TW202409017A

TW202409017A - 雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TW202409017A
Application number: TW112131922A
Authority: TW
Inventors: 李心; 陳陽; 沈峰; 賀峰
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2022-08-24
Filing date: 2023-08-24
Publication date: 2024-03-01
Also published as: WO2024041613A1

Abstract

本揭露關於雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的雜環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為Nav抑制劑的用途和其在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。其中通式(I)中各基團如說明書中所定義。

Description

雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的雜環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物，以及其作為Nav抑制劑的用途和其在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。

疼痛是一種複雜的生理心理活動，是臨床上最常見的症狀之一。國際疼痛研究協會將疼痛定義為“一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷，它是一種主觀感受。”疼痛可以作為一種警戒信號，提醒機體注意潛在的危險，對機體正常的生命活動具有不可或缺的保護作用。同時，疼痛也是一種常見的臨床症狀，在引發疼痛的外界刺激消失後，強烈或持久的疼痛會造成生理功能的紊亂，嚴重影響生命體的生活質量。統計數據顯示，全世界約五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。

疼痛起源於周圍神經系統的傷害感受器。這是一種游離的神經末梢，廣泛分佈於全身的皮膚、肌肉、關節和內臟組織中，它可以將感受到的熱的、機械的或化學的刺激轉化為神經衝動(動作電位)並經由傳入神經纖維傳遞到其位於背根神經節(dorsal root ganglia，DRG)的胞體部分，最終傳遞到高級神經中樞，引起痛覺。而神經元中動作電位的產生和傳導又依賴於細胞膜上的電壓門控鈉通道(voltage-gated sodium channels，Nav)。當細胞膜去極化時，鈉離子通道激活，通道打開，引起鈉離子內流，使細胞膜進一步去極化，導致動作電位的產生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助於疼痛的治療、緩解。

Nav是一類跨膜離子通道蛋白。這些蛋白由分子量260kD的α亞基和分子量為30-40kD的β亞基組成。根據α亞基的不同可以分為9種亞型，Nav1.1~Nav1.9。不同亞型表現出不同的組織分佈和電生理、藥理學特徵。根據能否被奈莫耳河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，鈉離子通道被分為TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.7為TTX-S型，編碼基因位於人類染色體2q23-24，它們在神經元中大量表達。Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9為TTX-R型，編碼基因位於人類染色體3p21-24。其中，Nav1.5主要存在於心肌細胞中，Nav 1.8、Nav 1.9存在於外周神經系統。Nav1.4和Nav1.6都為TTX-S型，分別在骨骼肌和中樞神經系統中大量存在。局部麻醉藥利多卡因藉由抑制Nav來止痛。而非選擇性的Nav抑制劑，例如拉莫三嗪、拉科醯胺、美西律已經成功地用於治療慢性疼痛。

Nav1.8為TTX-R型，編碼基因為SCN10A，主要存在於三叉神經節神經元和DRG神經元中，具有慢速失活、迅速恢復的電生理特徵。在表達Nav 1.8的神經元內，動作電位的上升主要由Nav1.8電流構成。在研究神經性疼痛的一些模型中，神經損傷會使Nav1.8在軸突和神經元胞體中的表達水平上升。使用Nav1.8反義寡核苷酸在降低Nav1.8表達的同時可以明顯地緩解疼痛。大鼠爪內注射角叉菜膠(carrageenan)後，DRG神經元中Nav1.8的表達有所上升。Nav1.8剔除小鼠不能表現出正常的內臟炎症痛。人類的Nav1.8基因產生功能增益突變後，會導致外周神經痛。根據一系列動物實驗以及人類基因證據，選擇性抑制Nav1.8具有成為新型鎮痛療法的潛力，可以用於炎性疼痛、神經疼痛、手術後疼痛、癌痛等多種疼痛類型的治療。

臨床中使用的Nav抑制劑由於缺乏亞型選擇性，能夠抑制表達在心臟和中樞神經系統中的鈉離子通道，因此治療窗口較窄，應用範圍受到限制。Nav1.8主要分佈在外周神經系統，所以選擇性地抑制Nav1.8可以有效地減少副作用。因此，有必要開發活性更高，選擇性更好，藥物代謝動力學性質更佳，副作用更少的Nav1.8抑制劑。

已公開的Nav1.8抑制劑化合物的專利申請包括WO2021113627A1、WO2022256622A1、WO2022256676A1、WO2022256679A1、WO2022256842A1和WO2022256702A1。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、-S(=NR⁵)R⁶、-S(=NR⁵)(O)NR³R⁴、-Si(O)NR³R⁴、-Si(R⁶)₃、-OR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-雜環基、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-環烷基、-亞(伸)烷基-O-環烷基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基和雜環基烷基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

Cy為環烷基或雜環基，該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、OR²³、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

或R³、R⁴與其相連的氮原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、OR²³、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自一個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁰¹相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、=CR^7aR^8a、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、- NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、-S(=NR⁵)R⁶、-S(=NR⁵)(O)NR³R⁴、-Si(O)NR³R⁴、-OR⁶、-Si(R^6a)₃、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基；該烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R^6a、R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

或，R^a、R^b與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；或，R^c、R^d與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；其中，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰²所取代；

R^e選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基和羥烷基；

各個R⁰²相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R²⁰、R²¹和R²²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個所取代；

各個R²³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個所取代；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

R^X1、R^X2、R^X3、R^X4和R^X5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、醯胺基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、-O-(CH₂)_n-環烷基、-O-(CH₂)_s-雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰³所取代；

各個R⁰³相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個v相同或不同，且各自獨立地選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，

不為

。

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、OR²³、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、OR²³、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自一個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁰¹相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、=CR^7aR^8a、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、-S(=NR⁵)R⁶、-S(=NR⁵)(O)NR³R⁴、-Si(O)NR³R⁴、-OR⁶、-Si(R^6a)₃、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基；該烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的取代基所取代；

R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

R^e選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基；

各個R²⁰、R²¹和R²²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個所取代；

各個R²³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個所取代；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

R^X1、R^X2、R^X3、R^X4和R^X5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、醯胺基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、-O-(CH₂)_n-環烷基、-O-(CH₂)_s-雜環基、芳基和雜芳基；其中，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰³所取代；

各個v相同或不同，且各自獨立地選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，

不為

。

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、炔基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、炔基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

Cy為環烷基或3至4員雜環基，該環烷基或3至4員雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、NR²²S(O)_vR²³、OR²³、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、NR²²S(O)_vR²³、OR²³、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R⁰¹相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

各個v相同或不同，且各自獨立地選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，

不為

。

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

Cy為環烷基或3至4員雜環基，該環烷基或3至4員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

R^e選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基；

R⁰²各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

R^X1、R^X2、R^X3、R^X4和R^X5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、醯胺基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、-O-(CH₂)_n-環烷基、-O-(CH₂)_s-雜環基、芳基和雜芳基；其中，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰³所取代；

R⁰³各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

v選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，

不為

。

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

v選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，

不為

。

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-P(O)R⁷R⁸、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

v選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，

不為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^e選自氫原子、鹵素、羥基、氰基和C_1-6烷基；較佳地，R^e為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X¹為N，X²為CR^X2，X³為CR^X3，X⁴為CR^X4，X⁵為CR^X5；或X²為N，X¹為CR^X1，X³為CR^X3，X⁴為CR^X4，X⁵為CR^X5；或X³為N，X¹為CR^X1，X²為CR^X3，X⁴為CR^X4，X⁵為CR^X5；或X¹為N，X³為N，X²為CR^X2，X⁴為CR^X4，X⁵為CR^X5；或X²為N，X⁴為N，X¹為 CR^X1，X³為CR^X3，X⁵為CR^X5；或X¹為CR^X1，X²為CR^X2，X³為CR^X3，X⁴為CR^X4，X⁵為CR^X5；R^X1、R^X2、R^X3、R^X4和R^X5如通式(I)所定義；較佳地，X¹為CR^X1，X²為CR^X2，X³為CR^X3，X⁴為CR^X4，X⁵為CR^X5；R^X1、R^X2、R^X3、R^X4和R^X5如通式(I)所定義；更佳地，X¹為CR^X1，X²為CR^X2，X³為CR^X3，X⁴為CH，X⁵為CH；R^X1、R^X2和R^X3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至8員環烷基、4至7員雜環基、3至8員環烷基氧基和4至7員雜環基氧基；該3至8員環烷基、4至7員雜環基、3至8員環烷基氧基和4至7員雜環基氧基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰³所取代；R⁰³各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基；最佳地，X¹為CR^X1，X²為CR^X2，X³為CR^X3，X⁴為CH，X⁵為CH；R^X1、R^X2和R^X3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

， R^a、R^b、R^c、R^d和X如通式(I)所定義；較佳地，

選自

、

、

和

，X為O或S，R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基和3至10員環烷基，R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基和3至10員環烷基；進一步佳地，

為

，R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

為

，R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和3至10員環烷基；R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和3至10員環烷基；

在一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和3至10員環烷基；R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和3至10員環烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中：

R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基；該3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基；該3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

環A、R^A、R’、X、R^X1、R^X2、R^X3、R⁰²和r如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，R^3a選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、OR⁶、環烷基和雜環基；該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；

r-1為0、1、2、3或4；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R⁴、R⁵和R⁶如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，r-1為0、1、2、3或4；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴和R⁵如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，t選自0、1、2、3和4；

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2和R^X3如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，t選自0、1、2、3和4；

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，R^1A與R^2A相同或不同，且各自獨立地為氫原子或R^A；

R^3A為R^A；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’和R^A如通式(II)中所定義。

其中，R^1A與R^2A相同或不同，且各自獨立地為氫原子或R^A；

R^3A選自F、Cl、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、炔基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、炔基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’、R^A、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁰¹和v如通式(II)中所定義。

其中，R^1A與R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-P(O)R⁷R⁸、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R^3A選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁰¹和v如通式(I)中所定義；較佳地，R^a、R^b、R^c、R^d如通式(II)中所定義。

R^3A選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3A選自羥基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-O-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至8員環烷基、3至8員雜環基、苯基、5或6員雜芳基和-O-C_1-6亞(伸)烷基-5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基，R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；

在一些實施方案中，R^3A選自胺基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至8員環烷基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至8員環烷基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基，R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；

在一些實施方案中，R^3A選自胺基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至6員環烷基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至6員環烷基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^3A選自胺基、C_1-6羥烷基、

、

、

、

、

、

、NR⁵C(O)NR³R⁴、

、

、

和

，其中，G¹為氮原子或CR^G，G²為氮原子或CR^G，R^A4選自氫原子、羥基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，R⁰¹選自羥基、氰基、胺基和C_1-6羥烷基，各個R^G和R^N相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，t選自0、1、2和3，u1選自0、1和2，u2選自0、1、2和3，u3選自1、2和3；

在一些實施方案中，R^3A選自胺基、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^3A選自

、

、

在實施方案中，R^3A選自胺基、

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3A選自C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-NR³R⁴、-C_1-6亞(伸)烷基-NR³R⁴、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至10員環烷基、3至10員雜環基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；

在一些實施方案中，R^3A選自C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至6員環烷基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至6員環烷基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^3A為-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂或-C(O)NR⁵-OR⁶，該C_1-6亞(伸)烷基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基和C_1-6羥烷基，R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1A與R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-P(O)R⁷R⁸、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

R^A4選自氫原子、羥基、烷基和羥烷基；u1選自0、1、2和3，u2選自0、1、2和3；

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(IV)或(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’、R^1A、R^2A、R^A4、u1和u2如通式(V)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^A4選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；較佳為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，u1選自0、1和2，且u2選自0、1和2；較佳地，u1為0或1，且u2為0或1；更佳地，u1為0，且u2為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^A4為氫原子，u1選自0、1和2，且u2選自0、1和2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；

R^5A為R^1A；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴和R⁵如通式(IV)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；

R^5A為R^1A；

R^C為R²³或OR²³；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁵和R²³如通式(IV)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^C選自C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和3至10員環烷基氧基；在一些實施方案中，R^C為C_1-8烷氧基；在一些實施方案中，R^C為異丙氧基或正己基氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(IV)、(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽：

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R⁴、R⁵和R⁶如通式(IV)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II’)或(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6羥烷基、OR⁶、3至6員環烷基和3至6員環烷基C_1-6烷基，R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員環烷基C_1-6烷基；

在一些實施方案中，R^3a選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；在一些實施方案中，R^3a選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；在一些實施方案中，R^3a選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；在一些實施方案中，R^3a為氫原子或C_1-6烷基；

在一些實施方案中，R^3a選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基和環丙基；在一些實施方案中，R^3a選自氫原子、甲基、乙基和環丙基；在一些實施方案中，R^3a為氫原子；在一些實施方案中，R^3a選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；

R^5A為R^1A；

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(IV)或(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴和R⁵如通式(IV)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；

R^5A為R^1A；

R^1A、R^2A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³和R⁴如通式(IV)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N或CR^5A，R^5A為R^1A，R^1A如通式(IV)中所定義；在一些實施方案中，Q為N；在一些實施方案中，Q為CR^5A，R^5A為R^1A，R^1A如通式(IV)中所定義；在一些實施方案中，Q為N或CF。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5A選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；在一些實施方案中，R^5A選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^5A為鹵素；在一些實施方案中，R^5A為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1A和R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基和C_1-6羥烷氧基；較佳地，R^1A和R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；更佳地，R^1A和R^2A均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基和3至10員雜環基；在一些實施方案中，R^a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為CH₃或CF₃；

在一些實施方案中，R^a為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a選自CH₃、氘代甲基和CF₃；在一些實施方案中，R^a為CH₃或氘代甲基；在一些實施方案中，R^a為CH₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^b選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基和3至10員雜環基；在一些實施方案中，R^b選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^b為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^b選自CH₃、氘代甲基和CF₃；在一些實施方案中，R^b為CH₃或CF₃；在一些實施方案中，R^b為鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^b為CF₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^c選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基和3至10員雜環基；較佳地，R^c選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；更佳地，R^c為氫原子或C_1-6烷基；最佳地，R^c為氫原子或CH₃；在一些實施方案中，R^c選自氫原子、CH₃、氘代甲基和CF₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^d選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基和3至10員雜環基；較佳地，R^d選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；更佳地，R^d為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳地，R^d為氫原子或CH₃；在一些實施方案中，R^d選自氫原子、CH₃、氘代甲基和CF₃；在一些實施方案中，R^d選自氫原子、CH₃和CD₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為C_1-6烷基，且R^b為鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為CH₃，且R^b為CF₃；

在一些實施方案中，R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、CH₃、氘代甲基和CF₃；在一些實施方案中，R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、CH₃和CF₃；

在一些實施方案中，R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地為鹵C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；較佳地，R^a和R^b不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；進一步佳地，R^a為C_1-6烷基，且R^b為鹵C_1-6烷基，最佳地，R^a為CH₃，且R^b為CF₃；

在一些實施方案中，R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、CH₃、氘代甲基和CF₃；在一些實施方案中，R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、CH₃和CF₃；

在一些實施方案中，R^a和R^b不同，且各自獨立地為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a和R^b不同，且各自獨立地為鹵C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a為鹵C_1-6烷基，R^b為氫原子；在一些實施方案中，R^a為鹵C_1-6烷基，且R^b為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為CF₃，且R^b為CH₃；

在一些實施方案中，R^a為氫原子，R^b為鹵C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為氫原子，R^b為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為C_1-6烷基，R^b為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；在一些實施方案中，R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^c為氫原子，且R^d為CH₃；

在一些實施方案中，R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、CH₃和氘代甲基；在一些實施方案中，R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地為氫原子或CH₃；在一些實施方案中，R^c和R^d均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；在一些實施方案中，R^c和R^d不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^c為氫原子，且R^d為CH₃；

在一些實施方案中，R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、CH₃和氘代甲基；在一些實施方案中，R^c和R^d不同，且各自獨立地為氫原子或CH₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^c為C_1-6烷基，且R^d為氫原子；在一些實施方案中，R^c為CH₃，且R^d為氫原子；在一些實施方案中，R^c為3至10員環烷基(較佳為環丙基)，R^d為氫原子；在一些實施方案中，R^c為氫原子，R^d為3至10員環烷基(較佳為環丙基)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a為C_1-6烷基，和/或R^b為鹵C_1-6烷基，和/或R^c為氫原子，和/或R^d為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^a為CH₃，和/或R^b為CF₃，和/或R^c為氫原子，和/或R^d為CH₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R’為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R’為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為O，和/或R’為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6員雜芳基；較佳地，環A選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基；進一步佳地，環A為吡啶基或嘧啶基；更佳地，環A為

