-二氯-喹啉(160 mg，0.57 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，獲得4-苯甲氧基-2-溴-5-氯-喹啉(中間物 A-14，32 mg，16%) ESI-MS m/z計算值346.97，實驗值350.1 (M+3) +。 中間物A-15 4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-7-甲腈
步驟 1 ：2,4-二氯喹啉-7-甲腈
用3-氯苯過氧甲酸(1.1 g，6.37 mmol)處理4-氯喹啉-7-甲腈(1000 mg，5.30 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液且在室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅所得混合物且用DCM萃取。乾燥有機層且真空蒸發，得到4-氯-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-7-甲腈(1.01 g，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 6.6 Hz, 1H). 用POCl 3(7 mL，75.10 mmol)處理所獲得之中間物且在50℃下加熱4 h。使反應混合物冷卻至室溫且用冰淬滅。用DCM萃取水層且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,4-二氯喹啉-7-甲腈(914 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值221.98，實驗值223.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H).
步驟 2 ：4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-7-甲腈(中間物 A-15)
在0℃下向氫化鈉(84 mg，60 %w/w，2.100 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液中逐滴添加2,4-二氯喹啉-7-甲腈(300 mg，1.34 mmol)及苯甲醇(196 mg，1.81 mmol)之溶液。將反應混合物攪拌過夜且用水淬滅。用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取水層。將有機層濃縮且用甲醇洗滌，獲得2-苯甲氧基-4-氯-喹啉-7-甲腈(190 mg，48%)。ESI-MS m/z計算值294.05，實驗值295.1 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 5.54 (s, 2H)。將濾液蒸發且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1至99% ACN/水(HCl改質劑)純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-7-甲腈(中間物 A-15，34.7 mg，9%)。ESI-MS m/z計算值294.05，實驗值295.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.32 - 8.27 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.31 (s, 2H). 中間物A-16 4-苯甲氧基-2-氯-5-甲氧基-1,7-萘啶
步驟 1 ：4-羥基-5-甲氧基-1 H-1,7-萘啶-2-酮
向含5-甲氧基-4-甲基-2-側氧基-1 H-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(4.44 g，16.93 mmol)之水(66 mL)中添加鹽酸(37%於水中)(802.13 g，22 mL，37 %w/w，8.14 mol)且將反應混合物加熱至90℃過夜。歷時30分鐘將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮，得到呈黃色固體之4-羥基-5-甲氧基-1 H-1,7-萘啶-2-酮(3.25 g，100%)。ESI-MS m/z計算值192.05，實驗值193.06 (M+1) +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6-D6) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
步驟 2 ：2,4-二氯-5-甲氧基-1,7-萘啶
向氧氯化磷(65.8 g，40 mL，429.14 mmol)中添加4-羥基-5-甲氧基-1 H-1,7-萘啶-2-酮(2.75 g，14.31 mmol)。在120℃下加熱反應混合物2 h。歷時1 h將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將粗物質倒入冰冷卻之飽和碳酸鈉溶液(50 mL)中，用DCM (2×50 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到呈深棕色油狀物之2,4-二氯-5-甲氧基-1,7-萘啶(3.27 g，100%)。ESI-MS m/z計算值227.9，實驗值229.0 (M+1) +。
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-5-甲氧基-1,7-萘啶(中間物 A-16)
在0℃下在氬氣下向含苯甲醇(522.50 mg，0.5 mL，4.83 mmol)之DMF (20 mL)中添加含氫化鈉之礦物油(200 mg，60 %w/w，5 mmol)。攪拌反應混合物1 h且冷卻至-40℃，隨後添加2,4-二氯-5-甲氧基-1,7-萘啶(1 g，4.33 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物2小時，升溫至-20℃且保持在此溫度下1小時並在0℃下30分鐘。使反應混合物再冷卻至-10℃，用飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅且攪拌30 min。將反應混合物分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(50 mL)之間。將乙酸乙酯層用水(2×50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。粗物質用乙酸乙酯(20 mL)研磨且藉由過濾收集固體，在乾燥之後得到4-苯甲氧基-2-氯-5-甲氧基-1,7-萘啶(中間物 A-16，650 mg，49%)。ESI-MS m/z計算值300.06，實驗值301.02 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.98 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.53 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.03 (s, 3H) 中間物A-17 4-苯甲氧基-2-氯-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-醇
步驟 1 ：2-[(E)-(三級丁氧羰基亞肼基)甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸乙酯
在反應小瓶中，將4,6-二氯-2-甲醯基-吡啶-3-甲酸乙酯(2 g，8.06 mmol)溶解於二噁烷(30 mL)中。添加N-胺基胺基甲酸三級丁酯(1.28 g，9.69 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由矽膠管柱層析，使用0至50%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得呈白色固體之2-[(E)-(三級丁氧羰基亞肼基)甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸乙酯(2.9 g，99%)。ESI-MS m/z計算值361.06，實驗值362.2 (M+1) +。
步驟 2 ：2,4-二氯-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮
將含2-[(E)-(三級丁氧羰基亞肼基)甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸乙酯(765 mg，2.11 mmol)之DCM (7 mL)與TFA (1 mL，12.98 mmol)混合。在室溫下攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑且經由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得2,4-二氯-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(361 mg，79%)。ESI-MS m/z計算值214.96，實驗值216.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
步驟 3 ：4-苯甲氧基-2-氯-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-醇(中間物 A-17)
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入THF 1.5 mL)，添加苯甲醇(178 µL，1.72 mmol)，之後添加氫化鈉(90 mg，60 %w/w，2.25 mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後使反應混合物冷卻至-40℃且添加呈於THF (500 µL)及DMF (1 mL)中之溶液形式的2,4-二氯-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(370 mg，1.71 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌90分鐘。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至50%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得4-苯甲氧基-2-氯-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-醇(中間物 A-17，80 mg，16%) ESI-MS m/z計算值287.05，實驗值288.1 (M+1) +。 中間物A-18 4-氯-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮
步驟 1：4-氯-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮 (中間物 A-18)
向2,4-二氯-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(600 mg，2.77 mmol)於甲醇(18 mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(25% w/w於甲醇中)(600 mg，25 %w/w，2.77 mmol)且在室溫下攪拌混合物過夜。減壓蒸發溶劑，得到以下之混合物：4-氯-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(中間物 A-18，774 mg，46%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。ESI-MS m/z計算值211.01，實驗值212.02 (M+1) +及2-氯-4-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(774 mg，46%) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。ESI-MS m/z計算值211.01，實驗值212.0 (M+1) +。 中間物A-19至A-36 用於中間物 A-19 至 A-36 之合成的通用程序
使用適當二氯-吡啶及類似於中間物 A-1步驟1中所見之程序製備中間物 A-19至 A-36(參見表1)。二氯-吡啶係獲自商業來源。可使用苯甲醇或2-甲氧基苯甲醇。DMF、THF或2-Me THF可用作適當溶劑。
表 1.
中間物 化合物名稱 LC/MS ( m/z計算值 ); 實驗值 [M+H] + NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
中間物A-19    4-苯甲氧基-2-氯-7-氟-3-甲基-喹啉 301.07; 302.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.08 (dd, J= 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -109.14 (td, J= 9.3, 6.0 Hz, 1F).
中間物A-20 4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-3-甲基-喹啉 301.07 302.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.01 (dd, J= 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.68 (td, J= 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -111.96 (td, J= 8.8, 5.0 Hz, 1F).
中間物A-21 4-苯甲氧基-2-氯-3-甲基-喹啉 283.08 284.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.04 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J= 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J= 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
中間物A-22 4-苯甲氧基-2-氯-6-甲基-喹啉 283.08 284.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
中間物A-23 2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-甲基-喹啉 313.09 314.3 -
中間物A-24 4-苯甲氧基-2-氯-6-甲氧基-喹啉 299.07 300.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.81 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
中間物A-25 4-苯甲氧基-2-氯-5-甲氧基-喹啉 299.07 301.2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.44 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.56 (s, 3H).
中間物A-26 4-苯甲氧基-2-氯-8-氟-喹啉 287.05 288.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
中間物A-27 4-苯甲氧基-氯-7-氟-喹啉 287.05 288.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.20 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 (s, 2H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -107.64 - -108.00 (m, 1F).
中間物A-28 4-苯甲氧基-2-氯-6-氟-喹啉 287.05 288.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.94 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 5.27 (s, 2H).  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -112.82 - -113.06 (m, 1F).
中間物A-29 2-氯-5-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]喹啉 317.06 316.0 (M-1) - 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.76 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.63 (td, 1H, J= 8.2, 5.4 Hz), 7.47 (dd, 2H, J= 11.5, 2.8 Hz), 7.17 (ddd, 1H, J= 11.7, 7.9, 1.0 Hz), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).  19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -110.1 (s, 1F).
中間物A-30 4-苯甲氧基-2-氯-1,5-萘啶 270.06 271.0 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.97 (dd, J= 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).
中間物A-31 4-苯甲氧基-2-氯-1,8-萘啶 270.06 271.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.06 (dd, J= 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
中間物A-32 4-苯甲氧基-2-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶 300.07 301.1 -
中間物A-33 4-苯甲氧基-2-氯-6-(三氟甲基)喹啉 337.05 338.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.38 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.50 (s, 2H).
中間物A-34 4-苯甲氧基-2-氯-6,7-二氟-喹啉 305.05 306.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.00 (dd, J= 11.0, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 11.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.46 (s, 2H).
中間物A-35 4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-5-醇 285.06 286.05 -
中間物A-36 4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 342.07 343.02 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.49 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.51-7.33 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
中間物A-37 2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-5-甲腈
步驟 1 ：2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶
向2,4-二氯-1,6-萘啶(3.29 g，16.5 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲醇(2.28 g，2.05 mL，16.47 mmol)於DCM(33 mL)及2-MeTHF (33 mL)中之0℃混合物中分批添加氫化鈉(715 mg，60%於礦物油中，17.88 mmol)。在0℃下攪拌混合物1 h，隨後逐漸升溫至室溫且攪拌19.5 h。將混合物倒入0.1 M HCl水溶液(100 mL)及2-MeTHF (100 mL)之攪拌混合物中。分離各層，且用另外的2-MeTHF (2 × 100 mL)萃取水層。有機層經合併且用水(2×50 mL)、1:1水/鹽水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(5-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體之2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶(1.95 g，39%)。ESI-MS m/z計算值300.06，實驗值301.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). ESI-MS m/z計算值300.06，實驗值301.2 (M+1) +。
步驟 2 ：2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓
使2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶(5 g，16.6 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液冷卻至0℃且用固體3-氯苯過氧甲酸(4.7 g，21 mmol)處理。使反應物升溫至室溫且攪拌4 h。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅且分離各層。用另外的DCM (3×25 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且真空濃縮，得到2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(5.1g，97%)。ESI-MS m/z計算值316.06，實驗值317.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
步驟 3 ：2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-5-甲腈
在氮氣氛圍下向2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(6.1 g，19.3 mol)於DCM (50 mL)之溶液中添加氰化三甲基矽烷(6.8 mL，51 mmol)，之後添加TEA (8 mL，57.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物20 h。用水淬滅反應物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/DCM)純化得到2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-5-甲腈(5.5 g，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 實例2-中間物B-1至B-98之製備 中間物B-1 4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-溴-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯
在惰性氛圍下，將乙酸(10 mL)置於50 mL燒瓶中且添加1-甲基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]苯(1 g，5 mmol)。隨後，添加溴(310 µL，6 mmol)，且在15至20℃下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物添加至冰上且攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯，且分離各層。將有機層用碳酸氫鈉(3×)洗滌，之後用水(2×)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得1-溴-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯(1.12 g，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H).
步驟 2 ：4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-1)
在氮氣下使裝有1-溴-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯(3.1 g，11.11 mmol)、雙(頻哪醇根、基)二硼(8.7 g，34.26 mmol)、乙酸鉀(2.3 g，23.20 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (910 mg，1.11 mmol)及二噁烷(30 mL)之微波小瓶脫氣，密封且在90℃下加熱16 h。經由矽藻土塞過濾反應混合物，蒸發溶劑且經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得呈淡黃色固體之4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-1，2.86 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 14H), 1.04 - 0.98 (m, 2H). 中間物B-2 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙-1-酮
向含有1-溴-5-氯-4-碘-2-甲基-苯(21 g，63.37 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(21.4 mL，63.34 mmol)於二噁烷(105 mL)中之溶液的微波小瓶中添加PdCl 2(PPh 3) 2(2.25 g，3.21 mmol)。用氮氣使反應混合物脫氣30-60秒，密封且在100℃下加熱17小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，獲得1-溴-5-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-苯。ESI-MS m/z計算值273.98，實驗值277.07 (M+2) +。將中間物溶解於THF (100 mL)中且添加HCl (95 mL，1 M，95 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至15%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得呈白色固體之1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙-1-酮(12.62 g，80%)。ESI-MS m/z計算值 245.94, 实验值248.95 (M+3) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
步驟 2 ：1-溴-4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯
在-40℃下向含四氯化鈦之甲苯(50 mL，1 M，50 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中緩慢添加含二甲基鋅之甲苯(33 mL，2 M，66 mmol)，維持溫度低於-40℃(內部溫度)。在-40℃下攪拌反應混合物30 min，隨後逐滴添加1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酮(6.3 g，25.45 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，維持內部溫度低於-40℃。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2 h。反應混合物藉由將其緩慢倒入冰及飽和碳酸氫鈉溶液中來淬滅。將水相用濃HCl酸化，隨後用DCM萃取。將有機相合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，且真空濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得1-溴-4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯(5.8 g，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-2)
用氮氣使1-溴-4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯(4.49 g，17.2mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液鼓泡20 min，隨後添加雙(頻哪醇基)二硼(5.7 g，22.5 mmol)、乙酸鉀(5.0 g，51 mmol)及PdCl 2(dppf).DCM (1.4 g，1.7 mmol)。在100℃下攪拌混合物4 h。將混合物冷卻至室溫，且添加另外的雙(頻哪醇基)二硼(1.9 g，7.5 mmol)及PdCl 2(dppf).DCM (500 mg，0.612 mmol)。用氮氣使混合物鼓泡5 min，隨後在105℃下攪拌2 h。一旦冷卻至室溫，即添加MTBE (50 mL)且經由Celite®過濾混合物。減壓濃縮濾液且藉由矽膠層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化。將所得物質於甲醇(15 mL)中研磨且過濾。固體用冷甲醇(5 mL)沖洗且真空乾燥，得到呈白色固體之2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-2，3.75 g，71%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。ESI-MS m/z計算值308.17，實驗值309.2 (M+1) +。 中間物B-3 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮
歷時40分鐘向在氮氣氛圍下冷卻至-78℃的1,4-二溴-2,5-二甲基-苯(9.5 g，36 mmol)於四氫呋喃(180 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中) (16 mL，2.5 M，40 mmol)。在-74℃下攪拌混合物40分鐘。歷時15分鐘逐滴添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(5.73 g，4.8 mL，40.34 mmol)，且在-74℃下再攪拌反應混合物30分鐘。藉由逐滴添加預冷卻至-78℃的鹽酸(8.9 mL，37 w/v%，90 mmol)與乙醇(6 mL)之混合物來謹慎地淬滅反應混合物。攪拌20分鐘後，使反應混合物升溫至室溫。用水(100 mL)稀釋反應混合物。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。使用矽膠層析，使用100%庚烷純化粗產物，得到呈無色油狀物之1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(8.55 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -71.21 (s, 3F).
步驟 2 ：2-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇
向冷卻至0℃的1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(945 mg，3.36 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中緩慢添加溴化甲基鎂於乙醚中之溶液(3.3 mL，3 M，9.9 mmol)中且在50℃下攪拌混合物1 h。將混合物冷卻至0℃且用水、隨後用飽和氯化銨溶液緩慢淬滅。分離有機層，且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化，得到2-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(812 mg，78%)。ESI-MS m/z計算值296，實驗值279.0 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 1H) 1.87 - 1.84 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -80.01 (s, 3F).
步驟 3 ：[1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]甲烷磺酸酯
在室溫下將2-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(2 g，6.32 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液逐滴添加至含氫化鈉之礦物油(770 mg，60 %w/w，19.25 mmol)於四氫呋喃(12 mL)中之懸浮液中。在40℃下攪拌反應混合物90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加甲磺醯氯(2.22 g，1.5 mL，19.38 mmol)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液。在40℃下加熱反應混合物且攪拌90分鐘。冷卻至室溫後，用水(20 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物分配於乙腈(100 mL)與庚烷(100 mL)之間且用乙腈(50 mL)萃取庚烷層。減壓濃縮合併之乙腈層，得到粗[1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]甲烷磺酸酯(2.75 g，96%)。ESI-MS m/z計算值373.98，實驗值279.2 (M-95) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.43 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (d, J= 0.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -79.08 (s, 3F).
步驟 4 ：1-溴-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
經5 min之時段向在0℃下冷卻的[1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]甲烷磺酸酯(2.75 g，6.08 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁(2 M於己烷中)之溶液(8.2 mL，2 M，16.4 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)緩慢淬滅且分配於鹽水(60 mL)與DCM (60 mL)之間。分離各層，且用DCM (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用庚烷純化粗產物，得到呈黃色油狀物之1-溴-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯 (1.48 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -75.18 (s, 3F).
步驟 5 ：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-3)
2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-3)係使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自1-溴-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯製備。ESI-MS m/z計算值342.19，實驗值343.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.29 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -73.86 (s, 3F). 中間物B-4 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮
在-78℃下向1,4-二溴-2-氯-5-甲基-苯(10.0 g，35.2 mmol)於乙醚(200 mL)中之攪拌溶液中添加 n-BuLi之溶液(14 mL，2.5 M於己烷中，35 mmol)。將混合物保持在此溫度下40 min，隨後逐滴添加三氟乙酸甲酯(4.5 g，3.5 mL，35 mmol)於乙醚(25 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌混合物40 min。在-78℃下逐滴添加濃鹽酸與乙醇之3:2混合物(50 mL)以淬滅反應物。用MTBE (3×150 mL)萃取水相。將合併之有機層用水(3×100 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10% DCM/庚烷純化，得到呈透明油狀物之1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(8.2 g，73%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
步驟 2 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇
在0℃下向1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.52 g，5.04 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(5.0 mL，3 M於乙醚中，15 mmol)。在50℃下加熱混合物1 h，隨後冷卻至0℃且用水(10 mL)繼之以飽和氯化銨水溶液(20 mL)逐滴淬滅。分離各層，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g二氧化矽，0-5%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(1.27 g，77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). ESI-MS m/z計算值315.95，實驗值299.2 (M-17) +。
步驟 3 ：[1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]甲烷磺酸酯
在0℃下向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(100 mg，0.284 mmol)及三乙胺(51 mg，70 μL，0.50 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(52 mg，35 μL，0.45 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。添加第二份甲磺醯氯(52 mg，35 μL，0.45 mmol)及三乙胺(51 mg，70 μL，0.50 mmol)且在室溫下攪拌混合物16 h。將混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋且用水(15 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之[1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]甲烷磺酸酯(140 mg，100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.66 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.42 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -78.82 (s, 3F).
步驟 4 ：1-溴-5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
在0℃下用三甲基鋁(5.6 mL，2 M於甲苯中，11 mmol)之溶液逐滴處理[1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]甲烷磺酸酯(1.52 g，3.77 mmol)於二氯甲烷(22 mL)中之攪拌溶液且在室溫下攪拌2 h。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)緩慢淬滅且分配於鹽水(20 mL)與DCM (20 mL)之間。分離各層且用DCM (2×30 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g二氧化矽，0-5%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈透明油狀物之1-溴-5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(928 mg，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).
步驟 5 ：2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-4)
向1-溴-5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(925 mg，2.93 mmol)於1,4-二噁烷(5.5 mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(893 mg，3.52 mmol)及乙酸鉀(863 mg，8.79 mmol)。用氮氣使混合物脫氣5 min，隨後添加PdCl 2(dppf).DCM (240 mg，0.294 mmol)。用氮氣使混合物脫氣5 min，隨後密封並在120℃下加熱15 h。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和氯化銨水溶液(20 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用庚烷純化，得到呈灰白色固體之2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-4，769 mg，69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.34 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -73.72 (s, 3F)。ESI-MS m/z計算值362.14，實驗值363.2 (M+1) +。 中間物B-5 2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-溴-5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
使用類似於中間物 B-4(步驟1至步驟4)中所見之程序，以1,4-二溴-2-氟-5-甲基-苯為起始物質，自1,4-二溴-2-氟-5-甲基-苯製備1-溴-5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.30 - 7.23 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -76.09 (d, J= 13.6 Hz, 3F), -108.70 - -108.90 (m, 1F).
步驟 2 ：2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-5)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自1-溴-5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯製備2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-5)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.30 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -74.93 (d, J= 15.0 Hz, 3F), -113.06 -113.23 (m, 1F)。ESI-MS m/z計算值346.17，實驗值347.2 (M+1) +。 中間物B-6 2-[4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-溴-2-甲基-4-乙烯基-苯
向溴化甲基(三苯基)鏻(14.5 g，40.59 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (16 mL，2.5 M，40 mmol)且在氮氣流下在0℃下攪拌90分鐘。在-20℃下逐滴添加含4-溴-3-甲基-苯甲醛(5 g，25.12 mmol)之THF (10 ml)且攪拌反應混合物2 h。使反應混合物升溫至室溫且用飽和氯化銨溶液淬滅。用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至30%乙酸乙酯/己烷純化，得到1-溴-2-甲基-4-乙烯基-苯(2.1 g，42%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J= 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J= 10.9, 0.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
步驟 2 ：3-(4-溴-3-甲基-苯基)環丁酮
經由加料漏斗向活化銅鋅(3.5 g，27.14 mmol)及1-溴-2-甲基-4-乙烯基-苯(2.1 g，10.66 mmol)於無水乙醚(30 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(2.4 mL，21.50 mmol)及POCl 3(2 mL，21.46 mmol)於乙醚(15 mL)中之溶液。在回流下攪拌懸浮液過夜。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。藉由緩慢倒入水中來淬滅濾液。分離各層，且將有機層用碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，獲得3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2,2-二氯-環丁酮，將其溶解於乙酸(7 mL)中。分批緩慢添加鋅(3.15 g，48.16 mmol)，且在室溫下攪拌漿液30分鐘，之後在115℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，且濃縮。所得油狀物藉由矽膠層析、藉由用0至25%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，之後經由製備型HPLC(C 18)，使用1至70% ACN/水(HCl改質劑)第二次純化，得到3-(4-溴-3-甲基-苯基)環丁酮(620 mg，24%) ESI-MS m/z計算值237.99，實驗值240.95 (M+3) +。
步驟 3 ：1-溴-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯
使3-(4-溴-3-甲基-苯基)環丁酮(620 mg，2.59 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液冷卻至-70℃(外部溫度)且緩慢添加DAST (2 mL，15.14 mmol)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫且攪拌3天。添加1 N氫氧化鈉(20 mL)且劇烈攪拌反應混合物30分鐘。添加DCM且分離各層。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化1-溴-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯(400 mg，59%) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
步驟 4 ：2-[4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-6)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序且使用Pd(dppf)Cl 2·DCM作為催化劑，自1-溴-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯製備2-[4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-6)。ESI-MS m/z計算值308.18，實驗值309.17 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-7 2-三級丁基-3,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：4,4-二甲基-1-側氧基-戊-2-烯-3-醇鈉
在0℃下歷時35分鐘向含氫化鈉之礦物油(8.4 g，60 %w/w，210.02 mmol)於乙醚(120 mL)中之懸浮液中逐滴添加3,3-二甲基丁-2-酮(20.83 g，26 mL，207.93 mmol)及甲酸乙酯(15.47 g，16.8 mL，208.87 mmol)於乙醚(30 mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。用乙醚(250 mL)稀釋且劇烈攪拌30分鐘，過濾，用二乙醚(2×500 mL)沖洗並風乾，得到呈灰白色固體之4,4-二甲基-1-側氧基-戊-2-烯-3-醇鈉之Z/E異構物之3.7 :1粗混合物(16.05 g，49%)。主要異構物： 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 9.05 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H)。次要異構物： 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.21 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H)。ESI-MS m/z計算值150.06，實驗值129.0 (M-21) +。
步驟 2 ：6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈
在室溫下將乙酸哌啶(8.85 g，60.95 mmol)於水(6.1 mL)中之溶液添加至4,4-二甲基-1-側氧基-戊-2-烯-3-醇鈉(16.05 g，101.55 mmol)及2-氰基乙醯胺(8.54 g，101.57 mmol)於水(85 mL)中之溶液中。在回流下攪拌溶液5 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰乙酸酸化(pH 4)。過濾所得沈澱物，用水(3×500 mL)沖洗且高真空乾燥，得到呈淡黃色固體之6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈(10.9 g，61%)。ESI-MS m/z計算值176.09，實驗值177.2 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.18 (br s, 1H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H)。ESI-MS m/z計算值176.09，實驗值177.2 (M+1) +。
步驟 3 ：5-溴-6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈
在回流下攪拌6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈(430 mg，2.44 mmol)及NBS (651 mg，3.66 mmol)於無水1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液2.5 h。使其冷卻至室溫後，添加水(10 mL)，且用DCM (2×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10%甲醇/DCM純化粗產物，得到呈黃色油狀物之5-溴-6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈(480 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值254.0，實驗值255.0 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.37 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 4 ：2,5-二溴-6-三級丁基-吡啶-3-甲腈
向5-溴-6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈(16.11 g，61.76 mmol)於甲苯(200 mL)中之攪拌懸浮液中添加氧溴化磷(26.6 g，92.79 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用水(800 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(500 mL)及鹽水(200 mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈橙色固體之2,5-二溴-6-三級丁基-吡啶-3-甲腈(15.44 g，79%)。ESI-MS m/z計算值254.01，實驗值255.0 (M+1) +。
步驟 5 ：6-三級丁基-2,5-二甲基-吡啶-3-甲腈
用氮氣吹掃2,5-二溴-6-三級丁基-吡啶-3-甲腈(2 g，6.28 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(2.42 g，2.7 mL，19.31 mmol)及碳酸鉀(5.21 g，37.7 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之懸浮液10 min，將Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (515 mg，0.63 mmol)添加至反應混合物中且再用氮氣吹掃10分鐘。在100℃下加熱反應混合物且攪拌過夜。使其冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用甲醇(150 mL)沖洗且減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析(C 18)，使用含0.1%甲酸在0至100%乙腈/水作為改質劑純化粗產物，得到6-三級丁基-2,5-二甲基-吡啶-3-甲腈(841 mg，71%)。ESI-MS m/z計算值188.13，實驗值189.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.93 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
步驟 6 ：6-三級丁基-2,5-二甲基-吡啶-3-甲酸
向6-三級丁基-2,5-二甲基-吡啶-3-甲腈(840 mg，4.46 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(5 mL，10 M，50 mmol)。在100℃下加熱反應混合物且攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫且減壓移除乙醇。添加6 M HCl水溶液(pH 7)。將混合物水溶液用水(150 mL)稀釋且用2-MeTHF (10×150 mL)對其進行萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由逆相急驟層析(C 18)，使用含0.1%甲酸之5至45%乙腈/水純化粗產物，得到呈白色固體之6-三級丁基-2,5-二甲基-吡啶-3-甲酸(851 mg，92%)。ESI-MS m/z計算值207.13，實驗值208.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.97 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
步驟 7 ：5-溴-2-三級丁基-3,6-二甲基-吡啶
用氮氣吹掃6-三級丁基-2,5-二甲基-吡啶-3-甲酸(5.62 g，27.09 mmol)、三溴化四丁基銨(39.9 g，82.75 mmol)及磷酸鉀(5.86 g，27.61 mmol)於乙腈(120 mL)中之懸浮液20分鐘。在100℃下加熱反應混合物且攪拌48 h，之後在室溫下攪拌72 h。過濾反應混合物，用乙腈(200 mL)沖洗且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到5-溴-2-三級丁基-3,6-二甲基-吡啶(3.91 g，59%)。ESI-MS m/z計算值241.05，實驗值242.1 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.47 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。ESI-MS m/z計算值241.0466，實驗值242.1 (M+1) +。
步驟 8 ：2-三級丁基-3,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-7)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自5-溴-2-三級丁基-3,6-二甲基-吡啶製備2-三級丁基-3,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-7)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (s, 12H). 中間物B-8 2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-溴-4-三級丁基-2-乙基-苯
在惰性氛圍下，將乙酸(10 mL)置於50 mL燒瓶中且添加1-三級丁基-3-乙基-苯(1 g，6.16 mmol)，之後添加溴(385 µL，7.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。將反應混合物倒至冰上且攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯且分離各層。將有機層用碳酸氫鈉(3×)洗滌，之後用水(2×)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠急驟層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得1-溴-4-三級丁基-2-乙基-苯(1.2 g，81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 2.75 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-8)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自1-溴-4-三級丁基-2-乙基-苯製備2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-8，852 mg，59%)。ESI-MS m/z計算值288.23，實驗值289.26 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 1.0 Hz, 12H), 1.31 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.5 Hz, 3H). 中間物B-9 2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-溴-2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯
在氮氣氛圍下，將(4-溴-2,5-二甲基-苯基)硼酸(2.2 g，9.61 mmol)、2-溴-3,3,3-三氟-丙-1-烯(3. g，17.15 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(340 mg，0.48 mmol)、碳酸鉀(5.3 g，38.35 mmol)及THF (8 mL)依次添加至配備有磁攪拌棒之微波小瓶中。在60℃下加熱反應混合物且攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅，且用乙醚(3×40mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得1-溴-2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯(1.52 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.57 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.26 (q, J= 1.6 Hz, 1H), 5.76 (q, J= 1.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -65.58 (d, J= 68.0 Hz).
步驟 2 ：2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-9)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自1-溴-2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯製備2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-9) (750 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.45 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.50 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.25 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -66.92, -66.93. 中間物B-10 三甲基-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]矽烷
步驟 1 ：三甲基-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]矽烷(中間物 B-10)
在反應小瓶中，將Pd(OAc) 2(11 mg，0.05 mmol)、SPhos (52 mg，0.13 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(1.92 g，7.56 mmol)及磷酸鉀(1.6 g，7.54 mmol)溶解於二噁烷(5 mL)中且用氮氣(3×)沖洗。添加(4-氯-3-甲基-苯基)-三甲基-矽烷(500 mg，2.52 mmol)且在室溫下攪拌反應物48 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，且經由矽藻土過濾。反應混合物隨後用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，使用100%己烷來純化粗材料，獲得呈白色固體之三甲基-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]矽烷(中間物 B-10，60.5 mg，8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.25 (s, 9H). 中間物B-11 4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-溴-4-異丙烯基-2-甲基-苯
在烘箱乾燥之燒瓶中添加含溴化甲基三苯基鏻(10.3 g，28.83 mmol)之THF (38 mL)。將反應混合物冷卻至0℃且添加三級丁醇鉀(3.2 g，28.52 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物45分鐘，且逐滴添加1-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酮(5 g，23.47 mmol)於THF (16 mL)中之溶液。使所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2 h。蒸發溶劑，且藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到1-溴-4-異丙烯基-2-甲基-苯(4.35 g，87%)。ESI-MS m/z計算值210實驗值211.2 (M+1) +。GCMS m/z計算值210.00，實驗值209.9 (M). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
步驟 2 ：1-溴-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯
在0℃下向DCM (50 mL)中添加二乙基鋅於己烷中之溶液(50 mL，1 M，50 mmol)，之後逐滴添加三氟乙酸(6.66 g，4.5 mL，58.41 mmol)於DCM (13 mL)中之溶液。攪拌15分鐘後，添加呈於DCM (13 mL)中之溶液形式的二碘甲烷(15.3 g，4.6 mL，57.11 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。隨後添加含1-溴-4-異丙烯基-2-甲基-苯(4.35 g，20.61 mmol)之DCM (23 mL)，且在室溫下攪拌混合物3小時。用1 M鹽酸溶液(50 mL)淬滅反應混合物且分離各層。用DCM (2×100 mL)萃取水層。用飽和碳酸氫鈉(100 mL)、亞硫酸鈉(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由矽膠管柱層析，使用100%庚烷純化粗產物，得到呈淡黃色油狀物之1-溴-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯(6.25 g，74%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H).
步驟 3 ：4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-11)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自1-溴-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯製備4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-11)。ESI-MS m/z計算值272.19，實驗值273.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.73 (m, 2H). 中間物B-12 2-三級丁基-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：6-三級丁基-5-氯-2-羥基-吡啶-3-甲腈
在80℃下攪拌6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈(5 g，28.35 mmol)及NCS (4.7 g，35.2 mmol)於無水1,2-二氯乙烷(25 mL)中之溶液4 h。一旦冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)處理反應混合物。將其用水(100 mL)稀釋且用DCM (2×300 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈米色固體之6-三級丁基-5-氯-2-羥基-吡啶-3-甲腈(5.99 g，100%)。ESI-MS m/z計算值210.06，實驗值211.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.94 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
步驟 2 ：2-溴-6-三級丁基-5-氯-吡啶-3-甲腈
向6-三級丁基-5-氯-2-羥基-吡啶-3-甲腈(5.9 g，27.98 mmol)於甲苯(90 mL)中之攪拌懸浮液中添加氧溴化磷(11 g，38.37 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫後，藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)將其淬滅。將混合物倒入分液漏斗中且用水(200 mL)稀釋。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈深橙色油狀物之2-溴-6-三級丁基-5-氯-吡啶-3-甲腈(6.29 g，82%)。ESI-MS m/z計算值271.97，實驗值273.0 (M+2) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 3 ：6-三級丁基-5-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸
向6-三級丁基-5-氯-2-甲基-吡啶-3-甲腈(2.09 g，10 mmol)於乙醇(32 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(15 mL，10 M，150 mmol)。在100℃下於密封管中攪拌淡黃色溶液24 h。減壓移除溶劑且用水(100 mL)稀釋殘餘物水溶液。形成不可溶白色固體沈澱物，藉由過濾移除且用水(50 mL)沖洗。用MTBE (2×50 mL)洗滌濾液。藉由添加3M HCl水溶液(約15mL)將pH調節至約4，且用DCM (3×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之粗6-三級丁基-5-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(2.13 g，93%)。ESI-MS m/z計算值227.07，實驗值228.2 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.23 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 4 ：5-溴-2-三級丁基-3-氯-6-甲基-吡啶
向火焰乾燥之圓底燒瓶中裝入6-三級丁基-5-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(2.02 g，8.86 mmol)、磷酸三鉀(3.7 g，17.43 mmol)、三溴化四丁基銨(19 g，39.41 mmol)及無水乙腈(40 mL)。使所得反應混合物在100℃下回流95 h。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至15%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到呈無色油狀物之5-溴-2-三級丁基-3-氯-6-甲基-吡啶(1.24 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
步驟 5 ：2-三級丁基-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-12)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自5-溴-2-三級丁基-3-氯-6-甲基-吡啶製備呈白色固體之2-三級丁基-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-12)。ESI-MS m/z計算值309.17，實驗值310.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-13 2-[4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13A)及2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13B)
步驟 1 ：1-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯
在惰性氛圍下，將乙酸(40 mL)置放於50 mL燒瓶中且添加1-三級丁基-3-甲基-苯(3.67 g，24.76 mmol)，之後添加溴(1.55 mL，30.09 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h並倒至冰上且攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯，且分離各層。將有機層用硫代硫酸鈉溶液洗滌，之後用飽和碳酸氫鈉溶液及水(2×)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得1-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯(4.6 g，67%) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
步驟 2 ：1-溴-4- 三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯；1-溴-4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯；及2-溴-5-三級丁基-1-甲基-3-(三氟甲基)苯
在90℃下攪拌1-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯(1,400 mg，6.16 mmol)、四甲基胍-三氟甲基碘化物加成物(2 g，6.43 mmol)、二乙酸銅水合物(2.5 g，12.52 mmol)及過硫酸鉀(6.66 g，24.66 mmol)於乙酸(40 mL)中之溶液過夜。將反應混合物用乙酸乙酯淬滅，過濾，且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用己烷純化所得殘餘物，得到1-溴-4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯、1-溴-4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯及2-溴-5-三級丁基-1-甲基-3-(三氟甲基)苯之混合物(1,000 mg，55%)。混合物按原樣用於下一步驟中。
步驟 3 ：2-[4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13A)及2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13B)
向含有1-溴-4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯、1-溴-4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯及2-溴-5-三級丁基-1-甲基-3-(三氟甲基)苯之混合物(1.320 g，4.47 mmol)的微波反應小瓶中添加含三乙胺(1.36 g，13.44 mmol)及Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (73.06 mg，0.09 mmol)之二噁烷(12 mL)。用氮氣吹掃反應混合物且添加頻哪醇硼烷(1.8 g，14.07 mmol)。密封小瓶，且在140℃下對反應混合物進行微波照射1 h。隨後用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1至99% ACN/水(HCl改質劑)純化粗材料，得到2-[4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13A)及2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13B)之約2:1混合物(27.8 mg，2%)。ESI-MS m/z計算值342.19，實驗值343.3 (M+1) +。
或者，可經由以下方法製備中間物 B-13B：
步驟 1 ：(5-苯甲氧基-2-三級丁基-4-甲基-苯基)硼酸
向試管中裝入1-苯甲氧基-5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯(100 mg，0.27 mmol)、XPhos Pd G4 (20 mg，0.02 mmol)、XPhos (22 mg，0.05 mmol)、次二硼酸(hypoboric acid) (102 mg，1.14 mmol)、乙酸鉀(115 mg，1.17 mmol)及乙醇(2 mL)。用氮氣使溶液鼓泡5分鐘，密封且在85℃下攪拌18 h。將粗物質分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用含0.1%甲酸之2至60%乙腈/水純化粗產物，得到呈白色固體之(5-苯甲氧基-2-三級丁基-4-甲基-苯基)硼酸(62 mg，74%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
步驟 2 ：1-苯甲氧基-4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯
在室溫下向(5-苯甲氧基-2-三級丁基-4-甲基-苯基)硼酸(1.58 g，5.29 mmol、氯化銅(I)(580 mg，5.86 mmol)及三氟甲烷亞磺酸鈉(2.7 g，17.3 mmol)於甲醇(21 mL)、DCM (21 mL)及水(17 mL)之混合物中之溶液中緩慢添加三級丁基氫過氧化物水溶液(4.3 mL，70 w/v%，33.4 mmol)且在室溫下攪拌反應物18 h。添加另外的三級丁基氫過氧化物水溶液(2 mL，70 w/v%，15.54 mmol)、氯化銅(I)(270 mg，2.73 mmol)及三氟甲烷亞磺酸鈉(1.7 g，10.89 mmol)且再攪拌反應物18 h。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷純化粗產物，得到呈無色油狀物之1-苯甲氧基-4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯(1.01 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.51 - 7.31 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -52.61 (s, 3F).
步驟 3 ：4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
用Pd/C (69 mg，10 %w/w，0.065 mmol)處理1-苯甲氧基-4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯(210 mg，0.65 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液且用來自氣球之氫氣鼓泡1 h。將反應混合物過濾且濃縮，得到4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(150 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -52.94.
步驟 4 ：[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]三氟甲烷磺酸酯
在0℃下用三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(550 µL，3.27 mmol)謹慎處理4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(500 mg，2.15 mmol)及吡啶(530 µL，6.55 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物。在室溫下攪拌混合物過夜且用水及DCM淬滅。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，得到[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]三氟甲烷磺酸酯(732 mg，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -53.38, -73.62.
