WO2022105771A1 - 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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董平
张志高
陈阳
周玉
刘苏星
贺峰
陶维康
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a nitrogen-containing heterocyclic derivative, a preparation method thereof and its application in medicine.
  • the present disclosure relates to the nitrogen-containing heterocyclic derivatives represented by the general formula (I), their preparation methods and pharmaceutical compositions containing the derivatives, as well as their use as TYK2 inhibitors and their preparation for treatment/ Or use in medicines for the prevention of inflammatory or autoimmune diseases.
  • Cytokine signaling plays a key role in controlling immune cell growth, differentiation, function, and communication.
  • the actions of receptor-bound Janus kinases (JAKs) and signal transducers and activators of transcription (STATs) mediate multiple cytokine signaling pathways (Cooper, GS et al., "Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases). :improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases” J. Autoimmun. 2009, 33: 197-207; Schwartz DM et al., “JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases” Nat Rev Drug Discov. 2017,17 :78; Schwartz DM et al., "Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases” Nat Rev Rheumatol. 2016, 12:25-36).
  • JAKs are a family of non-receptor tyrosine kinases (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2) associated with the intracellular domain of cell surface cytokine receptors. Upon stimulation and oligomerization of these receptors, JAK molecules are activated and phosphorylate receptor tyrosine residues to serve as docking sites for subsequent recruitment and phosphorylation of STAT proteins. Phosphorylated STAT proteins, in turn, dimerize, translocate to the nucleus and activate transcription of genes that mediate cytokine-induced responses.
  • JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2 non-receptor tyrosine kinases
  • JAK/STAT pathways are tightly regulated, and dysfunctional JAK/STAT activity has been shown to be a hallmark of many immune and autoimmune diseases, inflammatory diseases, and cellular transformation (Schwartz DM et al., "JAK inhibition as a therapeutic strategy for immunity and inflammatory diseases” Nat Rev Drug Discov. 2017, 17:78).
  • Tyrosine kinase 2 (TYK2), the first identified member of the JAK family, is a component of various cytokine pathways leading to STAT-dependent gene transcription and cytokine-specific functional responses, including the interleukin 12/-23 family (IL-12/IL-23, with a common p40 subunit), the type I interferon (IFN) family, and the IL-6 and IL-10 families (Schwartz DM et al., "Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases” Nat Rev Rheumatol. 2016, 12:25-36). TYK2-mediated cytokine signaling plays a key role in the pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases.
  • IL-23 (a heterodimer containing p40 and p19 subunits) is essential for the differentiation and proliferation of T helper cells 17 (Th17), which are critically involved in several autoimmune diseases (Aggarwal, S et al., "Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17" J Biol Chem. 2003, 278:1910-1914).
  • IL-12 composed of p40 and a unique p35 subunit, plays an important role in regulating Th1 development and IFN- ⁇ secretion by these cells (Metzger DW at al., "Interleukin-12 acts as an adjuvant for humoral immunity through interferon-gamma-dependent and-independent mechanisms” Eur J Immunol. 1997, 27:1958-65).
  • IL-12 and IL-23 play a role in various inflammatory diseases [such as psoriasis/psoriasis (Ps), lupus, inflammatory bowel disease (IBD), multiple sclerosis (MS), rheumatoid arthritis (RA)], etc.
  • Ps psoriasis/psoriasis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • MS multiple sclerosis
  • RA rheumatoid arthritis
  • IFN- ⁇ , - ⁇ , - ⁇ , - ⁇ , - ⁇ , etc. members of the type I IFN family (IFN- ⁇ , - ⁇ , - ⁇ , - ⁇ , etc.) acting through the heterodimeric IFN receptor (IFNAR) are important mediators of innate and adaptive immunity, At the same time, it can also activate various elements in the immune response and enhance the expression and release of self-antigens, and become a key player in the expansion of autoimmune diseases (Lionel B.I. et al., "Regulation of type I interferon responses” Nat Rev Immunol. 2014 , 14:36–49; John C.H.
  • type I IFN in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) has been experimentally demonstrated, and the absence of IFNAR in a lupus-susceptible NZB mouse model largely reduces disease severity and disease mortality (Santiago- Raber ML et al., “Type-I interferon receptor deficiency reducers lupus-like disease in NZB mice” J Exp Med. 2003, 197:777-88).
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • TYK2 inactivated or chemically inhibited in vivo were found to exhibit disease resistance in experimental autoimmune disease models such as psoriasis, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease (Michael P.S.
  • TYK2 SNP mutations have also been reported to be associated with SLE in Nordic, British and Chinese Han populations.
  • Genome-wide association studies found that several active loss-of-function variants of TYK2 were significantly associated with resistance to inflammatory diseases, including multiple sclerosis, psoriasis, Crohn's disease, lupus, and rheumatoid arthritis, further suggesting that TYK2 Has an important role in a wide range of autoimmune diseases.
  • Psoriasis Area and Severity Index scores decreased by more than 75% (PASI 75) in most patients and by more than 90% (PASI 90) in some patients (Kim P. et al., “Phase 2 Trial of Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition in Psoriasis”N Engl J Med.2018,379:1313-1321), which further illustrates the effectiveness and potential of TYK2 as a target in the field of autoimmune disease treatment.
  • TYK2 inhibitors include WO2014074661A1, WO2020086616A1, WO2020092196A1, WO2020156311A1 and the like.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by the general formula (I), or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or Its pharmaceutically acceptable salts:
  • R 1 is selected from
  • L is the same or different at each occurrence, and each is independently selected from a bond, ( CH2 ) q , C(O), NH, and an oxygen atom;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 8 is the same or different at each occurrence and is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group, and a heteroaryl group ; wherein, the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, oxo, halogen, cyano, -NR dd R substituted with one or more substituents in ee , nitro, -ORcc , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring C is containing at least one The heterocyclyl group, wherein the S atom is used as the ring atom in the heterocyclyl group;
  • Ra and Rb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORc , hydroxyalkyl, cyano, -NRd Re and nitro;
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Each R 2 is the same or different, and each is independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyano, nitro, -OR c , -S(O) r R c , -NR d Re , -NR f S(O) r R c , -S(O) r NR d Re , -C(O)R c , -OC(O)R c , -C( O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)NR d Re , -C(O)NR d Re , -NR f C(O)NR d Re , -NR f C ( O) Rc , -NRfC (O) ORc , -( CH2 ) p -cycloalkyl
  • R 3 is selected from alkyl, haloalkyl, -OR c , -S(O) r R c , -NR f S(O) r R c , -(CH 2 ) p -cycloalkyl, -(CH 2 ) p -heterocyclyl, -(CH 2 ) p -aryl and -(CH 2 ) p -heteroaryl; wherein, the alkyl, -(CH 2 ) p -cycloalkyl, -(CH 2 ) p -heterocyclyl, -( CH2 ) p -aryl, and -( CH2 ) p -heteroaryl are each independently optionally selected from hydrogen atoms, halogen, alkyl, haloalkyl, -ORcc , Substituted with one or more substituents of cyano, -NR dd R ee
  • Each R 4 is the same or different, and is independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyano, nitro, -OR c , -S(O) r R c , -NR d Re , -NR f S(O) r R c , -S(O) r NR d Re , -C(O)R c , -OC(O)R c , -C( O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)NR d Re , -C(O)NR d Re , -NR f C(O)NR d Re , -NR f C ( O)R c and -NR f C(O)OR c ;
  • X and Y are the same or different, and are each independently an N atom or CR x ;
  • Rx is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -ORc , cyano, nitro, -S(O ) rRc , -NRdRe , -NR f S(O) r R c , -S(O) r NR d Re , -C(O)R c , -OC(O)R c , -C(O)OR c , -OC(O )OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)NR d Re , -C(O)NR d Re , -NR f C(O)NR d Re , -NR f C(O)R c and -NR f C (O) OR c ; wherein, the alkyl group is optionally selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, hal
  • R 6a and R 6b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, -C(O)R c , -(CH 2 ) p -ring Alkyl, -(CH 2 ) p -heterocyclyl, -(CH 2 ) p -aryl and -(CH 2 ) p -heteroaryl; wherein the alkyl, -(CH 2 ) p - Cycloalkyl, -( CH2 ) p -heterocyclyl, -( CH2 ) p -aryl, and -( CH2 ) p -heteroaryl are each independently optionally selected from hydrogen, oxo, One or more substituents of halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalky
  • R 7a and R 7b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a deuterated alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, Aryl and heteroaryl groups; wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from hydrogen atoms, deuterium atoms, halogens, alkyl groups, haloalkyl groups , cyano, -NR dd R ee , nitro, -OR cc , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted with one or more substituents;
  • R5 , R9 , and Rf are the same or different at each occurrence and are each independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyalkyl groups, cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups ; wherein, the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are each independently optionally selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, -OR cc , cyano group, - Substituted with one or more substituents in NR dd Ree , nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R c and R cc are the same or different at each occurrence, and are each independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyalkyl groups, cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups; wherein, The alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups are each independently optionally selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, cyano, -NRddRee , nitro , substituted by one or more substituents in cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Rd , Re , Rdd , and Ree are the same or different at each occurrence, and are each independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyalkyl groups, cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups, and Heteroaryl; wherein, the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, cyano, nitro , substituted by one or more substituents in cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • r 0, 1 or 2;
  • s 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • t 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • R 1 is selected from
  • L is the same or different at each occurrence, and each is independently selected from a bond, ( CH2 ) q , C(O), NH, and an oxygen atom;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 8 is the same or different at each occurrence and is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group, and a heteroaryl group ; wherein, the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, oxo, halogen, cyano, -NR dd R substituted with one or more substituents in ee , nitro, -ORcc , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring C is containing at least one The heterocyclyl group, wherein the S atom is used as the ring atom in the heterocyclyl group;
  • Ra and Rb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORc , hydroxyalkyl, cyano, -NRd Re and nitro;
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Each R 2 is the same or different, and each is independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyano, nitro, -OR c , -S(O) r R c , -NR d Re , -NR f S(O) r R c , -S(O) r NR d Re , -C(O)R c , -OC(O)R c , -C( O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)NR d Re , -C(O)NR d Re , -NR f C(O)NR d Re , -NR f C ( O) Rc , -NRfC (O) ORc , -( CH2 ) p -cycloalkyl
  • R 3 is selected from alkyl, haloalkyl, -OR c , -S(O) r R c , -NR f S(O) r R c , -(CH 2 ) p -cycloalkyl, -(CH 2 ) p -heterocyclyl, -(CH 2 ) p -aryl and -(CH 2 ) p -heteroaryl; wherein, the alkyl, -(CH 2 ) p -cycloalkyl, -(CH 2 ) p -heterocyclyl, -( CH2 ) p -aryl, and -( CH2 ) p -heteroaryl are each independently optionally selected from hydrogen atoms, halogen, alkyl, haloalkyl, -ORcc , Substituted with one or more substituents of cyano, -NR dd R ee
  • Each R 4 is the same or different, and is independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyano, nitro, -ORc , -S(O) r R c , -NR d Re , -NR f S(O) r R c , -S(O) r NR d Re , -C(O)R c , -OC(O)R c , -C( O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)NR d Re , -C(O)NR d Re , -NR f C(O)NR d Re , -NR f C ( O)R c and -NR f C(O)OR c ;
  • R 5 , R 9 , R c , R cc , R d , Re , R f , R dd and R ee are the same or different at each occurrence and are each independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from hydrogen Atom, halogen, alkyl, haloalkyl, -OR cc , cyano, -NR dd R ee , nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted with one or more substituents ;
  • X and Y are the same or different, and are each independently an N atom or CR x ;
  • Rx is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -ORc , cyano, nitro, -S(O ) rRc , -NRdRe , -NR f S(O) r R c , -S(O) r NR d Re , -C(O)R c , -OC(O)R c , -C(O)OR c , -OC(O )OR c , -OC(O)OR c , -OC(O)NR d Re , -C(O)NR d Re , -NR f C(O)NR d Re , -NR f C(O)R c and -NR f C (O) OR c ; wherein, the alkyl group is optionally selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, hal
  • R 6a and R 6b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, -C(O)R c , -(CH 2 ) p -ring Alkyl, -(CH 2 ) p -heterocyclyl, -(CH 2 ) p -aryl and -(CH 2 ) p -heteroaryl; wherein the alkyl, -(CH 2 ) p - Cycloalkyl, -( CH2 ) p -heterocyclyl, -( CH2 ) p -aryl, and -( CH2 ) p -heteroaryl are each independently optionally selected from hydrogen, oxo, One or more substituents of halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalky
  • R 7a and R 7b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a deuterated alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, Aryl and heteroaryl groups; wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from hydrogen atoms, deuterium atoms, halogens, alkyl groups, haloalkyl groups , cyano, -NR dd R ee , nitro, -OR cc , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted with one or more substituents;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • r 0, 1 or 2;
  • s 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • t 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or Its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt it is the compound represented by general formula (II-1), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or Its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt it is the compound represented by general formula (II-2), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Ring A, Ring B, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , L, R 8 , R a , t, m and n are as defined in general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or Its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt it is the compound represented by general formula (II-3), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , L, R 8 , R 9 , m and n are as defined in general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or Its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt it is the compound represented by general formula (II-4), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , L, R 8 , m and n are as defined in general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or Its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt it is the compound represented by general formula (II-5), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Ring A, Ring C, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , L, R b , s, m and n are as defined in general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (II-1), or its tautomer, racemate, enantiomer, and diastereomer , or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein selected from R is as defined in general formula (I); preferably, selected from R is as defined in general formula (I); more preferably, for R is as defined in general formula (I); most preferably, selected from
  • the general formula (I), general formula (II-1), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4) Or the compound represented by general formula (II-5), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or its mixture form, or its pharmaceutically acceptable form salts wherein R 6a and R 6b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, and -C(O)R c , and R c is a 3- to 8-membered cycloalkyl; preferably, R 6a and R 6b are different and each independently a hydrogen atom or -C(O)R c , and R c is a 3- to 6-membered cycloalkyl ; more preferably, R 6a and R 6b are different and are
  • the general formula (I), general formula (II-1), general formula (II-2), general formula (II-3) or general formula (II-4) The compound shown, or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is in each appearing the same or different, and each independently is C1-6 alkyl; preferably, R8 is methyl.
  • the general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4) or general formula (II-5) The compounds shown, or tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L appears in each are the same or different, and are each independently (CH 2 ) q or C(O), and q is 1.
  • the compound represented by the general formula (I) or the general formula (II-2), or its tautomer, racemate, enantiomer, A diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Ring B is selected from 3 to 8 membered cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, 6 to 10 membered aryl, and 5 to 10 membered aryl 10-membered heteroaryl; preferably, Ring B is piperazinyl.
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IIa-1), or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in the general formula (II-1).
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure pertains to compounds of general formula (IIa'-1), or tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in the general formula (II-1).
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IIa-2), or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, Ring A, Ring B, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , R a , t, m and n are as defined in general formula (II-2) .
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IIa-3), or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, ring A, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , R 9 , m and n are as defined in general formula (II-3).
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to the preparation of the compound represented by the general formula (II-1), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or its A method in the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in the general formula (II-1).
  • the preparation method of the salt comprises the following steps:
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in the general formula (II-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to the preparation of the compound represented by the general formula (II-2), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or its A method in the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, Ring A, Ring B, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , R a , t, m and n are as defined in general formula (II-2) .
  • Another aspect of the present disclosure relates to the preparation of the compound represented by the general formula (II-3), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or its A method in the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, ring A, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , R 9 , m and n are as defined in general formula (II-3).
  • Another aspect of the present disclosure relates to the preparation of the compound represented by the general formula (II-5), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or its A method for the mixture form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • X, Ring A, Ring C, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R b , s, m and n are as defined in general formula (II-5).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4) of the present disclosure , general formula (II-5) and compounds shown in Table A or their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present disclosure further relates to compounds of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5), and Table A or the compounds shown in Table A Tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same in preparation for the inhibition of TYK2 use in medicines.