或

，最佳為

；其中*端與-NR’連接，

端與R^A連接；

在一些實施方案中，環A選自苯基、吡啶基和嘧啶基；在一些實施方式中，環A選自

、

和

；在一些實施方式中，環A 選自

、

和

；在一些實施方式中，環A選自

、

、

和

；在一些實施方式中，環A選自

、

和

；在一些實施方式中，環A為

或

，在一些實施方式中，環A為

；其中*端與-NR’連接，

端與R^A連接；在一些實施方式中，環A 選自

、

和

；*端與-NR’連接，

端與一個R^A連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，

選自

、

、

、

、

和

，R^A和r如通式(I)所定義；較佳地，

選自

、

R^A和r如通式(I)所定義；進一步佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

，R^A如通式(I)所定義；更佳地，

為

或

，R^A如通式(I)所定義；最佳地，

為

，R^A如通式(I)所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^A選自C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-NR³R⁴、-C_1-6亞(伸)烷基-NR³R⁴、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至10員環烷基、3至10員雜環基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基，R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A選自胺基、

在一些實施方案中，R^A選自F、Cl、胺基、氰基、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自F、Cl、胺基、氰基、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自F、Cl、胺基、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自胺基、

、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自胺基、

、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自

、

和

；

在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

、

、、

和

；在一些實施方案中，R^A選自

、

在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

、

在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^A為

；在一些實施方案中，R^A為

；在一些實施方案中，R^A為

；在一些實施方案中，R^A為

或

；在一些實施方案中，R^A為

；

在一些實施方案中，R^A選自

、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^A為

或

；在一些實施方案中，R^A為

或

；在一些實施方案中，R^A為

；在一些實施方案中，R^A為

；

在一些實施方案中，R^A選自-C(O)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴和-C(O)-C(O)-NR³R⁴，該亞(伸)烷基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，Cy、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁰¹如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A選自-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(O)NR⁵-O-亞(伸)烷基-環烷基、-C(=NR⁵)NR³R⁴和-C(O)-C(O)-NR³R⁴，該亞(伸)烷基和環烷基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，Cy、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁰¹如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴或-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A為-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A為-C(=NR⁵)NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A為-C(=NR⁵)NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；

在一些實施方案中，R^A為-C(O)-C(O)-NR³R⁴，R³和R⁴如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^A為-C(O)-C(O)-NR³R⁴，R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；

在一些實施方案中，R^A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴或-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)或(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^A選自胺基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至8員環烷基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至8員環烷基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基，R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；

在一些實施方案中，R^A選自胺基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至6員環烷基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至6員環烷基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；

在一些實施方案中，R^A選自胺基、C_1-6羥烷基、

、

NR⁵C(O)NR³R⁴、

、

、

和

，其中，G¹為氮原子或CR^G，G²為氮原子或CR^G，R^A4為氫原子、羥基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、胺基和C_1-6羥烷基，各個R^G和R^N相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，t選自0、1、2和3，u1選自0、1、2和3，u2選自0、1、2和3，u3選自1、2和3；

在一些實施方案中，R^A選自胺基、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^A選自

、

、

在一些實施方案中，R^A選自C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-C(O)NR⁵-OR⁶、3至6員環烷基和5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、3至6員環烷基和5或6員雜芳基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基，R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^A為-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂或-C(O)NR⁵-OR⁶，該C_1-6亞(伸)烷基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基和C_1-6羥烷基，R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^A選自

在一些實施方案中，R^A為3至6員環烷基或5或6員雜芳基，該3至6員環烷基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R^A為3至6員環烷基或5員雜芳基，該3至6員環烷基和5員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R^A選自

、

和

，G¹為氮原子或CR^G，G²為氮原子或CR^G，R⁰¹選自羥基、氰基、胺基和C_1-6羥烷基，各個R^G和R^N相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；u3為1或2；

在一些實施方案中，各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自氟原子、氯原子、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-NR³R⁴、-C_1-6亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-C_1-6亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至14員雜芳基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-5至14雜芳基和-O-C_1-6亞(伸)烷基-3至10員雜環基，其中，該C_1-6亞(伸)烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、乙醯基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基；R³、R⁴、R⁵、R⁶和v如通式(I)所定義；

在一些實施方案中，R^A相同或不同，且各自獨立地選自羥基、胺基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-O-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、3至8員環烷基、4至7員雜環基、苯基、5或6員雜芳基和-O-C_1-6亞(伸)烷基-5或6員雜芳基，其中，該C_1-6亞(伸)烷基、3至8員環烷基、4至7員雜環基、苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基；

在一些實施方案中，R^A相同或不同，且各自獨立地選自胺基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、苯基和5或6員雜芳基，該苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基；在一些實施方案中，R^A相同或不同，且各自獨立地選自胺基、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^A為

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，各個R^B相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和雜環基；該烷基、烷氧基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和雜環基中的一個或多個所取代；p為0、1、2、3或4；環A和R^A如通式(I)中所定義；

較佳地，

為

，R^B選自鹵素、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；p選自0、1和2，環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和

，R^A如通式(I)所定義；更佳地，

為

，R^B選自鹵素、羥基、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；p為0或1，環A選自苯基、吡啶基和嘧啶基；R^A選自胺基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、苯基和5或6員雜芳基，該苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代，R⁰¹如通式(I)所定義。

在本揭露一些實施方案中，各個R^B相同或不同，且各自獨立地為鹵素；在一些實施方案中，R^B為F。

在本揭露一些實施方案中，各個R^B相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；和/或p為0或1；在一些實施方案中，各個R^B相同或不同，且各自獨立地為鹵素，和/或p為0或1。

在本揭露一些實施方案中，p為0或1；在一些實施方式中，p為0；在一些實施方式中，p為1。

為

，R^1A、R^2A和R^3A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氟原子、氯原子、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-NR³R⁴、-C_1-6亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-C_1-6亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至14員雜芳基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-5至14雜芳基和-O-C_1-6亞(伸)烷基-3至10員雜環基，其中，該C_1-6亞(伸)烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和v如通式(I)所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^A選自鹵素、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II’)或(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r-1為0、1或2；在一些實施方案中r-1為0；在一些實施方案中r-1為1。

為

，R^1A和R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基和C_1-6羥烷氧基；R^3A選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烯基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烯基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和v如通式(I)所定義；

在一些實施方案中，R^1A和R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基和C_1-6羥烷氧基；R^3A選自羥基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-O-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、苯基、5或6員雜芳基和-O-C_1-6亞(伸)烷基-5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基；

較佳地，R^1A和R^2A相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；R^3A選自羥基、胺基、C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6羥烷氧基、-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、-O-C_1-6亞(伸)烷基-NH₂、苯基、5或6員雜芳基和-O-C_1-6亞(伸)烷基-5或6員雜芳基，該C_1-6亞(伸)烷基、苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至14員雜芳基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3A選自F、Cl、胺基、

、

、

在一些實施方案中，R^3A選自胺基、

、

、

、

在一些實施方案中，R^3A選自胺基、

、

、

、

在一些實施方案中，R^3A選自

、

、

、

、

、

在一些實施方案中，R^3A選自

、

和

；

在一些實施方案中，R^3A選自

、

、

、

、

、

在一些實施方案中，R^3A選自

、

、

、

和

；

在一些實施方案中，R^3A選自

、

、

、

、

、

在一些實施方案中，R^3A選自

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，R^3A為

或

；在一些實施方案中，R^3A為

或

；在一些實施方案中，R^3A為

；在一些實施方案中，R^3A為

；

在一些實施方案中，R^3A選自-C(O)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴和-C(O)- C(O)-NR³R⁴，該亞(伸)烷基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，Cy、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁰¹如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^3A選自-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(O)NR⁵-O-亞(伸)烷基-環烷基、-C(=NR⁵)NR³R⁴和-C(O)-C(O)-NR³R⁴，該亞(伸)烷基視需要被1個或多個R⁰¹所取代，Cy、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁰¹如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^3A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴或-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^3A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^3A為-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義；

在一些實施方案中，R^3A為-C(=NR⁵)NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^3A為-C(=NR⁵)NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；

在一些實施方案中，R^3A為-C(O)-C(O)-NR³R⁴，R³和R⁴如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R^3A為-C(O)-C(O)-NR³R⁴，R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；

在一些實施方案中，R^3A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴或-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)或(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Cy為3至6員環烷基，該3至6員環烷基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基和3至6員環烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，Cy為環丙基，其視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、羥基、氰基和3至6員環烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，Cy為

；在一些實施方案中，Cy選自環丙基、環丁基和環戊基，該環丙基、環丁基和環戊基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基和羥基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；較佳地，R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳地，R³和R⁴均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6羥烷基、3至6員環烷基和3至6員環烷基C_1-6烷基；該C_1-6烷基和3至6員環烷基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、側氧基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基中的一個或多個所取代；

在一些實施方案中，R³選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6羥烷基、3至6員環烷基和3至6員環烷基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R³選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；在一些實施方案中，R³選自氫原子、甲基、乙基和環丙基；在一些實施方案中，R³為乙基或環丙基；

在一些實施方案中，R³為3至6員環烷基；在一些實施方案中，R³為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R³選自氫原子、C_1-6烷基、OR²³、3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R³選自氫原子、C_1-6烷基、OR²³、3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為氫原子或C_1-8烷基；

在一些實施方案中，R³選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³如通式(I)中所定義；

在一些實施方案中，R³選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為氫原子或C_1-8烷基；

在一些實施方案中，R³選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、環丙基、

和

；在一些實施方案中，R³選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、

和

；在一些實施方案中，R³選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、

和

在一些實施方案中，R³為氫原子；在一些實施方案中，R³為甲基；在一些實施方案中，R³為乙基；在一些實施方案中，R³為羥基；在一些實施方案中，R³為甲氧基；在一些實施方案中，R³為環丙基；在一些實施方案中，R³為C(O)OR²³，R²³為C_1-8烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁴為氫原子或C_1-6烷基，在一些實施方案中，R⁴為氫原子或甲基；在一些實施方案中，R⁴為氫原子；在一些實施方案中，R⁴為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁴為甲基或乙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³選自氫原子、C_1-6烷基、OR²³和C(O)OR²³，R²³如通式(I)中所定義；和/或R⁴為氫原子；在一些實施方案中，R³選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、-O-3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為C_1-8烷基；和/或R⁴為氫原子；在一些實施方案中， R³選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、環丙基、

和

；和/或R⁴為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²⁰和R²¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-8烷基、鹵C_1-8烷基和C_1-8羥烷基；在一些實施方案中，R²⁰和R²¹相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-8烷基；在一些實施方案中，R²⁰為氫原子，R²¹為C_1-8烷基；在一些實施方案中，R²⁰為氫原子，R²¹為正己基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²³選自氫原子、C_1-8烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-8烷基和C_1-8羥烷基；在一些實施方案中，R²³選自氫原子、C_1-8烷基、鹵C_1-8烷基和C_1-8羥烷基；在一些實施方案中，R²³選自氫原子、C_1-8烷基和氘代C_1-6烷基；在一些實施方案中，R²³選自氫原子、甲基、氘代甲基、環丙基、異丙基和正己基；在一些實施方案中，R²³為C_1-8烷基；在一些實施方案中，R²³為氫原子或甲基；在一些實施方案中，R²³選自氫原子、甲基和氘代甲基；在一些實施方案中，R²³為異丙基或正己基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²²為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R²²為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；較佳地，R⁵為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁵為氫原子；

在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、C_1-6烷基、OR²³、3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³如通式(I)中所定義；

在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、3至6員環烷基、-O-3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為氫原子或C_1-8烷基；在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、-O-3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為C_1-8烷基；在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、-O-3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為C_1-8烷基；在一些實施方案中，R⁵為羥基或C_1-6烷氧基；

在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、氘原子、甲基、氘代甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O-環丙基、

和

；在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、甲基、羥基、甲氧基、OCD₃、

和

；在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、-O-環丙基、

和

；在一些實施方案中，R⁵為羥基或甲氧基；

在一些實施方案中，R⁵為甲基；在一些實施方案中，R⁵為氘代甲基；在一些實施方案中，R⁵為羥基；在一些實施方案中，R⁵為甲氧基；在一些實施方案中，R⁵為氘代甲氧基；在一些實施方案中，R⁵為OCD₃；在一些實施方案中，R⁵為環丙基或-O-環丙基；在一些實施方案中，R⁵為

或

；在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基和-O-環丙基；在一些實施方案中，R⁵選自氫原子、甲基、羥基和甲氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³和R⁴均為氫原子，R⁵選自氫原子、氘原子、甲基、氘代甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O-環丙基、

和

；或R⁵為氫原子，R⁴為氫原子，R³選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、

和

；在一些實施方案中，R³和R⁴均為氫原子，R⁵選自氫原子、氘原子、甲基、氘代甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O-環丙基、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(IV)、(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a和R⁴均為氫原子，R⁵選自氫原子、氘原子、甲基、氘代甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O- 環丙基、

和

；或R⁵為氫原子，R⁴為氫原子，R^3a選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、

和

；在一些實施方案中，R^3a和R⁴均為氫原子，R⁵選自氫原子、氘原子、甲基、氘代甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O-環丙基、

和

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；較佳地，R⁶為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳地，R⁶為C_1-6烷基；最佳地，R⁶為CH₃；

在一些實施方案中，R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至6員環烷基和3至6員環烷基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁶選自C_1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員環烷基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁶為C_1-6烷基或3至6員環烷基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁶為CH₃或

；在一些實施方案中，R⁶為氫原子；

在一些實施方案中，R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基和3至6員環烷基；在一些實施方案中，R⁶選自氫原子、甲基、氘代甲基和環丙基；在一些實施方案中，R⁶選自氫原子、甲基和氘代甲基；在一些實施方案中，R⁶為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；較佳地，R⁷和R⁸各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳地，R⁷和R⁸各自獨立地為C_1-6烷基；最佳地，R⁷和R⁸均為CH₃；在一些實施方案中，R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或胺基；在一些實施方案中，R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地為甲基或胺基；在一些實施方案中，R⁷為甲基，R⁸為胺基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；在一些實施方案中，R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；在一些實施方案中，R⁰¹各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；在一些實施方案中，R⁰¹為氘原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X1選自氫原子、鹵素、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、3至6員環烷基、4至7員雜環基、3至6員環烷基氧基和4至7員雜環基氧基，該3至6員環烷基、4至7員雜環基、3至6員環烷基氧基和4至7員雜環基氧基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰³所取代，R⁰³各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；較佳地，R^X1選自羥基、C_1-6烷氧基和鹵C_1-6烷氧基；進一步佳地，R^X1為C_1-6烷氧基；最佳地，R^X1為甲氧基；

在一些實施方案中，R^X1選自羥基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基氧基；在一些實施方案中，R^X1選自羥基、甲氧基和

；在一些實施方案中，R^X1為羥基；在一些實施方案中，R^X1為

；在一些實施方案中， R^X1選自羥基、甲氧基、氘代甲氧基和

；在一些實施方案中，R^X1選自羥基、甲氧基、OCD₃和

；在一些實施方案中，R^X1為氘代甲氧基；在一些實施方案中，R^X1為OCD₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X2選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、3至6員環烷基和4至7 員雜環基；較佳地，R^X2選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；進一步佳地，R^X2為鹵素；最佳地，R^X2為氟原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X3選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、3至6員環烷基和4至7員雜環基；較佳地，R^X3選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基；進一步佳地，R^X3為鹵素；最佳地，R^X3為氟原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X1、R^X2和R^X3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、3至6員環烷基氧基和3至6員雜環基氧基；在一些實施方案中，R^X1、R^X2和R^X3相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基氧基；在一些實施方案中，R^X1、R^X2和R^X3相同或不同，且各自獨立地選自F、羥基、甲氧基和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X1選自羥基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基氧基，和/或R^X2為鹵素，和/或R^X3為鹵素；在一些實施方案中，R^X1選自羥基、甲氧基和

，和/或R^X2為F，和/或R^X3為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X4和R^X5各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地，R^X4和R^X5均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和鹵素；在一些實施方案中，R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n選自0、1、2和3；較佳地，n為0或1，進一步佳地，n為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中s選自0、1、2和3；較佳地，s為0或1，進一步佳地，s為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r選自0、1和2；較佳地，r為1；在一些實施方案中，r為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，v為1或2；較佳地，v為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a和R^b不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；R^c和R^d不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；X為O；R’為氫原子或 C_1-6烷基；環A為吡啶基或嘧啶基；R^A選自胺基、

、

、

、

、

和

；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素；且r為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為 C_1-6烷基，R’為氫原子，X為O；

為

或

，R^A選自胺基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；R^X1為C_1- ₆烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，X為O；環A為吡啶基或嘧啶基；r-1為0；R⁵為氫原子；R^3a選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；R⁴為氫原子或甲基；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d 為C_1-6烷基，R’為氫原子，X為O；環A為吡啶基或嘧啶基；r-1為0；R⁵為氫原子；R³選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；R⁴為氫原子或甲基；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為CH₃，R^b為CF₃，R^c為氫原子，且R^d為CH₃，R’ 為氫原子，R^1A和R^2A均為氫原子；R^3A選自

、

、

、

、

和

；R^X1為甲氧基；R^X2為氟原子；R^X3為氟原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d 為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^1A和R^2A均為氫原子；R^3A選自

