JP2024520643A - ナトリウムチャネルの調節因子としてのヒドロキシ及び（ハロ）アルコキシ置換テトラヒドロフラン - Google Patents

ナトリウムチャネルの調節因子としてのヒドロキシ及び（ハロ）アルコキシ置換テトラヒドロフラン Download PDF

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エリザベス メアリー ベック，
ロバート プリン，
ジャルディ， ゴルカ エチェバリア
ディーン ステイモス，
イボンヌ シュミット，
ジョセフ ポンティロ，
スティーブン アンドリュー トムソン，
デイビッド マシュー ショー，
ナディア エム． アハマド，
メイレレス， リディオ マルクス カルバーリョ
サラ スケラット，
ルア， サラ エス． ハディダ
ティモシー ドナルド ノイバート，
デニス ジェイムズ ハーレイ，
スティーブン ジョン デュラント，
クリストファー レイ，
アニサ ニザラリ ビラニ，
キリ ノース，
バイラビ ガラン，
ロナルド マーセラス ネグテル，
エワ イウォナ チャデク，
ジョアン ルイーズ ピンダー，
ブルーノ アルトゥール スーザ，
フランソワーズ ピラード，
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Abstract

ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。また、化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び疼痛を含む様々な障害の治療において化合物、薬学的に許容される塩、及び医薬組成物を使用する方法も提供される。更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む様々な疾患、障害、又は状態の対象における重症度を治療又は軽減する方法に関する。JPEG2024520643000060.jpg5465

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９７，１４１号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
疼痛は、健康な動物が組織損傷を回避し、損傷組織への更なる損傷を防止することを可能にする保護機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用性を超えて持続する、又は患者が疼痛の阻害から利益を得るであろう多くの状態がある。神経障害性疼痛は、感覚神経の損傷によって引き起こされる慢性疼痛の一形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８）。神経障害性疼痛は、神経への全身的な代謝損傷によって引き起こされる疼痛、及び離散的神経損傷によって引き起こされる疼痛の２つのカテゴリーに分けることができる。代謝性神経障害には、帯状疱疹後神経障害、糖尿病性ニューロパチー、及び薬物誘発性神経障害が含まれる。離散的な神経損傷の適応症には、切断手術後の疼痛、術後神経損傷疼痛、及び神経障害性背痛などの神経絞扼損傷が含まれる。神経障害性疼痛は、患者の睡眠、気分、及び機能に悪影響を与える世界中の障害の主要な原因である。Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２０１８ ４０（６）：ｐ．８２８－４９．
電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。ＮａＶｓは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心臓筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介し、したがって、それらの細胞における電気シグナル伝達の開始に関与する（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１））。疼痛シグナル伝達においてＮａｖが重要かつ中心的な役割を果たすという主張の支持は、（１）Ｎａｖが正常な生理機能において果たす役割の評価、（２）Ｎａｖ１．８遺伝子（ＳＣＮ１０Ａ）の変異から生じる病理的状態。（３）動物モデルにおける臨床前研究、及び（４）既知のＮａｖ１．８調節剤の薬理作用から生じる。更に、Ｎａｖ１．８発現は、末梢ニューロン、特に疼痛（例えば、後根神経節）を感知するニューロンに限定されるため、Ｎａｖ１．８阻害剤は、他のナトリウムチャネル調節剤で一般的に観察される副作用、及びオピオイド療法に関連する乱用傾向と関連している可能性が低い。したがって、選択的Ｎａｖ１．８阻害を介して疼痛の根底にある生物学を標的とすることは、安全かつ効果的な急性及び慢性疼痛療法への緊急の満たされていないニーズに対処する可能性がある鎮痛剤開発に対する新規なアプローチを示す（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５）、Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４（２００８）、Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６（２００８））。ニューロン信号の開始及び伝播においてＮａＶが果たす役割のため、ＮａＶ電流を低減するアンタゴニストは、神経シグナル伝達を防止又は低減することができ、ＮａＶチャネルは、高興奮性が観察される状態において疼痛を低減する可能性が高いと考えられてきた（Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２），ｐ．１４４－５８（２００８））。いくつかの臨床的に有用な鎮痛剤が、ＮａＶチャネルの阻害剤として特定されている。リドカインなどの局所麻酔薬は、ＮａＶチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の低減に効果的であることが証明されているカルバマゼピン、ラモトリギン、及び三環系抗うつ薬などの他の化合物も、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２）、Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８））。
ＮａＶは、電位依存性イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ１．１～ＮａＶ１．９と指定される９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は異なる。ＮａＶ１．４は骨格筋の一次ナトリウムチャネルであり、ＮａＶ１．５は心筋細胞の一次ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８、及び１．９は、主に末梢神経系に局在し、ＮａＶ１．１、１．２、１．３、及び１．６は、中枢神経系及び末梢神経系の両方に見られるニューロンチャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は類似しているが、それらの電位依存性及び動力学的挙動の詳細においては別個である （Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５））。
それらの発見時に、ＮａＶ１．８チャネルは、鎮痛の標的である可能性が高いと特定された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２）。その後、ＮａＶ１．８は、侵害受容感覚ニューロンの活動電位において、小さな後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流の担体であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、神経障害性疼痛を引き起こすもののような、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する（Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６、Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５、Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２、Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２、Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１、Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３、Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３、Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０、Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２、Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７）。ＮａＶ１．８が発現される小さなＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。ＮａＶ１．８は、後根神経節の小さなニューロンにおいて大きな振幅の活動電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、侵害受容器における急速な反復活動電位及び損傷ニューロンの自発的活動に必要である（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０、Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６）。脱分極又は損傷したＤＲＧニューロンにおいて、ＮａＶ１．８は過剰興奮性の駆動因子であると思われる（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０）。一部の動物疼痛モデルでは、ＮａＶ１．８ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧにおいて増加することが示されている（Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）：ｐ．３５９－７５、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２、Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６）。
本発明者らは、一部の電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤が、例えば、不十分な治療ウィンドウ（例えば、ＮａＶアイソフォーム選択性の欠如、低い効力、及び／又は他の理由による）に起因して、治療薬としての制限を有することを発見した。したがって、選択的ＮａＶ１．８阻害剤などの選択的電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤を開発する必要性が依然として残っている。
Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８ Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２０１８ ４０（６）：ｐ．８２８－４９ Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１） Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５） Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４（２００８） Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６（２００８） Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２），ｐ．１４４－５８（２００８） Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２） Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８） Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５） Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０ Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６ Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５ Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２ Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２ Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１ Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３ Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３ Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０ Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２ Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０ Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４ Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０ Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６ Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０ Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）：ｐ．３５９－７５ Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２ Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法に関する。
更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む様々な疾患、障害、又は状態の対象における重症度を治療又は軽減する方法に関する。
非晶質化合物４のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 非晶質化合物２１のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 非晶質化合物２３のＸＲＰＤパターン特徴を示す。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024520643000002
又はその薬学的に許容される塩に関し、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ３ａ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ４ａ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
ＲＡは、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２の一方は、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、他方は、Ｈであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｌ１は、結合又はＯであり、
Ｌ２は、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ３ａ及びＸ４ａの少なくとも一方が、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ３ａ、又はＣ－Ｒ４ａであり、
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とする。
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って特定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその実施形態の全て（例えば、式（Ｉ－Ａ）など）、並びに表Ａに特定される化合物を指す。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、複数の可変基（例えば、Ｘ３ａ、ＲＡ、Ｒ５ｂ１など）を含む。当業者であれば認識するであろうように、本発明によって想定される基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。この文脈での「安定な」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための、それらの生成、検出、及び必要に応じてそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の状態の不在下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保持されたときに実質的に変化しない化合物である。
本明細書に図示される化学構造は、当業者によって理解されるであろうため、理解されることが意図される。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）に関して、Ｘ２ａ及びＸ３ａは、単結合によって結合されており、Ｘ５ａ及びＸ６ａは、二重結合によって結合されており、Ｘ４ｃ及びＸ５ｃは、単結合によって結合されているが、これらの基間の結合は、化学構造中の原子標識によって隠され得る。異なるスタイルを使用して、式Ｉは以下のように描かれて、結合を示し得る。
Figure 2024520643000003
更に、化学構造において「ＣＦ３」又は「Ｆ３Ｃ」として示される置換基は、その描写が化学構造において現れるかどうかにかかわらず、トリフルオロメチル置換基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含み、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」基は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素環原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）飽和炭化水素ラジカルを指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」基は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、指定された数の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」基は、式－ＯＲａのラジカルであり、式中、Ｒａは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、不飽和を含まず、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる二価の直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは２つの単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換される」という用語は、非置換であるか、又はその後に特定される置換基で置換される基を指す。例えば、「必要に応じて１～２個のハロで置換される基」は、非置換であるか、１個のハロ基で置換されるか、又は２個のハロ基で置換されるかのいずれかである。
別段の指定がない限り、本発明の化合物は、化学名又は化学構造によって特定されるかどうかにかかわらず、本明細書に提供される化学名及び化学構造によって特定される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、二重結合異性体（例えば、（Ｚ）及び（Ｅ））、立体構造異性体、及び互変異性体を含む。更に、単立体異性体、二重結合異性体、立体構造異性体、及び互変異性体、並びに立体異性体、二重結合異性体、立体構造異性体、及び互変異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線ではない直線の結合は、
Figure 2024520643000004
立体中心の立体配置が不特定であることを示す。化合物は、立体中心に、任意の立体配置、又は立体配置の混合物を有し得る。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線又は破線の直線の結合は、
Figure 2024520643000005
太線又は破線の直線結合が付着している他の立体中心に対する、キラル中心の相対立体化学を示す。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線又は破線のくさび形の結合は、
Figure 2024520643000006
太線又は破線のくさび形の結合が結合している他の立体中心に対する、立体中心の絶対立体化学、並びに立体中心の相対立体化学を示す。
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒａｃ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、化合物のラセミ混合物を指す。「ｒａｃ－」接頭辞を有する化合物において、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－指定子は、化合物の相対立体化学を反映する。
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒｅｌ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、未知の絶対立体配置の単一のエナンチオマーを指す。「ｒｅｌ－」接頭辞を有する化合物において、化学名中の（Ｒ）及び（Ｓ）－の指定子は、化合物の相対立体化学を反映するが、必ずしも化合物の絶対立体化学を反映するわけではない。所与の立体中心の相対立体化学が未知である場合、立体化学指定子は提供されない。いくつかの例では、いくつかの立体中心の絶対立体配置が既知であるが、一方で他の立体中心の相対立体配置のみが既知である。これらの例では、既知の絶対立体配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、アスタリスク（＊）、例えば、（Ｒ＊）－及び（Ｓ＊）－で印付けられるが、一方で、未知の絶対立体配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、そのように印付けされない。未知の絶対立体配置の立体中心に関連する印付けされていない立体化学指定子は、未知の絶対立体配置の他の立体中心に対してそれらの立体中心の相対立体化学を反映するが、既知の絶対立体配置の立体中心に対する相対立体化学を必ずしも反映するものではない。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。「化合物」という用語は、分子の集合を含む所与の試料の純度に関係なく、こうした分子の集合を含む。したがって、「化合物」という用語は、純粋な形態の、１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、コロイド、又は医薬組成物、又は剤形）中の、又は水和物、溶媒和物、若しくは共結晶の形態のこうした分子の集合を含む。
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有さない固体材料を指す。非晶質固体は、概して、明確に定義された配置、例えば、分子充填が存在せず、長距離秩序も存在しないように、分子が無作為に配置されている、ガラス又は過冷却された液体である。非晶質固体は、概して、むしろ等方的である、すなわち、全ての方向において同様の特性を呈し、明確な融点を有さない。代わりに、それらは典型的には、加熱時にガラス状の非晶質状態から過冷却された液体非晶質状態への遷移を示すガラス転移温度を呈する。例えば、非晶質物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性ピークを有さない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶性ではない）固体物質である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロー）が見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。いくつかの実施形態では、固体物質は非晶質化合物を含み得、例えば、固体物質は、そのＸＲＰＤスペクトルにおける鋭い特徴的な結晶性ピークの欠如を特徴とし得る（すなわち、固体物質は結晶性ではないが、ＸＲＰＤによって決定されるような非晶質である）。代わりに、固体物質のＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られ得る。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの代表的な比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。非晶質化合物を含む固体材料は、例えば、純粋な結晶性固体の溶融の範囲と比較して、固体材料の溶融のより幅広い温度範囲によって特徴付けられ得る。例えば、固体ＮＭＲなどの他の技術を使用して、結晶形態又は非晶質形態を特徴付けてもよい。
本明細書及び特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、指定された元素の任意の安定同位体を表すことが意図される。実施例において、原子が本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない場合、特定の同位体中のその原子を濃縮するための努力は行われず、したがって、当業者であれば、こうした原子が、指定された元素のおよそ天然存在度の同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、同位体を指す場合、同位体が自発的な放射性崩壊を受けることが知られていないことを意味する。安定な同位体としては、Ｖ．Ｓ．Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが特定されない同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「Ｈ」は水素を指し、水素の任意の安定同位体、すなわち１Ｈ及びＤを含む。実施例において、原子が「Ｈ」として指定される場合、水素の特定の同位体中のその原子を濃縮する試みは行われず、したがって、当業者であれば、こうした水素原子が、水素のおよそ天然存在量同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「１Ｈ」は、プロチウムを指す。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩中の原子がプロチウムとして指定される場合、プロチウムは、指定位置において、少なくともプロチウムの天然存在量濃度で存在する。
本明細書で使用される場合、「Ｄ」、「ｄ」、及び「２Ｈ」は、重水素を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、指定された要素のおよそ天然存在量同位体組成で各構成原子を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、指定された元素（「同位体標識」化合物及び塩）の最も豊富な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含む。市販されており、本発明に適した安定同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、及びリンの同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、及び３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。
同位体標識化合物及び塩は、薬剤としてを含む、いくつかの有益な方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されている。重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、治療上有用であり、非２Ｈ標識化合物よりも潜在的な治療上の利点を有する。概して、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載の速度論的同位体効果のため、同位体標識されていないものと比較してより高い代謝安定性を有し得る。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の増加又はより低い投与量に直接変換され、これはほとんどの状況下で本発明の好ましい実施形態を表す。同位体標識化合物及び塩は、通常、合成スキーム、実施例、及び関連する説明に開示される手順を実施し、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物に置き換えることによって調製することができる。
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、一次速度論的同位体効果によって、化合物の酸化的代謝速度を操作することができる。一次動力学的同位体効果とは、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、次いで、反応に関与する共有結合の基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、それゆえに、律速結合切断の減少がもたらされる。結合切断が多生成物反応の配位に沿って鞍点領域内又はその近くで生じる場合、生成物分布比が大幅に変化する可能性がある。例えば、重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合している場合、ｋＨ／ｋＤの速度差＝２～７が典型的である。更なる考察のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照されたい。
本発明の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩の所与の位置に組み込まれた同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、同位体標識化合物（又は塩）中の所与の位置での同位体の存在量と同位体の天然存在量との間の比を意味する。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩中の原子が重水素として指定される場合、かかる化合物（又は塩）は、少なくとも３０００（約４５％の重水素組み込み）のかかる原子に対する同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施形態では、同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（約５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（約６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（約６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（約７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（約８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（約９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（約９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（約９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（約９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（約９９．５％の重水素組み込み）である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2024520643000007
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物
Figure 2024520643000008
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物
Figure 2024520643000009
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物
Figure 2024520643000010
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、及び（Ｉ－Ｂ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａは、Ｎ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ３ａは、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎは、０である。他の実施形態では、Ｘ３ａは、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ４ａは、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎは、０である。他の実施形態では、Ｘ４ａは、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａ及びＸ４ａの一方は、Ｎであり、他方は、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａは、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである。１つのこうした実施形態では、化合物は、以下である。
この化合物において、ＲＡは、Ｈであり、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ１は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ１は、Ｈ又はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ１は、ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ２は、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、又はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、ＣＨ３又はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、及び（Ｉ－Ｂ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ハロ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３ｃは、ハロ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｆであり、他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、及び（Ｉ－Ｂ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｃは、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、及び（Ｉ－Ｂ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、及び（Ｉ－Ｂ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ２ＣＨ３又はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＯＣＨ２ＣＨ３又はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ１は、ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｂ－１）のうちのいずれか１つの化合物、又はその任意の実施形態、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。



いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000016
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、このため、その用語が本明細書で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000017
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、その用語が本明細書で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000018
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、このため、その用語が本明細書で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000019
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、このため、その用語が本明細書で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000020
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、このため、その用語が本明細書で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000021
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、このため、その用語が本明細書で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
Figure 2024520643000022
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、「本発明の化合物」であるとみなされ、このため、その用語が本明細書で使用される。
塩、組成物、使用、製剤、投与、及び追加の薬剤
薬学的に許容される塩及び組成物
本明細書で議論されるように、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である、化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、したがって、本化合物及びその薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む疾患、障害、及び状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物又は阻害活性代謝物若しくはその残基を直接的又は間接的のいずれかで提供することが可能である、任意の非毒性の塩を含む。塩は、純粋な形態、１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、又はコロイド）、又は水和物、溶媒和物、若しくは共結晶の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、「阻害活性代謝物又はその残基」という用語は、代謝物又はその残基が電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤でもあることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳細に薬学的に許容される塩を記載する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸並びに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩には、適切である場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、本発明の薬学的に許容される組成物は、加えて、本明細書で使用されるように、望まれる特定の剤形に適した、あらゆる全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散補助剤若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、本発明の化合物と不適合性になる場合を除いて、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース）、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び座薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤が挙げられ、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む医薬組成物を特徴とする。
化合物並びに薬学的に許容される塩及び組成物の使用
別の態様では、本発明は、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、腸の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、腸の疼痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、神経障害性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるものとする。
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷、複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経障害、がん化学療法誘発性神経障害、抗レトロウイルス療法誘発性神経障害、脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性頭痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、筋骨格系疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷疼痛、又は歯痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、特発性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、病的な咳の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、急性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、腱膜瘤切除術の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、ヘルニア縫合術の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、腹壁形成術の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、内臓痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、神経変性疾患の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群を含む。
更に別の態様では、本発明は、対象が、有効量の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、生体試料中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、生体試料を、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頚部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛、非悪性慢性骨痛、関節リウマチ、変形性関節症、脊髄狭窄症、神経障害性腰痛、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛症、顎関節痛、慢性内臓痛、腹部痛、脾臓の疼痛、ＩＢＳの疼痛、慢性及び急性頭痛の疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連神経障害、三叉神経痛、シャルコー・マリー・トゥース神経障害、遺伝性感覚神経障害、末梢神経損傷、痛みを伴う神経腫、異所性の近位及び遠位分泌物、神経根症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛、中枢性疼痛、脊髄損傷の疼痛、脳卒中後の疼痛、視床痛、幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）、難治性疼痛、急性疼痛、急性術後疼痛、急性筋骨格系疼痛、関節痛、機械性腰痛、頸部痛、腱鞘炎、損傷の疼痛、運動の疼痛、急性内臓痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア、胸痛、心臓痛、骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛、帝王切開の疼痛、急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛、急性間欠性疼痛、子宮内膜症、急性帯状疱疹の疼痛、鎌状赤血球症、急性膵炎、突出痛、口腔顔面痛、副鼻腔炎の疼痛、歯痛、多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛、うつ病での疼痛、ハンセン病の疼痛、ベーチェット病の疼痛、有痛脂肪症、静脈炎の疼痛、ギラン・バレー症候群の疼痛、痛む脚と動く足趾、ハグルンド症候群、肢端紅痛症の疼痛、ファブリー病の疼痛、膀胱及び泌尿生殖器疾患、尿失禁、病的な咳、過活動膀胱、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎（ＩＣ）、前立腺炎、局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型、広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
使用のための化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腸の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるものとする。
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とし、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷、複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経障害、がん化学療法誘発性神経障害、抗レトロウイルス療法誘発性神経障害、脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性頭痛を含む。
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、特発性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、病的な咳の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、急性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腱膜瘤切除術の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合術の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腹壁形成術の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、内臓痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群を含む。
別の態様では、本発明は、対象は、有効量の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、生体試料中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、方法は、生体試料を、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頚部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛、非悪性慢性骨痛、関節リウマチ、変形性関節症、脊髄狭窄症、神経障害性腰痛、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛症、顎関節痛、慢性内臓痛、腹部痛、脾臓の疼痛、ＩＢＳの疼痛、慢性及び急性頭痛の疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連神経障害、三叉神経痛、シャルコー・マリー・トゥース神経障害、遺伝性感覚神経障害、末梢神経損傷、痛みを伴う神経腫、異所性の近位及び遠位分泌物、神経根症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛、中枢性疼痛、脊髄損傷の疼痛、脳卒中後の疼痛、視床痛、幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）、難治性疼痛、急性疼痛、急性術後疼痛、急性筋骨格系疼痛、関節痛、機械性腰痛、頸部痛、腱鞘炎、損傷の疼痛、運動の疼痛、急性内臓痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア、胸痛、心臓痛、骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛、帝王切開の疼痛、急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛、急性間欠性疼痛、子宮内膜症、急性帯状疱疹の疼痛、鎌状赤血球症、急性膵炎、突出痛、口腔顔面痛、副鼻腔炎の疼痛、歯痛、多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛、うつ病での疼痛、ハンセン病の疼痛、ベーチェット病の疼痛、有痛脂肪症、静脈炎の疼痛、ギラン・バレー症候群の疼痛、痛む脚と動く足趾、ハグルンド症候群、肢端紅痛症の疼痛、ファブリー病の疼痛、膀胱及び泌尿生殖器疾患、尿失禁、病的な咳、過活動膀胱、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎（ＩＣ）、前立腺炎、局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型、広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頚椎症性神経根症、後頭神経痛、腋窩神経障害、橈骨神経障害、尺骨神経障害、腕神経叢障害、胸椎神経根障害、肋間神経痛、腰仙部神経根障害、腸骨鼠径神経痛、陰部神経痛、大腿神経障害、感覚異常性大腿痛、伏在神経障害、坐骨神経障害、腓骨神経障害、脛骨神経障害、腰仙部神経叢障害、外傷性神経腫の断端痛、又は切断手術後の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
薬剤の製造
別の態様では、本発明は、薬剤の製造のための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、腸の疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用を提供し、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷、複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経障害、がん化学療法誘発性神経障害、抗レトロウイルス療法誘発性神経障害、脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性ニューロパチーを含む。
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、特発性疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、病的な咳の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、急性疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合術の疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、腱膜瘤切除術の疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、腹壁形成術の疼痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、内臓痛の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患の対象における重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群を含む。
更に別の態様では、本発明は、化合物又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頚部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動の重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛、非悪性慢性骨痛、関節リウマチ、変形性関節症、脊髄狭窄症、神経障害性腰痛、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛症、顎関節痛、慢性内臓痛、腹部痛、脾臓の疼痛、ＩＢＳの疼痛、慢性及び急性頭痛の疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連神経障害、三叉神経痛、シャルコー・マリー・トゥース神経障害、遺伝性感覚神経障害、末梢神経損傷、痛みを伴う神経腫、異所性の近位及び遠位分泌物、神経根症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛、中枢性疼痛、脊髄損傷の疼痛、脳卒中後の疼痛、視床痛、幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）、難治性疼痛、急性疼痛、急性術後疼痛、急性筋骨格系疼痛、関節痛、機械性腰痛、頸部痛、腱鞘炎、損傷の疼痛、運動の疼痛、急性内臓痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア、胸痛、心臓痛、骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛、帝王切開の疼痛、急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛、急性間欠性疼痛、子宮内膜症、急性帯状疱疹の疼痛、鎌状赤血球症、急性膵炎、突出痛、口腔顔面痛、副鼻腔炎の疼痛、歯痛、多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛、うつ病での疼痛、ハンセン病の疼痛、ベーチェット病の疼痛、有痛脂肪症、静脈炎の疼痛、ギラン・バレー症候群の疼痛、痛む脚と動く足趾、ハグルンド症候群、肢端紅痛症の疼痛、ファブリー病の疼痛、膀胱及び泌尿生殖器疾患、尿失禁、病的な咳、過活動膀胱、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎（ＩＣ）、前立腺炎、局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型、広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛の重症度を治療又は軽減することに使用するための薬剤の製造のための本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頚椎症性神経根症、後頭神経痛、腋窩神経障害、橈骨神経障害、尺骨神経障害、腕神経叢障害、胸椎神経根障害、肋間神経痛、腰仙部神経根障害、腸骨鼠径神経痛、陰部神経痛、大腿神経障害、感覚異常性大腿痛、伏在神経障害、坐骨神経障害、腓骨神経障害、脛骨神経障害、腰仙部神経叢障害、外傷性神経腫の断端痛、又は切断手術後の疼痛の重症度の治療又は軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物の投与
本発明のある特定の実施形態では、「有効量」の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物は、上記に列挙される状態のうちの１つ以上の重症度を治療又は軽減するのに有効な量のものである。
本発明の方法による化合物、塩、及び組成物は、本明細書に列挙される疼痛又は非疼痛疾患のうちの１つ以上の重症度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、状態の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象間で変化する。本発明の化合物、塩、及び組成物は、必要に応じて、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という表現は、治療される対象に適切である物理的に個別の薬剤単位を指す。しかしながら、本発明の化合物、塩、及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、用いられる特定の化合物又は塩の活性、用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、一般健康、性別、及び食事、用いられる特定の化合物又は塩の投与時間、投与経路、及び排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物又は塩と組み合わせて又はそれらと同時に使用される薬剤、並びに医療技術分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている状態の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口的、直腸的、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は液滴によって）、経口又は鼻腔スプレーとして頬側などに投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物、塩、及び組成物は、所望の治療効果を得るために有効である、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回以上、経口投与又は非経口投与されてもよい。
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物又は塩に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性懸濁液又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルションであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液（米国薬局方）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによって調製される。
直腸投与又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物又は塩を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、かつしたがって直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスと混合することによって調製され得る座薬である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。かかる固形剤形において、活性化合物又は塩は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含んでもよく、必要に応じて、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、又は優先的に、活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