步驟 5 ：2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13B)
用氮氣吹掃裝有[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]三氟甲烷磺酸酯(730 mg，2.004 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (82 mg，0.1 mmol)、Et 3N (850 µL，6.1 mmol)及二噁烷(10 mL)之微波反應瓶且在氮氣氛圍下添加頻哪醇硼烷(870 µL，6 mmol)並密封小瓶。在140℃下對反應混合物進行微波照射1 h。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-13B，500 mg，69%)。ESI-MS m/z計算值342.19，實驗值343.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.09 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -52.36. 中間物B-14 2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶
步驟 1 ：4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-甲基-丁-3-烯-2-酮
在0℃下將(2,2,2-三氟乙醯基)2,2,2-三氟乙酸酯(19.04 g，12.6 mL，90.65 mmol)添加至1-乙氧基丙-1-烯(7.7800 g，10 mL，90.37 mmol)及吡啶(7.14 g，7.3 mL，90.26 mmol)於DCM (160 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18 h。用DCM (150 mL)稀釋反應混合物。將有機層用水(100 mL)、1 M HCl水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-甲基-丁-3-烯-2-酮(17.3 g，96%)。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ (ppm) 7.55 - 7.51 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 3H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl 3, 282 MHz) δ (ppm) -69.25 (s, 3F).
步驟 2 ：2-羥基-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
向4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-甲基-丁-3-烯-2-酮(14.02 g，76.97 mmol)及3-胺基-3-側氧基-丙酸乙酯(8.2 g，70.024 mmol)於甲醇(305 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(固體)(4.92 g，91.07 mmol)。在回流下加熱反應混合物3 h，冷卻至室溫且攪拌過夜。藉由過濾移除沈澱物且用甲醇(400 mL)及水(400 mL)洗滌。將所得固體分配於2N 鹽酸(300 mL)與乙酸乙酯(300 mL)之間。藉由過濾移除剩餘固體且用乙酸乙酯(2×250 mL)進一步萃取水相。將合併之有機層用水(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到奶白色固體2-羥基-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(10.94 g，65%)。ESI-MS m/z計算值235.05，實驗值236.08 (M+1) +. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.43 (q, J= 2.0 Hz, 3H).
步驟 3 ：2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
將二氯磷醯基氧基苯(46.6 g，33 mL，220.85 mmol)及2-羥基-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(8.8 g，37.42 mmol)之混合物加熱至160℃，保持6 h。將冷卻之反應混合物緩慢倒入乙酸乙酯(200 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)之攪拌混合物中。添加中途，添加一些冰塊以略微緩和放熱反應。劇烈攪拌混合物30分鐘。分離各層(pH 1-2)。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗混合物倒入乙酸乙酯(250 mL)、水(250 mL)及碳酸鈉(24 g)之攪拌混合物中且劇烈攪拌1 h。分離各層(pH 6-7)。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之粗2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(8 g，70%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.54 - 2.48 (m, 3H).
步驟 4 ：2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
在90℃下在氬氣下攪拌2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1 g，3.68 mmol)、含三甲基鋁之甲苯(2 mL，2 M，4 mmol)及Pd(PPh 3) 4(213 mg，0.18 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且倒入1M HCl水溶液(50 mL)中，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈無色油狀物之2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(547 mg，62%)。ESI-MS m/z計算值233.06，實驗值233.98 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.12 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (d, J= 1.1 Hz, 3H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -65.5 (d, J= 1.6 Hz, 3F).
步驟 5 ：2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸
向2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(540 mg，2.26 mol)於THF (5 mL)、甲醇(2.5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(300 mg，7.15 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。濃縮反應物，且將殘餘物溶解於水(10 mL)中。用2 M HCl將pH調節至約pH 3且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(367 mg，73%)。ESI-MS m/z計算值219.05，實驗值219.98 (M+1) +. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.53 (d, J= 2.3 Hz, 3H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -65.6 (d, J= 1.3 Hz, 3F).
步驟 6 ：N-[2,5-二甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯
向2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(250 mg，1.12 mmol)於甲苯(2.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(181.50 mg，0.25 mL，1.79 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(383.10 mg，0.3 mL，1.39 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且添加三級丁醇(1 mL)。在110℃下加熱反應混合物2 h，冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體之N-[2,5-二甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(295 mg，67%)。ESI-MS m/z計算值290.12，實驗值291.03 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -64.1 (s, 3F).
步驟 7 ：2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在室溫下攪拌N-[2,5-二甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(3.05 g，9.75 mol)於含HCl之二噁烷中之溶液(20 mL，4 M，80 mmol) 16 h。濃縮，得到呈白色固體之2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(鹽酸鹽(2))(2.58 g，97%)。ESI-MS m/z計算值190.07，實驗值190.99 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.42 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (d, J= 1.8 Hz, 3H). 19F-NMR (376 MHz, CD 3OD) δ (ppm) -63.0 (s, 3F).
步驟 8 ：3-溴-2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶
在-10℃下向2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.49 g，7.60 mmol)及溴化銅(II)(3.74 g，16.74 mmol)於無水乙腈(38 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(1.99 g，2.3 mL，19.34 mmol)。歷時2 h使混合物升溫至室溫且用水(40 mL)稀釋。用DCM (2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化粗物質，得到3-溴-2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶(1.47 g，75%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (d, J= 2.3 Hz, 3H).
步驟 9 ：2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物 B-14)
在-78℃下向3-溴-2,5-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶(1.46 g，5.64 mmol)於甲苯(24 mL)中之溶液中逐滴添加含 n-BuLi之己烷(4.2 mL，1.6 M，6.72 mmol)且在此溫度下攪拌混合物20分鐘，隨後在0℃下攪拌30分鐘。使混合物再冷卻至-78℃且逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.68 g，9.03 mmol)於甲苯(24 mL)中之溶液。15分鐘後，使溶液升溫至0℃且在此溫度下攪拌1 h。藉由添加飽和氯化銨溶液(25 mL)淬滅反應物。將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱層析，使用2至80%乙酸乙酯/庚烷純化，之後經由逆相層析(C 18)，使用含有0.1% NH3之0至30% ACN/水第二次純化，得到2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物 B-14，388 mg，22%)。301.15，實驗值302.07 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.38 (s, 12H) 中間物B-15 1,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚
步驟 1 ：6-溴-1,5-二甲基-吲哚
在0℃下將氫化鈉(500 mg，60 %w/w，12.50 mmol)添加至6-溴-5-甲基-1 H-吲哚(1.150 g，5.47 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加碘甲烷(1.08 g，7.61 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用水(20 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到6-溴-1,5-二甲基-吲哚(1.1824 g，77%) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
步驟 2 ：1,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚 (中間物 B-15)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自6-溴-1,5-二甲基-吲哚製備1,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚(中間物 B-15)。ESI-MS m/z計算值271.17，實驗值272.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). 中間物B-16 4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,4,7-四甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-溴-4,7-二甲基-茚烷-1-酮
在氮氣氛圍下向裝有氯化鋁(900 µL，16.47 mmol)之燒瓶中添加脫氣之DCM (30 mL)。緩慢添加3-氯丙醯氯(2.5 g，19.69 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘，獲得紅棕色溶液。緩慢添加2-溴-1,4-二甲基-苯(3 g，16.21 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物20 h(未觀測到HCl析出)。將反應混合物倒至冰上且用DCM (3×)萃取。將合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，獲得呈白色固體之1-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-3-氯-丙-1-酮(4.1 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.89 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
向配備有冷凝器之100 mL RBF添加以上粗材料及硫酸(40 mL，750.4 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下加熱反應混合物4 h。將反應混合物冷卻至室溫，且倒至冰上。析出產物，且將其過濾並用水洗滌。將粗材料溶解於DCM中，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，獲得呈白色固體之5-溴-4,7-二甲基-茚烷-1-酮(1.98 g，51%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.34 (s, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
步驟 2 ：5-溴-1,1,4,7-四甲基-茚烷
在-40℃下向四氯鈦於甲苯(17 mL，1 M，17.00 mmol)及DCM (12 mL)中之溶液中緩慢添加含二甲基鋅之甲苯(12 mL，2 M，24 mmol)，維持內部溫度低於-40℃。在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後逐滴添加5-溴-4,7-二甲基-茚烷-1-酮(1.98 g，8.28 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液，維持內部溫度低於-40℃。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16 h。藉由緩慢倒入冰/飽和碳酸氫鈉溶液中來淬滅反應混合物。將水相用濃HCl酸化且用DCM (3×)萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，且真空濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得5-溴-1,1,4,7-四甲基-茚烷(1.77 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.14 (s, 1H), 2.78 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H).
步驟 3 ：4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,4,7-四甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-16)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自5-溴-1,1,4,7-四甲基-茚烷製備4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,4,7-四甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-16)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.21 (s, 1H), 2.71 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.17 (s, 12H). 中間物B-17 4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,4-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-溴-1,1,4-三甲基-茚烷
在圓底燒瓶中，將四氯鈦(20 mL，1 M，20 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中且冷卻至-45℃。向反應物逐滴添加二甲基鋅(10 mL，2 M，20 mmol)，維持溫度低於-45℃(內部溫度)且在-45℃下攪拌反應物10分鐘。在-45℃下向反應混合物中逐滴添加5-溴-4-甲基-茚烷-1-酮(2 g，8.89 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液，隨後使反應物逐漸升溫至室溫。在室溫下攪拌反應物3 h且倒入冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中並用濃HCl酸化。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得5-溴-1,1,4-三甲基-茚烷(1.45 g，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.37 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (td, J= 7.3, 1.2 Hz, 2H), 1.19 (d, J= 1.2 Hz, 6H).
步驟 2 ：4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,4-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-17)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自5-溴-1,1,4-三甲基-茚烷製備4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,4-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-17)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.19 (s, 6H). 中間物B-18 2-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮
在0℃下歷時5分鐘向3-溴-4-甲基-苯酚(2 g，10.69 mmol)於二氯乙烷(40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(3.32 g，2.2 mL，15.82 mmol)。歷時10分鐘將氯化鋁(4.3 g，32.25 mmol)分批添加至反應混合物中。使反應混合物歷時2 h逐漸升溫至室溫，之後在40℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒於冰水中。用DCM (2×30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)、飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾燥。藉由逆相層析(C 18)，使用5至100%甲醇/水(0.1%甲酸)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之1-(4-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.21 g，40%)。ESI-MS m/z計算值281.95，實驗值280.9 (M-1) -。
步驟 2 ：1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮
向1-(4-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(695 mg，2.45 mmol)於THF (7 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1 g，7.24 mmol)，之後添加碘甲烷(1.03 g，0.45 mL，7.23 mmol)。在68℃下加熱反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土塞過濾，並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈白色固體之1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(564 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值295.97，實驗值297.2 (M+1) +。
步驟 3 ：2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇
在0℃下向1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(560 mg，1.88 mmol)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(3 M於乙醚中)(2 mL，3 M，6 mmol)。在50℃下加熱反應混合物1小時且冷卻至0℃。用水(2 mL)逐滴淬滅反應混合物。添加飽和氯化銨溶液(5 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈白色固體之2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(531 mg，89%)。ESI-MS m/z計算值311.99，實驗值295.2 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.18 - 7.16 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -81.43 (s, 3F).
步驟 4 ：1-溴-4-(1-氯-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-2-甲基-苯
在室溫下向2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(1 g，3.19 mmol)及亞硫醯氯(3.75 g，2.3 mL，31.53 mmol)之混合物中添加吡啶(29.34 mg，0.03 mL，0.37 mmol)。在40℃加熱反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)之混合物中。用DCM (3×15 mL)萃取所得混合物，且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈透明油狀物之粗產物1-溴-4-(1-氯-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-2-甲基-苯(955 mg，81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.56 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -75.86 (s, 3F).
步驟 5 ：1-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
在-78℃下向1-溴-4-(1-氯-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-2-甲基-苯(955 mg，2.5923 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含三甲基鋁之庚烷(4.5 mL，2 M，9 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌過夜。使反應混合物冷卻至-78℃且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)逐滴淬滅。用DCM (2×15 mL)萃取水層且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用庚烷純化粗產物，得到呈白色固體之1-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(712 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -74.85 (s, 3F).
步驟 6 ：2-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-18)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自1-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯製備呈灰白色固體之2-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-18)。ESI-MS m/z計算值358.19，實驗值359.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.21 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.30 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -73.53 (s, 3F). 中間物B-19 2-(4-(三級丁基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-(三級丁基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 (中間物 B-19)
在微波小瓶中，密封、抽空/用氮氣回填1-溴-4-三級丁基-2-氯-苯(200 mg，0.81 mmol)、頻哪醇硼烷(1 g，4 mmol)、乙酸鈉(80 mg，0.1 mmol)、Pd 2(dba) 3(40 mg，0.04 mmol)及XPhos (40 mg，0.08 mmol)之混合物且在110℃下無溶劑攪拌6 h。將反應混合物過濾且濃縮，獲得2-(4-(三級丁基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-19)。 中間物B-20 2-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-溴-3-甲基-苯基)丙-2-醇
在250-mL圓底燒瓶中，將4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.11 g，8.76 mmol)溶解於THF (50 mL)中，向其中添加溴化甲基鎂於乙醚中之溶液(7 mL，3.0 M，21 mmol)。在氮氣下在室溫下攪拌所得反應混合物22 h。用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅反應混合物。且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由矽膠層析，使用0至40%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離劑純化，得到2-(4-溴-3-甲基-苯基)丙-2-醇(1.7185 g，86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J= 8.3, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.56 (s, 6H) .
步驟 2 ：1-溴-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯
在20 mL小瓶中，將2-(4-溴-3-甲基-苯基)丙-2-醇(392 mg，1.71 mmol)及碘甲烷(200 µL，3.21 mmol)與THF (3.0 mL)混合，向其中添加氫化鈉(106 mg，60 %w/w，2.65 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24 h。將反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用水(2×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發1-溴-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯(330 mg，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
步驟 3 ：2-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-20)
在20-mL微波小瓶中，將1-溴-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯(330.0 mg，1.36 mmol)溶解於二噁烷(8 mL)中，向其中添加三乙胺(600 µL，4.30 mmol)及頻哪醇硼烷(600 µL，4.14 mmol)。用氮氣沖洗反應混合物，且添加Pd(dppf)Cl 2(35 mg，0.05 mmol)。在140℃下對反應混合物進行微波照射1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，且緩慢倒入水(15 mL)中。將深色有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發。藉由矽膠層析，使用0至30%乙酸乙酯/己烷純化，得到2-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-20，221.0 mg，56%)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.34 (s, 12H) . 中間物B-21 [5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸
步驟 1 ：1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯
向1-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯 (5 g，23.74 mmol)於DCM (95 mL)中之溶液中添加碘(6.63 g，1.35 mL，26.12 mmol)，之後添加三氟甲磺酸銀(7.32 g，28.49 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物1.5 h。反應混合物經由矽藻土過濾且用DCM洗滌直至溶離劑不再為紫色為止。向紫色濾液中添加硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)。用水(100 mL)稀釋雙相混合物且分離各層。用DCM (2×50 mL)萃取水層。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(6 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm);8.08(s, 1H),7.29(s, 1H),3.89(s, 3H).
步驟 2 ：[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(中間物 B-21)
在-78℃下在氮氣氛圍下歷經5分鐘之時段向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(500 mg，1.49 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(1.2 mL，2 M，2.38 mmol)。攪拌反應混合物1 h，逐漸升溫至-55℃且添加硼酸三異丙酯(391.26 mg，0.48 mL，2.08 mmol)。將反應物攪拌1 h且用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈白色固體之[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(中間物 B-21，200 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm); 8.18(s, 1H),7.60(s, 1H),7.28(s, 1H),6.51(s, 1H),3.85(s, 3H). 中間物B-22 2-(4-三級丁基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-溴-5-三級丁基-1,3-二甲基-苯
在惰性氛圍下，將乙酸(30 mL)添加至100 mL三頸燒瓶中且添加1-三級丁基-3,5-二甲基-苯(3 g，18.49 mmol)。添加溴(1.25 mL，24.26 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3 h。將獲得之反應溶液添加至水(500 ml)中且過濾沈積之沈澱物並用水(250 ml)洗滌。將殘餘物溶解於DCM中且經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至30%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得2-溴-5-三級丁基-1,3-二甲基-苯(3.97 g，89%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.19 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-22)
使用類似於中間物 B-1步驟2之程序自2-溴-5-三級丁基-1,3-二甲基-苯製備2-(4-三級丁基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-22)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 6.96 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.32 (s, 12H), 1.24 (s, 9H). 中間物B-23 2-三級丁基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶
步驟 1 ：6-三級丁基-2-羥基-5-碘-吡啶-3-甲腈
向6-三級丁基-2-羥基-吡啶-3-甲腈(4.7 g，26.67 mmol)於DCE (90 mL)及TFA (30 mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(15 g，66.67 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮反應混合物且添加乙酸乙酯(150 mL)。用10%硫代硫酸鈉(150 mL)、水(2×150mL)及鹽水(150 mL)之水溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠層析，使用0至60%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-三級丁基-2-羥基-5-碘-吡啶-3-甲腈(6.7 g，78%)。ESI-MS m/z計算值301.99，實驗值303.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.18 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.58 (s, 9H, 與水重疊)。
步驟 2 ：6-三級丁基-2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
在室溫下在氮氣氛圍下向6-三級丁基-2-羥基-5-碘-吡啶-3-甲腈(200 mg，0.62 mmol)、CuI (360 mg，1.89 mmol)及氟化鉀(110 mg，1.89 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸甲酯(603.60 mg，0.4 mL，3.14 mmol)。隨後在120℃下攪拌混合物24 h。使其冷卻至室溫，用水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。合併之有機層隨後用水(50 mL)、鹽水(70 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析(C 18)，使用含0.1%甲酸2至100%乙腈/水純化粗產物，得到呈橙色固體之6-三級丁基-2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(30 mg，20%)。ESI-MS m/z計算值244.08，實驗值245.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.41 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 1.53 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -52.63 (s, 3F).
步驟 3 ：2-溴-6-三級丁基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
向6-三級丁基-2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1.67 g，6.83 mmol)於甲苯(40 mL)中之攪拌懸浮液中添加氧溴化磷(2.75 g，9.59 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物過夜。在95℃下添加另外的氧溴化磷(2 g，6.98 mmol)且攪拌反應混合物24 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)及水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈棕色油狀物之2-溴-6-三級丁基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1.70 g，77%)。ESI-MS m/z計算值305.99，實驗值307.0 (M+1) +。
步驟 4 ：6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
用氮氣使2-溴-6-三級丁基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1.6 g，4.98 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液鼓泡10 min，隨後添加三甲基硼氧雜環己烷(1.12 g，1.25 mL，8.94 mmol)、碳酸鉀(2.06 g，14.90 mmol)及Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (205 mg，0.25 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物20 h。所得反應混合物經矽藻土過濾且用乙腈(100 mL)沖洗。減壓蒸發濾液且藉由矽膠急驟層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈無色油狀物之6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1 g，80%)。ESI-MS m/z計算值242.10，實驗值243.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.16 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -54.65 (s, 3F).
步驟 5 ：6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸
向6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1 g，3.99 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(5 mL，20 M，100 mmol)。隨後在100℃下攪拌反應混合物過夜。使反應混合物冷卻至室溫且減壓移除溶劑，用水(100 mL)稀釋殘餘物且添加6 M HCl水溶液(pH 約5/6)。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物水溶液。分離各層，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相管柱層析(C 18)，使用含0.1%甲酸之5至100%乙腈/水純化粗產物，得到呈茶色固體之6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(930 mg，89%)。ESI-MS m/z計算值261.10，實驗值262.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.59 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -53.28 (s, 3F).
步驟 6 ：5-溴-2-三級丁基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
使6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(480 mg，1.80 mmol)、無水磷酸三鉀(770 mg，3.63 mmol)、三溴化四丁基銨(5.22 g，10.83 mmol)及無水乙腈(10 mL)之懸浮液在100℃下回流3天。添加另一份三溴化四丁基銨(2.61 g，5.41 mmol)且在100℃下攪拌反應混合物20小時。一旦冷卻至室溫，反應混合物便經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(100 mL)沖洗。減壓濃縮所得物質且藉由逆相急驟層析(C 18)，使用含0.1%甲酸之5至100%乙腈/水純化，得到5-溴-2-三級丁基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(198 mg，28%)。
步驟 7 ：2-三級丁基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(中間物 B-23)
使用類似於中間物 B-1步驟2中所見之程序自5-溴-2-三級丁基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶製備呈無色油狀物之2-三級丁基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(中間物 B-23)。ESI-MS m/z計算值343.19，實驗值344.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.45 - 1.43 (m, 9H), 1.35 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -53.90 (s, 3F). 中間物B-24 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-24)
向4-三級丁基-2,5-二甲基-苯酚(2.568 g，14.41 mmol)於DCM (29 mL)中之溶液中添加吡啶(2.33 mL，28.81 mmol)且使反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加三氟甲烷磺酸酯(2.9 mL，17.24 mmol)，且使反應物逐漸升溫至室溫。在室溫下攪拌1.5 h後，將反應混合物用乙醚稀釋且用1N HCl洗滌。進一步用飽和碳酸氫鈉溶液(3×)及鹽水洗滌有機層。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得三氟甲磺酸酯(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)三氟甲烷磺酸酯。
在反應小瓶中，將來自步驟1之(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)三氟甲烷磺酸酯(4.223 g)與含三乙胺(5.7 mL，40.82 mmol)及頻哪醇硼烷(5.9 mL，40.83 mmol)之二噁烷(68 mL)混合。用氮氣吹掃反應混合物且添加PdCl 2(dppf) (300 mg，0.41 mmol)。使反應混合物回流過夜。將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5至20%乙酸乙酯/己烷純化，得到呈白色固體之2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-24，2.31 g，56%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (s, 12H). 中間物B-25 4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1,1,6-三甲基茚烷-5-醇
向6-溴-5-甲氧基-1,1-二甲基-茚烷(957 mg，3.71 mmol)於二噁烷(9.6 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(445 mg，7.43 mmol)及碳酸鉀(1.54 g，11.14 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物且添加PdCl 2(dppf) (272 mg，0.37 mmol)。將反應物在100℃下加熱且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾。反應混合物隨後用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化粗材料。在100mL圓底燒瓶中，將來自步驟1之中間物5-甲氧基-1,1,6-三甲基-茚烷(612 mg)溶解於二氯甲烷(41 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加三溴化硼(6.44 mL，1 M，6.44 mmol)，且使反應混合物逐漸升溫至室溫並攪拌2 h。隨後用甲醇(7 mL)繼之以飽和碳酸氫鈉溶液(14 mL)淬滅反應物。在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，使用5至25%乙酸乙酯/己烷梯度純化粗材料，獲得1,1,6-三甲基茚烷-5-醇(458.3 mg，69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.89 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H).
步驟 2 ：4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-25)
使用類似於中間物 B-24步驟1中所見之程序自1,1,6-三甲基茚烷-5-醇製備呈白色固體之4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-25)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.84 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.23 (s, 6H). 中間物B-26 4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)丙-2-醇
向冷卻至0℃的2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)乙酮(1.7 g，7.79 mmol)於四氫呋喃(28 mL)中之溶液中緩慢添加呈於乙醚中之溶液形式的溴化甲基鎂(7.8 mL，3 M，23.4 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物冷卻至0℃且用水及飽和氯化銨溶液緩慢淬滅。分離各層，且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮且高真空乾燥，得到呈淺橙色油狀物之1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)丙-2-醇(1.81 g，98%)。ESI-MS m/z計算值234.09，實驗值216.4 (M-18) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.64 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -79.85 (s, 3F).
步驟 2 ：1-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
向冷卻至0℃的1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)丙-2-醇(2.7 g，11.53 mmol)於DCM (108 mL)中之溶液中添加氯化鈦(IV)(11.9 mL，1 M，11.9 mmol)於甲苯中之溶液且在相同溫度下攪拌反應混合物2 h。添加冰冷水及DCM，且分離各層。用DCM (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM (108 mL)中且冷卻至-70℃，逐滴添加氯化鈦(IV)(11.9 mL，1 M 11.9 mmol)於甲苯中之溶液，之後逐滴添加二甲基鋅(9.8 mL，2 M，19.6 mmol)於甲苯中之溶液。使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌68 h。添加冰冷水及DCM，且反應混合物經矽藻土過濾。分離各層，且用DCM (2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮且高真空乾燥，得到呈橙色油狀物之粗1-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(2.55 g，44%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -76.41 (s, 3F).
步驟 3 ：2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚
向冷卻至0℃的1-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(2.18 g，5.39 mmol)於DCM (34 mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼(5.4 mL，1 M，5.4 mmol)於DCM中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌1 h。使溶液再次冷卻至0℃且添加另外的三溴化硼(5.4 mL，1 M，5.4 mmol)於DCM中之溶液。在室溫下攪拌16 h後，使反應混合物再次冷卻至0℃，且添加三溴化硼(2.7 mL，1 M，2.7 mmol)於DCM中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌0.5 h。使反應混合物冷卻至0℃且藉由緩慢添加水(50 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化，之後使用逆相層析(C 18)，使用含0.1%甲酸之5至100%甲醇/水第二次純化，得到呈棕色油狀物之2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(1.21 g，99%)。ESI-MS m/z計算值218.09，實驗值219.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.84 (br. s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -76.43 (s, 3F).
步驟 4 ：[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]三氟甲烷磺酸酯
在氮氣氛圍下向在-50℃下冷卻的2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(1.21 g，5.3564 mmol)及吡啶(850.86 mg，0.87 mL，10.76 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(2 g，1.2 mL，7.1 mmol)。歷時1小時使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物用水(25 mL)及1N HCl水溶液(25 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈黃色油狀物之[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]三氟甲烷磺酸酯(1.68 g，89%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -73.85 (s, 3F), -76.15 (s, 3F).
步驟 5 ：4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-26)
向[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]三氟甲烷磺酸酯(5.94 g，16.941 mmol)於1,4-二噁烷(35 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(5.2 g，20.47 mmol)及乙酸鉀(5 g，50.95 mmol)。用氮氣使反應混合物脫氣10分鐘且添加PdCl 2(dppf)·DCM (1.4 g，1.71 mmol)，且在氮氣下使所得反應混合物再脫氣10分鐘。將試管密封且在120℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。添加飽和氯化銨溶液(25 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析，使用庚烷純化，得到呈白色粉末之4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-26，4.42 g，79%)。ESI-MS m/z計算值328.18，實驗值329.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.29 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -74.75 (s, 3F). 中間物B-27 4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：6-甲氧基-1,1,7-三甲基-四氫萘
向火焰乾燥之燒瓶中添加含氯化鈦(IV)之甲苯(19.5 mL，1 M，19.5 mmol)於DCM (30 mL)中且使反應混合物冷卻至-45℃。在此溫度下(-50至-45℃)將二甲基鋅溶液(1.2 M於甲苯中)(25.5 mL，1.2 M，30.6 mmol)添加至反應混合物中。攪拌15分鐘後，在-45℃下逐滴添加6-甲氧基-7-甲基-四氫萘-1-酮(2 g，10.51 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌18小時。將反應混合物倒入冰水中且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至25%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈透明油狀物之6-甲氧基-1,1,7-三甲基-四氫萘(1.52 g，71%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.08 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.74 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
步驟 2 ：1,1,7-三甲基四氫萘-6-醇
在-78℃下向6-甲氧基-1,1,7-三甲基-四氫萘(1.5 g，7.33 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(1 M於DCM中)(15 mL，1 M，15 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用甲醇(10 mL)繼之以飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×20 mL)萃取水層且將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至35%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈白色固體之1,1,7-三甲基四氫萘-6-醇(1.22 g，87%)。ESI-MS m/z計算值190.13，實驗值191.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.06 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 2.68 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
步驟 3 ：4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-27)
使用類似於中間物 B-24步驟1中所見之程序自1,1,7-三甲基四氫萘-6-醇製備4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-27)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.47 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.73 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.26 (s, 6H). 中間物B-28 4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：(4-溴-2-甲基-苯氧基)-三級丁基-二甲基-矽烷
向4-溴-2-甲基苯酚(1 g，5.35 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加咪唑(550 mg，8.08 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(890 mg，5.91 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5 h且過濾。將濾液用0.5 N鹽酸水溶液(2×30 mL)、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用100%庚烷純化，得到呈無色油狀物之(4-溴-2-甲基-苯氧基)-三級丁基-二甲基-矽烷(1.36 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.21 (s, 6H).
步驟 2 ：1-[4-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲基-苯基]環丁醇
在氮氣氛圍下向冷卻至-78℃的(4-溴-2-甲基-苯氧基)-三級丁基-二甲基-矽烷(1.35 g，4.48 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中緩慢添加含 n-BuLi之己烷(1.9 mL，2.5 M，4.75 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1 h且添加環丁酮(347 mg，0.37 mL，4.95 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物5 h且藉由添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化，得到1-[4-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲基-苯基]環丁醇(1.02 g，77%)。ESI-MS m/z計算值292.19，實驗值275.3 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.24 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
步驟 3 ：三級丁基-二甲基-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯氧基]矽烷
在氮氣氛圍下向冷卻至-78℃的1-[4-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲基-苯基]環丁醇(800 mg，2.69 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中逐滴添加氯化鈦(IV)(於DCM中)(6 mL，1 M，6 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物1 h且緩慢添加二甲基鋅(於庚烷中)(8 mL，1 M，8 mmol)，且在-78℃下攪拌所得混合物2 h。使反應混合物升溫至室溫且在劇烈攪拌同時倒入冷水(50 mL)中。將所得懸浮液用DCM (50 mL)稀釋，攪拌5分鐘，且經由矽藻土過濾。分離各層且將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到三級丁基-二甲基-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯氧基]矽烷(775 mg，87%) (88%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.93 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
步驟 4 ：2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯酚
向三級丁基-二甲基-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯氧基]矽烷(965 mg，3.12 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(THF中)(3.5 mL，1 M，3.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且用飽和氯化銨溶液(25 mL)淬滅。添加乙酸乙酯(100 mL)，且分離各層。將水層用水(3×75 mL)、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用5至30%乙酸乙酯/庚烷純化，得到2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯酚(428 mg，71%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.92 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.52 (br. s, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
步驟 5 ：4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-28)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)之程序自2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯酚製備呈白色固體之4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-28)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). GCMS m/z計算值286.21，實驗值286.20 (M)。 中間物B-29 2-[4-(1,1-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-[4-(1,1-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-29)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序，藉由在120℃下使用微波照射1 h，自2-甲基-4-(三級戊基)苯酚製備2-[4-(1,1-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-29)。 NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.28 (s, 12H), 1.21 (s, 6H), 0.60 (t, J= 7.4 Hz, 3H). 中間物B-30 2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：4-異丙基-2,5-二甲基-苯酚
將4-溴-2,5-二甲基-苯酚(1.35 g，6.71 mmol)、2-乙丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.68 g，10.02 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (502 mg，0.61 mmol)及碳酸鉀水溶液(7 mL，2 M，14 mmol)合併於二噁烷(25 mL)中且在80℃下加熱16 h。過濾反應物且分配於乙酸乙酯與1 M HCl之間。將有機物分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。將粗材料溶解於甲醇(20 mL)中且添加濕Pd/C(732 mg，5 %w/w，0.34 mmol)。在氫氣球下攪拌反應物3 h。反應物經由矽藻土過濾且用甲醇洗滌。蒸發溶劑且藉由矽膠層析，用0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到4-異丙基-2,5-二甲基-苯酚(406 mg，37%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.96 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.03 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
步驟 2 ：2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-30)
使用類似於中間物 B-24步驟1中所見之程序自4-異丙基-2,5-二甲基苯酚製備2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-30)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.54 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.10 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 6H). 中間物B-31 2-(5-氟-4-異丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(5-氟-4-異丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-31)
使用類似於中間物B-30 步驟1中所見之程序，繼之以類似於中間物 B-24步驟1中所見之程序，以5-氟-4-異丙基-2-甲基-苯酚為起始物質，自4-溴-5-氟-2-甲基苯酚製備2-(5-氟-4-異丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-31)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.37 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.19 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.23 (d, J= 6.9 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -126.07 (dd, J(H-F) = 11.2, 7.2 Hz, 1F). 中間物B-32 2-(4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯酚
向冷卻至0℃的5-溴-2-甲基-苯酚(1 g，5.35 mmol)及2-甲基丙-2-醇(1.6 mL，16.73 mmol)於庚烷(5 mL)中之溶液中添加硫酸(570 µL，10.69 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16 h。用水淬滅反應混合物且添加乙酸乙酯。分離各層，且用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化，得到5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯酚(760 mg，58%)。ESI-MS m/z計算值242.03，實驗值243.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 9.51 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
步驟 2 ：4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯酚
在氮氣下使5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯酚(300 mg，1.234 mmol)、環丙基硼酸(165 mg，1.921 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(70 mg，0.1278 mmol)及碳酸鉀(350 mg，2.532 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物脫氣，密封且在100℃加熱16 h。將反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。經由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化粗化合物，獲得4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯酚(165 mg，65%)。ESI-MS m/z計算值204.15，實驗值205.08 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.10 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.26 (td, J= 9.0, 3.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (dt, J= 8.5, 3.1 Hz, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H).
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-32)
使用類似於中間物 B-24步驟1中所見之程序，自4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-32)。ESI-MS m/z計算值314.2417，實驗值315.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (s, 12H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H). 中間物B-33 2-(4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-苯甲氧基-5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯
在回流下加熱5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯酚(中間物 B-32，步驟1，658 mg，2.706 mmol)、溴甲苯(355 µL，2.99 mmol)及碳酸鉀(450 mg，3.26 mmol)於ACN (7 mL)中之溶液16 h。用水淬滅反應混合物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化，得到1-苯甲氧基-5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯(750 mg，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
步驟 2 ：4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯酚
在氮氣氛圍下，向裝有含1-苯甲氧基-5-溴-4-三級丁基-2-甲基-苯(235 mg，0.71 mmol)之二噁烷(2.5 mL)的微波小瓶中添加Pd(dppf)Cl 2(40 mg，0.07 mmol)、2-乙丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(240 mg，1.43 mmol)及碳酸鈉(1 mL，2M，2 mmol)。將反應混合物密封且在100℃加熱3 h。將反應混合物過濾，濃縮且經由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化，獲得1-苯甲氧基-4-三級丁基-5-乙丙烯基-2-甲基-苯(139 mg，67%)，將其溶解於THF (2 mL)中且添加Pd/C (濕)(100 mg，0.1 mmol)，且在真空下脫氣並將填充有氫氣之氣球置於其上。在氫氣氛圍下攪拌24 h，過濾且蒸發溶劑，獲得4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯酚(80 mg，55%)。ESI-MS m/z計算值206.17，實驗值206.73 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.44 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-33)
使用類似於中間物 B-24步驟1中所見之程序自4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-33)。ESI-MS m/z計算值316.26，實驗值317.3 (M+1) +。 中間物B-34 2-(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1：4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯酚
向氯化鋁(32 mg，0.24 mmol)於2-氟-6-甲基-苯酚(200 mg，0.16 mL，1.59 mmol)中之攪拌懸浮液添加2-氯-2-甲基-丙烷(255 mg，0.3 mL，2.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。將反應混合物倒入水(10 mL)中，且添加乙酸乙酯(10 mL)。分離各層，且將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈紫色油狀物之4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯酚(183 mg，63%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.96-6.91 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -142.1 (d, J= 12.3 Hz, 1F).
步驟 2 ：(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)三氟甲烷磺酸酯
在0℃下向含有吡啶(3.91 g，4 mL，49.46 mmol)的4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯酚(4.8 g，24.97 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(8.38 g，5 mL，29.72 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌過夜。藉由謹慎添加飽和碳酸氫鈉(50 mL)淬滅反應物。分離各層，且將有機無依次用0.5 N HCl (50 mL)、飽和碳酸氫鈉(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5至20%乙酸乙酯/庚烷純化粗物質，得到呈澄清油狀物之(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)三氟甲烷磺酸酯(7.44 g，91%)。ESI-MS m/z計算值314.06，實驗值312.86 (M-1) -; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.11-7.08 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-34) 在100℃下在氬氣氛圍下攪拌(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)三氟甲烷磺酸酯(500 mg，1.51 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(420 mg，1.65 mmol)、乙酸鉀(370 mg，3.77 mmol)、XPhos (144 mg，0.30 mmol)、乙酸鈀(34 mg，0.15 mmol)及氯化鋰(13 mg，0.31 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由逆相層析，使用20至95%乙腈/水(0.1%甲酸)純化粗物質，得到2-(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-34，68 mg，15%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.95 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 11.4, 0.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.28 (s, 9H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -104.4 (d, J= 11.3 Hz, 1F). 中間物B-35 2-(5-異丙基-2,4-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-乙丙烯基-2,4-二甲基-苯酚
向5-溴-2,4-二甲基-苯酚(200 mg，0.83 mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(156 mg，1.05 mmol)及碳酸鉀(422 mg，3.05 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(64 mg，0.09 mmol)。在120℃下對反應混合物進行微波照射1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(10 mL)之間。將有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到5-乙丙烯基-2,4-二甲基-苯酚(214 mg，99%)。ESI-MS m/z計算值162.10，實驗值161.0 (M-1) -. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.91 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 4.81 (q, J= 1.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.99 (s, 3H)
步驟 2 ：5-異丙基-2,4-二甲基-苯酚
在氫氣氛圍下攪拌含有Pd/C (84 mg，10 %w/w，0.08 mmol)的5-乙丙烯基-2,4-二甲基-苯酚(1.63 g，7.92 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液4 h。藉由過濾移除催化劑且用甲醇(20 mL)洗滌。真空濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析，使用2至5%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈黃色油狀物之5-異丙基-2,4-二甲基-苯酚(1.41 g，93%)。ESI-MS m/z計算值164.12，實驗值163.1 (M-1) -. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
步驟 3 ：2-(5-異丙基-2,4-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-35)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序，自5-異丙基-2,4-二甲基-苯酚製備2-(5-異丙基-2,4-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-35，336 mg，98%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H). 中間物B-36 4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：7-甲氧基-2,2,6-三甲基-四氫萘-1-酮
向7-甲氧基-6-甲基-四氫萘-1-酮(200 mg，1.05 mmol)於無水THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加含氫化鈉之礦物油(210 mg，60 %w/w，5.25 mmol)。在0℃下攪拌混合物1 h後，緩慢添加含碘甲烷(684 mg，0.3 mL，4.82 mmol)之無水THF(0.5 mL)。將混合物升溫至室溫，且攪拌過夜。藉由緩慢逐滴添加水來淬滅反應混合物。將水層用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取，用水(5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到7-甲氧基-2,2,6-三甲基-四氫萘-1-酮(260 mg，100%)。ESI-MS m/z計算值218.13，實驗值219.0 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.44 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H).
步驟 2 ：7-甲氧基-2,2,6-三甲基-四氫萘
向7-甲氧基-2,2,6-三甲基-四氫萘-1-酮(4.15 g，18.53 mmol)於TFA (70 mL)中之溶液中逐滴添加Et 3SiH (13.1 g，18 mL，112.7 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物過夜。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間。分離各層，且將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到7-甲氧基-2,2,6-三甲基-四氫萘(9 g，100%)。ESI-MS m/z計算值204.15，實驗值205.08 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.85 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (t, 6.6Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
步驟 3 ：3,3,7-三甲基四氫萘-6-醇
在0℃下在氬氣氛圍下將含三溴化硼之DCM (37 mL，1 M，37 mmol)逐滴添加至7-甲氧基-2,2,6-三甲基-四氫萘 (9 g，18.5 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。隨後將混合物分批倒入冰水(200 mL)中且攪拌30分鐘。分離各層，且用DCM (2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至30%乙酸乙酯/庚烷純化粗材料，得到3,3,7-三甲基四氫萘-6-醇(2.5 g，70%)。ESI-MS m/z計算值190.13，實驗值189.0 (M-1) -。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.51 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H).
步驟 2 ：4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-36)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序，自3,3,7-三甲基四氫萘-6-醇製備呈淡黃色固體之4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-36)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.53 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.95 (s, 6H). 中間物B-37 2-[4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-苯甲氧基-1-甲基-4-(三氟甲基)苯
在0℃下用氫化鈉(685 mg，60 %w/w，17.13 mmol)處理2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2 g，11.35 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。添加溴甲苯(1700 µL，14.29 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。隨後用氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到2-苯甲氧基-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(2.65 g，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -62.20.