、

、

、

、

、

、

和

；R^X1為 C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^1A和R^2A均為氫原子；R^3A為-C(O)NR⁵-NR³R⁴或-C(=NR⁵)NR³-OR⁶，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^1A和R^2A均為氫原子；R^3A為-C(=NR⁵)NR³R⁴，R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

、

、

、

、

、

、

、

和

；R^X1 為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^1A和R^2A均為氫原子；R⁵為氫原子；R^3a選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；R⁴為氫原子或甲基；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^1A和R^2A均為氫原子；R⁵為氫原子；R³選自氫原子、C_1-6烷基和3至6員環烷基；R⁴為氫原子或甲基；R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素；R^1A和R^2A均為氫原子；Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；R^5A為鹵素；R³選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、

和

；R⁴為氫原子或甲基；R⁵為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，X為O；R^a為C_1-6烷基，R^b為鹵C_1-6烷基，R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基，R’為氫原子，R^X1為C_1-6烷氧基；R^X2為鹵素；R^X3為鹵素；R^1A和R^2A均為氫原子；Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；R^5A為鹵素； R³選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、

和

；R⁴為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為CH₃，R^b為CF₃，R^c為氫原子，R^d為CH₃；R^X1選自羥基、甲氧基和

，R^X2為F，R^X3為F；X為O，R’為氫原子；

為

，各個R^B相同或不同，且各自獨立地為鹵素，p為0或1；環 A選自

、

和

，其中*端與-NR’連接，

端與R^A連接；

R^A選自F、Cl、胺基、氰基、

、

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為CH₃，R^b為CF₃，R^c為氫原子，R^d為CH₃；R^X1選自羥基、甲氧基、氘代甲氧基和

，R^X2為F，R^X3為F；X為O，R’為氫原子；

為

，R^B為F，p為0或1；環A為

或

，其中*端與-NR’連接，

端與R^A連接；R^A選自

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為CH₃，R^b為CF₃，R^c為氫原子，R^d為CH₃；R^X1選自羥基、甲氧基和

，R^X2為F，R^X3為F；R’為氫原子；R^1A和R^2A均為氫原子；Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；R^5A為鹵素；R³選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、環丙基、

和

；R⁴為氫原子或甲基；R⁵為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為CH₃，R^b為CF₃，R^c為氫原子，R^d為CH₃；R^X1選自羥基、甲氧基、氘代甲氧基和

，R^X2為F，R^X3為F；R’為氫原子；R^1A和R^2A均為氫原子；Q為N或CR^5A；R^5A為F；R³為氫原子，R⁴為氫原子；R⁵選自氫原子、氘原子、甲基、氘代甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O-環丙基、

和

。

，R^X2為F，R^X3為F；R’為氫原子；R^1A和R^2A均為氫原子；Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；R^5A為F；R³為氫原子，R⁴為氫原子；R⁵選自氫原子、甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、-O-環丙基、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a為CH₃，R^b為CF₃，R^c為氫原子，R^d為CH₃；R^X1選自羥基、甲氧基和

，R^X2為F，R^X3為F；R’為氫原子；R^1A和R^2A均為氫原子；R^3A為

。

，R^X2為F，R^X3為F；R’為氫原子；R^1A和R^2A均為氫原子；R^A為

或

。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(IIA’)所示的化合物或其鹽，

其中，環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3和r-1如通式(II’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIa’)所示的化合物或其鹽，

其中，R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3和r-1如通式(II’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其鹽，

其中，t選自0、1、2、3和4；

R¹²和R¹³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基和苯基；較佳地，R¹²和R¹³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和5或6員環烷基；最佳地，R¹²和R¹³均為CH₃；

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2和R^X3如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIA-1)所示的化合物或其鹽，

其中，t選自0、1、2、3和4；

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2和R^X3如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IVA’)所示的化合物或其鹽，

其中，R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2和R^X3如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IVa’)所示的化合物或其鹽，

其中，R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2和R^X3如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(VI’A)所示的化合物或其鹽，

其中，Q、R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2和R^X3如通式(VI’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(VII’A)所示的化合物或其鹽，

其中，R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

Q、R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2和R^X3如通式(VII’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(VIIIA)所示的化合物或其鹽，

其中，R^L選自鹵素、羥基和烷氧基；

Q、R^1A、R^2A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2和R^X3如通式(VIII)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露另一方面涉及一種製備上述通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(Ia)所示的化合物或其鹽與通式(Ib)所示的化合物或其鹽進行縮合反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

環A、R^A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和r如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

通式(I)中至少一個R^A為-C(=NH)NR⁵-OR⁶或-C(=NH)NR³R⁴；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

餘下的R^A如通式(I)中所定義；環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(Ib)所示的化合物或其鹽進行縮合反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

環A、R^A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2、R^X3和r如通式(II)中所定義。

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

通式(II)中至少一個R^A為-C(=NR⁵)NR³R⁴；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

R³和R⁴均為氫原子；餘下的R^A如通式(II)中所定義；

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2、R^X3和R⁵如通式(II)中所定義。

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

通式(II)中至少一個R^A為-C(=NH)NR⁵-OR⁶或-C(=NH)NR³R⁴；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

餘下的R^A如通式(II)中所定義；

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(II)中所定義。

通式(IIa’)所示的化合物或其鹽與胺或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生醯胺化反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

上述的胺選自HNR⁵-OR⁶、HNR⁵-NR³R⁴和HNR⁵-亞(伸)烷基-Cy；

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

通式(II)中至少一個R^A選自-C(O)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-NR³R⁴和-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy；餘下的R^A如通式(II)中所定義；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

當胺基含保護基時，該方法還包括脫去保護基的步驟；胺基保護基較佳為Boc；

環A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Cy如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3a和R⁴均為氫原子；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R⁵和r-1如通式(II’)中所定義。

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與通式(II’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^3a、R⁴和r-1如通式(II’)中所定義。

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(II’b)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^3a、R⁴、R⁵和r-1如通式(II’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIa’)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

環A、R^A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴、R⁵和r-1如通式(II-1)中所定義。

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(II-1b)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽發生水解反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

環A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3和t如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA-1)所示的化合物或其鹽發生水解反應得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

環A、R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3和t如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(IVb)所示的化合物或其鹽發生縮合反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’、R^1A、R^2A和R^3A如通式(IV)中所定義。

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3A為-C(=NR⁵)NR³R⁴；

R³和R⁴均為氫原子；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3和R⁵如通式(IV)中所定義。

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3A為-C(=NH)NR⁵-OR⁶或-C(=NH)NR³R⁴；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(IV)中所定義。

通式(IVa’)所示的化合物或其鹽與胺或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生醯胺化反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

上述的胺選自HNR⁵-OR⁶、HNR⁵-NR³R⁴和HNR⁵-亞(伸)烷基-Cy；

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

R^3A選自-C(O)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-NR³R⁴和-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Cy如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(Vb)所示的化合物或其鹽發生縮合反應得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^W1為氫原子或胺基保護基(較佳為第三丁基亞磺醯基)，R^W2為氫原子或羥基保護基(較佳為TBS)；

當R^W1為胺基保護基和/或R^W2為羥基保護基時，該製備方法還包括脫去保護基的步驟；

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’、R^1A、R^2A、R^A4、u1和u2如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(V-1b)所示的化合物或其鹽發生縮合反應得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，或，

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(V-2b)所示的化合物或其鹽發生縮合反應得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’、R^1A、R^2A、R^A4、u1和u2如通式(V-1)中所定義。

通式(V-1A)所示的化合物或其鹽發生脫保護反應得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

通式(V-2A)所示的化合物或其鹽發生脫保護反應得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^W1為胺基保護基，該胺基保護基較佳為Boc；

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VI’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q、R³、R⁴和R⁵如通式(VI’)中所定義。

通式(VI’A)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R³和R⁴均為氫原子；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q和R⁵如通式(VI’)中所定義。

通式(VI’A)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q、R³和R⁴如通式(VI’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VI’-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q、R³、R⁵和R^C如通式(VI’-1)中所定義。

通式(VI’A)所示的化合物或其鹽與通式(VI-1B’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q、R³和R^C如通式(VI’-1)中所定義。

通式(VI’)所示的化合物或其鹽(較佳為三氟乙酸鹽)與通式(VI’-1b)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應得到通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁴為氫原子；

R¹⁰為鹵素(較佳為氯)或OH；

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3a和R⁴均為氫原子；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3和R⁵如通式(VI)中所定義。

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與通式(II’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^3a和R⁴如通式(VI)中所定義。

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VIb)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、R^3a、R⁴和R⁵如通式(VI)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VII’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q、R³、R⁴和R⁵如通式(VII’)中所定義。

通式(VII’)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生醯胺化反應得到通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa’)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生醯胺化反應得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽，

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

其中，R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴和R⁵如通式(VII)中所定義。

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VIIb)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、R³、R⁴和R⁵如通式(VII)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(VIIIB)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生縮合反應得到通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

R’、X、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q、R³和R⁴如通式(VIII)中所定義。

通式(VIIIA)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生胺酯交換反應得到通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^L為烷氧基；

在本揭露的一些實施方案中，該通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其中R^L為C_1-6烷氧基；較佳為甲氧基或乙氧基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(IV)或(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其中R*選自羥基、C_1-6烷氧基和鹵素；在一些實施方案中，R*選自羥基、甲氧基、乙氧基和氯；在一些實施方案中，R*為羥基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(IV)或(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其中R⁴選自氫原子、C_1-6烷基和胺基保護基，當R⁴為胺基保護基時，該醯胺化反應之後還包括脫去胺基保護基的步驟。

本揭露的另一方面涉及一種製備上述通式(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)或(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)或(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽發生去烷基反應或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)或(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽。

本揭露的製備上述通式(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)或(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其中，R^X1選自甲氧基、氘代甲氧基和

；在一些實施方案中，R^X1為甲氧基或

。

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備抑制電壓門控鈉通道的藥物中的用途；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

本揭露進一步涉及通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由電壓門控鈉通道介導的疾病或病症的藥物中的用途，較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

本揭露進一步涉及通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁、病理咳嗽或心律失常的藥物中的用途；較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、術後疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛、特發性疼痛；該術後疼痛較佳選自拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛。

本揭露進一步涉及一種抑制電壓門控鈉通道的方法，其包括給予所需患者通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防由電壓門控鈉通道介導的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁、病理咳嗽或心律失常的方法，其包括給予所需患者通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物；較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、術後疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛；該術後疼痛較佳選自拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII) 或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物；較佳地，其用作抑制電壓門控鈉通道活性的藥物。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於抑制電壓門控鈉通道；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作電壓門控鈉通道抑制劑。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防由電壓門控鈉通道介導的疾病或病症的藥物。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由電壓門控鈉通道介導的疾病或病症；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(II)、(II’)、(II-1)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VI’)、(VI’-1)、(VII’)、(VIII)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁、病理咳嗽或心律失常；較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛；該術後疼痛較佳選自拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛。

本揭露所述的疾病或病症是藉由抑制電壓門控鈉通道來治療和/或預防的疾病或病症；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。

較佳地，本揭露所述的由電壓門控鈉通道介導的疾病或病症為疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常；較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。

本揭露中所述的神經性疼痛較佳選自三叉神經痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經痛、痛性HIV相關性感覺神經痛、灼傷綜合症、截肢術後疼痛、脊髓損傷後疼痛、幻痛、痛性神經瘤、創傷性神經瘤、莫頓(Morton)神經瘤、神經擠壓損傷、脊管狹窄、腕管綜合症、神經根痛、坐骨神經痛、神經撕脫傷、臂叢撕脫傷、複雜性區域疼痛綜合症、藥物療法引起的神經痛、癌症化學療法引起的神經痛、抗逆轉錄病毒療法引起的神經痛、原發性小纖維神經病變、原發性感覺神經痛和三叉自主神經性頭痛；較佳地，該神經性疼痛選自帶狀皰疹後神經痛、小纖維神經痛、糖尿病性神經痛或特發性小纖維神經痛。

本揭露中所述的肌肉骨骼痛較佳選自骨關節炎疼痛、背痛、冷痛、灼燒疼痛和牙痛。

本揭露中所述的腸痛較佳選自發炎性腸病疼痛、克羅恩病疼痛或間質性膀胱炎疼痛。

本揭露中所述的炎性疼痛較佳選自類風濕性關節炎疼痛和外陰痛。

本揭露中所述的特發性疼痛包括纖維肌痛。

本揭露中所述急性疼痛包括急性術後疼痛。

本揭露中所述術後疼痛包括關節置換疼痛、軟組織手術疼痛、拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛；較佳選自拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛。

本揭露所述的疾病或病症選自急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、一般神經痛、癲癇症、癲癇症疾患、神經退行性病症、精神病症、焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、肌僵直、心律失常、運動障礙、神經內分泌病症、共濟失調、多發性硬化症、腸易激綜合症、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛、頸痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛、癌症疼痛、中風、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌萎縮性側索硬化症、應激誘導性心絞痛、運動誘導性心絞痛、心悸、高血壓或異常胃腸運動。

本揭露中所述疼痛和疼痛相關疾病選自股骨癌症疼痛、非惡性慢性骨痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、椎管狹窄、神經性腰痛、肌筋膜疼痛綜合症、肌肉纖維疼痛、顳下頜關節疼痛、慢性內臟疼痛、腹痛、胰臟疼痛、IBS疼痛、慢性和急性頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、慢性和急性神經性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病、HIV相關神經病、三叉神經痛、恰克-馬利-杜斯神經病、遺傳性感覺神經病、周圍神經損傷、疼痛性神經瘤、異位近端和遠端放電、神經根病變、化學療法誘導性神經性疼痛、放射療法誘導性神經性疼痛、乳房切除後疼痛、中樞性疼痛、脊髓損傷疼痛、中風後疼痛、丘腦疼痛、複雜性局部疼痛綜合症、幻痛、幻肢痛、頑固性疼痛、急性疼痛、急性手術後疼痛、急性肌肉骨骼痛、關節疼痛、機械性下背痛、頸痛、肌腱炎、損傷性疼痛、運動疼痛、急性內臟疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝氣、胸痛、心臟疼痛、骨盆疼痛、腎絞痛、急性分娩疼痛、產痛、剖腹產疼痛、急性炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛、急性間歇性疼痛、子宮內膜異位、急性帶狀皰疹疼痛、鐮狀細胞貧血、急性胰臟炎、爆發性疼痛、口面部疼痛、鼻竇炎疼痛、牙齒疼痛、多發性硬化症(MS)疼痛、抑鬱症中的疼痛、麻瘋病疼痛、白塞氏病(Behcet's disease)疼痛、痛性肥胖症、靜脈炎性疼痛、格林-巴利疼痛(Guillain-Barre pain)、腿痛和趾動症、哈格倫德綜合症(Haglund syndrome)、紅斑性肢痛、法布裡病疼痛(Fabry's disease pain)、膀胱和泌尿生殖疾病、尿失禁、病理性咳嗽、高反應性膀胱、疼痛性膀胱綜合症、間質性膀胱炎(IC)、前列腺炎、I型複雜性局部疼痛綜合症(CRPS)、II型複雜性局部疼痛綜合症(CRPS)、廣泛性疼痛、陣發性劇痛、瘙癢症、耳鳴或絞痛誘導性疼痛。

本揭露所述的疾病或病症選自急性疼痛、亞急性和慢性疼痛、傷害性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛、傷害性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、一般神經痛、癲癇、癲癇病症、神經退行性病症、精神病症、焦慮、抑鬱、躁鬱症、肌僵直、心律失常、運動障礙、神經退行性疾病、內分泌失調、共濟失調、多發性硬化症和腸易激綜合症的中樞神經性疼痛、失禁、病理性咳嗽、內臟痛、骨關節炎疼痛、帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、非特異性慢性背痛、頭部疼痛、頸部疼痛、中度疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、傷害性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛、癌症疼痛(包括慢性癌症疼痛和突破性癌症疼痛)、中風(例如中風後中樞神經性疼痛)、頸椎扭傷相關疾病、脆性骨折、脊柱骨折、僵直性脊柱炎、天皰瘡、雷諾氏病、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、大皰性表皮松解症、痛風、幼年特發性關節炎、風濕性多肌痛、壞疽性膿皮病、慢性廣泛性疼痛、瀰漫性特發性骨骼肥厚、椎間盤退變/突出疼痛、神經根病、小關節綜合症、背部手術失敗綜合症、燒傷、腕管綜合症、佩吉特病疼痛、椎管狹窄、椎間盤炎、橫貫性脊髓炎、埃勒斯-當洛斯綜合症、法布裡病、肥大細胞增多症、神經纖維瘤病、眼部神經性疼痛、結節病、脊椎峽部裂、脊椎滑脫、化療引起的口腔黏膜炎、夏科神經性骨關節病、顳下頜關節紊亂、關節置換術疼痛、非心源性胸痛、陰部痛、腎絞痛、膽道疾病、血管性腿部潰瘍、帕金森病疼痛、阿爾茨海默病疼痛、腦缺血、創傷性腦損傷、肌萎縮性側索硬化症、應激誘發的心絞痛、運動誘發的心絞痛、心悸、高血壓或胃腸動力異常。可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