  • the present disclosure further relates to compounds of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5), and Table A or the compounds shown in Table A Tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same in the preparation of therapeutic and Use in a medicament to prevent a disease, disorder or condition mediated by TYK2.
  • the present disclosure further relates to compounds of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5), and Table A or the compounds shown in Table A Tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same in the preparation of therapeutic and Use in a medicament for the prevention of proliferative diseases, metabolic diseases, allergic diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases.
  • the inflammatory disease or autoimmune disease is selected from arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis/psoriasis , psoriatic arthritis, Crohn's disease, Sjögren's syndrome, systemic disease scleroderma, ulcerative colitis, Graves' disease, discoid lupus erythematosus, adult Stills disease, juvenile idiopathic Arthritis, gout, gouty arthritis, sepsis, septic shock, shigellosis, pancreatitis, glomerulonephritis, idiopathic nephritis, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune neutrophils Thrombocytopenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, my
  • the present disclosure further relates to a method of inhibiting TYK2, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of formula (I), formula (II-2), formula (II-3), formula (II-4) , general formula (II-5) and compounds shown in Table A or their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable
  • the present disclosure further relates to a method of treating and/or preventing a disease, disorder or condition mediated by TYK2, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of formula (I), formula (II-2) ), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and the compounds shown in Table A or their tautomers, racemates, enantiomers , a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present disclosure further relates to a method of treating and/or preventing a proliferative, metabolic, allergic, inflammatory or autoimmune disease comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a generic Compounds of formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and Table A or their tautomers , a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • a generic Compounds of formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and Table A or their tautomers a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the inflammatory disease or autoimmune disease is selected from arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis/psoriasis , psoriatic arthritis, Crohn's disease, Sjögren's syndrome, systemic disease scleroderma, ulcerative colitis, Graves' disease, discoid lupus erythematosus, adult Still's disease, juvenile idiopathic arthritis , gout, gouty arthritis, sepsis, septic shock, shigellosis, pancreatitis, glomerulonephritis, spontaneous nephritis, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune neutropenia, Thrombocytopenia, atopic dermatitis, myasthenia gravis, ankylos
  • lung cancer such as non-small cell lung cancer and small cell lung cancer
  • stomach cancer pancreatic cancer
  • brain cancer skin cancer
  • oral cancer prostate cancer
  • bone cancer kidney cancer
  • ovarian cancer bladder cancer
  • liver cancer eg hepatocellular carcinoma
  • fallopian tube tumors peritoneal tumors
  • melanoma glioma
  • neuroblastoma head and neck cancer
  • leukemia lymphoma and myeloma.
  • the present disclosure further relates to a compound of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and Table A or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use as drug.
  • the present disclosure further relates to a compound of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and Table A or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in Inhibit TYK2.
  • the present disclosure further relates to a compound of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and Table A or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in Treating and/or preventing a disease, disorder or condition mediated by TYK2.
  • the present disclosure further relates to a compound of general formula (I), general formula (II-2), general formula (II-3), general formula (II-4), general formula (II-5) and Table A or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in therapy and/or prophylaxis of proliferative, metabolic, allergic, inflammatory or autoimmune diseases.
  • the inflammatory disease or autoimmune disease is selected from arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis/psoriasis , psoriatic arthritis, Crohn's disease, Sjögren's syndrome, systemic disease scleroderma, ulcerative colitis, Graves' disease, discoid lupus erythematosus, adult Still's disease, juvenile idiopathic arthritis , gout, gouty arthritis, sepsis, septic shock, shigellosis, pancreatitis, glomerulonephritis, idiopathic nephritis, diabetes, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune neutropenia Thrombocytopenia, atopic dermatitis, myasthenia grav
  • the active compounds can be formulated in a form suitable for administration by any suitable route, and the compositions of the present disclosure can be formulated by conventional methods using one or more pharmaceutically acceptable carriers. Accordingly, the active compounds of the present disclosure can be formulated in various dosage forms for oral administration, injection (eg, intravenous, intramuscular, or subcutaneous) administration, inhalation or insufflation.
  • the compounds of the present disclosure may also be formulated in sustained release dosage forms such as tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, injectable solutions, dispersible powders or granules, suppositories, lozenges or syrups.
  • the active compound is preferably presented in a unit dose or in a form that the patient can self-administer in a single dose.
  • a unit dose of a compound or composition of the present disclosure may be expressed as a tablet, capsule, cachet, vial, powder, granule, lozenge, suppository, reconstituted powder, or liquid.
  • a suitable unit dose may be 0.1 to 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more excipients selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients Wait.
  • the composition may contain from 0.1 to 99% by weight of active compound.
  • Tablets contain the active ingredient in admixture with nontoxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets.
  • excipients may be inert excipients, granulating agents, disintegrating agents, binders and lubricants. These tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to mask the taste of the drug or to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing sustained release over an extended period of time.
  • Oral formulations can also be presented in soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or in which the active ingredient is mixed with a water-soluble or oily vehicle.
  • Aqueous suspensions contain the active substances in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending, dispersing or wetting agents.
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents.
  • Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in vegetable or mineral oils.
  • the oily suspensions may contain thickening agents.
  • the aforementioned sweetening and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by adding antioxidants.
  • compositions of the present disclosure may also be in the form of oil-in-water emulsions.
  • the oily phase can be vegetable oil, or mineral oil or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifying agents may be naturally occurring phospholipids, and the emulsions may also contain sweetening, flavoring, preservative and antioxidant agents.
  • Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent and an antioxidant.
  • compositions of the present disclosure may be in the form of sterile injectable aqueous solutions.
  • acceptable vehicles or solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • a sterile injectable preparation can be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in an oily phase.
  • the injectable solution or microemulsion can be injected into the bloodstream of a patient by local bulk injection.
  • solutions and microemulsions are preferably administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compounds of the present disclosure.
  • a continuous intravenous drug delivery device can be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM.5400 IV pump.
  • compositions of the present disclosure may be in the form of sterile injectable aqueous or oily suspensions for intramuscular and subcutaneous administration.
  • This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent.
  • sterile fixed oils are conveniently employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any blending and fixing oil can be used.
  • fatty acids are also available in the preparation of injectables.
  • the compounds of the present disclosure can be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and therefore will melt in the rectum to release the drug.
  • the compounds of the present disclosure can be administered by the addition of water to prepare dispersible powders and granules for aqueous suspension.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by admixing the active ingredient with a dispersing or wetting agent, suspending agent or one or more preservatives.
  • the dosage of a drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the behavior of the patient , patient's diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, severity of disease, etc.; in addition, optimal treatment mode such as mode of treatment, daily dose of compound or pharmaceutically acceptable salt Species can be verified against conventional treatment protocols.
  • alkyl refers to a saturated straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 (eg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (ie C 1-20 alkyl).
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (ie, a C 1-12 alkyl group), and more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (ie, a C 1-6 alkyl group).
  • Non-limiting examples of alkyl groups include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethyl Propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl yl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl , 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n- Heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhex
  • non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3- Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl base, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, the substituents are preferably selected from H atoms, D atoms, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkanes one or one of the group consisting of radical, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl multiple.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above, having from 1 to 20 (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (ie C 1-20 alkylene).
  • the alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 12 carbon atoms (ie, a C 1-12 alkylene group), and more preferably an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (ie, a C 1-6 alkylene group).
  • Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to: methylene ( -CH2- ), 1,1-ethylene (-CH( CH3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene base (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and the like.
  • Alkylene may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, the substituents are preferably selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy group, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, ring One or more of alkylthio, heterocycloalkylthio, and oxo.
  • alkenyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon double bond in the molecule, wherein the alkyl group is as defined above, preferably having 2 to 12 (eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atoms alkenyl (ie C2-12 alkenyl).
  • the alkenyl group is preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (ie, a C 2-6 alkenyl group).
  • Non-limiting examples include: vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent group is preferably selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cycloalkyloxy group, a heterocyclyloxy group
  • a radical hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • alkynyl refers to a molecule containing at least one carbon-carbon triple bond, wherein alkyl is as defined above and has 2 to 12 (eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atoms alkynyl (ie C2-12 alkynyl).
  • the alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms (ie, a C 2-6 alkynyl group).
  • Non-limiting examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like.
  • Alkynyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably selected from hydrogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups, halogens, haloalkyl groups, haloalkoxy groups, cycloalkyloxy groups, heterocyclyloxy groups one or more of a radical, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
  • the alkoxy group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from the group consisting of D atom, halogen, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, One or more of cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent having 3 to 20 cycloalkyl rings (eg 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (ie 3 to 20 membered cycloalkyl), preferably 3 to 12 carbon atoms (ie 3 to 12 membered ring alkyl), more preferably 3 to 8 carbon atoms (ie 3 to 8 membered cycloalkyl), most preferably 3 to 6 carbon atoms (ie 3 to 6 membered cycloalkyl).
  • 3 to 20 cycloalkyl rings eg 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20
  • carbon atoms ie 3 to 20 membered cycloalkyl
  • preferably 3 to 12 carbon atoms ie 3 to 12 membered ring alkyl
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spirocycloalkyl groups, fused cycloalkyl groups and bridged cycloalkyl groups.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic group having one carbon atom (called a spiro atom) shared between the monocyclic rings, which may contain one or more double bonds. Preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan). According to the number of spiro atoms shared between the rings, spirocycloalkyl groups are divided into mono-spirocycloalkyl groups or poly-spirocycloalkyl groups (eg, bis-spirocycloalkyl groups), preferably mono-spirocycloalkyl groups and double-spirocycloalkyl groups .
  • spirocycloalkyl More preferably 3 yuan/5 yuan, 3 yuan/6 yuan, 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 6 yuan/6 yuan, 6-membered/4-membered or 6-membered/5-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group of rings sharing an adjacent pair of carbon atoms, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds.
  • 6 to 14 yuan more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic and other polycyclic fused cycloalkyl groups preferably bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl groups, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/ 6 yuan, 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/3 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 5 yuan/7 yuan , 6-member/3-member, 6-member/4-member, 6-member/5-member, 6-member/6-member, 6-member/7-member, 7-member/5-member or 7-member/6-membered bicyclic fused cycloalkyl.
  • fused cycloalkyl groups preferably bicyclic or tricyclic fused cycloalky
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two non-directly attached carbon atoms, which may contain one or more double bonds. Preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan). According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic and other polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl groups, more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl groups.
  • bridged cycloalkyl include:
  • the cycloalkyl ring includes a cycloalkyl (including monocyclic, spiro, fused and bridged) as described above fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring where it is attached to the parent structure Rings together are cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl tetrahydronaphthyl and benzocycloheptyl etc.; preferred
  • Cycloalkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, they may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, alkoxy groups, haloalkyl groups, One or more of haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl .
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic substituent having 3 to 20 (eg 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20) ring atoms, one or more of which is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, optionally oxo ( i.e. forming a sulfoxide or sulfone), but excluding ring moieties of -O-O-, -O-S- or -S-S-, the remaining ring atoms are carbon.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholine base and homopiperazinyl, etc.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spirocyclic heterocyclic groups, fused ring heterocyclic groups and bridged ring heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group with one atom (called a spiro atom) shared between the monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are heterocyclic groups selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the sulfur may optionally be oxo (ie to form a sulfoxide or sulfone), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds.
  • 6 to 14 yuan more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • spiroheterocyclyls are divided into mono-spiroheterocyclyls or poly-spiroheterocyclyls (such as bis-spiroheterocyclyls), preferably mono-spiroheterocyclyls and bis-spiroheterocyclyls base.
  • spiroheterocyclyl More preferably 3 yuan/5 yuan, 3 yuan/6 yuan, 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan or 6 yuan/6 yuan unit Spiroheterocyclyl.
  • spiroheterocyclyl include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which an adjacent pair of atoms is shared between rings, one or more rings may contain one or more double bonds, and one or more rings may contain one or more double bonds.
  • the atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, which may be optionally oxo (ie, to form a sulfoxide or sulfone), and the remaining ring atoms are carbon.
  • 6 to 14 yuan more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the number of constituent rings it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic polycyclic fused heterocyclic groups, preferably bicyclic or tricyclic fused heterocyclic groups, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/ 6 yuan, 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/3 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 5 yuan/7 yuan , 6-membered/3-membered, 6-membered/4-membered, 6-membered/5-membered, 6-membered/6-membered, 6-membered/7-membered, 7-membered/5-membered or 7-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic
  • bridged heterocyclyl refers to a 5- to 14-membered, polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds in which one or more ring atoms is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, which may optionally be oxo (ie, to form a sulfoxide or sulfone), and the remaining ring atoms are carbon.
  • 6 to 14 yuan more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • the heterocyclyl ring includes a heterocyclyl group (including monocyclic, spiroheterocycle, fused heterocycle and bridged heterocycle) as described above fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the
  • the rings to which the structure is attached are heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclyl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, alkoxy groups, haloalkyl groups, One or more of haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl .
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic are rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 10 membered, For example phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes an aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring linked to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include :
  • Aryl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, the substituents are preferably selected from hydrogen atoms, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkane One or more of oxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms (e.g. 1, 2, 3 and 4), 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5- to 10-membered (eg 5, 6, 7, 8, 9 or 10-membered), more preferably 5- or 6-membered heteroaryl, eg furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N- Alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring includes a heteroaryl fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring as described above, wherein the ring linked to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include :
  • Heteroaryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, they may be substituted at any available point of attachment, the substituents are preferably selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, alkoxy groups, haloalkyl groups, One or more of haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl .
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups include residues derived by removing one hydrogen atom from the parent ring atom, or removing two hydrogen atoms from the same ring atom or two different ring atoms of the parent Residues derived from atoms are "cycloalkylene", “heterocyclylene”, “arylene” and “heteroarylene”.
  • amino protecting group refers to a group introduced on an amino group that is easily removed in order to keep the amino group unchanged when other parts of the molecule are reacted.
  • Non-limiting examples include: tert-butyldimethylsilyl (TBS), (trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), tetrahydropyranyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), acetyl, benzyl, allyl, p-methoxybenzyl and the like.
  • TBS tert-butyldimethylsilyl
  • SEM trimethylsilyl)ethoxymethyl
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Cbz benzyloxycarbonyl
  • acetyl benzyl, allyl, p-methoxybenzyl and the like.
  • These groups may be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, alk
  • hydroxyl protecting group refers to an easily detachable group introduced on a hydroxy group to block or protect the hydroxy group for reactions on other functional groups of the compound.
  • Non-limiting examples include: trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), triisopropylsilyl (TIPS), tert-butyldimethylsilyl (TBS), tert-butyl Diphenylsilyl, methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, methoxymethyl (MOM), ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), formyl, acetyl base, benzoyl, p-nitrobenzoyl, etc.
  • cycloalkyloxy refers to cycloalkyl-O-, wherein cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclyloxy refers to heterocyclyl-O-, wherein heterocyclyl is as defined above.
  • aryloxy refers to aryl-O-, wherein aryl is as defined above.
  • heteroaryloxy refers to heteroaryl-O-, wherein heteroaryl is as defined above.
  • alkylthio refers to alkyl-S-, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein alkyl is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxy refers to -OH.
  • thiol refers to -SH.
  • amino refers to -NH2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • carboxylate refers to -C(O)O(alkyl), -C(O)O(cycloalkyl), (alkyl)C(O)O- or (cycloalkyl)C(O )O-, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • the compounds of the present disclosure may also include isotopic derivatives thereof.