步驟 2 ：1-苯甲氧基-4-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)苯
在室溫下用分子溴(1.80 g，580 µL，11.29 mmol)處理2-苯甲氧基-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(2.4 g，9.01 mmol)及乙酸鈉(925 mg，11.27 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜且用水及硫代硫酸鈉水溶液淬滅。用DCM萃取水層，且有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析，使用己烷純化，得到1-苯甲氧基-4-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)苯(2 g，25%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -62.21 (s, 3F).
步驟 3 ：4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
將裝有1-苯甲氧基-4-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)苯(2 g，3.59 mmol)、CPhos (101 mg，0.23 mmol)、Pd(OAc) 2(26 mg，0.12 mmol)之20 mL微波小瓶抽空/用氮氣回填。在室溫下添加THF (10 mL)，之後添加溴(異丙基)鋅(18 mL，0.5 M，9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜且用氯化銨溶液淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取且經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用己烷純化，得到1-苯甲氧基-4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯(1.3 g，59%)。將獲得之中間物溶解於甲醇(10 mL)中且添加Pd/C (430 mg，10 %w/w，0.40 mmol)。在室溫下攪拌的同時用來自氣球之氫氣使混合物鼓泡2 h。將反應混合物過濾且藉由矽膠層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(800 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
步驟 4 ：2-[4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-37)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序自4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚製備2-[4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-37)。ESI-MS m/z計算值328.18，實驗值329.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.31 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 6H). 中間物B-38 2-(4-三級丁基-2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-38)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序自4-三級丁基-2-氟-苯酚製備2-(4-三級丁基-2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-38，1.46 g，95%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.67 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 11.7, 1.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.31 (s, 9H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -102.9 (dd, J= 11.6, 6.8 Hz, 1F). 中間物B-39 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：6-甲氧基-2,2,7-三甲基-四氫萘-1-酮
在0℃下向6-甲氧基-7-甲基-四氫萘-1-酮(1 g，5.26 mmol)及碘甲烷(3.88 g，1.7 mL，27.31 mmol)於THF (14 mL)中之溶液中分批添加含氫化鈉之礦物油(841 mg，60 %w/w，21.03 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2 h，隨後在室溫下攪拌過夜。使其冷卻至0℃且謹慎地添加水(10 mL)。用1 M HCl水溶液(60 mL)稀釋殘餘物。分離各層，且用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取水層。將合併之有機層合併且用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈灰白色固體之6-甲氧基-2,2,7-三甲基-四氫萘-1-酮(952 mg，83%)。ESI-MS m/z計算值218.13，實驗值219.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.83 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
步驟 2 ：6-甲氧基-2,2,7-三甲基-四氫萘
將6-甲氧基-2,2,7-三甲基-四氫萘-1-酮(952 mg，4.36 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液添加至氯化鈀(II)(70 mg，0.39 mol)及聚(甲基氫矽氧烷)(2.11 g，2.1 mL，35.14 mmol)於甲醇(14 mL)中之混合物中。在80℃下攪拌反應混合物2.5 h。在室溫下將第二份聚(甲基氫矽氧烷)(2.11 g，2.1 mL，35.14 mmol)添加至混合物中且在80℃攪拌18 h。在室溫下將第三份聚(甲基氫矽氧烷)(2.11 g，2.1 mL，35.14 mmol)添加至混合物中且在80℃攪拌4 h。使其冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物溶解於無水甲醇(20 mL)中，隨後在室溫下將氯化鈀(II)(70 mg，0.39 mmol)及第四份聚(甲基氫矽氧烷)(8 g，8 mL，133.84 mmol)添加至混合物中，且在80℃下攪拌48 h。減壓蒸發溶劑。藉由矽膠急驟層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈淺黃色油狀物之6-甲氧基-2,2,7-三甲基-四氫萘(538 mg，60%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (t, J= 6.7 Hz, 2H, 與水重疊, 0.98 (s, 6H)。
步驟 3 ：2,2,7-三甲基四氫萘-6-醇
在-70℃下向6-甲氧基-2,2,7-三甲基-四氫萘(538 mg，2.62 mmol)於無水DCM (35 mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼(1.3 g，0.5 mL，5.19 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。隨後在-60℃下攪拌混合物2 h，隨後在室溫下攪拌2.5 h。將反應物用甲醇(20 mL)淬滅，用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)稀釋且在室溫下攪拌過夜。分離各層，且用DCM (3×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(40 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗2,2,7-三甲基四氫萘-6-醇(500 mg，100%)。ESI-MS m/z計算值190.14，實驗值191.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.59 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 0.90 (s, 6H).
步驟 4 ：4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-39)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序自2,2,7-三甲基四氫萘-6-醇製備4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,7-三甲基四氫萘-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-39)。ESI-MS m/z計算值300.22，實驗值301.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.77 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 2H, 与水重叠), 1.34 (s, 12H), 0.97 (s, 6H). 中間物B-40 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷-1-酮
在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中)(5 g，125.01 mmol)緩慢添加至5-甲氧基茚烷-1-酮(5 g，30.83 mmol)及碘甲烷(22.8 g，10 mL，160.63 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物冷卻至0℃且謹慎地用水(10 mL)淬滅。減壓移除溶劑且用1 M HCl水溶液(60 mL)稀釋殘餘物。用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取水層。將合併之有機層用1:1比率之水及鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析，使用0至15%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈淺黃色油狀物之5-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷-1-酮(5.45 g，93%)。ESI-MS m/z計算值190.09，實驗值191.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
步驟 2 ：5-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷
將5-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷-1-酮(5.45 g，28.62 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液添加至氯化鈀(II)(440 mg，2.48 mol)及聚(甲基氫矽氧烷)(14.08 g，14 mL，234.24 mmol)於甲醇(80 mL)中之混合物中。在80℃下攪拌反應混合物5 h。減壓蒸發溶劑。藉由矽膠層析，利用0至15%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到呈無色油狀物之5-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷(4.7 g，93%)。GCMS m/z計算值176.12，實驗值176.10 (M), 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (br. s, 1H), 6.68 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
步驟 3 ：5-溴-6-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷
向5-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷(1.26 g，6.91 mmol)於乙腈(35 mL)中之溶液中添加NBS (1.35 g，7.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物65 h。用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液/10% Na2SO3水溶液1/1 (80 mL)、水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠層析，利用0至15%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈淺黃色油狀物之5-溴-6-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷(1.17 g，65%)。ESI-MS m/z計算值254.03，實驗值255.1 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.31 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 1.14 (s, 6H)。
步驟 4 ：5-甲氧基-2,2,6-三甲基-茚烷
向5-溴-6-甲氧基-2,2-二甲基-茚烷(1.17 g，4.46 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(536 mg，8.95 mmol)及碳酸鉀(1.85 g，13.39 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物且添加Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (370 mg，0.45 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯 (25 ml)稀釋，且經由矽藻土過濾。在壓力下蒸發濾液且藉由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化，獲得呈黃色液體之5-甲氧基-2,2,6-三甲基-茚烷(0.66 g，74%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
步驟 5 ：2,2,6-三甲基茚烷-5-醇
在100 mL圓底燒瓶中，將5-甲氧基-2,2,6-三甲基-茚烷(0.66 g，3.47 mmol)溶解於DCM (45 mL)中且冷卻至-78℃。向反應混合物中逐滴添加含三溴化硼之DCM (6.5 mL，1 M 6.5 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。用甲醇(7 mL)淬滅反應混合物，之後添加飽和碳酸氫鈉溶液(14 mL)且在室溫下攪拌1 h。用DCM (2×25 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(40 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，使用5至25%乙酸乙酯/己烷純化，得到呈黃色固體之2,2,6-三甲基茚烷-5-醇(0.55 g，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.93 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
步驟 6 ：4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序自2,2,6-三甲基茚烷-5-醇製備呈灰白色固體之4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-40)。ESI-MS m/z計算值286.21，實驗值287.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.57 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.12 (s, 6H). 中間物B-41 2-(5-乙基-2,4-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2,4-二甲基-5-乙烯基-苯酚
用氬氣使5-溴-2,4-二甲基-苯酚(200 mg，0.85 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(137 mg，1.02 mmol)及碳酸鉀(412 mg，2.98 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣10分鐘。添加Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.05 mmol)，且在100℃下加熱反應混合物4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(10 mL)之間。分離各層，且將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化粗材料，得到呈無色油狀物之2,4-二甲基-5-乙烯基-苯酚(100 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值148.09，實驗值146.97 (M-1) -。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.55 (dd, J= 17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 10.8, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
步驟 2 ：5-乙基-2,4-二甲基-苯酚
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2,4-二甲基-5-乙烯基-苯酚(930 mg，5.79 mmol)及鈀/碳(200 mg，10 %w/w，0.19 mmol)於甲醇(50 mL)中之懸浮液5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇(10 mL)洗滌且濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化，得到5-乙基-2,4-二甲基-苯酚(960 mg，95%)。ESI-MS m/z計算值150.10，實驗值149.0 (M-1) -。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 2.53 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.17 (t, 7.6 Hz, 3H)
步驟 3 ：2-(5-乙基-2,4-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-41)
使用類似於中間物 B-26(步驟4及步驟5)中所見之程序自5-乙基-2,4-二甲基-苯酚製備呈淡黃色油狀物之2-(5-乙基-2,4-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-41)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.53 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.59 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H). 中間物B-42 2-(2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯酚
將4-溴-2-氟-5-甲基-苯酚(937 mg，4.57 mmol)、2-乙丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.57 g，9.33 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (353 mg，0.43 mmol)及碳酸鉀水溶液(4.8 mL，2 M，9.6 mmol)合併於二噁烷(17 mL)中且在80℃下加熱16 h。過濾反應物且分配於乙酸乙酯與1 M HCl之間。將有機物分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。將粗材料溶解於甲醇(15 mL)中且添加濕Pd/C(500 mg，5 %w/w，0.23 mmol)。在氫氣球下攪拌反應物3 h。反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇洗滌。蒸發溶劑且藉由矽膠層析，用0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯酚(618 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.92 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 4.84 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
步驟 2 ：2-(2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-42)
使用類似於中間物 B-24(步驟1)中所見之程序自2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯酚製備2-(2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-42)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.48 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -106.81 (dd, J= 11.0, 6.5 Hz, 1F). 中間物B-43 2-(4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-溴-4-三級丁基-3,6-二甲基-苯酚
向4-三級丁基-2,5-二甲基-苯酚(10.1 g，48.16 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加NBS (11 g，61.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17 h。添加另外的NBS (8 g，44.95 mmol)。在rt下攪拌反應混合物6 h。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉(100 mL)、硫代硫酸鈉(100 mL)及MTBE (200 mL)之攪拌混合物中。分離各層且將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。用庚烷(30 mL)研磨殘餘物。藉由過濾移除固體且用庚烷洗滌。減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之2-溴-4-三級丁基-3,6-二甲基-苯酚(12.3 g，99%)。GCMS m/z計算值256.04，實驗值255.80 (M)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.07 - 7.04 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H).
步驟 2 ：3-溴-1-三級丁基-4-(甲氧基甲氧基)-2,5-二甲基-苯
向2-溴-4-三級丁基-3,6-二甲基-苯酚(66 mg，0.26 mmol)及DIPEA (103.88 mg，0.14 mL，0.80 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加氯甲基甲基醚(53 mg，0.05 mL，0.66 mmol)。在rt下攪拌反應混合物21 h且用DCM (80 mL)稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到呈棕色油狀物之3-溴-1-三級丁基-4-(甲氧基甲氧基)-2,5-二甲基-苯(70 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.13 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
步驟 3 ：1-三級丁基-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2,5-二甲基-苯
在-78℃下在氮氣氛圍下向3-溴-1-三級丁基-4-(甲氧基甲氧基)-2,5-二甲基-苯(1.09 g，3.61 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中緩慢添加 n-BuLi於己烷(1.7 mL，2.5 M，4.25 mmol)中之溶液。隨後在此溫度下攪拌混合物30分鐘，其後，歷時20分鐘逐滴添加N-氟苯磺醯亞胺(1.3 g，4.12 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得反應混合物1小時。使反應混合物升溫至室溫，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈透明油狀物之1-三級丁基-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2,5-二甲基-苯(827 mg，72%)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.39 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, CDCl 3) δ (ppm) -131.65 (s, 1F).
步驟 4 ：4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯酚
將鹽酸水溶液(3 mL，6 M，18 mmol)添加至1-三級丁基-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2,5-二甲基-苯(827 mg，2.62 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且使用MTBE (3×50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到呈透明油狀物之4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯酚(508 mg，99%)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.89 (s, 1H), 4.95 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, CDCl 3) δ (ppm) -142.65 (s, 1F).
步驟 5 ：2-(4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-43)
使用類似於中間物 B-24(步驟1)中所見之程序自4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-43)。ESI-MS m/z計算值306.22，實驗值307.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.96 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 1.43 - 1.38 (m, 21H). 中間物B-44 三級丁基(5-三級丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)二甲基矽烷
步驟 1 ：2-溴-5-三級丁基苯酚
在0℃下在氮氣氛圍下向3-三級丁基苯酚(300 g，1997 mmol)於DCM (3 L)中之攪拌溶液中逐滴添加分子溴(325.53 g，2037 mmol)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3 h。在0℃下用飽和硫代硫酸鈉淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取水層。減壓濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/乙醚純化殘餘物，得到2-溴-5-三級丁基苯酚(295 g，65%) LCMS: (ESI, m/z) [M - 1] -= 227.0。
步驟 2 ：5-三級丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚
在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-5-三級丁基苯酚(295 g，1288 mmol)及乙酸鉀(189.54 g，1931 mmol)於二噁烷(2.8 L)及水(200 mL)中之攪拌混合物添加乙酸鉀(189.54 g，1931 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(360 g，1416.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(47.11 g，64.4 mmol)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物過夜。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/乙醚純化殘餘物，得到呈灰白色固體之5-三級丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(135.5 g，38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.78-7.75 (m, 1H), 7.53 – 7.51 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.30 (s, 9H).
步驟 3 ：三級丁基(5-三級丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)二甲基矽烷
在0℃下在氮氣氛圍下向5-三級丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(135 g，489 mmol)及咪唑(37 g，538 mmol)於二甲基甲醯胺(2 L)中之攪拌混合物中分批添加TBSCl (81 g，537 mmol)。在室溫下攪拌反應物過夜。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/乙醚純化殘餘物，得到呈白色固體之三級丁基(5-三級丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)二甲基矽烷 (中間物 B-44，50 g，26%)。MS (ESI, m/z): [M+1] +=391.35。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.71-7.65 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.31 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 0.26 (s, 6H). 中間物B-45 2-(4-三級丁基-2,6-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,6-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-45)
在-78℃下在氬氣氛圍下將含 n-BuLi之己烷(0.3 mL，1.6 M，0.48 mmol)緩慢添加至1-三級丁基-3,5-二氟-苯(91 mg，0.4 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中。攪拌混合物1 h，之後緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(118 mg，0.13 mL，0.64 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。歷時1 h使反應物升溫至室溫。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由逆相層析，使用含有0.1%甲酸之50至95%乙腈/水純化粗物質，得到呈白色固體之2-(4-三級丁基-2,6-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-45，14 mg，9%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.88-6.83 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.28 (s, 9H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -101.0 (d, J= 9.7 Hz, 2F). 中間物B-46 2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙酸
步驟 1 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)丙-2-醇
向冷卻至-78℃的1,4-二溴-2-氯-5-甲基-苯(504 mg，1.68 mmol)於乙醚(13 mL)中之溶液中添加 n-Buli (0.7 mL，2.5 M於己烷中，1.75 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1 h。逐滴添加丙酮(0.4 mL，5.5 mmol)且在-78℃下繼續攪拌90 min。移除乾冰浴且緊接著藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應物。分離各層且用MTBE (2×15 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)丙-2-醇(367 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值261.98，實驗值245.1 (M-17) +。
步驟 2 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈
在室溫下歷時5 min向三甲基矽烷基甲腈(79 mg，0.1 mL，0.78 mmol)及溴化銦(15 mg，0.04 mmol)於DCM (0.7 mL)中之溶液中逐滴添加2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)丙-2-醇(100 mg，0.36 mmol)於DCM(0.7 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌溶液2.5 h。隨後添加另外的三甲基矽烷基甲腈(79.3 mg，0.1 mL，0.78 mmol)及溴化銦(13 mg，0.038 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物且隨後與DCM (2×20 mL)共蒸發，得到呈棕色油狀物之2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈(103 mg，71%)。ESI-MS m/z計算值270.97，實驗值272.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
步驟 3 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙酸
將氫氧化鉀(4 mL，40 w/v%，29 mmol)添加至2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈(450 mg，1.49 mmol)於二乙二醇(3 mL)中之溶液中且在密封管中在150℃下攪拌混合物3天。將混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用MTBE (20 mL)洗滌。使用3 M HCl水溶液將水層酸化至pH 1-2且用MTBE (3×30 mL)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相層析(5-95%乙腈/水(0.1%甲酸))純化，得到呈灰白色固體之2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙酸 (140 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值289.97，實驗值291.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.58 (s, 1H), 7.29 (s, 1H, 與溶劑峰重疊), 2.42 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。 ESI-MS m/z計算值289.97，實驗值291.0 (M+1) +。
步驟 4 ：2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙酸(中間物 B-46)
使用類似於中間物 B-1(步驟2)之程序製備呈棕色固體之2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙酸(中間物 B-46，0.76 g，55%)。ESI-MS m/z計算值338.15，實驗值339.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). 中間物B-47 2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙-1-醇
步驟 1 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇
在0℃下向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙酸(1.49 g，5.11 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加硼烷-THF複合物於THF中之溶液(11 mL，1 M，11 mmol)且在70℃下攪拌溶液1 h。一旦冷卻至室溫，即藉由添加1 N HCl水溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈透明油狀物之2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(1.4 g，99%)。ESI-MS m/z計算值275.99，實驗值259.0 (M-17) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (brs, 1H), 1.47 (s, 6H).
步驟 2 ：2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙-1-l(中間物 B-47)
使用類似於中間物 B-1(步驟2)之程序製備呈白色固體之2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙-1-醇(1.04 g，59%)。ESI-MS m/z計算值324.17，實驗值325.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.01 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.35 (s, 12H)。 中間物B-48 2-[3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]-2-甲基-丙-1-醇
步驟 1 ：2,5-二溴-3-氯-6-甲基-吡啶
向5-溴-3-氯-6-甲基-吡啶-2-醇(1.49 g，6.1 mmol)於甲苯(25 mL)中之懸浮液中添加氧溴化磷(2.52 g，8.8 mmol)。將反應混合物置於設定在100℃下之預加熱油浴中且攪拌21小時。一旦冷卻至室溫，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及乙酸乙酯(100 mL)中，且劇烈攪拌15至30分鐘。分離各層且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化，得到呈橙色固體之2,5-二溴-3-氯-6-甲基-吡啶(1.59 g，83%)。ESI-MS m/z計算值282.84，實驗值283.8 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)。
步驟 2 ：2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯
向火焰乾燥之燒瓶中添加二異丙胺(910 mg，1.26 mL，9 mmol)及THF(20 mL)。使溶液冷卻至-78℃且用 n-BuLi於己烷中之溶液(3.6 mL，2.5 M，9.mmol)處理。將燒瓶轉移至冰/水浴且攪拌20分鐘，之後再次冷卻至-78℃。添加2-甲基丙酸甲酯(918 mg，1.03 mL，9 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物。1小時後，添加2,5-二溴-3-氯-6-甲基-吡啶(939 mg，3 mmol)於THF (4 mL)中之溶液，移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將粗混合物分配於飽和氯化銨水溶液(100 mL)與乙酸乙酯(75 mL)之間，分離各層且用乙酸乙酯(75 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化，得到呈淡黃色固體之2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯(515 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值304.98，實驗值306.0 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
步驟 3 ：2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇
向於冰/水浴中冷卻至0℃的2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯(132 mg，0.37 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁於甲苯中之溶液(1.9 mL，1 M，1.9 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應物5小時。藉由添加1 M羅謝爾鹽水溶液(6至8 mL)淬滅粗反應混合物且進一步用MTBE (6 mL)稀釋。在室溫下劇烈攪拌雙相混合物直至兩個層澄清為止。隨後將混合物分配於1 M羅謝爾鹽水溶液(30 mL)與MTBE (30 mL)之間且分離各層。用MTBE (30 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用5-100% MeCN/水(0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體之2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇(61 mg，59%)。ESI-MS m/z計算值276.99，實驗值278.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (s, 1H), 4.18 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
步驟 4 ：2-[3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]-2-甲基-丙-1-醇(中間物 B-48)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇製備2-[3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]-2-甲基-丙-1-醇(中間物 B-48，40.7 mg，47%)。ESI-MS m/z計算值325.16，實驗值326.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 4.88 (br. s, 1H), 3.77 (br. s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). 中間物B-49 5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶
步驟 1 ：5-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶-3-甲酸
使用類似於中間物B-7 (步驟1及步驟2)中所見之程序，使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-2-酮，繼之以類似於中間物B-12 (步驟1至步驟3)中所見之程序，自5-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶-3-甲腈製備5-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶-3-甲酸。ESI-MS m/z計算值281.04，實驗值282.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.63 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -72.42 (s, 3F).
步驟 2 ：5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶(中間物 B-49)
向火焰乾燥之密封管中添加含5-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶-3-甲酸(3.61 g，12.44 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.73 g，18.63 mmol)、三乙胺(2.27 g，3.15 mL，22.41 mmol)及三甲基乙酸酐(3.78 g，4.15 mL，20.28 mmol)之1,4-二噁烷(36 mL)。用氮氣吹掃試管10分鐘且添加1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(625 mg，1.46 mmol)及乙酸鈀(210 mg，0.94 mmol)。將試管密封且在160℃下加熱6 h。使反應混合物冷卻至室溫後，經Celite ®過濾，用二氯甲烷(500 mL)沖洗且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/庚烷純化殘餘物，獲得呈黃色固體之5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶(中間物 B-49，790 mg，17%)ESI-MS m/z計算值363.14，實驗值364.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -73.53 (s, 3F). 中間物B-50 [6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]硼酸
步驟 1 ：2-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-溴-3-氯-6-甲基-吡啶
將3-溴-5-氯-2-甲基-吡啶(227 mg，1.1 mmol)、雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (100 mg，0.9 mmol)、AgNO3 (231 mg，1.34 mmol)及過硫酸銨(410 mg，1.8 mmol)合併於燒瓶中，向其中添加乙腈(2.5 mL)及水(2.5 mL)之混合物。在60℃下加熱反應混合物1小時，過濾，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至20% EtOAc/己烷純化，得到2-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-溴-3-氯-6-甲基-吡啶(137 mg，56%) ESI-MS m/z計算值270.97，實驗值272.05 (M+1) +。
步驟 2 ：[6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]硼酸(中間物 B-50)
向微波小瓶中裝入2-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-溴-3-氯-6-甲基-吡啶(137 mg，0.50 mmol)及Et 2O (2 mL)，冷卻至-78℃。20分鐘後，逐滴添加 n-BuLi (390 µL，2.5 M，0.98 mmol)且在-78℃下攪拌所得混合物25分鐘，之後逐滴添加硼酸三甲酯(400 µL，3.52 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物15分鐘，隨後用飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到[6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]硼酸(中間物 B-50)，其以粗物質形式用於下一步驟。ESI-MS m/z計算值237.07，實驗值238.0 (M+1) +。 中間物B-51 (5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)硼酸
步驟 1 ：(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)硼酸
步驟 1 ：(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)硼酸 (中間物 B-51)
使用類似於中間物B-50 (步驟1及步驟2)中所見之程序自螺[3.3]庚烷-2-甲酸(中間物 B 51)製備(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)硼酸。ESI-MS m/z計算值265.10，實驗值266.0 (M+1) +。 中間物B-52 [6-(1-雙環[2.1.1]己基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]硼酸
步驟 1 ：[6-(1-雙環[2.1.1]己基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]硼酸(中間物 B-52)
使用類似於中間物B-50 (步驟1及步驟2)中所見之程序自雙環[2.1.1]己烷-1-甲酸製備[6-(1-雙環[2.1.1]己基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]硼酸(中間物 B-52)。ESI-MS m/z計算值251.09，實驗值252.0 (M+1) +。 中間物B-53 3-氯-2-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
在60℃下加熱5-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(754 mg，4.06 mmol)、3,3-二氟-1-甲基-環丁烷甲酸(625 mg，4.08 mmol)、AgNO3 (1.4 g，8.14 mmol)及過硫酸銨(1.89 g，8.12 mmol)於乙腈(12 mL)及水(12 mL)中之混合物90 min。使反應混合物冷卻，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化，得到5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(690 mg，59%)。ESI-MS m/z計算值289.07，實驗值290.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
步驟 2 ：5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸
在45℃下用NaOH水溶液(12 mL，1 M，12 mmol)逐滴處理5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸甲基酯(680 mg，2.35 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液且攪拌30分鐘。將混合物分配於乙酸乙酯與1 M HCl水溶液(30 mL)之間且分離各層。用乙酸乙酯(2×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸(640 mg，99%)。ESI-MS m/z計算值275.05，實驗值276.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
步驟 3 ：3-氯-2-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-53)
向配備有攪拌棒之微波小瓶中添加5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸(57 mg，0.21 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(79 mg，0.31 mmol)、二乙醯氧基鈀(2.3 mg，0.01 mmol)、4-二苯基磷烷基丁基(二苯基)磷烷(9 mg，0.02 mmol)、三甲基乙酸酐(63 µL，0.31 mmol)及TEA (43 µL，0.31 mmol)。密封小瓶，置於氮氣正壓下且在高真空下進行三個抽空/回填循環。添加氮氣脫氣之二噁烷(1.2 mL)且將小瓶置於在170℃下經預加熱之加熱套中。將混合物劇烈攪拌16 h，隨後冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨之間。分離各層且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到3-氯-2-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-53，73 mg，99%)。ESI-MS m/z計算值357.15，實驗值358.2 (M+1) +。 中間物B-54 5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環戊基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環戊基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-54)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序自1-甲基環戊烷甲酸製備5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環戊基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-54)。ESI-MS m/z計算值335.18，實驗值336.3 (M+1) +。 中間物B-55 (5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)硼酸
步驟 1 ：(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)硼酸 (中間物 B-55)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序自降冰片烷-1-甲酸製備(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)硼酸(中間物 B-55)。ESI-MS m/z計算值265.10，實驗值266.2 (M+1) +。亦分離出(6-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)硼酸。 中間物B-56 5-氯-2-甲基-6-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：3-氯-6-甲基-2-苯基-吡啶
向反應燒瓶中裝入苯基硼酸(593 mg，4.86 mmol)、2-溴-3-氯-6-甲基-吡啶(1 g，4.84 mmol)、PdCl 2(dtbpf) (158 mg，0.24 mmol)及磷酸鉀(4.73 g，22.28 mmol)、二噁烷(50 mL)及水(12.5 mL)。在氮氣氛圍下使所得反應混合物脫氣5分鐘且在45℃下加熱2小時。將所得反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至100% EtOAc/己烷純化，得到呈橙色油狀物之3-氯-6-甲基-2-苯基-吡啶(845 mg，79%)。ESI-MS m/z計算值203.05，實驗值204.09 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 – 7.67 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
步驟 2 ：3-溴-5-氯-2-甲基-6-苯基-吡啶
將溴(約9.13 g，2.94 mL，57.11 mmol)添加至溶解於乙酸(5 mL)中之3-氯-6-甲基-2-苯基-吡啶(840 mg，3.81 mmol)中。在70℃下攪拌反應混合物2小時。將其倒入五水合硫代硫酸鈉(400 mL)及碳酸鈉(400 mL)之飽和溶液中，隨後用乙酸乙酯(2×800 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由高壓逆相層析(C 18)，使用1至100% ACN/水(5 mM鹽酸)純化，得到呈黃色固體之3-溴-5-氯-2-甲基-6-苯基-吡啶(240 mg，22%)。ESI-MS m/z計算值280.96，實驗值282.012 (M+1) +。
步驟 3 ：5-氯-2-甲基-6-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-56) 使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序，自3-溴-5-氯-2-甲基-6-苯基-吡啶製備5-氯-2-甲基-6-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-56)。ESI-MS m/z計算值329.13，實驗值248.11 (M-81) +。 中間物B-57 3-氯-2-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：3-氯-2-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-57)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序，自外消旋3,3-二氟-1-甲基-環戊烷甲酸製備3-氯-2-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-57)。ESI-MS m/z計算值371.16，實驗值372.3 (M+1) +。 中間物B-58 (5-氯-6-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基-2-甲基-3-吡啶基)硼酸
步驟 1 ：(5-氯-6-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基-2-甲基-3-吡啶基)硼酸 (中間物 B-58)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序自二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸製備(5-氯-6-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基-2-甲基-3-吡啶基)硼酸(中間物 B-58)。ESI-MS m/z計算值263.09，實驗值264.18 (M+1) +。 中間物B- 59 5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：5-氯-6-乙丙烯基-2-甲基-吡啶-3-胺
向含6-溴-5-氯-2-甲基-吡啶-3-胺(2 g，8.85 mmol)之1,4-二噁烷(18.75 mL)及水(6.25 mL)中添加2-乙丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.6 g，9.52 mmol)、碳酸鉀(2.5 g，18.09 mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物脫氣3分鐘且添加Pd(dppf)Cl 2(340 mg，0.46 mmol)。在90℃下加熱反應混合物16 h。添加另外的2-乙丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(300 mg，1.78 mmol)，且用氬氣使反應物脫氣5分鐘，之後添加Pd(dppf)Cl 2(100 mg，0.14 mmol)。在100℃攪拌反應物3.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (80 mL)稀釋，用飽和NaHCO水溶液 3(80 mL)、水(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至50% EtOAc/庚烷純化，得到呈灰白色固體之5-氯-6-乙丙烯基-2-甲基-吡啶-3-胺(1.61 g，95%)。ESI-MS m/z計算值182.06，實驗值183.05 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 (s, 1H), 5.39 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
步驟 2 ：3-氯-5-碘-2-乙丙烯基-6-甲基-吡啶
在-5℃下向5-氯-6-乙丙烯基-2-甲基-吡啶-3-胺(2.83 g，15.12 mmol)於2N鹽酸水溶液(50 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(1.54 g，22.32 mmol)於水(13 mL)中之溶液。在低於0℃下攪拌5分鐘後，在0-2℃下將溶液添加至碘化鈉(4.53 g，30.22 mmol)、水(50 mL)及二氯甲烷(50 mL)之混合物中。在0-2℃下攪拌反應物10分鐘且隨後歷時1小時升溫至室溫。用二氯甲烷(150 mL)及水(100 mL)稀釋反應混合物。分離各層且用二氯甲烷(100 mL)進一步萃取水層。將合併之有機萃取物用10%硫代硫酸鈉溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，使用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈淺黃色油狀物之3-氯-5-碘-2-乙丙烯基-6-甲基-吡啶(2.86 g，61%)。ESI-MS m/z計算值292.95，實驗值293.93 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
步驟 3 ：5-氯-3-碘-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)吡啶
在0℃下向含二乙基鋅之己烷(37 mL，1 M，37 mmol)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液中逐滴添加二碘甲烷(9.98 g，3 mL，37.24 mmol)。30分鐘後，逐滴添加3-氯-5-碘-2-乙丙烯基-6-甲基-吡啶(2.86 g，9.24 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅，隨後分配於二氯甲烷(500 mL)與水(250 mL)之間。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用含0-3%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈橙色油狀物之5-氯-3-碘-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)吡啶(2.35 g，79%)。ESI-MS m/z計算值306.96，實驗值307.94 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.97-0.93 (s, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H).
步驟 4 ：5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-59)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自5-氯-3-碘-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)吡啶製備5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-59)。ESI-MS m/z計算值307.15，實驗值308.14 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 0.97 (dd, J= 6.4, 4.6 Hz, 2H), 0.80 (dd, J= 6.2, 4.4 Hz, 2H). 中間物B-60 2-(1-雙環[2.2.2]辛基)-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：2-(1-雙環[2.2.2]辛基)-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-60)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序自雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸製備2-(1-雙環[2.2.2]辛基)-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-60)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ 7.87 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 6H), 1.71 - 1.64 (m, 7H), 1.33 (s, 12H). ESI-MS m/z计算值361.198，實驗值362.2 (M+1) +。 中間物B-61 5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-61)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序自1-甲基環丁烷甲酸製備5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-61)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). 中間物B-62 5-氯-2-甲基-6-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：5-氯-2-甲基-6-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-62)
使用類似於中間物B-53 (步驟1至步驟3)中所見之程序自3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸製備呈黃色固體之5-氯-2-甲基-6-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-62，518 mg，23%)。ESI-MS m/z計算值333.17，實驗值252.2 (M-81) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.34 (s, 12H), 1.26 - 1.24 (m, 3H). 中間物B-63 3-氯-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶
步驟 1 ：3-溴-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-吡啶
一次性向3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(1 g，5.26 mmol)及2,2-二甲基吡咯啶(575 mg，5.8 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.5 g，10.85 mmol)。將反應混合物在氮氣下密封且在165℃下加熱17小時，冷卻至室溫，且分配於水(40 mL)與Et 2O之間。分離各層且用Et 2O萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用100%己烷純化，得到3-溴-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-吡啶(1 g，71%)。ESI-MS m/z計算值268.06，實驗值269.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.51 (s, 6H).
步驟 2 ：5-溴-3-氯-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-吡啶
一次性向3-溴-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-吡啶(1.01 g，3.75 mmol)於無水DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(550 mg，4.12 mmol)。在50℃下攪拌反應物1小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用Et 2O萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用100%己烷純化，得到5-溴-3-氯-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-吡啶(1.07 g，94%)。ESI-MS m/z計算值302.02，實驗值303.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 3.82 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (p, J= 7.0 Hz, 2H), 1.78 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H).
步驟 3 ：3-氯-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-63)
在-78℃下向5-溴-3-氯-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-吡啶(250 mg，0.82 mmol)於無水THF (7.5 mL)中之溶液中添加含 n-BuLi之環己烷(0.46 mL，2 M，0.92 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，之後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.17 mL，0.83 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌一小時且減壓濃縮，得到粗3-氯-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(中間物 B-63)。ESI-MS m/z計算值350.19，實驗值351.2 (M+1) +。 中間物B-64 2-[3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸甲酯
步驟 2 ：2-[3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸甲酯(中間物 B-64)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯製備2-[3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸甲酯(中間物 B-64，135 mg，74%)。ESI-MS m/z計算值353.15實驗值354.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). 中間物B-65 [2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-三甲基-矽烷
步驟 1 ：(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-三甲基-矽烷
在氬氣氛圍下使1,4-二溴-2-氯-5-甲基-苯(5 g，17.58 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加含nBuLi之己烷(11 mL，1.6 M，17.6 mmol)，隨後再攪拌反應物1 h，之後逐滴添加含TMSCl (1.95 g，17.95 mmol)之無水THF (25 mL)，且攪拌反應混合物2 h。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。將反應混合物用飽和氯化銨(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由逆相層析，使用50-95% MeCN/水(0.1%v/v氨)作為改質劑純化，得到呈黃色油狀物之(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-三甲基-矽烷(1.4 g，28%)， 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.38 (s, 9H)
步驟 2 ：[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-三甲基-矽烷 (中間物 B-65)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-三甲基-矽烷製備[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-三甲基-矽烷(中間物 B-65)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.35 (t, J= 3.4 Hz, 9H). 中間物B-66 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)丙-2-醇
在-78℃下向1,4-二溴-2-氯-5-甲基-苯(504 mg，1.68 mmol)於乙醚(13 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (於己烷中) (0.7 mL，2.5 M，1.75 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1 h。逐滴添加丙酮(316.40 mg，0.4 mL，5.45 mmol)，且在-78℃下攪拌90分鐘。移除乾冰浴，且緊接著藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應物。將雙相混合物倒入含水(10 mL)之分液漏斗中。分離各層且用MTBE (2×15 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)丙-2-醇(367 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值261.97，實驗值245.1 (M-17) +。
步驟 2 ：1-溴-5-氯-4-乙丙烯基-2-甲基-苯
向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)丙-2-醇(2.4 g，7.84 mmol)於甲苯(24 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(150 mg，0.79 mmol)且使用迪安-斯塔克裝置使反應混合物回流16 h。使其冷卻至室溫後，將混合物用MTBE (90 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗滌。其隨後用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體之粗1-溴-5-氯-4-乙丙烯基-2-甲基-苯(2.1 g，97%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值243.96，實驗值245.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
步驟 3 ：1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯
使用類似於中間物B-11步驟2中所見之程序自1-溴-5-氯-4-乙丙烯基-2-甲基-苯製備1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 4H).
步驟 4 ：2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-66)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯製備2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-66)。ESI-MS m/z計算值306.15，實驗值307.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.34 - 1.33 (m, 15H), 0.81 - 0.79 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H). (s, 3H). 中間物B-67 2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮
在-78℃下向1,4-二溴-2-氯-5-甲基-苯(65 g，228.57 mmol)於乙醚(1.3 L)中之攪拌溶液中添加 n-BuLi於己烷中之溶液(92 mL，2.5 M，230 mmol)。反應混合物保持在此溫度下40分鐘，隨後逐滴添加三氟乙酸甲酯(29.3 g，，23 mL，228.65 mmol)於乙醚(160 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌反應混合物40分鐘。在-78℃下逐滴添加濃鹽酸及乙醇之混合物(300 ml，3/2)以淬滅反應物。用三級丁基乙醚(3×)萃取水相。將合併之有機層用水(200 mL)、飽和氯化鈉水溶液(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/庚烷純化粗產物，得到1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(60.05 g，78%)。ESI-MS m/z計算值299.91，實驗值301.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.46 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -72.81 (s, 3F).
步驟 2 ：1-溴-5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯
在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(740 mg，2.07 mmol)於THF (6.5 mL)中之溶液中逐滴添加nBuLi (於己烷中)(0.8 mL，2.5 M，2 mmol)。在0℃下20 min後，將反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(522 mg，1.45 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物1 h，隨後緩慢升溫至rt，保持65 h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，用MTBE (150 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經含庚烷之矽膠墊過濾且真空濃縮。藉由逆相急驟層析(C 18)，使用5至98% MeCN/水(0.1%甲酸)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀物之1-溴-5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯(228 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 5.64 - 5.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
步驟 3 ：1-溴-5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯
將1-溴-5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯(14.2 g，47.41 mmol)及四氟硼酸甲基(二苯基)鋶(20 g，69.42 mmol)於THF (150 mL)中之溶液冷卻至-78℃。且在維持內部溫度低於-65℃的同時，使用加料漏斗逐滴添加LHMDS於THF中之溶液(140 mL，1 M，140 mmol)。在氮氣氛圍下在-70℃下攪拌反應混合物且逐漸升溫至室溫過夜。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化，獲得1-溴-5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯(10.1 g，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H).
步驟 4 ：2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-67)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自1-溴-5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯製備呈淡黃色固體之2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-67)。ESI-MS m/z計算值360.12，實驗值361.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.08 (s, 2H). 中間物B-68 2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-68)
使用類似於中間物B-6 (步驟2至步驟4)中所見之程序自1-溴-5-氯-4-乙丙烯基-2-甲基-苯製備2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-68)。ESI-MS m/z計算值356.15，實驗值357.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.54 (s, 3H). 中間物B-69 2-[5-氯-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-(三氟甲基)氧雜環丁烷
向t-BuOK (215 mg，1.92 mmol)於DMSO (2.5 mL)中之懸浮液中添加三甲基氧化鋶碘(417 mg，1.9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。隨後將1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(200 mg，0.63 mmol)於DMSO (0.6 mL)中之溶液逐滴添加至以上反應混合物中，且在室溫下攪拌16 h。用MTBE (60 mL)及鹽水(30 mL)稀釋混合物且分離各層。用MTBE (60 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至20% EtOAc/庚烷純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-(三氟甲基)氧雜環丁烷(138 mg，62%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.86 (td, J= 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (dt, J= 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -82.05 (s, 3F).