作為一般性指導，本揭露的活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。

本揭露中所述化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12 員環烷基)和3至10個環原子的環烷基(即3至10員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

其連接點可在任意位置；

等。

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子 (即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至10個環原子的雜環基(即3至10員雜環基)和具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有4至7個環原子的雜環基(即4至7員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)；最佳具有5 或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)或具有3至4個環原子的雜環基(即3至4員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、第三丁基亞磺醯基、三氟乙醯基(Tfa)、三氯乙醯基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲氧苄基等。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，其中環烷基、烷基如上所定義。

術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中雜環基、烷基如上所定義。

術語“烷氧基烷基”指烷基被一個或多個烷氧基取代，其中烷氧基、烷基如上所定義。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷氧基”指烷氧基被一個或多個羥基取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“甲叉基”指=CH₂。

術語“氘代甲基”指甲基一個或多個氘原子取代，如CHD₂、CH₂D和CD₃；較佳CD₃。

術語“氘代甲氧基”指-O-氘代甲基，氘代甲基如上所定義，如OCD₃。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“乙醯基”指-C(O)CH₃。

術語“醯胺基”指-C(O)NH₂。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、®-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內；鍵“

”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。

本揭露所述化合物的化學結構中，連接至化合物的立體異構中心的鍵“

”或“

”，如

中，表示立體異構中心的相對構型；其中，實施例1化合物1a為1b-1和1b-2的混合物。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。烯胺-亞胺的平衡實例如下所示：

“脒”(amidines)，又稱亞胺醯胺(iminoamide)，醯胺分子中羰基氧原子被亞胺基取代的化合物，脒的亞胺基和胺基可互相轉化形成互變異構體，脒的互變異構如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

本揭露的化合物，當其一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即至少99.5%的氘摻入)。

“視需要地”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要地(視需要)被鹵素或者氰基取代的烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露提供通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(Ia)所示的化合物或其鹽與通式(Ib)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下進行縮合反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

R¹⁰為鹵素(較佳氯原子)或OH；

其中，當R¹⁰為OH時，該反應在縮合劑的存在下發生；

方案一-1

通式(IA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

較佳地，通式(IA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在巰基乙酸和鹼存在下反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

通式(I)中至少一個R^A為-C(=NH)NR⁵-OR⁶或-C(=NH)NR³R⁴；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

餘下的R^A如通式(I)中所定義；

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(I)中所定義。

方案二

本揭露提供通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(Ib)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下進行縮合反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳氯原子)或OH；

其中，當R¹⁰為OH時，該反應在縮合劑或草醯氯的存在下發生，較佳在縮合劑的存在下發生；

方案二-1

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，

較佳地，通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在巰基乙酸和鹼存在下反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

通式(II)中至少一個R^A為-C(=NH)NR⁵-OR⁶或-C(=NH)NR³R⁴；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

餘下的R^A如通式(II)中所定義；

方案二-2

上述的胺選自HNR⁵-OR⁶、HNR⁵-NR³R⁴和HNR⁵-亞(伸)烷基-Cy；

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

通式(II)中至少一個R^A選自-C(O)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-NR³R⁴和-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy；

餘下的R^A如通式(II)中所定義；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

方案二-3

本揭露提供通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案二-4

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，

通式(II)中至少一個R^A為-C(=NR⁵)NR³R⁴；

r為1、2、3、4或5；r-1為0、1、2、3或4；

R³和R⁴均為氫原子；

餘下的R^A如通式(II)中所定義；

方案二-A

本揭露提供通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與通式(II’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

方案二-A1

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(II’b)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；當R¹⁰為OH時，該反應在縮合劑或草醯氯的存在下發生，較佳在縮合劑的存在下發生；

方案二-A2

本揭露提供通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案二-A3

通式(IIA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3a和R⁴均為氫原子；

方案二-B

本揭露提供通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIa’)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生醯胺化反應得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

方案二-B1

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(II-1b)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案二-B2

本揭露提供通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案三

本揭露提供通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽在酸性條件下水解得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2、R^X3和t如通式(III)中所定義。

方案三-1

本揭露提供通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案四

本揭露提供通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIIA-1)所示的化合物或其鹽在酸性條件下水解得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

環A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、X、R^X1、R^X2、R^X3和t如通式(III-1)中所定義。

方案四-1

本揭露提供通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案五

本揭露的提供通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(IVb)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

方案五-1

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

較佳地，通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在巰基乙酸和鹼存在下反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3A為-C(=NH)NR⁵-OR⁶或-C(=NH)NR³R⁴；

方案五-2

通式(IVa’)所示的化合物或其鹽與胺或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生醯胺化反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

上述的胺選自HNR⁵-OR⁶、HNR⁵-NR³R⁴和HNR⁵-亞(伸)烷基-Cy；

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

方案五-3

本揭露的提供通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案五-4

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

R^3A為-C(=NR⁵)NR³R⁴；

方案六

本揭露提供通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

當R^W1為胺基保護基和/或R^W2為羥基保護基時，該製備方法還包括在縮合反應之後於酸性條件下脫去保護基的步驟；

方案六-1

本揭露提供通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案七

本揭露提供通式(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(V-1b)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，或，

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(V-2b)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案七-1

本揭露提供通式(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(V-1)或(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案八

通式(V-1A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下發生脫保護反應得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

通式(V-2A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下發生脫保護反應得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^W1為胺基保護基，該胺基保護基較佳為Boc；

方案九-A1

本揭露提供通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VI’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案九-A2

通式(VI’A)所示的化合物或其鹽與通式(IB’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生pinner反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

方案九-A3

本揭露提供通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案九-A4

通式(VI’A)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生pinner反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R³和R⁴均為氫原子；

方案九-A-A1

本揭露提供通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VI’-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案九-A-A2

通式(VI’ A)所示的化合物或其鹽與通式(VI-1B’)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)發生pinner反應得到通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

方案九-A-A3

通式(VI’)所示的化合物或其鹽(較佳三氟乙酸鹽)與通式(VI’-1b)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生醯胺化反應得到通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁴為氫原子；

R¹⁰為鹵素(較佳為氯)或OH；當R¹⁰為OH時，該反應在縮合劑或草醯氯的存在下發生，較佳在縮合劑的存在下發生；

方案九-A-A4

本揭露提供通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(VI’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案九

本揭露提供通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與通式(II’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R⁵為氫原子；

方案九-1

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VIb)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案九-2

本揭露提供通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案九-3

通式(IVA’)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在催化劑存在下發生pinner反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R^3a和R⁴均為氫原子；

方案十-A1

本揭露提供通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VII’B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、R³、R⁴和R⁵如通式(VII’)中所定義。

方案十-A2

通式(VII’)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

方案十-A3

本揭露提供通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(VII’)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案十

本揭露提供通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa’)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生醯胺化反應得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，R*選自羥基、烷氧基和鹵素；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴和R⁵如通式(VII)中所定義。

方案十-1

通式(IVa)所示的化合物或其鹽與通式(VIIb)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案十-2

本揭露提供通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽。

方案十一-1

本揭露提供通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIa)所示的化合物或其鹽與通式(VIIIB)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼性條件下發生縮合反應得到通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

方案十一-2

R^L為烷氧基；

方案十一-3

本揭露提供通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：R^X1為烷氧基或環烷氧基的通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽在酸性條件下發生去烷基或去環烷基反應得到R^X1為-OH的通式(VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽。

上述的pinner反應依據為pinner脒合成法，具體機理為：原料氰基化合物在催化劑催化下與醇溶劑發生醇解反應生成亞胺酯，再與胺或氨發生胺解或氨解反應生成脒。

上述pinner反應所述的催化劑可以為酸催化劑或鹼催化劑，酸催化劑為有機酸或無機酸，包括但不限於鹽酸、氯化氫氣體、巰基乙酸和N-乙醯半胱胺酸等，較佳巰基乙酸；鹼催化劑為有機鹼或無機鹼，包括但不限於甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二異丙基乙二胺等，較佳N,N-二異丙基乙胺或甲醇鈉，進一步佳甲醇鈉。

上述胺解反應所用的胺為液胺、氨水或銨鹽等，較佳氯化銨；胺解反應所用的胺為有機胺。

上述醇溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇等。

以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf；該無機酸包括但不限於氯化氫、HCl．二噁烷溶液、鹽酸二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸；較佳為HCl．二噁烷溶液或鹽酸二噁烷溶液；上述合成方案中的去烷基或去環烷基反應中提供酸性條件的試劑較佳為路易斯酸，如BBr₃、ALCl₃等，較佳為BBr₃。

以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二異丙基乙二胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四丁基氟化銨、四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氟化銫和氫氧化鉀；較佳三乙胺或N,N-二異丙基乙胺；當R¹⁰為鹵素時，提供鹼性條件的試劑較佳為三乙胺，當R¹⁰為OH時，提供鹼性條件的試劑較佳為N,N-二異丙基乙胺，該縮合反應較佳在縮合劑存在下進行，縮合劑如下所定義；上述合成方案一-1、二-1和五-1中的鹼較佳為N,N-二異丙基乙胺。

上述反應中所述的縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、2-(7-氧化苯并三唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；較佳為HATU。

上述合成方案中的縮合反應，當R¹⁰為鹵素時，該縮合反應視需要在催化劑存在下進行，該催化劑較佳為4-二甲胺基吡啶。

上述合成方案中的醯胺化反應，當R*為羥基時，該反應視需要在縮合劑存在下進行；該縮合劑如上所定義。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

圖1顯示實施例16化合物的H-N HSQC譜圖；

圖2顯示實施例16化合物的H-N HMBC譜圖；

圖3顯示實施例16化合物在大鼠切口疼痛模型中的鎮痛藥效；

圖4顯示實施例16化合物在大鼠切口疼痛模型中體重的影響；

圖5顯示實施例32化合物在大鼠切口疼痛模型中的鎮痛藥效；

圖6顯示實施例32化合物在大鼠切口疼痛模型中體重的影響。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HG2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺1

第一步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸1b-1

(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸1b-2

rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸1a(12g，33.87mmol，採用專利申請“WO2021113627”中說明書第231頁Example 3揭露的方法製備而得)經手性管柱拆分(Waters SFC 150，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，40*250mm，10μm；流動相A：超臨界CO₂，流動相B：IPA)，梯度配比：A：B：90：10，流速：120mL/min)得到標題產物1b-1(5.5g，產率：45.8%)和1b-2(5.08g，產率：42.3%)。

MS m/z(ESI)：353.2[M-1]。

單一構型化合物(較短保留時間)1b-1(5.5g，產率：45.8%)

MS m/z(ESI)：353.2[M-1]。

手性HPLC分析：保留時間2.414分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，100*3mm，3μm；流動相A：超臨界CO₂，流動相B：IPA(0.1%DEA))，梯度配比：流動相A：60%-95%，流速：1.5mL/min)。

單一構型化合物(較長保留時間)1b-2(5.08g，產率：42.3%)。

MS m/z(ESI)：353.2[M-1]。

手性HPLC分析：保留時間2.724分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，100*3mm，3μm；流動相A：超臨界CO₂，流動相B：IPA(0.1%DEA))，梯度配比：流動相A：60%-95%，流速：1.5mL/min)。

第二步

將化合物1b-1(22mg，62μmol)，2,5-二胺基嘧啶1c(10.3mg，93μmol，上海畢得)溶解在1mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(24mg，186μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(28.3mg，74μmol)，保持溫度反應2小時，反應液用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物1(8mg，產率：28.8%)。

MS m/z(ESI)：447.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.39(s,2H),7.13(ddd,1H),6.98(td,1H),5.05(d,1H),4.26(dd,1H),3.99(d,3H),2.78(p,1H),1.68-1.64(m,3H),0.80(dq,3H)。

實施例2

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-((R)-2,3-二羥基丙氧基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺2

第一步

(S)-(+)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-4-胺2c

將(S)-(+)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇2b(616mg，4.66mmol，上海韶遠)溶於10mL無水N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入氫化鈉(199mg，5mmol，60% purity)，保持溫度反應1小時後加入2-氯-4-胺基吡啶2a(200mg，1.55mmol，上海畢得)，160℃攪拌反應10小時，反應液降至室溫，加入水淬滅，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物2c(140mg，產率：40%)。

MS m/z(ESI)：225.2[M+1]。

第二步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺2d

將化合物1b-1(20mg,56.43μmol)溶於二氯甲烷(0.8mL)，冰浴下加入草醯氯(14.3mg，112μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(1mL)，加入化合物2c(15.2mg，67.7μmol)，三乙胺(22.8mg，225.8μmol)和4-二甲胺基吡啶(1.4mg，11.2μmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮即得粗品標題化合物2d(31mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。

第三步

將粗品化合物2d(30mg，53.5μmol)溶於二氯甲烷(1mL)，加入4M HCl二噁烷溶液(0.5mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物2(2mg，產率：7%)。

MS m/z(ESI)：521.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.00(dd,1H),7.41(d,1H),7.30(d,1H),7.17(dd,1H),7.00(td,1H),5.07(s,1H),4.25(dd,1H),4.05-3.84(m,5H),3.64(qd,2H),2.80(t,1H),2.21(t,1H),1.66(s,3H),0.83(dt,3H)。

實施例3

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺3

將化合物1b-1(20mg，56μmol)，2-(4-胺基吡啶-2-基)丙-2-醇3a(12.9mg，84.6μmol，上海韶遠)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(22mg，169μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(26mg，68μmol)，保持溫度反應2小時，反應液用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物3(4mg，產率：14.5%)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,1H),7.90(d,1H),7.58(dd,1H),7.12(ddd,1H),6.98(td,1H),5.07(d,1H),4.32(dd,1H),4.00(d,3H),2.79(p,1H),1.66(d,3H),1.51(s,6H),0.81(dt,3H)。

實施例4-1或實施例4-2

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺4-1或

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺4-2

第一步

4-疊氮-2-(2H-四唑-5-基)吡啶4b

將4-溴吡啶-2-甲腈4a(1g，5.46mmol，上海韶遠)，疊氮化鈉(535mg，8.22mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，加入氯化銨(1.0g，18.7mmol)，120℃攪拌反應4小時，反應液冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得到粗品標題化合物4b(1g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：189.2[M+1]。

第二步

4-疊氮-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶4c-1和

4-疊氮-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶4c-2的混合物

將化合物4b(1g，5.3149mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入氫氧化鉀(900mg，16mmol)和碘甲烷(1g，7mmol)，攪拌反應16小時，反應液過濾，濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得到標題化合物4c-1和4c-2的粗品混合物(1g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：203.2[M+1]。

第三步

2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-胺4d-1

2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-胺4d-2

將化合物4c-1和4c-2的粗品混合物(400mg，1.97mmol)溶於甲醇(20mL)，加入10%鈀碳催化劑(濕)(100mg)，氫氣氛圍下，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物(40mg，30mg，產率：11.4%，8.6%)。

MS m/z(ESI)：177.2[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間)(30mg，產率：8.6%)

HPLC分析：保留時間0.54分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18,1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

單一構型化合物(較長保留時間)(40mg，產率：11.4%)

HPLC分析：保留時間0.81分鐘，純度：92%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

第四步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺4-1

或

將化合物1b-1(20mg，56.43μmol)溶於二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入草醯氯(40mg，315μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(40mg，395μmol)，-10℃滴加化合物4d-1,4d-2中較長保留時間對應的化合物的(15.2mg，67.7μmol)二氯甲烷溶液(1mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L 碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物4-1或4-2(4mg，產率：13.8%)。

MS m/z(ESI)：513.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.87(s,1H),8.69-8.67(m,1H),8.58-8.56(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.23-7.15(m,2H),5.18-5.13(m,1H),4.40(s,3H),4.31-4.23(m,1H),3.96(s,3H),2.83-2.74(m,1H),1.63(s,3H),0.76-0.72(m,3H)。

實施例4-1或實施例4-2

第一步

4-疊氮-2-(2H-四唑-5-基)吡啶4b

MS m/z(ESI)：189.2[M+1]。

第二步

4-疊氮-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶4c-1和

4-疊氮-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶4c-2的混合物

MS m/z(ESI)：203.2[M+1]。

第三步

2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-胺4d-1

2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-胺4d-2

MS m/z(ESI)：177.2[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間)(30mg，產率：8.6%)

HPLC分析：保留時間0.54分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

單一構型化合物(較長保留時間)(40mg，產率：11.4%)

第四步

將化合物1b-1(20mg，56.43μmol)溶於二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入草醯氯(40mg，315μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(40mg，395μmol)，-10℃滴加化合物4d-1,4d-2中較短保留時間對應的化合物的(15.2mg，67.7μmol)二氯甲烷溶液(1mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物4-1或4-2(3mg，產率：10.3%)。