活性化合物又は塩はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。かかる固体剤形において、活性化合物又は塩は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤、例えば、打錠用滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の打錠用補助剤以外の追加の物質を含んでもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含んでもよく、必要に応じて、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、又は優先的に、活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物又は塩の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る場合に任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であるとして企図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の体内への制御送達を提供するという追加的な利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分散することによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
概して上述されるように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、化合物、塩、及び組成物は、ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が疾患、状態、又は障害に関与する疾患、状態、又は障害の重症度を治療又は軽減するために特に有用である。ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が特定の疾患、状態、又は障害に関与する場合、疾患、状態、又は障害はまた、ＮａＶ１．８媒介性疾患、状態、又は障害と称され得る。したがって、別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が疾患状態に関与する疾患、状態、又は障害の重症度を治療又は軽減するための方法を提供する。
ＮａＶ１．８の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、国際公開第ＷＯ２０１４／１２０８０８Ａ９号及び米国公開第２０１４／０２１３６１６Ａ１号（それらの両方は、参照によりそれらの全体が組み込まれる）、本明細書に記載される方法、並びに当業者に既知でありかつ利用可能である他の方法に概して記載される方法に従ってアッセイされてもよい。
追加の治療薬
本発明の化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、併用療法で用いることができ、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与することができることも理解されよう。併用レジメンで用いられる療法（治療又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は処置の適合性、並びに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。また当然のことながら、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、又は異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害作用の制御）。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療されている疾患又は状態に適切であると知られている。例えば、例示的な追加の治療薬としては、これらに限定されないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン、オキシカム、例えば、ピロキシカム、パラ－アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン、プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、フェナメート、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びピラゾール、例えば、フェニルブタゾン）、又はオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン）が挙げられる。更に、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つ以上の化合物の投与と併せて利用され得る。例えば、麻酔学（脊髄注入、神経遮断）、神経外科（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、又は精神学（認知方法－催眠、バイオフィードバック、又は行動方法）アプローチも利用され得る。追加の適切な治療薬又はアプローチは、概して、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ．Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社）２０１１、及びｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、追加の適切な治療薬は、以下から選択される：
（１）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロールファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、又はジフェリケファリン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルビプロフェン、イブプロフェン（限定されないが、静脈内イブプロフェン（例えば、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）を含む）、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（限定されないが、ケトロラクトロメタミン（例えば、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）を含む）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ＩＶメロキシカム（例えば、Ａｎｊｅｓｏ（登録商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン、又はゾメピラック；
（３）バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、又はチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン；
（６）鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、又はジクロラルフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフェナドリン；
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）若しくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン キニン、シス－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサン、又はペルジンフォテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－ｌ－ピペリジニル］－ｌ－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（ｌＨ）－キノリノンを含む）；
（９）アルファ－アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、又は４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環式抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン；
（１１）抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、又はバルプロエート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ－３、ＮＫ－２、又はＮＫ－１アンタゴニスト、例えば、（アルファＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ－ｇ］［ｌ，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（ｌＲ）－ｌ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－ｌ，２－ジヒドロ－３Ｈ－ｌ，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
（１５）コール－タール鎮痛剤、特にパラセタモール；
（１６）神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタン；
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン又はシバミド）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ－１５３００）；
（１８）ベータ－アドレナリン、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５－ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタン；
（２２）５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ－１００９０７）；
（２３）コリン性（ニコチン性）鎮痛剤、例えば、イソプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－１－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）、又はニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、トラマドールＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、ＩＶトラマドール、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－ｌ－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－ｌ－メチル－３－ｎ－プロピル－ｌ，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－ｌ，４－ジオン（ＩＣ－３５１又はタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－ｌ－イル－ｌ－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，ｌ－ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン－４－オン（バルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－ｌ－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－ｌ－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（ｌ－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（ｌ－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）アルファ－２－デルタリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（ｌ［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３－アミノ－メチル－ｂｉシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ｂｉシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（ｌ－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプタｙｌ］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（ｌ－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸；
（２７）カンナビノイド、例えば、ＫＨＫ－６１８８；
（２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イオキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン；
（３１）デュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
（３２）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプテン酸、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリル；２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミジン、ＮＸＮ－４６２、又はグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－ｌＨ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－ｌ－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又は４－［（１５）－ｌ－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、ｌ－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）、又はＤＰＣ－１１８７０；
（３６）５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジレウトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－１－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）、又は２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－１，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム（ＺＲＳ－２０１）、又は酢酸エスリカルバゼピン；
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３ ＢＩＩＢ－０７４（Ｖｉｘｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ＢＩＩＢ－０９５、ＡＳＰ－１８０７、ＤＳＰ－３９０５、ＯＬＰ－１００２、ＲＱ－００４３２９７９、ＦＸ－３０１、ＤＷＰ－１７０６、ＤＷＰ－１７０６１、ＩＭＢ－１１０、ＩＭＢ－１１１、ＩＭＢ－１１２並びにＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）；ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２／１９６８６９）；ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２／２４５１３６）；ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２／２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４／１８７５３３）、ＷＯ２０１１／０２６２４０（ＵＳ２０１２／２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５／００５３０４）、ＷＯ２０２０／１１７６２６、及びＣＮ１１１２１７７７６に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３８ａ）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１’－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１’－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン，４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミド、又は（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン。
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＰＦ－０４５３１０８３、ＰＦ－０６３７２８６５、並びに例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４２９６３１３）、ＵＳ２０１３／０３０３５３５、ＷＯ２０１３／１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１１４２５０（ＵＳ２０１３／２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４／２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４／２２８３７１）、ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４／２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６０１５２５６１）、ＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５０１６６５８９）、ＷＯ２０１９／０１４３５２（ＵＳ２０１９／００１６６７１）、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＷＯ２０２０／１４６６８２、ＷＯ２０２０／１４６６１２、ＷＯ２０２０／０１４２４３、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０１４０４１１）、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＣＮ１１２３９０７４５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＣＮ１１２４４１９６９、及びＣＮ１１２４７９９９６（ＷＯ２０２１／０４７６２２）に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３９ａ）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、［４－［［２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－２－オキソ－１－ピリジル］メチルリン酸二水素、２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、（４－（２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルリン酸二水素、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）安息香酸、Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－シアノ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニ
ル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－（２－フルオロ－６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリンアミド、又は４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（４０）組み合わせたＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＤＳＰ－２２３０、Ｌｏｈｏｃｌａ２０１、又はＢＬ－１０２１；
（４１）５－ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
（４２）ＴＰＲＶ１受容体アゴニスト、例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
（４３）ニコチン受容体アンタゴニスト、例えば、バレニクリン；
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、Ｚ－１６０；
（４５）神経成長因子アンタゴニスト、例えば、タンネズマブ；
（４６）エンドペプチダーゼ刺激剤、例えば、センレボターゼ；
（４７）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ＥＭＡ－４０１；
（４８）アセトアミノフェン（限定されないが、静脈内アセトアミノフェン（例えば、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標））を含む）；
（４９）ブピバカイン（限定されないが、ブピバカインリポソーム注射用懸濁液（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））ブピバカインＥＲ（Ｐｏｓｉｍｉｒ）、ブピバカインコラーゲン（Ｘａｒａｃｏｌｌ）、及び経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））を含む）、並びに
（５０）ブピバカイン及びメロキシカムの組み合わせ（例えば、ＨＴＸ－０１１）。
一実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｖ－１１６５１７、プレガバリン、徐放性プレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））から選択される。ケタミン／アミトリプチリン局所用クリーム（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ－９２３、ペランパネル（Ｅ－２００７）、ラルフィナミド、経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２、ＪＮＪ－１０２３４０９４（カリスバメイト（Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ））、ＢＭＳ－９５４５６１、又はＡＲＣ－４５５８。
別の実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｎ－（６－アミノ－５－（２，３，５－トリクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－（６－アミノ－５－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；又は３－（（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンから選択される。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＧｌｙＴ２／５ＨＴ２阻害剤、例えば、Ｏｐｅｒａｎｓｅｒｉｎ（ＶＶＺ１４９）、ＴＲＰＶモジュレーター、例えば、ＣＡ００８、ＣＭＸ－０２０、ＮＥＯ６８６０、ＦＴＡＢＳ、ＣＮＴＸ４９７５、ＭＣＰ１０１、ＭＤＲ１６５２３、又はＭＤＲ６５２、ＥＧＲ１阻害剤、例えば、Ｂｒｉｖｏｇｌｉｄｅ（ＡＹＸ１）、ＮＧＦ阻害剤、例えば、タネズマブ、ファシヌマブ、ＡＳＰ６２９４、ＭＥＤＩ７３５２、Ｍｕオピオイドアゴニスト、例えば、セブラノパドール、ＮＫＴＲ１８１（オキシコデゴル）、ＣＢ－１アゴニスト、例えば、ＮＥＯ１９４０（ＡＺＮ１９４０）、イミダゾリン１２アゴニスト、例えば、ＣＲ４０５６、又はｐ７５ＮＴＲ－Ｆｃモジュレーター、例えば、ＬＥＶＩ－０４から選択される。