步驟 2 ：2-[5-氯-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-69) 使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2-(三氟甲基)氧雜環丁烷製備呈白色固體之2-[5-氯-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-69)。ESI-MS m/z計算值376.12，實驗值377.2 (M+1) +。 中間物B-70 2-[5-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：6-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2-二氟-螺[3.3]庚-6-醇
在-78℃下向1-溴-5-氯-4-碘-2-甲基-苯(1 g，3.02 mmol)於乙醚(20 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (1.63 mL，2 M，3.26 mmol)。攪拌反應混合物5 min，之後添加2,2-二氟螺[3.3]庚-6-酮(500 mg，3.25 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2.5 h。用1 M HCl淬滅反應混合物且分離各層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，之後用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至60% EtOAc/己烷純化，得到6-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2-二氟-螺[3.3]庚-6-醇(842 mg，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
步驟 2 ：6-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2-二氟-螺[3.3]庚烷
在-78℃下向6-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2-二氟-螺[3.3]庚-6-醇(100 mg，0.28 mmol)及三乙基矽烷(0.1 mL，0.62 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加二乙基氫羥基(三氟)硼酸鹽(0.1 mL，0.81 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5 h。將其用EtOAc稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/己烷純化，得到6-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2-二氟-螺[3.3]庚烷 (73 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.61 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H).
步驟 3 ：2-[5-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-70)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自6-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-2,2-二氟-螺[3.3]庚烷製備2-[5-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-70)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.68 (p, J= 8.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 7H), 2.25 (td, J= 9.6, 2.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-71 2-[4-(1-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環戊醇
使用類似於中間物 B-73步驟1之程序，使用環戊酮製備1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環戊醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H).
步驟 2 ：1-溴-5-氯-4-(環戊烯-1-基)-2-甲基-苯
在0℃下向1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環戊醇(465 mg，1.6 mmol)及三乙胺(455 µL，3.26 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(250 µL，3.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物22 h。用二氯甲烷(30 mL)稀釋反應混合物。將有機層用水(30 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗滌，隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至30% EtOAc/己烷純化，得到1-溴-5-氯-4-(環戊烯-1-基)-2-甲基-苯(236 mg，54%)。ESI-MS m/z計算值269.98，實驗值271.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
步驟 3 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己烷
用二乙基鋅(1.5 mL，15 w/v%，1.82 mmol)處理1-溴-5-氯-4-(環戊烯-1-基)-2-甲基-苯(100 mg，0.37 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌10 min後，將混合物冷卻至0℃(冰浴)且歷時4 min用二碘甲烷(150 µL，1.86 mmol)於DCM (300 µL)中之溶液逐滴處理。在室溫下攪拌反應混合物18 h，隨後用飽和氯化銨淬滅。將混合物用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，用0至20% EtOAc/己烷之梯度系統溶離來純化，之後使用逆相層析，使用1至99% MeCN/水(HCl改質劑)第二次純化，得到1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己烷(43 mg，41%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 1H), 0.82 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.67 (dd, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H).
步驟 4 ：2-[4-(1-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-71)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己烷製備2-[4-(1-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-71)。ESI-MS m/z計算值332.17，實驗值333.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.32 (s, 12H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 1H). 中間物B-72 2-(5-氯-4-環丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(5-氯-4-環丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-72)
使用類似於中間物B-70 (步驟1至步驟3)之程序，使用環丁酮製備2-(5-氯-4-環丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-72)。ESI-MS m/z計算值306.16，實驗值307.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.77 (quin, J= 8.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.34 (s, 12H). 中間物B-73 2-(5-氯-2-甲基-4-螺[2.3]己-5-基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(5-氯-2-甲基-4-螺[2.3]己-5-基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-73)
使用類似於中間物B-70 (步驟1至步驟3)，使用螺[2.3]己-5-酮製備2-(5-氯-2-甲基-4-螺[2.3]己-5-基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-73)。ESI-MS m/z計算值332.17，實驗值333.27 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H). 中間物B-74 2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]金剛烷-2-醇
步驟 1 ：2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]金剛烷-2-醇(中間物 B-74)
使用類似於中間物B-70 (步驟1及步驟3)，使用金剛烷-2-酮製備2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]金剛烷-2-醇(中間物 B-74)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 13H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-75 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環丁醇
在氮氣氛圍下將裝有含1,4-二溴-2-氯-5-甲基-苯(92 g，323.5 mmol)之THF (900 mL)的燒瓶冷卻至-78℃。緩慢添加 n-BuLi (於己烷中) (130 mL，2.5 M，325 mmol)，且在-78℃下攪拌反應混合物1 h，隨後添加環丁酮(23.14 g，24.67 mL，323.5 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物3 h，隨後升溫至0℃，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅。用EtOAc (2×250 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至20% EtOAc/己烷純化粗產物，得到呈棕色油狀物之1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環丁醇(68.16 g，76%) ESI-MS m/z計算值273.97，實驗值257.027 (M-17) +。
步驟 2 ：[1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環丁基]甲烷磺酸酯
在0℃下向1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環丁醇(3.43 g，11.98 mmol)及三乙胺(2.47 g，3.4 mL，24.39 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(2.51 g，1.7 mL，21.96 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物21 h且用二氯甲烷(150 mL)稀釋。將有機層用水(150 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗[1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環丁基]甲烷磺酸酯(4.24 g，100%)。ESI-MS m/z計算值351.95，實驗值257.0 (M-97) +。
步驟 3 ：1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯
在0℃下且在氮氣下向[1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)環丁基]甲烷磺酸酯(4.24 g，12 mmol)於二氯甲烷(45 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基鋁(於甲苯中)(21 mL，2 M，42. mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，隨後倒入二氯甲烷(50 mL)及1 N HCl水溶液(50 mL)之攪拌混合物中。分離各層且用二氯甲烷(40 mL)萃取水層。將合併之有機層用1 N HCl水溶液(50 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析，使用庚烷純化粗產物，得到呈無色油狀物之1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯(1.16 g，26%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.49 (s, 3H).
步驟 4 ：2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-75)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基製備2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-75)。ESI-MS m/z計算值320.17，實驗值321.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 5H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-76 2-[5-氯-4-(2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-[5-氯-4-(2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-76)
使用類似於中間物B-75 (步驟1至步驟4)之程序，使用1,1-二氟丙-2-酮製備2-[5-氯-4-(2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-76)。ESI-MS m/z計算值344.15，實驗值345.187 (M+1) +。 中間物B-77 2-[4-(3-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己-3-醇
使用類似於中間物B-70步驟1之程序，使用雙環[3.1.0]己-3-酮製備3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己-3-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 0.88 (q, J= 4.0 Hz, 1H), 0.62 - 0.54 (m, 1H).
步驟 2 ：3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己-2-烯
向在冰/水浴中冷卻至0℃的3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己-3-醇(655 mg，2.06 mmol)及三乙胺(747.78 mg，1.03 mL，7.39 mmol)於二氯甲烷(16 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(666 mg，0.45 mL，5.81 mmol)。5分鐘後，移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物17小時。將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(60 mL)與二氯甲烷(40 mL)之間。分離各層，且用二氯甲烷(2×25 mL)再次萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用庚烷純化，得到呈無色油狀物之3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己-2-烯(493 mg，82%)。ESI-MS m/z計算值281.98，實驗值283.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.33 (q, J= 2.0 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J= 17.1, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (br d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 0.93 (td, J= 7.6, 3.8 Hz, 1H), 0.12 (q, J= 3.8 Hz, 1H).
步驟 3 ：3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己烷
用氮氣使3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己-2-烯(43 mg，0.14 mmol)於乙酸乙酯(2.5 mL)中之溶液充氣約5分鐘。添加銠/氧化鋁(20 mg，5 %w/w，0.01 mmol)且用氫氣使反應混合物充氣2-3分鐘，且在氫氣氛圍下攪拌反應物4小時。使反應混合物在氮氣氛圍下充氣，隨後經短矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(10 mL)洗滌。減壓移除溶劑，得到呈無色油狀物之粗3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己烷(41 mg，61%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟 4 ：2-[4-(3-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-77)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[3.1.0]己烷製備2-[4-(3-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-77)。ESI-MS m/z計算值332.17，實驗值333.2 (M+1) +。 中間物B-78 2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1：3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-雙環[3.1.0]己烷
將N-亞硝基-N-甲基脲(1.14 g，11.06 mmol)添加至冷卻至0℃的KOH (40% w/w水溶液)(3 mL)及乙醚(10 mL)之雙相混合物中。在0℃下攪拌反應混合物25分鐘(變黃)，傾析，隨後使用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。一旦水層冷凍，即在0℃下歷時2-5分鐘將乙醚層逐滴添加至1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊-3-烯-1-基)苯(105 mg，0.36 mmol)及乙酸鈀(II)(16.5 mg，0.07 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。約1.5小時後，反應混合物經短矽藻土墊過濾且用乙醚(15-20 mL)洗滌。減壓移除揮發物，得到橙色油狀殘餘物。將此殘餘物溶解於三級丁醇(1 mL)及水(1 mL)中。且添加甲磺醯胺(9.6 mg，0.1 mmol)，之後添加AD-mix-α (233 mg)，且在室溫下劇烈攪拌混合物48小時。添加第二份甲磺醯胺(10 mg，0.1 mmol)及AD-mix-α (231 mg，0.3 mmol)，且將反應混合物進一步用三級丁醇(1 mL)及水(1 mL)稀釋並再繼續攪拌70小時。添加亞硫酸鈉(1.07 g)且再繼續攪拌30分鐘。將反應混合物分配於水(30 mL)與MTBE (15 mL)之間，分離各層且用MTBE (15 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用100%庚烷純化，得到呈無色油狀物之3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-雙環[3.1.0]己烷(72 mg，63%)之非鏡像異構物之3.4:1混合物。ESI-MS m/z計算值298.01，實驗值299.0 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.57 (dd, J= 13.7, 4.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.91 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.63 - 0.56 (m, 1H), 0.48 - 0.42 (m, 1H).
步驟 2：2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-78)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-雙環[3.1.0]己烷製備2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-78)。ESI-MS m/z計算值346.1871，實驗值347.2 (M+1) +。 中間物B-79 2-[4-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[1.1.1]戊烷
向微波小瓶裝載1-溴-5-氯-4-碘-2-甲基-苯(500 mg，1.51 mmol)、[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF 6(69 mg，0.08 mmol)、乙腈(3 mL)，用膈膜蓋住，且用氮氣充氣(經由針頭鼓泡)10分鐘。經由注射器向反應混合物中添加含三環[1.1.1.0^{1,3}]戊烷之乙醚(2.9 mL)且用氮氣使反應混合物充氣(經由針頭鼓泡)1分鐘。用藍光(450 nM，30 W)照射反應混合物19小時。藉由矽膠管柱層析，使用100%己烷直接純化溶液，使用逆相製備型層析，使用C 18管柱及含有5 mM鹽酸之1至99%乙腈/水之梯度溶離劑第二次純化，得到呈透明油狀物之1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-碘-雙環[1.1.1]戊烷(342 mg，57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)。
步驟 2 ：1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[1.1.1]戊烷
在氮氣下用硼氫化鋰(於THF中)之溶液(20 mL，2 M，40 mmol)逐滴處理加熱乾燥之500-mL燒瓶中的1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-碘-雙環[1.1.1]戊烷(5.19 g，13.06 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。隨後在室溫攪拌混合物2 h。分批添加InCl3 (3.40 g，15.37 mmol)以將鼓泡減至最少，且在氮氣下攪拌混合物24 h。將混合物冷卻至0℃(冰浴)且用水(120 mL)逐滴處理，之後謹慎添加NaOH水溶液(40 mL，1 M，40 mmol)，之後添加MTBE (200 mL)。分離各層且用MTBE (3×50 mL)萃取水相。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈澄清無色油狀物之1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[1.1.1]戊烷(3.50 g，99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).
步驟 3 ：2-[4-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-79)
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)雙環[1.1.1]戊烷製備2-[4-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-79)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.32 (s, 12 H). 中間物B-80 2-[5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯酚
在5℃下向5-氯-2-甲基-苯酚(0.48 g，3.35 mmol)及4,4-二氟-1-甲基-環己醇(504 mg，3.35 mmol)於庚烷(4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硫酸(200 µL，3.75 mmol)。使混合物升溫至室溫且在氮氣下劇烈攪拌72 h。將混合物倒入冰水中且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，使用0-5%乙酸乙酯/己烷純化，得到5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯酚(454 mg，49%)。ESI-MS m/z計算值274.09，實驗值275.13 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.34 (s, 3H).
步驟 2 ：2-[5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-80)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)之程序自5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯酚製備2-[5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-80)。ESI-MS m/z計算值384.18，實驗值385.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 12H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -92.98 - -95.81 (m). 中間物B-81 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-81)
使用類似於中間物B-80 (步驟1及步驟2)之程序，藉由使用1-甲基環戊醇製備2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-81)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 4H), 1.29 (s, 12H), 1.27 (s, 3H). 中間物B-82 2-[5-氟-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-[5-氟-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-82)
使用類似於中間物B-80 (步驟1及步驟2)之程序，藉由分別使用5-氟-2-甲基-苯酚及1-甲基環戊醇代替5-氯-2-甲基-苯酚及4,4-二氟-1-甲基-環己醇來製備2-[5-氟-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-82)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.32 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). 中間物B-83 2-(5-氯-4-環戊基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(5-氯-4-環戊基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-83)
使用類似於中間物B-80 (步驟1及步驟2)之程序，藉由使用環戊醇製備2-(5-氯-4-環戊基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-83)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.32 (s, 12H). 中間物B-84 2-[4-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-[4-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-84)
使用類似於中間物B-80 (步驟1及步驟2)之程序，藉由使用雙環[2.2.2]辛-1-醇製備2-[4-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-84)。ESI-MS m/z計算值360.20，實驗值361.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 6H), 1.71 - 1.64 (m, 7H), 1.32 (s, 12H). 中間物B-85 2-(5-氯-2-甲基-4-降冰片烷-2-基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(5-氯-2-甲基-4-降冰片烷-2-基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-85)
使用類似於中間物B-80 (步驟1及步驟2)之程序，藉由使用降冰片烷-1-醇製備2-(5-氯-2-甲基-4-降冰片烷-2-基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-85)且將其以粗物質形式用於後續步驟。 中間物B-86 2-(5-氯-2-甲基-4-苯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-氯-2-甲基-4-苯基-苯酚
在微波小瓶中用氮氣使4-溴-5-氯-2-甲基-苯酚(150 mg，0.67 mmol)、苯基硼酸(83 mg，0.68 mmol)及碳酸鈉(215 mg，2.03 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1.5 mL)中之懸浮液脫氣5 min。添加Pd(dppf)Cl 2·DCM (57 mg，0.07 mmol)且用氮氣沖洗混合物並蓋上蓋子。在130℃下對混合物進行微波照射30 min。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相層析(C 18)，用10至99% MeCN/水(5 mM HCl)溶離來純化粗材料，得到5-氯-2-甲基-4-苯基-苯酚(106 mg，72%)。ESI-MS m/z計算值218.05，實驗值219.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.88 (s, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
步驟 2 ：2-(5-氯-2-甲基-4-苯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-86)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)之程序自5-氯-2-甲基-4-苯基-苯酚製備2-(5-氯-2-甲基-4-苯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-86)。ESI-MS m/z計算值328.14，實驗值329.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.32 (s, 12H). 中間物B-87 2-[3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇
向-78℃下的1-溴-2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯(3.15 g，13.15 mmol)於乙醚(30 mL)中之溶液中添加 n-BuLi於己烷中之溶液(5.8 mL，2.5 M，14.50 mmol)。在-78℃下攪拌反應物90分鐘，隨後逐滴添加1,1,1-三氟丙-2-酮(3.5 mL，39.11 mmol)，且使反應混合物逐漸升溫至室溫並攪拌過夜。藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅反應混合物。分離各層，且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至25% EtOAc/己烷純化，得到2-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(3 g，84%)。ESI-MS m/z計算值272.02，實驗值255.1 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 (dd, J= 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 1.93 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -79.69, -131.32 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz).
步驟 2 ：3-氯-2-氟-1-甲氧基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
使用類似於中間物B-3 (步驟3及步驟4)中所見之程序自2-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇製備3-氯-2-氟-1-甲氧基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -74.29, -129.84 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz).
步驟 3 ：3-氯-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚
在-70℃下向3-氯-2-氟-1-甲氧基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(580 mg，2.14 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加含三溴硼烷之DCM (3.5 mL，1 M，3.5 mmol)。5分鐘後，移除乾冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。用甲醇緩慢淬滅反應混合物。減壓移除溶劑且經由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/己烷純化，得到3-氯-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(501 mg，91%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 (dq, J= 9.1, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J= 1.0 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -74.41, -135.78 - -135.87 (m).
步驟 4 ：6-溴-3-氯-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚
向3-氯-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(390 mg，1.52 mmol)於ACN (4 mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸(30 mg，0.16 mmol)且使反應混合物冷卻至0℃。添加NBS (320 mg，1.8 mmol)且使反應混合物逐漸升溫至室溫並攪拌18小時。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物。將水層用EtOAc (2×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用己烷純化，得到6-溴-3-氯-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(112 mg，22%) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 - 7.42 (m, 1H), 5.56 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -74.30, -127.73 (d, J= 2.5 Hz).
步驟 5 ：1-溴-4-氯-3-氟-2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
向6-溴-3-氯-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(138 mg，0.41 mmol)於DMF(1.2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(115 mg，0.83 mmol)及碘甲烷(30 µL，0.48 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水淬滅反應混合物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化，得到1-溴-4-氯-3-氟-2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(130 mg，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 - 7.45 (m, 1H), 3.99 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 1.75 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -74.13, -121.70 (d, J= 3.0 Hz).
步驟 6 ：4-氯-3-氟-2-甲氧基-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯
在氮氣下使裝有1-溴-4-氯-3-氟-2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(130 mg，0.37 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(140 µL，50 %w/v，0.56 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (32 mg，0.04 mmol)、磷酸三鉀(235 mg，1.11 mmol)、水(120 µL)及二噁烷(1.2 mL)之微波小瓶脫氣，密封且在100℃加熱18小時。將反應混合物過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化，得到4-氯-3-氟-2-甲氧基-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(70 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09 (s, 1H), 3.92 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -74.09, -126.59.
步驟 7 ：3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚
在-70℃下向4-氯-3-氟-2-甲氧基-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(70 mg，0.25 mmol)於DCM (700 µL)中之溶液中添加含三溴硼烷之DCM (400 µL，1 M，0.4000 mmol)。5 min後，在室溫下攪拌反應混合物16 h，倒至冰上且用DCM萃取。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。減壓移除溶劑。經由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/己烷純化粗材料，獲得3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚(52 mg，78%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07 (s, 1H), 5.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.73 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -74.33, -136.75 (dd, J= 5.2, 2.1 Hz).
步驟 8 ：2-[3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-87)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)中所見之程序自3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯酚製備2-[3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-87)。ESI-MS m/z計算值380.13，實驗值381.2 (M+1) +。 中間物B-88 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：5-氯-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚
向含3-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚(8.4 g，29.64 mmol)之乙酸(11.61 g，11 mL，193.43 mmol)中添加 N-碘代丁二醯亞胺(6.7 g，29.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘且隨後添加硫酸(1.17 g，0.65 mL，11.71 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16 h。將反應物用乙醚(50 mL)稀釋，用水(2×50 mL)洗滌，隨後用10%硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)洗滌，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至20% EtOAc/庚烷純化，得到5-氯-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(10.2 g，88%)。ESI-MS m/z計算值337.88，實驗值336.86 (M-1) -。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (q, J= 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.38 (s, 1H).
步驟 2 ：1-氯-4-碘-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(三氟甲氧基)苯
向含有碳酸鉀(5 g，36.18 mmol)、碘化四丁基銨(670 mg，1.81 mmol)及18-冠醚-6 (400 mg，1.51 mmol)的5-氯-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(10.2 g，25.96 mmol)於丙酮(230 mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(4.95 g，31.6 mmol)。使反應混合物回流16 h。使反應物冷卻至室溫，隨後減壓濃縮，之後分配於水(100 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間。用EtOAc (100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/庚烷純化，得到1-氯-4-碘-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(三氟甲氧基)苯(9.8 g，70%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)
步驟 3 ：1-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯
向1-氯-4-碘-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(三氟甲氧基)苯(145 mg，0.31 mmol)於1,4-二噁烷(2.4 mL)及水(800 μL)中之溶液中添加甲基硼酸(23 mg，0.38 mmol)及磷酸三鉀(135 mg，0.63 mmol)。用氬氣使混合物脫氣5分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.01 mmol)。在100℃下對反應混合物進行微波照射1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (15 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)、水(15 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯 (95 mg，79%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
步驟 4 ：5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚
向含1-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯(50 mg，0.13 mmol)之DCM (3 mL)中添加TFA (14.8 mg，0.01 mL，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40 h。減壓濃縮反應混合物且與甲苯(3×10 mL)共沸，得到5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚(30 mg，92%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H)。
步驟 5 ：2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-88)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)之程序自5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚製備2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-88，339 mg，62%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). 中間物B-89 2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇
在-78℃下向1-溴-2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯(5 g，21.2 mmol)於乙醚(110 mL)中之攪拌混合物中添加 n-BuLi溶液(於己烷中) (9.5 mL，2.5 M，23.75 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1 h，隨後逐滴添加三氟乙酸甲酯(3.31 g，2.6 mL，25.85 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1 h，升溫至室溫且攪拌16 h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(90 mL)淬滅，隨後倒入含有水(45 mL)及乙醚(45 mL)之分液漏斗中。分離各層且用二乙醚(50 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至30%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(2.86 g，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (dq, J= 6.4, 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H). 19 F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -77.96 (d, J= 5.4 Hz, 3F).
步驟 2:1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮
向1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(1 g，3.82 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(5 g，10.61 mmol)及碳酸鈉(1.3 g，12.26 mmol)。在室溫下攪拌溶液16 h。添加水(50 mL)，隨後攪拌混合物30 min，隨後用DCM (2×60 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(710 mg，70%)。ESI-MS m/z計算值252.01，實驗值253.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -71.31 (s, 3F).
步驟 3 ：2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-戊-4-烯-2-醇
在0℃下向1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(650 mg，2.57 mmol)於乙醚(13 mL)中之溶液中添加含溴化烯丙基鎂之乙醚(4 mL，1 M，4 mmol)且在此溫度下攪拌反應物2小時。將反應物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)緩慢淬滅且用MTBE (2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-戊-4-烯-2-醇(788 mg，97%)。ESI-MS m/z計算值294.06，實驗值277.1 (M-17) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 5.27 (dq, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd, J= 14.8, 6.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.82 (dd, J= 14.8, 7.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -78.87 (s, 3F).
步驟 4 ：1-[1-烯丙基-1-(三氟甲基)丁-3-烯基]-2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯
在室溫下向2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-戊-4-烯-2-醇(540 mg，1.72 mmol)於DCE (9 mL)中之非攪拌溶液中添加溴化銦(200 mg，0.56 mmol)。使用注射泵歷時50分鐘添加烯丙基(三甲基)矽烷(1 g，1.4 mL，8.75 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液。一旦開始添加，即攪拌反應混合物。添加結束後，將反應混合物再攪拌1.5 h，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬滅，添加水(30 mL)且用DCM (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至15%乙酸乙酯/庚烷純化，得到1-[1-烯丙基-1-(三氟甲基)丁-3-烯基]-2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯(294 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值318.1，實驗值319.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 2H), 5.11 (dq, J= 17.0, 1.7 Hz, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (dd, J= 15.4, 7.1 Hz, 2H), 2.93 (dd, J= 15.4, 7.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -67.52 (s, 3F).
步驟 5 ：1-氯-5-甲氧基-4-甲基-2-[1-(三氟甲基)環戊-3-烯-1-基]苯
在40℃下攪拌1-[1-烯丙基-1-(三氟甲基)丁-3-烯基]-2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯(293 mg，0.90 mmol)及格拉布氏催化劑(Grubbs catalyst)第2代(38 mg，0.04 mmol)於氮脫氣之DCE (90 mL)中之溶液2.5小時。一旦冷卻至室溫，即減壓濃縮粗反應混合物且使用DCM/庚烷9/1混合物作為溶離劑經矽膠墊過濾殘餘物。減壓濃縮濾液且真空乾燥，得到1-氯-5-甲氧基-4-甲基-2-[1-(三氟甲基)環戊-3-烯-1-基]苯(273 mg，96%)。ESI-MS m/z計算值290.07，實驗值291.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -76.55 (s, 3F)。GC-MS m/z計算值290.06，實驗值289.90 (M)+。
步驟 6 ：1-氯-5-甲氧基-4-甲基-2-[1-(三氟甲基)環戊基]苯
在氮氣氛圍下向1-氯-5-甲氧基-4-甲基-2-[1-(三氟甲基)環戊-3-烯-1-基]苯(250 mg，0.79 mmol)於乙酸乙酯(8 mL)中之溶液中添加鈀/碳(160 mg，0.07 mmol)。用氫氣使混合物充氣5 min，隨後在氫氣氛圍下攪拌1.75 h。反應混合物經短矽矽藻土墊過濾且減壓濃縮濾液，隨後真空乾燥，得到呈無色油狀物之1-氯-5-甲氧基-4-甲基-2-[1-(三氟甲基)環戊基]苯(241 mg，87%)，其結晶成固體。ESI-MS m/z計算值292.08，實驗值293.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -72.19 (s, 3F).
步驟 7 ：5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯酚
在0℃下向1-氯-5-甲氧基-4-甲基-2-[1-(三氟甲基)環戊基]苯(240 mg，0.69 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加BBr 3(211.20 mg，80 μL，0.84 mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物3 h，隨後緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。反應物藉由添加MeOH (10 mL)淬滅且減壓濃縮。將殘餘物溶解於MTBE (50 mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)、隨後用水(20 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至20%乙酸乙酯/庚烷純化，之後藉由逆相急驟層析(C 18)，使用2至80% MeCN/水(0.1%甲酸)第二次純化，得到呈無色油狀物之5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯酚(173 mg，90%)，其結晶成白色固體。ESI-MS m/z計算值278.07，實驗值279.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.18 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 5H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -72.20 (s, 3F).
步驟 8 ：2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-89)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)之程序自5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯酚製備2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-89)。ESI-MS m/z計算值388.16，實驗值389.2 (M+1) +。 中間物B-90 三級丁基-二甲基-[2-甲基-2-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]丙氧基]矽烷
步驟 1 ：2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇
在-78℃下向1-苯甲氧基-4-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)苯(500 mg，1.39 mmol)於乙醚(6 mL)中之溶液中添加 n-BuLi於己烷中之溶液(0.6 mL，2.5 M，1.5 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1 h，隨後逐滴添加丙酮(277 mg，350 μL，4.77 mmol)，且在-78℃下攪拌2 h。移除乾冰浴，且藉由緩慢添加氯化銨水溶液(30 mL)淬滅反應混合物。將MTBE (30 mL)添加至混合物中且分離各層，且用MTBE (2×30 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化，得到呈茶色固體之2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(240 mg，50%)。ESI-MS m/z計算值324.13，實驗值307.2 (M-17) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.67 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -53.84 (s, 3F).
步驟 2 ：2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙腈
在室溫下歷時5分鐘向三甲基矽烷基甲腈(94.8 mg，0.12 mL，0.96 mmol)及溴化銦(15 mg，0.04 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(100 mg，0.3 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌溶液15分鐘。將反應混合物減壓濃縮且與DCM (2×30 mL)共蒸發。藉由矽膠層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化粗產物，得到呈無色油狀物之2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙腈(75 mg，73%)。ESI-MS m/z計算值333.13，實驗值334.2 (M+1) +。
步驟 3 ：2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙醛
向在0℃下冷卻的2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙腈(2.39 g，4.72 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中緩慢添加含二異丁基氫化鋁溶液之己烷(11.3 mL，1 M，11.3 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌4小時。將反應混合物用HCl 1 M水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (50 mL)稀釋。將有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用100%庚烷純化，得到呈無色油狀物之2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙醛(1.5 g，71%)。ESI-MS m/z計算值336.13，實驗值337.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.56 (q, J= 2.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -53.29 (s, 3F).
步驟 4 ：2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙-1-醇
在0℃下向2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙醛(210 mg，0.44 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(70 mg，1.85 mmol)。在室溫下攪拌混合物20 h。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化，得到呈無色油狀物之2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙-1-醇(140 mg，92%)。ESI-MS m/z計算值338.1494，實驗值321.2 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.50 - 7.30 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -51.17 (s, 3F).
步驟 5 ：4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
用氮氣使2-[4-苯甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙-1-醇(140 mg，0.40 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液充氣10分鐘。隨後，添加鈀/碳(10 % w/w)(68 mg，0.06 mmol)且向反應混合物鼓泡通入氫氣5分鐘。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應物1小時。用氮氣使混合物充氣5分鐘，經由Celite®過濾，用MeOH洗滌且減壓濃縮濾液，得到4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(100 mg，94%)。ESI-MS m/z計算值248.10，實驗值231.2 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.99 (br. s., 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 3.49 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -51.34 (s, 3F).
步驟 6 ：4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
向4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(60 mg，0.24 mmol)及二氯甲烷(2 mL)之混合物中添加咪唑(20 mg，0.3 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(45 mg，0.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20 h，隨後添加另一份三級丁基二甲基氯矽烷(12 mg，0.08 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物24小時。反應混合物經矽藻土過濾且用庚烷(20 mL)沖洗。減壓濃縮濾液且藉由矽膠層析，使用0至20% EtOAc/庚烷純化粗材料，得到呈白色固體之4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(25 mg，29%)。ESI-MS m/z計算值362.19，實驗值231.2 (M-131) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), -0.08 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -51.42 (s, 3F).
步驟 7 ：三級丁基-二甲基-[2-甲基-2-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]丙氧基]矽烷(中間物 B-90)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)中所見之程序自4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯酚製備三級丁基-二甲基-[2-甲基-2-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]丙氧基]矽烷(中間物 B-90，193 mg，100%)。ESI-MS m/z計算值472.2792，實驗值341.2 (M-131)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.42 - 1.39 (m, 6H), 1.28 (s, 12H), 0.84 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -52.17 (s, 3F). 中間物B-91 5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯
步驟 1 ：4-三級丁基-3-氯-苯酚
在50℃下攪拌4-三級丁基-3-氯-苯胺(5 g，27.2 mmol)於硫酸(40 mL，12 M，480 mmol)、環戊基甲醚(80 mL)及水(40 mL)中之溶液，直至完全溶解為止，隨後冷卻至室溫。在10℃下極其緩慢地添加亞硝酸鈉(2.0 g，29 mmol)於水(30 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在90℃下攪拌反應混合物75分鐘。一旦冷卻至室溫，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至20% EtOAc/庚烷純化殘餘物，得到4-三級丁基-3-氯-苯酚(4.93 g，98%)。ESI-MS m/z計算值184.06，實驗值183.0 (M-1) -. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.85 (br. s, 1H), 1.45 (s, 9H).
步驟 2 ：4-三級丁基-5-氯-2-碘-苯酚
在室溫下將對甲苯磺酸(單水合物)(5.1 g，26.81 mmol)添加至4-三級丁基-3-氯-苯酚(4.93 g，26.56 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，添加NIS (6 g，26.67 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅，用1 M HCl水溶液(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化殘餘物，得到呈透明油狀物之4-三級丁基-5-氯-2-碘-苯酚(5.34 g，65%)。ESI-MS m/z計算值309.96，實驗值308.9 (M-1) -. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
步驟 3 ：5-三級丁基-4-氯-2-羥基-苯甲酸甲酯
在室溫下於反應器中將4-三級丁基-5-氯-2-碘-苯酚(5.34 g，17.2 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(660 mg，0.94 mmol)、甲醇(126.56 g，160 mL，4 mol)及三乙胺(5.44 g，7.5 mL，53.81 mmol)於二甲基甲醯胺(160 mL)中之溶液置於30 PSI之一氧化碳(5 g，178.51 mmol)下且在60℃下加熱過夜。一旦冷卻至室溫，將反應混合物用水(1 L)稀釋且使用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×150 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化殘餘物，得到呈白色固體之5-三級丁基-4-氯-2-羥基-苯甲酸甲酯(3.71 g，89%)。ESI-MS m/z計算值242.07，實驗值243.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 4 ：5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(中間物 B-91)
使用類似於中間物B-26 (步驟4及步驟5)之程序自5-三級丁基-4-氯-2-羥基-苯甲酸酯製備呈黃色油狀物之5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(中間物 B-91，307 mg，98%)。ESI-MS m/z計算值352.1613，實驗值353.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (s, 12H). 中間物B-92 [5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]甲醇 步驟 1 ：[5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]甲醇(中間物 B-92)
在-78℃下將DIBAL溶液(於己烷中)(2.4 mL，1 M，2.4 mmol)緩慢添加至5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(307 mg，0.82 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物藉由添加甲醇(5 mL)淬滅且減壓濃縮，得到[5-三級丁基-4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]甲醇(中間物 B-92)。 中間物B-93 三級丁基-[2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]-二甲基-矽烷
步驟 1：2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇
在-78℃下歷時15分鐘向1-溴-2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯(10.5 g，44.54 mmol)於乙醚(180 mL)中之攪拌混合物中緩慢添加 n-BuLi於己烷中之溶液(20 mL，2.5 M，50 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物45分鐘，隨後歷時15分鐘緩慢添加1,1,1-三氟丙-2-酮(10 g，8 mL，89.4 mmol)於乙醚(10 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1 h，隨後移除乾冰浴且在室溫下攪拌3 h。藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)及水(100 mL)淬滅反應物。分離各層且將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至25% EtOAc/庚烷純化粗產物，得到呈黃色油狀物之2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(10.77 g，77%)。ESI-MS m/z計算值268.05，實驗值251.5 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -79.90 (s, 3F).
步驟 2：1-氯-2-(1-氯-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯
在0℃下向2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(100 mg，0.2434 mmol)及三乙胺(87 mg，0.12 mL，0.86 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(89 mg，60 μL，0.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5 h。在室溫下添加第二份甲磺醯氯(88 mg，60 μL，0.78 mmol)及三乙胺(87 mg，0.12 mL，0.86 mmol)且在室溫下攪拌反應物66 h。用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物且將有機層用水(10 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10% EtOAc/庚烷梯度純化粗產物，得到呈黃色油狀物之1-氯-2-(1-氯-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯(61 mg，81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -74.67 (s, 3F)。
步驟 3 ：2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈
在室溫下向1-氯-2-(1-氯-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯(6 g，20.3 mmol)於1,2-二氯乙烷(120 mL)中之溶液中添加三甲基氰矽烷(4.36 g，5.5 mL，44 mmol)，之後添加含四氯化鈦之二氯甲烷(23.5 mL，1 M，23 mmol)且在50℃下攪拌溶液5 h。將反應混合物冷卻至室溫且用水(750 mL)緩慢淬滅，用DCM (1 L)稀釋且經由矽藻土墊過濾。分離各層，且用DCM (350 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之粗2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(5.96 g，90%)。ESI-MS m/z計算值277.0481，實驗值278.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 (與氯仿重疊, s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -71.94 (s, 3F)。
步驟 4 ：2-(2-氯-4-羥基-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈
在-78℃下歷時15分鐘將三溴化硼於DCM中之溶液(29 mL，1 M，29 mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(2 g，5.76 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中。隨後使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌24 h。將反應混合物用冰水(500 mL)淬滅且用DCM (500 mL)稀釋。分離各層，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至40% EtOAc/庚烷純化粗產物，得到呈茶色固體之2-(2-氯-4-羥基-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(1.36 g，87%)。ESI-MS m/z計算值263.03，實驗值264.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.14 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -71.84 (s, 3F).
步驟 5 ：2-(4-苯甲氧基-2-氯-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈
在0℃下向2-(2-氯-4-羥基-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(115 mg，0.42 mmol)及經研磨碳酸鉀(118 mg，0.86 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加溴甲基苯(1.29 g，0.9 mL，7.7 mmol)。移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且倒入分液漏斗中。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至60% EtOAc/庚烷之梯度純化粗產物，得到呈橙色固體之2-(4-苯甲氧基-2-氯-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(106 mg，67%)。ESI-MS m/z計算值353.0794，實驗值354.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 - 7.35 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -71.88 (s, 3F).
步驟 6：三級丁基-[2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]-二甲基-矽烷(中間物 B-93)
使用類似於中間物B-90 (步驟3至步驟7)中所見之程序自2-(4-苯甲氧基-2-氯-5-甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈製備呈橙色油狀物之三級丁基-[2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]-二甲基-矽烷 (中間物 B-93，58 mg，100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.43 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.78 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -69.94 (s, 3F). 中間物B-94 2-(4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：4-三級丁基-3,5-二氟-苯酚
將反應混合物保持在30-40℃下向2-甲氧基-2-甲基-丙烷(3 mL，25.22 mmol)緩慢添加3,5-二氟苯酚(1 g，7.69 mmol)、四氯化鋯(900 mg，3.86 mmol)之溶液。在室溫下攪拌2小時後，緩慢添加另外的四氯化鋯(900 mg，3.86 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入冰及1 N氫氧化鈉水溶液(20 mL)中。添加DCM且藉由過濾分離不可溶物質。將濾液用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化所得殘餘物，獲得4-三級丁基-3,5-二氟-苯酚(250 mg，17%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.37 - 6.26 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 1.42 (t, J= 2.3 Hz, 9H).
步驟 2 ：2-溴-4-三級丁基-3,5-二氟-苯酚
向4-三級丁基-3,5-二氟-苯酚(450 mg，2.417 mmol)於ACN (5 mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸單水合物(50 mg，0.26 mmol)且使反應混合物冷卻至0℃。添加NBS (390 mg，2.191 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物。將水層用EtOAc (2×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用己烷純化，得到2-溴-4-三級丁基-3,5-二氟-苯酚(370 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.56 (dd, J= 13.8, 2.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 1.44 (t, J= 2.3 Hz, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -98.44 (tt, J= 5.3, 3.0 Hz), -105.64 - -105.84 (m).
步驟 3 ：4-溴-2-三級丁基-1,3-二氟-5-甲氧基-苯
向2-溴-4-三級丁基-3,5-二氟-苯酚(365 mg，1.38 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(385 mg，2.79 mmol)及碘甲烷(100 µL，1.61 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水淬滅反應混合物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化，獲得4-溴-2-三級丁基-1,3-二氟-5-甲氧基-苯(321 mg，84%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.42 (dd, J= 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.44 (t, J= 2.3 Hz, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -97.28 - -97.66 (m), -105.43 - -105.79 (m).
步驟 4 ：2-三級丁基-1,3-二氟-5-甲氧基-4-甲基-苯
在氮氣下使裝有4-溴-2-三級丁基-1,3-二氟-5-甲氧基-苯(315 mg，1.13 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(430 µL，50 %w/v，1.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (95 mg，0.11 mmol)、磷酸三鉀(710 mg，3.34 mmol)、水(300 µL)及二噁烷(3 mL)之微波小瓶脫氣，密封且在100℃下加熱18小時。將反應混合物過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5%EtOAc/己烷純化，得到2-三級丁基-1,3-二氟-5-甲氧基-4-甲基-苯(190 mg，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.31 (dd, J= 14.9, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.04 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 2.3 Hz, 9H).