MS m/z(ESI)：513.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.80(s,1H),8.61-8.57(m,1H),8.52-8.51(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.22-7.16(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.43(s,3H),4.29-4.25(m,1H),3.95(s,3H),2.77-2.74(m,1H),1.61(s,3H),0.74-0.72(m,3H)。

實施例5

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺5

第一步

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶羧酸甲酯5a

將化合物1b-1(50mg，141.1μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入草醯氯(36mg，282μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，自然恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(72mg，711μmol)，4-二甲胺基吡啶(3.5mg，28.2μmol)，冰浴下加入4-胺基吡啶-2-羧酸甲酯(30mg，197.6μmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物5a(30mg，產率：43.5%)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

第二步

將化合物5a(20mg，40.9μmol)溶於四氫呋喃(0.5mL)，加入甲氧基胺鹽酸鹽(6.84mg，81.9μmol，上海泰坦)，冰浴下滴加1M雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(0.2mL)，保持溫度反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物5(3mg，產率：14.5%)。

MS m/z(ESI)：504.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.48(d,1H),8.25(d,1H),7.90(dd,1H),7.14(dd,1H),7.00(q,1H),5.10(d,1H),4.35(dd,1H),4.02(d,3H),3.83(s,3H),2.82(p,1H),1.68(s,3H),0.87-0.80(m,3H)。

實施例6

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-胺基-2-羥乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺6(非對映異構體混合物)

第一步

(2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)吡啶-4-基)胺基羧酸第三丁酯6c(外消旋體)

將0.8mL 2.5M正丁基鋰的正己烷溶液加入四氫呋喃(10mL)中，-78℃滴加(2-溴吡啶-4-基)胺基羧酸第三丁酯6b(250mg，915μmol，採用文獻“Dalton Transactions,2016,vol.45,# 32,p.128-7-12813”揭露的方法製備而得)的四氫呋喃溶液(2mL)，保持溫度反應1小時，加入N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6a(250mg，56.43μmol，採用專利申請“WO2008132502”中說明書第89頁Intermediate 25揭露的方法製備而得)的四氫呋喃溶液(2mL)，保持溫度攪拌反應2小時，-78℃加入飽和氯化鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物6c(170mg，外消旋體，產率：40%)。

MS m/z(ESI)：472.2[M+1]。

第二步

N-(1-(4-胺基吡啶-2-基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6d(外消旋體)

將化合物6c(132mg，280μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入1mL三氟醋酸，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得到粗品標題化合物6d(104mg，外消旋體)，不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：372.2[M+1]。

第三步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺6e(非對映異構體混合物)

將化合物1b-1(354mg，284μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入草醯氯(71mg，560μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入化合物6d(104mg，280μmol)，N,N-二異丙基乙二胺(110mg,851μmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物6e(150mg，非對映異構體混合物，產率：75%)。

MS m/z(ESI)：708.2[M+1]。

第四步

將化合物6e(150mg，212μmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入4M鹽酸二噁烷溶液(5mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物6(3mg，非對映異構體混合物，產率：2.9%)。

MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.72-8.18(m,1H),7.69(s,2H),7.13(ddd,1H),7.06-6.92(m,1H),5.08(d,1H),4.32(dd,1H),4.00(d,3H),3.86-3.54(m,2H),2.80(t,1H),1.66(s,3H),1.30(s,1H),0.88-0.71(m,3H)。

實施例6-1或實施例6-2

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((S)-1-胺基-2-羥乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺6-1或

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((R)-1-胺基-2-羥乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺6-2

第一步

(1-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)胺基羧酸第三丁酯6f(非對映異構體混合物)

將化合物6(190mg，388.2μmol)溶於二氯甲烷(6mL)，加入二碳酸二第三丁酯(85mg，388.2μmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物6f(230mg，非對映異構體混合物)。

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。

第二步

((S)-(1-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)胺基羧酸第三丁酯6f-1((R)-(1-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)胺基羧酸第三丁酯6f-2

將化合物6f(230mg)經手性管柱拆分(Gilson 281，色譜管柱：CHIRALPAK IE,20*250mm,10μm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇，梯度配比：A：B：90：10，流速：20mL/min))純化得到標題化合物(65mg，114mg，產率：28.4%，49.8%)。

非對映異構體混合物6f手性HPLC分析方法：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK IE，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.1%二乙胺)，梯度配比：A：B：90：10，流速：1.0mL/min。

單一構型化合物(較短保留時間)：6.447min，(65mg，產率：28.4%)。

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。

單一構型化合物(較長保留時間)：8.484min，(114mg，產率：49.8%)。

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。

第三步

將化合物6f-1，6f-2中較短保留時間對應的化合物(65mg，110μmol)溶於二氯甲烷(4mL)，加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應1小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物6-1或6-2(37.6mg，產率：69.6%)。

MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.71-8.07(m,1H),7.68(s,2H),7.11(ddd,1H),6.97(td,1H),5.06(d,1H),4.30(dd,1H),3.98(d,3H),3.89-3.52(m,2H),2.78(p,1H),1.64(s,3H),1.30(d,1H),0.80(dt,3H)。

實施例6-1或實施例6-2

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((S)-1-胺基-2-羥乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺6-1

或

第一步

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。

第二步

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。

第三步

將化合物6f-1,6f-2中較長保留時間對應的化合物(114mg，193μmol)溶於二氯甲烷(4mL)，加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應1小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物6-1或6-2(33.3mg，產率：61.7%)。

MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.37(s,1H),7.66(s,2H),7.11(ddd,1H),6.97(td,1H),5.06(d,1H),4.30(dd,1H),3.98(d,3H),3.87-3.53(m,2H),2.78(p,1H),1.64(s,3H),1.30(d,1H),0.80(dt,3H)。

實施例7

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺7

第一步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺7b

將化合物1b-1(50mg，141μmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入草醯氯(40mg，315μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(60mg，464μmol)，冰浴下滴加4-胺基吡啶-2-甲腈7a(30mg，251μmol，上海瀚泓)的二氯甲烷溶液(1mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物7b(45mg，產率：70%)。

MS m/z(ESI)：456.2[M+1]。

第二步

將化合物7b(20mg，44μmol)，疊氮化鈉(30mg，461mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入氯化銨(10mg，187μmol)，110℃攪拌反應4小時，反應液冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物7(12mg，產率：54%)。

MS m/z(ESI)：499.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.80(s,1H),8.63-8.57(m,1H),8.48-8.45(m,1H),7.80(s,1H),7.25-7.05(m,3H),5.16-5.12(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.96(s,3H),2.80-2.68(m,1H),1.63(s,3H),0.76-0.72(m,3H)。

實施例8

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-氰基環丙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺8

採用實施例1中的合成路線，將第二步原料化合物1c替換為1-(4-胺基吡啶-2-基)環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(採用專利申請“CN111196804”中說明書第107頁的實施例98揭露的方法製備而得)得到標題化合物8(5mg，產率：4.6%)。

MS m/z(ESI)：496.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,1H),7.99(d,1H),7.58(dd,1H),7.13(ddd,1H),7.00(td,1H),5.08(d,1H),4.34(dd,1H),4.02(d,3H),2.81(t,1H),1.74(dt,4H),1.68(s,3H),0.83(dq,3H)。

實施例9

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-N-(2-脲基吡啶-4-基)四氫呋喃-2-甲醯胺9

第一步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-溴吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺9a

將化合物1b-1(100mg，282.2μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入草醯氯(72mg，564μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(143mg，1.4mmol)和4-二甲胺基吡啶(100mg，282.2μmol)，冰浴下滴加2-溴-4-胺基吡啶(50mg，289μmol)二氯甲烷溶液(1mL)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物9a(90mg，產率：62.6%)。

MS m/z(ESI)：509.2[M+1]。

第二步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺9b

將化合物9a(45mg，88.3μmol)和尿素(43.2mg，166.6μmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入三(二亞苄基丙酮)鈀(10mg，11μmol，上海泰坦)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(10mg，17μmol，上海泰坦)和碳酸銫(60mg，184μmol)，氮氣置換，105℃攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9b(39mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：446.2[M+1]。

第三步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺9c

將化合物9b(39mg，87.5μmol)溶於四氫呋喃中，冰浴下加入三氯乙醯基異氰酸酯(19.84mg，105.1μmol，TCI)，保持溫度反應20分鐘，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物9c(50mg)，不經純化，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：633.2[M+1]。

第四步

將化合物9c(50mg，78.9μmol)溶於7M胺甲醇溶液(2mL)，攪拌反應10分鐘，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物9(4mg，產率：10.3%)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.10(d,1H),7.54(d,1H),7.17(dd,1H),7.12(ddd,1H),6.99(td,1H),5.07(dd,1H),4.37-4.29(m,1H),4.01(d,3H),2.80(p,1H),1.67(s,3H),0.83(dq,3H)。

實施例10

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(2-側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺10

第一步

(3-((4-硝基吡啶-2-基)胺基)丙基)胺基羧酸第三丁酯10c

將2-氯-4-硝基吡啶10a(1g，5.46mmol，上海韶遠)，(3-胺基丙基)胺基羧酸第三丁酯10b(1.73g，9.93mmol，上海畢得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(2.58g，19.96mmol)， 110℃攪拌反應4小時，反應液冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物10c(300mg，產率：10.1%)。

MS m/z(ESI)：297.2[M+1]。

第二步

N ¹-(4-硝基吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽10d

將化合物10c(300mg，1.01mol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入3mL三氟醋酸，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得到粗品標題化合物10d(224mg)，不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：197.2[M+1]。

第三步

N ²-(3-胺基丙基)吡啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽10e

將粗品化合物10d(224mg，722.04μmol)溶於甲醇(5mL)，加入10%鈀碳催化劑(濕)(70mg)，氫氣氛圍下，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，即得到粗品標題化合物10e(189mg)，不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：167.2[M+1]。

第四步

1-(4-胺基吡啶-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮10f

將粗品化合物10e(189mg，674μmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入N,N-二異丙基乙胺(441mg，3.4mmol)和N,N-羰基二咪唑(CDI)(185mg，1.14mmol)，回流反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物10f(15mg，產率：6.8%)。

MS m/z(ESI)：192.2[M+1]。

第五步

將化合物1b-1(50mg，141.4μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入草醯氯(17mg，134μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(43mg，332.7μmol)，4-二甲胺基吡啶(8mg，65μmol)，化合物10f(15mg，78μmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物10(3mg，產率：8.6%)。

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.59(s,1H),8.18(d,1H),8.01(d,1H),7.41(dd,1H),7.20-7.15(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.87-6.85(m,1H),5.08(d,1H),4.23(dd,1H),3.95(s,3H),3.83-3.80(m,2H),3.21-3.18(m,2H),2.79-2.73(m,1H),1.92-1.87(m,2H),1.58(s,3H),0.71(d,3H)。

實施例11

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺11

第一步

N-(4-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺11b

將N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺11a(500mg，2.32mmol，上海韶遠)，二苯甲酮亞胺(510mg，2.81mmol)溶於1,4-二噁烷(20mL)，加入三(二亞苄基丙酮)鈀(220mg，240mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(250mg，432mmol)和碳酸銫(2.1g，6.44mmol)，氮氣置換，100℃攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物11b(430mg，產率：58.6%)。

MS m/z(ESI)：316.2[M+1]。

第二步

N-(4-胺基吡啶-2-基)乙醯胺11c

將化合物11b(200mg，634.18μmol)溶於濃鹽酸(5mL)，攪拌反應30分鐘，反應液減壓濃縮，殘餘物中加入乙酸乙酯(5mL)，攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥即得到粗品標題化合物11c(100mg)，不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：152.2[M+1]。

第三步

將化合物1b-1(50mg，141μmol)，粗品化合物11c(50mg，266μmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(55mg，425.5μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(80mg，210μmol)，保持溫度反應2小時，反應液用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物11(4mg，產率：5.8%)。

MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.70(s,1H),10.42(s,1H),8.25(s,1H),8.16(d,1H),7.51-7.46(m,1H),7.19(q,1H),7.14-7.08(m,1H), 5.09(d,1H),4.25(dd,1H),3.96(d,3H),2.77(p,1H),2.08(s,3H),1.59(s,3H),0.73(d,3H)。

實施例12

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(肼基羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺12

第一步

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶羧酸12a

將化合物5a(700mg，1.43mmol)溶於甲醇(5mL)和水(5mL)，加入一水合氫氧化鋰(400mg，1.43mmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用1M鹽酸調節pH至3-4，過濾，濾餅水洗並乾燥後即得到粗品標題化合物12a(650mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：473.1[M-1]。

第二步

2-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶甲醯基)肼-1-羧酸第三丁酯12b

將化合物12a(50mg，105.4μmol)，肼基羧酸第三丁酯(16mg，93μmol，上海畢得)溶解在1mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(41mg，317.2μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(61mg，160.4μmol)，保持溫度反應14小時，反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物12b(55mg，產率：88%)。

MS m/z(ESI)：589.2[M+1]。

第三步

將化合物12b(50mg,105.4μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於甲醇中，加入固體碳酸鉀中和，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物12(20mg，產率：48.2%)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),9.82(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.17(brs,2H),5.11(d,1H),4.54(s,2H),4.26(t,1H),3.93(s,3H),2.78(t,1H),1.62(s,3H),0.74(s,3H)。

實施例13

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-N-(吡咯烷-1-基)吡啶甲醯胺13

將化合物12a(50mg，105.4μmol)，1-胺基吡咯烷鹽酸鹽(25.9mg，210.9μmol，上海畢得)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(68.1mg，527μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(80.2mg，210.8μmol)，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物13(12mg，產率：22%)。

MS m/z(ESI)：543.2.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.63(d,2H),8.40(d,1H),8.19-8.17(m,1H),7.86(s,1H),7.24-7.07(m,1H),7.05-6.90(m,1H),5.00(d,1H),4.08-4.04(m,1H),4.00(s,3H),3.01(t,4H),2.76-2.73(m,1H),1.96-1.94(m,4H),1.69(s,3H),0.79(d,3H)。

實施例14

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(吡唑烷-1-羰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺14

將化合物12a(50mg，105.4μmol)，吡唑烷二鹽酸鹽(30.5mg，210.9μmol，上海韶遠)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(68.1mg，527μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(80.2mg，210.8μmol)，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物14(10mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.56-8.47(m,2H),7.82-7.77(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.93-6.89(m,1H),5.00(d,1H),4.08-4.04(m,1H),4.00(s,3H),3.78-3.75(m,1H),3.21-3.09(m,2H),2.76-2.73(m,1H),2.23-2.01(m,3H),1.67(s,3H),0.89-0.87(m,2H),0.79(d,3H)。

實施例15

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(異噁唑烷-2-羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺15

將化合物12a(50mg，105.4μmol)，異噁唑烷鹽酸鹽(23.1mg，210.7μmol，上海韶遠)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(54.5mg，421.6μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(80.2mg，210.8μmol)，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物15(10mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：530.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.53(s,1H),7.97(d,2H),7.26-7.09(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.05(d,1H),4.41-4.04(m,6H),4.00(s,3H),2.77-2.74(m,1H),2.44-2.39(m,2H),1.68(s,3H),0.80-0.77(m,3H)。

實施例16

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-((Z)-(N’-甲氧基甲脒基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺16

將化合物7b(100mg，219.6μmol)溶於10mL異丙醇中，加入N,N-二異丙基乙胺(85.1mg，658.8μmol)和巰基乙酸(40.5mg，439μmol，上海畢得)，甲氧基胺鹽酸鹽(55mg，658.8μmol)，80℃反應¹⁴小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物16(10mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.69(s,1H),8.44(d,1H),8.11(d,1H),7.72(dd,1H),7.18(dt,2H),6.07(s,1H),5.09(d,1H),4.25(dd, 1H),3.96(d,3H),3.79(d,3H),2.78(t,1H),2.01(q,1H),1.61(s,3H),0.73(d,3H)；

實施例16化合物的H-N HSQC譜圖見圖1；H-N HMBC譜圖見圖2。

實施例17

4-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基-N-((1-羥基環丙基)甲基)吡啶甲醯胺17

將化合物12a(51.5mg，108.6μmol)，1-(胺基甲基)環丙醇(19mg，217.3μmol，上海韶遠)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(42mg，326μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(80.6mg，217.2μmol)，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物17(12mg，產率：20.3%)。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.79(s,2H),8.47(d,1H),8.27(d,1H),8.03(s,1H),7.08-7.05(m,1H),6.94-6.89(m,1H),5.04(d,1H),4.10-4.06(m,1H),4.00(s,3H),3.62(t,2H),2.76(t,2H),1.70(s,3H),0.91-0.88(m,2H),0.79(d,3H),0.69-0.66(m,2H)。