別の実施形態では、追加の治療薬は、オリセリジン又はロピバカイン（ＴＬＣ５９０）である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＳＴ－２４２７又はＳＴ－２５７８、並びにＷＯ２０１０／１２９８６４、ＷＯ２０１５／１５７５５９、ＷＯ２０１７／０５９３８５、ＷＯ２０１８／１８３７８１、ＷＯ２０１８／１８３７８２、ＷＯ２０２０／０７２８３５、及びＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示されるＮａＶ１．７遮断薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されるＮａＶ１．７遮断薬である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＡＳＰ１８０７１、ＣＣ－８４６４、ＡＮＰ－２３０、ＡＮＰ－２３１、ＮＯＣ－１００、ＮＴＸ－１１７５、ＡＳＮ００８、ＮＷ３５０９、ＡＭ－６１２０、ＡＭ－８１４５、ＡＭ－０４２２、ＢＬ－０１７８８１、ＮＴＭ－００６、オピランセリン（Ｕｎａｆｒａ（商標））、ブリボリジド、ＳＲ４１９、ＮＲＤ．Ｅ１、ＬＸ９２１１、ＬＹ３０１６８５９、ＩＳＣ－１７５３６、ＮＦＸ－８８、ＬＡＴ－８８８１、ＡＰ－２３５、ＮＹＸ２９２５、ＣＮＴＸ－６０１６、Ｓ－６００９１８、Ｓ－６３７８８０、ＲＱ－００４３４７３９、ＫＬＳ－２０３１、ＭＥＤＩ７３５２、又はＸＴ－１５０である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、Ｏｌｉｎｖｙｋ、Ｚｙｎｒｅｌｅｆ、Ｓｅｇｌｅｎｔｉｓ、Ｎｅｕｍｅｎｔｕｍ、Ｎｅｖａｋａｒ、ＨＴＸ－０３４、ＣＰＬ－０１、ＡＣＰ－０４４、ＨＲＳ－４８００、Ｔａｒｌｉｇｅ、ＢＡＹ２３９５８４０、ＬＹ３５２６３１８、Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ、ＴＲＶ０４５、ＲＴＡ９０１、ＮＲＤ１３５５－Ｅ１、ＭＴ－８５５４、ＬＹ３５５６０５０、ＡＰ－３２５、テトロドトキシン、Ｏｔｅｎａｐｒｏｘｅｓｕｌ、ＣＦＴＸ－１５５４、Ｆｕｎａｐｉｄｅ、ｉＮ１０１１－Ｎ１７、ＪＭＫＸ０００６２３、ＥＴＸ－８０１、又はＡＣＤ４４０である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５７４９０、ＷＯ２０２１／２５７４２０、ＷＯ２０２１／２５７４１８、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２２／０３７６４１、ＷＯ２０２２／０３７６４７、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＷＯ２０１４／１２０８０８、ＷＯ２０１５／０８９３６１、ＷＯ２０１９／０１４３５２、ＷＯ２０２１／１１３６２７、ＷＯ２０１３／０８６２２９、ＷＯ２０１３／１３４５１８、ＷＯ２０１４／２１１１７３、ＷＯ２０１４／２０１２０６、ＷＯ２０１６／１４１０３５、ＷＯ２０２１／２５２８１８、ＷＯ２０２１／２５２８２２、及びＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１３／０８６２２９に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１３／１３４５１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１４／２１１１７３に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１４／２０１２０６に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１６／１４１０３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８２２に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示される化合物である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、上記で特定されるＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬などのナトリウムチャネル阻害剤（ナトリウムチャネル遮断薬としても知られる）である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物中で通常投与される量以下であってもよい。現在開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中で通常存在する量の約１０％～１００％の範囲であってもよい。
本発明の化合物及び塩又はその薬学的に許容される組成物はまた、人工器官、人工弁、血管グラフト、ステント、及びカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。したがって、本発明は、別の態様では、概して上述される本発明の化合物又は塩、並びに本明細書のクラス及びサブクラス、並びに当該埋め込み型装置をコーティングするのに好適な担体を含む、埋め込み型装置をコーティングするための組成物を含む。更に別の態様では、本発明は、概して上述される本発明の化合物又は塩、並びに本明細書のクラス及びサブクラス、並びに当該埋め込み型装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置を含む。好適なコーティング及びコーティングされた埋め込み型装置の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はそれらの組み合わせの好適なトップコーティングによって更に覆われて、組成物中に徐放性の特性を付与し得る。
本発明の別の態様は、生体試料又は対象においてＮａＶ１．８活性を阻害することに関し、この方法は、対象に投与すること、又は当該生体試料を本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、並びに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
生体試料中のＮａＶ１．８活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。かかる目的の例としては、これらに限定されないが、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムチャネルの研究、並びに新しいナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、実施例に記載の方法、他の類似の方法、及び当業者に既知の他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者であれば理解するであろうように、以下に記載の方法における中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って付加又は除去されてもよい。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．２００６）に詳細に記載されている。
本発明の化合物の放射性標識された類似体
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射性標識された類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射性標識された類似体」という用語は、１つ以上の原子が本発明の化合物中に存在する原子の放射性同位体で置き換えられていることを除いて、その全ての実施形態を含む、本明細書に記載の本発明の化合物と同一である化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「放射性同位体」という用語は、自発的な放射性崩壊を受けることが知られている元素の同位体を指す。放射性同位体の例としては、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、並びにＶ．Ｓ Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが同定される同位体が挙げられる。
放射性標識された類似体は、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイを含む、いくつかの有益な方法で使用することができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）標識及び／又は炭素－１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的単純な調製及び優れた検出能のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに有用であり得る。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、放射性標識された類似体の薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、放射性標識された類似体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、有効量の放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物を投与することを含む、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法、並びに疼痛を含む様々な疾患及び障害の重症度を治療又は軽減する方法に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、使用するための、放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、薬剤の製造のための放射性標識された類似体、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、併用療法で用いられ得る。
列挙された実施形態
本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、また本開示の実施をとおして、明らかとなる。本開示の化合物及び方法は、以下の列挙された条項のいずれかの実施形態として記載され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない範囲で、本明細書に記載のいずれの他の実施形態とも関連して使用することができる。
１．式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024520643000023
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ３ａ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、
Ｘ４ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ４ａ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、
Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｎが、０又は１であり、
ＲＡが、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２の一方が、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、他方が、Ｈであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｌ１が、結合又はＯであり、
Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ３ａ及びＸ４ａの少なくとも一方が、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ３ａ、又はＣ－Ｒ４ａであり、
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２．化合物が、式（Ｉ－Ａ）
Figure 2024520643000024
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３．化合物が、式（Ｉ－Ａ－１）
Figure 2024520643000025
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
４．化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
Figure 2024520643000026
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
５．化合物が、式（Ｉ－Ｂ－１）
Figure 2024520643000027
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
６．Ｘ２ａが、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、条項１、２、又は４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
７．Ｘ３ａが、Ｎ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである、条項１～６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
８．Ｘ３ａが、Ｎである、条項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｘ３ａが、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎが、０である、条項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１０．Ｘ３ａが、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎが、１である、条項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１１．Ｘ４ａが、Ｎ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである、条項１～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１２．Ｘ４ａが、Ｎである、条項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１３．Ｘ４ａが、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎが、０である、条項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１４．Ｘ４ａが、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎが、１である、条項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１５．Ｘ３ａ及びＸ４ａの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃ－ＣＯＮＲ２又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである、条項１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ５ｂ１が、ＣＨ３又はＣＦ３である、条項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ５ｂ２が、ＣＨ３又はＣＦ３である、条項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ２ｃが、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである、条項１～１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２１．Ｒ２ｃが、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である、条項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ２ｃが、ＣＨ３又はＯＣＨ３である、条項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ３ｃが、ハロ又はＣ１－Ｃ６アルキルである、条項１～２２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ３ｃが、Ｆである、条項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ３ｃが、ＣＨ３である、条項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ４ｃが、ハロである、条項１～２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ４ｃが、Ｆである、条項２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ５ｃが、Ｈである、条項１～２７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ６ｃが、Ｈである、条項１～２８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ４ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、条項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３１．Ｒ４ｂ２が、ＯＣＨ２ＣＨ３又はＯＣＨ３である、条項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ４ｂ２が、ＯＣＨ３である、条項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３３．Ｒ４ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、条項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３４．Ｒ４ｂ１が、ＯＣＨ２ＣＨ３又はＯＣＨ３である、条項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３５．Ｒ４ｂ１が、ＯＣＨ３である、条項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３６．表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３７．非塩形態である、条項１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
３８．治療有効量の条項１～３６のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項３７に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
３９．条項１～３２のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項３７に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
４０．対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、条項１～３６のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項３７に記載の化合物、又は条項３８若しくは３９に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
４１．電位依存性ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．８である、条項４０に記載の方法。
４２．慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の対象における重症度を治療又は軽減する方法であって、有効量の条項１～３６のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項３７に記載の化合物、又は条項３８若しくは３９に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
４３．方法が、神経障害性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減することを含む、条項４２に記載の方法。
４４．神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛を含む、条項４３に記載の方法。
４５．神経障害性疼痛が、小径線維ニューロパチーを含む、条項４３に記載の方法。
４６．神経障害性疼痛が、特発性小径線維ニューロパチーを含む、条項４３に記載の方法。
４７．神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチーを含む、条項４３に記載の方法。
４８．糖尿病性ニューロパチーが、糖尿病性末梢ニューロパチーを含む、条項４２に記載の方法。
４９．方法が、筋骨格系疼痛の対象における重症度を治療又は軽減することを含む、条項４２に記載の方法。
５０．筋骨格系疼痛が、変形性関節症の疼痛を含む、条項４９に記載の方法。
５１．方法が、急性疼痛の対象における重症度を治療又は軽減することを含む、条項４２に記載の方法。
５２．急性疼痛が、急性術後疼痛を含む、条項５１に記載の方法。
５３．方法が、術後の疼痛の対象における重症度を治療又は軽減することを含む、条項４２に記載の方法。
５４．術後の疼痛が、腱膜瘤切除術の疼痛を含む、条項５３に記載の方法。
５５．術後の疼痛が、腹壁形成術の疼痛を含む、条項５３に記載の方法。
５６．術後の疼痛が、ヘルニア縫合術の疼痛を含む、条項５３に記載の方法。
５７．方法が、内臓痛の対象における重症度を治療又は軽減することを含む、条項４２に記載の方法。
５８．当該対象が、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される、条項４０～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．薬剤としての、条項１～３６のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項３３に記載の化合物、又は条項３８若しくは３９に記載の医薬組成物の使用。
一般的な方法 １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）などの適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。
化合物純度、保持時間、及びエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）データを、ＬＣ／ＭＳ分析によって決定した。（２．１×５ｍｍ、１．７μｍの粒子）ガードカラム（ｐｎ：１８６００３９７８）を有するＷａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒子）（ｐｎ：１８６００２８７７）及び４．４５分にわたる２～９８％移動相Ｂの二重勾配ランを使用して、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％水酸化アンモニウムを含む１０ｍＭギ酸アンモニウム）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝０．６ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝４５℃。
Ｘ線粉末回折分析法：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、密封管源及びＰＩＸｃｅｌ ３Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、透過モードで、室温で行った。Ｘ線発生装置を、銅放射（１．５４０６０Å）により、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作させた。粉末試料を、マイラーフィルムを有する９６ウェル試料ホルダー上に配置し、機器にロードした。試料を、０．０１３１３０３°の刻み幅及び１刻み当たり４９秒で、約３°～約４０°２θの範囲にわたってスキャンした。
略語
別段の記載がない限り、又は文脈により別段の定めがない限り、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されたい。