步驟 5 ：4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚
在-70℃下向2-三級丁基-1,3-二氟-5-甲氧基-4-甲基-苯(185 mg，0.86 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含三溴硼烷之DCM (1.4 mL，1 M，1.4 mmol)。5 min後，移除乾冰浴且在室溫下攪拌反應混合物16 h。用甲醇緩慢淬滅反應混合物。減壓移除溶劑且經由矽膠管柱層析，使用0至10% EtOAc/己烷純化，得到4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚(140 mg，81%)。ESI-MS m/z計算值200.10，實驗值200.76 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.29 (dd, J= 13.7, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.07 (dd, J= 2.7, 1.1 Hz, 3H), 1.42 (t, J= 2.3 Hz, 9H).
步驟 6 ：2-(4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-94)
使用類似於中間物B-24 (步驟1)中所見之程序自4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-94)。ESI-MS m/z計算值310.19，實驗值311.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (dd, J= 13.3, 1.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J= 3.6, 1.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J= 2.3 Hz, 9H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-95 2-(4-三級丁基-5-氯-3-氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-溴-5-氯-1-氟-3-甲氧基-苯
向2-溴-5-氯-3-氟-苯酚(5 g，22.18 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.25 g，45.22 mmol)及碘甲烷(1.7 mL，27.31 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用100%己烷純化，獲得2-溴-5-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(4.90 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.81 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
步驟 2 ：5-氯-1-氟-3-甲氧基-2-甲基-苯
在氮氣下使裝有2-溴-5-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(1.58 g，6.6 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(2.5 mL，50 %w/v，9.96 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (555 mg，0.7 mmol)、磷酸三鉀(4.1 g，19.32 mmol)、水(1.5 mL)、二噁烷(15 mL)及水(1.5 mL)脫氣，密封且在100℃下加熱18小時。將反應混合物過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化，得到5-氯-1-氟-3-甲氧基-2-甲基-苯(835 mg，43%) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.70 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
步驟 3 ：5-氯-3-氟-2-甲基-苯酚
在室溫下向5-氯-1-氟-3-甲氧基-2-甲基-苯(2.16 g，12.37 mmol)於無水DCM (35 mL)中之溶液中逐滴添加三溴硼烷(15 mL，1 M，15 mmol)。攪拌反應混合物22 h，冷卻至-78℃且藉由謹慎地逐滴添加水來淬滅。將所得懸浮液用水稀釋，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至20% EtOAc/己烷純化，得到5-氯-3-氟-2-甲基-苯酚(1.96 g，99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.68 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J= 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -114.21 (s, 1F).
步驟 4 ：4-溴-5-氯-3-氟-2-甲基-苯酚
在0℃下向5-氯-3-氟-2-甲基-苯酚(1.96 g，12.21 mmol)及4-甲基苯磺酸單水合物(275 mg，1.45 mmol)於ACN (22 mL)中之懸浮液中添加NBS (2.2 g，12.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用水淬滅且用EtOAc (2×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化，得到4-溴-5-氯-3-氟-2-甲基-苯酚(1.870 g，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 2.17 (d, J= 2.1 Hz, 3H).
步驟 5 ：2-溴-1-氯-3-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯
向4-溴-5-氯-3-氟-2-甲基-苯酚(315 mg，1.315 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(367 mg，2.65 mmol)及碘甲烷(100 µL，1.60 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化，得到2-溴-1-氯-3-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯(295 mg，89%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (d, J= 2.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -103.63 - -103.68 (m).
步驟 6 ：1-(6-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)乙酮
向含有2-溴-1-氯-3-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯(290 mg，1.144 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(400 µL，1.18 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液之小瓶中添加三苯基磷二氯化鈀(40 mg，0.06 mmol)。用氮氣使反應混合物脫氣30-60秒，密封且在100℃下加熱17小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將所得材料溶解於THF (2 mL)中且添加HCl水溶液(2 mL，1 M，2 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時，將水層用DCM (3×)萃取，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至15% EtOAc/己烷純化粗材料，獲得1-(6-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)乙酮(131 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值216.03，實驗值217.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.09 (d, J= 2.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -116.18 -116.26 (m).
步驟 7 ：2-三級丁基-1-氯-3-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯
維持溫度低於-40℃(內部溫度)，向-40℃之含四氯化鈦之甲苯(1.5 mL，1 M，1.5 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中緩慢添加含二甲基鋅之庚烷(2 mL，1 M，2 mmol)。在-40℃下攪拌反應混合物30 min，隨後維持內部溫度低於-40℃，逐滴添加1-(6-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)乙酮(130 mg，0.6 mmol)於DCM 300 µL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由緩慢倒入冰/飽和碳酸氫鈉溶液中來淬滅反應混合物。水相用濃 HCl酸化且隨後用DCM萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，且真空濃縮。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得2-三級丁基-1-氯-3-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯(72 mg，52%) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.63 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.05 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 1.54 (d, J= 3.3 Hz, 9H).
步驟 8 ：2-(4-三級丁基-5-氯-3-氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-95)
使用類似於中間物B-94 (步驟5及步驟6)中所見之程序自2-三級丁基-1-氯-3-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯製備2-(4-三級丁基-5-氯-3-氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-95)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 2.38 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 1.56 (d, J= 3.5 Hz, 9H), 1.33 (s, 12H). 中間物B-96 2-(4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯酚
向圓底燒瓶中的3-氯-2-氟-苯酚(10 g，68.24 mmol)於三級丁醇(20 mL，209.1 mmol)及庚烷(80 mL)中之溶液中添加硫酸(7.3 mL，137 mmol)，且攪拌反應混合物10天。將反應混合物倒至冰上且用水稀釋。用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機層用飽和 Na 2S 2O 3溶液、水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化，之後藉由逆相管柱層析(C 18)，使用1至99% ACN/水(HCl改質劑)純化，得到4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯酚(1.2 g，9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
步驟 2 ：6-溴-4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯酚
向4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯酚(1.2 g，5.921 mmol)於乙腈(12 mL)中之溶液中添加NBS (2.15 g，12.08 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。用水淬滅反應混合物且分離各層。用DCM (2×)萃取水層。將經合併之有機層用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，之後用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，得到6-溴-4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯酚(1.5 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 3 ：碳酸(6-溴-4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯基)甲酯
將6-溴-4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯酚(1.5 g，5.33 mmol)及DMAP (35 mg，0.28 mmol)溶解於DCM (8 mL)及TEA (1.5 mL，10.76 mmol)中，冷卻至0℃，隨後用氯甲酸甲酯(620 µL，8.02 mmol)處理。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2 h。用水淬滅反應物，分離各層，且經由DCM萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化，得到碳酸(6-溴-4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯基)甲酯(1.54 g，85%)。ESI-MS m/z計算值337.97，實驗值341.1 (M+3) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
步驟 4 ：4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯酚
在氮氣下使裝有碳酸(6-溴-4-三級丁基-3-氯-2-氟-苯基)甲酯(700 mg，2.06 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(770 µL，50 %w/v，3.07 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (170 mg，0.2 mmol)、磷酸三鉀(1.3 g，6.12 mmol)、水(700.0 µL)及二噁烷(7 mL)脫氣，密封且在100℃下加熱18小時。將反應混合物過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5% EtOAc/己烷純化，得到4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯酚(309 mg，69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.08 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
步驟 5 ：2-(4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-96)
使用類似於中間物B-24 (步驟1及步驟2)中所見之程序自4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-96,100 mg，22%)。ESI-MS m/z計算值326.16，實驗值327.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.98 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 12H). 中間物B-97 2-(4-三級丁基-5-氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-97)
使用類似於中間物B-32 (步驟1及步驟3)中所見之程序自5-氟-2-甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-5-氟-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-97) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 21H). 中間物B-98 2-(4-三級丁基-2,3-二氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,3-二氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-98)
使用類似於中間物B-32 (步驟1及步驟3)中所見之程序自2,3-二氟-6-甲基-苯酚製備2-(4-三級丁基-2,3-二氟-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物 B-98)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.80 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 12H). 中間物B-99 2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟 1 ：2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)戊-4-烯-2-醇
向在約0℃下之冰/水浴中的1-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酮(500 mg，1.74 mmol)之溶液中添加含溴化烯丙基鎂之乙醚(2.6 mL，1 M，2.6 mmol)且在此溫度下攪拌反應物2小時。用飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅反應混合物。用二乙醚(2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至20% EtOAc/庚烷純化，得到呈無色油狀物之2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)戊-4-烯-2-醇(510 mg，94%)。ESI-MS m/z計算值287.99，實驗值271.0 (M-17) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 3.21 (ddt, J =13.9, 6.4, 1.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J =14.2, 8.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
步驟 2 ：1-(1-烯丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-4-溴-2-氯-5-甲基-苯
將溴化銦(950 mg，2.68 mmol)及烯丙基(三甲基)矽烷(928 mg，1.3 mL，8.12 mmol)添加至2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)戊-4-烯-2-醇(1.65 g，5.35 mmol)於二氯乙烷(20 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且使用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1-(1-烯丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-4-溴-2-氯-5-甲基-苯(1.68 g，100%)，其呈粗物質形式用於下一步驟。
步驟 3 ：1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊-3-烯-1-基)苯
用氮氣使1-(1-烯丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-4-溴-2-氯-5-甲基-苯(1.68 g，5.35 mmol)於DCE (500 mL)中之溶液充氣10-15分鐘。向溶液中添加格拉布氏催化劑第2代(270 mg，0.32 mmol)且在40℃下攪拌反應混合物18小時。減壓濃縮粗反應混合物且將殘餘物溶解於庚烷及乙腈之混合物(100 mL)中，且分離各層。用庚烷(2×25 mL)反萃取乙腈。將合併之有機層用乙腈(20 mL)洗滌且減壓濃縮，得到粗1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊-3-烯-1-基)苯。
步驟 4 ：3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-環戊醇
在0℃下將硼烷二甲基硫醚(208.26 mg，0.26 mL，2.74 mmol)緩慢添加至1-溴-5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊-3-烯-1-基)苯(400 mg，1.38 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之溶液中且使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。再次使反應混合物冷卻至0℃，用2 N氫氧化鈉水溶液(2.5 mL)及30%過氧化氫(2.5 mL)處理，升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且使用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈透明油狀物之粗3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-環戊醇(438 mg，94%)。ESI-MS m/z計算值302.01，實驗值285.1 (M-17) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.24 (s, 0.5H), 7.17 (s, 0.5H), 4.57 - 4.48 (m, 0.5H), 4.48 - 4.38 (m, 0.5H), 2.56 (dd, J =13.4, 6.6 Hz, 0.5H), 2.46 - 2.39 (m, 0.5H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 0.5H), 2.23 - 1.96 (m, 3.5H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.53 (s, 1.5H), 1.34 (s, 1.5H).
步驟 5 ：3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-環戊酮
在0℃下將戴斯-馬丁高碘烷(1.2 g，2.83 mmol)添加至3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-環戊醇(438 mg，1.3 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且使用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至5%甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到呈透明油狀物之3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-環戊酮(291 mg，74%)。ESI-MS m/z計算值299.99，實驗值301.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.89 (dd, J =18.0, 1.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J =17.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 7H), 1.47 (s, 3H).
步驟 6 ：1-溴-5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯
將DAST (615 mg，0.5 mL，3.81 mmol)添加至3-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)-3-甲基-環戊酮(240 mg，0.8 mmol)於二氯乙烷(0.5 mL)中之溶液中，且在40℃下攪拌反應混合物5小時。添加另外的DAST (615 mg，0.5 mL，3.81 mmol)且在40℃下攪拌反應混合物過夜。添加另外的DAST (615 mg，0.5 mL，3.81 mmol)且在40℃下再攪拌反應混合物6小時。一旦冷卻至室溫，則將反應混合物緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及二氯甲烷(30 mL)之劇烈攪拌混合物中。分離各層且用二氯甲烷(2×15 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至10% EtOAc/庚烷純化，得到呈透明油狀物之1-溴-5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯(158 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -84.57 (d, J =230.2 Hz, 1F), -85.85 (d, J =226.2 Hz, 1F)。
步驟 7 ：2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
使用類似於中間物B-1步驟2中所見之程序自1-溴-5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯製備2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。ESI-MS m/z計算值370.17，實驗值371.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 4H), 2.38 - 2.21 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -84.46 (d, J =227.5 Hz, 1F), -85.91 (d, J =233.0 Hz, 1F). 實例3 2-氯喹啉-4-醇與中間物B之鈴木偶合(Suzuki Coupling)之通用程序
方法 - A
在氮氣氛圍下使裝有中間物A (1當量)、中間物B (1-2當量，常規或商用硼酸或硼酸酯)、XPhos Pd G3 (1-5 mol%)、X-Phos (1-10 mol%)、碳酸鉀(2-3當量)、乙醇及水之微波小瓶脫氣1至2分鐘。將小瓶密封且在100至120℃下進行微波照射30分鐘或在60至100℃下以熱方式加熱16小時。將反應混合物過濾且經由逆相HPLC (C 18)純化，獲得所需產物。
使用通用方法A，使用可商購的硼酸或硼酸酯合成以下化合物(表2)。
表 2.
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z計算值 ); 實驗值 [M+H] + NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
1 2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 307.24 308.1
2 2-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 279.33 280.2
3 2-茚烷-5-基-1 H-喹啉-4-酮 261.32 262.14 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.29 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J= 8.2, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 4H), 2.16 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
4 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 291.39 292.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.29 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J= 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dt, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
5 2-(4-三級丁基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 277.36278.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 4H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (ddd, J= 8.2, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
6 2-(2,4-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 249.31 250.1
7 2-(5-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 291.39 292.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.32 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J= 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
8 2-(4-環丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 275.34 276.16
9 2-(4-環丙基-2-氟-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 279.31 280.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.28 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J= 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 12.2, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 2.03 (tt, J= 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.30 - 1.01 (m, 2H), 0.81 (dt, J= 6.8, 4.6 Hz, 2H).
10 2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 307.24 308.18
11 2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 285.72 286.5
12 2-(4-甲基茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 275.34 276.5 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.11 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.3, 3.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (ddt, J= 8.7, 5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 6.10 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 2.95 (td, J= 7.5, 3.1 Hz, 2H), 2.88 (dt, J= 8.3, 5.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J= 3.0 Hz, 3H), 2.19-2.01 (m, 2H).
13 2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.23
14 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 307.39 308.29
15 2-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.29
16 2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 303.28 304.1
17 2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 303.28 304.1
18 2-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 305.25 306.1
19 2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.13 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 3H), 7.64 - 7.34 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
20 2-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
21 2-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 303.28 304.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.54 (s, 1H), 8.29 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.40 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.53 (s, 3H).
22 2-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 265.31 266.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.26 - 6.09 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
23 2-(4-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 279.33280.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.87 (s, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
24 2-(3-氟-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 253.27254.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.73 (s, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.41 (td, J= 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
25 2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 265.31 266.2      
26 2-(3-三級丁基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 291.39292.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.53 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.36 (d, J= 2.1 Hz, 9H).
27 2-(3-乙氧基-2-氟-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 297.32 298.2
28 2-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 333.3 334.3   
29 2-(4-氯-3-乙基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 283.75 284.1   
30 2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.1
31 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 279.33 280.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
32 2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 305.25 306.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H).
33 2-(2-氯-5-氟-4-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 287.72 288.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
34 2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 305.25 306.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.08 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H).
35 2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 265.31 266.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
36 2-(5-乙醯基-2-甲氧基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 293.32 294.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
37 2-(4-三級丁氧基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 293.36 294.2
38 2-(2,4-二異丙基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306.3   
39 2-(2-三級丁基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 277.36278.2   
40 2-(2,3-二甲氧基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 295.33 296.1   
41 2-[2-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.1   
42 2-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基)-1 H-喹啉-4-酮 301.24 302.1   
43 2-茚烷-4-基-1 H-喹啉-4-酮 261.32 262.2   
44 2-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 287.72 288.2   
45 2-(1-甲基吲哚-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 274.32 275.2   
46 2-(2,3-二氟苯基)-1 H-喹啉-4-酮 257.23258.1   
47 2-(2,6-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 249.31250.2   
48 2-(4-異丙氧基-3,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 307.39 308.2   
49 2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 305.25 306.1   
50 2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 265.31 266.2   
51 2-(3,4-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 249.31 250.2   
52 2-(2,5-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 249.31250.2   
53 2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 265.31 266.2   
54 2-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 319.28 320.1
55 2-(4-三級丁基-2,6-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306.59
56 2-四氫萘-6-基-1 H-喹啉-4-酮 275.34 276.2
57 2-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 290.24 291.2 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 9.44 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.02 (ddd, J= 8.6, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H).
58 2-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 304.27 305.27
59 2-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 304.27 305.32
60 2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 320.27321.2 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.82 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
61 2-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 334.29 335.4
62 2-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1 H-喹啉-4-酮 348.32 349.4 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.86 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.44 - 6.15 (m, 1H), 5.43 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
63 2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 307.24 308.1
64 2-(2,3-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 249.31250.2   
65 2-(鄰甲苯基)-1 H-喹啉-4-酮 235.28236.1   
66 2-(2-甲氧基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 251.28 252.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.78 (s, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
67 2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 265.31 266.2
68 2-(4-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 287.72 288.1
69 2-[2,3-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 325.23326.1
70 2-(6-氯茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 295.76 296.1
71 2-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 295.33 296.2   
72 2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 279.33 280.2   
73 2-(2-氟-4,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 267.3 268.2   
74 2-(3-氯-2,4-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 283.75 284.2   
75 2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 269.73 270.1   
76 2-(3-三級丁氧基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 293.36 294.2   
77 2-[2-丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 347.33 348.2   
78 2-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 347.33 348.2   
79 2-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 279.33 280.2   
80 2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306   
81 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 283.75 283
82 2-(3,5-二甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 249.31 250.2
83 2-(2-羥基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 237.25238.1   
84 2-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 305.25 306.1   
85 2-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 353.72 354.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
86 2-(2-異丙氧基-4,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 307.39 308.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.47 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.47 (ddd, J= 8.1, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.60 (hept, J= 6.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
實例4
方法 B ：用於經苯甲基保護之中間物 A 的鈴木偶合之一步通用程序
將中間物A (1當量)、中間物B (1-2當量，常規或商用硼酸或硼酸酯)、鈀源(例如，XPhos Pd G3、SPhos Pd G3、PdCl 2(dppf)，具有或不具有其他配體(1-10 mol%，例如X-phos)、鹼(2-3當量，例如碳酸鉀或磷酸鉀)於有機溶劑(例如，二噁烷、DMSO、甲苯)及水中之混合物用氮氣鼓泡來脫氣，密封且在60-120℃下在加熱過夜或在100-120℃下進行微波照射30-60 min。將反應混合物過濾，濃縮且經由矽膠管柱層析或逆相管柱層析純化，得到式(I)、式(II)或式(III)之所需產物。
方法 C ：用於經苯甲基保護之中間物 A 與中間物 B 之鈴木偶合的通用程序
步驟 1 ：將中間物A (1當量)、中間物B (1-2當量，常規或商業硼酸或硼酸酯)、鈀源(1-5 mol%，例如PdCl 2(dppf)或PdCl 2(dtbpf))、鹼(2-3當量，例如磷酸鉀)於有機溶劑（例如，二噁烷、DMSO、甲苯)及水中之混合物用氮氣鼓泡來脫氣且在氮氣氛圍下在室溫至120℃範圍內之溫度下攪拌。將反應混合物過濾且經由矽膠管柱層析或逆相HPLC (C 18)純化，獲得式(I)、式(II)或式(III)化合物的受保護之中間物。
步驟 2 ：在氫氣氛圍下在適當溶劑(例如，甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中攪拌受保護之中間物及Pd/C之混合物。將反應混合物過濾，濃縮，且經由矽膠管柱層析或逆相管柱層析(C 18)純化，得到式(I)、式(II)或式(III)之所需產物。
或者，將受保護之中間物於適當溶劑(DCM、二噁烷或甲苯)中之溶液用酸(例如HCl或TFA)處理且在室溫或60-70℃下攪拌。將混合物中和且經由矽膠管柱層析或逆相管柱層析純化，得到式(I)、式(II)或式(III)之所需產物。
使用通用方法B或C，使用常規或可商購的硼酸或硼酸酯合成以下化合物(表3)。
表 3.
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z 計算值 ) NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
87 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 309.38 310.22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J= 9.1, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 5.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
88 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-1 H-喹啉-4-酮 309.38 310.02
89 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-6-氟- 1 H-喹啉-4-酮 325.38 326.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.93 (s, 1H), 7.72 (ddd, J= 19.6, 9.2, 3.8 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J= 9.1, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
90 6-氟-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]- 1 H-喹啉-4-酮 361.33 362.37 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.96 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J= 9.1, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -68.16, -117.62 - -117.96 (m).
91 2-(4-乙基-3,5-二甲基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 295.35 296.2
92 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 292.37 293.2
93 2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 344.33 345.43 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.18 (s, 2H).
94 2-[4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基-苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 343.34 344.25 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.92 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (ddd, J= 9.0, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.34 - 3.06 (m, 1H), 2.95 (tdd, J= 14.4, 8.9, 5.2 Hz, 2H), 2.55 (td, J= 23.1, 12.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
95 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,5-萘啶-4-酮 292.37 293.2
96 2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 323.4 324.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J= 9.2, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.64 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
97 2-(4-三級丁基-2-乙基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 306.4 307.3
98 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 308.37 309.4
99 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 322.4 323.3
100 2-[4-(1,1-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 306.4 307.2
101 2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮 344.33 345.2
102 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 293.36 294.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.22 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.75 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
103 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氧負離子基-1 H-1,5-萘啶-5-鎓-4-酮 308.37 309.2
104 2-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 299.75 300.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.82 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J= 8.4, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
105 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 316.4 317.64 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.17 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
106 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-6-甲酸甲酯 349.42 350.38 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.98 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
107 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮 308.37 309.2   
108 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 310.37 311.4   
109 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 332.4 333.5   
110 2-(4-三級丁基-2-氯-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 312.79 313.2   
111 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,8-萘啶-4-酮 292.37 293.2   
112 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲酸乙酯 381.44 382.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.94 (dd, J= 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J= 9.1, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.81 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
113 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.82 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
114 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 306.4 307.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.47 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
115 2-(2-甲基-4-三甲基矽烷基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 307.46 308.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.79 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
116 2-(2-甲基-4-三甲基矽烷基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 308.45 309.2
117 2-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 304.17 305.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
118 2-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 305.16 306.07 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.73 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 21.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
119 6-氟-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 363.35 364.2   
120 7-氟-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 363.35 364.2   
121 6-氟-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 321.39 322.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
122 7-氟-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 321.39 322.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
123 4-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯基)-1 H-喹啉-5-甲腈 288.34 289.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.09 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 9H).
124 2-(2,4,5-三甲基苯基)-1 H-喹啉-4-酮 263.33 264.5
125 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氟-1 H-喹啉-4-酮 309.38 310.3
126 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲基-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
127 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.58 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J= 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J= 8.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
128 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮 323.4 324.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J= 9.1, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
129 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 330.42 331.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
130 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-喹啉-4-酮 359.38 360.5
131 2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 370.37 371.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.18 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 6.12 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
132 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 317.38 318.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.23 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 4H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
133 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮 323.4 324.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.63 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (td, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
134 2-(4-三級丁基苯基)-3-甲基-1 H-喹啉-4-酮 291.39 292.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.57 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (ddd, J= 8.1, 5.0, 3.1 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
135 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 321.41 322.6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.12 (s, 1H), 7.76 (td, J= 8.3, 7.7, 4.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.38 (dd, J= 8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
136 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氟-1 H-喹啉-4-酮 323.4 324.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.06 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 11.9, 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
137 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 321.41 322.6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
138 1-[3-甲基-4-(4-側氧基-1 H-喹啉-2-基)苯基]環丙基腈 300.35 301.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.62 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.61 (q, J= 5.0 Hz, 2H).
139 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 339.4 340.6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 10.3, 9.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
140 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 353.43 354.7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 10.2, 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
141 6-氟-5-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 393.37 394.6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
142 6-氟-2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 307.36 308.2   
143 2-[2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 314.38 315.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H).
144 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氯-1 H-喹啉-4-酮 339.86 340.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (dd, J= 5.1, 3.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
145 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 339.4 340.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 6.81 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 11.9, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
146 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 353.43 354.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 9.6, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
147 7-氟-5-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 393.37 394.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.53 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
148 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 339.4 340.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 6.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 13.5, 2.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
149 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 353.43 354.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 13.4, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
150 2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 361.33 362.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 7.61 (td, J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.81 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H).
151 2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 391.36 392.3
152 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-8-氟-1 H-喹啉-4-酮 309.38 310.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 10.7, 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
153 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-8-氟-1 H-喹啉-4-酮 323.4 324.3
154 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6,7-二氟-1 H-喹啉-4-酮 327.37 328.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.96 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 11.0, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
155 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲腈 334.39 335.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
156 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6,7-二氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 357.39 358.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.06 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
157 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5,6-二氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 357.39 358.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.24 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
158 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5,6-二氟-7-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 371.42 372.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.74 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
159 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-7-甲腈 316.4 317.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.13 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
160 6-氟-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 321.39 322.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.94 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).
161 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-喹啉-7-甲腈 384.39 385.5
162 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 360.37 361.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
163 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 377.38 378.3   
164 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 390.4 391.3   
165 2-(4-三級丁基-2-羥基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 311.35 312.4
166 3-甲基-4-(4-側氧基-1 H-喹啉-2-基)苯甲酸乙酯 307.34 308.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.87 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J= 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (ddd, J= 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
167 2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 346.35 347.2
168 4-側氧基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 347.41 348.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.94 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 2.89 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).
169 6-氟-2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 309.38 310.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.97 (dd, J= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.26 (d, J= 21.0 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.22 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
170 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 317.38 318.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.34 (s, 1H), 8.72 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
171 6-氟-2-(2-氟-4-異丙基-5-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 313.34 314.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.97 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.60 (td, J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
172 6-氟-2-(5-氟-4-異丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮 313.34 314.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.93 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.21 (hept, J= 7.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 6H)
173 6-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮 376.37 377.3
174 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 410.82 411.2   
175 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 397.79 398   
176 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 380.79 381.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.55 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.82 (s, 6H).
177 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氟-6-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 339.4 340.3   
178 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 353.43 354.3
179 6-氟-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-喹啉-4-酮 335.41 336.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
180 2-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮 307.39 308.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J= 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 5.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
181 2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 364.34 365.2   
182 6-氟-2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 381.34 382.2   
183 2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮 394.36 395.2   
184 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸 336.38 337.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.14 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
185 2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 389.35 390.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.68 (d, J= 1.7 Hz, 6H).
186 2-(6-三級丁基-2-氟-3-吡啶基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 314.33 315.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.92 (dd, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.3, 2.8 Hz, 2H), 7.67 (td, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.37 (s, 9H).
187 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 385.38 386.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.38 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
188 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 405.8 406.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
189 3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 414.3 416.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.50 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
190 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 355.71 356.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
191 6-氟-5-甲氧基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 351.41 352.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.68 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9.3, 4.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.05 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 2.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
192 2-(6-三級丁基-4-甲基-3-吡啶基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 310.37 311.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
193 2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮 354.42 355.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.35 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 11.0, 9.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 9.4, 4.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.19 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
194 2-(1,6-吲唑-5-基)-1 H-喹啉-4-酮 289.33 290.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.27 (s, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (ddd, J= 8.2, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
195 2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮 323.39 324.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.38 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
196 2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-1,6-二氫-1,6-萘啶-4,5-二酮 323.39 324.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.69 (s, 9H).
197 2-(1,5-二甲基吲哚-6-基)-1 H-喹啉-4-酮 288.34 289 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.32 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
198 4-側氧基-2-[8-(三氟甲基)-3-喹啉基]-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 366.3 367.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.65 (s, 1H), 9.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 6.90 (s, 1H).
199 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氫-1,6-萘啶-4,5-二酮 354.71 355.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
200 2-[2,5-二甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,6-二氫-1,6-萘啶-4,5-二酮 335.28 336.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
201 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸 370.83 371.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.17 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 6.19 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
202 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 326.82 327 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.70 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.72 (d, J= 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
203 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,7-萘啶-4-酮 356.85 357.4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
204 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 383.87 384.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
205 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-4,5-二酮 343.81 344.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.35 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
206 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 340.85 341.3 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 9.25 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 5.8, 0.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
207 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 323.4 324.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.18 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (td, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
208 5-甲氧基-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-喹啉-4-酮 373.37 374.5
209 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-8-甲基-1 H-喹啉-4-酮 305.41 306.5 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 10.73 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
方法 D ：
步驟 1 ：將中間物A (1當量)、中間物B (1-2當量，常規或商業硼酸或硼酸酯)、鈀源(1-5 mol%) (例如PdCl 2(dppf)或PdCl 2(dtbpf))、鹼(2-3當量，例如磷酸鉀)於有機溶劑（例如，二噁烷、DMSO、甲苯)及水中之混合物用氮氣鼓泡來脫氣且在惰性氛圍下在室溫至120℃範圍內之溫度下攪拌。將反應混合物過濾且經由矽膠管柱層析或逆相HPLC純化，得到受保護之中間物。
步驟 2 ：將受保護之中間物於適當溶劑(例如甲苯、二噁烷)中之溶液用酸(例如TFA或HCl)處理且在室溫或高溫(例如70℃)下攪拌以將腈官能基轉化成甲醯胺並移除苯甲基醚保護基。將反應混合物中和且經由矽膠管柱層析或逆相管柱層析(C 18)純化，得到所需產物 I。
使用通用方法D，使用常規或可商購的硼酸或硼酸酯合成以下化合物(表4)。
表 4.
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z 計算值 ), 實驗值 M+1 NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
210 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 349.43 350.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.92 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
211 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 335.4 336.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.94 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
212 2-(5-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 335.4 336.6   
213 4-側氧基-2-(1,1,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 361.44 362.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.81 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 6H).
214 2-[5-氟-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 407.36 408.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (d, J= 1.6 Hz, 6H).
215 2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 389.37 390.6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
216 2-(4-三級丁基-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 351.4 352.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.73 (s, 1H), 8.61 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
217 2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 387.36 388.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.23 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.29 (d, J= 5.4 Hz, 6H).
218 2-(4-三級丁基-2-氯-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 355.82 356.3   
219 2-(4-異丙基-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 335.4 336.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.93 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.15 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
220 2-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 419.4 420.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.66 (s, 6H). [1]
221 2-(6-三級丁基-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 336.39 337.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.24 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 1.36 (s, 9H). Me訊號與溶劑重疊。
222 4-側氧基-2-(3,3,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 347.41 348.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.46 (s, 1H), 8.58 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 2.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H).
223 4-側氧基-2-(1,1,4-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 347.41 348.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.95 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.89 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
224 2-(5-乙基-2,4-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 321.37 322.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6-d6) δ (ppm) 12.21 (s, 1H), 8.54 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.19 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 2.63 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
225 2-(6-三級丁基-2,5-二甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 350.41 351.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.85 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (s, 9H).
226 4-側氧基-2-(2,2,6-三甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 347.41 348.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.89 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.19 (s, 6H).
227 4-側氧基-2-(2,2,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 361.44 362.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.79 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.63 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H).
228 2-(4-三級丁基-2-氟-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 339.36 340.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 13.0, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.40 (s, 9H).
229 2-(2-羥基-3-喹啉基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 332.31 333.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.19 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1H).
230 4-側氧基-2-(1,1,4,7-四甲基茚烷-5-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 361.44 362.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6-d6) δ (ppm) 12.29 (s, 1H), 8.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.81 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H).
231 2-(4-氯-2,5-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 327.76 328.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.86 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
232 2-[4-異丙基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 389.37 390.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.85 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
233 4-側氧基-2-(3,3,7-三甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 361.44 362.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.77 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.88 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H).
234 2-(5-異丙基-2,4-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 335.4 336.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.23 (sept, J= 6.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
235 4-側氧基-2-[8-(三氟甲基)-3-喹啉基]-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 384.31 385.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 9.53 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.28 (s, 2H).
236 4-側氧基-2-(1,1,4,4,7-五甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 389.49 390.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.79 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
237 2-[4-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 403.4 404.45 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.55 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
238 2-[4-三級丁基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 403.4 404.3   
239 4-側氧基-2-(1,1,4,4-四甲基四氫萘-6-基)-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 375.46 376.6 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.01 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 1.74 (s, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
240 2-(4-三級丁基-2-氟-6-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 353.39 354.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.10 (br. s., 1H), 8.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.40 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.25 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
241 2-(4-三級丁基-5-異丙基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 377.48 378.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.94 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.58 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
242 2-(4-三級丁基-5-環丙基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 375.46 376.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H).
243 2-(4-三級丁基-2-氟-3,6-二甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺    367.42 368.2          1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 15.43 (s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.16 (br. s., 1H), 2.44 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
244 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 381.05 382.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.47 (s, 1H), 8.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)
245 2-[6-三級丁基-2-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺    404.16 405.1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.06 (br. s, 1H), 8.52 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.42 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.30 - 6.27 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -52.91 (s, 3F
246 2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 351.17 352.2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 15.40 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.13 (br. s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
247 2-(4-(三級丁基)-2,6-二氟苯基)-4-羥基-1,6-萘啶-5-甲醯胺 357.13 358.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.24 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.32 (br. s., 1H), 6.26 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
248 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 403.15 404.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.97 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
249 2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酸 339.09 400.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.56 (dd, J= 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
250 2-(5-氯-4-環丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 367.11 368.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.85 (quin, J= 8.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H).
251 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 367.11 368.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 4H).
252 2-[5-氯-4-(4,4-二氟-1-甲基-環己基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 445.14 446.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
253 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 395.14 396.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.33 (s, 3H).
254 2-[5-氯-2-甲基-4-(1-甲基環丁基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 381.12 382.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
255 2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 421.08 422.05 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (br. s, 1H), 8.51 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.43 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 2H).
256 2-[5-氟-2-甲基-4-(1-甲基環戊基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 379.17 380.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.32 (s, 3H).
257 2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 417.11 418.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.19 - 2.99 (m, 2H), 2.96 -2.81 (m, 2H),2.31 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
258 2-(5-氯-2-甲基-4-苯基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 389.09 390.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 7H), 7.36 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
259 2-(5-氯-4-環戊基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 381.12 382.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.48 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H).
260 2-[5-氯-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)氧雜環丁-2-基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 437.08 438.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (br. s, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (overlapped with water, m, 2H), 2.34 (s, 3H).
261 2-[4-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 379.11 380.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 9H).
262 2-[5-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 443.12 444.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.77 (p, J= 8.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H).
263 2-(5-氯-2-甲基-4-螺[2.3]己-5-基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 393.12 394.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.96 (p, J= 8.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 0.63 -0.53 (m, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 2H).
264 2-[4-(1-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 393.12 394.21 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 1H), 0.78 - 0.70 (m, 1H).
265 2-(5-氯-2-甲基-4-降冰片烷-2-基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 407.14 408.35 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.09 (dd, J= 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (ddd, J= 12.0, 9.1, 2.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).
266 2-[3-氯-2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 441.09 442.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (s, 6H).
267 2-[4-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 421.16 422.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 6H), 1.72 - 1.64 (m, 7H).
268 2-[5-氯-4-(2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 405.11 406.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (br s, 1H), 8.53 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.80 (t, J= 56.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
269 2-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 397.04 398.09 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.51 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
270 2-[5-氯-2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環戊基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 449.11 450.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 15.52 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.64 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 4H).
271 2-[4-(3-雙環[3.1.0]己基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 393.12 394.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.93 (tt, J= 9.4, 6.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 13.7, 6.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 1H), 0.32 (app. q, J= 4.0 Hz, 1H).
272 2-(5-氯-2-甲基-4-三甲基矽烷基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 385.1 386.12 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.52 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 7.30 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.40 (s, 9H)
273 2-(5-氯-2-甲基-6-苯基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 390.09 391.5
274 2-[6-(1-雙環[2.2.2]辛基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 422.15 423.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 6H), 1.79 - 1.66 (m, 7H).
275 2-(5-氯-6-二螺[2.0.2 4。1 3]庚-7-基-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 406.12 407.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 4H).
276 2-[6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 380.1 381.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.88 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 6H).
277 2-[6-(1-雙環[2.1.1]己基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 394.12 395.1
278 2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 418.1 419.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
279 2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 432.12 433.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 3H), 1.57 (s, 3H).
280 2-(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 408.14 409.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (br s, 1H), 8.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.64 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.82 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.15 (app t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H).
281 2-[5-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 424.09 425.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.79 (s, 6H).
282 2-[5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丁基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 382.12 383.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)
283 2-[5-氯-2-甲基-6-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 394.12 395.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.27 (s, 3H).
284 2-(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 408.14 409.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.60 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.72 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
285 2-[5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環戊基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 396.14 397.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
286 2-[5-氯-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 368.1 369.19 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H)
287 2-[5-氯-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 411.15 412.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.86 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H).
288 2-(4-三級丁基-3,5-二氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 371.14 372.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.15 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 1.52-1.43 (m, 9H).
289 2-(4-三級丁基-5-氯-3-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 387.11 388.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.20 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J= 3.4 Hz, 9H).
290 2-(4-三級丁基-3-氯-2-氟-6-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 387.11 388.75 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
291 2-(4-三級丁基-5-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 353.15 - 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 9H).
292 2-(4-三級丁基-2,3-二氟-6-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 371.14 372.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
293 5-三級丁基-2-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-4-氯-苯甲酸甲酯 413.11 414.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 15.49 (s, 1H), 8.98 (br. s, 1H), 8.64 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.16 (br. s, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
294 2-[4-三級丁基-5-氯-2-(羥基甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 385.12 386.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (br. s, 1H), 8.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.41 (br. s, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
295 2-[4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 419.15 420.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.43 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
296 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮 342.11
297 2-[5-氯-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 386.11 387 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (br. s., 1H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.42 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.22 (s, 1H), 4.61 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
298 2-[6-(1-雙環[1.1.1]戊基)-5-氯-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 362.09 363.3 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 6H).
299 2-(5-氯-2-甲基-6-螺[3.3]庚-2-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 390.12 391.3 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.91 (p, J= 8.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.20 (app t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H).
300 2-(5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 314.06 315.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H).
301 2-(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-1-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈 390.12 391.3 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 2H).
302 2-(5-氯-2-甲基-6-降冰片烷-2-基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 408.14 409.29 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.74 (dt, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H).