實施例18

N-(環丙基甲氧基)-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶甲醯胺18

將化合物12a(50mg，105.4μmol)，O-環丙基甲基羥胺鹽酸鹽(26mg，210.7μmol，上海韶遠)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(68.1mg，527μmol)和O-(7-氫雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(80.2mg，210.8μmol)，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物18(10mg，產率：26%)。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 10.23(s,1H),8.61(s,1H),8.40(d,1H),8.15-8.13(m,1H),7.86(s,1H),7.09-7.05(m,1H),6.93-6.88(m,1H),5.01(d,1H),4.08-4.05(m,1H),4.00(s,3H),3.87(d,2H),2.75(t,1H),1.69(s,3H),0.89-0.86(m,1H),0.80-0.78(m,3H),0.65-0.61(m,2H),0.36-0.33(m,2H)。

實施例19

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(2-甲基肼-1-羰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺19

第一步

2-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶甲醯基)-1-甲基肼-1-羧酸第三丁酯19a

將化合物12a(40mg，84.3μmol)，1-第三丁氧基羰基-1-甲基肼(15mg，102.6μmol，上海韶遠)溶解在4mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(33mg，255.3μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(42mg，110.4μmol)，保持溫度反應14小時，反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，即得到粗品標題化合物19a(50mg)。

MS m/z(ESI)：603.2[M+1]。

第二步

將化合物19a(50mg，82.9μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物19(30mg，產率：71.9%)。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.74(s,1H),10.12(s,1H),8.49(d,1H),8.25(s,1H),7.84(d,1H),7.21-7.14(m,2H),5.11(d,2H),4.26(t,1H),3.96(s,3H),2.80-2.75(m,1H),2.53(s,3H),1.61(s,3H),0.74(d,3H)。

實施例20

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-甲脒基吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺20

將化合物7b(85mg，186.6μmol)溶於2mL甲醇中，加入甲醇鈉(10mg，185.1μmol)和氯化銨(20mg，373.9μmol)，70℃反應6小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物20(9mg，產率：10.2%)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.48(d,1H),8.36(s,1H),7.79(dd,1H),7.17(dd,2H),5.12(d,1H),4.26(dd,1H),3.96(d,3H),2.78(p,1H),1.61(s,3H),0.76-0.71(m,3H)。

實施例21

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-((Z)-N’-甲基甲脒基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺21

將化合物7b(60mg，131.7μmol)溶於5mL異丙醇中，加入N,N-二異丙基乙胺(51mg，395.2μmol)和巰基乙酸(24.3mg，263.6μmol，上海畢得)，甲胺鹽酸鹽(26.7mg，395.3μmol)，80℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物21(20mg，產率：31.2%)。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.45(d,1H),8.40(s,1H),8.28(d,1H),7.13(s,1H),6.92(q,1H),5.05(d,1H),4.14(dd,1H),4.01(d,3H),3.19(s,3H),2.77(p,1H),1.74(s,3H),0.85-0.77(m,3H)。

實施例22

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(2-乙基肼-1-羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺22

採用實施例13中的合成路線，將原料化合物1-胺基吡咯烷鹽酸鹽替換為化合物乙肼鹽酸鹽(上海畢得)得到標題化合物22。

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.48(d,1H),8.25(s,1H),7.89(d,1H),7.20-7.12(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.08(d,1H),4.33(t,1H),4.00(s,3H),2.94(q,2H),2.80(p,1H),1.66(s,3H),1.14(t,3H),0.82(d,3H)。

實施例23

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2-環丙基肼-1-羰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺23

採用實施例13中的合成路線，將原料化合物1-胺基吡咯烷鹽酸鹽替換為化合物環丙基肼鹽酸鹽得到標題化合物23(10mg，產率：15.7%)。

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.50(d,1H),8.26(d,1H),7.90(dd,1H),7.14(ddd,1H),7.00(td,1H),5.10(d,1H),4.35(dd,1H),4.02(d,3H),2.82(p,1H),2.69(tt,1H),1.68(d,3H),0.84(dq,3H),0.64-0.57(m,2H),0.57-0.49(m,2H)。

實施例24

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(2,2-二甲基肼-1-羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺24

採用實施例13中的合成路線，將原料化合物1-胺基吡咯烷鹽酸鹽替換為化合物1,1-二甲基肼鹽酸鹽得到標題化合物24(5mg，產率：23%)。

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.49(d,1H),8.25(d,1H),7.92(dd,1H),7.14(ddd,1H),7.05-6.96(m,1H),5.10(d,1H),4.34(dd,1H),4.01(d,3H),2.86-2.75(m,1H),2.67(s,6H),1.68(s,3H),0.87-0.78(m,3H)。

實施例25

(2R,3S,4S,5R)-N-(5-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺25

第一步

2-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-2-側氧乙醯胺25b

-5℃下將濃硝酸(4mL)加入醋酸酐(10mL)中，升至0℃，攪拌30分鐘後降至-50℃，加入2-側氧鹽-2-(1H-吡咯-2-基)乙醯胺25a(1.5 g，10.86mmol，採用文獻“Organic and Biomolecular Chemistry,2009,vol.7,#10,p.2187-2194”揭露的方法製備而得)的氯仿溶液(4mL)，緩慢升至-30℃攪拌反應1小時，反應液倒入水(100mL)中，用飽和碳酸鈉溶液調節pH至中性，氯仿萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物25b(236mg，產率：11.8%)。

MS m/z(ESI)：182.0[M-1]。

第二步

2-(4-胺基-1H-吡咯-2-基)-2-側氧乙醯胺25c

將化合物25b(80mg,436.8μmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%鈀碳催化劑(濕)(10mg)，氫氣氛圍下，攪拌反應3小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，即得到粗品標題化合物25c(69mg)，不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：154.2[M+1]。

第三步

將化合物1b-1(80mg，225.8μmol)，粗品化合物25c(69mg，450.6μmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(29mg，225μmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(85mg，225.8μmol)，恢復室溫攪拌反應30分鐘，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物25(2.5mg，產率：2.2%)。

MS m/z(ESI)：490.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.59(d,1H),7.41(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.02-6.96(m,1H),5.02(d,1H),4.27(dd,1H),4.00(s,3H),2.82-2.75(m,1H),1.67(s,3H),1.40-1.32(d,3H),0.86-0.80(m,1H)。

實施例26

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺三氟乙酸鹽26

第一步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-碘吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺26b

將化合物1b-1(500mg，1.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入草醯氯(628mg，4.94mmol)和5滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(10mL)，加入 N,N-二異丙基乙胺(913mg，7.06mmol)，冰浴下加入2-碘吡啶-4-胺26a(342mg，1.55mol，藥明康德)和4-二甲胺基吡啶(174mg，1.41mmol)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物26b(680mg，產率：86.6%)。

MS m/z(ESI)：557.2[M+1]。

第二步

2-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2-側氧乙酸乙酯26c

將化合物26b(680mg，1.22mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，氮氣氛圍和冰浴下加入1M異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(6.2mL)，恢復室溫反應1小時，冰浴下加入草酸二乙酯(1.79g，12.2mmol)，恢復室溫繼續反應2小時，反應結束，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物26c(340mg，產率：52.4%)。

MS m/z(ESI)：531.2[M+1]。

第三步

將化合物26c(340mg，640.9μmol)溶於7M胺甲醇溶液(10mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：Welch Xtimate Prep C18,30*250mm,5μm；流動相：水相(0.1%三氟乙酸)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-65%，流速：30mL/min)得到標題化合物26(108mg，產率：27.3%)。

MS m/z(ESI)：502.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.54(d,1H),8.39(d,1H),8.20(dd,1H),7.12(t,1H),6.98(q,1H),5.16(d,1H),4.35(t,1H),4.00(d,3H),2.84-2.78(m,1H),1.66(s,3H),0.83(d,3H)。

實施例27

(2R,3S,4S,5R)-N-(3-甲脒基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺27

第一步

(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺27b

將化合物1b-1(260mg，734μmol)溶於二氯甲烷(12mL)，冰浴下加入草醯氯(279.7mg，2.2mmol)和2滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(284mg，2.2mmol)，冰浴下滴加5-胺基-2-氟苯甲腈27a(100mg，734.6μmol，採用文獻“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2006,vol.16,# 19,p.5176-5182”揭露的方法製備而得)和催化量的4-二甲胺基吡啶，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物27b(165mg，產率：47.5%)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

第二步

將化合物27b(83mg，175.7μmol)溶於2mL甲醇中，加入甲醇鈉(28.5mg，527μmol)，35℃反應1小時後加入氯化銨(37.6mg，702.7μmol)，70℃反應2小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物27(8mg，產率：9%)。

MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.39(s,2H),7.80(dd,1H),7.69(dt,1H),7.28-7.04(m,4H),5.06(d,1H),4.24(dd,1H),3.95(d,3H),2.76(t,1H),2.06-1.94(m,1H),1.60(s,3H),0.78-0.62(m,3H)。

實施例28

((4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)(胺亞基)甲基)胺基羧酸己酯28

第一步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-甲脒基吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽28a

將化合物7b(2.8g，6.15mmol)溶於甲醇(60mL)中，加入甲醇鈉(333mg，6.16mmol)，35℃反應5小時後加入氯化銨(658mg，12.3mmol)，70℃反應1.5小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：Welch Xtimate Prep C18，30*250mm，5μm；流動相：水相(0.1%三氟乙酸)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-65%，流速：30mL/min)得到標題化合物28a(650mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

第二步

將化合物28a(100mg，170.5μmol)溶於四氫呋喃(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(66.1mg，511.5μmol)，氯羧酸正己酯(33.6mg， 204.62μmol，上海泰坦)，攪拌反應20分鐘後減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物28(46mg，產率：44.9%)。

MS m/z(ESI)：601.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.55(d,1H),8.32(s,1H),8.02(d,1H),7.15(t,1H),7.00(q,1H),5.10(d,1H),4.35(t,1H),4.18(t,2H),4.02(s,3H),2.90-2.73(m,1H),1.71(d,5H),1.46-1.34(m,6H),0.94(q,3H),0.84(d,3H)。

實施例29

((4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)(胺亞基)甲基)胺基羧酸異丙酯29

將化合物28a(57mg,97.19μmol)溶於四氫呋喃(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(37.6mg，291.5μmol)，氯羧酸異丙酯(14.3mg，116.6μmol，上海泰坦)，攪拌反應20分鐘後減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150 mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物29(28mg，產率：51.5%)。

MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.55(d,1H),8.31(d,1H),8.02(dd,1H),7.15(ddd,1H),7.00(td,1H),5.10(d,1H),5.01(q,1H),4.35(dd,1H),4.02(d,3H),2.82(p,1H),1.69(s,3H),1.34(d,6H),0.84(dq,3H)。

實施例30

((5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)(胺亞基)甲基)胺基羧酸己酯30

採用實施例28中的合成路線第二步，將原料化合物28a替換為化合物27得到標題化合物30(145mg，產率：76.6%)。

MS m/z(ESI)：617.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.85(dd,1H),7.79(dt,1H),7.20(t,1H),7.15(ddd,1H),6.99(q,1H),5.06(d,1H),4.31(dd,1H),4.13(t,2H),4.01(d,3H),2.80(p,1H),1.69(d,5H),1.49-1.32(m,6H),1.05-0.91(m,3H),0.83(dt,3H)。

實施例31

((5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)(胺亞基)甲基)胺基羧酸異丙酯31

採用實施例29的合成路線，將原料化合物28a替換為化合物27得到標題化合物31。

MS m/z(ESI)：576.2[M+1]。

實施例32

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-((Z)-(N’-羥基甲脒基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺32

將化合物7b(200mg，439.2μmol)溶於甲醇(4mL)，加入鹽酸羥胺(61mg，877.8μmol)和N,N-二異丙基乙胺(60mg，464.2μmol)，攪拌反應1.5小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物32(160mg，產率：74.6%)。

MS m/z(ESI)：489.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.61(s,1H),8.46(d,1H),7.87(dd,1H),7.83(d,1H),7.09(ddd,1H),6.92(td,1H),5.75(s,2H),5.02(d,1H),4.10(dd,1H),4.01(d,3H),2.76(p,1H),1.68(s,3H),0.80(dq,3H)。

實施例33

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-N-(2-((Z)-(N’-甲氧基甲脒基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺33

將化合物16(1.5g，3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，冰浴下加入三溴化硼(8.8g，6mmol，17%二氯甲烷溶液)，自然恢復室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物33(185mg，產率：12.7%)。

MS m/z(ESI)：489.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.70(s,1H),10.47(s,1H),8.44(d,1H),8.11(d,1H),7.72(dd,1H),7.06-6.99(m,1H),6.91-6.82(m,1H), 6.07(s,2H),5.08(d,1H),4.25(dd,1H),3.79(s,3H),2.84(p,1H),1.60(s,3H),0.75-0.68(m,3H)。

實施例34

(2R,3S,4S,5R)-3-(2-環丁氧基-3,4-二氟苯基)-N-(2-((Z)-(N’-甲氧基胺基甲醯基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺34

第一步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸甲酯34a

將化合物1b-1(1.0g，2.8mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃時加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(8.5mL)，恢復室溫攪拌反應2小時，反應液中加入甲醇(10mL)淬滅，減壓濃縮即得到粗品標題化合物34a(1g)，不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：353.0[M-1]。

第二步

(2R,3S,4S,5R)-3-(2-環丁氧基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸甲酯34b

將粗品化合物34a(600mg，1.7mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，加入溴代環丁烷(2.28g，16.9mmol，上海韶遠)，碳酸銫(2.76g，8.5mmol)，碘化鉀(282mg，1.7mmol)，80℃反應7小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物34b(440mg，產率：63.6%)

第三步

(2R,3S,4S,5R)-3-(2-環丁氧基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸34c

將化合物34b(440mg，1.1mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，冰浴下加入一水合氫氧化鋰(175mg，4.2mmol)的水溶液(4.2mL)，恢復室溫反應2小時，反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用1M鹽酸調節pH至3，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，除去乾燥劑後濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物34c(420mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：393.3[M-1]。

第四步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(2-環丁氧基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺34d

將粗品化合物34c(420mg，1.1mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入草醯氯(406mg，3.2mmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，保持溫度反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(413mg，3.2mmol)，化合物7a(254mg，2.1mmol)，攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物34d(480mg，產率：91%)。

MS m/z(ESI)：496.1[M+1]。

第五步

將化合物34d(100mg，221.8μmol)溶於3mL異丙醇中，加入巰基乙酸(38mg，412.5μmol)，甲氧基胺鹽酸鹽(51mg，610.6μmol)，N,N-二異丙基乙胺(79mg，611.2μmol)，80℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物34(70mg，產率：63.9%)。

MS m/z(ESI)：543.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.71(dd,1H),7.12-7.08(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.05(d,1H),4.71-4.65(m,1H),4.36(dd,1H),3.86(s,3H),2.82-2.76(m,1H),2.44-2.36(m,1H), 2.35-2.28(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.67(s,3H),1.59-1.49(m,1H),0.81(d,3H)。

實施例35

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-環丁氧基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺35

採用實施例5中的合成路線，將第一步原料化合物1b-1替換為化合物34c得到標題化合物35(30mg，產率：41.6%)。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.46(d,1H),8.23(d,1H),7.88(dd,1H),7.12-7.08(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.06(d,1H),4.72-4.65(m,1H),4.38(dd,1H),3.81(s,3H),2.83-2.77(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.34-2.29(m1H),2.28-2.21(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.67(s,3H),1.59-1.50(m,1H),0.81(d,3H)。

實施例36

(2R,3S,4S,5R)-3-(2-環丁氧基-3,4-二氟苯基)-N-(2-((Z)-(N’-羥基甲脒基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺36

將化合物34d(100mg，210.8μmol)溶於甲醇(3mL)，加入鹽酸羥胺(29mg，417.3μmol)和N,N-二異丙基乙胺(27mg，208.9μmol)，攪拌反應1.5小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物36(80mg，產率：75%)。

MS m/z(ESI)：527.3[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.42(d,1H),8.02(d,1H),7.73(dd,1H),7.12-7.08(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.04(d,1H),4.71-4.65(m,1H),4.36(dd,1H),2.83-2.76(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.67(s,3H),1.59-1.49(m,1H),0.81(d,3H)。

實施例37

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-((Z)-(N’-甲氧基-d₃)甲脒基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺37

將化合物32(102mg，208.8μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，加入一水合氫氧化鋰(8.8mg，208.8μmol)的水溶液(0.1mL)，攪拌1小時後，加入氘代碘甲烷37a(36.3mg，250.6μmol，安耐吉)的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，攪拌0.5小時後，反應液過濾，濾液用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物37(15mg，產率：14.2%)。

MS m/z(ESI)：506.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.68(s,1H),8.44(d,1H),8.10(d,1H),7.71(dd,1H),7.24-7.08(m,2H),6.06(s,2H),5.08(d,1H),4.24(dd,1H),3.95(d,3H),2.77(t,1H),1.60(s,3H),0.80-0.64(m,3H)。