実施例１
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（１）

ステップ１及び２：
ＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（１７．４０ｍＬ、１２８．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－オン（中間体Ｈ）（２０．０ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１４０．０ｍＬ）中のＮａＨ（１０．８ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ガス発生を定常速度に、内部温度を４０℃未満に維持する速度で、１時間かけて添加した。完全に添加し終わったら、混合物を一晩６０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷／水（４００ｍｌ、２０体積）中に注いだ。溶液の測定されたｐＨは１１～１２であった。混合物をＭＴＢＥ（５体積、１００ｍｌ）で２回抽出した。得られた水溶液を６Ｍ ＨＣｌ（２５体積、５００ｍｌ）溶液に注いで、ｐＨが１であることを確認した。混合物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ、５体積）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、褐色の油を得て、これを次のステップでそのまま使用した。油を純ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中で可溶化し、Ｈ２ＳＯ４（１．４ｍＬ、２６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度まで３時間加熱した。更なる量のＨ２ＳＯ４（５．５ｍＬ、１０３．２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一晩続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮（３０ｍｂａｒ及び３５℃）して、褐色の油を得た。粗油状物をＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配した。水相をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮（２５０ｍｂａｒ、３２℃）して、１５．５重量％のＤＣＭを含む褐色油状の（Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（３０．３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：
ボランジメチルスルフィド（２Ｍを２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（７．９２ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液を３．３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に３分かけて滴加した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加して反応物をクエンチし、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈した。総を分離させ、水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をシリカ（５０ｇ）のプラグに通し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中０から１００％のＭＴＢＥ）により精製して、（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（４．７ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４０．０６０９４，実測値２４２．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分．
ステップ４：
Ｐｒｏｔｏｎ－ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン；４２ｇ、１９６．０ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキシニウム（３０ｇ、２０２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（１６．２ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に連続して添加した。反応混合物を、周囲温度の暗所で３日間撹拌した後、ＳＣＸ－２カートリッジに通し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０から５０％のＭＴＢＥ）により精製して、（４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（１６．６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．０６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：
硝酸銀（１０．９ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１５．９ｇ、７０．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（１９．６ｇ、６４．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。反応物を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を濾過し、濾液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８×１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、淡黄色針状の（４Ｒ，５Ｒ）－３－ヨード－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（６ｇ）を得た。未だ生成物を含んでいる母液を、フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中０から３０％のＭＴＢＥ）により精製して、更に６．８ｇの生成物を得た。合計１２．８ｇ（５３％）の（４Ｒ，５Ｒ）－３－ヨード－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．４２－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７９．９７３２４，実測値３８１．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９３分．
ステップ６：
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－３－ヨード－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（６ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３．９ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９９０ｍｇ、０．８５６７ｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液を２５ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間、７０℃で２時間、次に１００℃（還流）で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨ１に酸性化し、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２ＳＯ４（９００μＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で３時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０から３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（３．３ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９６．０９９６、実測値３９５．５（Ｍ－１）－；保持時間：１．０３分．
ステップ７：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃカートリッジを嵌めたＨ立方体に３．５時間循環させた。反応を、０．５ｍＬ／分の流量で、１００℃及び８０バールの水素で行った。得られた溶液を真空濃縮して、結晶性固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（３０４ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９８．１１５２６、実測値３９９．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９９分．
ステップ８：
ＫＯｔ－Ｂｕ（３．０ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（３．４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加することによってｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、淡黄色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．８１ｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７０．０８３９５、実測値３６９．７（Ｍ－１）－；保持時間：０．４９分．
ステップ９：
酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％溶液、１８０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を密封容器中１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（１００ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０４．１３２、実測値５０５．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９２分．
ステップ１０：
メタノールアンモニア（７Ｍを１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（７１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２．５日間撹拌した。更なる量のメタノールアンモニア（７Ｍを１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で更に２４時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上でＤａｉｃｅｌ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（６分で１５％から２２％のＭｅＯＨの勾配、８５ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ、次に４０％のＭｅＯＨに傾斜；２０ｍＭアンモニア）を使用するキラルＳＦＣにより精製して、黄色固体状の４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（１，４７０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８９．１３２３２，実測値４９０．５（Ｍ＋１）＋；４８８．７（Ｍ－１）－；保持時間：３．０８分．
以下の化合物を、ステップ４が不要であったことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して作製した。化合物２の場合、アミドカップリングのステップ９に使用した条件は、実施例２のステップ１１で使用した条件であった。化合物３の場合、ピリダジン－４－アミンを、ステップ９において、４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチルの代わりにアミドカップリングパートナーとして使用し、ステップ１０は不要であった。
以下の化合物を、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのステップ６においてカップリングパートナーとして（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して作製した。アミドカップリングのステップ９において、ピリダジン－４－アミンをカップリングパートナーとして使用した。ステップ１０は不要であった。
化合物４を、Ｘ線粉末回折によって分析し、非晶質であると決定した（図１を参照されたい）。
以下の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのステップ６においてカップリングパートナーとして（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して作製した。アミドカップリングのステップ９を、当技術分野で周知の条件である、溶媒としてのアセトニトリル中の過剰なＴＣＦＨと１－メチルイミダゾールとの組み合わせからの高度に反応性のアシルイミダゾリウムイオンのインサイツ生成、カップリングパートナーとして過剰な４－アミノピコリン酸メチルを使用して、２時間かけて周囲温度で実施した。
以下の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのステップ６においてカップリングパートナーとして（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して作製した。（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（中間体Ｃ）を、アミドカップリングのステップ９においてカップリングパートナーとして使用し、酢酸エチルを酢酸イソプロピルの代わりに溶媒として使用した。ステップ１０を、ＴＨＦ及び水の４：１混合物中の過剰なＴＦＡを溶媒として使用して、５０℃で一晩実施する脱保護ステップで置き換えた。
以下の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングステップ６を、溶媒としての１，４－ジオキサン及び水の１０：１混合物中、（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）ボロン酸をカップリングパートナーとして、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭを触媒として、Ｋ３ＰＯ４を塩基として使用して５０分かけて５０℃で実施したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して作製した。水素化ステップ７を、溶媒としてのエタノール中のＰｅａｒｌｍａｎ触媒の存在下で、１９バールの水素を用いて４８時間かけて実施した。アミドカップリングステップ９に使用した条件は、反応の第２部において溶媒としてＮＭＰを使用した実施例２のステップ１１で使用した条件であった。
実施例２
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（８）

ステップ１：
塩化アセチル（９．４ｍＬ、１３２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパン酸エチル（１０ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を周囲温度に加温し、２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－アセトキシプロパン酸エチル（１３．６ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アセトキシプロパン酸エチル（１３．６ｇ、８４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍを２０４ｍＬ、２０４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で３０分間かけて添加した。混合物をこの温度で９０分間撹拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を真空濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、固体状の（Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（８ｇ、８３％）を得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｑ，Ｊ＝６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：
ＣＨＣｌ３（４５０ｍＬ）中の臭素（３．７ｍＬ、７１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨＣｌ３（２８０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（７．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応が完了するまでこの温度で撹拌を継続した。形成された沈殿物を濾過により収集して、（Ｓ）－３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１１．１５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず．
ステップ４：
トリフリン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍを７．８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２７ｍＬ）中のＴＰＰＯ（４．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。１５分間撹拌した後、沈殿物が形成された。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に添加した。無色の沈殿物が溶解した後、ＭｅＯＨ（３８０μＬ、９．３８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロ亜鉛（３．６ｍＬ、３８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空濃縮して、（Ｓ）－３－ブロモ－４－メトキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１．５５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．７８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：
Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（９２６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４．２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－４－メトキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（８５０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に連続して添加した。混合物を窒素でフラッシュし、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（６００ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７０．０７０３７，実測値２７１．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５８分．
テップ６：
二塩化ニッケル六水和物（５１０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４０６ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）及びＴＨＦ（４．６ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン（５８０ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－４０℃で連続して添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（５７５ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｑｄ，Ｊ＝６．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７２．０８６０３，実測値２７３．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６６分．
ステップ７：
ＤＩＢＡＬ（１Ｍを２．５ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（５７５ｍｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。１時間－７８℃で撹拌した後、更なる量のＤＩＢＡＬ（１Ｍを２．５ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応完了時に、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）及びロッシェル塩溶液（３０％ｗ／ｗ、４ｍＬ）を添加することにより、混合物をクエンチした。この混合物１時間撹拌した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－オール（５８０ｍｇ、１００％）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７４．１０１６５，実測値２５８．５ （Ｍ－ＯＨ）＋；保持時間：２．３４分．
ステップ８：
ＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（８８０ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－オール（５８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で連続して添加した。反応完了時に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ２位でのエピマーの混合物として（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（２６０ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１６．１１２２４，実測値２５８．５（Ｍ－ＯＡｃ）＋；保持時間：２．９４分．
ステップ９：
ＴＭＳＣＮ（２８０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．ＯＥｔ２（４６．５％ｗ／ｗを３３０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で連続して滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、周囲温度に加温した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を分離させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた油をＤＣＭに溶解させ、セライトのパッドを通して濾過した。液を真空濃縮した。残留物を、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍを２．５ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、飽和クエン酸水溶液を添加することによりクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。完全な加水分解の後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解させた。溶液を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、主立体異性体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１６．１１２２４，実測値３１７．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８分．
ステップ１０：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応完了時に、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。水相を、ｐＨ０になるまで１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、単一の鏡像異性体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；酸ＯＨは観察されず．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０２．０９６６，実測値３０１．４（Ｍ－１）－；保持時間：１．５１分．
ステップ１１及び１２：
塩化オキサリル（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を、３０分かけて周囲温度に加温し、真空濃縮した。ＤＣＭ（３００μＬ）中に再溶解させた残留物を、ＤＣＭ（３００μＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を２時間かけて周囲温度に加温した。混合物を、水及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を一滴添加することによりクエンチし、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（５５ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３６．１４４６，実測値４３７．３（Ｍ＋１）＋；４３５．４（Ｍ－１）－；保持時間：２．７７分．
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（５５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をメタノールアンモニア（７Ｍを５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（８、１４０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝４．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２１．１４４９３，実測値４２２．５（Ｍ＋１）＋；４２０．５（Ｍ－１）－；保持時間：２．６２分．
アミドカップリング工ステップ１１において異なるカップリングパートナーを使用し、化合物９の場合、ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－４－アミン（中間体Ｄ、キラルＳＦＣ分離からの第１の溶出ピーク）をアミドカップリングステップ１１においてカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。化合物１０の場合、ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－４－アミン（中間体Ｅ、キラルＳＦＣ分離からの第２の溶出ピーク）を、アミドカップリングステップ１１においてカップリングパートナーとして使用した。ステップ１２を、ＤＣＭ中の過剰なＴＦＡを溶媒として使用した脱保護ステップで置き換えた。
アミドカップリングステップ１１でｒａｃ－２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－４－アミンを、カップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１２は不要であった。ステップ１１からのジアステレオ異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ機器上でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（１０％ ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３、２４５ｎｍ、１００ｂａｒ）を使用したキラルＳＦＣ分離によって分離させた。最終脱保護ステップを、ＤＣＭ中の過剰なＴＦＡを溶媒として使用して実施した。
ヘンドリクソンのＯ－アルキル化ステップ４においてメタノールの代わりにエタノールを使用し、ＥｔＯＨ中のＺｎＣｌ２を使用するステップの第２部が不要であったことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して、以下の化合物を作製した。
ヘンドリクソンのＯ－アルキル化ステップ４においてメタノールの代わりにイソプロパノールを使用し、ＥｔＯＨ中のＺｎＣｌ２を使用するステップの第２部が不要であったことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して、以下の化合物を作製した。化合物１５の場合、アミドカップリングステップ１１において、５－アミノピコリン酸メチルをカップリングパートナーとして使用した。
ヘンドリクソンのＯ－アルキル化ステップ４においてメタノールの代わりにイソプロパノールを使用し、ＥｔＯＨ中のＺｎＣｌ２を使用するステップの第２部が不要であったことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して、以下の化合物を作製した。化合物１６の場合、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（中間体Ｃ）を、アミドカップリングステップ１１においてカップリングパートナーとして使用した。化合物１７の場合、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミンをアミドカップリングステップ１１においてカップリングパートナーとして使用した。両方の場合において、ステップ１２を、ＤＣＭと水との９：１混合物中の過剰なＴＦＡを溶媒として使用して、４０～４５℃で実施する脱保護ステップで置き換えた。
実施例３
ｒｅｌ－４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（１８）及びｒｅｌ－４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（１９）