  • isotopic derivatives refers to compounds that differ in structure only by the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, having the structures of the present disclosure, except replacing hydrogen with “deuterium” or “tritium”, or replacing fluorine with18F -fluorine labeling ( 18F isotope), or enriching with11C- , 13C- , or14C- Compounds in which a carbon ( 11 C-, 13 C- or 14 C-carbon label; 11 C-, 13 C- or 14 C-isotope) is substituted for a carbon atom are within the scope of this disclosure.
  • Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as tracers for in vivo diagnostic imaging of disease, or as tracers for pharmacodynamic, pharmacokinetic or receptor studies.
  • the present disclosure also includes compounds in various deuterated forms. Each available hydrogen atom attached to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom.
  • deuterated starting materials can be used in preparing deuterated forms of the compounds, or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents including, but not limited to, deuterated borane, trideuterated borane in tetrahydrofuran , Deuterated lithium aluminum hydride, deuterated iodoethane and deuterated iodomethane, etc.
  • Deuterated compounds generally retain comparable activity to undeuterated compounds, and when deuterated at certain specific sites can achieve better metabolic stability, resulting in certain therapeutic advantages.
  • stereoisomer refers to isomers that are structurally identical but differ in the arrangement of the atoms in space. It includes cis and trans (or Z and E) isomers, (-)- and (+)-isomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)- and (L)-isomers, tautomers, atropisomers, conformers and mixtures thereof (e.g. racemates, mixtures of diastereomers) . Substituents in the compounds of the present disclosure may have additional asymmetric atoms.
  • Optically active (-)- and (+)-isomers, (R)- and (S)-enantiomers, and (D)- and (D)- and (+)-isomers can be prepared by chiral synthesis, chiral reagents, or other conventional techniques (L)-isomer.
  • An isomer of a certain compound of the present disclosure can be prepared by asymmetric synthesis or chiral auxiliaries, or, when the molecule contains basic functional groups (such as amino groups) or acidic functional groups (such as carboxyl groups), with appropriate optical Active acids or bases form diastereomeric salts, which are then resolved by conventional methods known in the art to yield the pure isomers. Furthermore, the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by chromatography.
  • the bond Indicates an unspecified configuration, i.e. if a chiral isomer exists in the chemical structure, the bond can be or both Two configurations.
  • tautomer or tautomeric form refers to a structural isomer that exists in equilibrium and is readily converted from one isomeric form to another. It includes all possible tautomers, ie as a single isomer or as a mixture of said tautomers in any ratio. Non-limiting examples include: keto-enols, imine-enamines, lactam-lactams, and the like. An example of a lactam-lactam equilibrium is between A and B as shown below:
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can, but need not, occur, and that the description includes instances where the event or circumstance does or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of one another, are substituted by the corresponding number of substituents.
  • a person skilled in the art can determine possible or impossible substitutions (either experimentally or theoretically) without undue effort.
  • amino or hydroxyl groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (eg, olefinic) bonds.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refers to salts of the compounds of the present disclosure that are safe and effective when used in mammals, and that possess the desired biological activity.
  • the salts can be prepared separately during the final isolation and purification of the compounds, or by reacting a suitable group with a suitable base or acid.
  • Bases commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases such as ammonia.
  • Acids commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids as well as organic acids.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a non-toxic but sufficient amount of the drug or agent to achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depends on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance, and the appropriate effective amount in individual cases can be determined by those skilled in the art based on routine experiments.
  • solvate refers to a physical association of a compound of the present disclosure with one or more, preferably 1-3, solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical bond includes hydrogen bonding. In some cases, for example, when one or more, preferably 1-3, solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of the crystalline solid, the solvate will be isolated. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methanolates, and isopropanolates. Solvation methods are well known in the art.
  • Prodrug means a compound that can be transformed in vivo under physiological conditions, such as by hydrolysis in blood, to yield the active prodrug compound.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with patient tissue without undue toxicity, irritation, allergic response or Other problems or complications with a reasonable benefit/risk ratio and are effective for the intended use.
  • the preparation method of the salt comprises the following steps:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in the general formula (II-1).
  • the preparation method of the salt comprises the following steps:
  • X, Ring A, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , m and n are as defined in the general formula (II-1).
  • the preparation method of the salt comprises the following steps:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, Ring A, Ring B, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , R a , t, m and n are as defined in general formula (II-2) .
  • Another aspect of the present disclosure relates to the preparation of the compound represented by the general formula (II-3), or its tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or its A method in the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • R W is a protecting group; preferably, R W is tert-butyldimethylsilyl (TBS);
  • X, ring A, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 , R 9 , m and n are as defined in general formula (II-3).
  • the preparation method of the salt comprises the following steps:
  • Compounds of general formula (IIa-5) or tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof in an oxidizing agent can be obtained by oxidation reaction with ammonium compounds (preferably ammonium acetate) in the presence of iodobenzene acetate, preferably an enantiomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X, Ring A, Ring C, L, R 2 to R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R b , s, m and n are as defined in general formula (II-5).
  • the acid in the acidic condition includes organic acid and inorganic acid
  • the organic acid includes but is not limited to trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Me 3 SiCl and TMSOTf, preferably trifluoroacetic acid
  • the inorganic acids include but are not limited to hydrogen chloride, 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, preferably 1,4-dioxane of hydrogen chloride solution.
  • the reaction of the above steps is preferably carried out in a solvent, and the solvent used includes but is not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate Ester, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 1,2-dibromoethane and its mixtures.
  • the solvent used includes but is not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate Ester, n-hexane
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS LC/MS was used for MS determination (manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120 Quadrupole MS), waters ACQuity UPLC-QD/SQD (manufacturer: waters, MS Model: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector), THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (manufacturer: THERMO, MS model: THERMO Q Exactive).
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Chiral HPLC analysis was determined using an Agilent 1260 DAD high performance liquid chromatograph.
  • HPLC preparations used Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detector2, Shimadzu LC-20AP and Gilson GX-281 preparative chromatographs.
  • the CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of the TLC separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the average inhibition rate and IC 50 value of kinases were measured with NovoStar microplate reader (BMG, Germany).
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized using or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui chemical companies.
  • reaction can be carried out in an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • Argon or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • the pressure hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenation apparatus and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the embodiment adopts thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of the column chromatography used for purifying the compound and the developing solvent system of the thin layer chromatography method include: A: Dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine and Adjust with alkaline or acidic reagents such as acetic acid.
  • TLC thin layer chromatography
  • 2-Bromothiazole-5-carboxylic acid 1a (5.00 g, 24.03 mmol, Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd.) was dissolved in N,N'-dimethylformamide (30 mL), followed by adding piperazine-1-carboxyl Acid tert-butyl ester 1b (6.71g, 36.03mmol, Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd.), diisopropylethylamine (9.31g, 72.03mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-tetrazolium Methylurea hexafluorophosphate (8.48g, 36.04mmol, Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd.) was reacted at room temperature for 20 hours, the reaction solution was poured into 50mL of water, extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 3), and the ester phase was saturated with chlorinated Washed with sodium solution 50 mL, dried
  • reaction solution was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and washed with a column Chromatography with eluent system B gave the title compound 1 g (1.20 g), yield: 84%.
  • Embodiment 3-P1, 3-P2 Embodiment 3-P1
  • HPLC analysis retention time 24 minutes, purity: 98%, ee value: 98% (chromatographic column: CHIRALPAK IF 20*250mm, 5 ⁇ m; mobile phase: A-n-hexane; B-ethanol (0.1% DEA), 80% B Ratio elution, flow rate: 20 mL/min, column temperature: room temperature).
  • HPLC analysis retention time 35 minutes, purity: 90%, ee value: 96% (chromatographic column: CHIRALPAK IF 20*250mm, 5 ⁇ m; mobile phase: A-n-hexane; B-ethanol (0.1% DEA), 80% B Ratio elution, flow rate: 20 mL/min, column temperature: room temperature).
  • the compound piperazine 6a (500 mg, 5.8 mmol, Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd.) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL), and N,N-diisopropylethylamine (2.25 g, 17.4 mmol) was added. ) and compound 1j (1.23g, 2.89mmol), reacted at room temperature for 3 hours, the reaction solution was poured into water (30mL), extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 2), and the ester phase was washed with saturated sodium chloride solution (50mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give the title compound 6b (400 mg), yield: 25%.
  • HPLC analysis retention time 75 minutes, purity: 99%, ee value: 98% (chromatographic column: CHIRALPAK IF 20*250mm, 5 ⁇ m; mobile phase: A-n-hexane; B-ethanol (0.1% DEA), 80% B Ratio elution, flow rate: 20 mL/min, column temperature: room temperature).
  • HPLC analysis retention time 93 minutes, purity: 99%, ee value: 96% (chromatographic column: CHIRALPAK IF 20*250mm, 5 ⁇ m; mobile phase: A-n-hexane; B-ethanol (0.1% DEA), 80% B Ratio elution, flow rate: 20 mL/min, column temperature: room temperature).
  • 4,6-Dichloro-N-(trideuteromethyl)nicotinamide 14a (60 mg, 0.30 mmol, synthesized according to the method disclosed in paragraph [00237] of the specification in patent WO2014074660A1) was dissolved in dry tetrahydrofuran (5 mL), and added Compound 2e (100 mg, 0.30 mmol) was added dropwise with lithium bistrimethylsilylamide (0.91 mL, 0.91 mmol, 1.0 M solution in tetrahydrofuran, Adamas Reagent Co., Ltd.), and the temperature was raised to room temperature and stirred for 3 hours.
  • Tetrabutylammonium fluoride (6.21 mL, 6.21 mmol, 1M solution in tetrahydrofuran, Anagi Reagent Co., Ltd.) was added, and the reaction was carried out at room temperature overnight. After that, tetrabutylammonium fluoride (6.21 mL, 6.21 mmol, 1M solution in tetrahydrofuran, Anaiji Reagent Co., Ltd.) was added, and the reaction was carried out at room temperature overnight.
  • Methyl 2-hydroxy-3-nitrobenzoate 17a (100.00g, 507.24mmol, Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) was dissolved in N,N-dimethylformamide (800mL), and potassium carbonate (140.21g) was added. , 1.01 mmol), iodomethane (143.99 g, 1.01 mmol), heated at 60° C. for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated solid was filtered. The filter cake was dissolved in dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound 17b (95.00 g), yield: 89%.
  • reaction solution was quenched by adding 50 mL of saturated sodium thiosulfate solution, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 mL), and the ester phase was washed with 100 mL of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and washed with a column layer. Purification with eluent system B afforded the title compound 17f (0.76 g), yield: 25%.
  • Triphenylphosphine (1.57 g, 3.00 mmol, Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) was dissolved in dichloromethane (30 mL), and hexachloroethane (1.18 g, 5.00 mmol, Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) was added. and triethylamine (1.20 g, 6.00 mmol) at room temperature for 30 minutes.
  • a solution of 17f (0.76 g, 2.00 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added, reacted at room temperature for 36 hours, concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography with eluent system B to obtain the title compound 17 g (0.53 g), yield: 70%.
  • the compound corresponding to the shorter retention time in 171-P1 or 171-P2 (800 mg, 1.24 mmol) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (4 mL) and methanol (4 mL), and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added.
  • the compound corresponding to the longer retention time in 171-P1 or 171-P2 (900 mg, 1.40 mmol) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (4 mL) and methanol (4 mL), and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added.
  • Test Example 1 KdELECT Competitive Binding Assay of Compounds of the Disclosure
  • the KdELECT competition binding assay was performed by CRO, Eurofins DiscoverX Corporation according to established standard protocols (DiscoverX, San Diego, CA). Briefly, a kinase-tagged T7 phage strain was prepared in an E. coli host derived from the BL21 strain. E. coli were grown to log phase and infected with T7 phage and incubated at 32°C with shaking until lysed. Lysates were centrifuged and filtered to remove cellular debris. The remaining kinases were produced in HEK-293 cells and subsequently labeled with DNA for qPCR detection.
  • Streptavidin-coated magnetic beads were treated with biotinylated small molecule ligands for 30 min at room temperature to generate affinity resins for kinase assays.
  • Ligand beads were blocked with excess biotin and washed with blocking buffer (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT) to remove unbound ligand and reduce nonspecific binding.
  • Binding reactions were assembled by binding kinase, ligand affinity beads and test compounds in 1x binding buffer (20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT). Test compounds were made as 111x-stock solutions in 100% DMSO.
  • Kds were determined using compound 3-fold dilutions with three DMSO control spots for a total of 11 doses. All compounds used for Kd measurements were dispensed into 100% DMSO by acoustic transfer (non-contact dispensing). Compounds were then diluted directly into the assay to give a final concentration of 0.9% DMSO. All reactions were performed on polypropylene 384-well plates. Each has a final volume of 0.02 mL. The assay plate was incubated for 1 hour at room temperature with shaking, and the affinity beads were washed with wash buffer (IX PBS, 0.05% Tween 20).
  • wash buffer IX PBS, 0.05% Tween 20
  • the beads were then resuspended in elution buffer (1 ⁇ PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 ⁇ M non-biotinylated affinity ligand) and incubated for 30 minutes at room temperature with shaking.
  • elution buffer (1 ⁇ PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 ⁇ M non-biotinylated affinity ligand
  • the disclosed compounds have significant inhibitory effects on TYK2 JH2 pseudokinase and ligand binding, thus revealing the high affinity of the compounds for TYK2 JH2.
  • Test Example 2 Test of compounds of the present disclosure on IL-23_Kit225 T cells
  • Kit225 cells (licensed by Prof. Toshiyuki Hori, Ritsumeikan University, Japan) were seeded in 384-well plates at a density of 1 x 105 cells/well and placed in 4 ⁇ L of Hank's Balanced Salt Solution (HBSS, Gibco) and incubated in Incubate for 2 hours at 2°C. Humidified 5% CO 2 cell incubator at 37 °C. Cells were treated with serial dilutions of compounds for 1 hour and stimulated with human recombinant IL-23 (R&D Systems) for 20 minutes. The treated cells were then lysed and the levels of cellular phosphorylated STAT3 were measured by AlphaLISA (PerkinElmer) according to the manufacturer's instructions.
  • HBSS Hank's Balanced Salt Solution
  • Inhibition data were calculated by comparing 0% inhibition with vehicle control wells and 100% inhibition with unstimulated control wells. Dose-response curves were then generated to determine the concentration required to inhibit 50% of the cellular response ( IC50 ) by nonlinear regression analysis using GraphPad Prism.
  • the disclosed compounds have inhibitory effects on TYK2-mediated, IL23-induced STAT3 phosphorylation in the human Kit225 T cell line.
  • Test Example 3 Test of the disclosed compounds on IFN ⁇ _Kit225 T cells
  • Kit225 cells were seeded at a density of 0.5 x 105 cells/well in 4 ⁇ L of HBSS in a 384-well plate and incubated for 2 hours at 37°C in a 5% CO2 cell incubator.
  • Cells were treated with serial dilutions of compounds for 1 hour and stimulated with human recombinant IFN ⁇ (Biolegend) for 20 minutes.
  • the treated cells were then lysed and the levels of cellular phosphorylated STAT1 were measured by AlphaLISA (PerkinElmer) according to the manufacturer's instructions.
  • Inhibition data were calculated by comparing 0% inhibition with vehicle control wells and 100% inhibition with unstimulated control wells.
  • a dose-response curve was then generated to determine the concentration required to inhibit 50% of the cellular response ( IC50 ) by nonlinear regression analysis using GraphPad Prism.
  • the compounds of the present disclosure have inhibitory effects on TYK2-mediated, IFN ⁇ -induced STAT1 phosphorylation in the human Kit225 T cell line.
  • Test Example 4 Pharmacokinetic evaluation of the disclosed compounds in C57 mice
  • the LC/MS/MS method was used to determine the drug concentrations in the plasma of C57 mice after intragastric administration of the test compounds at different times.