實施例38

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-胺基環丙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺38

將化合物7b(80mg，175.7μmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入鈦酸四異丙酯(100mg，351.8μmol，上海韶遠)，攪拌10分鐘後滴加1M乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.75mL)，攪拌反應0.5小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-42%，流速：30mL/min)得到標題化合物38(10mg，產率：11.7%)。

MS m/z(ESI)：484.4[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.52-8.36(m,2H),7.65(s,1H),7.25-7.24(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.93-6.88(m,1H),5.01-4.99(m,1H),4.14-4.06(m,1H),4.01(s,3H),2.76-2.71(m,1H),2.00(br,2H),1.68(s,3H),1.35-1.24(m,2H),1.15-1.10(m,2H),0.85-0.72(m,3H)。

實施例39

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(2-羥基-2-(1-羥基環丙基)乙氧基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺39(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基丙酸乙酯39b

將(±)-2,3-二羥基丙酸乙酯39a(1g，7.5mmol，採用文獻“Synthesis,2016,vol.48,# 21,art.no.SS-2016-H0270-PSP,p.3696-3700”中揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(20mL)，加入咪唑(761.3mg，11.2mmol)，第三丁基二苯基氯矽烷(2.5g，9mmol)，攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物39b(2.2g，產率：79.2%)。

第二步

(±)-1-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-羥乙基)環丙烷-1-醇39c

將化合物39b(2.2g，5.9mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，加入鈦酸四異丙酯(1.68g，5.9mmol)，冰浴下滴加2M乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(8.9mL)，自然恢復室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(50mL)，倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，攪拌30分鐘後過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，收集濾液，分離有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物39c(550mg，產率：26.1%)。

MS m/z(ESI)：355.2[M-1]。

第三步

(±)-第三丁基((5,5-二甲基-4,6-二氧雜螺[2.4]庚-7-基)甲氧基)二苯基矽烷39d

將化合物39c(550mg，1.5mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(482mg，4.6mmol，上海泰坦)，對甲苯磺酸(26.6mg，154.2μmol)溶於丙酮(10mL)，攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物39d(500mg，產率：81.7%)。

第四步

(±)-(5,5-二甲基-4,6-二氧雜螺[2.4]庚-7-基)甲醇39e

將化合物39d(500mg，1.3mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入四丁基氟化銨(284mg，1.3mmol)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物39e(200mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第五步

(±)-2-((5,5-二甲基-4,6-二氧雜螺[2.4]庚-7-基)甲氧基)吡啶-4-胺39f

將粗品化合物39e(115mg，727μmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，冰浴下加入氫化鈉(40mg，1mmol，純度60%)，恢復室溫攪拌反應1小時後滴加2-氯-4-胺基吡啶(35mg，272μmol，上海韶遠)的N- 甲基吡咯烷酮(5ml)溶液，升溫至160℃，反應3小時，反應液降至室溫，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-42%，流速：30mL/min)得到標題化合物39f(8mg，產率：11.7%)。

MS m/z(ESI)：251.3[M+1]。

第六步

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-((5,5-二甲基-4,6-二氧雜螺[2.4]庚-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺39g(非對映異構體混合物)

將化合物1b-1(20mg，56.5μmol)溶於二氯甲烷(1mL)，冰浴下加入草醯氯(14.3mg，113μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(1mL)，冰浴下加入39f(14mg，56μmol)，4-二甲胺基吡啶(1.4mg，11μmol)，N,N-二異丙基乙胺(22mg，169.4μmol)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物39g(30mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：587.5[M+1]。

第七步

將粗品化合物39g(30mg，51.1μmol)溶於二氯甲烷(1mL)，冰浴下加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)，攪拌反應0.5小時，反應液用飽和碳酸鈉溶液調節pH至中性，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物39(非對映異構體混合物，7mg，產率：25%)。

MS m/z(ESI)：545.4[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.99(d,1H),7.25(d,1H),7.16(dd,1H),7.12(ddd,1H),7.00(td,1H),5.06(d,1H),4.56(dd,1H),4.34(ddd,2H),4.01(d,3H),3.61(dd,1H),2.86-2.74(m,1H),1.67(s,3H),0.87-0.78(m,3H),0.68(dt,4H)。

實施例40

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-甲醯胺基環丙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺40

第一步

1-(4-胺基吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺40b

將(2-(1-氰基環丙基)吡啶-4-基)胺基羧酸第三丁酯40a(50mg，192.8μmol，採用專利申請“CN111196804A”中說明書第107頁的實施例98揭露的方法製備而得)溶於濃硫酸(0.25mL)，攪拌反應16小時，反應液用4N氫氧化鈉溶液調pH至中性，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，過濾，濾液用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物40b(20mg，產率58.5%)。

MS m/z(ESI)：178.0[M+1]。

第二步

將化合物1b-1(50mg，141.4μmol)溶於二氯甲烷(1mL)，冰浴下加入草醯氯(53.7mg，423.4μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(91.2mg，705.6μmol)，4-二甲胺基吡啶(1.7mg，14μmol)，化合物40b(30mg，169.3μmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物40(4mg，產率：5.5%)。

MS m/z(ESI)：512.4[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.39(d,1H),7.74(d,1H),7.65(dd,1H),7.13(dd,1H),7.00(q,1H),5.08(d,1H),4.33(dd,1H),4.02(d,3H),2.81(p,1H),1.67(s,3H),1.56(q,2H),1.24(q,2H),0.86-0.80(m,3H)。

實施例41

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(胺基(甲基)氧磷基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺41(非對映異構體混合物)

第一步

(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯41a(非對映異構體混合物)

稱取甲基亞膦酸二乙酯(31.8mg，233.7μmol，上海麥克林)，0下℃加入水(4.2mg，233.7μmol)，攪拌反應16小時後加入化合物26b(100mg，179,8μmol)，N,N-二異丙基乙胺(69.7mg，539.3μmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(13.2mg，8μmol)和甲苯(1mL)，氮氣置換，105℃反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物41a(80mg，產率：83%)。

MS m/z(ESI)：537.4[M+1]。

第二步

將化合物41a(60mg，111.9μmol)溶於四氫呋喃(1mL)，冰浴下加入1M雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1mL)，保持溫度反應0.5小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物41(非對映異構體混合物，2mg，產率：3.5%)。

MS m/z(ESI)：508.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.61(d,1H),8.22(dd,1H),7.87(dt,1H),7.14(t,1H),7.06-6.96(m,1H),5.10(d,1H),4.34(dd,1H),4.01(d,3H),2.88-2.75(m,1H),1.72(d,3H),1.68(s,3H),0.84(dt,3H)。

實施例42

(2R,3S,4S,5R))-N-(2-(1-胺基-2-(環丙基甲氧基)乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺42(非對映異構體混合物)

第一步

((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)環丙烷42c

將氫化鈉(2.38g,59.5mmol，純度60%)混於四氫呋喃(40mL)，冰浴下，滴加2,2-二乙氧基乙醇42b(5g，37.2mmol，上海泰坦)的四氫呋喃(40mL)溶液，滴完後恢復室溫反應1小時，加入溴甲基環丙烷42a(7.54g，55.9mmol，南京藥石)的四氫呋喃(40mL)溶液和碘化鈉(56mg，372.6μmol)，80℃反應4天，反應液降至室溫後過濾，濾液減壓濃縮後溶於二氯甲烷(100mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物42c(5.1g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第二步

2-(環丙基甲氧基)乙醛42d

將粗品化合物42c(1g，5.3mmol)溶於四氫呋喃(16mL)，加入2M硫酸溶液(8mL)，攪拌反應1小時後加熱至60℃反應1小時，反應液降至室溫後用碳酸氫鈉調節pH至中性，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物42d(570mg，產率：94%)。

第三步

N-(2-(環丙基甲氧基)乙亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺42f

將化合物42d(0.57g，5mmol)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺42e(605.2mg，5mmol，上海畢得)溶於二氯甲烷(10mL)，加入無水硫酸銅(2g，12,5mmol)，氮氣置換，攪拌反應16小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物42f(750mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：218.4[M+1]。

第四步

(±)-(2-(1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-(環丙基甲氧基)乙基)吡啶-4-基)胺基羧酸第三丁酯42h

(2-溴吡啶-4-基)胺基羧酸第三丁酯42g(439.9mg，1.6,mmol，上海樂研)溶於四氫呋喃(10mL)，-78℃下緩慢滴加2.5M正丁基鋰的正己烷溶液(1.4mL)，保持溫度反應1小時後加入化合物42f(0.35g，1.6mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)，-78℃下繼續反應3小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物42h(450mg，產率：67.9%)。

MS m/z(ESI)：412.4[M+1]。

第五步

(±)-N-(1-(4-胺基吡啶-2-基)-2-(環丙基甲氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽42i

將化合物42h(75mg，182.2μmol)溶於二氯甲烷(1.3mL)，冰浴下加入三氟醋酸(0.5mL)，恢復室溫反應1.5小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物42i(77mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：312.4[M+1]。

第六步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-(環丙基甲氧基)乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺42j(非對映異構體混合物)

將化合物1b-1(57.9mg，163.4μmol)溶於二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入草醯氯(51.9mg，408.6μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)備用。

將粗品化合物42i(77mg，181μmol)溶於二氯甲烷(4mL)，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(211.2mg，1.6mmol)，4-二甲胺基吡啶(4mg，32.6μmol)，滴加上述備用溶液，恢復室溫攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物42j(10mg，產率：9.4%)。

MS m/z(ESI)：648.4[M+1]。

第七步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-胺基-2-(環丙基甲氧基)乙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺42(非對映異構體混合物)

將化合物42j(10mg，15.4μmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.2mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物42(非對映異構體混合物，2mg，產率：23.8%)。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.40(d,1H),7.74(d,1H),7.61(dd,1H),7.14(t,1H),7.00(q,1H),5.09(d,1H),4.33(dd,1H),4.14(dd,1H),4.01(d,3H),3.73(dd,1H),3.60(dd,1H),3.31(d,2H),2.21(t,1H),1.68(s,3H),1.01(d,1H),0.88-0.80(m,3H),0.52-0.43(m,2H),0.17(q,2H)。

實施例43

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-2-((Z)-N'-羥基甲脒基)吡啶1-氧化物43

第一步

2-氰基-4-((2R,3S,4S,5R)-)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶1-氧化物43a

將化合物7b(300mg，658.8μmol)溶於氯仿(6mL)，加入間氯過氧苯甲酸(268mg，1.3mmol，純度85%)，65℃攪拌反應16小時，反應液降至室溫，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物43a(105mg，產率：33.8%)。

MS m/z(ESI)：472.2[M+1]。

第二步

將化合物43a(100mg，212.1μmol)溶於甲醇(2mL)，依次加入羥胺鹽酸鹽(30mg，431.7μmol)和N,N-二異丙基乙胺(30mg,，232.1μmol)，45℃攪拌反應1.5小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm， 5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物43(45mg，產率：42%)。

MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.71(s,1H),10.16(s,1H),8.21(d,1H),8.19(d,1H),7.69(dd,1H),7.22-7.10(m,2H),6.78(s,2H),5.07(d,1H),4.24(dd,1H),3.95(d,3H),2.76(p,1H),1.60(s,3H),0.73(dd,3H)。

實施例44

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)-2-((Z)-N'-甲氧基甲脒基)吡啶1-氧化物44

將化合物43a(412mg，874μmol)溶於異丙醇(8mL)，加入甲氧基胺鹽酸鹽(219mg，2.6mmol)，巰基乙酸(161mg，1.7mmol)和N,N-二異丙基乙胺(339mg，2.6mmol)，85℃攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨) 和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物44(207mg，產率：45.6%)。

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.79(s,1H),8.21(d,1H),8.12(d,1H),7.77(dd,1H),7.22-7.11(m,2H),7.10-7.00(m,2H),5.08(d,1H),4.24(dd,1H),3.96(t,3H),3.78(d,3H),2.77(p,1H),1.60(s,3H),0.72(d,3H)。

實施例45

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((Z)-(N'-環丙氧基甲脒基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺45

採用實施例16的合成路線，將原料化合物甲氧基胺鹽酸鹽替換為O-環丙基羥胺鹽酸鹽(採用文獻“Organic and biomolecular chemistry,2020,vol.18,#17,p.3281-3287”揭露的方法製備而得)得到標題化合物45(3mg，產率：5%)。

MS m/z(ESI)：529.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.55(s,1H),8.44(d,1H),8.02(dd,1H),7.73(d,1H),7.10(t,1H),6.93(q,1H),5.57(s,2H),5.02(d,1H),4.15-3.96(m,5H),2.77(p,1H),1.72(s,3H),0.90(t,1H),0.84-0.79(m,4H),0.71(q,2H)。

實施例46

2-甲脒基-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽46

將化合物43a(100mg，212.1μmol)溶於四氫呋喃(1mL)中，加入1M雙三甲基矽基胺基鋰(636.4μL)，攪拌反應30分鐘，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(1‰三氟醋酸)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-42%，流速：30mL/min)得到標題化合物46(2.8mg，產率：1.4%)。

MS m/z(ESI)：489.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.41(dd,2H),7.92(dd,1H),7.14(t,1H),7.01(t,1H),5.36(s,1H),4.33(dd,1H),4.02(d,3H),2.82(t,1H),1.68(s,3H),0.84(d,3H)。

實施例47

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(1-羥基環丙基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺47

第一步

(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺47b

將化合物1b-1(80mg，225.8μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入草醯氯(60mg，472.7μmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(60mg，464.2μmol)，4-二甲胺基吡啶(12mg，97.4μmol)，2-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)吡啶-4-胺47a(65mg，245.8μmol，採用專利申請“WO2022053022”中說明書第196頁的實施例169揭露的方法製備而得)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物47b(25mg，產率：18.4%)。

MS m/z(ESI)：601.3[M+1]。

第二步

將化合物47b(30mg，49.9μmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入1M四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液(2mL)，攪拌反應30分鐘，反應液加入乙酸乙酯稀釋，水洗後分離有機相，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物47(5mg，產率：20.5%)。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.29-8.28(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.14-7.12(m,1H),7.11-6.97(m,1H),5.08-5.06(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.00(s,3H),2.81-2.78(m,1H),1.66(s,3H),1.23-1.22(m,2H),1.10-1.08(m,2H),0.83-0.80(m,3H)。

生物學評價

測試例1、本揭露化合物對Nav1.8抑制活性的測定

實驗的目的是為了調查化合物在離體實驗中對Nav1.8離子通道的影響，Nav1.8離子通道穩定地表達在HEK293細胞上。在Nav1.8電流穩定後，比較化合物應用前後Nav1.8電流的大小，可以得到化合物對Nav1.8離子通道的影響。

1 實驗材料及儀器

1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)

2)數模轉換器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)

3)微操控儀：MP-225(SUTTER instrument)

4)倒置顯微鏡：TL4(Olympus)

5)玻璃微電極拉制儀：PC-10(NARISHIGE)

6)微電極玻璃毛細管：B12024F(武漢微探科學儀器有限公司)

7)二甲基亞碸(DMSO)D2650(Sigma-Aldrich)

8)TTX AF3014(Affix Scientific)

2 實驗步驟

2.1 化合物配製

配製細胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma(St.Louis,MO)公司購買。細胞外液(mM)為：NaCl，137；KCl，4；CaCl₂，1.8；MgCl₂，1；HEPES，10；葡萄糖，10；pH 7.4(NaOH滴定)。細胞內液(mM)為天冬胺酸，140；MgCl₂，2；EGTA 11；HEPES，10；pH 7.2(CsOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含1μM TTX。

測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基亞碸(DMSO)。測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。

2.2 手動膜片鉗測試過程

1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度從低到高順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。

2)將細胞轉移到灌流槽中，電極內施加正壓，將電極尖端接觸到細胞，抽氣裝置三通閥調成三通狀態，然後對電極施加負壓，使得電極與細胞形成高阻封接。繼續施加負壓，使得細胞膜破裂，形成電流通路。

3)待細胞破膜電流穩定後，依次進行不同的濃度的灌注。若電流穩定至少一分鐘即可換下一個濃度進行灌流。每個濃度灌流時間不超過五分鐘。

4)清洗灌流槽。按藥液濃度從高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20s。最後用細胞外液沖洗1min。

2.3 測試電壓方程(resting)及結果

將細胞鉗制在-80mV，然後用持續10毫秒方波去極化到10mV，以得到Nav1.8電流。這一程序每5秒重複一次。檢測方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。

3.數據分析

資料將存於計算機系統做分析。資料採集和分析將用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)，管理人員將審查分析結果。電流穩定指的是電流隨時間變化在有限的範圍內。電流穩定後的大小用來計算化合物在此溶度的作用。

本揭露化合物對Nav1.8的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表1。

測試例2：藥物代謝動力學評價

一、SD大鼠試驗

1、摘要

以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃(i.g.)給予實施例化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物16、32和38。