實例5 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 303)
用氮氣沖洗裝有2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-5-甲腈(100 mg，0.31 mmol)、2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(130 mg，0.32 mmol)、SPhos Pd G3 (36 mg，0.05 mmol)、磷酸鉀(170 mg，0.80 mmol)、二噁烷(1.5 mL)及水(150 µL)之微波反應瓶60秒，蓋上蓋子且在50℃下加熱1小時。用水稀釋反應混合物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將受PMB保護之中間物溶解於甲苯(2 mL)及TFA (2 mL)中且在60℃下攪拌6小時。蒸發溶劑且藉由矽膠層析，使用0-100%乙酸乙酯/DCM純化粗材料，之後藉由逆相層析，使用0-40%乙腈/水(5 mM HCl)第二次純化，獲得2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 303，32 mg，28%)。ESI-MS m/z計算值369.12，實驗值370.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). 實例6 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 304)
步驟 1 ：8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓
用氮氣吹掃微波小瓶中的8-苯甲氧基-6-氯-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓(400 mg，1.39 mmol)、2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(432 mg，1.57 mmol)、碳酸鉀(450 mg，3.26 mmol)、X-Phos (33 mg，0.07 mmol)、XPhos Pd G2 (123 mg，0.08 mmol)、二噁烷(5 mL)及水(500 µL)之混合物30秒，蓋上蓋子且在60℃下攪拌16 h。用水及乙酸乙酯稀釋粗物質。分離各層，且用乙酸乙酯(2×)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯及己烷之梯度來純化，獲得8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓(309 mg，54%)。ESI-MS m/z計算值398.19，實驗值399.3 (M+1) +。
步驟 2 ：4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氯-1,5-萘啶
將8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1-氧負離子基-1,5-萘啶-1-鎓(224 mg，0.56 mmol)溶解於POCl 3(500 µL，5.36 mmol)中且在50℃下攪拌30 min。減壓濃縮反應混合物(不加熱)。將粗物質懸浮於DCM中且使用乾冰/丙酮浴冷卻，且用冰緩慢淬滅。分離各層，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC (C 18)，使用30至99%乙腈/水(HCl改質劑)純化，得到4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氯-1,5-萘啶(133.5 mg，56%)。ESI-MS m/z計算值416.16，實驗值417.3 (M+1) +。
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 304)
在0℃下將氫化鈉(11.7 mg，60 %w/w，0.29 mmol)添加至2-(二甲基胺基)乙醇(15 mg，0.17 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中且攪拌1 h。緩慢添加呈於DMF (0.5 mL)中之溶液形式的4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氯-1,5-萘啶(13 mg，0.03 mmol)且在100℃下攪拌所得反應混合物2 h。過濾反應混合物，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用30至99%乙腈/水(HCl改質劑)純化，獲得2-[[8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-萘啶-2-基]氧基]-N,N-二甲基-乙胺(5.7 mg，38%)。ESI-MS m/z計算值469.27，實驗值470.0 (M+1) +。
將鈀/碳(5 mg，10 %w/w，0.005 mmol)添加至2-[[8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-萘啶-2-基]氧基]-N,N-二甲基-乙胺(5.7 mg)於甲醇(2 mL)中之溶液中。用氮氣吹掃反應混合物30秒且在氫氣球下在室溫下攪拌反應混合物1 h。過濾粗物質，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用10至50%乙腈/水(HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 304，3.8 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值379.23，實驗值380.3 (M+1) +。 實例7 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 305)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 305)
向4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氯-1,5-萘啶(15 mg，0.04 mmol)及2-甲氧基-N-甲基-乙胺(6 mg，0.07 mmol)於DMF (500 µL)中之混合物中添加碳酸銫(35 mg，0.11 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用20至70%乙腈/水(HCl改質劑)純化，得到8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,5-萘啶-2-胺(9 mg，43%) ESI-MS m/z計算值469.27，實驗值470.0 (M+1) +。
將鈀/碳(5 mg，10 %w/w，0.005 mmol)添加至8-苯甲氧基-6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,5-萘啶-2-胺(4.5 mg)於甲醇(2 mL)中之溶液中。用氮氣吹掃反應混合物30秒且在氫氣球下在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物過濾，濃縮且藉由逆相HPLC，使用15至60%乙腈/水(HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 305，4.5 mg，33%)。ESI-MS m/z計算值379.23，實驗值380.3 (M+1) +。 實例8 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 306)及 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-4,5-二醇( 307)
步驟 1 ：24-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓
使用氮氣使裝有4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(750 mg，2.62 mmol))、2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(715 mg，2.6 mmol)、磷酸鉀(1.53 g，7.2 mmol)、SPhos Pd G3 (406 mg，0.52 mmol)、二噁烷(10 mL)及水(1 mL)之微波小瓶脫氣1分鐘。將微波小瓶密封且在70℃下加熱18小時。用乙酸乙酯(5 ml)及水(5 ml)稀釋反應混合物。分離各層，且用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯及己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(451 mg，43%)。ESI-MS m/z計算值398.19，實驗值399.3 (M+1) +。
步驟 2 ：4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶
在50℃下加熱裝有4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(90 mg，0.22 mmol)及POCl 3(210 µL，2.25 mmol)之小瓶30分鐘。將反應混合物倒至冰水上且用飽和碳酸氫鈉溶液緩慢淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(45 mg，43%)。ESI-MS m/z計算值416.16，實驗值417.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.46 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 306)及2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-4,5-二醇( 307)
在0℃下將氫化鈉(7 mg，60 %w/w，0.1750 mmol)添加至含 N, N-二甲胺基乙醇(13.6 mg，0.15 mmol)之DMF (500 µL)中。在0℃下攪拌反應混合物1 h。添加含4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(25 mg，0.05 mmol)之DMF (500 µL)且在100℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用15至50%乙腈/水(HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 306，約9.1 mg，38%) ESI-MS m/z計算值379.23，實驗值380.0 (M+1) +。亦分離出2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-4,5-二醇( 307，2.9 mg，16%)。ESI-MS m/z計算值308.15，實驗值309.1 (M+1) +。 實例9 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯( 308)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯
將4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(30 mg，0.06 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (12 mg，0.01 mmol)及DIPEA (70 µL，0.40 mmol)之甲醇(2 mL)混合物直接添加至不鏽鋼高壓反應容器中，且真空抽空系統並用一氧化碳氣體加壓。重複此過程兩次。將密封在容器在100 PSI一氧化碳下加熱至90℃，保持4 h。反應物經矽藻土床過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至30%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯(25 mg，88%)。ESI-MS m/z計算值440.21，實驗值441.5 (M+1) +。
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯( 308)
向4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯(15 mg，0.03405 mmol)於甲醇(600 µL)中之溶液中添加Pd/C (6 mg，10 %w/w，0.005 mmol)且將反應混合物真空抽空並用氮氣回填。將反應混合物再次真空抽空且將填充有氫氣之氣球置於其上。10分鐘後，反應混合物經由矽藻土塞過濾且用甲醇洗滌。蒸發溶劑，且經由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸甲酯( 308、6.7 mg，56%)。ESI-MS m/z計算值350.16，實驗值351.54 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.21 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 實例10 2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-4,5-二醇( 309)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-6-氧負離子基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-6-鎓
在微波反應小瓶中，將4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(150 mg，0.52 mmol)與4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(170 mg，0.59 mmol)及碳酸鉀(765 µL，2 M，1.53 mmol)一起溶解於DMSO (2.6 mL)中。用氮氣沖洗反應物，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM (41 mg，0.05 mmol)。將反應物再次用氮氣沖洗，蓋上蓋子，在120℃下進行微波照射1 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且過濾。用水繼之以飽和氯化鈉溶液洗滌濾液。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾,且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，使用0至15%甲醇/DCM梯度純化粗材料，獲得4-苯甲氧基-6-氧負離子基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-6-鎓(96 mg，45%)。ESI-MS m/z計算值410.19，實驗值411.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
步驟 2 ：2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-4,5-二醇( 309)
在反應小瓶中，將4-苯甲氧基-6-氧負離子基-2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-6-鎓(96 mg，0.23 mmol)與乙酸乙醯酯(936 µL，9.92 mmol)混合且在130℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至100℃且添加水。在100℃下攪拌反應混合物30 min且冷卻至室溫。用DCM萃取水層且用飽和碳酸氫鈉/飽和碳酸鈉溶液(3×)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。隨後將粗材料溶解於乙醇(2 mL)中且用氮氣吹掃。向反應混合物中添加Pd/C (62 mg，10% w/w，0.058 mmol)且用氫氣吹掃反應物。將反應混合物在使用氣球之氫氣氛圍下攪拌2 h且經矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (C 18)，使用10至99% ACN/水(HCl改質劑)純化粗材料，獲得2-(1,1,6-三甲基茚烷-5-基)-1,6-萘啶-4,5-二醇( 309，23.7 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值320.15，實驗值321.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H). 實例11 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 310)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮
向4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(25 mg，0.06 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(30 mg，0.22 mmol)且在100℃下攪拌反應混合物16 h。將粗物質過濾，濃縮，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用20至70%乙腈/水之梯度(HCl改質劑)純化，獲得4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1,6-萘啶(7.0 mg，27%)。ESI-MS m/z計算值412.21，實驗值413.3 (M+1) +。
將Pd/C (3 mg，10% w/w，0.003 mmol）添加至4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1,6-萘啶(7.0 mg)於甲醇(2 mL)中之溶液中。將混合物用氮氣吹掃30秒且在室溫下在使用氣球之氫氣氛圍下攪拌90分鐘。反應混合物過濾，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用10至60%乙腈/水之梯度(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 310，1.6 mg，8%)。ESI-MS m/z計算值322.17，實驗值323.3 (M+1) +。 實例12 6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮( 311)
步驟 1 ：6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮( 311)
在0℃下在氮氣氛圍下向苯甲醇(14 mg，0.13 mmol)於DMF (500 µL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(6 mg，0.15 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。緩慢添加4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氯-1,5-萘啶(40 mg，0.096 mmol)於DMF (500 µL)中之溶液且在50℃下攪拌所得混合物30分鐘。用水(5 ml)淬滅反應混合物且析出所需產物，其經過濾且使用矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷純化，得到4,6-二苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-萘啶(21.6 mg，46%)。將其溶解於甲醇(5 mL)中且添加Pd/C (6 mg，10 %w/w，0.006)。將反應混合物用氮氣吹掃30秒且在室溫下在使用氣球之氫氣氛圍下攪拌20 min。將反應混合物過濾，濃縮，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用15至60%乙腈/水之梯度(HCl改質劑)純化，獲得6-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮( 311，1.5 mg，5%)。ESI-MS m/z計算值308.15，實驗值309.2 (M+1) +。 實例13 6-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮( 312)及 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 313) 步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 313)及6-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮( 312)
用氮氣吹掃微波小瓶中的4-苯甲氧基-2-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶(60 mg，0.2 mmol)、2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(58 mg，0.20 mmol)、碳酸鉀(107 mg，0.77 mmol)、X-Phos (6.5 mg，0.01 mmol)、XPhos Pd G2 (16 mg，0.01 mmol)、乙醇(900 µL)及水(100 µL)之混合物30秒，蓋上蓋子且在100℃下攪拌16 h。將反應混合物過濾且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用含有5 mM HCl之30至70%乙腈/水純化，得到2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮( 313，46.6 mg，70%)。ESI-MS m/z計算值336.18，實驗值337.3 (M+1) +。
用HCl (200 µL，37 w/v%，2.03 mmol)處理含2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1 H-1,5-萘啶-4-酮(46.6 mg)之乙腈(1 mL)，且在100℃下攪拌反應混合物4 h。將反應混合物濃縮且再溶解於DMSO中，過濾且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用30至40%乙腈/水(HCl改質劑)純化，獲得6-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1,5-二氫-1,5-萘啶-2,8-二酮( 312，10.5 mg，16%)。ESI-MS m/z計算值322.17，實驗值323.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 7.86 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). 實例14 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(羥基甲基)-1 H-喹啉-4-酮( 314)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(羥基甲基)-1 H-喹啉-4-酮( 314)
將含有4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(67 mg，0.14 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液的配備有攪拌棒之反應小瓶冷卻至-40℃。逐滴添加LAH (290 µL，2.0 M，0.58 mmol)且將反應物逐漸升溫至室溫並攪拌5 h。將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加水(30 μL)、隨後添加4 M NaOH (30 μL)來淬滅，且在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟管柱層析，使用0至40%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(羥基甲基)-1 H-喹啉-4-酮( 314，5 mg，10%)。ESI-MS m/z計算值339.16，實驗值340.6 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.57 (td, J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 11.0, 5.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 實例15 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-異戊氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 315)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-異戊氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 315)
在0℃下向3-甲基丁-1-醇(6 µL，0.05 mmol)於DMF (400 µL)中之溶液中添加氫化鈉(2 mg，60 %w/w，0.05 mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。移除冰浴，且在室溫下再攪拌30分鐘。使反應混合物再次冷卻至0℃且添加呈於DMF (250 µL)中之溶液形式的4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(20 mg，0.05 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，獲得4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-異戊氧基-1,6-萘啶(8 mg，36%)。ESI-MS m/z計算值468.28，實驗值469.8 (M+1) +。
將其溶解於甲醇(500 µL)中且添加Pd/C (3 mg，0.03 mmol)。將反應混合物真空抽空且用氮氣回填。重複此過程兩次，隨後將填充有氫氣之氣球置於燒瓶上，且攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物經由矽藻土塞過濾且用甲醇洗滌。蒸發溶劑且經由矽膠管柱層析，使用0至60%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-異戊氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 315，4 mg，21%)。ESI-MS m/z計算值378.23，實驗值379.7 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.03 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (dd, J= 7.2, 1.3 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (dq, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.68 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 6H). 實例16 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 316)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 316)
使用類似於( 316)實例15中所見之程序，替代地使用2-甲氧基乙醇來製備2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮。ESI-MS m/z計算值366.19，實驗值367.93 (M+1) +。 實例17 3-氯-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 317)
步驟 1 ：3-氯-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 317)
將2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮(20 mg，0.058 mmol)懸浮於DCM (1.5 mL)中且添加NCS (10 mg，0.075 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3週。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DMF中，過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，獲得3-氯-2-[2-甲基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 317，2.0 mg，9%) ESI-MS m/z計算值378.07，實驗值379.2 (M+1) +。 實例18 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 318)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 318)
在氮氣氛圍下向冷卻至-70℃的2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮(25 mg，0.07 mmol)於DCM (500 µL)中之溶液中緩慢添加三溴化硼(350 µL，1 M，0.35 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘且用甲醇淬滅，且在-70℃下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且將粗材料溶解於甲醇中，且經由逆相管柱層析，使用1至70% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-6-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 318，13 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值339.16，實驗值340.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 14.99 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 11.3, 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -145.95 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz). 實例19 6-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 319)
步驟 1 ：6-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮
使用類似於實例18中所見之程序自6-氟-5-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮製備6-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮 (319)。ESI-MS m/z計算值379.12，實驗值380.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 14.91 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -74.65, -74.70, -145.79 (dd, J= 11.2, 3.5 Hz). 實例20 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 320)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 320)
使用類似於實例18中所見之程序自2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮製備2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 320)。ESI-MS m/z計算值325.15，實驗值326.66 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 15.12 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.44 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 實例21 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 321)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 321)
使用類似於實例18中所見之程序自2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮製備2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-7-氟-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 321)。ESI-MS m/z計算值339.16，實驗值340.5 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 15.13 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). 實例22 7-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 322)
步驟 1 ：7-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 322)
使用類似於實例18中所見之程序自7-氟-5-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮製備7-氟-5-羥基-2-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 322)。ESI-MS m/z計算值379.12，實驗值380.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 15.07 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). 實例23 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)-1 H-喹啉-4-酮( 323)
步驟 1 ：4-氯-6-氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-3-甲酸乙基酯
向裝有含4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(2.5 g，9.85 mmol)之DCM (40 mL)的燒瓶中添加 m-CPBA (3 g，12.17 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，過濾以移除不可溶ppt。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-氯-6-氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-3-甲酸乙酯(2.6 g，98%)。ESI-MS m/z計算值269.02，實驗值270.2 (M+1) +。
步驟 2 ：2-溴-4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯
向裝有含4-氯-6-氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓-3-甲酸乙酯(1.5 g，5.56 mmol)之DCM (22 mL)的燒瓶中添加膦醯基三溴化物(2.4 g，8.37 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物倒入冰冷水中且用碳酸鉀淬滅。用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得2-溴-4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(1.21 g，65%) ESI-MS m/z計算值330.94，實驗值334.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.22 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 3H).
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯
藉由用氮氣鼓泡使裝有2-溴-4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(300 mg，0.90 mmol)、2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(155 mg，0.56 mmol)、Pd(PPh 3) 4(16 mg，0.014 mmol)、Cs 2CO 3(350 mg，1.07 mmol)、二噁烷(6 mL)及水(600 µL)之微波小瓶脫氣2-3分鐘。將小瓶蓋上蓋子，且在75℃下加熱反應混合物16小時。過濾反應混合物，且蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(325 mg，90%) ESI-MS m/z計算值399.14，實驗值400.56 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.21 (dd, J= 9.2, 5.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
步驟 4 ：[2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-3-喹啉基]甲醇
在0℃下向含2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg，0.25 mmol)之THF (2 mL)中添加DIBAL (3 mL，1 M，3 mmol)。在0℃下攪拌混合物10 min，且隨後在室溫下過夜。使用費塞爾處理(Fieser work up)—用2 mL乙醚稀釋及冷卻至0℃來處理反應物，添加0.04 mL水，之後添加0.04 mL 15% NaOH、0.1 mL水，在室溫下攪拌15分鐘，添加硫酸鎂，攪拌15分鐘，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至40%乙酸乙酯/己烷純化，獲得[2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-3-喹啉基]甲醇(50 mg，56%) ESI-MS m/z計算值357.13，實驗值360.2 (M+3) +。
步驟 5 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-3-(甲氧基甲基)喹啉
向[2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-3-喹啉基]甲醇(50 mg，0.14 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(12 mg，60 %w/w，0.30 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。向其中添加碘甲烷(26 µL，0.42 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。用水淬滅反應混合物且用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-3-(甲氧基甲基)喹啉(43 mg，83%)。ESI-MS m/z計算值371.14，實驗值372.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.13 (dd, J= 9.2, 5.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 9.8, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
步驟 6 ：4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)喹啉
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入苯甲醇(17 µL，0.16 mmol)及DMF (2 mL)，之後添加氫化鈉(8 mg，0.33 mmol)並在室溫下攪拌反應物30分鐘。添加呈於DMF (2 mL)中之溶液形式的2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-6-氟-3-(甲氧基甲基)喹啉(40 mg，0.11 mmol)。將反應物攪拌3 h且用水淬滅，且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至15%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)喹啉(33 mg，69%)。ESI-MS m/z計算值443.23，實驗值444.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.05 (dd, J= 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
步驟 7 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)-1 H-喹啉-4-酮( 323)
使裝有4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)喹啉(30 mg，0.07 mmol)、Pd/C (10 mg，0.09 mmol)及乙醇(1 mL)之小瓶真空脫氣且用氮氣回填(兩次)。再次使反應混合物真空脫氣且將填充有氫氣之氣球置於反應混合物上並攪拌30分鐘。反應混合物經由矽藻土塞過濾且用甲醇洗滌。蒸發溶劑且經由逆相管柱層析(C 18)，使用1至99% ACN/水(HCl改質劑)純化粗材料，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-氟-3-(甲氧基甲基)-1 H-喹啉-4-酮( 323，9 mg，37%)。ESI-MS m/z計算值353.18，實驗值355.2 (M+2) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (td, J= 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 實例24 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(甲基胺基)-1,6-萘啶-4-醇(鹽酸鹽) ( 324)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶-4-醇
在4-mL小瓶中，將2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓(104 mg，0.19 mmol)溶解於POCl 3(200 µL，2.15 mmol)中且攪拌5 min。隨後將其冷卻至0℃且用甲醇(500 μL)淬滅。將此混合物過濾且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用1至99%乙腈/水之梯度溶離劑(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶-4-醇(14.5 mg，23%)。ESI-MS m/z計算值326.12，實驗值327.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 10.47 - 10.17 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(甲基胺基)-1,6-萘啶-4-醇( 324)
在4-mL小瓶中，將2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶-4-醇(12 mg，0.035 mmol)溶解於NMP (300 µL)中，向其中添加甲基胺之THF溶液(100 µL，2.0 M，0.20 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物4.5 h，之後使其冷卻至室溫，用甲醇(500 μL)稀釋，過濾，且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用含有5 mM HCl溶液之1至70%乙腈/水之梯度溶離劑純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-(甲基胺基)-1,6-萘啶-4-醇(鹽酸鹽) ( 324，9.0 mg，71%)。ESI-MS m/z計算值321.18，實驗值322.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.54 - 13.28 (m, 1H), 12.39 (s, 1H), 10.67 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 1H), 3.12 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 實例25 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 325)
步驟 1 ：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸
向2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈(330 mg，0.85 mmol)於乙醇(7 mL)中之懸浮液中添加KOH (670 µL，10 w/v%，1.19 mmol)及水(480 µL，30 w/v%，4.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將粗材料溶解於DCM中，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。蒸發溶劑且將粗材料溶解於DMSO/甲醇中，且經由逆相質量定向管柱層析，使用1至70% ACN/水(HCl改質劑)純化，得到2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸(50 mg，15%)。ESI-MS m/z計算值404.13實驗值405.2 (M+1) +。
步驟 2 ：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 325)
向2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸(10 mg，0.025 mmol)於DCM (200 µL)中之溶液中添加甲胺(鹽酸鹽) (4 mg，0.06 mmol)、HATU (12 mg，0.03 mmol)，之後添加DIEA (12 µL，0.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時且蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，獲得2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 325) (6 mg，55%)。ESI-MS m/z計算值417.16，實驗值418.6 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.76 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -73.86. 實例26 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N,N-二甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 326)
步驟 1 ：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N,N-二甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 326)
向2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸(10 mg，0.025 mmol)於DCM (300 µL)中之溶液中添加 N-甲基甲胺(鹽酸鹽) (4 mg，0.05 mmol)，之後添加HATU (11 mg，0.03 mmol)及DIEA (15 µL，0.09 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，獲得2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-N,N-二甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 326，8 mg，75%)。ESI-MS m/z計算值431.18，實驗值432.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.19 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). 實例27 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-硫代甲醯胺( 327)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-硫代甲醯胺( 327)
向2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-5-甲腈(16 mg，0.036 mmol)於甲醇(500 µL)中之溶液中添加硫化銨水溶液(6 µL，45 w/v%，0.04 mmol)。在120℃下對反應混合物進行微波照射30分鐘。將反應混合物濃縮且經由逆相管柱層析，使用1至60% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-硫代甲醯胺( 327，5 mg，37%)。ESI-MS m/z計算值351.14，實驗值352.59 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.29 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 6.1, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 實例28 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮( 328)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮( 328)
在0℃下將氫化鈉(17 mg，60 %w/w，0.42 mmol)添加至含2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(46.0 mg) ( 92)之THF (2 mL)中。在此溫度下攪拌反應混合物1 h。添加碘甲烷(50 µL，0.80 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。將粗材料過濾且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用含有5 mM鹽酸之10至60%乙腈/水純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-6-甲基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮( 328，15.3 mg，18%)。ESI-MS m/z計算值307.18，實驗值307.3 (M+0) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 13.29 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). 實例29 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 329)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 329)
在-20℃下用三溴化硼(500 µL，0.1 M，0.05 mmol)處理2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,7-萘啶-4-酮(17 mg，0.05 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1 h並用DCM淬滅。真空蒸發溶劑，溶解於甲醇中，且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 329，5.0 mg，31%) ESI-MS m/z計算值342.11，實驗值343.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). 實例30 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-6-甲腈( 330)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-6-甲腈( 330)
在0℃下向4-三級丁基-2-甲基-苯甲酸(110 mg，0.57 mmol)於無水DCM (7 mL)及DMF (0.1 mL)中之溶液中添加草醯二氯(110 mg，0.87 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h且回流5 min。蒸發溶劑且將獲得之醯氯添加至1-(2-胺基-5-溴-苯基)乙酮(101 mg，0.47 mmol)及Et 3N (290 mg，2.87 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1至99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到N-(2-乙醯基-4-溴-苯基)-4-三級丁基-2-甲基-苯甲醯胺(22.8 mg，12%)。ESI-MS m/z計算值387.08，實驗值390.2 (M+3) +。將其溶解於二噁烷(1.5 mL)中且用NaOH (10 mg，0.25 mmol)粉末處理。用氮氣使反應混合物充氣，密封且在120℃下攪拌2 h。將反應混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1至99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到6-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮(6.9 mg，4%)。ESI-MS m/z計算值369.07，實驗值372.1 (M+3) +。將其溶解於DMF (1 mL)中且用二氰基鋅(8 mg，0.07 mmol)及Pd(dppf) (5 mg，0.006 mmol)處理。用氮氣使反應混合物充氣，密封且在140℃下攪拌過夜。將混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1至99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-6-甲腈( 330，5.2 mg，3%)。ESI-MS m/z計算值316.16，實驗值317.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.12 (s, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 實例31 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲醯胺( 331)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲腈
向裝有含4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈(100 mg，0.34 mmol)之DCM (2 mL)的燒瓶中添加3-氯苯過氧甲酸(170 mg，0.69 mmol)且在環境溫度下攪拌3天。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且過濾。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲腈(30 mg，28%) ESI-MS m/z計算值311.05，實驗值312.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 8.61 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 5.57 (s, 2H).
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲醯胺( 331)
將4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲腈(30 mg，0.10 mmol)、2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(30 mg，0.10 mmol)及磷酸鉀水溶液(250 µL，1 M，0.25 mmol)合併於二噁烷(500 µL)中且用氮氣吹掃10分鐘。添加PdCl 2(dtbpf) (10 mg，0.01 mmol)，且將反應物用氮氣在吹掃5分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機物分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。經由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，得到呈白色固體之4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲腈(15 mg，34%)。ESI-MS m/z計算值457.16，實驗值458.5 (M+1) +。將其溶解於甲苯(500 µL)及TFA (360 µL，4.67 mmol)中。在60℃下加熱所得反應混合物15 h。蒸發溶劑，且經由逆相管柱層析，使用1至50% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化粗材料，獲得2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-6-氧負離子基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-5-甲醯胺( 331，8 mg，22%)。ESI-MS m/z計算值385.12，實驗值386.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.24 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 實例32 外消旋 -2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 332)
步驟 1 ：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 332)
使裝有2-[2,5-二甲基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮(15 mg，0.04 mmol)、鈀/碳(5 mg，0.05 mmol)及乙醇(1 mL)之燒瓶真空脫氣且用氮氣回填。重複此過程兩次，且將填充有氫氣之氣球置於反應混合物上並攪拌16 h。將反應混合物過濾且用甲醇洗滌。蒸發溶劑，且將粗材料溶解於DMSO中並經由逆相管柱層析(C 18)，使用1至99% ACN/水(HCl改質劑)純化，獲得 外消旋 -2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 332，5 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值363.12463，實驗值364.5 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.28 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.64 (td, J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (d, J= 7.1 Hz, 3H),(H埋入寬水峰下)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -69.45 (d, J= 9.5 Hz), -117.00。 實例33 (R)-2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮及(S)-2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 333及 334)
步驟 1 ：(R)-2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 333)及(S)-2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 334)
使用對掌性SFC，使用ChiralPak AS (10×250 mm，5 μm)管柱，在50℃下，利用移動相12%甲醇(20mM NH 3)、88% CO 2，以70 mL/min流速分離 外消旋 -2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮(15 mg，0.04 mmol)。樣本濃度為15.5 mg/mL (於91%甲醇+9% DMSO中)，注入體積為100 μL，出口壓力為170巴，且偵測波長210 nm。分鐘運行)，得到：鏡像異構物1 (峰1 SFC) 1：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 333，5 mg，33%)。ESI-MS m/z計算值363.12，實驗值364.1 (M+1) +。 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮(5 mg，33%) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.94 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.56 (td, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.03 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (d, J= 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) -69.47 (d, J= 9.6 Hz), -118.00；及鏡像異構物2 (峰2 SFC)：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯基]-6-氟-1 H-喹啉-4-酮( 334，5.3 mg，35%) ESI-MS m/z計算值363.12，實驗值364.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.98 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.00 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.1 Hz, 3H). 實例34 2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 335)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-(4-乙丙烯基-2-甲基-苯基)喹啉及2-[4-(4-苯甲氧基-2-喹啉基)-3-甲基-苯基]丙-2-醇
在4-mL小瓶中，使4-(4-苯甲氧基-2-喹啉基)-3-甲基-苯甲酸乙酯(22.2 mg，0.06 mmol)與THF (500 µL)混合，向其中逐滴添加甲基溴化鎂之醚溶液(80 µL，3.0 M，0.24 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2.5 h，其後用乙醇(500 μL)淬滅，過濾，且藉由逆相製備型層析(C 18)，使用含有5 mM HCl溶液之1至70%乙腈/水純化，得到白色固體，其為以下之約1:1混合物：4-苯甲氧基-2-(4-乙丙烯基-2-甲基-苯基)喹啉ESI-MS m/z計算值383.19，實驗值384.5 (M+1) +及2-[4-(4-苯甲氧基-2-喹啉基)-3-甲基-苯基]丙-2-醇(16.3 mg，78%)ESI-MS m/z計算值365.47，實驗值366.5 (M+1) +,
步驟 2 ：2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 335)
在4-mL小瓶中，將4-苯甲氧基-2-(4-乙丙烯基-2-甲基-苯基)喹啉及2-[4-(4-苯甲氧基-2-喹啉基)-3-甲基-苯基]丙-2-醇之混合物(16.3 mg，0.022 mmol)懸浮於乙醇(500 µL)及THF (500 µL)中，且用氮氣使此混合物充氣5 min。添加Pd/C (2.9 mg，10% w/w，0.003 mmol)，且在室溫下在氫氣球下攪拌混合物14 h。隨後用甲醇(500 μL)稀釋，過濾，且藉由逆相製備型層析(C 18)管柱，使用含有5 mM HCl溶液之1至70%乙腈/水純化，得到2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 335，4.6 mg，72%)；ESI-MS m/z計算值293.14157，實驗值294.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J= 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); 及2-(4-異丙基-2-甲基苯基)喹啉-4(1H)-酮。 實例35 2-(5-溴-6-三級丁基-2-氯-3-吡啶基)-1 H-喹啉-4-酮( 336)
步驟 1 ：N-(2-乙醯基苯基)-5-溴-6-三級丁基-2-氯-吡啶-3-甲醯胺
在45℃下攪拌5-溴-6-三級丁基-2-氯-吡啶-3-甲酸(107 mg，0.37 mmol)及CDI (75 mg，0.46 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液1 h。將反應混合物冷卻至室溫且在0℃下添加至1-(2-胺基苯基)乙酮(62 mg，0.46 mmol)及氫化鈉(20 mg，60 %w/w，0.5 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物過夜且用水淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用30至99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到N-(2-乙醯基苯基)-5-溴-6-三級丁基-2-氯-吡啶-3-甲醯胺(14.4 mg，10%)。ESI-MS m/z計算值 408.02, 实验值411.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.67 (td, J= 8.4, 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
步驟 2 ：2-(5-溴-6-三級丁基-2-氯-3-吡啶基)-1 H-喹啉-4-酮( 336)
在2 mL微波小瓶中，用氮氣使N-(2-乙醯基苯基)-5-溴-6-三級丁基-2-氯-吡啶-3-甲醯胺(14 mg，0.03 mmol)及NaOH (5 mg，0.12 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液充氣，密封且在120℃下加熱1 h。將反應混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到2-(5-溴-6-三級丁基-2-氯-3-吡啶基)-1 H-喹啉-4-酮( 336，5.2 mg，37%)。ESI-MS m/z計算值390.01，實驗值393.1 (M+3) +。 實例36 2-(4-異丙基-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮( 337)
步驟 1 ：2-(4-異丙基-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮( 337)
在1打蘭小瓶中，用氮氣使4-苯甲氧基-2-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基-苯基)喹啉(95 mg，0.24 mmol)、Pd(OAc) 2(2.2 mg，0.01 mmol)及CPhos (8.6 mg，0.02 mmol)於THF(2 mL)中之溶液充氣且密封。添加溴(異丙基)鋅之THF溶液(1000 µL，0.5 M 0.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物48 h。將反應混合物用氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥，蒸發且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1至99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到4-苯甲氧基-2-(4-異丙基-2-甲氧基-6-甲基-苯基)喹啉(25 mg，26%) ESI-MS m/z計算值397.20，實驗值398.6 (M+1) +。將其溶解於乙醇(3 mL)中且用Pd/C (7 mg，10 %w/w，0.006 mmol)處理並在室溫下用氫氣充氣1 h。將反應混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到2-(4-異丙基-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮( 337，18 mg，24%)。ESI-MS m/z計算值307.16，實驗值308.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.61 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 6H). 實例37 2-[4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 338)
步驟 1 ：2-[4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 338)
在1打蘭小瓶中，在室溫下用溴2,2-二甲基丙基鋅(520 µL，0.5 M，0.26 mmol)處理含4-苯甲氧基-2-(4-氯-2-甲基-苯基)喹啉(47 mg，0.13 mmol)、CPhos (5 mg，0.011 mmol)、Pd(OAc) 2(1.2 mg，0.005 mmol)之THF (1.5 mL)且攪拌過夜。將反應物用氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥且蒸發，獲得4-苯甲氧基-2-[4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]喹啉(27.8 mg，54%)。ESI-MS m/z計算值395.22，實驗值396.7 (M+1) +。將所得中間物溶解於甲醇(3 mL)中且添加Pd/C (14 mg，10% w/w，0.01316 mmol)。用來自氣球之氫氣使混合物充氣且在室溫下攪拌1 h。將混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到2-[4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-苯基]-1 H-喹啉-4-酮( 338，16.2 mg，40%)。ESI-MS m/z計算值305.17798，實驗值306.5 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.74 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (td, J= 8.2, 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.92 (s, 9H). 實例38 2-(4-異丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮( 339)
步驟 1 ：2-(4-異丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮( 339)
使用類似於實例37中所見之程序，替代地使用溴(異丙基)鋅來製備2-(4-異丙基-2-甲基-苯基)-1 H-喹啉-4-酮( 339，5.7 mg，43%)。ESI-MS m/z計算值277.15，實驗值278.5 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J= 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.94 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ppm. 實例39 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 340)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 340)
在2 mL微波小瓶中，用氮氣使2,4-二氯-1,7-萘啶(30 mg，0.15 mmol)、2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(44 mg，0.15 mmol)、碳酸鉀(43 mg，0.31 mmol)及Pd(dppf) (6 mg，0.007 mmol)於乙醇(1 mL)及水(300 µL)中之溶液充氣，密封且在60℃下進行微波照射10 min。將反應混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用20至80% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-4-氯-1,7-萘啶(4.9 mg，10%) ESI-MS m/z計算值324.14，實驗值325.3 (M+1) +。將獲得之中間物溶解於乙酸(750 µL，13.19 mmol)及水(0.75 mL)中且在100℃下攪拌3 h。藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(補充有HCl改質劑)純化反應混合物，得到2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 340，3.4 mg，7%) ESI-MS m/z計算值306.17，實驗值307.5 (M+1) +。 實例40 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮(鹽酸鹽) ( 341)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1,7-萘啶( 341)
使用類似於實例39中所見之程序自2,4-二氯-1,7-萘啶及4-三級丁基-2-甲基-苯基)硼酸製備2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-1 H-1,7-萘啶-4-酮(鹽酸鹽) ( 341)。ESI-MS m/z計算值292.15756，實驗值293.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.32 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 實例41 2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 342)
步驟 1 ：2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 342)
使用類似於實例39中所見之程序自2,4-二氯-1,7-萘啶及中間物 B-3製備2-[2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-1 H-1,7-萘啶-4-酮( 342)。ESI-MS m/z計算值360.15，實驗值361.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). 實例42 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺( 343)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺( 343)
將4-苯甲氧基-2-氯-喹啉-5-甲腈(100 mg，0.34 mmol)、2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(105 mg，0.34 mmol)及磷酸鉀水溶液(850 µL，1 M，0.85 mmol)合併於二噁烷(2 mL)中且用氮氣吹掃10分鐘。添加PdCl 2(dtbpf) (22 mg，0.03 mmol)且用氮氣再吹掃反應物5 min，隨後密封且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機物分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。經由矽膠管柱層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化粗材料，得到呈白色固體之4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)喹啉-5-甲腈(60 mg，40%)。ESI-MS m/z計算值440.16，實驗值441.5 (M+1) +。將其溶解於甲苯(1 mL)中且添加TFA (600 µL，7.78 mmol)。在60℃下加熱所得反應混合物15 h。蒸發溶劑且經由矽膠管柱層析，使用0至80% DCM/乙酸乙酯純化粗材料，獲得2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺( 343，31 mg，25%) ESI-MS m/z計算值368.13，實驗值369.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 7.60 (dt, J= 17.7, 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 實例43 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺 ( 344)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺( 344)
使用類似於實例42中所見之程序自中間物 A-4及(4-(三級丁基)-2-甲基苯基)硼酸製備2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-5-甲醯胺( 344)。ESI-MS m/z計算值334.17，實驗值335.6 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 實例44 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5,7-二氟-1 H-喹啉-4-酮( 345)
步驟 1 ：4-氯-5,7-二氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓
向裝有含4-氯-5,7-二氟-喹啉(2 g，10 mmol)之DCM (20 mL)之燒瓶中添加3-氯苯過氧甲酸(2.97 g，12.05 mmol)且在環境溫度下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物。將水層用DCM (3×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-氯-5,7-二氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓(2.11 g，98%) ESI-MS m/z計算值214.99，實驗值216.1 (M+1) +。
步驟 2 ：2-溴-4-氯-5,7-二氟-喹啉
在室溫下向4-氯-5,7-二氟-1-氧負離子基-喹啉-1-鎓(2.11 g，9.79 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加膦醯基三溴化物(2.9 g，10.12 mmol)且攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中且用碳酸鉀中和。將水層用DCM (2×)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至10%乙酸乙酯/己烷純化粗產物，獲得2-溴-4-氯-5,7-二氟-喹啉(1.79 g，66%)。ESI-MS m/z計算值276.91，實驗值280.0 (M+3) +
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-5,7-二氟-喹啉
藉由鼓泡通入氮氣來使裝有2-溴-4-氯-5,7-二氟-喹啉(150 mg，0.54 mmol)、2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(145 mg，0.53 mmol)、Pd(PPh 3) 4(10 mg，0.009 mmol)、Cs 2CO 3(525 mg，1.61 mmol)、二噁烷(3 mL)及水(300 µL)之微波小瓶脫氣30-60秒。將小瓶蓋上蓋子且在75℃下加熱16小時。過濾反應混合物，且蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析，使用己烷純化粗材料，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-5,7-二氟-喹啉(144 mg，77%) ESI-MS m/z計算值345.11，實驗值346.5 (M+1) +。
步驟 4 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5,7-二氟-1 H-喹啉-4-酮( 345)
將2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-氯-5,7-二氟-喹啉(40 mg，0.12 mmol)溶解於乙酸(200 µL)與水(50 µL)之0.25 mL (4:1)混合物中。在120℃下加熱反應混合物90分鐘。蒸發溶劑，且用幾滴飽和碳酸氫鈉溶液中和粗材料。用乙酸乙酯萃取水層。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析,使用0至50%乙酸乙酯/己烷純化粗材料,獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5,7-二氟-1 H-喹啉-4-酮( 345，8 mg，20%)。ESI-MS m/z計算值327.14，實驗值328.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (tdd, J= 12.0, 9.6, 2.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 實例45 2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 ( 346)及 3-溴-2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 347)
步驟 1 ：[(E)-3-[2-(4-苯甲氧基-1,6-萘啶-2-基)-5-三級丁基-苯基]烯丙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷
用氮氣沖洗4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-2-氯-苯基)-1,6-萘啶(500 mg，1.24 mmol)、三級丁基-二甲基-[(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)烯丙氧基]矽烷 (407 mg，1.36 mmol及碳酸鉀(951 mg，6.88 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液1分鐘，隨後添加Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (51 mg，0.06 mmol)。用氮氣使所得混合物充氣(經由注射器針頭鼓泡)10分鐘，蓋上蓋子且在75℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫且直接藉由矽膠管柱層析，使用1至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離劑純化，得到呈灰白色固體之[(E)-3-[2-(4-苯甲氧基-1,6-萘啶-2-基)-5-三級丁基-苯基]烯丙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷(571 mg，85%)。ESI-MS m/z計算值538.3016，實驗值539.8 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.65 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J= 6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dt, J= 5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dt, J= 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 5H), 7.36 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 15.6, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (dt, J= 15.6, 4.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 4.36 (dt, J= 2.9, 1.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 1.0 Hz, 9H), 0.71 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
步驟 2 ：2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 346)
向反應小瓶中裝入[(E)-3-[2-(4-苯甲氧基-1,6-萘啶-2-基)-5-三級丁基-苯基]烯丙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷(1.0 g，1.86 mmol)、10% Pd/C (200 mg，0.19 mmol)，且用膈膜蓋住。用氮氣吹掃小瓶且經由注射器向反應物添加乙醇(10 mL)。用分子氫吹掃反應混合物，隨後在處於1個大氣壓之氫氣(氣球)下的同時劇烈攪拌19小時。將反應混合物用氮氣吹掃且過濾。向濾液中添加濃鹽酸(310 µL，12 M，3.720 mmol)且隨後減壓濃縮溶液。將殘餘物用甲醇(3 mL)稀釋，過濾，且藉由逆相製備型層析(C 18)管柱，使用含有5 mM鹽酸之1至99%乙腈/水純化，得到呈透明油狀物之2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 346，210 mg，33%)。ESI-MS m/z計算值336.18378，實驗值337.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.47 (s, 1H), 8.71 (dd, J= 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.51 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
步驟 3 ：3-溴-2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 347)
在環境溫度下向2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 346，165 mg，0.49 mmol)於DCM (1.7 mL)中之攪拌溶液中一次性添加N-溴丁二醯亞胺(87 mg，0.49 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘且藉由逆相製備型層析管柱(C 18)，使用含有5 mM鹽酸之1至99%乙腈/水直接純化反應混合物，得到呈白色固體之3-溴-2-[4-三級丁基-2-(3-羥基丙基)苯基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 347，5.1 mg，2%)。ESI-MS m/z計算值414.09，實驗值417.2 (M+3) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.56 (s, 1H), 8.85 - 8.61 (m, 1H), 7.86 (td, J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.68 (ddd, J= 9.1, 7.0, 2.1 Hz, 2H), 1.78 (tdq, J= 13.4, 8.8, 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H). 實例46 2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺(鹽酸鹽) ( 246)
步驟 1 ：5-三級丁基-3,6-二氯-吡嗪-2-甲腈
將2,2-二甲基丙酸(3.11 g，3.5 mL，30.46 mmol)及過硫酸銨(6.8 g，29.8 mmol)添加至3,6-二氯吡嗪-2-甲腈(5 g，28.74 mmol)於水(100 mL)中之懸浮液中。添加硝酸銀(7.5 g，44.15 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物冷卻至室溫且使用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0%至10%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到呈白色固體之5-三級丁基-3,6-二氯-吡嗪-2-甲腈(492 mg，7%) 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 1.55 (s, 9H)。
步驟 2 ：5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲腈
在密封管中向5-三級丁基-3,6-二氯-吡嗪-2-甲腈(555 mg，2.41 mmol)、甲基硼酸(730 mg，12.19 mmol)及碳酸鉀(2 g，14.47 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液鼓泡通入氮氣5分鐘。添加Pd(PPh 3) 4(280 mg，0.24 mmol)且再向反應混合物鼓泡通入氮氣2分鐘。密封試管，且在120℃下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將反應混合物減壓濃縮且藉由矽膠層析，使用0%至15%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈淡黃色油狀物之5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲腈(304 mg，67%)。ESI-MS m/z計算值189.13，實驗值190.0 (M+1) +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 3 ：5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸
向5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲腈(486 mg，2.46 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(2.5 mL，20 M，50 mmol)。在120℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓移除乙醇並添加6 M HCl水溶液(pH約1至2)。將混合物水溶液用水(10 mL)稀釋且使用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈米色固體之粗5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸 (500 mg，97%)。ESI-MS m/z計算值208.12，實驗值209.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.93 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
步驟 4 ：N-(3-乙醯基-4-吡啶基)-5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲醯胺
將T3P (於乙酸乙酯中)(2.1 mL，50 w/v%，3.3 mmol)添加至5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸(219 mg，1.05 mmol)、1-(4-胺基-3-吡啶基)乙酮(鹽酸(1)) (290 mg，1.68 mmol)及三乙胺(653 mg，0.9 mL，6.46 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅反應混合物且使用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0%至100%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(3-乙醯基-4-吡啶基)-5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲醯胺(149 mg，43%)。ESI-MS m/z計算值326.17，實驗值327.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 13.70 (br. s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
步驟 5 ：2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮
在密封管中，將三級丁醇鉀(113 mg，1.01 mmol)添加至N-(3-乙醯基-4-吡啶基)-5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-甲醯胺(150 mg，0.46 mmol)於二噁烷(3 mL)之溶液中。向溶液鼓泡通入氮氣，密封試管，且在50℃下加熱反應混合物1小時，隨後在100℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻室溫且用飽和氯化銨水溶液(10 mL)稀釋並使用DCM (3×15 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到呈橙色固體之2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(131 mg，93%)。ESI-MS m/z計算值326.17，實驗值327.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 10.04 (br. s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
步驟 6 ：2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮
將mCPBA (160 mg，0.71 mmol)添加至2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(110 mg，0.36 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×30 mL)萃取。使用3 N HCl酸化水層直至pH為3-4為止且使用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由逆相層析，使用5至95%乙腈/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮(24 mg，20%)。ESI-MS m/z計算值324.16，實驗值325.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 10.26 (br. s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
步驟 7 ：2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
在密封管中，在氮氣氛圍下將TMSCN (79.300 mg，0.1 mL，0.7993 mmol)及三乙胺(108.90 mg，0.15 mL，1.0762 mmol)添加至2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-6-氧負離子基-1 H-1,6-萘啶-6-鎓-4-酮(24 mg，0.07 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。密封試管，且在室溫下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉(20 mL)稀釋且使用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到呈米色固體之2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈(21 mg，85%)。ESI-MS m/z計算值333.159，實驗值334.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 10.04 (br. s, 1H), 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
步驟 8 ：2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 246)
在密封管中，向2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈(21 mg，0.0630 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(740 mg，0.5 mL，6.49 mmol)及一滴水。密封試管，且在70℃下攪拌反應混合物24小時，隨後在75℃下再攪拌24小時。將反應混合物減壓蒸發至乾燥且藉由逆相急驟層析(C 18)，使用補充有0.1%甲酸之5至95%乙腈/水純化，之後使用SFC分離藉由以下條件第二次純化：Lux Column，i-Amylose 3 (250×21.2 mm)，5 µM管柱，在40℃下，溶離劑：30%甲醇，70% CO 2，流動速率：75 mL/min，濃度：5 mg/mL於甲醇中(無改質劑)，注入體積：500 µL，壓力：100巴，波長：220 nm，得到呈白色固體之2-(5-三級丁基-3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺(鹽酸鹽) ( 246，8 mg，36%)。ESI-MS m/z計算值351.17，實驗值352.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 15.40 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.13 (br. s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). 實例47 3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 189)
步驟 1 ：3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 189)
在0℃下向含2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺(10 mg，0.03 mmol) ( 211)之DCM (300 µL)及乙酸(50 µL)中添加NBS (6 mg，0.03 mmol)且使所得混合物升溫至室溫並攪拌5分鐘。蒸發溶劑，且經由矽膠管柱層析，使用0至80%乙酸乙酯/DCM純化粗材料，獲得3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 189，6.5 mg，52%)。ESI-MS m/z計算值413.07，實驗值416.2 (M+3) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.50 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 實例48 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-甲氧基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 348)
步驟 1 ：3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈
向粗2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈(250 mg)於DCM (12 mL)及AcOH (4 mL)中之溶液中一次性添加N-溴丁二醯亞胺(270 mg，1.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/己烷純化，之後經由逆相製備型層析(C 18)，使用1至99% ACN/水(補充有HCl改質劑)第二次純化，得到3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈(225 mg，38%)；ESI-MS m/z計算值395.06，實驗值396.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.72 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-甲氧基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 348)
使3-溴-2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲腈(60 mg，0.15 mmol)及CuI (32 mg，0.17 mmol)懸浮於環戊基甲基醚(600 µL)中。用氮氣使溶液充氣5分鐘且經由注射器添加甲醇鈉(25 wt%於甲醇中)(140 µL，25 %w/w，0.61 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物18 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌，濃縮，且再懸浮於甲苯(6 mL)中。逐滴添加三氟乙酸(3 mL，38.94 mmol)，且在65℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用0-15% MeOH/DCM純化，之後使用超臨界流體層析(SFC)第二次純化：[ChiralPak IG (21.2×250mm，5 μm)，40℃，等度，18% MeOH+20mM NH 3，流速：70 mL/min，壓力148巴]，得到呈淡黃色固體之2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-甲氧基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 348，33 mg，59%)。ESI-MS m/z計算值365.17，實驗值366.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.47 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). 實例49 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-乙氧基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 349)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-乙氧基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 349) 使用類似於實例48中所見之程序，使用乙氧化鈉代替甲醇鈉製備2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-3-乙氧基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 349)。ESI-MS m/z計算值379.1896，實驗值380.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.46 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.00 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 實例50 2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 350)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮( 350)
用氮氣使裝有含4-苯甲氧基-2-氯-5-甲氧基-喹啉(100 mg，0.33 mmol)、K 2CO 3(95 mg，0.69 mmol)、2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(137 mg，0.5 mmol)及SPhos Pd G3 (26 mg，0.03 mmol)之乙醇(2 mL)及水(1 mL)的微波小瓶充氣，密封且在120℃下進行微波照射20分鐘。將混合物過濾且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用20-80% ACN/水(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-喹啉-4-酮(20.4 mg，19%)。ESI-MS m/z計算值321.17，實驗值322.6 (M+1) +。
將所得材料溶解於DCM (2 mL)中且用三溴硼烷(150 µL，1 M，0.15 mmol)處理並在室溫下攪拌3 h。將混合物用甲醇淬滅，蒸發且藉由製備型逆相HPLC (C 18)，使用1-99% ACN/水(HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-喹啉-4-酮( 350，10.9 mg，10%) ESI-MS m/z計算值307.15，實驗值308.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 14.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 6.70 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 2H), 6.19 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 實例51 化合物 351、化合物 352、化合物 353、化合物 354及化合物 355之製備
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-(2-氟-3-喹啉基)-1,6-萘啶-5-甲腈
使4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈(2.54 g，8.59 mmol)、(2-氟-3-喹啉基)硼酸(2.59 g，10.17 mmol)及碳酸鉀(3.51 g，25.40 mmol)懸浮於二噁烷(50 mL)及水(5 mL)中。用氮氣使混合物充氣10 min。添加Pd(dppf) 2Cl 2·DCM (784.3 mg，0.96 mmol)，且在室溫下用氮氣使反應混合物充氣10分鐘，隨後在60℃下攪拌70 min。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離兩個層，且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓移除溶劑。藉由矽膠層析，使用0至20%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-(2-氟-3-喹啉基)-1,6-萘啶-5-甲腈(2.74 g，78%)。ESI-MS m/z計算值406.12，實驗值407.2 (M+1) +。
步驟 2 ：
通用程序：將4-苯甲氧基-2-(2-氟-3-喹啉基)-1,6-萘啶-5-甲腈(1當量)、Cs 2CO 3(6當量)及胺(3當量)合併於乙腈(20體積當量)中且在80℃下攪拌2.5 h。將反應物冷卻至室溫，過濾且減壓蒸發溶劑。將所得粗物質溶解於甲苯(120體積當量)及TFA (120體積當量)中且在65℃下於40 mL小瓶(小瓶暴露於空氣)中攪拌16 h。減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DMSO中，過濾且藉由逆相HPLC (10-99% 乙腈/5 mM HCl，歷時15 min)純化，使用適當可商購的胺得到表5中所列出之所需產物。
表 5.
化合物編號 化合物名稱 胺 LC/MS ( m/z計算值 ) 實驗值 M+1 NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
351 2-[2-(二異丁基胺基)-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺       443.54 444.4      
352 2-[2-(二丙基胺基)-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺    415.49 416.3      
353 2-[2-[丁基(乙基)胺基]-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺    415.49 416.3      
354 2-[2-[丁基(甲基)胺基]-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 401.46 402.3      
355 2-[2-(二甲基胺基)-3-喹啉基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺    359.38 360.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.78 (s, 1H), 8.75 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.27 (s, 6H).
實例52 2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 356)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈
將4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈(75 mg，0.25 mmol)、2-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-甲基-丙-1-醇(83 mg，0.25 mmol)及磷酸鉀水溶液(640 µL，1 M，0.64 mmol)合併於二噁烷(1.5 mL)中且用氮氣吹掃1 min。添加PdCl 2(dtbpf) (33 mg，0.05 mmol)且用氮氣再吹掃反應物5 min，隨後密封且在室溫下攪拌1 h。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用0至80%乙酸乙酯/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(90 mg，78%)。ESI-MS m/z計算值457.15，實驗值458.4 (M+1) +。
步驟 2 ：2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 356)
將4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(90 mg，0.197 mmol)、H 2O 2(145 µL，30 %w/v，1.28 mmol)及KOH水溶液(140 µL，40 %w/v，1 mmol)合併於甲醇(1 mL)中且在室溫下攪拌反應混合物過夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/DCM)純化粗材料，獲得4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(30 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值475.16，實驗值476.4 (M+1) +。在氫氣氛圍下將受苯甲基保護之中間物與10% Pd/C (濕，25 mg)一起於乙醇(1 mL)中攪拌5 min。經由矽藻土塞過濾混合物且濃縮。藉由矽膠層析(0-10%甲醇/DCM)純化，得到2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 356，11 mg，35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 11.99 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.82 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). ESI-MS m/z計算值385.12，實驗值386.3 (M+1) +。 實例53 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 357)
步驟 1 ：2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 357)
用氮氣沖洗裝有2-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-5-甲腈(385 mg，1.18 mmol)、2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(430 mg，1.19 mmol)、SPhos Pd G3 (110 mg，0.141 mmol)及乙酸鉀(630 mg，2.97 mmol)於二噁烷(8 mL)及水(800 µL)中之混合物的微波小瓶1 min，蓋上蓋子，且在50℃下加熱1 h。將混合物用水稀釋且用DCM (3×)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗材料溶解於甲苯(8 mL)及TFA (8 mL)中且在60℃下攪拌混合物6小時。將混合物濃縮且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/DCM)純化，得到2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 357，260 mg，51%)。ESI-MS m/z計算值423.10，實驗值424.5 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.02 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.81 (s, 6H). 實例54 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 358)
步驟 1 ：2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 358)
用氮氣吹掃4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈(40 mg，0.14 mmol)、2-三級丁基-3-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(42 mg，0.14 mmol)於碳酸鉀水溶液(350 µL，1 M，0.35 mmol)及二噁烷(667 µL)中之混合物10 min。添加PdCl 2(dtbpf) (18 mg，0.028 mmol)且用氮氣再吹掃反應物5 min。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體之4-苯甲氧基-2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-1,6-萘啶-5-甲腈(50 mg，83%)。ESI-MS m/z計算值442.16，實驗值443.5 (M+1) +。將中間物溶解於甲苯(400 µL)及TFA (600 µL，7.79mmol)中，在60℃下加熱15 h。將混合物濃縮且使用矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/DCM)純化，獲得2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 358，36 mg，72%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 12.05 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.50 (s, 9H). ESI-MS m/zcalc. 370.12, 實驗值371.4 (M+1) +。 實例55 2-[5-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-3-氯-6-甲基-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸( 359)
步驟 1 ：2-[5-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-3-氯-6-甲基-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸( 359)
向2-[5-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-3-氯-6-甲基-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸甲酯(56 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)中之溶液中添加三甲基矽醇化鉀(70 mg，0.49 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且置於設定在100℃下之預加熱油浴中7小時，隨後在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用5%檸檬酸水溶液(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且在室溫下劇烈攪拌45分鐘。將混合物分配於另外的5%檸檬酸水溶液(15 mL)及乙酸乙酯(15 mL)中，分離各層且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取水層，將合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用5至100% MeCN/水(0.1%甲酸)純化，之後冷凍乾燥(乙腈/水混合物)，得到呈白色固體之2-[5-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-3-氯-6-甲基-2-吡啶基]-2-甲基-丙酸( 359，31 mg，56%)。ESI-MS m/z計算值400.0938，實驗值401.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.62 (br. s, 1H), 12.10 (br. s, 1H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.42 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.57 (s, 6H). 實例56 2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 360)
步驟 1 ：2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-苯甲氧基-1,6-萘啶-5-甲腈
在-78℃下向4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-羥基-2-金剛烷基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(56 mg，0.1 mmol)及三乙基矽烷(0.04 mL，0.22 mmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液中逐滴添加二乙基氫羥基(三氟)硼酸鹽(0.025 mL，0.20 mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌18 h。反應混合物藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至50% EtOAc/己烷純化，得到2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-苯甲氧基-1,6-萘啶-5-甲腈(36 mg，66%) ESI-MS m/z計算值519.21，實驗值520.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (d, J= 10.4 Hz, 5H), 1.96 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.70 (d, J= 12.8 Hz, 2H).
步驟 2 ：2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 360) 使用類似於實例4 (方法D步驟2)中所見之程序自2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-苯甲氧基-1,6-萘啶-5-甲腈製備2-[4-(2-金剛烷基)-5-氯-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 360)。ESI-MS m/z計算值447.17，實驗值448.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 7H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.75 (d, J= 12.8 Hz, 2H). 實例57 2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 361)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈
向微波小瓶中裝入含4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(53.7 mg，0.12 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。使所得溶液冷卻至0℃並添加DAST (30 µL，0.22 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析，使用0至100% EtOAc/己烷純化，得到4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(20 mg，32%)。ESI-MS m/z計算值459.15，實驗值460.0 (M+1) +。
步驟 2 ：2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 361)
使用類似於實例4 (方法D步驟2)中所見之程序自4-苯甲氧基-2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈製備2-[5-氯-4-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 361)。ESI-MS m/z計算值387.11，實驗值388.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.18 (d, J= 21.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (d, J= 21.1 Hz, 6H). 解偶合： 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -138.53 (s, 1F). 偶合： 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -138.53 (hept, J= 21.2 Hz, 1F)。 實例58 2-(5-氯-2-甲基-4-(-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 362)及2-(5-氯-2-甲基-4-(-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 363)
步驟 1 ：4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺
向在設定為40℃之油浴中的4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(26 mg，0.05 mmol，順式/反式異構物之混合物)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(39 mg，0.28 mmol)，之後逐滴添加過氧化氫水溶液(480 mg，0.4 mL，35 %w/w，4.94 mmol)。30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫且分配於水(40 mL)、鹽水(10 mL)與乙酸乙酯(15 mL)之間。分離各層且用乙酸乙酯(2×15 mL)再次萃取水層。將合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用5-100% MeCN/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之 4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(16 mg，54%，順式/反式異構物之混合物)。ESI-MS m/z計算值497.187，實驗值498.2 (M+1) +。
步驟 2 ：SFC分離：4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺
使用以下條件對4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(31 mg)進行異構物之SFC分離：Phenomenex Lux Cellulose 5管柱(250×21.2 mm)，5 μm管柱，在40℃下，溶離劑：40% MeOH，60% CO 2，流動速率：50 mL/min，濃度：13.2 mg/mL於甲醇中(無改質劑)，注入體積：200 μL，壓力：100巴，波長：250 nm，25分鐘運行時間。基於此等條件而測定鏡像異構物之滯留時間。
峰1 (異構物1)：呈白色固體之4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(5 mg，17%)。ESI-MS m/z計算值497.18，實驗值498.2 (M+1) +，滯留時間：16.67分鐘。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.59 (br d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 2.52 (br dd, J= 14.2, 4.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.79 (br d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 5H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.13 (app. q, J= 3.6 Hz, 1H), 兩個不穩定質子遺漏(CONH 2)。
峰2 (異構物2)：呈白色固體之4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(19 mg，67%)。ESI-MS m/z計算值497.18，實驗值498.2 (M+1) +；滯留時間：18.65分鐘。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.70 - 0.58 (m, 1H), 0.49 (app. q, J= 4.1 Hz, 1H), 兩個不穩定質子遺漏(CONH 2)。
步驟 3a ：2-(5-氯-2-甲基-4-(3-甲基雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 362)
用鈀/碳(6.4 mg，5 %w/w，0.003 mmol)處理4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(異構物1，16 mg，0.0317 mmol)於脫氣之甲醇(1.6 mL)中之溶液，隨後置於氫氣氛圍下且攪拌40分鐘。將反應混合物過濾且用甲醇(約5 mL)洗滌。減壓移除溶劑且藉由逆相層析(C 18)，使用5-100% MeCN/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 362，8 mg，61%)。ESI-MS m/z計算值407.1401，實驗值408.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (br d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.69 - 0.60 (m, 1H), 0.49 (app. q, J= 3.9 Hz, 1H).
步驟 3b ：2-(5-氯-2-甲基-4-(3-甲基雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 363)
用鈀/碳(2 mg，5 %w/w，939 nmmol)處理含4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲醯胺(異構物2，5 mg，0.009 mmol)之脫氣之甲醇(0.5 mL)，隨後置於氫氣氛圍下且攪拌35分鐘。將反應混合物過濾且用甲醇(約2 mL)洗滌。減壓移除溶劑且藉由逆相層析(C 18)，使用5-100% MeCN/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-[5-氯-2-甲基-4-(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 363，2.1 mg，54%)。ESI-MS m/z計算值407.1401，實驗值408.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.77 (br d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 5H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.17 - 0.05 (m, 1H). 實例59 2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙酸( 364)
步驟 1 ：2-[4-(5-氰基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙酸
使4-苯甲氧基-2-[4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(28 mg，0.05 mmol)於丙酮(2 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加瓊斯試劑(120 μL，2 M，0.24 mmol)。在0℃下攪拌混合物1 h且隨後在室溫下攪拌26小時。隨後使混合物冷卻至0℃且用異丙醇(5 mL)淬滅。在0℃下攪拌混合物15分鐘。將混合物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-[4-(5-氰基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙酸(28 mg，84%)。ESI-MS m/z計算值415.11，實驗值416.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (br s, 1H), 8.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), (一個質子遺漏，不穩定質子)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -74.11 (br s, 3F)。
步驟 2 ：2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙酸( 364)
使用類似於實例4方法 D(步驟2)中所見之程序製備呈茶色固體之2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙酸( 364，9.4 mg，45%)。ESI-MS m/z計算值433.12，實驗值434.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.52 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.17 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -53.24 (s, 3F). 實例60 rel-(R)-2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 365)及 rel-(S)-2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 366)
步驟 1： 外消旋-4-苯甲氧基- 2-[5-氯- 2-甲基-4-[ 2, 2, 2-三氟- 1-(羥基甲基)- 1-甲基-乙基 ]苯基 ]- 1,6-萘啶 -5-甲腈
在0℃下將TBAF於THF之溶液(0.35 mL，1 M，0.35 mmol)添加至4-苯甲氧基-2-[4-[1-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-5-氯-2-甲基-苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(175 mg，0.28 mmol)於THF (2.8 mL)中之溶液中。使反應物升溫至室溫且攪拌4 h。將反應物用EtOAc (20 mL)稀釋，用水(20 mL)、飽和氯化銨水溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗 外消旋 -4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(151 mg)。ESI-MS m/z計算值511.12，實驗值512.2 (M+1) +。
步驟 2：SFC分離：4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈
使用以下對 外消旋 -4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈進行SFC分離：Phenomenex Lux Column Amylose 1 (250×30 mm)，5 μM管柱，在40℃下，溶離劑：40% MeOH，60% CO2，流動速率：100 mL/min，濃度：3 mg/mL於甲醇中(無改質劑)，注入體積：2000 μL，壓力：100巴，波長：220 nm。使用Amylose 1管柱(30×250 mm，5 μm，40℃，等度移動相40% MeOH，流動速率3 mg/min，9 min運行時間)藉由SFC測定鏡像異構物之滯留時間。
峰1 (鏡像異構物1)：呈白色固體之 rel-(R)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(59 mg，41%)。ESI-MS m/z計算值511.1274，實驗值512.2 (M+1) +；滯留時間：4.43分鐘。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (dd, J= 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.64 (t, J= 7.1 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -70.56 (s, 3F). 99.9% ee。
峰2 (鏡像異構物2)：呈白色固體之 rel-(S)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(67 mg，47%)。ESI-MS m/z計算值511.1274，實驗值512.2 (M+1) +；滯留時間：5.99分鐘。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (dd, J= 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -70.56 (s, 3F). 99.7% ee。
步驟 3a： rel-(R)-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 365)
使用類似於實例4 (方法D步驟2)中所見之程序自4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(實例60，步驟2，峰1)製備 rel-(R)-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 365)。ESI-MS m/z計算值439.0911，實驗值440.1 (M+1) +。 99.9% ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (br s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.44 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.30 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 10.8, 4.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -69.55 (s, 3F).
步驟 3b： rel-(S)-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 366)
例如使用類似於實例4 (方法D步驟2)中所見之程序自4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈(實例60，步驟2，峰2)製備 rel-(S)-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 366)。ESI-MS m/z計算值439.0911，實驗值440.1 (M+1) +。 99.9% ee. . 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (br s, 1H), 8.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.44 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -69.55 (s, 3F). 實例61 外消旋 -2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基-苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸( 367)
步驟 1： 外消旋 -2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基-苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸( 367)
使用類似於實例 59(步驟1及步驟2)中所見之程序自4-苯甲氧基-2-[5-氯-2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)-1-甲基-乙基]苯基]-1,6-萘啶-5-甲腈製備呈白色固體之 外消旋 -2-[4-(5-胺甲醯基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-2-基)-2-氯-5-甲基-苯基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸( 367，11.2 mg，19%)。ESI-MS m/z計算值453.07，實驗值454.1 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.77 (br s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (br s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -68.89 (br s, 3F). 實例62 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 368)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 368)
使用類似於實例11 (步驟1及步驟2)中所見之程序自4-(苯甲氧基)-2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-氯-1,6-萘啶製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 368)。ESI-MS m/z計算值356.13，實驗值357.40 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 實例63 [2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]脲( 369)
步驟 1 ：[4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-基]脲
向微波小瓶中裝入脲(30 mg，0.5 mmol)及無水二噁烷(4 mL)且用氮氣使懸浮液充氣5分鐘。隨後向此懸浮液中依序添加碳酸銫(200 mg，0.61 mmol)、Xantphos (20 mg，0.035 mmol)及Pd 2(dba) 3(5 mg，0.005 mmol)。用氮氣再次使所得混合物充氣5分鐘且在30℃下加熱30 min (前複合物形成)。在30℃下向此反應混合物中添加4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(150 mg，0.33 mmol)且在95℃下加熱反應混合物過夜。完成後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯充分洗滌襯墊。減壓濃縮濾液且經由矽膠管柱層析，使用0至70% EtOAc/己烷純化，獲得[4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-基]脲(84 mg，53%) ESI-MS m/z計算值474.18，實驗值475.5 (M+1) +。
步驟 2 ：[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]脲( 369)
將[4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-基]脲(80 mg，0.17 mmol)溶解於甲苯(700 µL)中且添加TFA (450 µL)(變黃)。在70℃下加熱所得反應混合物1小時。蒸發溶劑，且將粗材料溶解於DCM (10 mL)中並用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。分離各層，且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析，使用0至5% MeOH/DCM純化，得到[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]脲( 369，25 mg，39%)。ESI-MS m/z計算值384.13，實驗值385.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 實例64 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 370)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 370)
使用類似於實例10 (步驟1及2)中所見之程序自4-苯甲氧基-2-氯-6-氧負離子基-1,6-萘啶-6-鎓製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-羥基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 370)。ESI-MS m/z計算值342.11，實驗值343.32 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 實例65 1-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]-3-甲基-脲( 371)
步驟 1 ：1-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]-3-甲基-脲( 371) 可使用類似於實例63 (步驟1及步驟2)中所見之程序，使用甲基脲製備1-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]-3-甲基-脲( 371)。ESI-MS m/z計算值398.15，實驗值399.4 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 9.46 (q, J= 4.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.98 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.82 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 實例66 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)- N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 372)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)- N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 372)
使用類似於實例25 (步驟2)中所見之程序，使用2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲酸製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)- N-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 372)。ESI-MS m/z計算值383.14，實驗值384.42 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ( N-H質子可在甲醇中交換)。 實例67 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(二甲基胺基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 373)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(二甲基胺基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 373)
將 N-甲基甲胺(鹽酸鹽) (11 µL，0.13 mmol)溶解於THF (1 mL)中且在0℃下向其添加氫化鈉(3 mg，60 %w/w，0.075 mmol)並攪拌30分鐘。在0℃下向經攪拌之反應混合物中添加4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(19.1 mg，0.04 mmol)。使反應混合物歷時30分鐘逐漸升溫至室溫且用甲醇淬滅。經由逆相矽膠管柱層析，使用含有5 mM鹽酸之1至100% ACN/水純化，得到呈透明無色固體之4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)- N,N-二甲基-1,6-萘啶-5-胺。ESI-MS m/z計算值459.20，實驗值460.58 (M+1) +。
使用類似於實例4 (方法C步驟2)中所見之程序自4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)- N,N-二甲基-1,6-萘啶-5-胺製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(二甲基胺基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 374)。ESI-MS m/z計算值369.1608，實驗值370.391 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.69 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 實例68 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲脒( 374)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲脒( 374)
使裝有4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-甲腈(50 mg，0.11 mmol)及甲苯(1.5 mL)之微波小瓶真空脫氣且用氮氣回填。在惰性氛圍下向其添加[胺基(氯)鋁]甲烷(1 mL，0.67 M，0.67 mmol)。在80℃下加熱反應混合物過夜。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。產物析出，過濾，溶解於DMSO中且經由逆相管柱層析，使用0至99% ACN/水(HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲脒(鹽酸鹽) ( 374，10.5 mg，23%)。ESI-MS m/z計算值368.14，實驗值370.3 (M+2) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.51 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.70 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 實例69 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸( 375)、2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 376)及2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 377)
步驟 1 ：4-胺基-5-溴-吡啶-3-甲酸甲酯
將4-胺基吡啶-3-甲酸甲酯(17.52 g，115.15 mmol)於AcOH (150 mL)及水(150 mL)中之混合物加熱至75℃直至透明。將溫度降低至50℃且逐滴添加溴(62 g，20 mL，388 mmol)。在50℃下加熱反應物過夜。將反應混合物冷卻至室溫且置於冰浴中。藉由過濾收集紅色固體，用水洗滌且乾燥，獲得4-胺基-5-溴-吡啶-3-甲酸甲酯(溴化物離子(1)) (35.12 g，96%) 1H-NMR (400 MHz,DMSO- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 - 8.30 (m, 2H)。
步驟 2 ：4-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
向4-胺基-5-溴-吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.82 mmol)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(435 mg，485 μL，3.5 mmol)於二噁烷(2.2 mL)及水(0.22 mL)中之混合物中添加碳酸鈉(412 mg，3.9 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物10 min，且添加Pd(dppf)Cl 2·DCM (71 mg，0.09 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物4小時。隨後使其冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用EtOAc (25 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，獲得呈棕色固體之4-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(149 mg，83%)。ESI-MS m/z計算值166.07，實驗值167.1 (M+1) +。
步驟 3 ：4-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲酸
向4-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(2 g，10.40 mmol)於THF (20 mL)、MeOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(654 mg，15.59 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。真空移除揮發物且使用2 N HCl將殘餘物之pH調節至4-5。藉由過濾收集所得固體，用水(20 mL)洗滌且經高真空乾燥，獲得呈棕色固體之4-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲酸(1.13 g，68%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。未觀測到1H。
步驟 4 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-4-酮
在60℃下加熱4-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲酸(1.1 g，6.87 mmol)及吡啶(30 mL)之混合物直至均勻為止。添加4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯甲醯氯(1.95 g，7.56 mmol)且繼續攪拌16 h。冷卻至室溫後，添加水(25 mL)且使混合物冷卻至0℃(冰水)。藉由過濾收集所得棕色沈澱物，用水(5 mL)沖洗且乾燥，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-4-酮(1.1 g，46%)。ESI-MS m/z計算值342.1135，實驗值343.14 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。3H很可能與水峰重疊。
步驟 5 ：3-[4-[(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-5-甲基-3-吡啶基]-3-側氧基-丙酸乙酯
使THF (25 mL)及二異丙胺(722 mg，1 mL，7.13 mmol)之混合物冷卻至-78℃且添加含 n-BuLi之己烷(2.8 mL，2.5 M ，7 mmol)。在-78℃下攪拌20 min後，添加乙酸乙酯(631.40 mg，0.7 mL，7.16 mmol)且繼續攪拌5分鐘。添加2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-4-酮(500 mg，1.43 mmol)且1 h後，使反應混合物逐漸升溫至室溫。添加1 N NaOH (10 mL)，且攪拌反應混合物16 h。將混合物倒入鹽水(10 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-[4-[(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-5-甲基-3-吡啶基]-3-側氧基-丙酸乙酯(570 mg，83%)。ESI-MS m/z計算值430.16，實驗值431.22 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.90 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.40 (d, J= 15.1 Hz, 9H), 1.14-1.06 (m, 3H).
步驟 6 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
在90℃下加熱3-[4-[(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-5-甲基-3-吡啶基]-3-側氧基-丙酸乙酯(530 mg，1.1 mmol)於AcOH (20 mL)中之懸浮液4小時。冷卻後，真空濃縮混合物，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(450 mg，91%)。ESI-MS m/z計算值412.15，實驗值413.22 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.45 (s, 1H), 8.60 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.57-2.50 (m, 3H), 2.22 (d, J= 4.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
步驟 7：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸( 375)
向含2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(350 mg，0.78 mmol)之水(9 mL)中添加鹽酸(37%於水中)(109.38 g，3 mL，37 %w/w，1.11 mol)且加熱所得溶液至90℃過夜。添加另外的鹽酸(218.76 g，6 mL，37 %w/w，2.22 mol)且在105℃下再攪拌混合物2小時。冷卻後，藉由過濾收集所得沈澱物，用水(2×5 mL)洗滌且乾燥，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸( 375，247 mg，78%)。ESI-MS m/z計算值384.1241，實驗值385.16 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。未觀測到可交換的H (2H)。
步驟 8 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 376)
將導熱姆A （Dowtherm A）(2 mL)加熱至250℃且向其中分批添加2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-3-甲酸(140 mg，0.3437 mmol)(氣體立即逸出)且攪拌10分鐘。冷卻至室溫後，用庚烷(10 mL)稀釋混合物且藉由過濾收集所得沈澱物，用庚烷(2 mL)洗滌且乾燥，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 376，100 mg，82%)。ESI-MS m/z計算值340.1342，實驗值341.15 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). 未觀測到1H。 步驟 9 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 377)
將2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-1H-1,6-萘啶-4-酮(60 mg，0.17 mmol)於甲醯胺(3 mL)中之溶液加熱至80℃。歷時30 min分批添加過硫酸鉀(98 mg，0.36 mmol)。隨後在80℃下攪拌反應混合物30 min。冷卻後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用各含有0.1%氫氧化銨之10-70% MeCN/H 2O純化粗材料，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-8-甲基-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 377，15 mg，23%)。ESI-MS m/z計算值383.14，實驗值384.19 (M+1) +. 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). 實例70 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 378)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 378) 用氮氣使Pd(PPh 3) 4(13.1 mg，0.01 mmol)及4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(50 mg，0.11 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液充氣3分鐘。將三丁基-(1-甲基咪唑-2-基)錫烷(49 mg，0.13 mmol)於甲苯(0.8 mL)中之溶液添加至反應混合物中且在100℃下攪拌反應物4小時。在70℃下加熱反應混合物2小時，減壓濃縮，用DMSO (2 mL)稀釋，過濾，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(鹽酸鹽) ( 378，2.5 mg，43%)。ESI-MS m/z計算值406.15，實驗值407.3 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
使用實例70中所示之途徑，使用適當雜環錫烷合成以下化合物。施蒂勒偶合（Stille coupling）繼之以脫除保護基得到以下化合物。
表 6.
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z 計算值 ), 實驗值 M+1] + NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
379 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 407.15 408 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.61 (s, 1H), 8.39 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
380 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-噁唑-2-基-1 H-喹啉-4-酮 392.13 393.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.08 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.49 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
381 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 440.12 441.6 -
382 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 403.15 404.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93-8.87 (m, 1H), 8.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.81 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
383 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-甲基-2-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 417.16 418.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 1H), 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.81 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
384 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-吡嗪-2-基-1 H-1,6-萘啶-4-酮 404.14 405.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.72 - 8.61 (m, 4H), 7.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
385 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 417.16 418.65   
實例71 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 386)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 386)
用氮氣吹掃裝有4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(20 mg，0.04 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噁唑(12.3 mg，0.06 mmol)、Pd(PPh 3) 4(8 mg，0.007 mmol)及碳酸鈉(18 mg，0.17 mmol)之微波小瓶。添加1,4-二噁烷(400 µL)及水(40 µL)，之後用氮氣充氣(經由注射器鼓泡)10分鐘。將小瓶蓋上蓋子，且將反應混合物攪拌並在80℃下加熱1小時。將反應物用DMSO (500 μL)稀釋，過濾，且藉由逆相製備型管柱層析(C 18)，使用1至99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到苯甲基中間物，將其溶解於乙醇(400 µL)中，隨後經由注射器添加至含有10%鈀/碳(9 mg，0.008 mmol)之密封管中。將反應混合物在分子氫氛圍(氣球)下攪拌30分鐘且經矽藻土床過濾。真空 濃縮濾液。藉由逆相HPLC (C 18)，使用1至99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 386，2.2 mg，12%)。ESI-MS m/z計算值407.14，實驗值408.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
使用實例71中所示之途徑，使用適當雜環硼酸酯合成以下化合物。鈴木偶合繼之以脫除保護基得到以下化合物。
表 7
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z 計算值 ), 實驗值 M+1 NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
387 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 406.16 407.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
388 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基三唑-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 421.17 422.55   
389 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 421.16 422.33 -
390 5-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]-4-甲基-噁唑-2-甲酸乙酯 479.16 480.66 -
391 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 437.13 438.29 -
392 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-[1-(三氟甲基)吡唑-3-基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 460.13 461.46 -
實例72 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 393) 步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 393)
在90℃下攪拌3,5-二甲基-1 H-吡唑(4 mg，0.035 mmol)、4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(10 mg，0.02 mmol)及Cs 2CO 3(25 mg，0.07 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液2小時。藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到苯甲基中間物，將其溶解於甲苯(0.5 mL)中並用TFA (500 µL)處理。將在70℃下攪拌反應混合物16小時且真空濃縮 。藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 393，5.4 mg，58%)。ESI-MS m/z計算值420.17，實驗值421.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
使用實例72中所示之途徑，使用適當雜環合成以下化合物。SNAr反應繼之以脫除保護基得到以下化合物。
表 8.
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z 計算值 ), 實驗值 M+1 NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
394 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1 H-1,6-萘啶-4-酮 460.13 461.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.67 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.83 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
395 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-甲基吡唑-1-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 406.16 407.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.54 (app s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
實例73 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 396)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 396)
用氮氣使4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-1,6-萘啶(72 mg，0.16 mmol、三苯基磷二氯化鈀(44 mg，0.06 mmol)、Cs 2CO 3(76 mg，0.23 mmol)、CuI (1.7 mg，0.009 mmol)及1,4-二甲基咪唑(10 mg，0.1 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液充氣5分鐘，隨後在100℃下攪拌16 h。藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到苯甲基中間物，將其溶解於甲苯(0.5 mL)及TFA (500 µL)中且在70℃下加熱3 h。藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(鹽酸鹽)( 396，2.4 mg，5%)。ESI-MS m/z計算值420.17，實驗值421.2 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
使用實例73中所示之途徑，使用適當雜環合成以下化合物。C-H活化繼之以脫除保護基得到以下化合物。
表 9.
化合物編號 化合物名稱 LC/MS ( m/z 計算值 ), 實驗值 M+1 NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
397 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 407.15 408.64   
398 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 441.11 442.37   
399 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 421.17 422.45   
400 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 421.17 422.64   
401 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 421.17 422.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (s, 1H), 8.83 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
402 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 408.15 409.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (s, 1H), 8.83 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
403 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-5-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 474.14 475.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 1.81 (s, 6H).
404 2-[5-氯-2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 475.14 476.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.35 (d, J= 1.9 Hz, 6H), 1.80 (s, 6H).
405 2-(6-三級丁基-5-氯-2-甲基-3-吡啶基)-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 422.16 423.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
406 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮 457.17 458.38   
實例74 2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 407)
步驟 1：2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 407)
用氮氣使4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-咪唑-2-基)-1,6-萘啶(18 mg，0.03 mmol)、K 2CO 3(15 mg，0.11 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(30 µL，0.21 mmol)及RuPhos Pd G3 (9 mg，0.01 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液充氣5分鐘，隨後在90℃下攪拌60分鐘。藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，得到2-(4-三級丁基-2,5-二甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(鹽酸鹽) ( 407，2.7 mg，18%)。ESI-MS m/z計算值400.22，實驗值401.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 實例75 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 408)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 408)
在0℃下用4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-甲基-1 H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶(11 mg，0.02 mmol)處理NaH (1.7 mg，0.04250 mmol)與DMF (1 mL)之混合物且攪拌反應物30分鐘。添加碘甲烷(1.4 µL，0.02249 mmol)且使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化濾液，得到苯甲基中間物，將其溶解於甲苯(0.5 mL)及TFA (500 µL)中且在70℃下加熱16小時。將反應混合物真空濃縮且藉由逆相HPLC (C 18)，使用1-99% MeCN/水(HCl改質劑)純化，獲得2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(鹽酸鹽) ( 408，9.4 mg，91%)。ESI-MS m/z計算值420.17，實驗值421.2 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.58 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 實例76 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 409)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 409)
使用類似於實例74 (步驟1)中所見之程序，使用4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-咪唑-2-基)-1,6-萘啶，之後在需要時使用Pd/C脫除保護基來製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(1,5-二甲基咪唑-2-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 409)。ESI-MS m/z計算值420.17，實驗值421.732 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.52 (s, 9H). 實例77 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 410)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 410)
使用類似於實例74 (步驟1)中所見之程序，使用4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1,6-萘啶，之後在需要時使用Pd/C脫除保護基製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 410)。ESI-MS m/z計算值421.17，實驗值422.612 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 實例78 6-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺( 411)
步驟 1：6-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺( 411)
使用類似於實例71中所見之程序，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲腈合成6-[4-苯甲氧基-2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-1,6-萘啶-5-基]吡啶-2-甲腈( 411)。ESI-MS m/z計算值518.18，實驗值519.622 (M+1) +。將其溶解於甲苯(3 mL)中且添加TFA (2 mL)，且在50℃下攪拌16小時。經由高壓力逆相層析，使用含有5 mM鹽酸之1至100% ACN/水純化，得到呈黃色固體之6-[2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺( 412，10.2 mg，25%)。ESI-MS m/z計算值446.15，實驗值447.319 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (app t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 實例79 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 412)及2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-側氧基-1 H-嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 413)
步驟 1 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 412)及2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-側氧基-1 H-嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 413)
使用類似於實例74中所見之程序，使用甲基硼酸，之後在需要時使用TFA/甲苯脫除保護基來製備2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮(鹽酸鹽) ( 412)。ESI-MS m/z計算值418.15，實驗值419.58 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
亦分離2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-側氧基-1 H-嘧啶-4-基)-1 H-1,6-萘啶-4-酮( 413)。ESI-MS m/z計算值420.13，實驗值421.56 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.66 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 實例80 2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1H-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺( 414)
步驟 1 ：4-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮
向2-氯-4-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(774 mg，1.28 mmol)及4-氯-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(774 mg，1.28 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(869 mg，2.81 mmol)及磷酸三鉀(2.17 g，10.22 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物5分鐘，隨後添加PdCl 2(dtbpf) (167 mg，0.25 mmol)。在85℃下加熱反應物過夜。使反應物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯(300 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)之間。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0至100% EtOAc/庚烷純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(236 mg，52%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。ESI-MS m/z計算值357.12，實驗值358.17 (M+1) +。及4-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(100 mg，22%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.81 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z計算值357.12，實驗值358.17 (M+1) +。
步驟 2 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪
在100℃下將4-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-6 H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-5-酮(100 mg，0.28 mmol)及氧氯化磷(8.22 g，5 mL，53.64 mmol)之混合物用鹼性洗滌器加熱4小時。將反應物減壓濃縮且與乙酸乙酯(80 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)一起攪拌直至起泡停止為止。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，獲得4-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-2-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪(84 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值375.09，實驗值376.05 (M+1) +。
步驟 3 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺
在80℃下在一氧化碳氛圍(1 atm)下加熱2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪(911 mg，0.88 mmol)、DIPEA (371 mg，500 μL，2.87 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(750 mg，1 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(780 mg，4.66 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後分配於乙酸乙酯(500 mL)與水(250 mL)之間。將有機層用鹽水(150 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用0至2.5% MeOH/DCM，繼之以逆相層析(C 18)，使用30-100%乙腈/水(0.1%甲酸)進行純化，得到呈棕色固體之2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺(210 mg，40%)。ESI-MS m/z計算值534.20，實驗值535.29 (M+1) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 2H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
步驟 4 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺
在65℃下加熱2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺(210 mg，0.35 mmol)及TFA (14.8 g，10 mL，129.8 mmol)之混合物1小時。減壓移除TFA，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(300 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)之間。將有機相用鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用25至100%乙腈/水(0.1%甲酸)純化，得到呈淡奶色固體之2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺(54 mg，39%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). ESI-MS m/z計算值384.13，實驗值385.18 (M+1) +。
步驟 5 ：2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1H-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺( 414)
向2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺(45 mg，0.11 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加含三溴化硼之DCM (1.1 mL，1 M，1.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4.5小時且藉由倒至冰上來淬滅。用DCM (200 mL×2)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C 18)，使用15至70%乙腈/水(0.1%甲酸)，繼之以矽膠管柱層析，使用0至5% MeOH/DCM進行純化，得到2-(4-三級丁基-5-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1H-吡啶并[2,3-d]噠嗪-5-甲醯胺( 414，8.56 mg，20%)。ESI-MS m/z計算值370.12，實驗值371.15 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.51 (br. s, 1H), 9.39 (br. s, 1H), 8.04 -7.29 (m, 4H), 6.18 (br. s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 實例81 2-(5-三級丁基-4-氯-2-甲基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 415)
步驟 1 ：(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)硼酸及4-苯甲氧基-2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5-甲腈
向5-溴-3-三級丁基-1-甲基-吡唑(509 mg，2.24 mmol，雙(二頻哪醇基)二硼(880 mg，3.36 mmol)及乙酸鉀(732 mg，7.38 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物鼓泡通入氮氣15 min。添加Pd(dppf)Cl 2(225 mg，0.308 mmol)且在100℃下加熱混合物30 min。使混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)硼酸，其直接用於下一反應中。ESI-MS m/z計算值182.12，實驗值183.1 (M+1) +。. 將硼酸及4-苯甲氧基-2-氯-1,6-萘啶-5-甲腈(440 mg，1.49 mmol)合併於二噁烷(10 mL)及磷酸三鉀水溶液(7 mL，1 M，7 mmol)中且向混合物鼓泡通入氮氣15 min。添加PdCl 2(dtbpf) (290 mg，0.445 mmol)且在氮氣下劇烈攪拌反應物30 min。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(80 g二氧化矽，0-60%乙酸乙酯/己烷，歷時50 min)純化，得到4-苯甲氧基-2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5-甲腈(185 mg，21%)。ESI-MS m/z計算值397.19，實驗值398.7 (M+1) +。
步驟 2 ：4-苯甲氧基-2-(5-三級丁基-4-氯-2-甲基-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5-甲腈及2-(5-三級丁基-4-氯-2-甲基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 415)
將4-苯甲氧基-2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5-甲腈(100 mg，0.252 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(67 mg，0.50 mmol)合併於乙腈(5 mL)中且在70℃下在氮氣下於密封小瓶中加熱1 h。添加另外的1-氯吡咯啶-2,5-二酮(67 mg，0.50 mmol)且在氮氣下繼續加熱16 h。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於TFA (2 mL)及甲苯(2 mL)中且在75℃下加熱混合物16 h。將混合物濃縮且藉由逆相HPLC (C 18，10-99% 乙腈/5 mM HCl)純化，得到2-(5-三級丁基-4-氯-2-甲基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺鹽酸鹽( 415，13.7 mg，14%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。ESI-MS m/z計算值359.11，實驗值360.3 (M+1) +。
使用以下通用流程中所示之通用途徑合成以下化合物： 通用流程 .自適當烷基化之吡唑合成吡唑硼酸酯。鈴木偶合繼之以適當鹵化及/或脫除保護基/腈水解得到以下化合物。
表 10
化合物編號 化合物名稱 MW &實驗值[M+H] + NMR ( 以 ppm 為單位之偏移 )
416 2-(5-三級丁基-4-氯-2-異丙基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 387.86; 388.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.23 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
417 2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-6-氟-1 H-喹啉-4-酮 299.34; 300.5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (dd, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (td, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
418 2-(5-三級丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺 325.37; 326.5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
實例82 2-(4-(三級丁基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯( 419)
經由類似於實例4 (方法C)中所見之方法製備2-(4-(三級丁基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯( 419)。ESI-MS m/z計算值350.16，實驗值351 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 實例83 2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮( 420)
經由類似於實例70中所見之方法製備2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮( 420)。ESI-MS m/z計算值407.15，實驗值408.25 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 實例84 rel-(S)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 421)及 rel-(R)-2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 422)
經由類似於實例4 (方法C)中所見之方法製備 外消旋 -2-(5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺。使用以下對其進行SFC分離：Phenomenex Lux Column Amylose 1 (250×30 mm)，5 μm管柱，在40℃下，溶離劑：20% EtOH (0.1 % DEA)，80% CO2，流動速率：100 mL/min，濃度：12 mg/mL於甲醇中(無改質劑，注入體積：1500 μL，壓力：100巴，波長：210 nm。使用此方法測定鏡像異構物之滯留時間(22 min運行時間)。
峰 1( 421)： rel-(S)-2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺。ESI-MS m/z計算值350.16，實驗值351 (M+1) +。滯留時間：9.883。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 15.51 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 2.83 (td, J = 15.5, 8.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 1.52 (s, 3H)。
峰 2( 422)： rel-(R)-2-[5-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-1 H-1,6-萘啶-5-甲醯胺。ESI-MS m/z計算值350.16，實驗值351 (M+1) +。滯留時間：12.850. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 15.52 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 2.83 (td, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 1.52 (s, 3H). 實例85 rel-(R)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 423)及 rel-(S)-2-(5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 424)
步驟 1 ：SFC分離： 外消旋-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈
使用以下對 外消旋-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈進行SFC分離：Diacel ChiralCe OJ-H (250×20 mm)，5 μM管柱，在35℃下，溶離劑：12% iPOH (0.1% DEA)，88% CO2，流動速率：60 mL/min，濃度：8 mg/mL於乙醇中(無改質劑，注入體積：1000 μL，壓力：100巴，波長：220 nm。使用以下藉由SFC測定鏡像異構物之滯留時間：Diacel ChiralCe OJ-H (4.6×250 mm)，在環境溫度下，移動相20% iPOH (0.1% DEA)，含CO2，流動速率2 mL/min，15 min運行時間。
峰 1 ： rel-(R)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈。滯留時間：8.315分鐘。
峰 2 ： rel-(S)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈。滯留時間：9.059分鐘。
步驟 2a: rel-(R)-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 423)
使用類似於實例4 (方法D步驟2)中所見之程序自 rel-(R)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈(峰1)製備 rel-(R)-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 423)。ESI-MS m/z計算值432.12，實驗值433.3 (M+1) +；滯留時間：1.79分鐘。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.02 (dt, J= 18.1, 14.3 Hz, 1H), 2.73 (tt, J= 11.4, 6.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (dtd, J= 19.8, 15.6, 9.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -87.86 - -88.11 (m), -88.46 - -88.78 (m), -89.31 - -89.60 (m), -89.96 - -90.18 (m).
步驟 2b ： rel-(S)-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 424)
使用類似於實例4 (方法D步驟2)中所見之程序自 rel-(S)-4-苯甲氧基-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-1,6-萘啶-5-甲腈(峰2)製備 rel-(S)-2-[5-氯-6-(3,3-二氟-1-甲基-環戊基)-2-甲基-3-吡啶基]-4-側氧基-1H-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 424)。ESI-MS m/z計算值432.12，實驗值433.4 (M+1) +；滯留時間：1.79分鐘。1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.35 - 2.10 (m, 3H), 1.57 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -87.80 - -88.05 (m), -88.42 - -88.71 (m), -89.26 - -89.60 (m), -89.89 - -90.19 (m). 實例86 2-(5-氯-2-甲基-4-(2-(甲基-d 3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d 6)苯基-3-d)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 425)
可根據本文中所揭示之方法製備2-(5-氯-2-甲基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基-3-d)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 423)。 實例87 2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-3- 13C-3,3,3-d 3)苯基-3,6-d 2)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 426)
可根據本文中所揭示之方法製備2-(5-氯-2-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-3- 13C-3,3,3-d 3)苯基-3,6-d 2)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 424)。 實例88 2-(5-氯-4-(1-羥基-2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,3,3,3-d5)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 427)
可根據本文中所揭示之方法製備2-(5-氯-4-(1-羥基-2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,3,3,3-d5)-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-甲醯胺( 424)。 實例89 2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-磺醯胺
可根據本文所揭示之方法製備2-(4-(三級丁基)-5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,6-萘啶-5-磺醯胺。 實例90 偵測及量測 Na V 抑制特性之 E-VIPR 分析
鈉離子通道為電壓依賴性蛋白質，其可藉由施加電場來誘導膜電壓變化而活化。電刺激儀器及使用方法(稱為E-VIPR)描述於國際公開案第WO 2002/008748 A3號及C-J. Huang等人， Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential, 24 Nature Biotech. 439-46 (2006)中，其兩者皆以全文引用之方式併入本文中。儀器包含微量滴定盤處理器、用於激勵香豆素染料同時同步記錄香豆素及氧喏發射之光學系統、波形產生器、電流控制或電壓控制放大器及插入至分析盤孔中之平行電極對。在整合式電腦控制下，此儀器將經使用者程式化之電刺激方案傳遞至微量滴定盤之孔內的細胞。
在運行E-VIPR分析法之前16-20小時，將表現具有完全通道活性之人類Na V1.8之截短形式的HEK細胞以25,000個細胞/孔之密度接種至預塗有基質膠的微量滴定384孔盤中。在接種至細胞盤中之前，向最終細胞懸浮液中添加2.5-5% KIR2.1 BacMam病毒。使HEK細胞在補充有10% FBS (胎牛血清，合格，Sigma #F4135)、1% NEAA (非必需胺基酸，Gibco #11140)、1% HEPES (Gibco #15630)、1%青黴素-鏈黴素(青黴素-鏈黴素；Gibco #15140)及5 µg /ml殺稻瘟菌素(Gibco #R210-01)之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中。使細胞在5層CellSTACK培養腔室或具有通氣帽之細胞培養燒瓶中在90-95%濕度及5% CO 2下擴增。
試劑及儲備溶液：
100 mg/mL之Pluronic F-127 (Sigma #P2443)，於無水DMSO中
化合物培養盤：Corning 384孔聚丙烯圓底#3656
細胞盤：384孔經組織培養物處理之盤(Greiner #781091-2B)
2.5-5% KIR 2.1 Bacmam病毒(自製)，如J. A. Fornwald等人, Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, a Modified Baculovirus System, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016)之章節3.3中所描述來製備，其全部內容以引用之方式併入。所使用之濃度可取決於各批料之病毒效價。
含5 mM DiSBAC 6(3) (一種電壓敏感性氧喏受體，CAS編號169211-44-3；5-[3-(1,3-二己基六氫-4,6-二側氧基-2-硫酮基-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-亞基]-1,3-二己基二氫-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮)之無水DMSO。DiSBAC 6(3)之製備與DiSBAC 4(3)類似，如 Voltage Sensing by Fluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells, Gonzalez, J.E.及Tsien, R.Y. (1995) Biophys. J.69, 1272-1280中所描述。
在無水DMSO中製備5 mM CC2-DMPE，一種可商購之膜結合香豆素磷脂FRET供體(ThermoFisher Scientific目錄號K1017，CAS編號393782-57-5；十四烷酸，1,1'-[(1R)-1-[8-(6-氯-7-羥基-2-側氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-羥基-3-氧負離子基-8-側氧基-2,4-二氧雜-7-氮雜-3-磷辛-1-基]-1,2-乙二基]酯)。另外，參見 Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer, Gonzalez, J.E.及Tsien, R.Y. (1997) Chem. Biol.4, 269-277。
在H 2O中製備電壓分析法背景抑制化合物(VABSC-1) (89-363 mM，用於保持溶解性之範圍)
人類血清(HS，Millipore #S1P1-01KL，或Sigma SLBR5469V及SLBR5470V，呈50%/50%混合物形式，用於25%分析法最終濃度)
浴液1緩衝液： 含160 mM氯化鈉(9.35 g/L)、4.5 mM氯化鉀(0.335 g/L)、10 mM葡萄糖(1.8 g/L)、1 mM氯化鎂(無水)(0.095 g/L)、2 mM氯化鈣(0.222 g/L)、10 mM HEPES (2.38 g/L)之水。
Na/TMA Cl浴液1緩衝液： 含96 mM氯化鈉(5.61 g/L)、4.5 mM氯化鉀(0.335 g/L)、64 mM四甲基銨(TMA)-Cl (7.01 g/L)、10 mM葡萄糖(1.8 g/L)、1 mM氯化鎂(無水)(0.095 g/L)、2 mM氯化鈣(0.222 g/L)、10 mM HEPES (2.38 g/L)之水。
己基染料溶液(2×濃度)： 含有0.5% β-環糊精(在每次使用前新鮮製備，Sigma #C4767)、8 μM CC2-DMPE及2 μM DiSBAC 6(3)之浴液1緩衝液。藉由添加等於CC2-DMPE與DiSBAC 6(3)之組合體積之10% Pluronic F127儲備液來製備溶液。製備之次序為首先將Pluronic及CC2-DMPE混合，隨後添加DiSBAC 6(3)，隨後在渦旋的同時添加浴液1/β-環糊精。
化合物裝載緩衝液(2×濃度)：含有50% HS (實驗運行中省略，不存在人類血清(HS))、1 mM VABSC-1、0.2 mg/ml BSA (於浴液-1中)、9 mM KCl、0.625% DMSO之Na/TMA Cl 浴液1緩衝液。
分析方案 (7 個關鍵步驟 ) ：
1)為了在各孔中達到最終濃度，在11點劑量反應，3倍稀釋物中，自0.075 mM之中間儲備液濃度將375 nL各化合物以240倍所需最終濃度預先以點滴形式(在純DMSO中)添加至聚丙烯化合物盤中，在細胞盤中得到300 nM最終濃度之最高劑量。將媒劑對照物(純DMSO)及陽性對照物(現有的Na V1.8抑制劑，在分析法中最終為25 µM於DMSO中)分別手動添加至各盤之最外側管柱中。化合物盤用45微升/孔之化合物上樣緩衝液回填，在將化合物1:1轉移至細胞盤中(參見步驟6)後，產生化合物之240倍稀釋物。分析中之所有孔之最終DMSO濃度為0.625% (向化合物裝載緩衝液中補充0.75% DMSO，得到0.625%之最終DMSO濃度)。調整此分析法稀釋方案使得能夠在存在HS之情況下或在最終分析法體積改變時測試更高的劑量範圍。
2)製備己基染料溶液。
3)製備細胞盤。在分析當天，抽吸培養基且用80 μL浴液-1緩衝液洗滌細胞三次，各孔中保持25 μL殘餘體積。
4)向細胞盤中每孔施配25 µL己基染料溶液。在室溫或環境條件下在黑暗中培育細胞20分鐘。
5)向化合物盤中每孔施配45 μL化合物裝載緩衝液。
6)用每孔80 μL浴液-1緩衝液洗滌細胞盤三次，保留25 μL殘餘體積。隨後，以25微升/孔自化合物盤轉移至各細胞盤中。在室溫/環境條件下，培育混合物30分鐘。
7)使用對稱兩相波形，使用電流控制型放大器遞送刺激波脈衝，用E-VIPR讀取含有化合物之細胞盤。使用者程式化電刺激方案為1.25-4 Amp且在10 Hz下遞送4毫秒脈衝寬度(取決於電極組成)持續10秒。進行各孔之刺激前記錄0.5秒以獲得未受刺激之強度基線。刺激波形後為0.5秒刺激後記錄以檢查達至靜止狀態之弛豫。在200 Hz採集率下量測所有E-VIPR反應。
資料分析：
對資料進行分析，且以460 nm及580 nm通道中所量測之發射強度的標準化比率形式報導。隨時間變化之反應以使用下式獲得之比率形式報導： (強度 460 nm) R(t) = --------------------------------------------- (強度 580 nm)
藉由計算初始(R i)及最終(R f)比率來標準化資料。此等為在部分或所有預刺激時段期間及在刺激時段期間之樣本點期間的平均比率值。隨後計算螢光比率(R f/R i)且作為時間之函數報導。
藉由在存在陽性對照物之情況下及在不存在藥理學試劑(DMSO媒劑陰性對照物)之情況下進行分析法來獲得對照反應。對陰性( N)及陽性( P)對照之反應如上計算。隨後，化合物拮抗劑活性% A定義為： 其中X為在存在測試化合物之情況下在脈衝訓練開始時比率反應之最大幅度或動作電位峰之數目。使用此分析方案，繪製劑量反應曲線且產生本發明之各種化合物之IC 50值。
在上文所描述之E-VIPR分析中量測之IC 50值小於0.5 µM的化合物包括：4、14、38、55、80、85、87-90、92-103、105、108-110、112、114-116、119-122、125、127-129、131-137、139-160、162-164、167-176、178、179、181-185、187-193、196、199、201-207、210、211、213-220、222、223、225-227、230、232、233、236-238、240-245、248、250-272、274-285、287-294、298、299、301-303、306-314、316-327、329-334、336、338-345、348-350、354、357、358、360-363、367-374、376-389、391-416及419-425。
在上文所描述之E-VIPR分析中量測之IC 50值小於2 µM且大於或等於0.5 µM的化合物包括：5、7、8、12、54、74、107、117、118、123、124、126、180、195、200、208、209、212、221、224、228、231、234、239、246、247、273、286、304、337、353、365、366、390及417。
在上文所描述之E-VIPR分析中量測之IC 50值小於5 μM且大於或等於2 µM的化合物包括：6、17、19、23、28、52、70、72、75、111、138、166、297、346、347、351、352、356、359及427。
在上文所描述之E-VIPR分析中量測之IC 50值大於或等於5 µM的化合物包括：1-3、9-11、13、15、16、18、20-22、24-27、29-37、39-51、53、57-69、71、73、76-79、81-84、86、91、104、106、130、186、194、197、198、229、235、249、295、300、305、315、328、335、355、364、375及418。
在關於化合物56、113、161、165、177、296及426所描述之E-VIPR分析中不測定IC 50值。
可在不背離熟習此項技術者顯而易見之範疇的情況下對本文所述之實例進行多種修改及改變。本文所描述之特定實施例僅作為實例提供。

Claims (122)

  1. 一種式(I)化合物， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N、N +-O -或N +-CH 3； X 9a為N或CR 9a； R 3a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 4a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為C 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i)    若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (ii)   若Y為 ，X 3b為N，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (iii)  若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為N，則R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之不超過三者為H；且 (iv)   若X 9a為N，Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為鹵基；且 (v)    若X 9a為N，Y為 ，X 4b為CR 4b，X 5b為CR 5b，且X 6b為CR 6b，則： R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為H；或 Z經一或多個R z取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  3. 一種式(I-A)化合物， (I-A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； X 9a為N或CR 9a； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為C 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i)    若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (ii)   若Y為 ，X 3b為N，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H；且 (iii)  若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為N，則R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之不超過三者為H；且 (iv)   若X 9a為N，Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為鹵基；且 (v)    若X 9a為N，Y為 ，X 4b為CR 4b，X 5b為CR 5b，且X 6b為CR 6b，則： R 4b、R 5b及R 6b中之不超過兩者為H；或 Z經一或多個R z取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  5. 一種式(I-B)化合物， (I-B) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； R 3a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 4a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為C 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i)    若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H。
  6. 如請求項5之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  7. 一種式(I-C)化合物， (I-C) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； Y為 、 、 、 或 ； X 2b為N或CR 2b； X 3b為N或CR 3b； X 4b為N或CR 4b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 7b為C 1-C 6烷基； R 9b為C 1-C 6烷基； R 10b為H或鹵基； 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH； 其限制條件為： (i)    若Y為 ，X 3b為CR 3b，且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H。
  8. 如請求項7之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； Y為 、 、 或 ； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  9. 一種式(I-D)化合物， (I-D) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 2b為N或CR 2b； X 5b為N或CR 5b； X 6b為N或CR 6b； Z為視情況含有1-3個選自氮及氧之雜原子且視情況經一或多個R z取代的5員至7員芳族或非芳族環； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 2-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R z為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烯基、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2或-C(O)OH。
  10. 如請求項9之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2；且 R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  11. 一種式(I-E)化合物， (I-E) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 3b為N或CR 3b； X 6b為N或CR 6b； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基， 其限制條件為若X 3b為CR 3b且X 6b為CR 6b，則R 2b、R 3b、R 4b、R 5b及R 6b中之不超過三者為H。
  12. 如請求項11之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  13. 一種式(I-F)化合物， (I-F) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N、N +-O -或N +-CH 3； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 3b為N或CH； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代； R 5b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  14. 如請求項13之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  15. 一種式(I-G)化合物， (I-G) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 5a為N或N +-O -； R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代； R 9a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； 各R a '獨立地為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(O)NH 2； X 3b為N或CH； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-C(O)(O)(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代；且 各R b '獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中： R 6a為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH 2、-O(C 1-C 6伸烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2； R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代；且 R 4b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中X 5a為N。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中X 5a為N +-O -。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中X 5a為N +-CH 3。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。
  21. 如請求項20之化合物，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C(O)OH或-C(O)OCH 3。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中X 9a為CR 9a且R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
  23. 如請求項22之化合物，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R 3a為H或C 1-C 6烷基。
  25. 請求項24中任一項之化合物，其中R 3a為H或-CH 3。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R 3a為H。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 4a為H。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代；且 各R a '獨立地為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。
  29. 如請求項28之化合物，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 2CH(CH 3) 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。
  31. 如請求項30之化合物，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 2CH(CH 3) 2、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中Y為 、 或 。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中Y為 或 。
  34. 如請求項32或33之化合物，其中Y為 。
  35. 如請求項34之化合物，其中X 3b為N。
  36. 如請求項34之化合物，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  37. 如請求項36之化合物，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。
  38. 如請求項34之化合物，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  39. 如請求項38之化合物，其中R 3b為H、-CH 3或-CF 3。
  40. 如請求項34至39中任一項之化合物，其中X 6b為N。
  41. 如請求項34至39中任一項之化合物，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。
  42. 如請求項41之化合物，其中R 6b為H、F或-CH 3。
  43. 如請求項34至42中任一項之化合物，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。
  44. 如請求項43之化合物，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。
  45. 如請求項34至42中任一項之化合物，其中R 2b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。
  46. 如請求項45之化合物，其中R 2b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。
  47. 如請求項34至46中任一項之化合物，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代；且 各R b '獨立地為-CH 3或-CF 3。
  48. 如請求項47之化合物，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-C(=CH 2)(CF 3)、-CH=C(CH 3) 2、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)、-C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  49. 如請求項34至46中任一項之化合物，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。
  50. 如請求項49之化合物，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3) 2(C(O)OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。
  51. 如請求項34至50中任一項之化合物，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  52. 如請求項51之化合物，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。
  53. 如請求項32或33之化合物，其中Y為 。
  54. 如請求項53之化合物，其中X 2b為CR 2b且R 2b為H或C 1-C 6烷基。
  55. 如請求項54之化合物，其中R 2b為H或-CH 3。
  56. 如請求項53至55中任一項之化合物，其中X 5b為N。
  57. 如請求項53至55中任一項之化合物，其中X 5b為CR 5b且R 5b為H或C 1-C 6烷基。
  58. 如請求項57之化合物，其中R 5b為H或-CH 3。
  59. 如請求項53至58中任一項之化合物，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、C 1-C 6烷基、-OH或-N(C 1-C 6烷基) 2。
  60. 如請求項59之化合物，其中R 6b為H、-CH 3、-OH、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 2) 3、-N(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)或-N(CH 2CH(CH 3) 2)。
  61. 如請求項53至60中任一項之化合物，其中Z為視情況經一至四個R z取代之5員至6員芳族或非芳族碳環。
  62. 如請求項53至61中任一項之化合物，其中R z為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  63. 如請求項62之化合物，其中R z為-CH 3或-CF 3。
  64. 如請求項53至63中任一項之化合物，其中Z為： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  65. 如請求項32之化合物，其中Y為 。
  66. 如請求項65之化合物，其中R 7b為-CH 3或-CH(CH 3) 2。
  67. 如請求項65或66之化合物，其中R 9b為-C(CH 3) 3。
  68. 如請求項65至67中任一項之化合物，其中R 10b為H或Cl。
  69. 如請求項1、2、11或12中任一項之化合物，其中X 5a為N。
  70. 如請求項1、2、11或12中任一項之化合物，其中X 5a為N +-O -。
  71. 如請求項1、2、11、12、69或70中任一項之化合物，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2或包含1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-2個R a '取代；且 各R a '為Cl、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-C(O)OCH 2CH 3或-C(O)NH 2。
  72. 如請求項71之化合物，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)NH 2、-NHC(O)NHCH 3、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(NH)NH 2、-C(S)NH 2、-SO 2NH 2、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  73. 如請求項1、2、11、12、69或70中任一項之化合物，其中R 6a為H、-CN、C 1-C 4烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-OH、-O(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-O(C 1-C 6伸烷基)-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)或-C(S)NH 2。
  74. 如請求項73之化合物，其中R 6a為H、-CN、-OCH 3、-NH(CH 3)、-OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OCH 3或-C(S)NH 2。
  75. 如請求項1、2、11、12或69至74中任一項之化合物，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。
  76. 如請求項75之化合物，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-C(O)OCH 3。
  77. 如請求項1、2、11、12或69至74中任一項之化合物，其中R 9a為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
  78. 如請求項77之化合物，其中R 9a為H、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3或-OCH 2CH 3。
  79. 如請求項1、2、11、12或69至78中任一項之化合物，其中X 3b為N。
  80. 如請求項1、2、11、12或69至78中任一項之化合物，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  81. 如請求項80之化合物，其中R 3b為H、F、-CH 3或-CF 3。
  82. 如請求項1、2、11、12或69至81中任一項之化合物，其中X 3b為CR 3b且R 3b為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  83. 如請求項82之化合物，其中R 3b為H、-CH 3或-CF 3。
  84. 如請求項1、2、11、12或69至83中任一項之化合物，其中X 6b為N。
  85. 如請求項1、2、11、12或69至83中任一項之化合物，其中X 6b為CR 6b且R 6b為H、鹵基或C 1-C 6烷基。
  86. 如請求項85之化合物，其中R 6b為H、F或-CH 3。
  87. 如請求項1、2、11、12或69至86中任一項之化合物，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。
  88. 如請求項87之化合物，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH或-C(O)OCH 3。
  89. 如請求項1、2、11、12或69至88中任一項之化合物，其中R 2b為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH。
  90. 如請求項89之化合物，其中R 2b為F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OH。
  91. 如請求項1、2、11、12或69至90中任一項之化合物，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)OH、-(C 1-C 6鹵伸烷基)-C(O)OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3、C 6-C 10芳基、C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的4員至10員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵基取代且該雜環基視情況經1-2個R b '取代；且 各R b '獨立地為-CH 3或-CF 3。
  92. 如請求項91之化合物，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CH=C(CH 3) 2、-CF 3、-C(CH 3) 2(CHF 2)、-C(CH 3) 2(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2F、-C(=CH 2)(CF 3)、-OCF 3、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-C(CH 3)(CF 3)(CH 2OH)、-C(CH 3) 2(C(O)OH)、-C(CH 3)(CF 3)(C(O)OH)、-C(O)OCH 3、-Si(CH 3) 3、苯基、1-甲基環丙基、1-三氟甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、1-三氟甲基環戊基、3,3-二氟-1-甲基環戊基、4,4-二氟-1-甲基環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  93. 如請求項1、2、11、12或69至92中任一項之化合物，其中R 4b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-Si(C 1-C 6烷基) 3或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-。
  94. 如請求項93之化合物，其中R 4b為H、Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CF 3、-C(CH 3) 2(CF 3)、-C(=CH 2)(CF 3)、-C(CH 3) 2(CH 2OH)、-Si(CH 3) 3或1-三氟甲基環丙基。
  95. 如請求項1、2、11、12或69至94中任一項之化合物，其中R 5b為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  96. 如請求項95之化合物，其中R 5b為H、F、Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 3、-OCH 3或環丙基。
  97. 一種式(II)化合物， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； Y為 或 ； X 3d為N或CR 3d； R 2d、R 3d及R 4d係如下所定義： (i)    R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH； R 3d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基；且 R 4d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；或 (ii)    R 2d及R 3d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： 或 ；且 R 4d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；或 (iii)  R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH；且 R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： 、 、 、 、 、 或 ； R 5d為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 6d為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 7d為C 1-C 6烷基；且 R 9d為C 1-C 6烷基； 其限制條件為： (i)    若Y'為 且X 3d為CR 3d，則R 2d、R 3d、R 4d、R 5d及R 6d中之不超過四者為H；且 (ii)   若Y'為 且X 3d為N，則R 2d、R 4d、R 5d及R 6d中之不超過三者為H。
  98. 如請求項97之化合物，其中： R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2；且 Y為 。
  99. 一種式(II-A)化合物， (II-A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； X 3d為N或CR 3d； R 2d、R 3d及R 4d係如下所定義： (i)    R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 3d為H或鹵基；且 R 4d為H、氯、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；或 (ii)   R 2d為H、鹵基、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基或-(C 1-C 6伸烷基)-OH；且 R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： 、 、 或 ； R 5d為H、鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 R 6d為H、鹵基或C 1-C 6烷基， 其限制條件為： (i)    若X 3d為N，則R 2d、R 4d、R 5d及R 6d中之不超過兩者為H；且 (ii)   若R 3d及R 4d與其所連接之碳原子一起形成下式之環： ， 則R 2d、R 5d及R 6d中之不超過兩者為H；且 (iii)  若R 4d為H，則R 2d為C 1-C 6烷基且R 5d為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 (iv)   若R 4d為氯，則R 2d為-OH或C 1-C 6烷基；且 (v)    若R 4d為-CH 3，則R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 2烷氧基；且 (vi)   若R 4d為-C(CH 3) 3，則R 2d為H、氯、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 (vii)  若R 4d為-CF 3，則R 2d為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 (viii) 若R 4d為-OCH 3，則R 2d為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且R 5d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 (ix)   若R 4d為-OC(CH 3) 3，則R 2d、R 3d、R 5d及R 6d中之不超過三者為H； (x)    若R 4d為-OCF 3，則R 2d為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 (xi)   若R 4d為環丙基，則R 2d為H、氯、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且R 6d為H或C 1-C 6烷基；且 (xii)  若R 2d為-OCH 3且R 4d為-CH 3，則R 5d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  100. 如請求項99之化合物，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。
  101. 一種式(II-B)化合物， (II-B) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； X 3d為N或CH； R 2d為鹵基、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；且 R 5d為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基， 其限制條件為： (i)    若R 2d為氯，則X 3d為N；且 (ii)   若R 4d為-CH 3且R 5d為-CH 3，則R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 2烷氧基。
  102. 如請求項101之化合物，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。
  103. 一種式(II-C)化合物， (II-C) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3c為H、鹵基或C 1-C 6烷基； R 4c為H、鹵基、-CN或C 1-C 6烷氧基； R 5c為H、鹵基、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基、C(O)NH 2或包含1-3個選自氮及氧之雜原子的5員至10員雜芳基； R 9c為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6伸烷基)-OH、-(C 1-C 6伸烷基)-O(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)； X 3d為N或CH； R 2d為-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且 R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代； 其限制條件為： (i)    若R 2d為-OH，則R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；且 (ii)   若R 2d為-CH 3，則R 4d為鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代；且 (iii)  若R 2d為-OCH 3，則R 4d為C 2-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-(C 1-C 6烷氧基)、-Si(C 1-C 6烷基) 3、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-、(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基、(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 6環烷基)-或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-中之環烷基視情況經一或多個鹵素或-CN取代。
  104. 如請求項350之化合物，其中R 6c為H、鹵基、-OH、-CN、C 1-C 6烷氧基或C(O)NH 2。
  105. 一種式(III)化合物， (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3k為N或CH； X 4k為N或CH； X 5k為N或CR 5k； X 6k為N、N +-O -或CR 6k； R 5k為H、C 1-C 6烷氧基、-OH、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2或-N(CH 3)(CH 2CH 2OCH 3)； R 6k為H、-OH、C 1-C 6烷氧基或-C(O)NH 2； R 2L為C 1-C 6烷基； R 4L為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-；且 R 5L為H、鹵基或C 1-C 6烷基， 其限制條件為： (i)    X 3k、X 4k及X 5k中之至少一者為N，或X 6k為N或N +-O -；且 (ii)   X 3k、X 4k、X 5k及X 6k中之不超過兩者為N；且 (iii)  若X 6k為N +-O -，則X 3k及X 4k為CH，且X 5k為CR 5k；且 (iv)   若X 5k為N，則X 4k為N。
  106. 如請求項362之化合物，其中R 6k為H、-OH或C 1-C 6烷氧基。
  107. 一種式(III-A)化合物， (III-A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3k為N或CH； X 4k為N或CH； X 5k為N或CR 5k； X 6k為N、N +-O -或CR 6k； R 5k為H、C 1-C 6烷氧基、-OH或-OCH 2CH 2N(CH 3) 2； R 6k為H、-OH、C 1-C 6烷氧基或-C(O)NH 2； R 2L為C 1-C 6烷基； R 4L為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或(C 1-C 6鹵烷基)-(C 3-C 6環烷基)-；且 R 5L為H、鹵基或C 1-C 6烷基， 其限制條件為： (i)    X 3k、X 4k、X 5k及X 6k中之不超過兩者為N；且 (ii)   若X 6k為N +-O -，則X 3k及X 4k為CH，且X 5k為CR 5k；且 (iii)  若X 5k為N，則X 4k為N。
  108. 如請求項377之化合物，其中R 6k為H、-OH或C 1-C 6烷氧基。
  109. 一種選自表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  110. 一種選自表B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  111. 一種化合物，其選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  112. 如請求項1至111中任一項之化合物，其呈非鹽形式。
  113. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至111中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項112之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
  114. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至111中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項112之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
  115. 一種抑制個體中之電壓閘控之鈉通道的方法，其包含向該個體投與如請求項1至111中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項112之化合物或如請求項113或114之醫藥組合物。
  116. 如請求項115之方法，其中該電壓閘控之鈉通道為Na V1.8。
  117. 一種治療個體之以下疼痛或疾病或減輕其嚴重程度的方法：慢性疼痛、腸痛、神經性病變疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽或心律不整，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至111中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項112之化合物或如請求項113或114之醫藥組合物。
  118. 如請求項117之方法，其中該方法包含治療該個體之神經性病變疼痛或減輕其嚴重程度。
  119. 如請求項117之方法，其中該方法包含治療該個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度。
  120. 如請求項117至119中任一項之方法，其中該個體在使用該化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物進行治療的同時、之前或之後接受投與一或多種額外治療劑治療。
  121. 一種如請求項1至111中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項112之化合物或如請求項113或114之醫藥組合物的用途，其用作藥劑。
  122. 一種如請求項1至111中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項112之化合物或如請求項113或114之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療疼痛之藥劑。
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