ステップ１：
ＤＭＡＰ（３．５ｇ、２８．６４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２２．００５ｇ、２２．５ｍＬ、２７８．１９ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（３２．４６０ｇ、３０ｍＬ、３１７．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸エチル（２５ｇ、１８９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で連続して添加した。反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。相を分離させ、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＣｕＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、薄緑色油状の２－アセトキシ－２－メチルプロパン酸エチル（２５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２２－１．１５（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－アセトキシ－２－メチルプロパン酸エチル（２０ｇ、１１４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍを２００ｍＬ、２００．００ｍｍｏｌ）を、混合物が－６０℃未満に保たれる速度で２０分かけて滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、水（２５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物を周囲温度に加温させた。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することにより、混合物をｐＨ約１に酸性化した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、層を分離させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、橙色固体状の４－ヒドロキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１２ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１２８．０４７３，実測値１２９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７０分．
ステップ３：
ＮＢＳ（２５ｇ、１４０．４６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４８０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１２ｇ、８５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、灰白色固体状の３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（９ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．４８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず．
ステップ４：
Ｋ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３３．８６ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＳＯ４（１５．２９５ｇ、１１．５ｍＬ、１２１．２６ｍｍｏｌ）を、アセトン（５３０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１１ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に連続して添加した。得られた混合物を、周囲温度でアルゴン下１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４％のＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体状の３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（１１ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：
Ｋ３ＰＯ４（２０ｇ、９４．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１１．９ｇ、６３．３２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－メトキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（７ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素ガスで２０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０から４％のＥｔＯＡｃ）により精製して、灰白色固体状の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（７．１３ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８４．０８６，実測値２８５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０８分．
ステップ６：
二塩化ニッケル六水和物（３．７ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）の混合物中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルフラン－２（５Ｈ）－オン（４．４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－４０℃で連続して添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、追加の量の二塩化ニッケル六水和物（３．７ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）の両方を添加した。反応完了時に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、主ジアステレオ異性体としてｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（４．４ｇ、９９％）との立体異性体の混合物を得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８６．１０１６５，実測値２８７．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７９分．
ステップ７：
ＤＩＢＡＬ（１８ｍＬ、トルエン溶液中１Ｍ、１８．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（４．４ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に－７８℃で滴加した。反応完了時に、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及びロッシェル塩溶液（３０％ｗ／ｗ）（各３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を１時間撹拌した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、結晶固体及び立体異性体の混合物としてｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルジヒドロフラン－２－オール（４．３ｇ、９７％）を得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８８．１１７３，実測値２７１．４（Ｍ－ＯＨ）＋；保持時間：２．５４分．
ステップ８：
ＤＭＡＰ（９１０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５．６ｍＬ、５９．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－オール（４．３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に周囲温度で連続して添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（３ｇ、６１％）の立体異性体の混合物を得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３０．１２７８７，実測値２７１．４（Ｍ－ＯＡｃ）＋；保持時間：３．１４分．
ステップ９：
ＴＭＳＣＮ（３．１５ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．ＯＥｔ２（４６．５％ｗ／ｗを３．６２ｍＬ、２９．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に－７８℃で連続して滴加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌した後、周囲温度に加温した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層を分離させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中０．５Ｍを２７．５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を、飽和クエン酸水溶液（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）に溶解させた。有機相を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、主ジアステレオ異性体としてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（２．９５ｇ、９８％）との立体異性体の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３０．１２７８７，実測値３３０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０２分．
ステップ１０：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（２．９５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応完了時に、混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水相を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ０に酸性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、立体異性体の混合物としてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２ｇ、７１％）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１６．１１２２４，実測値３１５．４（Ｍ－１）－；保持時間：１．６８分．
ステップ１１、１２、及び１３：
塩化オキサリル（６０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）の中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を、３０分かけて周囲温度に加温し、真空濃縮した。ＤＣＭ（６００μＬ）中に再溶解させた残留物を、ＤＣＭ（６００μＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を２時間かけて周囲温度に加温した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチした。水層を分離させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチルの立体異性体の混合物を得て、これを次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５０．１６０２５，実測値４５１．４（Ｍ＋１）＋；４４９．５（Ｍ－１）－；保持時間：２．９７分．
ｒａｃ－４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチルの立体異性体の混合物をメタノールアンモニア（７Ｍを５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ｒａｃ－４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミドの立体異性体の混合物を得た。
ｒａｃ－４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミドの鏡像異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．製のＬｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用するキラルＳＦＣにより分離させた（２５％ ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３、２４５ｎｍ、１００ｂａｒ）。
第１の溶出異性体（保持時間＝４．９３分）：ｒｅｌ－４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（１８、１０ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３５．１６０５８，実測値４３６．３（Ｍ＋１）＋；４３４．３（Ｍ－１）－；保持時間：２．８０分．
第２の溶出異性体（保持時間＝５．３７分）：ｒｅｌ－４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（１９、１０ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３５．１６０５８，実測値４３６．３（Ｍ＋１）＋；４３４．３（Ｍ－１）－；保持時間：２．８０分．
ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－４－アミン（中間体Ｄ、キラルＳＦＣ分離からの第１の溶出ピーク）をアミドカップリングステップ１１においてカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例３に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１２は不要であった。Ｗａｔｅｒｓ製のＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用して、キラルＳＦＣ分離ステップ１３を実施した（５０％ ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３）。最終脱保護ステップを、ＤＣＭ中の過剰なＴＦＡを溶媒として使用して実施した。
化合物２１を、Ｘ線粉末回折によって分析し、非晶質であると決定した（図２を参照されたい）。
ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－４－アミン（キラルＳＦＣ分離からの第２の溶出ピーク）をアミドカップリングステップ１１においてカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例３に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１２は不要であった。Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用して、キラルＳＦＣ分離ステップ１３を実施した（１２％ ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３、２４５ｎｍ、１００ｂａｒ）。最終脱保護ステップを、ＤＣＭ中の過剰なＴＦＡを溶媒として使用して実施した。
実施例４
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（２４）

ステップ１：
トルエン（２００ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１２．５ｇ、６６．５１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸エチル（１０ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｇ、２００．６ｍｍｏｌ）、及びＣｕ２Ｏ（２６０ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でフラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に２０時間加熱した。反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純度約７５％の２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸エチル（１０ｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３０．０７５４５，実測値２３０．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８９分．
ステップ２：
ＬｉＯＨ（２Ｍを２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸エチル（４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を５０℃で撹拌した。反応完了時に、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水相を収集し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ０に酸性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、白色固体状の２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（３．５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；酸ＯＨは観察されず．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０２．０４４１４，実測値２００．８（Ｍ－１）－；保持時間：１．０４分．
ステップ１’：
Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、５６．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（１５ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を還流まで３時間加熱した。混合物を真空濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで溶解させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸メチル（１１．６ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０７（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：
塩化オキサリル（３．７５ｍＬ、４２．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（３．７５ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８０μＬ、１．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込ませ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸メチル（４．９ｇ、３７．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アセトキシ）－３－メチルブタン酸メチル（２．７ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アセトキシ）－３－メチルブタン酸メチル（２．７ｇ、８．５３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍを２２ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で３０分かけて添加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。反応物を、フラスコの内容物を２Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）に注ぐことによりクエンチした。層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシ－５－イソプロピルフラン－２（５Ｈ）－オン（２．４ｇ、９９％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８４．０８６０３，実測値２８４．８（Ｍ＋１）＋；２８３．０（Ｍ－１）－；保持時間：１．２０分．
テップ５：
トリフリン酸無水物（８．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液、８．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＰＰＯ（４．９ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。１５分間撹拌した後、沈殿物が形成された。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシ－５－イソプロピルフラン－２（５Ｈ）－オン（２．４ｇ、８．４４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に添加した。無色の沈殿物が溶解した後、メタノール（７５０μＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシフラン－２（５Ｈ）－オン（１．１ｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９８．１０１６５，実測値２９８．９（Ｍ＋１）＋；２９６．８（Ｍ－１）－；保持時間：３．０５分．
ステップ６：
二塩化ニッケル六水和物（５３０ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４２０ｍｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシフラン－２（５Ｈ）－オン（６６０ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－４０℃で連続して添加した。本手順を、出発物質が完全に消費されるまで繰り返した。合計で３当量のＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏを添加した。完了時に、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（６００ｍｇ、９０％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：
ＤＩＢＡＬ（２．４ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、２．４００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（６００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下－７８℃で滴加した。反応完了時に、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液及びロッシェル塩溶液（３０％ｗ／ｗ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を、明確な相分離が観察されるまで周囲温度で勢い良く撹拌した。有機相を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－オール（４６０ｍｇ、７６％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０２．１３２９７，実測値２８５．９（Ｍ－ＯＨ）＋；保持時間：２．８８分．
ステップ８：
無水酢酸（５００μＬ、５．２９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－オール（４００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応完了時に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水相を分離させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（１８０ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４４．１４３５２，実測値２８５．９（Ｍ－ＯＡｃ）＋；保持時間：３．４３分．
ステップ９：
ＴＭＳＣＮ（１８０μＬ、１．３５０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．ＯＥｔ２（２００μＬ、１．６２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（１８０ｍｇ、０．５２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で連続して滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで加温した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。水層を分離させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、セライトのパッドを通して濾過した。液を真空濃縮した。残留物を、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍを１．６ｍＬ、０．８０００ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で窒素下一晩撹拌した。反応混合物を、飽和クエン酸溶液を添加することによりクエンチした。混合物を室温で撹拌した。完全な加水分解後、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、８３％）を得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４４．１４３５２，実測値３３４．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３５分．
ステップ１０：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で撹拌した。反応完了時に、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ０に酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２１ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３０．１２７８７，実測値３３０．９（Ｍ＋１）＋；３２９．０（Ｍ－１）－；保持時間：１．８９分．
ステップ１１及び１２：
塩化オキサリル（７０μＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を撹拌し、３０分間にわたって周囲温度まで加温した。反応混合物を真空濃縮した。固体をＤＣＭ（７００μＬ）に溶解させ、新しい溶液を、ＤＣＭ（７００μＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．４６０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。混合物を撹拌し、周囲温度まで２時間かけて加温した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチルを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６４．１７５９，実測値４６５．１（Ｍ＋１）＋；４６３．１（Ｍ－１）－；保持時間：３．２４分．
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチルをメタノールアンモニア（１２ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液、８４．００ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合液を真空濃縮して、４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－イソプロピル－４－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（２４、７８ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４９．１７６２４，実測値４５０．０（Ｍ＋１）＋；４４８．１（Ｍ－１）－；保持時間：３．０７分．
実施例５：
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（２５）

ステップ１及び２：
凝縮器及び機械撹拌器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）及び亜鉛粉（２９．５ｇ、＜１０μｍ、４．１３６ｍＬ、４５１．１４ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。塩化トリメチルシリル（３．６８１ｇ、４．３ｍＬ、３３．８８０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を６０℃に１時間加熱すると、亜鉛粉末は主に溶液の下３分の１の部分にあった。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．６８ｇ、４９．７２０ｍＬ、３３６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴加し、内部温度を６５～６８℃に保った。温度を６７～６８℃で１時間維持した。反応混合物を４０℃に冷却し、窒素で１０分間スパージした。スパージ中、温度は３１．５℃に低下した。反応混合物を４０℃まで加温し、追加の脱気テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ｄｂａ）２（４．５７ｇ、７．９４８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３．８ｇ、７．９７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６２℃に加熱し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（５０．１４ｇ、３１．３３７ｍＬ、２２４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を１２分かけて添加し、内部温度を７０．５℃未満に保った。内部温度を６８℃で維持した。９０分後、反応混合物を１５℃まで冷却し、一晩撹拌した。
反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ、１０体積）を添加し、内部温度を１５℃未満に保った。反応混合物を５５℃に加熱し、８０分間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却した。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトのパッド上で濾過し、ヘプタン（３００ｍＬ、６体積）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ、６体積）ですすいだ。水相をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ、３０体積）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｍ硫酸（５００ｍＬ、１０体積）及びブライン（２５０ｍＬ、５体積）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ、６体積）に溶解させ、１．５Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ、次いで１５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性水層を氷浴中で冷却し、１２Ｍ塩酸（１５０ｍＬ、３体積）でｐＨ１に酸性化した。水層をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ、次いで１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１５％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ、４体積）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。活性炭（５ｇ）を溶液に添加し、これを３時間還流させた。混合物を周囲温度まで一晩冷却した。混合物を濾過し、真空濃縮して、黄褐色固体状の２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（３９．５５ｇ、８５％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０２．０４４２，実測値２０１．１（Ｍ－１）－；保持時間：２．３３分．
ステップ１’：
（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（３０ｇ、１８９．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。硫酸（６ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。混合物を１８時間還流させた。ＭｅＯＨを留去した。残りの混合物を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸メチル（２８．７ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：
塩化オキサリル（６ｍＬ、６８．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（６ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００μＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。溶液を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込ませ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸メチル（４．４ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５５．９６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応物を、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和溶液を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水相を分離させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アセトキシ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸メチル（４．３ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５６．０６８３３，保持時間：３．４４分．
ステップ４：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アセトキシ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸メチル（１．４８ｇ、４．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍを１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で５時間撹拌した。溶液を、内容物を２Ｍ ＨＣｌ溶液に注ぐことによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状の（Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（９５０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２４．０４２１，実測値３２５．１（Ｍ＋１）＋；３２３．１（Ｍ－１）－；保持時間：０．９３分．
ステップ５：
エタノール（４ｍＬ、６８．５１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＣＣ（２．７１ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（４２ｍｇ、０．４２４２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で１０分かけて滴加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で更に２３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油状の１，３－ジシクロヘキシル－２－エチルイソ尿素（２．１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．３６－０．９８（ｍ，１１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２５２．２２０１７，実測値２５３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７０分．
２－ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，３－ジシクロヘキシル－２－エチル－イソ尿素（４４０ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）の溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（２７９ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。白色の沈殿物を濾別した。母液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（２６２ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０２－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５２．０７３４，実測値３５３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０２分．
ステップ６：
二塩化ニッケル六水和物（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（５００μＬ）の混合物中の（Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－４０℃で連続して添加した。得られた混合物を、１５分間－４０℃で撹拌した。更なる量のＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ及びＮａＢＨ４の両方を、反応物が１９Ｆ ＮＭＲによって約８５％の変換に達したことが示されるまで添加した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、主ジアステレオ異性体として（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（６０ｍｇ、８５％）との立体異性体の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５，実測値３５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０２分．
ステップ７：
ＤＩＢＡＬ（９００μＬ、トルエン溶液中１Ｍ、０．９００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（２６０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液及びロッシェル塩溶液（３０％ｗ／ｗ）（各３ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈した。水相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、主ジアステレオ異性体として（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（１３５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５６．１０４７，実測値３０９．１（Ｍ－ＯＨ－Ｅｔ）＋；保持時間：０．９６分．
ステップ８：
ＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５５μＬ、１．６４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（１３５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に周囲温度で連続して添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。変換完了時に、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。水相を分離させ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、希釈したＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イルアセテート（１４６ｍｇ、９７％）の立体異性体の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９８．１１５２６，実測値３１０．１（Ｍ－ＯＡｃ－Ｅｔ）＋；保持時間：１．０６分．
ステップ９：
ＴＭＳＣＮ（１５４ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．ＯＥｔ２（１２０μＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イルアセテート（１５０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の撹拌溶液に－７８℃で連続して滴加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、周囲温度まで加温した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水相を分離させ、ＤＣＭ（３×約５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中０．５Ｍを７．５ｍＬ、３．７５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、主ジアステレオ異性体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルビミド酸（ｃａｒｂｉｍｉｄａｔｅ）メチル（６９ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｑ，Ｊ＝８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｑ，Ｊ＝８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９７．１３１２６，実測値３９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９６分．
ステップ１０：
ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液を１０００μＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルビミド酸メチル（５５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。追加の量の２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で週末にわたって撹拌した。更に１ｍｌの２Ｍ ＬｉＯＨを添加し、反応物を１００℃で５時間加熱した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた溶液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、黄色油及び主ジアステレオ異性体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４１ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｑ，Ｊ＝８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８４．０９９６，実測値３８３．２（Ｍ－１）－；保持時間：０．５８分．
ステップ１１：
塩化オキサリル（１５μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、９０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０００μＬ）に溶解させた。４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（２１．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に連続して加した。反応物を２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加することによりクエンチした。混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、主ジアステレオ異性体として４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（１０ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１８．１４７６４，実測値５１９．２（Ｍ＋１）＋；５１７．２（Ｍ－１）－；保持時間：０．９６分．
テップ１２：
４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をメタノールアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液を１ｍＬ、７．０００ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ製のＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍ粒径）を使用する逆相ＨＰＬＣ（０．１％水酸化アンモニウムを含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ、カラム希釈注入時１９ｍｌ／分＋１ｍｌ／分のＭｅＣＮ）により精製して、４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エトキシ－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（２５、８ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；アミドＮＨ及びＮＨ２は観察されず．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０３．１４７９５，実測値５０４．２（Ｍ＋１）＋；５０２．２（Ｍ－１）－；保持時間：３．２３分．
中間体Ａ
４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸

ステップ１：
イソプロピルアミン（２３．４６０ｇ、３４．５ｍＬ、３９６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－２－メチルフェノール（５０ｇ、３９６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃に冷却した。ＮＢＳ（７０ｇ、３９３．２９ｍｍｏｌ）を２時間１０分かけて少量ずつ添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を２５℃まで加温した。２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離させ、真空濃縮し、水浴を１５℃で保った。ヘキサン（５００ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、液を真空濃縮し、水浴を１５℃で保ち、薄褐色油状の６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェノール（７３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：
アセトン（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェノール（４０ｇ、１９５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３５ｇ、９７６．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１０分間２５℃で撹拌した。ヨウ化メチル（３９ｇ、１７．１０５ｍＬ、２７４．７７ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴加し、混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、固体残留物をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。母液を１５℃で減圧濃縮した。ヘキサン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。固体を収集し、ヘキサン（８ｍｌ）で洗浄した。母液を１５℃で減圧濃縮した。蒸留（５２０ｍｍＨｇ、１９２～１９６℃）により精製して、１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルベンゼン（３２．４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
テップ３：
ヨウ素（５０ｍｇ、０．１９７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｇ削り屑（５ｇ、２０５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２５℃で添加した。混合物を、反応物が透明な淡黄色になるまで撹拌した。１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルベンゼン（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。反応の開始が観察されたら、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルベンゼン（２２．５ｇ、１０２．７１ｍｍｏｌ）の残りの溶液を滴加した。混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃まで冷却し、トリイソプロピルボレート（６４．３８５ｇ、７９ｍＬ、３４２．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加して反応物をクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を水（１２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離させ、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン（２５ｍＬ）を残留物に０℃で添加し、混合物を５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、１０ｍＬの冷やしたヘキサンで洗浄し、乾燥させて、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸（１１．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
中間体Ｂ及びＣ
（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン及び（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン

ステップ１：
Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｇ、３０６．９２ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（２５ｇ、１５７．６９ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２５ｇ、１８６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、アルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６．２５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで再度脱気した。反応混合物を、６時間９０℃で撹拌した。混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５から２０％の酢酸エチル）により精製して、薄褐色固体状の５－ニトロ－２－ビニルピリジン（２２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１７．３６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１５０．０４２９，実測値１５１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５９分．
ステップ２：
ＮＭＯ（５０％ｗ／ｖ水溶液を１０４ｍＬ、４４３．８９ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（４％ｗ／ｖ水溶液を１９ｍＬ、２．９８９ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍＬ）中の５－ニトロ－２－ビニルピリジン（２２ｇ、１４６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を３時間周囲温度で撹拌した。アセトンを真空除去し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０から８０％の酢酸エチル）により精製して、灰白色固体状のｒａｃ－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（１８ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１８４．０４８４，実測値１８５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分．
ステップ３：
ｐ－ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．０２８ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（３３８．８０ｍｇ、０．４ｍＬ、３．２５３ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）及びアセトン（５ｍＬ）の混合物中のｒａｃ－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（２９５ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）の溶液でクエンチした。混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５から１０％の酢酸エチル）により精製して、灰白色固体状のｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－ニトロピリジン（３００ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２４．０７９７，実測値２２５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２４分．
ステップ４：
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％充填、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、２８５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ）中のｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－ニトロピリジン（２ｇ、８．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、アルゴンで５分間脱気し、水素のバルーン雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮して、薄黄色ガム状のｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（１．７ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９４．１０５５，実測値１９５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４１分．
ステップ５：
ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、Ｗａｔｅｒｓ製のＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上でＤａｉｃｅｌからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用することにより分離させた。
第１の溶出異性体（保持時間＝０．９０分）：（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４．４ｇ、４９％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９４．１０５５３，実測値１９５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４３分．
第２の溶出異性体（保持時間＝１．０９分）：（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４．６ｇ、５１％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９４．１０５５３，実測値１９５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４３分．
２－クロロ－４－ニトロピリジンを出発材料として使用したことを除いて、中間体Ｂ及びＣに記載の方法を使用して、以下の中間体を調製した。ステップ４では、ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨの１：１混合物を溶媒として使用した。ステップ５では、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上でＤａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用するキラルＳＦＣにより精製を行った（２２％ ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３、２４５ｎｍ、１００ｂａｒ）。
２－クロロ－４－ニトロピリジン及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランをステップ１において出発材料として使用したことを除いて、中間体Ｂ及びＣに記載の方法を使用して、以下の中間体を調製した。ステップ４では、ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨの１：１混合物を溶媒として使用した。ステップ５は実施しなかった。
中間体Ｇ
６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン

ステップ１：
水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍＬの２Ｍ、２４０．００ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル５－アミノピコリネート（２１．０５ｇ、１３８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアルゴン下で、０℃で添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、９０℃で６時間加熱した。反応物を室温で３０時間放置し、その後、それを０℃に冷却し戻した。反応物を、水（９．３ｍＬ、滴加）、１５％ＮａＯＨ水溶液（９．３ｍＬ）、及び次いで、更なる水（２８ｍＬ）を順に添加することによってクエンチした。白色の沈殿物を、追加のＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄しながら濾別した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（１６．１ｇ、７５％）を得て、それを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず．
ステップ２：
イミダゾール（１．９７ｇ、２８．９３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（３．６５ｇ、１８．６４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．４１ｇ、２２．６２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦ層をデカントし、油状の下相を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。油状の残留物（５．８ｇ）を、酢酸エチル及びへプタン（３０ｍＬ）の１対１の混合物に取り込ませた。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン中２５～７５％酢酸エチル）により精製して、低融点の白色固体状の６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン（３．９２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２－２．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３８．１５０１，実測値２３９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分．
中間体Ｈ
（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－オン
Figure 2024520643000052
ステップ１：
乾燥させ、窒素雰囲気下に置いたジャケット付きガラス反応器を、（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（１．０ｋｇ、６．３２６１ｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１０Ｌ）で充填した。メチルリチウム臭化リチウム複合体（Ｅｔ２Ｏ中３．４Ｌの１．５Ｍ、５．１０００ｍｏｌ）を、ガスの発生及び熱形成とともにゆっくりと添加した。反応器を冷却して、およそ１６℃の温度を維持した。次いで、臭化リチウムを含むメチルリチウム（６．１Ｌの２．２ＭＥｔ２Ｏ中、１３．４２０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。合計２当量の添加後、ガスの発生は停止し、添加の速度は減少した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水（６Ｌ）、氷（２Ｌ）、及びブライン（２Ｌ）の混合物を有する抽出フラスコに移した。混合物を、クエン酸（１．６ｋｇ、９６０．９６ｍＬ、８．３２８０ｍｏｌ）を添加することによって中和し、３０分間撹拌した。水相を分離させ、ジエチルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、およそ２Ｌに真空濃縮した。蒸留物は黄色をしており、０．８％ｗ／ｗ生成物からなっていた。更なる蒸留後、２５ｇの生成物のみが蒸留物から回収された。蒸留残留物を、常圧でビグリュー（３０ｃｍの高さ）を用いる蒸留セットアップで更に濃縮した。蒸留を減圧（７７０ｍｂａｒ）で継続し、氷中で冷却した収集フラスコ及びポンプとセットアップとの間のコールドトラップで圧力を徐々に低下させた（２００ｍｂａｒまで）。混合した画分を、蒸留温度が７１℃に到達するまで収集した。次いで、主要な画分（５９０ｇ）を、蒸留温度が７０℃未満に低下するまで収集した。合わせた混合した画分を、ブラインに注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、常圧で、蒸留セットアップで濃縮した。生成物を、減圧（２００ｍｂａｒ）で蒸留して、無色油状の生成物（１９８ｇ）を得た。収集した混合した画分を再蒸留して、更なる生成物（４４．２５ｇ）を得た。全ての分量の生成物を合わせて（８５７ｇ）、炭酸カリウム（５２ｇ）を添加することによって乾燥させ、６時間放置した。水レベルは検出可能なレベル未満に低下し、混合物をガラスフィルターで濾過して、無色油状の（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－オン（８１５ｇ、８３％）を得た（８１５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７７．９６ｐｐｍ．
実施例６
ＮａＶ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは、電界を適用することによって膜電圧変化を誘導することによって活性化され得る電位依存性タンパク質である。Ｅ－ＶＩＰＲと称される電気的刺激器具及び使用方法は、国際公開第２００２／００８７４８Ａ３号及びＣ．－Ｊ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．４３９－４６（２００６）に記載されており、それら両方とも参照によりそれらの全体が組み込まれる。機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン及びオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起するための光学系と、波形発生器と、電流又は電圧制御増幅器と、アッセイプレートウェルに挿入される平行電極対と、を備える。統合コンピュータ制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルを渡す。
Ｅ－ＶＩＰＲに対するアッセイを実行する１６～２０時間前に、完全なチャネル活性を有するヒトＮａＶ １．８の切断形態を発現するＨＥＫ細胞を、ウェル当たり２５，０００個の細胞の密度で、マトリゲルで予めコーティングされたマイクロタイター３８４ウェルプレートに播種した。細胞プレートに播種する前に、２．５～５％のＫＩＲ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルスを最終細胞懸濁液に添加した。ＨＥＫ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ４１３５）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ ＃１１１４０）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０）、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン－ストレプトマイシン；Ｇｉｂｃｏ ＃１５１４０）、及び５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ ＃Ｒ２１０－０１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。細胞を、９０～９５％の湿度及び５％ＣＯ２で、通気キャップ細胞培養フラスコ中で増殖させた。
試薬及びストック溶液：
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬのプルロニック（登録商標）Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェル組織培養処理プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１－２Ｂ）
Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ ＢａｃＭａｍ，ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，１３５０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９５－１１６（２０１６）の３．３項に記載されるように調製された、２．５～５％のＫＩＲ ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルス（社内で生産）。その内容全体は参照により組み込まれる。使用される濃度は、各バッチのウイルス力価に依存し得る。
５ｍＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）、乾燥ＤＭＳＯ中の電圧感受性オキソノール受容体（ＣＡＳ番号１６９２１１－４４－３、５－［３－（１，３－ジヘキシルヘキサヒドロ－４，６－ジオキソ－２－チオキソ－５－ピリミジニル）－２－プロペン－１－イリデン］－１，３－ジヘキシルジヒドロ－２－チオキソ－４，６（１Ｈ，５Ｈ）－ピリミジンジオン）。ＤｉＳＢＡＣ６（３）の調製は、Ｖｏｌｔａｇｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９５）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．６９，１２７２－１２８０に記載されるＤｉＳＢＡＣ４（３）の調製に類似している。
市販の膜結合クマリン脂質ＦＲＥＴドナーである５ｍＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｋ１０１７、ＣＡＳ番号３９３７８２－５７－５；テトラデカン酸、１，１’－［（１Ｒ）－１－［８－（６－クロロ－７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－オキシド－８－オキソ－２，４－ジオキサ－７－アザ－３－ホスファオクト－１－イル］－１，２－エタンジイル］エステル）を、乾燥ＤＭＳＯ中で調製した。また、蛍光共鳴エネルギー伝達を使用する細胞膜電位の改善インジケータ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，２６９－２７７も参照されたい。
電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物（ＶＡＢＳＣ－１）を、Ｈ２Ｏ（８９～３６３ｍＭ、溶解度を維持するために使用される範囲）中で調製する
ヒト血清（ＨＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃Ｓ１Ｐ１－０１ＫＬ、又はＳｉｇｍａ ＳＬＢＲ５４６９Ｖ及びＳＬＢＲ５４７０Ｖを５０％／５０％混合物として、２５％アッセイ最終濃度で）
浴１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
Ｎａ／ＴＭＡ Ｃｌの溶液１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ ６４ｍＭ（７．０１ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
ヘキシル染料溶液（２倍濃度）：
０．５％β－シクロデキストリンを含む浴１緩衝液（各使用前に新鮮に作製、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ、及び２μＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）。溶液を、１０％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７ストックを、ＣＣ２－ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ６（３）の合計体積と等しい体積で添加することによって作製した。調製の順序は、最初にプルロニック（登録商標）及びＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次いで、ＤｉＳＢＡＣ６（３）を添加し、次いで、かき混ぜながら、浴１／β－シクロデキストリンを添加した。
化合物充填緩衝液（２倍濃度）：ＨＳ（ヒト血清（ＨＳ）の不在下で実行される実験では省略）５０％、ＶＡＢＳＣ－１ １ｍＭ、ＢＳＡ ０．２ｍｇ／ｍｌ（浴１）、ＫＣｌ ９ｍＭ、ＤＭＳＯ ０．６２５％を含むＮａ／ＴＭＡ Ｃｌ浴１緩衝液。
アッセイプロトコル（７つの重要なステップ）：
１）各ウェルの最終濃度に達するために、３７５ｎＬの各化合物を、１１点用量反応、３倍希釈で、０．０７５ｍＭの中間ストック濃度から所望の最終濃度の２４０倍でポリプロピレン化合物プレートに予めスポッティングし（純粋なＤＭＳＯ中）、細胞プレート中に３００ｎＭの最終濃度の最高用量を得た。ビヒクル対照（純粋なＤＭＳＯ）、及び陽性対照（確立されたＮａＶ１．８阻害剤、ＤＭＳＯ中のアッセイで２５μＭ最終）を、各プレートの最外部カラムにそれぞれ手動で添加した。化合物プレートを、ウェル当たり４５μＬの化合物充填緩衝液で充填し戻し、１：１の化合物の細胞プレートへの移動後に２４０倍希釈の化合物を得た（ステップ６を参照されたい）。アッセイ中の全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった（０．６２５％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、０．７５％ＤＭＳＯを化合物充填緩衝液に補充した）。このアッセイ希釈プロトコルは、ＨＳの存在下で、又は最終アッセイ体積が変更された場合に、より高い用量範囲を試験することができるように調整された。
２）ヘキシル染料溶液を調製した。
３）細胞プレートを調製した。アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を８０μＬのＢａｔｈ－１緩衝液で３回洗浄し、各ウェル中に２５μＬの残留体積を維持した。
４）ウェル当たり２５μＬのヘキシル染料溶液を細胞プレートに分注した。細胞を、暗所で、室温又は周囲条件で２０分間インキュベートした。
５）化合物充填緩衝液のウェル当たり４５μＬを化合物プレートに分注した。
６）細胞プレートを、２５μＬの残留体積を残して、ウェル当たり８０μＬのＢａｔｈ－１緩衝液で３回洗浄した。次いで、化合物プレートからウェル当たり２５μＬを各細胞プレートに移した。混合物を、室温／周囲条件で３０分間インキュベートした。
７）化合物を含む細胞プレートを、電流制御増幅器を使用してＥ－ＶＩＰＲ上で読み取って、対称二相波形を使用して刺激波パルスを送達した。ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルは、１．２５～４アンペアであり、４ミリ秒のパルス幅（電極組成による）は１０Ｈｚで１０秒間送達された。刺激前記録を各ウェルに対して０．５秒間行い、非刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、０．５秒の刺激後記録を行い、安静状態への緩和を調べた。全てのＥ－ＶＩＰＲ応答を、２００Ｈｚの取得速度で測定した。
データ分析：
データを分析して、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルで測定された発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として報告した。
データは、初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）比を計算することによって更に低減（すなわち、正規化）された。これらは、刺激前期間の一部又は全ての間、及び刺激期間中の試料ポイントの間の平均比率値であった。次いで、蛍光比（Ｒｆ／Ｒｉ）を計算し、時間の関数として報告した。
陽性対照の存在下、及び薬理学的薬剤（ＤＭＳＯビヒクル陰性対照）の不在下でアッセイを実施することによって、対照応答を得た。陰性（Ｎ）対照及び陽性（Ｐ）対照に対する応答を上記のように計算した。次いで、化合物アンタゴニスト活性Ａ％を以下のように定義し、

式中、Ｘは、試験化合物の比応答（すなわち、試験化合物の存在下でのパルストレインの開始時の、比応答の最大振幅又は作用電位ピークの数）である。この分析プロトコルを使用して、用量応答曲線をプロットし、本発明の様々な化合物についてＩＣ５０値を生成した。これを以下に報告する。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの０．０１μＭ未満の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、１、４、５、７、２４、及び２５を含む。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの０．１μＭ未満及び０．０１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、６及び１８を含む。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの１μＭ未満及び０．１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、２、８、１３、１４、２０＊、及び２２＊を含む。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、３、９＊、１０＊、１１＊、１２＊、１５、１６、１７、１９＊、２１＊、及び２３＊を含む。
化合物番号に続く「＊」は、上記のように、アッセイがヒト血清の存在下で実施されたことを示す。
当業者にとっては明らかであるように、本明細書に記載の実施形態の多くの修正及び変形が、その範囲から逸脱することなくなされてもよい。本明細書に記載の特定の実施形態は、例示のみを目的として提供される。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2024520643000055
    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
    Ｘ３ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ３ａ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、
    Ｘ４ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ４ａ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、
    Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
    Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
    各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ｎが、０又は１であり、
    ＲＡが、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２の一方が、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、他方が、Ｈであり、
    Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
    Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
    Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
    Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
    Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキルが、１～２個のハロで必要に応じて置換され、
    Ｌ１が、結合又はＯであり、
    Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
    Ｘ３ａ及びＸ４ａの少なくとも一方が、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｒ３ａ、又はＣ－Ｒ４ａであり、
    Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）
    Figure 2024520643000056
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ－１）
    Figure 2024520643000057
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
    Figure 2024520643000058
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ－１）
    Figure 2024520643000059
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ２ａが、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、請求項１、２、又は４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ３ａが、Ｎ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ３ａが、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎが、０又は１である、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘ４ａが、Ｎ、Ｃ－ＣＯＮＲ２、又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘ４ａが、Ｃ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎであり、ｎが、０又は１である、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｘ３ａ及びＸ４ａの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃ－ＣＯＮＲ２又はＣ－ＣＨ１－ｎ（ＲＡ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）ｎである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル、必要に応じてＣＦ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル、必要に応じてＣＦ３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２ｃが、ＯＨ、ハロ、必要に応じてＣｌ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、必要に応じてＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じてＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３ｃが、ハロ、必要に応じてＦ、又はＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４ｃが、ハロ、必要に応じてＦである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ５ｃが、Ｈである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ６ｃが、Ｈである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、必要に応じてＯＣＨ２ＣＨ３、又はＯＣＨ３である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ４ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、必要に応じてＯＣＨ２ＣＨ３、又は必要に応じてＯＣＨ３である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 非塩形態である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 治療有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２２に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
  24. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２２に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
  25. 対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２２に記載の化合物、又は請求項２３若しくは２４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  26. 前記電位依存性ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．８である、請求項２５に記載の方法。
  27. 慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の対象における重症度を治療又は軽減する方法であって、有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２２に記載の化合物、又は請求項２３若しくは２４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  28. 前記方法が、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、必要に応じて変形性関節症疼痛、急性疼痛、必要に応じて急性術後疼痛、術後の疼痛、必要に応じて腱膜瘤切除術疼痛、若しくは必要に応じて腹部形成術疼痛、若しくは必要に応じてヘルニア縫合術疼痛、又は内臓疼痛のうちの１つ以上のうちの前記対象における重症度を治療又は軽減することを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、又は糖尿病性ニューロパチー、必要に応じて糖尿病性末梢ニューロパチーのうちの１つ以上を含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記対象が、前記化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 薬剤としての、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２２に記載の化合物、又は請求項２３若しくは２４に記載の医薬組成物の使用。
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