  • the pharmacokinetic behavior of the disclosed compounds in C57 mice was studied, and their pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • Dosage 50 mg/kg 18 C57 mice, female, randomly divided into 2 groups, purchased from Zhejiang Weitong Lihua Laboratory Animal Co., Ltd., animal production license number: SCXK (Zhe) 2019-0001.
  • Dosage 15mg/kg Weigh a certain amount of medicine, add 5% EtOH, 5% TPGS and 90% PEG300, and configure it into a white opaque oily liquid.
  • Dosage 50mg/kg Weigh a certain amount of medicine, add 5% EtOH, 5% TPGS and 90% PEG300, and configure into a yellowish transparent viscous solution.
  • 0.1 mL of blood was collected at 0.25h, 0.5h, 1.0h, 2.0h, 4.0h, 6.0h, 8.0h, 11.0h, and 24.0h after administration, placed in an EDTA-K2 anticoagulation test tube, and centrifuged at 10000rpm. 1min (4°C), the plasma was separated within 1h, and stored at -20°C for testing. The blood was collected until the centrifugation process was operated under ice bath conditions.
  • Determination of the content of the test compound in the plasma of C57 mice after intragastric administration of different concentrations of drugs take 25 ⁇ L of C57 mouse plasma at each time after administration, add 50 ⁇ L of internal standard solution (internal standard solution with a dose of 15 mg/kg) : Camptothecin 100ng/mL; Internal standard solution at a dose of 50mg/kg: Tolbutamide 100ng/mL), acetonitrile 175 ⁇ L, vortexed for 5 minutes, centrifuged for 10 minutes (4000 rpm), and the plasma sample was taken 1 ⁇ L of the supernatant was subjected to LC/MS/MS analysis.
  • the compound 3-P1 of the present disclosure has good pharmacokinetic absorption in C57 mice, and has pharmacokinetic advantages.
  • Test Example 5 Pharmacokinetic evaluation of the compounds of the present disclosure in SD rats
  • LC/MS/MS method was used to determine the drug concentration in the plasma of SD rats at different times after intragastric administration of the test compounds.
  • the pharmacokinetic behavior of the disclosed compounds in SD rats was studied, and their pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • a certain amount of medicine was weighed, 5% DMSO, 20% PEG400, 70% (10% TPGS) and 5% (1% HPMCK100LV) were added to prepare a white homogeneous suspension.
  • mice were administered by gavage at a dose of 100 mg/kg and a dose of 10 mL/kg.
  • 0.2 mL of blood was collected from the orbit of the gavage group, and EDTA-K2 anticoagulation test tubes were placed. , centrifuge at 11,000 rpm for 1 min (4°C), separate plasma within 1 h, and store at -20°C for testing. The blood was collected until the centrifugation process was operated under ice bath conditions. Food was taken 2 hours after administration.
  • Determination of the content of the test compound in the plasma of SD rats after oral administration of different concentrations of drugs take 20 ⁇ L of SD rat plasma at each time after administration, add 50 ⁇ L of internal standard solution (camptothecin 100 ng/mL), 200 ⁇ L of acetonitrile , vortexed for 5 minutes, centrifuged for 10 minutes (3700 rpm), and 0.5 ⁇ L of the supernatant was taken from the plasma sample for LC/MS/MS analysis.
  • the disclosed compound 3-P1 has good pharmacokinetic absorption in SD rats, and has pharmacokinetic advantages.
  • Test Example 6 Pharmacokinetic Evaluation of the Compounds of the Disclosure in Beagle Dogs
  • the LC/MS/MS method was used to determine the drug concentrations in the plasma of the beagle dogs at different times after intragastric administration and intravenous injection of the test compounds. To study the pharmacokinetic behavior of the disclosed compounds in beagle dogs, and to evaluate their pharmacokinetic characteristics.
  • a certain amount of medicine is weighed, and 5% DMSO, 20% PG, 20% PEG400 and 55% normal saline are added to prepare a clear solution.
  • 1.0 mL of blood was collected from the jugular vein or forelimb vein in the intragastric administration group. Put it in an EDTA-K2 anticoagulation test tube, centrifuge at 10,000 rpm for 5 min (4 °C), separate the plasma within 1 h, and store it at -80 °C for testing. The blood was collected until the centrifugation process was operated under ice bath conditions. Food was taken 3 hours after administration.
  • Blood was collected in the intravenous administration group before administration and at 5min, 0.25h, 0.5h, 1.0h, 2.0h, 4.0h, 8.0h, 12.0h, and 24.0h after administration, and the treatment was the same as the intragastric administration group.
  • Determination of the content of the test compound in the plasma of beagle dogs after oral administration and intravenous injection of drugs with different concentrations take 30 ⁇ L of beagle dog plasma at each time after administration, add internal standard solution (warfarin 100ng/mL), 300 ⁇ L of methanol, vortexed for 1 minute, and centrifuged for 10 minutes (18000 g centrifugal force). Transfer 200 ⁇ L to a 96-well plate, and take 5 ⁇ L of the supernatant from the plasma sample for LC/MS/MS analysis.
  • the compound 3-P1 of the present disclosure has good pharmacokinetic absorption in beagle dogs, and has pharmacokinetic advantages.

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Abstract

本公开涉及含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为TYK2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。

Description

含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的含氮杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为TYK2抑制剂的用途和在制备用于治疗/或预防炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
背景技术
细胞因子信号传导在控制免疫细胞的生长、分化、功能和交流中起关键作用。受体结合的Janus激酶(JAKs)以及信号转导和转录激活因子(STATs)的作用介导了多种细胞因子信号转导途径(Cooper,GS et al.,“Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases:improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases”J.Autoimmun.2009,33:197-207；Schwartz DM et al.,“JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases”Nat Rev Drug Discov.2017,17:78；Schwartz DM et al.,“Type I/II cytokines,JAKs,and new strategies for treating autoimmune diseases”Nat Rev Rheumatol.2016,12:25-36)。
JAK是与细胞表面细胞因子受体的胞内域相关的非受体酪氨酸激酶家族(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)。在刺激和寡聚这些受体后，JAK分子被激活并使受体酪氨酸残基磷酸化以充当停靠位点，以用于随后的STAT蛋白募集和磷酸化。反过来，磷酸化的STAT蛋白则二聚化，转运至细胞核并激活介导细胞因子诱导的应答的基因的转录。这些细胞因子介导的JAK/STAT通路受到严格调控，功能异常的JAK/STAT活性已被证明是许多免疫和自身免疫性疾病，炎性疾病以及细胞转化的标志(Schwartz DM et al.,“JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases”Nat Rev Drug Discov.2017,17:78)。
酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK家族中第一个被鉴定的成员，各种细胞因子途径的组成部分，导致STAT依赖的基因转录和细胞因子的特定功能响应，包括白介素12/-23家族(IL-12/IL-23，具有共同的p40亚基)，I型干扰素(IFN)家族以及IL-6和IL-10家族(Schwartz DM et al.,“Type I/II cytokines,JAKs,and new strategies for treating autoimmune diseases”Nat Rev Rheumatol.2016,12:25-36)。TYK2介导的细胞因子信号传导在自身免疫性疾病和炎性疾病的发病机制中起着关键作用。具体而言，IL-23(含有p40和p19亚基的异二聚体)对于T辅助细胞17(Th17)的分化和增殖至关重要，这些T辅助细胞是几种自身免疫性疾病的关键参与者(Aggarwal,S et al.,“Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17”J Biol Chem.2003,278:1910-1914)。 由p40和独特的p35亚基组成的IL-12在调节Th1发育和这些细胞的IFN-γ分泌中起着重要的作用(Metzger DW at al.,“Interleukin-12 acts as an adjuvant for humoral immunity through interferon-gamma-dependent and-independent mechanisms”Eur J Immunol.1997,27:1958-65)。通过介导Th1/Th17反应，IL-12和IL-23在多种炎性疾病[如银屑病/牛皮癣(Ps)、狼疮、炎症性肠病(IBD)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)]中起重要作用等(Michele WL T et al.,“IL-12 and IL-23 cytokines:from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases”Nat Med.2015,21:719–729；Andrew L.C et al.,“IL-23:One cytokine in control of autoimmunity”Eur.J.Immunol.2012,42:2263–2273；Craig A.M et al.,“Divergent Pro-and Anti-inflammatory Roles for IL-23 and IL-12 in Joint Autoimmune Inflammation”J.Exp.Med.2003,198:1951-1957)。例如，在小鼠模型中，发现IL-12和IL-23的共同亚基P40或共有受体IL23R阻断或缺失可保护小鼠免受各种自身免疫性疾病(银屑病/牛皮癣、狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎等)的侵害(Kyttaris VC et al.,“Cutting edge:IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”J Immunol.2010,184:4605-9；Paulina K et al.,“IL-12 protects from psoriasiform skin inflammation”Nat Commun.2016,7:13466；Hong K et al.,“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis-like skin disorder”J Immunol.1999,162:7480-91)。在人类疾病中，银屑病患者的病变皮肤中观察到高水平的IL-12和IL-23，然后在银屑病的各种治疗后水平下降(Lee E at al.,“Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”J Exp Med.2004,199:125-30)。此外，已证明阻断IL-12/IL-23共同亚基p40(Ustekinumab，Briakinumab等)或IL-23特异性亚基p19(Tildrakizumab，Risankizumab等)的单克隆抗体在治疗银屑病方面具有临床疗效，克罗恩氏病等(Gandhi M at al.,“Anti-p40 antibodies ustekinumab and briakinumab:blockade of interleukin-12 and interleukin-23 in the treatment of psoriasis”Semin Cutan Med Surg.2010,29:48-52；Bram V et al.,“New treatment options for inflammatory bowel diseases”J Gastroenterol.2018,53:585)。同时，通过异二聚体IFN受体(IFNAR)发挥作用的I型IFN家族成员(IFN-α、-β、-ε、-κ、-ω等)是先天免疫和适应性免疫的重要介质，同时也能激活免疫应答中的多种元件及增强自身抗原表达和释放，而成为自身免疫疾病扩增的关键参与者(Lionel B.I.et al.,“Regulation of type I interferon responses”Nat Rev Immunol.2014,14:36–49；John C.H.et al.,“Type I interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity”Nat Rev Rheumatol.2010,6:40–49；Antonios P et al.,“Type I interferon–mediated autoimmune diseases:pathogenesis,diagnosis and targeted therapy”Rheumatology 2017,10:1662-1675)。I型IFN在系统性红斑狼疮(SLE)发病机理中的重要性已通过实验证实，狼疮易感NZB小鼠模型中，IFNAR的缺失很大程度上减轻了疾病严重程度及疾病致死率(Santiago-Raber ML et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”J Exp Med.2003,197:777-88)。在人类SLE患者中，在很多患者中发现了血清IFNα水平升高以及I型IFN调控基因在外周血单核细胞(PBMC)和受影响器官中的表达水平升高。此外，其他一些研究也报道I型干扰素的激活与SLE的疾病程度密切相关(Bengtsson AA et al.,“Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”Lupus.2000,9:664-71)。
多项研究证据表明TYK2在上述自身免疫性疾病发病机理中的重要性。例如，发现体内TYK2失活或受化学抑制的啮齿动物在银屑病，多发性硬化症和炎症性肠病等实验性自身免疫疾病模型中表现出抗病力(Michael P.S.et al.,“The Interleukin-23/Interleukin-17 Axis Links Adaptive and Innate Immunity in Psoriasis”Front.Immunol.2018,10:3389；Ishizaki M et al.,“Involvement of tyrosine kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo.”J Immunol.2011,187:181-9)。人群研究发现，在墨西哥Mestizo人群中，携带TYK2活性缺失变体(如rs12720356和rs34536443)的儿童和成年人SLE发生减少(Cecilia C.C.et al.,“Catalytically Impaired TYK2 Variants are Protective Against Childhood-and Adult-Onset Systemic Lupus Erythematosus in Mexicans”Scientific Reports.2019,9:12165)。此外，在北欧，英国和中国汉族人群中，TYK2 SNP突变也报道与SLE相关。全基因组关联研究(GWAS)发现TYK2的几种活性缺失变体与抵抗炎症性疾病显著相关，包括多发性硬化症、银屑病、克罗恩病、狼疮和类风湿性关节炎，进一步表明TYK2在广泛的自身免疫疾病中具有重要作用。(Westra HJ et al.,“Fine-mapping and functional studies highlight potential causal variants for rheumatoid arthritis and type 1 diabetes”Nat Genet.2018,50:1366-1374；Okada Y et al.,“Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery”Nature.2014,506:376-81；Mero IL et al.,“A rare variant of the TYK2 gene is confirmed to be associated with multiple sclerosis”Eur J Hum Genet.2010,18:502-4；Peluso C et al.,“TYK2 rs34536443 polymorphism is associated with a decreased susceptibility to endometriosis-related infertility”Hum Immunol.2013,74:93-7；Gorman JA et al.,“The TYK2-P1104A autoimmune protective variant limits coordinate signals required to generate specialized T cell subsets”Front Immunol.2019,25；10:44)。由此可见，开发抑制TYK2介导的细胞因子信号传导途径作用的药物针对人类自身免疫性疾病有潜在的治疗益处。实际上，已显示出高度选择性的变构TYK2抑制剂BMS986165可有效阻断IL-12/IL-23和I型IFN信号通路，从而在多种实验性自身免疫疾病模型(银屑病、SLE和IBD)中显示出显著药效(Tokarski JS et al.,“Tyrosine Kinase 2-mediated Signal Transduction in T Lymphocytes Is Blocked by Pharmacological Stabilization of Its Pseudokinase Domain”J Biol Chem.2015,290:11061-74)。此外，2期临床试验结果报道，该药物在中度至重度斑块状银屑病患者中达到疗效主要终点，且有良好的风险效益比。在服用 BMS986165 12周后，多数患者的银屑病面积和严重指数评分下降超过75％(PASI 75)，有些患者PASI评分下降超过90％(PASI 90)(Kim P.et al.,“Phase 2 Trial of Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition in Psoriasis”N Engl J Med.2018,379:1313-1321)，进一步说明了TYK2这一靶点在自身免疫性疾病治疗领域的有效性及潜力。
公开的TYK2抑制剂的专利申请包括WO2014074661A1、WO2020086616A1、WO2020092196A1、WO2020156311A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000001
其中：
R 1选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000002
Figure PCTCN2021131078-appb-000003
其中，L在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自键、(CH 2) q、C(O)、NH 和氧原子；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、氧代基、卤素、氰基、-NR ddR ee、硝基、-OR cc、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C为含有至少一个
Figure PCTCN2021131078-appb-000004
的杂环基，其中S原子作为杂环基中的环原子；
R a和R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR c、羟烷基、氰基、-NR dR e和硝基；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基、硝基、-OR c、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c、-NR fC(O)OR c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、-NR ddR ee、-C(O)R cc、-OC(O)R cc、-C(O)OR cc、-C(O)NR ddR ee、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自烷基、卤代烷基、-OR c、-S(O) rR c、-NR fS(O) rR c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基、硝基、-OR c、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c和-NR fC(O)OR c；
X和Y相同或不同，且各自独立地为N原子或CR x；
R x选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-OR c、氰基、硝基、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c和-NR fC(O)OR c；其中，所述的烷基任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所 取代；
R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)R c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7a和R 7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR ddR ee、硝基、-OR cc、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 5、R 9和R f在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R c和R cc在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R d、R e、R dd和R ee在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4、5或6；
q为1、2、3、4、5或6；
r为0、1或2；
s为0、1、2、3、4或5；且
t为0、1、2、3、4或5。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的 盐，其中：
R 1选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000005
Figure PCTCN2021131078-appb-000006
其中，L在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自键、(CH 2) q、C(O)、NH和氧原子；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、氧代基、卤素、氰基、-NR ddR ee、硝基、-OR cc、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C为含有至少一个
Figure PCTCN2021131078-appb-000007
的杂环基，其中S原子作为杂环基中的环原子；
R a和R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR c、羟烷基、氰基、-NR dR e和硝基；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基、硝基、-OR c、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c、-NR fC(O)OR c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、-NR ddR ee、-C(O)R cc、-OC(O)R cc、-C(O)OR cc、-C(O)NR ddR ee、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自烷基、卤代烷基、-OR c、-S(O) rR c、-NR fS(O) rR c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、羟烷基、氰基、硝基、-OR c、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c和-NR fC(O)OR c；
R 5、R 9、R c、R cc、R d、R e、R f、R dd和R ee在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
X和Y相同或不同，且各自独立地为N原子或CR x；
R x选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-OR c、氰基、硝基、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c和-NR fC(O)OR c；其中，所述的烷基任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)R c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7a和R 7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR ddR ee、硝基、-OR cc、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4、5或6；
q为1、2、3、4、5或6；
r为0、1或2；
s为0、1、2、3、4或5；且
t为0、1、2、3、4或5。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000008
其中：
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000009
其中：
X、环A、环B、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、L、R 8、R a、t、m和n如通 式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-3)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000010
其中：
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、L、R 8、R 9、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-4)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000011
其中：
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、L、R 8、m和n通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000012
其中：
X、环A、环C、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、L、R b、s、m和n如通式(I) 中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环A选自噻唑基、二氢吡咯并吡唑基、1,2,4-噁二唑基、二氢吡咯并噻唑基和二氢吡咯并噁唑基；更优选地，环A选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000013
Figure PCTCN2021131078-appb-000014
最优选地，环A选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000015
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021131078-appb-000016
选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000017
Figure PCTCN2021131078-appb-000018
R 8如通式(I)中所定义；优选地，
Figure PCTCN2021131078-appb-000019
选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000020
R 8如通式(I)中所定义；更优选地，
Figure PCTCN2021131078-appb-000021
为
Figure PCTCN2021131078-appb-000022
R 8如通式(I)中所定义；最优选地，
Figure PCTCN2021131078-appb-000023
选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000024
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通 式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基；优选地，R 2为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和-OR c，且R c为C 1-6烷基；优选地，R 3为-OR c，且R c为C 1-6烷基；更优选地，R 3为-OR c，且R c为甲基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基；优选地，R 4为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 5为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为N原子或CR x，且R x为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基和-C(O)R c，且R c为3至8元环烷基；优选地，R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为3至6元环烷基；更优选地，R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为环丙基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 7a和R 7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基；优选地，R 7a和R 7b不同，且各自独立地为氢原子或CD 3。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 8在每次出现时相同或不 同，且各自独立地为C 1-6烷基；优选地，R 8为甲基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L在每次出现时相同或不同，且各自独立地为(CH 2) q或C(O)，且q为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B为哌嗪基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R a为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II-3)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 9为C 1-6烷基；优选地，R 9为甲基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中m为0或1；优选地，m为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)或通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为0或1；优选地，n为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为N原子或CR x，且R x为氢原子；环A选自噻唑基、二氢吡咯并吡唑基、1,2,4-噁二唑基、二氢吡咯并噻唑基和二氢吡咯并噁唑基；R 3选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和-OR c，且R c为C 1-6烷基；R 5为氢原子；R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为3至6元环烷基；R 7a和R 7b不同，且各自独立地为氢原子或CD 3；R 8为C 1-6烷基；m为0；n为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为N原子或CR x，且R x为氢原子；环A选自噻唑基、二氢吡咯并吡唑基、1,2,4-噁二唑基、二氢吡咯并噻唑基和二氢吡咯并噁唑基；R 2为氢原子；R 3选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和-OR c，且R c为C 1-6烷基；R 4为氢原子；R 5为氢原子；R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为环丙基；R 7a和 R 7b不同，且各自独立地为氢原子或CD 3；R 8为C 1-6烷基；m为1；n为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为N原子或CR x，且R x为氢原子；
Figure PCTCN2021131078-appb-000025
选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000026
R 3为-OR c，且R c为C 1-6烷基；R 5为氢原子；R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为3至6元环烷基；R 7a和R 7b不同，且各自独立地为氢原子或CD 3；R 8为C 1-6烷基；n为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为N原子或CR x，且R x为氢原子；
Figure PCTCN2021131078-appb-000027
选自
Figure PCTCN2021131078-appb-000028
R 3为-OR c，且R c为C 1-6烷基；R 5为氢原子；R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为环丙基；R 7a和R 7b不同，且各自独立地为氢原子或CD 3；n为0。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000029
Figure PCTCN2021131078-appb-000030
Figure PCTCN2021131078-appb-000031
Figure PCTCN2021131078-appb-000032
Figure PCTCN2021131078-appb-000033
Figure PCTCN2021131078-appb-000034
Figure PCTCN2021131078-appb-000035
Figure PCTCN2021131078-appb-000036
本公开的另一方面涉及通式(IIa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000037
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(II-1)中所定义。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000038
Figure PCTCN2021131078-appb-000039
Figure PCTCN2021131078-appb-000040
本公开的另一方面涉及通式(IIa'-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000041
其中：
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(II-1)中所定义。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000042
本公开的另一方面涉及通式(IIa-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000043
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、环B、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R a、t、m和n如通式(II-2)中所定义。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000044
Figure PCTCN2021131078-appb-000045
Figure PCTCN2021131078-appb-000046
本公开的另一方面涉及通式(IIa-3)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021131078-appb-000047
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、m和n如通式(II-3)中所定义。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000048
Figure PCTCN2021131078-appb-000049
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000050
Figure PCTCN2021131078-appb-000051
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021131078-appb-000052
Figure PCTCN2021131078-appb-000053
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000054
通式(IIa-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基R w，得到通式(II-1)的化合物或其互 变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(II-1)中所定义。
本公开通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021131078-appb-000055
通式(IIa'-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与铵类化合物发生氧化反应得到通式(II-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000056
通式(IIa-2)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基R w，得到通式(II-2)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、环B、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R a、t、m和n如通式(II-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-3)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000057
通式(IIa-3)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基R w，得到通式(II-3)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药 用的盐，
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、m和n如通式(II-3)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021131078-appb-000058
通式(IIa-5)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与铵类化合物发生氧化反应得到通式(II-5)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
X、环A、环C、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R b、s、m和n如通式(II-5)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制TYK2的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预 防由TYK2介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病/牛皮癣、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔(stills)病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎(Goodpasture's)综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病，优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病为糖尿病(如I型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病)；所述的增生性疾病为癌症，优选地，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、肺癌(如非小细胞肺癌和和小细胞肺癌)、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌(如肝细胞癌)、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
本公开进一步涉及一种抑制TYK2的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由TYK2介导的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所需患者治疗和/或预防有效量的通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗和/或预防有效量的通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可 药用的盐、或包括其的药物组合物。所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病/牛皮癣、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病，优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病为糖尿病(如I型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病)；所述的增生性疾病为癌症，优选地，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、肺癌(如非小细胞肺癌和和小细胞肺癌)、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌(如肝细胞癌)、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制TYK2。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由TYK2介导的疾病、病症或病况。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(II-5)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病。
所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病/牛皮癣、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性 关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病和炎症性肠病；所述的代谢性疾病为糖尿病(如I型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病)；所述的增生性疾病为癌症，优选地，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、肺癌(如非小细胞肺癌和和小细胞肺癌)、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌(如肝细胞癌)、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C 1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C 1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C 1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二 甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。最优选具有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C 1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C 1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C 1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于：亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的烯基(即C 2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C 2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、 氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基(即C 2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C 2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，环烷基环具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选具有3至12个碳原子(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选单螺环烷基和双螺环烷基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元、6元/4元或6元/5元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000059
术语“稠环烷基”指5至20元，环之间共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选双环或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元 /7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元的双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000060
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选双环、三环或四环桥环烷基，更优选双环或三环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000061
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基
Figure PCTCN2021131078-appb-000062
四氢萘基
Figure PCTCN2021131078-appb-000063
和苯并环庚烷基
Figure PCTCN2021131078-appb-000064
等；优选
Figure PCTCN2021131078-appb-000065
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选具有3至12个环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选具有3至8个环原子，其中1～3个(例如1、2和3个)是杂原子(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子，其中1～3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子，其中1～3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四 氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000066
术语“稠杂环基”指5至20元，环之间共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选双环或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000067
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选双环、三环或四环桥杂环基，更优选双环或三环桥杂环基。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000068
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000069
Figure PCTCN2021131078-appb-000070
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000071
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环 原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选5元或6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000072
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性实例包括：叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基 (TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-、 13C-或者 14C-富集的碳( 11C-、 13C-或者 14C-碳标记； 11C-、 13C-或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。
本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性， 并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2021131078-appb-000073
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
Figure PCTCN2021131078-appb-000074
可以为
Figure PCTCN2021131078-appb-000075
或者同时包含
Figure PCTCN2021131078-appb-000076
Figure PCTCN2021131078-appb-000077
两种构型。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间：
Figure PCTCN2021131078-appb-000078
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
Figure PCTCN2021131078-appb-000079
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该 说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至5个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021131078-appb-000080
通式(IIa-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐在酸性条件下脱去保护基R w，得到通式(II-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(II-1)中所定义。
方案二
本公开通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021131078-appb-000081
通式(IIa'-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐在氧化剂(优选醋酸碘苯)的存在下与铵类化合物(优选乙酸铵)发生氧化反应得到通式(II-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如通式(II-1)中所定义。
方案三
本公开通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021131078-appb-000082
通式(IIa-2)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐在酸性条件下脱去保护基R w，得到通式(II-2)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、环B、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R a、t、m和n如通式(II-2)中所定义。
方案四
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-3)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021131078-appb-000083
通式(IIa-3)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐在酸性条件下脱去保护基R w，得到通式(II-3)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
X、环A、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、m和n如通式(II-3)中所定义。
方案五
本公开通式(II-5)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021131078-appb-000084
通式(IIa-5)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐在氧化剂(优选醋酸碘苯)的存在下与铵类化合物(优选乙酸铵)发生氧化反应得到通式(II-5)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
X、环A、环C、L、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R b、s、m和n如通式(II-5)中所定义。
上述脱保护反应中，所述的酸性条件中的酸包括有机酸和无机酸，所述的有机酸包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、Me 3SiCl和TMSOTf，优选三氟乙酸；所述的无机酸包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，优选氯化氢的1,4-二氧六环溶液。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity  UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-[4-(S-甲磺酰亚胺基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺1P
Figure PCTCN2021131078-appb-000085
第一步
4-(2-溴噻唑-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c
将2-溴噻唑-5-羧酸1a(5.00g，24.03mmol，上海韶远试剂有限公司)溶解于N,N'-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯1b(6.71g，36.03mmol，上海韶远试剂有限公司)，二异丙基乙基胺(9.31g，72.03mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(8.48g，36.04mmol，上海韶远试剂有限公司)室温反应20小时，反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1c(4.20g)，产率：46％。
MS m/z(ESI):378[M+1] +。
第二步
4-(2-(3-氨基-2-甲氧基苯基)噻唑-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1e
将化合物1c(2.00g，5.31mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，水(4mL)中，加入2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺1d(1.98g，7.95mmol，按照WO2014074661A1说明书第[00174]段公开的方法合成)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(394mg，0.53mmol)，碳酸钾(2.2g，15.94mmol)，用氮气置换三次，升温至100℃，搅拌3小时，反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1e(1.20g)，产率：54％。
MS m/z(ESI):419.0[M+1] +。
第三步
4-(2-(3-((6-氯-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基-苯基)噻唑-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1g
将化合物1e(1.00g，2.38mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，冰水浴下加入4,6-二氯-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺1f(500mg，2.39mmol，按照US20190152948A1说明书第[0426]-[0434]段公开的方法合成)，滴加双三甲基硅基胺基锂(5.97mL，5.97mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，升温至室温搅拌1小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1g(1.20g)，产率：84％。
MS m/z(ESI):591.0[M+1] +。
第四步
4-(2-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基-苯基)噻唑-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h
将化合物1g(1.20g，2.03mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入环丙烷甲酰胺(861mg，10.11mmol，上海韶远试剂有限公司)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(114mg，0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(184mg，0.20mmol)，碳酸铯(2.64g，8.10mmol)，氮气保护下，微波110℃加热1小时。反应液减压浓缩，用柱层 析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1h(1.00g)，产率：77％。
MS m/z(ESI):640.3[M+1] +。
第五步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺1i
将化合物1h(1.00g，1.56mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环(10mL，研峰科技有限公司)，室温搅拌1小时，减压浓缩得到标题化合物1i(900mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):540.1[M+1] +。
第六步
4-[3-[5-[4-[N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-S-甲基-磺酰亚胺基]哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺1k
将化合物1i(500mg，0.93mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺基)-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鎓盐1j(590mg，1.39mmol，按照Chemistry,2019,25(28),6928-6940公开的方法合成)，二异丙基乙基胺(358mg，2.77mmol)，升温至80℃，搅拌5小时，室温反应3小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1k(350mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):731.2[M+1] +。
第七步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-[4-(S-甲磺酰亚胺基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺1P
将化合物1k(330mg，0.45mmol)溶解于4M的氯化氢的1,4-二氧六环(10mL，研峰科技有限公司)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物1P(170mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI):617.0[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),10.98(s,1H),9.26(s,1H),8.27(s,1H),8.12-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.60-7.62(m,1H),7.37-7.41(m,1H),3.82(s,3H),3.72-3.76(m,4H),3.17-3.25(m,4H),2.76-2.78(m,3H),2.07-2.08(m,1H),0.79-0.84(m,4H)。
实施例2P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺2P
Figure PCTCN2021131078-appb-000086
第一步
2-(2-羟基-3-硝基苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2c
将1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯2a(500mg，2.15mmol，上海毕得医药科技有限公司)与4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2b(676mg，3.23mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碘化亚铜(82mg，0.43 mmol)，(1S,2S)-1,2-环己二胺(49mg，429μmol)，碳酸铯(1.40g，4.29mmol)，微波120℃加热1小时。冷却后，垫硅藻土过滤，浓缩后柱层析，以洗脱剂体系C纯化得到粗品2c(746mg)，产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):347.0[M+1] +。
第二步
2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2d
将粗品2c(746mg，2.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入碘甲烷(306mg，2.15mmol)，碳酸钾(595mg，4.30mmol)，60℃加热1小时。冷却后过滤，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后柱层析，以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2d(130mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI):361.1[M+1] +。
第三步
2-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2e
将化合物2d(130mg，0.36mmol)溶于甲醇(2mL)与水(0.5mL)，加入氯化铵(58mg，1.08mmol)，还原铁粉(101mg，1.81mmol)，80℃加热3小时。恢复室温后，垫硅藻土过滤后浓缩，得标题化合物2e(119mg)，产物不经纯化直接投下一步。
MS m/z(ESI):331.1[M+1] +。
第四步
2-(3-((6-氯-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2f
将化合物2e(125mg，0.38mmol)与1f(95mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，冰水浴下滴加双(三甲基硅基)胺基锂(1.13mL，1.13mmol，1M的四氢呋喃溶液，安耐吉试剂有限公司)，室温反应1小时。冰水浴下加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后柱层析，以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2f(129mg)，产率：68％。
MS m/z(ESI):503.1[M+1] +。
第五步
2-(3-((6-(6-环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2g
将化合物2f(129mg，0.26mmol)与环丙烷甲酰胺(64mg，0.75mmol，韶远科技(上海)有限公司)，碳酸铯(83mg，0.25mmol)，三[二亚苄基丙酮]二钯(0)(23mg，25μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，26μmol)，1,4-二氧六环(0.5mL)混合，氮气保护下，微波120℃加热30分钟。冷却后，垫硅藻土过滤，浓缩后柱层析，以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2g(141mg)，收率：99％。
MS m/z(ESI):552.1[M+1] +。
第六步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺2h
将化合物2g(141mg，0.26mmol)中加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3.0mL)，室温反应1小时，浓缩得标题化合物2h(115mg)，产物不经纯化，直接投下一步。
MS m/z(ESI):452.1[M+1] +。
第七步
4-((3-(5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺2i
化合物2h(115mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入三乙胺(129mg，1.27mmol)，化合物1j(139mg，0.51mmol)，50℃反应1小时。冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2i(80mg)，收率：49％。
MS m/z(ESI):643.2[M+1] +。
第八步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺2P
化合物2i(80mg，0.12mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0mL)，室温反应30分钟，浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物2P(37mg)，产率56％。
MS m/z(ESI):529.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),11.02(s,1H),9.17(s,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.46(ddd,J＝13.7,8.1,1.6Hz,2H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),4.55-4.37(m,4H),3.91(s,1H),3.50(s,3H),2.91(s,3H),2.14-2.03(m,1H),0.90-0.73(m,4H)。
实施例3-P1、3-P2
(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺3-P1
(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺3-P2
Figure PCTCN2021131078-appb-000087
化合物2P(33mg，0.062mmol)经手性制备柱分离(色谱柱：CHIRALPAK IF 20*250mm，5μm；流动相：A-正己烷；B-乙醇(0.1％DEA)，80％B比例洗脱，流速：20mL/min,柱温:室温)得标题化合物粗品。随后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得标题化合物3-P1(6mg)和3-P2(6mg)，总收率36％。
单一构型化合物3-P1(较短保留时间)
MS m/z(ESI):529.1[M+1] +。
HPLC分析:保留时间24分钟，纯度：98％，ee值：98％(色谱柱：CHIRALPAK IF 20*250mm，5μm；流动相：A-正己烷；B-乙醇(0.1％DEA)，80％B比例洗脱，流速：20mL/min,柱温:室温)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.60-7.49(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.36-7.20(m,1H),4.67-4.51(m,4H),3.53(s,3H),3.01(s,3H),2.00-1.89(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.96-0.87(m,2H)。
单一构型化合物3-P2(较长保留时间)
MS m/z(ESI):529.2[M+1] +。
HPLC分析:保留时间35分钟，纯度：90％，ee值：96％(色谱柱：CHIRALPAK  IF 20*250mm，5μm；流动相：A-正己烷；B-乙醇(0.1％DEA)，80％B比例洗脱，流速：20mL/min,柱温:室温)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.48(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),4.58-4.52(m,4H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),1.89(tt,J＝8.1,4.5Hz,1H),1.01(dt,J＝6.6,3.4Hz,2H),0.91(dq,J＝7.5,3.9Hz,2H)。
实施例4P
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(5-(((二甲基(氧代)-λ 6-亚磺酰基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺4P
Figure PCTCN2021131078-appb-000088
将化合物(Z)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(N'-羟基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺4a(250mg，0.62mol，按照专利WO2020092196A1实施例6公开的方法合成)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，依次加入2-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)乙酸4b(187mg，1.2mmol，按照Tetrahedron,2014,vol.70,6613-6622公开的方法合成)，N,N-二异丙基碳二亚胺(195mg，1.55mmol,阿达玛斯试剂有限公司)，搅拌90分钟，接着加热至80℃反应4小时。冷却后过滤，滤液减压浓缩，反应液减压浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物4P(20mg)，产率：6.2％。
MS m/z(ESI):518.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),7.80(d,1H),7.70(d,1H),7.36(t,1H), 4.60(s,2H),3.82(s,3H),3.21(s,6H),2.00-1.86(m,1H),0.99-0.88(m,4H)。
实施例5P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(S-甲基磺酰亚胺基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺5P
Figure PCTCN2021131078-appb-000089
第一步
5-溴-2-(甲硫基)噻唑5b
将化合物2-(甲硫基)噻唑5a(0.85g，6.48mmol，上海韶远试剂有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.13g，7.75mmol)，搅拌3小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，酯相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物5b(0.85g)，产率：62.4％。
MS m/z(ESI):211.1[M+1] +。
第二步
2-甲氧基-3-(2-(甲硫基)噻唑-5-基)苯胺5c
将化合物5b(0.5g，2.38mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，水(1mL)中，加入2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺1d(0.59g，2.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(260mg，0.36mmol)，碳酸钾(0.87g，5.9mmol)，用氮气置换三次，升温至100℃，搅拌3小时，反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物5c(0.4g)，产率：67％。
MS m/z(ESI):253.1[M+1] +。
第三步
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-(甲硫基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺5d
将化合物5c(150mg，0.59mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)，冰水浴下加入化合物1f(124mg，0.59mmol)，滴加双三甲基硅基胺基锂(1.2mL，1.2mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，升温至室温搅拌1小时，反应液倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物5d(160mg)，产率：63.6％。
MS m/z(ESI):425.3[M+1] +。
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(甲硫基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺5e
将化合物5d(100mg，0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入环丙烷甲酰胺(100mg，1.17mmol，上海韶远试剂有限公司)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(27mg，46μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，35μmol)，碳酸铯(190mg，0.58mmol)，氮气保护下，微波120℃反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物5e(45mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):474.2[M+1] +。
第五步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(S-甲基磺酰亚胺基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺5P
将化合物5e(30mg，63μmol)溶于无水乙醇(3mL)，加入醋酸碘苯(61mg，0.18mmol)，乙酸铵(20mg，0.25mmol)，室温搅拌5小时，减压浓缩，粗品用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)纯化得到标题化合物5P(5mg),产率：16％。
MS m/z(ESI):505.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.73(d,1H),7.57(d,1H),7.34(t,1H),3.77(s,3H),3.36(s,3H),1.35-1.33(m,1H),1.00-0.87(m,4H)。
实施例6P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺6P
Figure PCTCN2021131078-appb-000090
第一步
1-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪6b
将化合物哌嗪6a(500mg，5.8mmol，上海韶远试剂有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加N,N-二异丙基乙胺(2.25g，17.4mmol)和化合物1j(1.23g，2.89mmol)，室温反应3小时，反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，酯相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物6b(400mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):278.2[M+1] +。
第二步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-甲酰噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺6d
将化合物6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺6c(240mg，0.52mmol，按照专利WO2020092196A1实施例257公开的方法合成)溶于二氯甲烷(5mL)，加入二氧化锰(460mg，5.2mmol)室温反应15小时，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物6d(160mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):456.1[M+1] +。
第三步
4-((3-(5-((4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺6e
将化合物6d(10mg，21μmol)溶于二氯乙烷中(20mL)，加入化合物6b(18mg，65μmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(23mg，108μmol，阿达玛斯试剂有限公司)，室温反应15小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物6e(10mg)，产率：64％。
MS m/z(ESI):718.1[M+1] +。
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺6P
将化合物6e(10mg，13μmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温反应1小时。反应液减压浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)纯化得到标题化合物6P(5mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):603.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ8.16(s,1H),8.03(d,1H),7.76(s,1H),7.56(d,1H),7.32(t,1H),4.58(s,1H),3.90(s,2H),3.81(s,3H),3.30(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.85(s,2H),2.65(t,3H),2.03(d,1H),1.33-1.30(m,1H),0.99-0.94(m,4H)。
实施例7P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-((N-甲基磺酰亚胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7P
Figure PCTCN2021131078-appb-000091
第一步
3-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)-2-甲氧基苯胺7b
将化合物5-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑7a(0.5g，2.11mmol，上海韶远试剂有限公司)溶于1,4-二氧六环(5mL)，水(1mL)中，加入化合物1d(0.58g，2.32mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(230mg，0.32mmol)，碳酸钾(0.73g，5.3mmol)，用氮气置换三次，升温至100℃，搅拌3小时，反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物7b(350mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):279.4[M+1] +。
第二步
4-((3-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7c
将化合物7b(200mg，0.72mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)，冰水浴下加入化合物1f(150mg，0.72mmol)，滴加双三甲基硅基胺基锂(1.43mL，1.43mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，升温至室温搅拌1小时，反应 液倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物7c(320mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):451.2[M+1] +。
第三步
4-((3-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7d
将化合物7c(230mg，0.51mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入环丙烷甲酰胺(260mg，3.0mmol，上海韶远试剂有限公司)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(45mg，76μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(70mg，76μmol)，碳酸铯(330mg，1.0mmol)，氮气保护下，微波120℃反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物7d(150mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):500.2[M+1] +。
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(2-甲酰噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7e
将化合物7d(80mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)，加入浓盐酸(0.5mL，上海韶远试剂有限公司)，70℃反应3小时。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到标题化合物7e(70mg)，产率：96％。
MS m/z(ESI):456.2[M+1] +。
第五步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-((甲基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7f
将化合物7e(40mg，87μmol)溶于二氯乙烷中(20mL)，加入化合物甲胺(0.5mL，0.5mmol，1M的四氢呋喃溶液)，三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，搅拌15小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物7f(30mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):471.3[M+1] +。
第六步
4-((3-(2-((N’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基磺酰亚胺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7g
将化合物7f(30mg，64μmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物1j(130mg，0.3mmol)，三乙胺(65mg，0.63mmol)，室温搅拌15小时，反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物7g(20mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI):662.3[M+1] +。
第七步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-((N-甲基磺酰亚胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺7P
将化合物7g(35mg，52μmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，搅拌1小时。反应液减压浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)纯化得到标题化合物7P(5mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):548.0[M+1] +。
1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ8.23(d,1H),7.61(d,1H),7.58(t,1H),7.53(d,1H),7.33(t,1H),4.62(s,3H),3.35(s,2H),3.03(d,3H),1.36(s,3H),1.33-1.28(m,1H),1.02-0.93(m,4H)。
实施例8P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰亚胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺8P
Figure PCTCN2021131078-appb-000092
第一步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺8a
将化合物6d(200mg，0.44mmol)溶于二氯乙烷中(20mL)，加入化合物甲胺(2.2mL，4.4mmol，2M的四氢呋喃溶液)，三乙酰氧基硼氢化钠(465mg，2.2mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，搅拌15小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中， 用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物8a(120mg)，产率：58％。
MS m/z(ESI):471.1[M+1] +。
第二步
4-((3-(5-((N’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基磺酰亚胺酰胺基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺8b
将化合物8a(150mg，0.32mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物1j(270mg，0.63mmol)，三乙胺(160mg，1.6mmol)，搅拌15小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物8b(80mg)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI):662.3[M+1] +。
第三步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰亚胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺8P
将化合物8b(80mg，0.12mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，搅拌1小时。反应液减压浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物8P(12mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI):548.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ8.21(d,1H),7.62(d,1H),7.56(t,1H),7.53(d,1H),7.32(t,1H)，4.60(s,3H),3.37(s,2H),3.01(d,3H),1.38(s,3H),1.35-1.32(m,1H),1.01-0.89(m,4H)。
实施例9P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-[[甲基-(甲磺酰亚胺基)氨基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺9P
Figure PCTCN2021131078-appb-000093
Figure PCTCN2021131078-appb-000094
第一步
N-[[3-[3-[[6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘甲氨基甲酰基)哒嗪-4-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯9b
将化合物4a(276mg，0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙酸9a(260mg，1.37mmol，上海毕得试剂有限公司)，接着加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(208mg，1.65mmol，255μL，上海韶远试剂有限公司)，反应混合物于室温下搅拌90分钟，接着加入四丁基氟化铵(3.2mL，3.2mmol，1M in四氢呋喃)，反应混合物于室温搅拌4小时后，补加四丁基氟化铵(1.5mL，1.5mmol，1M四氢呋喃)，继续维持室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，用柱层析以洗脱体系A纯化得到标题化合物9b(164mg)，产率43％。
Ms m/z(ESI):556.1[M+1] +。
第二步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐9c
将化合物9b(164mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.59mL)，反应混合物于室温下搅拌两小时。浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物9c(145mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):456.1[M+1] +。
第三步
4-[3-[5-[[[N-[叔丁基二甲基甲硅基]-S-甲基-磺酰亚胺基]-甲基-氨基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺9d
将化合物9c(145.2mg，0.3mmol)溶于乙腈(2.2mL)，加入三乙胺(149mg,1.48mmol，0.21mL)，接着加入化合物1j(225mg，0.53mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩旋干，得到标题化合物9d(75mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):647.2[M+1] +。
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-[[甲基-(甲磺酰亚胺基)氨基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺9P
将化合物9d(75mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(44μL)，室温搅拌1小时。浓缩旋干，残余物用少量甲醇溶解后送制备色谱纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物9P(12mg)，产率19％。
Ms m/z(ESI):533.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),11.05(s,1H),9.17(s,1H),8.16(d,1H),7.73(dd,1H),7.70(dd,1H),7.40(t,2H),4.81(s,2H),3.75(s,3H),2.96(s,3H),2.92(s,3H),2.06-2.11(m,1H),0.82-0.86(m,4H)。
实施例10P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-((1-亚氨基-1-氧化硫代吗啉代)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺10P
Figure PCTCN2021131078-appb-000095
Figure PCTCN2021131078-appb-000096
第一步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(硫代吗啉代甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺10b
将化合物4a(280mg，0.696mmol)与2-硫代吗啉代乙酸10a(224mg，1.39mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(211mg，1.672mmol)，室温反应90分钟，加入四丁基氟化铵(3.2mL，1M，3.2mmol)，室温反应4小时，再加入四丁基氟化铵(3.2mL，1M，3.2mmol)，室温反应过夜。加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，以洗脱剂体系A纯化得到粗品10b(140mg，0.26mmol)，产物不经进一步纯化，直接投下一步。
MS m/z(ESI):528.1[M+1] +。
第二步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-((1-亚氨基-1-氧化硫代吗啉代)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺10P
将化合物10b(140mg，0.265mmol)溶于乙醇(5mL)，加入醋酸碘苯(257mg，0.80mmol)，乙酸铵(82mg，1.06mmol)，室温反应过夜，浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物10P(5mg)，产率：3％。
MS m/z(ESI):559.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),11.05(s,1H),9.17(s,1H),8.16(s, 1H),7.73-7.69(m,2H),7.41-7.38(m,1H),5.34-5.32(m,1H),4.24(s,2H),3.67(s,3H),3.31-3.02(m,8H),0.87-0.82(m,5H)。
实施例11P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺11P
Figure PCTCN2021131078-appb-000097
Figure PCTCN2021131078-appb-000098
第一步
4-(5-溴噻唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11b
将化合物5-溴噻唑-2-羧酸11a(300mg，1.44mmol，上海韶远试剂有限公司)溶于N,N'-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯1b(369mg，1.44mmol，上海韶远试剂有限公司)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(407mg，1.73mmol)，二异丙基乙基胺(559mg，4.32mmol)，室温反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，经饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物11b(330mg)，收率：61％。
MS m/z(ESI):275.9[M-101+2] +。
第二步
4-(5-(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11c
将化合物11b(330mg，0.88mmol)与化合物1d(218mg，0.88mmol)溶于水(0.4mL)和1,4-二氧六环(4mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(64mg，0.087mmol)，无水碳酸钾(242mg，1.75mmol)，氮气保护下，100℃反应3小时。冷却后加入乙酸乙酯(100mL)稀释，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用柱层析以洗脱机体系C纯化得标题化合物11c(317mg)，收率：86％。
MS m/z(ESI):419.2[M+1] +。
第三步
4-(5-(3-((6-氯-3-((三氘甲基)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)噻唑-2-羰基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯11d
将化合物1f(237mg，1.13mmol)与化合物11c(317mg，0.76mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，冰水浴下加入双三甲基硅基胺基锂(3.03mL，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，室温反应1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，用柱层析以洗脱机体系C 纯化得标题化合物11d(278mg)，收率：62％。
MS m/z(ESI):591.1[M+1] +。
第四步
4-(5-(3-((6-(环丙烷甲酰胺)-3-((三氘甲基)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)噻唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11e
将化合物11d(278mg，0.47mmol)与环丙烷甲酰胺(120mg，1.41mmol，上海韶远试剂有限公司)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(27mg，0.047mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43mg，0.047mmol)，碳酸铯(153mg，0.47mmol)，1,4-二氧六环(2mL)混合，氮气保护下，微波加热(120℃)20分钟。冷却后，加入二氯甲烷(100mL)稀释，过滤后浓缩，柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物11e(300mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):640.1[M+1] +。
第五步
6-(环丙烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺11f
将化合物11e(300mg，0.47mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(2mL，4M的1,4-二氧六环溶液，研峰科技)，室温搅拌1小时，减压浓缩得到标题化合物11f(253mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):540.0[M+1] +。
第六步
4-[3-[5-[4-[N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-S-甲基磺酰亚胺基]哌嗪-1-羰基]噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺11g
将化合物11f(253mg，0.47mmol)溶于N,N'-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物1j(193mg，0.70mmol)，二异丙基乙基胺(358mg，2.77mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩后，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物11g(313mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):731.2[M+1] +。
第七步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺11P
向化合物11g(313mg，0.43mmol)中加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:waters2545色谱柱:Sharpsil-T Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物11P(67mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):617.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.02(s,1H),9.03(s,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),4.60-4.40(m,2H),3.85-3.72(m,2H),3.66(s,3H),3.57(s,1H),3.48-3.14(m,4H),2.74(s,3H),2.12-2.01(m,1H),0.87-0.71(m,4H)。
实施例12-P1、12-P2
(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-2-甲氧基-3-(2-(4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺12-P1
(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-2-甲氧基-3-(2-(4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺12-P2
Figure PCTCN2021131078-appb-000099
化合物11P(40mg，0.065mmol)经手性制备柱分离(色谱柱：CHIRALPAK IF 20*250mm，5μm；流动相：A-正己烷；B-乙醇(0.1％DEA)，80％B比例洗脱，流速：20mL/min,柱温:室温)得标题化合物粗品。随后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得标题化合物(1.9mg，2.0mg)，总收率10％。
单一构型化合物(较短保留时间)
MS m/z(ESI):617.1[M+1] +。
HPLC分析:保留时间75分钟，纯度：99％，ee值：98％(色谱柱：CHIRALPAK IF 20*250mm，5μm；流动相：A-正己烷；B-乙醇(0.1％DEA)，80％B比例洗脱，流速：20mL/min,柱温:室温)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.57-4.44(m,4H),3.73(s,3H),3.43-3.37(m,4H),2.87(s,3H),1.96-1.88(m,1H),1.00-0.94(m,2H),0.94-0.87(m,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)
MS m/z(ESI):617.1[M+1] +。
HPLC分析:保留时间93分钟，纯度：99％，ee值：96％(色谱柱：CHIRALPAK IF 20*250mm，5μm；流动相：A-正己烷；B-乙醇(0.1％DEA)，80％B比例洗脱，流速：20mL/min,柱温:室温)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.58(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),4.45-4.42(m,4H),3.72(s,3H),3.42-3.35(m,4H),2.86(s,3H),1.95-1.87(m,1H),1.04-0.96(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。
实施例13P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲磺酰亚胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺13P
Figure PCTCN2021131078-appb-000100
Figure PCTCN2021131078-appb-000101
第一步
2-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯13b
将2-溴-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-羧酸叔丁酯13a(500mg，1.64mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)中，加入化合物1d(612mg，2.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(121mg，0.16mmol)，碳酸钾(678mg，4.91mmol),用氮气置换三次，升温至100℃，搅拌2小时，反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物13b(500mg)，产率：87％。
MS m/z(ESI):348.0[M+1] +。
第二步
2-[3-[[6-氯-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-4，6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯13c
将化合物13b(250mg，0.72mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)，冰水浴下加入化合物1f(150mg，0.72mmol)，滴加双三甲基硅基胺基锂(1.79mL，1.79mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，升温至室温搅拌1小时，反应液倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物13c(250mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):520.0[M+1] +。
第三步
2-[3-[[6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯13d
将化合物13c(250mg，0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入环丙烷甲酰胺(204mg，2.39mmol，上海韶远试剂有限公司)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24mg，0.046mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg，0.046mmol)，碳酸铯(626mg，1.92mmol)，氮气保护下，微波110℃反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物13d(90mg)，产率：33％。
MS m/z(ESI):569.1[M+1] +。
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺13e
将化合物13d(80mg，0.14mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环(4mL，研峰科技有限公司)，室温搅拌1小时，减压浓缩得到标题化合物13e(80mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):469.1[M+1] +。
第五步
4-[3-[5-[N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-S-甲基-磺酰亚胺基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺13f
将化合物13e(72mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基酰胺(3mL)中，加入化合物1j(83mg，0.30mmol)，三乙胺(78mg，0.77mmol)，升温至40℃，搅拌过夜。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物13f(30mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):660.1[M+1] +。
第六步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲磺酰亚胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺13P
化合物13f(30mg，0.045mmol)溶解于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:waters2545色谱柱:Sharpsil-T Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物13P(5mg),产率：20％。
MS m/z(ESI):546.0[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.35(s,1H),10.97(s,1H),9.19(s,1H),8.10(s,1H),8.03-8.04(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.32-7.34(m,1H),4.54-4.68(m,4H),3.78(s,3H),2.91(s,3H),1.24(m,1H),0.79-0.83(m,4H)。
实施例14P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲基磺酰亚胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)吡啶-3-甲酰胺14P
Figure PCTCN2021131078-appb-000102
第一步
2-[3-[[2-氯-5-(三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁酯14b
将4,6-二氯-N-(三氘甲基)烟酰胺14a(60mg，0.30mmol,按照专利WO2014074660A1中说明书第[00237]段公开的方法合成)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)，加入化合物2e(100mg，0.30mmol)，滴加双三甲基硅基胺基锂(0.91mL，0.91mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，升温至室温搅拌3小时，反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物14b(130mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):503.2[M+1] +。
第二步
2-[3-[[2-(环丙烷甲酰胺基)-5-(三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁酯14c
将化合物14b(130mg，0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入环丙烷甲酰胺(66mg，0.77mmol，上海韶远试剂有限公司)，RuPhos Pd G3(45mg，0.05mmol)，碳酸铯(168mg，0.52mmol)，氮气保护下，微波110℃反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物14c(80mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):551.0[M+1] +。
第三步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(三氘甲基)吡啶-3-甲酰胺14d
将化合物14c(60mg，0.11mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环(2mL，研峰科技有限公司)，室温搅拌1小时，减压浓缩得到标题化合物14d(50mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):451.1[M+1] +。
第四步
4-[3-[5-[N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]硅烷基]-S-甲基磺酰亚胺基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)吡啶-3-甲酰胺14e
将化合物14d(50mg，0.11mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1j(60mg，0.22mmol),三乙胺(58mg，0.55mmol)，室温搅拌过夜，加少量水，乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物14e(20mg)。粗品直接用于下步。
MS m/z(ESI):642.2[M+1] +。
第五步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲基磺酰亚胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)吡啶-3-甲酰胺14P
化合物14e(20mg，0.031mmol)溶解于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:waters2545色谱柱:Sharpsil-T Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物14P(5mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):526.3[M-1] -。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)10.50(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.29-7.44(m,1H),6.17(s,1H),4.54-4.63(m,4H),3.61(s,3H),2.98(s,3H),1.53-1.62(m,1H),1.09-1.11(m,2H),0.91-0.93(m,2H)。
实施例15P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺15P
Figure PCTCN2021131078-appb-000103
Figure PCTCN2021131078-appb-000104
第一步
4-((3-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-((三氘甲基)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯15b
将化合物4a(500mg，1.24mmol)和2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙酸15a(910mg,3.72mmol,按照专利WO2013053983A1中中间体实施例23的合成方法合成)溶于N,N'-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(313mg，2.48mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，室温反应1.5小时。加入四丁基氟化铵(6.21mL，6.21mmol，1M的四氢呋喃溶液，安耐吉试剂有限公司)，室温反应过夜。后补加四丁基氟化铵(6.21mL，6.21mmol，1M的四氢呋喃溶液，安耐吉试剂有限公司)，室温反应过夜。冰水浴下加入氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析以洗脱体系C纯化得到标题化合物15b(296mg)，产率：39％。
MS m/z(ESI):611.2[M+1] +。
第二步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺15c
向化合物15b(296mg，0.48mmol)中加入盐酸(2.49mL，9.98mmol，4M的1,4-二氧六环溶液，安耐吉试剂有限公司)，室温反应1小时。直接浓缩得标题化合物15c(240mg)，产物不经进一步纯化，直接投下一步。
MS m/z(ESI):511.1[M+1] +。
第三步
4-((3-(5-((4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺15d
将化合物15c(240mg，0.48mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1j(266mg，0.97mmol)，二异丙基乙基胺(245mg，2.42mmol,)，室温反应 过夜。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物15d(311mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):702.2[M+1] +。
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((4-(S-甲基磺酰亚胺基)哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺15P
将化合物15d(311mg，0.44mmol)溶于甲醇(2mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL)，室温反应30分钟，浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物15P(43mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI):588.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.34(s,1H),11.03(s,1H),9.15(s,1H),8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.56(s,1H),3.21-3.06(m,4H),2.75-2.69(m,3H),2.69-2.62(m,4H),2.14-2.03(m,1H),0.87-0.80(m,4H)。
实施例16P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲基磺酰亚胺基)]哌嗪-1-基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基苯胺基]吡啶-3-甲酰胺16P
Figure PCTCN2021131078-appb-000105
Figure PCTCN2021131078-appb-000106
第一步
6-氯-4-(3-氰基-2-甲氧基-苯胺基)吡啶-3-甲酰胺16b
将化合物16a(650mg，3.40mmol，按照Journal of Medicinal Chemistry,2017,60,9508-9530中公开的方法合成)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，-50℃下加入3-氨基-2-甲氧基-苄腈(500mg，3.40mmol)，滴加双三甲基硅基胺基锂(10.13mL，10.130mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，阿达玛斯试剂有限公司)，升温至室温搅拌1小时，反应液用1N稀盐酸中和，旋去部分四氢呋喃，产物析出，过滤，水洗，得到标题化合物16b(700mg)，产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):303.2[M+1] +。
第二步
4-(3-氰基-2-甲氧基-苯胺基)-6-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-3-甲酰胺16c
将化合物16b(300mg，0.99mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入环丙烷甲酰胺(253mg，2.97mmol，上海韶远试剂有限公司)，RuPhos Pd G3(165mg,0.20mmol)，碳酸铯(975mg，2.97mmol)，氮气保护下，微波120℃加热1小时。反应液经硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物16c(100mg)，产率：28％。
MS m/z(ESI):352.0[M+1] +。
第三步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[3-[(Z)-N'-羟基氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]吡啶-3-甲酰胺16d
化合物16c(100mg，0.284μmol)盐酸羟胺(202mg,2.91mmol)溶于乙醇(10mL)，加入氢氧化钾(156mg，2.78mmol)，80℃加热24小时。冷却后浓缩，加入二氯甲烷和甲醇溶解后，过滤浓缩得到标题化合物16d(60mg)，产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):385.1[M+1] +。
第四步
4-[[3-[3-[[5-氨基甲酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯16e
将化合物16d(80mg，0.21mmol)，化合物15a(102mg，0.42mmol)，N,N'-二异丙基碳二亚胺(52mg，0.41mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌2小时，加入四丁基氟化铵(1M，1.24mL)，室温搅拌过夜。加入氯化铵溶液淬灭。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱层析。柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物16e(30mg)，产率：24％。
MS m/z(ESI):593.2[M+1] +。
第五步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺基]吡啶-3-甲酰胺16f
向化合物16e(30mg,0.051mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环(1mL，研峰科技)中，室温搅拌过夜，旋干,得到标题化合物16f(30mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):493.2[M+1] +。
第六步
4-[3-[5-[[4-[N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-S-甲基-磺酰亚胺基]哌嗪-1-基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-3-甲酰胺16g
将化合物16f(30mg，0.061mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1j(33mg，0.12mmol)，二异丙基乙基胺(37mg，0.36mmol)，升温至50℃，搅拌5小时，室温反应3小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物16g(30mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI):684.2[M+1] +。
第七步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲基磺酰亚胺基)]哌嗪-1-基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基苯胺基]吡啶-3-甲酰胺16P
化合物16g(20mg，0.029mmol)溶解于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:waters2545色谱柱:Sharpsil-T Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物16P(3mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI):570.9[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ10.60(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.73–7.79(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.88(s,3H),3.36–3.37(m,4H),2.80–2.84(m,7H),2.23–2.26(m,1H),0.87–0.80(m,4H)。
实施例17P
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲基磺酰亚胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁 唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺17P
Figure PCTCN2021131078-appb-000107
Figure PCTCN2021131078-appb-000108
第一步
2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯17b
将2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯17a(100.00g，507.24mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(800mL)，加入碳酸钾(140.21g，1.01mmol)，碘甲烷(143.99g，1.01mmol)，60℃加热1小时。冷却，将反应液倒入冰水中，析出的固体过滤。将滤饼溶于二氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物17b(95.00g)，产率：89％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.04(dd,8.0Hz,2.0Hz,1H),7.92(dd,8.0Hz,1.6Hz,1H),7.29(t,8.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.97(s,3H)。
第二步
2-甲氧基-3-硝基苯甲酸17c
将17b(0.60g，2.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(1.14g，28.41mmol)，50℃加热2小时。冷却，反应液用2M盐酸溶液调至pH(5～6)，减压浓缩得到标题化合物17c(1.00g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):196.1[M-1] -。
第三步
3-羟基-4-(2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯17e
将17c(1.90g，9.60mmol)溶解于N,N'-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯17d(1.94g，9.60mmol，上海毕得医药科技有限公司)，三乙胺(2.62g，25.92mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(4.05g，14.46mmol，上海韶远试剂有限公司)室温反应20小时，反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，酯相用饱和氯化钠溶液50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物17e(1.60g)，产率：44％。
MS m/z(ESI):404.5[M+23] +。
第四步
3-(2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯17f
将17e(3.08g，8.07mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1- 二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(6.20g，14.53mmol，上海毕得医药科技有限公司)，室温反应3小时。反应液加入50mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(3×100mL)，，酯相用饱和氯化钠溶液100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物17f(0.76g)，产率：25％。
MS m/z(ESI):380.5[M+1] +。
第五步
2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-羧酸叔丁酯17g
将三苯基膦(1.57g，3.00mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入六氯乙烷(1.18g，5.00mmol，上海毕得医药科技有限公司)和三乙胺(1.20g，6.00mmol)，室温反应30分钟。加入17f(0.76g，2.00mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温反应36小时，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物17g(0.53g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):362.5[M+1] +。
第六步
2-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5(6H)-羧酸叔丁酯17h
将化合物17g(500mg，1.38mmol)溶于甲醇(10mL)与水(10mL)，加入氯化铵(740mg，13.84mmol)，还原铁粉(386mg，6.92mmol)，80℃加热3小时。恢复室温后，垫硅藻土过滤后浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物17h(360mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI):332.0[M+1] +。
第七步
2-[3-[[6-氯-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-羧酸叔丁酯17i
将化合物17h(150mg，0.45mmol)与1f(104mg，0.50mmol)，冰水浴下滴加双(三甲基硅基)胺基锂(2.26mL，2.26mmol，1M的四氢呋喃溶液，安耐吉试剂有限公司)，室温反应1小时。冰水浴下加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后柱层析，以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物17i(180mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):504.0[M+1] +。
第八步
2-[3-[[6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-羧酸叔丁酯17j
将化合物17i(210mg，0.42mmol)与环丙烷甲酰胺(71mg，0.83mmol)，碳酸铯(339mg，1.04mmol)，三[二亚苄基丙酮]二钯(0)(38mg，41μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24mg，41μmol)，1,4-二氧六环(5mL)混合，氮气保护下，封管130℃加热5小时。冷却后，垫硅藻土过滤，浓缩后柱层析，以洗脱剂体系B 纯化得到标题化合物17j(170mg)，收率：74％。
MS m/z(ESI):552.9[M+1] +。
第九步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺17k
将化合物17j(90mg，0.16mmol)中加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温反应1小时，浓缩得标题化合物17k(73mg)，产物不经纯化，直接投下一步。
MS m/z(ESI):452.9[M+1] +。
第十步
4-[3-[5-[N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-S-甲基-磺酰亚胺基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基]-2-甲氧基-苯胺基]-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺17l
化合物17k(50mg，0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入三乙胺(33mg，0.33mmol)，化合物1j(61mg，0.22mmol)，50℃反应1小时。冷却后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物17l(35mg)，收率：49％。
MS m/z(ESI):644.1[M+1] +。
第十一步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-[2-甲氧基-3-[5-(甲基磺酰亚胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基]苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺17P
化合物17l(32mg，0.05mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0mL)，室温反应30分钟，浓缩后用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物17P(15mg)，产率57％。
MS m/z(ESI):530.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ11.07(s,1H),9.16(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.77-7.79(m,1H),7.60-7.62(m,1H),7.29-7.35(m,1H),4.45-4.66(m,4H),3.90(s,3H),2.99(s,3H),2.55(s,1H),1.26-1.28(m,1H),0.92-1.14(m,4H)。
实施例18-P1、18-P2
(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺18-P1
(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺18-P2
Figure PCTCN2021131078-appb-000109
第一步
(S)-4-((3-(5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并 [3,4-d]噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺17l-P1
(R)-4-((3-(5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺17l-P2
化合物17l(1970mg，3.06mmol)经手性制备柱分离(色谱柱：CHIRALCEL OZ 5.0cm I.D.*25cm L，10μm；流动相：A-甲醇；B-乙腈，15％B比例洗脱，流速：66mL/min，柱温：38℃)得到标题化合物(810mg，900mg)，总收率87％。
单一构型化合物(较短保留时间)
MS m/z(ESI)：644.1[M+1] +。
HPLC分析：保留时间4.652分钟，纯度：99％，ee值：99.55％(色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(OZH0CD-OD010)0.46cm I.D.*15cm L；流动相：A-甲醇100％A比例洗脱，流速：1.0mL/min，柱温：35℃)。
单一构型化合物(较长保留时间)
MS m/z(ESI):644.1[M+1] +。
HPLC分析：保留时间6.407分钟，纯度：99％，ee值：99.54％(色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(OZH0CD-OD010)0.46cm I.D.*15cm L；流动相：A-甲醇100％A比例洗脱，流速：1.0mL/min，柱温：35℃)。
第二步
(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺18-P1或(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺18-P2
将17l-P1或17l-P2中较短保留时间对应的化合物(800mg，1.24mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(12mL)，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号：Gilson 281色谱柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速:30mL/min柱温：室温)得到标题化合物(520mg)，收率79％。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ11.07(s,1H),9.16(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.77-7.79(m,1H),7.60-7.62(m,1H),7.29-7.35(m,1H),4.45-4.66(m,4H),3.90(s,3H),2.99(s,3H),2.55(s,1H),1.26-1.28(m,1H),0.92-1.14(m,4H)。
(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺18-P1或(S)-6-(环丙 烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(S-甲基磺酰亚胺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺18-P2
将17l-P1或17l-P2中较长保留时间对应的化合物(900mg，1.40mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(12mL)，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号：Gilson 281色谱柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相：A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈 流速：30mL/min柱温：室温)得到标题化合物(500mg)，收率68％。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ11.07(s,1H),9.16(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.77-7.79(m,1H),7.60-7.62(m,1H),7.29-7.35(m,1H),4.45-4.66(m,4H),3.90(s,3H),2.99(s,3H),2.55(s,1H),1.26-1.28(m,1H),0.92-1.14(m,4H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1：本公开化合物的KdELECT竞争结合试验
KdELECT竞争结合测定法由CRO，Eurofins DiscoverX Corporation按照既定的标准协议(DiscoverX，圣地亚哥，加利福尼亚)进行。简而言之，在衍生自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备了激酶标记的T7噬菌体菌株。使大肠杆菌生长至对数期并用T7噬菌体感染，并在32℃摇动孵育直至裂解。将裂解物离心并过滤以除去细胞碎片。其余的激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记以进行qPCR检测。在室温下，用生物素化的小分子配体处理链霉亲和素包被的磁珠30分钟，以生成用于激酶测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体珠，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce),1％BSA,0.05％吐温20,1mM DTT)洗涤，以除去未结合的配体并减少非特异性结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock,0.17×PBS,0.05％吐温20,6mM DTT)中结合激酶，配体亲和珠和测试化合物来组装结合反应。将测试化合物制成100％DMSO中的111倍-储备液。使用具有三个DMSO对照点的化合物3倍稀释，共11个剂量，确定Kds。用于Kd测量的所有化合物均通过声学转移(非接触式点胶)分配到100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定中，以使DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板上进行。每个终体积为0.02mL。将测定板在室温下振荡孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1×PBS,0.05％吐温20)洗涤亲和珠。然后将珠子重悬于洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％吐温20、0.5μM非生物素化的亲和配体)中，并在室温下振摇孵育30分钟。通过定量PCR测量洗脱液中的激酶浓度。
化合物处理：在100％最终测试浓度下，在100％DMSO中制备每种测试化合物的稀释液，3倍稀释，共11个剂量，然后在测定中稀释至1倍(最终DMSO浓度＝1％)。使用化合物最高浓度＝30,000nM来确定大多数Kd。如果确定的初始Kd<0.5nM(测试的最低浓度)，则以从较低的最高浓度开始的系列稀释液重复进行测量。报告的Kd值为40,000nM，表明Kd被确定为>30,000nM。
表1本公开化合物的KdELECT数据
Figure PCTCN2021131078-appb-000110
结论：本公开的化合物对TYK2 JH2假激酶和配体结合具有显著的抑制作用，从而揭示了化合物对TYK2 JH2的高亲和力。
测试例2：本公开化合物对IL-23_Kit225 T细胞试验
将Kit225细胞(由日本立命馆大学的Toshiyuki Hori教授许可)以1×10 5个细胞/孔的密度接种在384孔板中，并置于4μL Hank's平衡盐溶液(HBSS，Gibco) 中，并在2℃下孵育2小时。在37℃下加湿的5％CO 2细胞培养箱。用系列稀释的化合物处理细胞1小时，并用人重组IL-23(R&D Systems)刺激20分钟。然后将处理后的细胞裂解，并根据制造商的说明通过AlphaLISA(PerkinElmer)测量细胞磷酸化STAT3的水平。通过与赋形剂对照孔进行0％抑制和与非刺激对照孔进行100％抑制进行比较，计算抑制数据。然后生成剂量反应曲线，以确定抑制50％细胞反应(IC 50)所需的浓度，该浓度是使用GraphPad Prism通过非线性回归分析得出的。
表2本公开化合物对IL-23_Kit225 T细胞的抑制活性
Figure PCTCN2021131078-appb-000111
结论：本公开的化合物对人Kit225 T细胞系中TYK2介导的，IL23诱导的STAT3磷酸化具有抑制作用。
测试例3：本公开化合物对IFNα_Kit225 T细胞试验
将Kit225细胞以0.5×10 5个细胞/孔的密度接种在384孔板中的4μL HBSS中， 并在37℃的5％CO 2细胞培养箱中孵育2小时。用系列稀释的化合物处理细胞1小时，并用人重组IFNα(Biolegend)刺激20分钟。然后将处理后的细胞裂解，并根据制造商的说明通过AlphaLISA(PerkinElmer)测量细胞磷酸化STAT1的水平。通过与赋形剂对照孔进行0％抑制和与非刺激对照孔进行100％抑制进行比较，计算抑制数据。然后生成剂量反应曲线，以确定抑制50％细胞反应(IC 50)所需的浓度，该浓度是使用GraphPad Prism通过非线性回归分析得出的。
表3本公开化合物对IFNα_Kit225 T细胞的抑制活性
Figure PCTCN2021131078-appb-000112
结论：本公开的化合物对人Kit225 T细胞系中TYK2介导的，IFNα诱导的STAT1磷酸化具有抑制作用。
测试例4：本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学评价
1、摘要
以C57小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了C57小鼠灌胃给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物3-P1。
2.2试验动物
给药剂量15mg/kg：C57小鼠9只，雌性，由维通利华实验动物有限公司提供。
给药剂量50mg/kg：C57小鼠18只，雌性，随机分为2组，购自浙江维通利华实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
2.3药物配制
给药剂量15mg/kg：称取一定量药物，加入5％EtOH、5％TPGS和90％PEG300，配置成白色不澄明油状液体。
给药剂量50mg/kg：称取一定量药物，加入5％EtOH、5％TPGS和90％PEG300，配置成微黄透明粘稠溶液。
2.4给药
给药前夜无需禁食，灌胃给药，给药剂量分别为15mg/kg、50mg/kg，给药体积分别为0.1mL/10g、0.1mL/10g。
3、操作
灌胃给药组于给药后0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、11.0h、24.0h采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物灌胃给药后C57小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的C57小鼠血浆25μL，加入50μL内标溶液(给药剂量15mg/kg的内标溶液：喜树碱100ng/mL；给药剂量50mg/kg的内标溶液：甲苯磺丁脲100ng/mL)，乙腈175μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表4本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学参数
Figure PCTCN2021131078-appb-000113
结论：本公开的化合物3-P1在C57小鼠体内的药代吸收良好，具有药代动力 学优势。
测试例5：本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学评价
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物3-P1。
2.2试验动物
SD大鼠4只，雌雄各半，平均分成2组，每组2只，购于浙江维通利华试验动物有限责任公司，生产许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、20％PEG400、70％(10％TPGS)和5％(1％HPMCK100LV)，配置成白色均匀混悬液。
2.4给药
禁食一夜后灌胃给药，给药剂量为100mg/kg，给药体积为10mL/kg。
3、操作
灌胃组于给药前及给药后0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、11.0h、24.0h由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，11000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2h进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆20μL，加入50μL内标溶液(喜树碱100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表5本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
Figure PCTCN2021131078-appb-000114
结论：本公开的化合物3-P1在SD大鼠体内的药代吸收良好，具有药代动力学优势。
测试例6：本公开化合物在比格犬体内的药代动力学评价
1、摘要
以比格犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了比格犬分别灌胃及静脉注射给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在比格犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物3-P1。
2.2试验动物
比格犬8只，雌雄各半，平均分成2组，每组4只，由上海美迪西生物医药有限公司提供。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、20％PG、20％PEG400和55％生理盐水，配置成澄明溶液。
2.4给药
禁食一夜后分别静脉注射及灌胃给药，给药剂量分别为0.5mg/kg、2mg/kg，给药体积分别为2mL/kg、5mL/kg。
3、操作
灌胃给药组于给药前及给药后0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h，由颈静脉或前肢静脉采血1.0mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心5min(4℃)，1h内分离血浆，-80℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后3h进食。
静脉给药组于给药前及给药后5min、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h采血，处理同灌胃给药组。
测定不同浓度的药物灌胃及静脉注射给药后比格犬血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的比格犬血浆30μL，加入内标溶液(华法林100ng/mL)，甲醇300μL，涡旋混合1分钟，离心10分钟(离心力18000g)。取200μL转移至96孔盘，血浆样品取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表6本公开化合物在比格犬体内的药代动力学参数
Figure PCTCN2021131078-appb-000115
Figure PCTCN2021131078-appb-000116
结论：本公开的化合物3-P1在比格犬体内的药代吸收良好，具有药代动力学优势。

Claims (23)

  1. 一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100001
    其中：
    R 1选自
    Figure PCTCN2021131078-appb-100002
    Figure PCTCN2021131078-appb-100003
    其中，L在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自键、(CH 2) q、C(O)、NH和氧原子；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、氧代基、卤素、氰基、-NR ddR ee、硝基、-OR cc、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    环C为含有至少一个
    Figure PCTCN2021131078-appb-100004
    的杂环基，其中S原子作为杂环基中的环原子；
    R a和R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR c、羟烷基、氰基、-NR dR e和硝基；
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    各个R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基、硝基、-OR c、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c、-NR fC(O)OR c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、-NR ddR ee、-C(O)R cc、-OC(O)R cc、-C(O)OR cc、-C(O)NR ddR ee、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自烷基、卤代烷基、-OR c、-S(O) rR c、-NR fS(O) rR c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    各个R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基、硝基、-OR c、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c和-NR fC(O)OR c；
    X和Y相同或不同，且各自独立地为N原子或CR x；
    R x选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-OR c、氰基、硝基、-S(O) rR c、-NR dR e、-NR fS(O) rR c、-S(O) rNR dR e、-C(O)R c、-OC(O)R c、-C(O)OR c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR dR e、-C(O)NR dR e、-NR fC(O)NR dR e、-NR fC(O)R c和-NR fC(O)OR c；其中，所述的烷基任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)R c、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基；其中，所述的烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环基、-(CH 2) p-芳基和-(CH 2) p-杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7a和R 7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR ddR ee、硝基、-OR cc、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 5、R 9和R f在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-OR cc、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R c和R cc在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR ddR ee、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R d、R e、R dd和R ee在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2、3、4、5或6；
    q为1、2、3、4、5或6；
    r为0、1或2；
    s为0、1、2、3、4或5；且
    t为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100005
    其中：
    X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100006
    其中：
    X、环A、环B、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、L、R a、R 8、t、m和n如权 利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环A选自噻唑基、二氢吡咯并吡唑基、1,2,4-噁二唑基、二氢吡咯并噻唑基和二氢吡咯并噁唑基；更优选地，环A选自
    Figure PCTCN2021131078-appb-100007
    Figure PCTCN2021131078-appb-100008
    最优选地，环A选自
    Figure PCTCN2021131078-appb-100009
    Figure PCTCN2021131078-appb-100010
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基；优选地，R 2为氢原子。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和-OR c，且R c为C 1-6烷基；优选地，R 3为-OR c，且R c为C 1-6烷基；更优选地，R 3为-OR c，且R c为甲基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基；优选地，R 4为氢原子。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 5为氢原子。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为N原子或CR x，且R x为氢原子。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基和-C(O)R c，且R c为3至8元环烷基；优选地，R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c为3至6元环烷基；更优选地，R 6a和R 6b不同，且各自独立地为氢原子或-C(O)R c，且R c选自环丙基。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 7a和R 7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基；优选地，R 7a和R 7b不同，且各自独立地为氢原子或CD 3。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 8在每次出现时相同或不同，且各自独立地为C 1-6烷基；优选地，R 8为甲基。
  13. 根据权利要求1、3至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L在每次出现时相同或不同，且各自独立地为(CH 2) q或C(O)，且q为1。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下化合物：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100011
    Figure PCTCN2021131078-appb-100012
  15. 一种通式(IIa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100013
    其中：
    R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
    X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如权利要求2中所定义。
  16. 化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自如下化合物：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100014
    Figure PCTCN2021131078-appb-100015
  17. 化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自如下化合物：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100016
  18. 一种制备通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2021131078-appb-100017
    通式(IIa-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基R w，得到通式(II-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
    其中：
    R W为保护基；优选地，R W为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；
    X、环A、R 2至R 5、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、m和n如权利要求2中所定义。
  19. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  20. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于抑制TYK2的药物中的用途。
  21. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由TYK2介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。
  22. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐 或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
  23. 根据权利要求22所述的用途，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病/牛皮癣、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病，优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病为糖尿病；所述的增生性疾病为癌症，优选地，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
PCT/CN2021/131078 2020-11-17 2021-11-17 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 WO2022105771A1 (zh)

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