2.2 試驗動物

化合物16和32：SD大鼠4隻，雄性，由維通利華實驗動物技術有限公司提供。禁食一夜後分別灌胃給藥。

化合物38：SD大鼠2隻，雄性，由浙江維通利華實驗動物技術有限公司提供。禁食一夜後分別灌胃給藥。

2.3 藥物配製

化合物16和32：分別稱取一定量的受試化合物，加5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，配製成0.2mg/mL無色澄明溶液。

化合物38：分別稱取一定量的受試化合物，加25%PEG400+75%(10%TPGS+1%HPMC K100LV)，配製成5mg/mL無色澄明溶液。

2.4 給藥

化合物16和32：給藥劑量為2mg/kg，給藥體積為10.0mL/kg。

化合物38：給藥劑量為50mg/kg，給藥體積為10.0mL/kg。

3、操作

於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，乾冰保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2小時進食。

化合物16和32：測定不同濃度的藥物給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品25μL，加入200μL含內標(維拉帕米100ng/ml)的乙腈渦旋混合，並在3700rpm下離心10分鐘。取上清液0.1μL進行LC/MS/MS分析。

化合物38：測定不同濃度的藥物給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品25μL，加入200μL含內標(地塞米松100ng/ml)的乙腈渦旋混合，並在4000rpm下離心15分鐘。取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

結論：本揭露化合物在SD大鼠體內血藥濃度高，暴露量高，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

二、C57小鼠試驗

1、摘要

以C57小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了C57小鼠灌胃(i.g.)/靜脈注射(i.v.)給予本揭露化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在C57小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物16和化合物32。

2.2 試驗動物

C57小鼠36隻，雌雄各半，平均分成4組，9隻一組，每組每個時間點3隻小鼠，由維通利華實驗動物技術有限公司提供，生產許可證SCXK(浙)2019-0001，SCXK(京)2019-0006，分別灌胃及靜脈注射給藥。

2.3 藥物配製

分別稱取一定量的受試化合物，加5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，配製成0.1mg/mL無色澄明溶液(灌胃給藥組)和0.1mg/mL無色澄明溶液(靜脈注射給藥組)。

2.4 給藥

灌胃給藥組：給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為20mL/kg。

靜脈注射給藥組：給藥劑量為1.0mg/kg，給藥體積為10mL/kg。

3.操作

灌胃給藥組：於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。

靜脈注射給藥組：於給藥前及給藥後5分鐘，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小時採血，處理同灌胃給藥組。

測定不同濃度的藥物給藥後C57小鼠血漿中的待測化合物含量：化合物16：取給藥後各時刻的C57小鼠血漿樣品20μL，每個樣品加入200μL含100ng/ml的喜樹鹼(內標)的乙腈沉澱蛋白質，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心10分鐘。取50μL上清液，加入100μL水，渦旋5分鐘，進樣1μL進行LC/MS/MS分析。化合物32：取給藥後各時刻的C57小鼠血漿樣品20μL，每個樣品加入200μL含維拉帕米(內標20ng/mL)的乙腈沉澱蛋白質，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心10分鐘。取90μL上清液，加入90μL水，渦旋5分鐘，進樣0.1μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

三、CD-1小鼠試驗

1、摘要

以CD-1小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了CD-1小鼠灌胃(i.g.)給予本揭露化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在CD-1小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物38。

2.2 試驗動物

CD-1小鼠9隻，雄性，每個時間點3隻小鼠，由維通利華實驗動物技術有限公司提供(許可證：SCXK(浙)2019-0001)，分別灌胃給藥。

2.3 藥物配製

分別稱取一定量的受試化合物，加25%PEG400+75%(10%TPGS+1%HPMC K100LV)，配製成10mg/mL微黃懸浮溶液。

2.w給藥

給藥劑量為100mg/kg，給藥體積為10mL/kg。

3.操作

測定不同濃度的藥物給藥後CD-1小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的CD-1小鼠血漿樣品20μL，每個樣品加入200μL含內標(地塞米松100ng/ml)的乙腈沉澱蛋白質，渦旋混合5分鐘，並在4000rpm下離心15分鐘。取40μL上清液，加入120μL水，渦旋5分鐘，進樣0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

四、犬試驗

1、摘要

以犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了犬灌胃(i.g.)給予實施例化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例43化合物。

2.2 試驗動物

犬4隻，雌雄各半，由濰坊聖諾實驗動物養殖有限公司(許可證：SCXK(京)2020-0009)和北京協爾鑫生物資源研究所有限責任公司(許可證：SCXK(魯)20230001)提供。禁食一夜後分別灌胃給藥。

2.3 藥物配製

分別稱取一定量的實施例化合物，加5%DMSO+20%PG+20%PEG400+55%生理鹽水，配製成0.4mg/mL無色澄明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為2mg/kg，給藥體積為10.0mL/kg。

3、操作

於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0、48.0、72小時，由前肢靜脈採血0.5mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，乾冰保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2小時進食。

測定不同濃度的藥物給藥後犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的犬血漿樣品50μL，250μL含內標乙腈(拉貝洛爾1ug/ml)渦旋混合，並在3700rpm下離心10分鐘。取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

測試例3本揭露化合物的溶解度

1、實驗材料

試劑：二甲亞碸(色譜純，Sigma-Aldrich，貨號472301-4X4L)、乙醇(色譜純，CNW，貨號4.016362.4000)、乙腈(色譜純，FISHER，貨號A998-4)、NaH₂PO₄‧2H₂O(分析純，國藥集團化學試劑有限公司，貨號20040717)、乙酸銨(色譜純，ALADDIN，貨號17836-250G)、FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末(Biorelevant，貨號FFF02)、FaSSIF緩衝濃縮液(Biorelevant，貨號FASBUF)、FeSSIF緩衝濃縮液(Biorelevant，貨號FESBUF)和超純水(ELGA CHORUS實驗室超純水機自製)。

儀器：Agilent 1200 DAD液相色譜儀(美國安捷倫公司)

2、材料配製

2.1 FassIF溶液的配製

FaSSIF溶液：稱取2.0825g FaSSIF介質溶液和48.055g超純水於50mL燒杯中，再向其中加入0.112g FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末，攪拌溶解後靜置平衡2小時後使用(溶液應在48小時內使用)。

2.2 FessIF溶液的配製

FeSSIF溶液：稱取4.0705g FeSSIF介質溶液和45.97g超純水於50mL燒杯中，再向其中加入0.56g FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末，攪拌溶解即得(溶液應在48小時內使用)。

3、實驗步驟

在FassIF溶液和FessIF溶液中的溶解測試。

3.1 精密稱取適量待測化合物用DMSO作為溶劑，配製10mM儲備液。精密量取10μL儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1)於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液，用0.22μm的有機相微孔濾膜過濾，取續濾液作為參比溶液。

3.2 溶解1mg待測樣品至900μL FassIF溶液(或FessIF溶液)，強力混合(不易分散的塊狀固體需超聲分散)，平行配製溶液兩份；在37℃恆溫振盪器中振搖24小時後，在12000rpm離心30min，上清液作為樣品溶液，轉移至液相色譜分析。

4、實驗結果

溶解度(μM)=樣品的峰面積/參比的峰面積×參比溶液濃度(μM)×樣品溶液稀釋倍數。

取兩次測量值的平均值作為最終在FassIF溶液和FessIF溶液中的溶解度。

測試例4藥效試驗

1、實驗目的

評價本揭露化合物在大鼠切口疼痛模型中抑制大鼠疼痛的鎮痛藥效。

2、實驗藥品

實施例16和實施例32化合物。

採用25%PEG400+75%(10%TPGS+1%HPMC K100LV)溶液。

3、實驗方法和實驗材料

3.1 實驗動物和飼養條件

實驗動物：SD大鼠，購自北京維通利華實驗動物有限公司(許可證號碼：SCXK(浙)2019-0001)，購入時體重約180g。

飼養條件：5隻/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50至60%，自由進食進水。

3.2 動物分組

SD大鼠適應性飼養後，分組如下：

3.3 實驗方法：

取SD大鼠，體重170-190g，9隻，用電子觸覺測量儀測定機械疼痛閾值。然後進行切口疼痛手術，手術時用舒泰麻醉(舒泰-50，250mg，溶解後用生理鹽水稀釋到50ml，200g體重注射2ml)後，用10號手術刀片在左後爪足底中部切開1cm長的切口，藉由皮膚和筋膜，用3-0無菌絲手術縫合線縫合皮膚。受傷部位用青黴素消毒，動物放回原處過夜恢復。手術恢復過夜後，口服灌胃給藥，大鼠給藥後5h(手術後24h左右)後用電子觸覺測量儀測定機械疼痛閾值。

3.4 數據統計

使用Excel統計軟體記錄數據：平均值以avg計算；SD值以STDEV計算；SEM值以STDEV/SQRT(每組動物數)計算；採用GraphPad Prism軟體作圖，採用one-way ANOVA和t-test對數據進行統計學分析。

閾值升高百分比(%)=[(G_t-G₀)/G₀]×100(%)，其中G_t為給藥組足底疼痛閾值，G₀為溶媒組足底疼痛閾值。

4、結果

實施例16化合物在大鼠切口疼痛模型中的鎮痛藥效如圖3和表7所示，體重影響見圖4；實施例32化合物在大鼠切口疼痛模型中的鎮痛藥效如圖5和表7所示，體重影響見圖6。

5、結論

正常大鼠(體重170-190g)觸痛閾值為26.2±1.6gf，溶媒對照組為10.0±0.7gf。實施例16化合物在200、100、50mg/kg觸痛閾值分別為22.3、14.9、10.8gf，觸痛閾值比溶媒對照組分別明顯升高122%(p<0.001)、49%(p<0.05)、7%。200mg/kg的觸痛閾值明顯高於100mg/kg觸痛閾值(p<0.01)，100mg/kg的觸痛閾值明顯高於50mg/kg觸痛閾值(p<0.05)，鎮痛作用具有明顯的劑量依賴性，且給藥對大鼠體重沒有影響。

正常大鼠(體重170-190g)觸痛閾值為26.3±0.8gf，溶媒對照組為10.4±0.9gf。實施例32化合物在200、100、30mg/kg觸痛閾值分別為22.4、22.3、12.0gf，觸痛閾值比溶媒對照組分別明顯升高114%(p<0.001)、114%(p<0.001)、15%。200mg/kg的觸痛閾值與100mg/kg觸痛閾值相當，鎖痛藥效達到飽和，100mg/kg的觸痛閾值明顯高於30mg/kg觸痛閾值(p<0.01)，鎮痛作用具有明顯的劑量依賴性，且給藥對大鼠體重沒有影響。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

各個R^A相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、羥烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、-NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、-S(=NR⁵)R⁶、-S(=NR⁵)(O)NR³R⁴、-Si(O)NR³R⁴、-Si(R⁶)₃、-OR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-雜環基、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-環烷基、-亞(伸)烷基-O-環烷基、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基，其中，該烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基和雜環基烷基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

Cy為環烷基或雜環基，該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³、R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、OR²³、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

或R³、R⁴與其相連的氮原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被1個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、NR²⁰R²¹、C(O)NR²⁰R²¹、NR²²C(O)R²³、C(O)R²³、C(O)OR²³、OC(O)R²³、S(O)_vR²³、S(O)_vOR²³、OS(O)_vR²³、S(O)_vNR²⁰R²¹、OR²³、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自一個或多個R⁰¹所取代；

各個R⁰¹相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、=CR^7aR^8a、 -NR³R⁴、-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-O-亞(伸)烷基-NR³R⁴、-C(=NR⁵)R⁶、-S(O)_vNR³R⁴、-NR⁵S(O)_vR⁶、-S(O)_vR⁶、-S(=NR⁵)(O)R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁵-OR⁶、-P(O)R⁷R⁸、-C(O)NR⁵-NR³R⁴、-C(=NR⁵)NR⁵-OR⁶、-C(O)NR⁵-亞(伸)烷基-Cy、-C(=NR⁵)NR³R⁴、-C(O)-C(O)-NR³R⁴、-S(=NR⁵)NR³R⁴、-S(=NR⁵)R⁶、-S(=NR⁵)(O)NR³R⁴、-Si(O)NR³R⁴、-OR⁶、-Si(R^6a)₃、-O-亞(伸)烷基-雜芳基和-O-亞(伸)烷基-雜環基；該烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞(伸)烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R^6a、R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、-NH烷基、-N(烷基)₂、乙醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R’選自氫原子、烷基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、環烷基和雜環基；

X為O或S；

R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²取代；

條件是，R^a和R^b不同時為氫；

R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、環烷基氧基和雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

或，R^a、R^b與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；或，R^c、R^d與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；其中，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰²所取代；

R^e選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基和羥烷基；

各個R⁰²相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R²⁰、R²¹和R²²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個所取代；

各個R²³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個所取代；

X¹為CR^X1或N；

X²為CR^X2或N；

X³為CR^X3或N；

X⁴為CR^X4或N；

X⁵為CR^X5或N；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵不同時為N；

R^X1、R^X2、R^X3、R^X4和R^X5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、醯胺基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、-O-(CH₂)_n-環烷基、-O-(CH₂)_s-雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1個或多個R⁰³所取代；

各個R⁰³相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個v相同或不同，且各自獨立地選自0、1和2；

n選自0、1、2、3、4和5；

s選自0、1、2、3、4和5；且，

r選自0、1、2、3、4和5；

條件是，
不為
。
如請求項1所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^a和R^b不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基；該3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

R^c和R^d不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基；該3至10員環烷基、3至10員雜環基、3至10員環烷基氧基和3至10員雜環基氧基視需要被1個或多個R⁰²所取代；

環A、R^A、R’、X、R^X1、R^X2、R^x3、R⁰²和r如如請求項1中所定義。
如請求項1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自
、
、
和
；其中*端與-NR’連接，
端與R^A連接。
如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^A選自F、Cl、胺基、氰基、
、
、
、
、

較佳地，R^A選自
、
、
、
、
和
；更佳為
如請求項1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，R^1A與R^2A相同或不同，且各自獨立地為氫原子或R^A；

R^3A為R^A；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R’和R^A如請求項2中所定義。
如請求項1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，Q選自CR^5A、N和N⁺-O^-；

R^5A為R^1A；

R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R³、R⁴和R⁵如請求項5中所定義。
如請求項1至3、5和6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R³選自氫原子、C_1-6烷基、OR²³和C(O)OR²³，R²³如通式(I)中所定義；和/或R⁴為氫原子；較佳地，R³選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、-O-3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為C_1-8烷基；和/或R⁴為氫原子；更佳地，R³選自氫原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基、環丙基、
和
；和/或R⁴為氫原子；最佳地，R³和R⁴均為氫原子。
如請求項1至3、5、6和7中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵選自氫原子、C_1-6烷基、OR²³、3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³如如請求項1中所定義；較佳地，R⁵選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、-O-3至6員環烷基和C(O)OR²³，R²³為C_1-8烷基；更佳地，R⁵為羥基或C_1-6烷氧基；最佳地，R⁵為羥基或甲氧基。
如請求項1至3和5至8中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵選自氫原子、甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、-O-環丙基、
和
；較佳地，R⁵選自氫原子、甲基、羥基、甲氧基、氘代甲氧基和-O-環丙基。
如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a為C_1-6烷基；較佳地，R^a為CH₃。
如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^b為鹵C_1-6烷基；較佳地R^b為CF₃。
如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^c為氫原子，且R^d為C_1-6烷基；較佳地，R^c為氫原子，且R^d為CH₃。
如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R’為氫原子。
如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X1選自羥基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基氧基；較佳地，R^X1選自羥基、甲氧基和
；更佳地，R^X1為甲氧基。
如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X2為鹵素；較佳地，R^X2為氟原子。
如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^X3為鹵素；較佳地，R^X3為氟原子。
一種化合物或其可藥用的鹽，其選自如下化合物：
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI’A)所示的化合物或其鹽：

其中，Q、R^1A、R^2A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2和R^X3如請求項6中所定義。
一種化合物或其鹽，其選自如下化合物：
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(Ia)所示的化合物或其鹽與通式(Ib)所示的化合物或其鹽進行縮合反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R¹⁰為鹵素(較佳為氯原子)或OH；

環A、R^A、R’、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和r如請求項1中所定義。
一種製備通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VI’A)所示的化合物或其鹽與NH₂-R⁵或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應得到通式(VI’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

R³和R⁴均為氫原子；

R，、R^a、R^b、R^c、R^d、R^X1、R^X2、R^X3、R^1A、R^2A、Q和R⁵如請求項6中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至17中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至17中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項22所述的醫藥組成物在製備抑制電壓門控鈉通道的藥物中的用途；較佳地，該電壓門控鈉通道為Nav1.8。
一種如請求項1至17中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項22所述的醫藥組成物在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁、病理咳嗽或心律失常的藥物中的用途；較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、術後疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛；該術後疼痛較佳選自拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛。