TW202115036A

TW202115036A - 橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途

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Publication number: TW202115036A
Application number: TW109126891A
Authority: TW
Inventors: 殷惠軍; 閆旭; 史記周; 劉國標; 費騰; 董流昕; 劉原也
Original assignee: 大陸商中國醫藥研究開發中心有限公司
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2020-08-07
Publication date: 2021-04-16
Also published as: KR20220046593A; AU2020328707A1; EP4011865A1; CN112654605A; JP2022543690A; CN112654605B; WO2021027647A1; EP4011865A4; US20220348572A1; TWI848162B; CA3144420A1

Abstract

本發明涉及橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為JAK1和TYK2激酶抑制劑的用途，和用於治療與JAK1和TYK2激酶活性相關的疾病，例如炎症、自身免疫性病症、癌症等中的用途。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種橋雜環基取代的嘧啶類化合物、其製備方法及含有其的醫藥組成物，以及其用於調節Janus激酶1(JAK1)和酪胺酸蛋白質激酶2(TYK2)活性並且用於治療和/或預防與JAK1和TYK2活性相關的疾病的用途。

胞內信號傳遞過程是細胞對外界刺激產生反應，並最終引發特異性生物學效應的有效方式。細胞因子能夠藉由多種信號轉導通路進行胞內信號傳遞，從而參與調控造血功能和免疫相關的許多重要的生物學功能。蛋白酪胺酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和轉錄激活子(STAT)在細胞因子信號轉導過程中扮演重要角色(J.Immunol.2015,194,21)。

Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫應答的細胞增殖和功能的細胞因子依賴性調解中起著一定的作用。目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員：JAK1(亦稱Janus激酶-1)、JAK2(亦稱Janus激酶-2)、JAK3(亦稱Janus激酶，白細胞，JAKL1，L-JAK和Janus激酶-3)、Tyk2(亦稱蛋白質-酪胺酸激酶2)。JAK1、 JAK2和Tyk2廣泛存在於各種組織和細胞中，而JAk3僅存在於骨髓和淋巴系統中(J.Med.Chem.2014,57,5023)。

Tyk2是第一個被發現的JAK激酶，在調控IL-12和細菌脂多糖(LPS)的生物學應答反應中起著重要作用，也參與IL-6、IL-10和IL-12介導的信號轉導通路。靶向Tyk2可成為治療IL-12、IL-23、或I型IFN介導的疾病的新策略，該疾病包括但不限於類風濕性關節炎、多發性硬化症、狼瘡、銀屑病、銀屑病性關節炎、炎症性腸炎、葡萄膜炎、結節病、紅斑狼瘡和癌症。

JAK1在調控多種細胞因子受體家族的生物學應答功能中發揮重要的作用。JAK1基因剔除小鼠具有早期的出生後致死因子顯型，神經系統也受到損害，導致幼鼠出現先天缺陷。研究表明JAK1基因剔除小鼠會出現胸腺細胞和B細胞的分泌缺陷，JAK1基因剔除的組織對LIF、IL-6、IL-10的反應明顯減弱。臨床試驗表明JAK1抑制劑在治療類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、紅斑狼瘡、斑禿、特應性皮炎等多種炎症和自身免疫性疾病方面都表現出很好的療效。

細胞因子與受體結合後，受體形成二聚體，與受體偶聯的JAK相互靠近並進行酪胺酸殘基磷酸化而活化。進而催化受體本身的酪胺酸殘基磷酸化，形成“停泊位點”。信號轉導和轉錄激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)是一組能與靶基因調控與DNA結合的胞質蛋白。STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和StAT6。STAT藉由SH2結構域識別“停泊位點”並被JAK激酶對其C端酪胺酸殘基進行磷酸化從而被激活。激活的STAT因子轉入細胞核內，在調節先天性和獲得性宿主免疫反應中發揮重要的作用。

JAK/STAT信號轉導通路的激活促進各種疾病的發生，包括但不限於，許多異常免疫應答，如過敏、哮喘、類風濕性關節炎、肌萎縮性脊髓側索硬化症和多發性硬化症等。其還與癌症，例如白血病(急性髓性白血病和急性淋巴細胞白血病)、實體瘤(子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)等相關(Curr.Opin.Rheumatol.2014,26,237)。

鑒於JAK1和TYK2在炎症信號通路中扮演的重要角色，能同時抑制這兩種激酶的藥物有進一步提升藥效的潛力，給患者帶來更大的獲益。

本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列橋雜環基取代的嘧啶類化合物，並對其進行了JAK1和TYK2活性的篩選，研究結果顯示該類化合物具有突出的JAK1和TYK2抑制活性，並且可以被開發為治療與JAK1和TYK2活性相關的疾病的藥物。

因此，本發明的目的在於一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，

其中：

R¹選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁴取代；

每個R⁴各自獨立地選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、 -C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_nR^a、-S(O)_nNR^aR^b和-NHS(O)_nR^a，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

R²選自氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、巰基、羧基、烷基、烷氧基和環烷基，其中該烷基、烷氧基和環烷基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

L選自單鍵、-CR⁵R⁶-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R^a)-、-S(O)_n-、-O-、-S-、-C(O)N(R^a)-、-C(O)-C(O)-N(R^a)-和-S(O)_nN(R^a)-；

R⁵和R⁶各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R⁵和R⁶及其連接的原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

R³選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

每個R⁷各自獨立地選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、OR^a、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、 -C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_nR^a、-S(O)_nNR^aR^b和-NHS(O)_nR^a，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，其中該含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；且

n為0、1或2。

在本發明的一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽：

其中，R²、R³、R⁴和L如通式(I)化合物中所定義；且

m為0、1、2或3。

在本發明的一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，

其中，

R³選自烷基、環烷基和雜環基，較佳烷基和環烷基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

且R⁷如請求項1所定義，較佳選自鹵素、氰基、芳基、環烷基和烷基，其中該環烷基和烷基各自獨立地視需要被一個或多個鹵素取代。

在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明該的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，

其中，

L選自單鍵、-CR⁵R⁶-、-C(O)-、-S(O)_n-、-O-、-S-、-C(O)N(R^a)-、-C(O)-C(O)-N(R^a)-和-S(O)_nN(R^a)-，較佳-S(O)_n-、-C(O)-、-C(O)N(R^a)-和-S(O)_nN(R^a)-，更佳-C(O)-和-C(O)N(R^a)-。

其中，R⁵、R⁶、R^a和n如通式(I)化合物中所定義。

其中，

R²選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、烷基和環烷基，較佳氫、鹵素、氰基和烷基，更佳氫和鹵素。

在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，

其中，

R¹選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳芳基和雜芳基，更佳雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁴取代；且

R⁴如通式(I)化合物中所定義，較佳為烷基。

本發明典型的化合物包括但不限於：

或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽。

本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：

步驟1：將化合物Ia在鹼性條件下與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺反應得到化合物Ib，其中提供鹼性條件的試劑較佳為六甲基二矽基胺基鉀；

步驟2：將化合物Ib在鹼性條件和催化劑存在下與聯硼酸頻那醇酯(Ic)反應得到化合物Id，其中，提供鹼性條件的試劑較佳為醋酸鉀，催化劑較佳為Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂；

步驟3：將化合物Id在鹼性條件和催化劑存在下與化合物Ie反應得到化合物If，其中，提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鉀，催化劑較佳為Pd(dppf)Cl₂；

步驟4：將化合物If與化合物Ig在酸性條件下反應得到化合物Ih，其中，提供酸性條件的試劑較佳為對甲苯磺酸；

步驟5：將化合物Ih在酸性條件下發生脫保護反應得到化合物Ii，其中，提供酸性條件的試劑較佳為三氟乙酸；

步驟6：將化合物Ii在鹼性條件下，與R³-L-X(X=Cl、Br、I、OPh 或

)反應得到通式(I)化合物，其中，提供鹼性條件的試劑較佳為三乙胺；或者由化合物Ii與R³-L-OH在鹼性條件和催化劑存在下反應得到得到通式(I)化合物，其中提供鹼性條件的試劑較佳為DIPEA，催化劑較佳為HATU，

其中，R¹、R²、R³和L如通式(I)化合物中所定義。

本發明另外提供一種醫藥組成物，其含有治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，在製備JAK1和TYK2抑制劑中的用途。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，在製備預防和/或治療與JAK1和TYK2活性相關的疾病的藥物中的用途，其中該疾病選自炎症、自身免疫性疾病和癌症，該炎症較佳選自類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、炎症性腸炎、葡萄膜炎、銀屑病和特應性皮炎，該自身免疫性疾病較佳選自多發性硬化症和狼瘡；該癌症較佳選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用作藥物。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用作JAK1和TYK2抑制劑。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其預防和/或治療與JAK1和TYK2活性相關的疾病，其中該疾病選自炎症、自身免疫性疾病和癌症，該炎症較佳選自類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、炎症性腸炎、葡萄膜炎、銀屑病和特應性皮炎，該自身免疫性疾病較佳選自多發性硬化症和狼瘡；該癌症較佳選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。

本發明進一步涉及一種抑制JAK1和TYK2的方法，其包括將本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，與JAK1和TYK2接觸。

本發明進一步涉及一種預防和/或治療與JAK1和TYK2活性相關的疾病的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的本發明所述的通式(I) 所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其中該疾病選自炎症、自身免疫性疾病和癌症，該炎症較佳選自類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、炎症性腸炎、葡萄膜炎、銀屑病和特應性皮炎，該自身免疫性疾病較佳選自多發性硬化症和狼瘡；該癌症較佳選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。

按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與酸生成藥學上可接受的酸式加成鹽。該酸包括無機酸和有機酸，特別較佳鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。該鹼包括無機鹼和有機鹼，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。

此外，本發明還包括本發明通式(I)所示的化合物的前藥。本發明所述的前藥是通式(I)所示的化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如藉由代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。

藉由加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。

本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

本領域技術人員熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組合物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與JAK1和TYK2活性相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。

發明的詳細說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。

術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”指=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。

術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。

術語“磺酸基”指-S(O)₂OH。

術語“磺酸酯基”指-S(O)₂O(烷基)或-S(O)₂O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。

術語“磺醯基”指-S(O)₂ R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。

術語“胺基醯基”指-C(O)-NRR’，其中R、R’各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。

術語“胺基磺醯基”或“磺醯胺基”指-S(O)₂-NRR’，其中R、R’各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本發明化合物的合成方法

為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案。

本發明通式(I)所示的化合物或其鹽可藉由如下方案製備：

步驟6：將化合物Ii在鹼性條件下，與R³-L-X(X=Cl、Br、I、OPh 或

其中，R¹、R²、R³和L如通式(I)化合物中所定義。

以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用1100 Series LC/MSD Trap(ESI)質譜儀(生產商：Agilent)。

實施例中無特殊說明，製備液相使用lc3000高效液相色譜儀以及lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜管柱為DaisogelC18 10μm 60A(20mm×250mm)。流動相：乙腈，水(0.05甲酸%)。

HPLC的測定使用島津LC-20AD高壓液相色譜儀(Agilent TC-C18 250×4.6mm 5麱m色譜管柱)和島津LC-2010AHT高壓液相色譜儀(Phenomenex C18 250×4.6mm5麱m色譜管柱)。

薄層層析矽膠板使用青島海洋化工GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱層析一般使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目矽膠為載體。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京耦合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、伊諾凱、南京藥石、安耐吉化學等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

微波反應使用CEM Discover SP型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。

純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例

實施例1：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(1)的製備

步驟1：3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯的合成(1b)

於-78℃，氮氣氛圍下將六甲基二矽基胺基鉀(10.7mL，10.7mmol)加入3-側氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.00g，8.88mmol)的無水四氫呋喃(30mL)混合液中，-78℃攪拌0.5小時。滴加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(3.82g，10.7mmol)的無水四氫呋喃溶液(20mL)中，滴加完畢後於-78℃攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相用氫氧化鉀溶液(1mol/L)和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速(flash)管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯，10/1至2/1)純化，得到3.10g淡黃色油狀液體標題化合物。收率：97.8%。

步驟2：第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸的合成(1d)

於室溫氮氣氛圍下，將Pd(dppf)Cl₂二氯甲烷絡合物(423mg，0.518mmol)加入3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯 (3.70g，10.4mmol)，醋酸鉀(3.05g，31.1mmol)和聯硼酸頻那醇酯(2.90g，11.4mmol)的二噁烷(50mL)溶液中，於80℃攪拌過夜。旋乾溶劑，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，得到1.20g黃色油狀液體標題化合物。收率：34.6%。

步驟3：3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯的合成(1f)

於室溫氮氣氛圍下，將Pd(dppf)Cl₂(262mg，0.358mmol)加入第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸(1.20g，3.58mmol)，碳酸鉀(1.24g，8.95mmol)和2,4-二氯嘧啶(534mg，3.58mmol)的二噁烷(40mL)和水(10mL)的混合溶液中，於80℃攪拌過夜。旋乾溶劑，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到830mg黃色油狀液體標題化合物。收率：72.1%。

步驟4：第三丁基3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸的合成(1h)

於室溫，將對甲苯磺酸(37.3mg，0.217mmol)加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(700mg，2.17mmol)，和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(211mg，2.17mmol)的二噁烷(10mL)溶液中，於90℃攪拌過夜。旋乾溶劑，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)得到600mg棕色油狀液體標題化合物。收率：72.4%。

步驟5：4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽的合成(1i)

於室溫，用三氟乙酸(2mL)加入第三丁基3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸(200mg，0.524mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，攪拌30分鐘，低溫濃縮，得到157mg白色固體粗品標題化合物。

步驟6：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮的合成(1)

於室溫，將2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸鹽(224mg，0.590mmol)加入(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(60mg,0.492mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫攪拌30分鐘。加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽(157mg,0.414mmol)和N,N-二異丙基乙胺(190mg，1.48mmol)，於室溫攪拌過夜。加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經製備液相色譜法純化，得95.0mg黃色固體標題化合物，收率：59.4%。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 387[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)：δ ppm 8.28(m,1 H),7.89(s,1 H),7.55(s,1 H),7.12-7.22(m,1 H),6.81-6.83(m,1 H),4.94-5.05(m,1 H),4.75-4.77(m,1 H),3.86-3.88(m,3 H),2.98-3.10(m,2 H),2.52-2.69(m,1 H),2.16-2.41(m,2 H),2.00-2.12(m,2 H),1.75-1.79(m,2 H)。

實施例1-a和1-b：化合物1-a和1-b的製備

化合物1-a和1-b由化合物1藉由超臨界液體色譜法(SFC)分離得到。

SFC分離條件：

色譜管柱型號：AS-H 4.6mm x 250mm，5μm，流動相：MeOH(0.2% NH₃ ^．H₂O)/CO₂=35：65，流速：40g/min。

1-a：保留時間：2.87min；

LC-MS：m/z 387[M+H]⁺

1H NMR(400MHz,DMSO)：δ ppm9.36(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.18-7.06(m,1H),6.84-6.80(m,1H),4.85-4.79(m,2H),3.81(s,3H),3.18-3.05(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.51-2.49(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.10-1.66(m,5H)。

1-b：保留時間：3.79min。

LC-MS：m/z 387[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ ppm9.36(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.82(d,J=6Hz,1H),7.51(s,1H),7.19-7.15(m,1H),6.83-6.82(m,1H),4.90-4.71(m,2H),3.81(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.06-2.90(m,1H),2.51-2.27(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.98-1.67(m,5H)。

實施例2：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(2)的製備

步驟1：(氰基甲基)胺基甲酸苯酯的合成(2c)

於0℃，將苯基氯甲酸酯(844mg，5.38mmol)加入2-胺基乙腈(500mg，5.38mmol)的四氫呋喃(6mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)的混合液中，於0℃攪拌30min。加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留液用快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯，100/1至10/1)純化，得到800mg白色固體標題化合物。收率：84.6%。

步驟2：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺的合成(2)

於室溫，將三乙胺(102mg，1.01mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽(200mg，0.504)和苯基(氰基甲基)胺基甲酸酯(106mg,0.605mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，於60℃攪拌過夜，減壓濃縮，殘留物經製備液相色譜法純化，得11.0mg黃色固體標題化合物，收率：5.99%。

LC-MS：m/z 365[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.32(s,1 H),8.33-8.31(m,1 H),7.81(s,1 H),7.51(s,1 H),7.40-7.31(m,1 H),7.26-7.15(m,1 H),6.82-6.80(m,1H),4.57-4.48(m,2 H),4.04-4.02(m,2 H),3.80(s,3 H),2.97-2.92(m,1 H),2.33-2.28(m,1 H),2.20-2.10(m,1 H),2.05-1.85(m,2 H),1.68-1.64(m,1 H)。

實施例3：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(3)的製備

步驟1：苯基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯的合成(3b)

於0℃，將苯基氯甲酸酯(476mg，3.03mmol)加入2,2,2-三氟乙胺(300mg，3.03mmol)的四氫呋喃(6mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)的混合液中，於0℃攪拌30min。加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，快速管柱色譜法(流動相：PE/EA=100：1-10：1)得到593mg白色固體。收率：89.3%。

LC-MS：m/z=220[M+H]

步驟2：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺的合成(3)

於室溫，將三乙胺(102mg，1.01mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽(200mg，0.504mmol)和苯基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯(133mg，0.605mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，於60℃攪拌過夜，減壓濃縮，殘留物經製備液相色譜法純化得15mg白色固體粉末。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-80%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 408[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.36(s,1 H),8.36(d,J=3Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.55(s,1 H),7.32-7.29(m,1 H),7.24(s,1 H),6.84(d,J=3Hz,1 H),4.64(s,1 H),4.56(s,1 H),3.90-3.76(m,5 H),2.98(d,J=12Hz,1 H),2.33(d,J=12Hz,1 H),2.20-2.18(m,1 H),2.02-1.96(m,2 H),1.72-1.67(m,1 H)。

實施例3-a和3-b：化合物3-a和3-b的製備

化合物3-a和3-b由化合物3藉由SFC分離得到。

SFC分離條件：

色譜管柱型號：(R,R)whelk-0121.1mm x 250mm，5μm，流動相：MeOH(0.2% NH₃ ^．H₂O)/CO₂=35：65，流速：40g/min。

3-a：保留時間：5.19min；

LC-MS：m/z 408[M+H]+

¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.29(d,J=5.2Hz,1 H),7.73(s,1 H),7.54(s,1 H),7.14-7.12(m,2 H),6.66(d,J=5.2Hz,1 H),5.04-5.01(m,1 H),4.55-4.48(m,2 H),3.94-3.92(m,1 H),3.88(s,3 H),3.85-3.81(m,1 H),3.12-3.07(m,1 H),2.38-2.28(m,2 H),2.02-1.86(m,2 H),1.75-1.72(m,1 H)。

3-b：保留時間：7.42min。

LC-MS：m/z 408[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.30(d,J=5.2Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.54(s,1 H),7.14(s,1 H),6.87(s,1 H),6.67(d,J=5.2Hz,1 H),4.85-4.82(m,1 H),4.55-4.47(m,2 H),3.98-3.94(m,1 H),3.90(s,3 H),3.86-3.82(m,1 H),3.13-3.09(m,1 H),2.40-2.29(m,2 H),2.37-2.01(m,2 H),1.79-1.67(m,1 H)。

實施例4：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-磺醯胺(4)的製備

步驟1：N-(氰基甲基)-2-側氧惡唑烷-3-磺醯胺的合成(4d)

在0℃，將2-溴乙醇(1.25g，10.0mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加入氯磺醯異氰酸酯(1.42g，10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，於0℃反應1.5小時，滴加入2-胺基乙腈鹽酸鹽(925mg，10.0mmol)和三乙胺(5.10g，50.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，滴畢後自然恢復室溫反應30分鐘，加入鹽酸水溶液(40mL，1M)，分相，有機相用飽和鹽水洗滌，乾燥，減壓濃縮，得到棕色油狀液體600mg，不經純化，直接用於下一步。

步驟2：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-磺醯胺的合成(4)

將N-(氰基甲基)-2-側氧噁唑烷-3-磺醯胺(400mg，1.95mmol)、4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽(616mg，1.63mmol)和三乙胺(660mg，6.52mmol)加入乙腈(15mL)中，於65℃反應過夜，反應液降溫至室溫，濃縮，殘留物經製備液相色譜法純化，得到25.0mg白色固體標題產物，收率：3.83%。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈15-55%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 401[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.34(s,1 H),8.33(d,J=5.1Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.83(s,1 H),7.50(s,1 H),7.16(d,J=5.1Hz,1 H),6.82(d,J=5.1Hz,1 H),4.42-4.40(m,2 H),4.06(s,2 H),3.80(s,3 H),3.06-3.04(m,1 H),2.51-2.43(m,1 H),2.27-2.07(m,2 H),2.01-1.1.94(m,1 H),1.73-1.68(m,1 H)。

實施例5：4,4,4-三氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丁-1-酮(5)的製備

於室溫，將2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸鹽(345mg，0.907mmol)加入4,4,4-三氟丁酸(129mg,0.907mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫攪拌30分鐘。加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽(300mg,0.756mmol)和N,N-二異丙基乙胺(293mg，2.27mmol)，於室溫攪拌過夜。加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經製備液相色譜法純化，得35.0mg淡黃色固體標題化合物，收率：11.4%。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈40-90%；波長：210nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 407[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.34(s,1 H),8.34(d,J=5.4Hz,1 H),7.83(d,J=4.8Hz,1 H),7.51(s,1 H),7.21(s,1 H),6.82-6.81(m,1 H),4.91-4.63(m,2 H),3.81(s,3 H),2.95-2.72(m,1 H),2.69-2.62(m,3 H),2.41-2.27(m,2 H),2.23-2.09(m,1 H),2.02-1.92(m,1 H),1.88-1.74(m,2 H)。

實施例6：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺(6)的製備

於室溫，將3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(119mg，0.604mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽(200mg，0.526mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，於室溫攪拌過夜，減壓濃縮殘留物經製備液相色譜法純化，得53.0mg黃色固體標題化合物，收率：12.0%。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水(0.05甲酸%)。

LC-MS：m/z 443[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.41(s,1 H),8.35(d,J=6Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.51(s,1 H),7.23-7.17(m,1 H),6.85(d,J=6Hz,1 H),4.57-4.50(m,3 H),3.81(s,3 H),3.49-3.43(m,2 H),3.02-2.96(m,1 H),2.71-2.62(m,2 H),2.19-2.17(m,1 H),2.02-1.98(m,2 H),1.71-1.67(m,1 H)。

實施例7：(R)-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羰基)吡咯烷-3-腈(7)的製備

於0℃，氮氣保護下，將三光氣(90mg，0.302mmol)加入(R)-吡咯烷-3-甲腈鹽酸鹽(100mg，0.754mmol)和吡啶(238mg，3.02mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，攪拌2小時。於室溫，加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(240mg，0.754mmol)和三乙胺(535mg，5.28mmol)於室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘留物經製備液相色譜法純化，得化合物83.0mg黃色固體標題化合物，收率：27.2%。

LC-MS：m/z 405[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.30(s,1 H),8.32(d,J=6Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.50(s,1 H),7.19-7.17(m,1 H),6.79(d,J=6Hz,1 H),4.49-4.42(m,1 H),4.39-4.33(m,1 H),3.79(s,3 H),3.69-3.60(m,1 H),3.57-3.51(m,1 H),3.49-3.41(m,2 H),3.38-3.36(m,1 H),3.01-2.95(m,1 H),2.39-2.32(m,1 H),2.23-2.06(m,3 H),1.97-1.85(m,2 H),1.67-1.60(m,1 H)。

實施例8：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(8)的製備

與實施例7的製備方法相同，除了用3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽替代(R)-吡咯烷-3-甲腈鹽酸鹽，製得標題化合物8。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 416[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.30(s,1 H),8.32(d,J=6Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.50(s,1 H),7.19-7.17(m,1 H),6.79(d,J=6Hz,1 H),4.48-4.42(m,1 H),4.37-4.36(m,1 H),3.79(s,3 H),3.73-3.69(m,1 H),3.60-3.53(m,3 H),3.00-2.96(m,1 H),2.42-2.28(m,3H),2.08-2.06(m,1 H),1.93-1.91(m,2 H),1.67-1.60(m,1 H)。

實施例9：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(9)的製備

與實施例7的製備方法相同，除了用3-(三氟甲基)吡咯烷鹽酸鹽替代(R)-吡咯烷-3-甲腈鹽酸鹽，製得標題化合物9。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈15-65%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 448[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.30(s,1 H),8.31(d,J=6Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.50(s,1 H),7.22-7.16(m,1 H),6.79(d,J=6Hz,1 H),4.44-4.36(m,2 H),3.79(s,3 H),3.65-3.39(m,4 H),3.24-3.14(m,1 H),3.02-2.89(m,1 H),2.37-2.32(m,1H),2.13-2.06(m,2 H),1.93-1.91(m,3 H),1.66-1.60(m,1 H)。

實施例10：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羰基)氮雜環丁烷-3-腈(10)的製備

與實施例7的製備方法相同，除了用氮雜環丁烷-3-腈鹽酸鹽替代(R)-吡咯烷-3-甲腈鹽酸鹽，製得標題化合物10。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22-27min，乙腈10-50-70%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 391[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.31(s,1 H),8.31(d,J=6Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.50(s,1 H),7.18-7.17(m,1 H),6.78(d,J=6Hz,1 H),4.45-4.39(m,1 H),4.33-4.27(m,1 H),4.24-4.16(m,2 H),4.10-4.04(m,2 H),3.79(s,3 H),3.76-3.70(m,1 H),2.97-2.92(m,1 H),2.35-2.29(m,1 H),2.11-2.06(m,1 H),1.96-1.85(m,2 H),1.67-1.60(m,1 H)。

實施例11：N-(氰基甲基)-3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(11)的製備

與實施例1和2的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物11。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 383[M+H]⁺；

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.40(s,1H),8.38(s,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.40-7.36(m,1H),7.10-7.09(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.49-4.46(m, 1H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.02-2.96(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.76-1.68(m,1H)。

實施例12：3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(12)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物12。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 426[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.39(s,1H),8.38(d,J=4.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.29(t,J=6.2Hz,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.57-4.49(m,1H),3.92-3.71(m,5H),3.10-2.97(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.78-1.63(m,1H)。

實施例12-a和12-b：化合物12-a和12-b的製備

化合物12-a和12-b由化合物12藉由SFC分離得到。

SFC分離條件：

12-a：保留時間：2.97min；

LC-MS：m/z 426[M+H]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.40(s,1H),8.38(d,J=4.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),4.63-4.52(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.78-1.63(m,1H)。

12-b：保留時間：5.25min。

LC-MS：m/z 426[M+H]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.40(s,1H),8.38(d,J=4.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),4.62-4.53(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.17-2.14(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.74-1.67(m,1H)。

實施例13：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲酮(13)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用3-甲基氧雜環丁烷-3-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物13。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 381[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.34(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.16(s,1H),6.81(d,J=5.2Hz,1H),5.00-4.65(m,3H),4.41-4.25(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.80(s,3H),2.92-2.89(m,1H),2.42-2.40(m,1H),2.24-1.85(m,3H),1.70-1.64(m,1H),1.53(s,1H),1.48(s,2H)。

實施例14：N-(2,2-二氟環丙基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(14)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用2,2-二氟環丙烷-1-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物14。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-70%；波長：254nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z=402[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.31(s,1 H),8.33(d,J=5.2Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.52(s,1 H),8.33(d,J=4.1Hz,1 H),6.99(s,1 H),6.82(d,J=5.2Hz,1 H),4.57-4.48(m,2 H),3.80(s,3 H),3.14-3.11(m,1 H),2.98-2.92(m,1 H),2.51-2.49(m,1 H),2.32-2.42(m,1 H),2.13-2.07(m,2 H),1.79-1.76(m,1 H),1.67-1.62(m,1 H),1.47-1.44(m,1 H)。

實施例15：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氧雜環丁-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(15)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物15。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-40%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 382[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.31(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.31-7.11(m,2H),6.80(d,J=5.2Hz,1H),4.76-4.56(m,4H),4.55-4.47(m,1H),4.46-4.39(m,2H),3.81(s,3H),3.03-2.89(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.20-2.04(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.72-1.56(m,1H)。

實施例16：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(16)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用4-(三氟甲基)苯甲酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物16。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40%等度；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 455[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.35(s,1H),8.35(d,J=5.1Hz,1H),7.83(s,3H),7.76-7.73(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.50(s,1H),7.28-7.13(m,1H),6.84(d,J=5.4Hz 1H),5.05-4.93(m,1H),4.38-4.24(m,1H),3.80(s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.21-2.03(m,3H),1.73(m,1H)。

實施例17：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(17)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用5-(三氟甲基)吡啶甲酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物17。

LC-MS：m/z 456[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.34(s,1H),9.05(s,1H),8.39-8.35(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.28-7.14(m,1H),6.84-6.82(m,1H),5.11-4.73(m,2H),3.80(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.21-2.03(m,3H),1.77(m,1H)。

實施例18：5-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯基)噻吩-3-甲腈(18)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用4-氰基噻吩-2-甲酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物18。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈35%等度；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 418[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.34(s,1H),8.74(s,1H),8.36(d,J=5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.50(s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.84(d,J=5.1Hz 1H),5.04-5.01(m,1H),4.90-4.85(m,1H),3.81(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.24-2.05(m,3H),1.77-1.73(m,1H)。

實施例19：3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(19)的製備

與實施例1和2的製備方法相同，除了用2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)和用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物19。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-17min，乙腈5-5-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 422[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.45(s,1H),7.28(t,J=6.2Hz,1H),6.31(d,J=4.5Hz,1H),4.59-4.43(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.78(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.09(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.79-1.66(m,1H)。

實施例19-a和19-b：化合物19-a和19-b的製備

化合物19-a和19-b由化合物19藉由手性分離得到。

手性管柱分離方法：

色譜管柱型號：IA 4.6mm x 250mm，5μm，流動相：IPA(0.2% NH₃ ^．H₂O)/hexane=30：70，流速：14mL/min。

19-a：保留時間：9.89min；

LC-MS：m/z 422[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=12.4Hz,1H),6.30(d,J=4.4Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.77(s,3H),2.99-2.84(m,1H),2.22-2.15(m,2H),2.10(s,3H),1.95-1.80(m,2H),1.75-1.70(m,1H)。

19-b：保留時間：17.84min。

LC-MS：m/z 422[M+H]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=12.4Hz,1H),6.30(d,J=4.8Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.84-3.80(m,2H),3.77(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.10(s,3H),1.96-1.81(m,2H),1.76-1.71(m,1H)。

實施例20：3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(20)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4,5-三氯嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物20。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈37%等度；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 442[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.65(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.27(s,1H),6.70(s,1H),5.60-4.50(m,2H),3.87-3.80(m,5H),3.05-2.99(m,1H),2.23-2.19(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.77-1.71(m,1H)。

實施例21：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(21)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物21。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 405[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.51(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.20-7.12(m,1H),4.98-4.90(m,2H),3.87(s,3H),3.28-3.02(m,2H),2.70-2.51(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.06-1.88(m,4H)。

實施例22：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(22)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物22。

LC-MS：m/z 401[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ ppm9.23(d,J=4.2Hz,1H),8.23(d,J=3.7Hz,1H),7.77(d,J=4.8Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),6.44-6.27(m,1H),4.88-4.61(m,2H),3.77(s,3H),3.25-2.83(m,2H),2.47-2.21(m,2H),2.21-2.05(m,4H),2.03-1.71(m,4H)。

實施例22-a和22-b：化合物22-a和22-b的製備

化合物22-a和22-b由化合物22藉由SFC分離得到。

SFC分離條件：

色譜管柱型號：AS-H 4.6mm x 250mm，5μm，流動相：EtOH(0.2% NH₃ ^．H₂O)/CO₂=35：65，流速：40g/min。

22-a：保留時間：2.67min；

LC-MS：m/z 401[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm8.20-8.18(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.46(s,1H),7.00-6.78(m,1H),6.28(d,J=5.2Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.61-4.56(m,1H),3.89(s,3H),3.11-3.01(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.17-2.01(m,5H),1.96-1.84(m,1H),1.72-1.64(m,1H)。

22-b：保留時間：3.28min。

LC-MS：m/z 401[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm8.20-8.19(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.48(s,1H),7.00-6.84(m,1H),6.35-6.30(m,1H),5.01-4.86(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.07-3.02(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.17-2.01(m,5H),1.95-1.89(m,1H),1.73-1.63(m,1H)。

實施例23：(3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲酮(23)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2,4,5-三氯嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物23。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-60%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，水。

LC-MS：m/z 421[M+H]

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ ppm9.68(d,J=3.3Hz,1H),8.42(d,J=3.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),6.70(s,1H),4.86-4.69(m,2H),3.80-3.78(m,3H),3.23-2.94(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.02-1.88(m,4H)。

實施例23-a和23-b：化合物23-a和23-b的製備

化合物23-a和23-b由化合物23藉由SFC分離得到。

SFC分離條件：

23-a：保留時間：3.67min；

LC-MS：m/z 421[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm8.31-8.29(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.82-6.78(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.22-3.09(m,1H),2.41-2.24(m,3H),2.18-2.15(m,3H),1.70-1.64(m,2H)。

23-b：保留時間：4.53min。

LC-MS：m/z 421[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm8.31-8.29(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.00-6.86(m,1H),6.76-6.75(m,1H),5.12-4.87(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.20-3.07(m,1H),2.55-2.52(m,3H),2.25-2.17(m,3H),1.71-1.62(m,2H)。

實施例24：3-(2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(24)的製備

步驟1：1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑的合成(24b)

於室溫，將二氟氯乙酸鈉(13.5g，88.4mmol)分批加入到4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)和碳酸銫(14.4g，44.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中。於120℃油浴加熱攪拌30分鐘。反應降溫後加入乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(200mL*3)洗滌，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌。用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-10：1)，得到5.7g無色油狀液體標題化合物。收率：79.2%。

LC-MS：m/z 164[M+H]⁺

步驟2：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺的合成(24c)

於室溫，氮氣氛圍下，將鈀碳(2.00g)加入到1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(5.7g，34.9mmol)的甲醇(70mL)溶液中，置換氫氣三次，於室溫攪拌過夜。

反應液抽濾，濾液減壓濃縮，得到5.5g黃色油狀液體粗品標題化合物。

LC-MS：m/z 133[M+H]⁺

步驟3~步驟6，與實施例1和3的製備方法相同，除了用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，用2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物24。

LC-MS：m/z 462[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.72(s,1H),8.44(d,J=4.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.91-7.58(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.13-7.06(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.55-4.44(m,1H),3.88-3.69(m,2H),3.05-2.93(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.72-1.67(m,1H)。

實施例25：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(25)的製備

步驟1：4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和2-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的合成(25c)。

於0℃，氯化鋅四氫呋喃溶液(24.7mL，24.7mmol)滴加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(4.70g,21.6mmol)的二氯乙烷(50mL)和第三丁醇(50mL)溶液中，攪拌十分鐘，滴加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(2.00g，20.6mmol)和三乙胺(5.00g，49.44mmol)二氯乙烷(25mL)和第三丁醇(25mL)溶液，自然升至室溫，並攪拌過夜，反應液加入水中(200mL)，用二氯乙烷(100mL*3)萃取，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，得1.20g棕色油狀標題化合物。收率：20.0%。

LC-MS：m/z 278[M+H]⁺

步驟2，與實施例1f的製備方法相同，除了用1-甲基-1H-吡唑-4-胺4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替代2,4-二氯嘧啶(1e)，製得標題化合物25d。

步驟3，與實施例1i的製備方法相同，除了用第三丁基-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸鹽替代第三丁基3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸(1h)，製得標題化合物25e。

步驟4，與實施例3的製備方法相同，除了用4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替代4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，製得標題化合物25。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40-40-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 476[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.06(s,1H),8.54(s,1H),7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J=6.0Hz 1H),7.29-7.24(m,1H),4.63-4.52(m,2H),3.85-3.75(m,5H),3.01-2.95(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.16-1.93(m,3H),1.70-1.23(m,1H)。

實施例26：3-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(26)的製備

步驟1：1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺的合成(26b)。

於室溫，氮氣保護下，將Pd/C(100mg，10%)加入1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，7.08mmol)的甲醇(100mL)溶液中，氫氣置換三次，室溫攪拌過夜。反應液墊矽藻土過濾，甲醇淋洗，濾液減壓濃縮，旋乾，得棕色油狀液體標題化合物700mg，收率：88.9%。

合成步驟2~5與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物26。

LC-MS：m/z 436[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm8.17(s,1H),7.74(s,1H),6.41(s,1H),6.29-6.28(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.50-4.43(m,2H),4.10-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.92-1.87(m,1H)。

實施例26-a和26-b：化合物26-a和26-b的製備

化合物26-a和26-b由化合物26藉由SFC分離得到。

SFC分離條件：

色譜管柱型號：AD-H 4.6mm x 250mm，5μm，流動相：MeOH(0.2% NH₃ ^．H₂O)/CO₂=35：65，流速：40g/min。

26-a：保留時間：2.21min；

LC-MS：m/z 436[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm 8.17(s,1H),7.74(s,1H),6.41(s,1H),6.29-6.28(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.50-4.43(m,2H),4.10-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.92-1.87(m,1H)。

26-b：保留時間：2.63min。

LC-MS：m/z 436[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm8.17(s,1H),7.74(s,1H),6.40(s,1H),6.28-6.27(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),2.09-2.05(m,2H),1.92-1.85(m,1H)。

實施例27：3-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(27)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)和1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物27。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-60%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 436[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.45(s,1H),7.27-7.24(m,1H),6.28-6.27(m,1H),4.55-4.43(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.68(s, 3H),2.87-2.83(m,1H),2.19-2.13(m,5H),2.07(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.72-1.65(m,1H)。

實施例28：3-(2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(28)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)和2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基(乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物28。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-27min，乙腈10-10-60%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 452[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.22(s,1H),8.22(s,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.31-7.27(m,1H),6.32-6.30(m,1H),4.88-4.86(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.76-3.70(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.26-2.20(m,2H),2.17(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.78-1.68(m,1H)。

實施例29：3-(2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(29)的製備

步驟1：2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇的製備(29c)。

於室溫，將2,2-二甲基環氧乙烷(1.91g，26.5mmol)加入4-硝基-1H-吡唑(1.00g，8.84mmol)和碳酸銫(5.76g，17.7mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)混合液中，100℃攪拌過夜。反應液加水(100mL)用EA(30mL*3)萃取，鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=20/1至2/1)純化，得黃色油狀液體標題化合物1.23g，收率：75.1%。

步驟2：1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成(29d)。

與實施例26b的製備方法相同，除了2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇替代1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(26a)製得標題化合物29d。

合成步驟3~5與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物29

LC-MS：m/z 480[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),6.90(s,1H),6.33-6.32(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.04(s,2H),3.94-3.84(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.17(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.19(s,6H)。

實施例29-a和29-b：化合物29-a和29-b的製備

化合物29-a和29-b由化合物29藉由SFC分離得到。

SFC分離條件：

29-a：保留時間：2.39min；

LC-MS：m/z 480[M+H]⁺

29-b：保留時間：3.67min。

LC-MS：m/z 480[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),6.88(s,1H),6.32-6.31(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.04(s,2H),3.97-3.83(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.36-2.28(m,2H),2.14(s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.88-1.83(m,1H),1.19(s,6H)。

實施例30：3-(5-甲基-2-((1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(30)的製備

步驟1：4-硝基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑的合成(30c)

於室溫，將碳酸銫(11.5g，35.4mmol)加入到4-硝基-1H-吡唑(2.00g，17.7mmol)和3-碘氧雜環丁烷(3.91g，21.2mmol)的DMF(10mL)溶液中，於100℃攪拌2小時。反應液降溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，加水(100mL*3)洗滌，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到2.35g黃色固體狀標題化合物，收率：78.5%。

步驟2：1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺的合成(30d)

於室溫，在氮氣保護下將鈀碳(1.00g)加入到4-硝基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑(2.35g，13.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中，氫氣置換三次，於室溫攪拌過夜。反應液墊矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮，得到2.1g棕色固體標題化合物粗品。

合成步驟3~5與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物30

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40%等度；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 464[M+H]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.31(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.63(s,1H),7.29(t,J=6.3Hz,1H),6.32(d,J=5.1Hz,1H),5.59-5.46(m,1H),4.96-4.80(m,4H),4.58-4.43(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.28-2.16(m,2H),2.10(s,3H),2.01-1.92(m,2H),1.80-1.68(m,1H)。

實施例31：3-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(31)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)和2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基(乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物31。

LC-MS：m/z 448[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.22(s,1H),8.21(s,1H),7.82(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.26(m1H),6.31-6.29(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.67-3.60(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.22-2.16(m,2H),2.08(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.76-1.66(m,1H),0.99-0.87(m,4H)。

實施例32：3-(2-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(32)的製備

步驟1：(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯的合成(32b)。

於室溫，將三乙胺(8.32g，82.4mmol)加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(4.00g，41.2mmol)和二碳酸二第三丁酯(10.8g，49.4mmol)的二氯甲烷(200mL)混合液中，室溫攪拌過夜。反應液加水(100mL)用二氯甲烷(100mL*3)萃取，鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=20/1至2/1)純化，得黃色油狀液體標題化合物7.90g，收率：97.3%。

LC-MS：m/z 198[M+H]⁺

步驟2：(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯的合成(32c)。

於室溫，氮氣保護下，將NCS(2.24g，16.8mmol)加入(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(3.00g，15.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，30℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，旋乾，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=20/1至2/1)純化，得棕色固體標題化合物2.97g，收率：84.2%。

LC-MS：m/z 232[M+H]⁺

步驟3：5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(32d)的合成。

於室溫，氮氣保護下，將HCl/二噁烷(10mL,4M)加入(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g，8.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室溫攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮，旋乾，用NH₃/甲醇(10mL，4M)游離，旋乾，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化，得棕色固體標題化合物910mg，收率：80.2%。

LC-MS：m/z 132[M+H]⁺

合成步驟4~6與實施例1和3的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物32

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-70%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 456[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ ppm8.59(s,1H),8.16(s,1H),7.64(s,1H),7.28-7.25(m,1H),6.31-6.30(m,1H),4.54-4.43(m,2H),3.85-3.81(m,2H),3.77(s,2H),2.87-2.83(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.09(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.72-1.65(m,1H)。

實施例33：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(33)的製備

與實施例3的製備方法相同，除了1-(三氟甲基)環丙-1-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物33。

LC-MS：m/z 434[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.33(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J=18.1Hz,2H),7.18(d,J=5.2Hz,1H),6.80(d,J=5.2Hz,1H),4.65-4.43(m,2H),3.81(s,3H),2.92(d,J=18.0Hz,1H),2.30-2.11(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.26-1.07(m,2H),1.05-0.98(m,2H)。

實施例34：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(34)的製備

步驟1：第三丁基-3-(2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸鹽的合成(34c)。

於室溫，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(754mg，1.03mmol)和碳酸鈉(2.70g，25.8mmol)加入第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(3.70g,11.3mmol)和2,4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(2.00g，10.3mmol)的二噁烷和水混合液(60mL，v/v-5：1)中，氮氣置換三次，90℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，加水(150mL)，用EA(100mL*3)萃取，鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=100/1至4/1)，得黃色固體狀標題化合物1.30g。收率：34.0%，LC-MS：m/z 368[M+H]⁺。

步驟2：第三丁基-3-(2-氯-5-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯的合成(34d)。

於室溫，將間氯過氧苯甲酸(2.15g,12.5mmol)加入第三丁基-3-(2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸鹽(1.15g，3.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入常溫下攪拌過夜。將反應體系過濾，濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=100/1至2/1)，得淡黃色固體狀標題化合物640mg。收率：51.4%。LC-MS：m/z 400[M+H]⁺

合成步驟3~5與實施例1和3的製備方法相同，除了用第三丁基-3-(2-氯-5-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯替代3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(1f)，製得標題化合物34。

LC-MS：m/z 486[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm10.48-10.43(d,1H),8.77-8.71(d,1H),7.92-7.79(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.35-7.21(m,1H),6.40-6.29(m,1H),4.54-4.46(m,2H),3.85-3.81(m,5H),3.21-3.20(m,3H),3.09-2.92(m,1H),2.18-1.94(m,5H)。

實施例35：3-(5-氰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(35)的製備

與實施例25的製備方法相同，除了用2,4-二氯嘧啶-5-氰基替代2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(25a)，製得標題化合物35。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-60%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 433[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.94(s,1H),8.67(s,1H),7.92(s,1H),7.75(s,1H),7.53(d,J=5.3Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),4.69-4.58(m,1H),4.56-4.47(m,1H),3.85(s,3H),3.84-3.71(m,2H),3.04-2.91(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.23-2.05(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.75-1.54(m,1H)。

實施例36：(3-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲酮(36)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用1-環丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物36。

製備方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 413[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.34(s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.87(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.22-7.16(m1H),6.85-6.80(m,1H),4.89-4.84(m, 1H),4.77-4.70(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.00-0.96(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。

實施例37：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(37)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺(30d)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物37。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LCMS[M+H]：429

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.44(s,1H),8.40-8.23(m,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.28-7.15(m,1H),6.88-6.79(m,1H),5.59-5.47(m,1H),4.99-4.64(m,6H),3.25-3.08(m,1H),2.98-2.80(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.36-2.20(m,1H),2.10-1.63(m,5H)。

實施例38：2-(4-((4-(8-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(38)的製備

步驟1：2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯的合成(38c)。

於室溫，將4-硝基-1H-吡唑(10.0g，88.0mmol)和碳酸鉀(24.0g，88.0mmol)加入2-溴乙酸乙酯的N,N-二甲基甲醯胺溶劑(200mL)中，氮氣置換三次，90℃攪拌過夜。向體系加水(100mL)，用EA(100mL*3)萃取，鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=100/1至4/1)純化，得黃色固體狀標題化合物16.0g。收率：90.0%

LC-MS：m/z 200[M+H]⁺

步驟2：2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的合成(38d)。

於室溫，將氨水(2.4g,17.2mmol，25-28%)加入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(1.60g，8.60mmol)甲醇(10mL)溶液中，加入常溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮，得白色固體狀標題化合物1.10g。收率：74.8%

LC-MS：m/z 171[M+H]⁺

步驟3：2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的合成(38e)。

於室溫，將鈀碳(50mg)加入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(300mg，1.76mmol)的甲醇(10mL)溶液中，在氫氣環境下攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得紅色固體標題化合物240mg，收率：96.0%.

合成步驟4~6與實施例1的製備方法相同，除了用2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物38

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 430[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm10.34-10.27(m,1H),9.35(s,1H),8.14(s,1H),7.94-7.85(m,1H),7.54-7.17(m,3H),6.82-6.79(m,1H),4.89-4.67(m,4H),3.25-2.75(m,3H),2.45-1.60(m,6H)。

實施例39：1-(4-((4-(8-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲醯胺(39)的製備

步驟1：1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-羧酸乙酯的合成(39c)。

於0℃氮氣保護，將氫化鈉(2.15g，57.6mmol)加入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(5.00g，26.8mmol的N,N-二甲基甲醯胺溶液(150mL)中，反應10分鐘。滴加1,2-二溴乙烷(6.03g，32.0mmol)，滴加完畢自然升至室溫，攪拌過夜。將反應液加入水(650mL)中，用EA(100mL*3)萃取，鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經快速管柱色譜法(流動相：石油醚/乙酸乙酯=100/1至4/1)，得黃色固體狀標題化合物1.2g。收率：20.0%

LC-MS：m/z 226[M+H]⁺

步驟2：1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲醯胺的合成(39d)。

於室溫，將氨水(743mg,5.31mmol，25-28%)加入1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-羧酸乙酯(400mg，1.77mmol)的甲醇溶液(10mL)中，常溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮得白色固體狀標題化合物300mg。收率：86.0%

LC-MS：m/z 197[M+H]⁺

步驟3：1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲醯胺的合成(39e)。

於室溫，將鈀碳(50mg)加入1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲醯胺(300mg，1.52mmol)甲醇(10mL)溶液中，在氫氣環境下攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得紅色固體標題化合物250mg，收率：99.1%.

LC-MS：m/z 167[M+H]⁺

合成步驟4~6與實施例1的製備方法相同，除了用1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲醯胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物39

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-40%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水。

LC-MS：m/z 456[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.48(s,1H),8.37-8.34(m,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),7.34(s,1H),7.23-7.15(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.06(s,1H),4.89-4.69(m,2H),3.22-2.52(m,3H),2.50-1.65(m,6H),1.50(s,2H),1.37(s,2H)。

實施例40：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(40)的製備

其餘與實施例1的製備方法相同，除了用2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物40。

LC-MS：m/z 417[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.24-7.18(m1H),6.81(s,1H),4.88-4.70(m,3H),4.09-4.05(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.17-3.14(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.26-2.09(m,2H),1.94-1.67(m,4H)。

實施例41：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(41)的製備

其餘與實施例1的製備方法相同，除了用1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物41。

LC-MS：m/z 445[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.36(s,1H),8.37-8.31(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.51-7.49(m1H),7.23-7.18(m1H),6.82-6.78(m,1H),4.87-4.81(m,2H),4.70-4.67(m,1H),3.95(s,2H),3.20-3.09(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.48-2.25(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.96-1.80(m,4H),1.04(s,6H)。

實施例42：3-(2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(42)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物42。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 438[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.34(s,1H),8.32(d,J=6Hz,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.29-7.21(m,2H),6.80(d,J=6Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),4.61-4.52(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.87-2.68(m,4H),2.97-2.92(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.65-1.60(m,1H)。

實施例43：3-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(43)的製備

與實施例1和3的製備方法相同，除了1-環丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物43。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈30-70%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 434[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.33(s,1H),8.40-8.32(m,1H),7.87(s,1H),7.52(s,1H),7.29-7.20(m,2H),6.83-6.81(m,1H),4.63-4.51(m,2H),3.84-3.70(m,3H),2.98-2.94(m,1H),2.32-2.10(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.68-1.65(m,1H),1.00-0.90(m,4H)。

實施例44：N-(2,2-二氟乙基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(44)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用2,2-二氟乙烷-1-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物44。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 390[M+H]⁺

¹H NMR(301MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.33(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),7.10-7.01(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.15-5.68(m,1H),4.65-4.43(m,2H),3.80(s,3H),3.48-3.35(m,2H),3.01-2.88(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.73-1.57(m,1H)。

實施例45：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(45)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了1-乙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物45。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 401[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.37(s,1H),8.36-8.32(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.85-6.80(m,1H),4.90-4.71(m,2H),4.12-4.05(m,2H),3.32-3.18(m,1H),3.07-2.62(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.13-1.80(m,5H),1.38-1.23(m,3H)。

實施例46：((S)-2,2-二氟環丙基)(3-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(46)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了1-異丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，製得標題化合物46。

LC-MS：m/z 415[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.35(s,1H),8.36-8.33(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.25-7.17(m1H),6.86-6.82(m,1H),4.97-4.71(m,2H),4.48-4.41(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.13-1.80(m,5H),1.41-1.39(m,6H)。

實施例47：(1R,2R)-2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯)環丙烷-1-甲腈(47)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物47。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 376[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.37(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.50(s,1H),7.26-7.18(m,1H),6.86-6.81(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.84-4.73(m,1H),3.80(s,3H),3.01-2.83(m,2H),2.41-2.27(m,1H),2.09-1.83(m,3H),1.79-1.68(m,1H),1.45-1.22(m,3H)。

實施例48：(2,2-二氟-1-甲基環丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(48)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物48。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈30-70%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 401[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.36(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.50(s,1H),7.30-7.18(m1H),6.84-6.83(m,1H),4.96-4.79(m,1H),4.85-4.47(m,1H),3.80(s,3H),2.99-2.61(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.45-1.33(m,3H)。

實施例49：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(2-(三氟甲基)環丙)甲酮(49)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-(三氟甲基)環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物49。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-70%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 419[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.35(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.82(s,1H),7.51-7.50(m,1H),7.25-7.18(m1H),6.84-6.81(m,1H),5.06-4.73(m,2H),3.80(s 3H),2.95-2.90(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.42-2.21(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.94-1.66(m,2H),1.29-1.07(m,2H)。

實施例50：(2-氯-2-氟環丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(50)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-氯-2-氟環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物50。

LC-MS：m/z 403[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm9.36(s,1H),8.36-8.27(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),7.30-7.14(m,1H),6.88-6.77(m,1H),4.97-4.66(m,2H),3.81(d,J=3.6Hz,3H),3.19-2.83(m,2H),2.45-1.59(m,7H)。

實施例51：(2-氟環丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(51)的製備

51

與實施例1的製備方法相同，除了2-氟環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物51。

製備方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 369[M+H]⁺

1H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.40-9.34(m,1H),8.4-8.28(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.60-7.45(m,1H),7.35-7.15(m,1H),6.87-6.75(m,1H),5.15-4.60(m,3H),3.81(s,3H),3.00-2.75(m,1H),2.32-1.43(m,7H),1.11-1.00(m,1H)。

實施例52：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(1-(三氟甲基)環丙)甲酮(52)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物52。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-65%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 419[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.35(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.20(d,J=5.5Hz,1H),6.82(d,J=5.2Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.83-4.71(m,1H),3.81(s,3H),3.00-2.85(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.20-1.80(m,3H),1.79-1.62(m,1H),1.34-1.10(m,4H)。

實施例53：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丁-3-炔-1-酮(53)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3-丁炔酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物53。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 349[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.34(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J=6.4Hz,1H),7.21(d,J=5.3Hz,1H),6.83-6.80(m,1H), 6.35-6.19(m,1H),5.37-5.19(m,2H),4.95-4.66(m,2H),3.85-3.73(m,3H),3.00-2.88(m,1H),2.28-1.59(m,5H)。

實施例54：N-(1-氰基環丙基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(54)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用1-胺基環丙烷-1-腈鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物54。

LC-MS：m/z 391[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.33(s,1H),8.33(d,J=3.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.20-7.17(m,1H),6.81(d,J=3.0Hz,1H),4.57-4.44(m,2H),3.81(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.93-1.88(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.41-1.37(m,2H),1.09-1.04(m,2H)。

實施例55：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(55)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物55。

LC-MS：m/z 422[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm9.32(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s,1H),7.00(t,J=8.9Hz,1H),6.81(d,J=5.2Hz,1H),4.79-4.31(m,3H),3.80(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.32-2.12(m,2H),1.25-1.21(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.25-1.21(m,3H)。

實施例56：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(56)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物56。

LC-MS：m/z 422[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.32(s,1H),8.31(d,J=3.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s1H),7.00(t,J=9.0Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),4.66-4.47(m,3H),3.80(s,3H),2.99-2.89(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.25-1.22(m,3H)。

實施例57：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(57)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用3,3,3-三氟丙-1-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物57。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-55%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 422[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm9.32(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J=5.2Hz,1H),6.90-6.75(m,2H),4.54-4.46(m,2H),3.81(s,3H),3.29-3.12(m,3H),2.98-2.92(m,1H),2.49-2.37(m,2H),2.30-2.06(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.66-1.62(m,1H)。

實施例58：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯胺(58)的製備

與實施例2的製備方法相同，除了用2-(三氟甲氧基)乙烷-1-胺鹽酸鹽替代2-胺基乙腈(2a)，製得標題化合物58。

LC-MS：m/z 438[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 10.64(s,1H),9.31(s,1H),8.37-8.24(m,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.21-7.07(m,1H),6.94-6.76(m,1H),4.63-4.31(m,2H),3.86-3.62(m,5H),3.10-2.91(m,2H),2.40-2.07(m,3H),2.02-1.78(m,2H),1.1.72-1.54(m,1H)。

實施例59：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(2-苯基環丙基)甲酮(59)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-苯基環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物59。

LC-MS：m/z 427[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.33-9.31(m,1H),8.33(dd,J=6.0Hz,3.0Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.31-7.10(m6H),6.80(dd,J=12.0Hz,3.0Hz,1H),4.97-4.75(m,2H),3.81-3.75(m,3H),3.02-2.91(m,1H),2.37-2.18(m,3H),2.12-1.86(m,3H),1.74-1.59(m,1H),1.45-1.18(m,2H)。

實施例60：2-甲基-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-3-側氧丙腈(60)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2,2-二甲基環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物60。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈25-65%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 379[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.34(s,1H),8.35-8.31(m,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.32-7.16(m1H),6.84-6.80(m,1H),4.91-4.61(m,2H),3.81-3.78(m,3H),2.98-2.85(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.16(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.19-1.12(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.81(s,1H),0.73(s,1H),0.67-0.58(m,1H)。

實施例61：3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-3-側氧丙腈(61)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-氰基乙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物61。

LC-MS：m/z 350[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.33(s,1H),8.34(d,J=3.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.50(s,1H),7.20-7.17(m1H),6.81(d,J=3.0Hz,1H),4.89-4.72(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.09-2.84(m,2H),2.23-2.00(m,2H),1.91-1.63(m,2H)。

實施例62：2-甲基-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-3-側氧丙腈(62)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-氰基丙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物62。

LC-MS：m/z 364[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.35(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.50(s,1H),7.23-7.17(m1H),6.85-6.81(m,1H),4.94-4.70(m,2H),4.39-4.27(m,1H),3.80(s,3H),3.17-2.83(m,2H),2.28-2.06(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.42-1.31(m,3H)。

實施例63：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯基)環丙烷-1-甲腈(63)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了1-氰基環丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物63。

LC-MS：m/z 376[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.37(s,1H),8.35(d,J=3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),7.31-7.15(m1H),6.84(d,J=6.0Hz,1H),5.10-4.69(m,2H),3.80(s,3H),3.17-2.72(m,2H),2.27-1.98(m,3H),1.82-1.70(m,1H),1.65-1.52(m,3H),1.45-1.29(m,1H)。

實施例64：4-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羰基)四氫-2H-吡喃-4-氰基(64)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了4-氰基四氫-2H-吡喃-4-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物64。

LC-MS：m/z 420[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.37(s,1H),8.35(d,J=3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),7.26-7.20(m1H),6.85-6.79(m,1H),5.18-4.79(m,2H),4.00-3.72(m,5H),3.62-3.50(m,2H),3.05-2.88(m,1H),2.41-2.22(m,1H),2.17-1.94(m,5H),1.91-1.77(m,2H),1.74-1.56(m,1H)。

實施例65：3,3,3-三氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(65)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3,3,3-三氟丙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物65。

LC-MS：m/z 393[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.33(s,1H),8.34(d,J=3.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.51(s,1H),7.21-7.17(m1H),6.83-6.81(m,1H),4.93-4.63(m,2H),3.81(s,3H),3.73-3.49(m,2H),3.04-2.89(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.24-2.04(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.76-1.63(m,1H)。

實施例66：3,3-二氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(66)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3,3-二氟丙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物66。

LC-MS：m/z 375[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.34(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.82(d,J=5.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.20(s,1H),6.82(d,J=5.2Hz,1H),6.51-6.06(m,1H),4.91-4.61(m,2H),3.81(s,3H),3.26-3.06(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.49-2.34(m,1H),2.22-2.05(m,1H),2.02-1.92(m,2H),1.70-1.61(m,1H)。

實施例67：3,3,3-三氟-2-甲基-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(67)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3,3,3-三氟-2-甲基丙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物67。

LC-MS：m/z 407[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.35(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.82-7.81(m,1H),7.51(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.84-6.82(m,1H),4.95-4.70(m,2H),4.04-3.88(m,1H),3.81(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.22-1.66(m,4H),1.30-1.16(m,3H)。

實施例68：3,3,3-三氟-2,2-二甲基-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丙酮(68)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物68。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈30-70%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 421[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.37(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.22(s,1H),6.82(d,J=5.2Hz,1H),5.02-4.84(m,2H),3.79(s,3H),2.99-2.94(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.69-1.65(m,1H),1.46-1.42(m,6H)。

實施例69：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-酮(69)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物69。

LC-MS：m/z 423[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.34(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.50(s,1H),7.21-7.17(m1H),6.82-6.80(m,1H),4.91-4.75(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.43-4.27(m,2H),4.22-4.08(m,2H),3.81(s,3H),3.01-2.91(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.77-1.62(m,1H)。

實施例70：(3,3-二氟環戊基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(70)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3,3-二氟環戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物70。

LC-MS：m/z 415[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.34(s,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),6.81(d,J=5.2Hz,1H),4.94-4.63(m,2H),3.81(s,3H),3.32-3.20(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.41-2.29(m,3H),2.20-2.07(m,5H),1.93-1.81(m,1H),1.81-1.54(m,2H)。

實施例71：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酮(71)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物71。

LC-MS：m/z 445[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.34(s,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.22-7.17(m,1H),6.82-6.64(m,1H),4.87-4.71(m,2H),3.80(s,3H),2.99-2.78(m,1H),2.42-2.22(m,7H),2.12-1.92(m,2H),1.92-1.57(m,2H)。

實施例72：雙環[1.1.1]戊-1-基(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(72)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物72。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 377[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.34(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.82(d,J=4.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.24-7.17(m,1H),6.83-6.62(m,1H),4.89-4.68(m,2H),3.80(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.38-2.19(m,1H),2.15-2.00(m,7H),1.98-1.56(m,2H)。

實施例73：3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(73)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物73。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 402[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.35(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.82(d,J=5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.20-7.16(m,1H),6.80(t,J=5.5Hz,1H),4.82-4.70(m,2H),3.81(s,3H),2.92-2.71(m,1H),2.66-2.52(m,6H),2.40-2.20(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.92-1.58(m,2H)。

實施例74：(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(74)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物74。

LC-MS：m/z 395[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.34(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.82(d,J=5.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.20-7.18(m,1H),6.84-6.76(m,1H),4.90-4.63(m,2H),3.80(s,3H),2.96-2.80(m,1H),2.49-2.38(m,6H),2.33-2.26(m,1H),2.19-1.82(m,2H),1.79-1.63(m,2H)。

實施例75：2-環丙基-2,2-二氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙-1-酮(75)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-環丙基-2,2-二氟乙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物75。

LC-MS：m/z 401[M+H]⁺

1H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.36(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,1H),6.83(t,J=4.8Hz,1H),4.97-4.83(m,2H),3.81(s,3H),2.97-2.83(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.16-1.81(m,3H),1.80-1.52(m,2H),0.74-0.56(m,4H)。

實施例76：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(四氫呋喃-3-基)甲酮(76)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了四氫呋喃-3-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物76。

LC-MS：m/z 381[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.33(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.50(s,1H),7.21-7.19(m,1H),6.88-6.75(m,1H),4.92-4.62(m,2H),3.96-3.78(m,4H),3.76-3.59(m,3H),2.93-2.91(m,1H),2.37-2.35(m,1H),2.30-1.55(m,7H)。

實施例77：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲醯基)環丁烷-1-甲腈(77)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-氰基環丁烷-1-甲酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物77。

LC-MS：m/z 390[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.34(s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.89-7.77(m,1H),7.49(d,J=2.2Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.86-6.75(m,1H),4.89-4.45(m,2H),3.90-3.75(m,4H),3.59-3.43(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.25-1.64(m,8H)。

實施例78：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(78)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了四氫吡喃-4-酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物78。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-40%；波長：230nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 395[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.33(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.51(s,1H),7.24-7.20(m,1H),6.81(d,J=5.2Hz,1H),4.89-4.66(m,2H),3.86-3.80(m,5H),2.92-2.78(m,3H),2.40-2.17(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.92-1.34(m,7H)。

實施例79：2-(3,3-二氟環丁基)-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(79)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了2-(3,3-二氟環丁基)乙酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物79。

LC-MS：m/z 415[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.34(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.51(s,1H),7.25-7.15(m,1H),6.82-6.80(m,1H),4.88-4.52(m,2H),3.81(s,3H),2.95-2.78(m,1H),2.75-2.55(m,4H),2.41-2.14(m,4H),2.15-1.95(m,2H),1.94-1.78(m,1H),1.79-1.61(m,1H)。

實施例80：(3-甲氧基環丁基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(80)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了3-甲氧基環丁烷-1-甲酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物80。

LC-MS：m/z 395[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.33(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.87-7.76(m,1H),7.57-7.41(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.89-6.68(m,1H),4.90-4.43(m,2H),3.88-3.68(m,4H),3.13-3.05(m,3H),2.89-2.85(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.25-1.58(m,7H)。

實施例81：(3-(羥甲基)環丁基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(81)的製備

81

與實施例1的製備方法相同，除了3-(羥甲基)環丁烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(1j)，製得標題化合物81。

LC-MS：m/z 395[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm9.34(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.50(s,1H),7.22-7.15(m,1H),6.82-6.79(m,1H),4.86-4.40(m,2H),3.81(s,3H),3.29-3.10(m,3H),3.03-2.77(m,2H),2.42-1.54(m,10H)。

實施例82：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-側氧-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(82)的製備

步驟1：甲基2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-側氧乙酸酯的製備(82b)。

於0℃，將2-氯-2-側氧乙酸甲酯(174mg，1.42mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(400mg，1.42mmol)和三乙胺(286mg，2.83mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，0℃攪拌2小時。反應液加甲醇(10mL)淬滅，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=50：1-20：1)，得黃色油狀液體標題化合物390mg，收率：74.5%。

LC-MS：m/z 369[M+H]⁺

步驟2：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧乙酸的製備(82c)。

於0℃，將一水合氫氧化鋰(120mg，2.85mmol)加入甲基2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-側氧乙酸酯(350mg，0.95mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)溶液中，0℃攪拌1小時。反應液加稀鹽酸-二噁烷溶液，調pH=7，減壓濃縮，旋乾，得黃色油狀液體標題化合物粗品375mg。

LC-MS：m/z 355[M+H]⁺

步驟3：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-側氧-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺的製備(82)。

於室溫下，將2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧乙酸(300mg，粗品)溶於乙腈(6mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(338mg，0.890mmol)，室溫下反應30分鐘，加入2,2,2-三氟乙烷-1-胺(59mg，0.539mmol)和N,N-二異丙基乙胺(229mg，1.78mmol)，室溫下反應過夜。反應液用製備液相色譜法分離，得23mg淺黃色固體狀標題化合物，收率：8.9%。

LC-MS：m/z 436[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.43-9.35(m,2H),8.35-8.34(m,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.20(s1H),6.84-6.82(m,1H),5.13-4.92(m,1H),4.85-4.83(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.80(s3H),3.01-2.94(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.07-2.03(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。

實施例83：N-(氰基甲基)-2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧乙醯胺(83)的製備

83

與實施例82的製備方法相同，除了2-胺基乙腈鹽酸鹽替代2,2,2-三氟乙烷-1-胺(82d)，製得標題化合物83。

LC-MS：m/z 393[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.45-9.43(m,1H),9.35(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.22-7.20(m1H),6.84-6.82(m,1H),5.29-4.99(m,1H),4.96-4.83(m,1H),4.20(dd,J=12.0Hz,4.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.32-2.14(m,1H),2.08-2.02(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.81-1.67(m,1H)。

實施例84：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-(1-(丙磺醯基)氮雜環丁-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺(84)的製備

步驟1：3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯的合成(84b)

於室溫，將鈦酸四異丙酯(148mg，0.521mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(400mg，1.05mmol)和3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(180mg，1.05mmol)的無水二氯甲烷(10mL)混合液中。室溫攪拌30分鐘後加入醋酸硼氫化鈉(267mg，1.26mmol)室溫攪拌過夜，加入二氯甲烷(20mL)和氫氧化鈉水溶液(2M，10mL)，萃取，分相，乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速管柱色譜法(流動相：DCM/MeOH=100：1-10：1)得到100mg棕黃色固體。收率：21.8%。

LC-MS：m/z 438[M+H]⁺

步驟2：4-(8-(氮雜環丁烷-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成(84c)

於室溫，將HCl二噁烷溶液(4M,10mL)加入3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.229mmol)的二噁烷(2mL)溶液中，室溫攪拌1小時。低溫減壓濃縮，旋乾，得到70mg棕紅色油狀液體粗品。收率：81.8%。

LC-MS：m/z 338[M+H]⁺

步驟3：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-(1-(丙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺的合成(84)

於0℃，將丙基磺醯氯(32.0mg，0.224mmol)加入4-(8-(氮雜環丁烷-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(70mg，0.187mmol)和碳酸氫鈉(47.1mg，0.561mmol)的四氫呋喃和水的混合液(5mL，V/V=4/1)中，繼續反應2小時。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次10mL，合併有機相，用飽和鹽水洗滌，乾燥，減壓濃縮，殘留物製備液相色譜純化純化得到棕色固體32mg，收率：32.2%。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LC-MS：m/z 444[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm 9.31(s,1H),8.35(d,J=4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.54(s,1H),7.03(s,1H),6.82(d,J=4.8Hz,1H),3.96-3.94(m,1H),3.89-3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.76-3.73(m,2H),3.57-3.51(m,3H),3.13-3.09(m,2 H),2.72-2.68(m,1H),2.18-2.14(m,2H),2.02-1.97(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.77-1.69(m,2H),1.67-1.55(m,1H),1.02-0.99(m,3H)。

實施例85：2-(1-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯基)-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜環丁-3-基)乙腈(85)的製備

步驟1：第三丁基-9(氰基甲基)-3-(3-(2-((1-甲基-1氫-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜環-1-羧酸酯的合成(85b)

於室溫氮氣氛圍下，將3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.72g，8.87mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-胺基-(1-甲基-1氫-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(500mg，1.77mmol)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.35g，8.87mmol)的乙腈(50mL)溶液中，50℃攪拌72小時。加入飽和食鹽水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留液經快速管柱色譜法(流動相：二氯甲烷/甲醇，100/1至20/1)得到450mg黃色油狀液體標題化合物。收率：53%。

LCMS[M+H]：477。

步驟2：2-(3-(3-(2-((1-甲基-1氫-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜苷-3-基)乙腈鹽酸鹽的合成(85c)

於室溫，將鹽酸/1,4二噁烷(10mL，4mol/L)加入到第三丁基-9(氰基甲基)-3-(3-(2-((1-甲基-1-氫-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8- 基)氮雜環-1-羧酸酯(450mg，0.943mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室溫攪拌30分鐘，低溫減壓濃縮，得到500mg黃色固體粗品標題化合物。

LCMS[M+H]：377。

步驟3：2-(1-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜苷-3-基)乙腈的合成(85)

於室溫，將2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸鹽(276mg，0.0.728mmol)加入(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(54.4mg,0.485mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，於室溫攪拌30分鐘。加入2-(3-(3-(2-((1-甲基-1氫-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜苷-3-基)乙腈鹽酸鹽(200mg,0.485mmol)和N,N-二異丙基乙胺(187mg，1.45mmol)，於室溫攪拌過夜。加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用製備液相色譜法分離，得到20mg黃色固體狀標題化合物。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-27min，乙腈10-10-50%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LCMS[M+H]：481

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.32(s,1H),8.32(d,J=4.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),6.79(s,1H),4.50-4.28(m,1H),4.20-3.85(m,4H),3.80(s,3H),3.71-3.56(m,1H),3.23(s,2H),2.70(d,J=11.0Hz,2H),2.35-2.21(m,1H),2.13-1.98(m,1H),1.96-1.73(m,4H),1.62-1.46(m,1H)。

實施例86：3-(氰基甲基)-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(86)的製備

與實施例3的製備方法相同，除了2-(3-(3-(2-((1-甲基-1氫-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮雜苷-3-基)乙腈鹽酸鹽(85c)替代4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1i)，製得標題化合物86。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-70%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈，0.05%甲酸水溶液。

LCMS[M+H]：502。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.32(s,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),7.07(t,J=6.3Hz,1H),6.79(d,J =5.2Hz,1H),3.96(d,J=8.5Hz,3H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.78-3.66(m,3H),3.61-3.52(m,1H),3.25-3.10(m,2H),2.75-2.59(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.12-1.93(m,1H),1.92-1.72(m,2H),1.60-1.50(m,1H)。

實施例87：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺(87)的製備

步驟1：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺的製備(87)。

於室溫下，將氰基硼氫化鈉(133mg，2.12mmol)和鈦酸四異丙酯(101mg，0.354mmol)加入4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.708mmol)，3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛(71mg，0.708mmol)和醋酸(21mg，0.354mmol)的乙腈(7mL)混合液中，室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘留液用製備液相色譜法分離，得32mg黃色固體狀標題化合物，收率：12.3%。

製備液相色譜純化方法：管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-40%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈/水。

LC-MS：m/z 367[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ ppm9.35(s,1H),8.36(d,J=3.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.09-7.05(m,1H),6.86(d,J=6.0Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.24-4.21(m,2H),3.80(s,3H),3.10-2.73(m,4H),2.33-1.86(m,5H),1.73-1.58(m,1H),1.36(s,3H)。

生物學評價

試驗例1：本發明化合物體外JAK1激酶抑制活性的測定

實驗材料：JAK1激酶(Invitrogen，PV4744)、ATP(Promega，V915B)、ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9101)、IRS1(Signalchem，I40-58-1000)。

樣品配製：將本發明化合物和對照品分別溶於DMSO溶劑中，配成10mM母液。最終化合物反應最高濃度為10μM，3倍稀釋，10個濃度梯度，每個濃度梯度設2個複孔。

實驗方法：Echo轉移0.1μL的待測化合物到384反應板中(PE,6007290)，1000rpm/min，離心1min。轉移5μL的JAK1激酶(終濃度4nM)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育15min。轉移5μL受質混合物(1mM ATP，IRS1 0.05mg/ml，激酶緩衝溶液)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育60min。轉移10μL ADP-Glo到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。轉移20μL檢測溶液到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。使用Envision多功能讀板機讀取RLU(相對發光單元，Relative luminescence unit)信號。信號強度用於表徵激酶的活性程度。

利用以下非線性擬合公式得到化合物的IC₅₀(半數抑制濃度)：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))；

X：化合物濃度log值；

Y：發射率(Emission Ratio)；

Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；

本發明化合物對JAK1激酶的抑制活性見下表1。IC₅₀值在0-100nM標記為A，100-300nM標記為B，300-1000nM標記為C，大於1000nM標記為D，NT代表未測試。

表1：本發明化合物對JAK1激酶的抑制活性

從上述試驗結果可以清楚地看出，本發明化合物具有良好的體外抗JAK1激酶活性。

試驗例2：本發明化合物體外Tyk2激酶抑制活性的測定

實驗材料：TYK2(Invitrogen，PV4790)、ATP(Promega，V915B)、ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9101)、IRS1(Signalchem，I40-58-1000)。

樣品製備：將本發明化合物和對照品分別溶於DMSO溶劑中，配成10mM母液。最終化合物反應最高濃度為10μM，3倍稀釋，10個濃度梯度，每個濃度梯度設2個複孔。

實驗方法：Echo轉移0.1μL待測化合物到384反應板中(PE,6007290)，1000rpm/min，離心1min。轉移5μL的TYK2激酶(終濃度4nM)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育15min。轉移5μL受質混合物(1mMATP，IRS1 0.05mg/ml，激酶緩衝溶液)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育60min。轉移10μL ADP-Glo到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。轉移20μL檢測溶液到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。使用Envision多功能讀板機讀取RLU(相對發光單元，Relative luminescence unit)信號。信號強度用於表徵激酶的活性程度。

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))；

X：化合物濃度log值；

Y：發射率(Emission Ratio)；

Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；

本發明化合物對TYK2激酶的抑制活性見下表2。IC₅₀值在0-100nM標記為A，100-300nM標記為B，300-1000nM標記為C，大於1000nM標記為D，NT代表未測試。

表2：本發明化合物對Tyk2激酶的抑制活性

從上述試驗結果可以清楚地看出，本發明化合物具有良好的體外抗Tyk2激酶活性。

試驗例3：本發明化合物對於人全血STAT3信號通路的抑制

實驗材料：CD3(BD，555335)，pSTAT3抗體(BD，612569)，IFN-2 α(Biolegend，592702)

實驗方法：向含有180μL經肝素鈉抗凝的流式細胞管(BD，352052)，加入20μL本發明化合物後，對照加20μL PBS，37℃孵育30min；加入刺激因2μL，37℃孵育20min；加入1mL紅細胞裂解液，迅速反復顛倒5-10次或者渦旋樣品，37℃孵育10min；600g離心6-8min，棄上清，渦旋至懸起沉澱；加入3mL PBS 洗滌細胞；600g離心6-8min，棄上清；渦旋，懸起沉澱；加入1mL破膜液，輕輕混勻，冰上孵育30min；600g離心6-8min，棄上清；渦旋，懸起沉澱；洗滌細胞，加入3mL PBS，600g離心6-8min，棄上清；渦旋，懸起沉澱；重複2次，每個染色管加入100μL PBS，加入IFN-2 α刺激，並加入CD3和pSTAT3抗體(20μL)，混勻，避光；室溫孵育60min。洗滌細胞，加入3mL PBS，600g離心6-8min，棄上清；渦旋，懸起沉澱。沉澱懸在150μL，避光，準備流式細胞儀分析。利用以下非線性擬合公式得到化合物的IC₅₀(半數抑制濃度)：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))；

X：化合物濃度log值；

Y：發射率(Emission Ratio)；

Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率

本發明化合物對於IFN-2 α刺激的TYK2/JAK1介導通路的抑制情況見表3。IC₅₀值在0-100nM標記為A，100-300nM標記為B，300-1000nM標記為C，大於1000nM標記為D，NT代表未測試。

表3：本發明化合物對於人全血STAT3信號通路的抑制情況

由表3可以看出，本發明化合物對於人全血TYK2/JAK1介導的信號通路具有很好的抑制作用。

試驗例4：實施例1、實施例1-b和實施例3化合物的大鼠AIA藥效學研究

實驗材料：完全弗氏佐劑(Chondrex，7027)

實驗方法：考察本發明化合物體內藥效，選8週雌性Lewis大鼠，完全弗氏佐劑造模(J.of Immunology,2010,184：5298-5307)，12天後分組，實驗分為7組，分別是模型組、實施例1低劑量(3mg/kg)、實施例1高劑量組(30mg/kg)，實施例1-b低劑量(1mg/kg)、實施例1-b高劑量(3mg/kg)、實施例3低劑量(3mg/kg)和實施例3高劑量組(30mg/kg)，模型組給予0.5%CMC-Na，其餘各組給予相應劑量的化合物，口服給藥7天後根據關節腫脹程度進行評分(Proc Soc Exp Bio Med 1962,111：544-547)，評分結果見表4。

表4：本發明化合物大鼠AIA藥效實驗結果

註：其中“*”p<0.05代表顯著性差異，“**”p<0.01代表極顯著性差異。

由實驗結果可以看出，實施例1、實施例1-b和實施例3化合物顯著抑制完全弗氏佐劑誘導的關節炎症狀，表明實施例1、實施例1-b和實施例3化合物對於AIA模型有很好的藥效。

實驗例5：實施例1、實施例1-a、實施例1-b和實施例3化合物在大鼠體內的藥物代謝研究

為考察本發明化合物口服給藥後血藥濃度和藥物代謝參數，針對實驗例化合物開發出相應的LC/MS/MS檢測方法及血漿處理方法，方法學初步驗證表明血漿中內源性物質基本不影響待測物與內標的分離測定，血漿標準曲線回歸方程r大於0.95，線性關係良好，滿足血漿樣品中待測物的檢測需求。

雄性SD大鼠口服給藥劑量5mg/kg，眼眶採血，血液經肝素鈉抗凝，血漿用乙腈去蛋白後，樣品經LC/MS/MS方法分析，SD大鼠體內藥物代謝動力學參數(非房室模型統計矩參數)見表5。其中，AUC在<1000μg/L*h標記為C，1000-2000μg/L*h標記為B，>2000μg/L*h標記為A；C_max在<600μg/L標記為C，600-900μg/L標記為B，>900μg/L標記為A。

表5：實施例1、實施例1-a、實施例1-b和實施例3化合物SD大鼠口服給藥的藥物代謝動力學參數

由表5可以看出，實施例1、實施例1-a、實施例1-b和實施例3化合物具有良好的藥物代謝參數，適合做為口服給藥。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，

其中：

R¹選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁴取代；

每個R⁴各自獨立地選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_nR^a、-S(O)_nNR^aR^b和-NHS(O)_nR^a，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

R²選自氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、巰基、羧基、烷基、烷氧基和環烷基，其中該烷基、烷氧基和環烷基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

L選自單鍵、-CR⁵R⁶-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R^a)-、-S(O)_n-、-O-、-S-、-C(O)N(R^a)-、-C(O)-C(O)-N(R^a)-和-S(O)_nN(R^a)-；

R⁵和R⁶各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R⁵和R⁶及其連接的原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；

R³選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

每個R⁷各自獨立地選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、OR^a、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_nR^a、-S(O)_nNR^aR^b和-NHS(O)_nR^a，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，其中該含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；且

n為0、1或2。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其為通式(II)化合物：

其中，R²、R³、R⁴和L如請求項1所定義；且

m為0、1、2或3。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，

其中，

R³選自烷基、環烷基和雜環基，較佳烷基和環烷基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

且R⁷如請求項1所定義，較佳選自鹵素、氰基、芳基、環烷基和烷基，其中該環烷基和烷基各自獨立地視需要被一個或多個鹵素取代。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，

其中，

L選自單鍵、-CR⁵R⁶-、-C(O)-、-S(O)_n-、-O-、-S-、-C(O)N(R^a)-、-C(O)-C(O)-N(R^a)-和-S(O)_nN(R^a)-，較佳-S(O)_n-、-C(O)-、-C(O)N(R^a)-和-S(O)_nN(R^a)-，更佳-C(O)-和-C(O)N(R^a)-，

其中，R⁵、R⁶、R^a和n如請求項1所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，

其中，

R²選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、烷基和環烷基，較佳氫、鹵素、氰基和烷基，更佳氫和鹵素。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，

其中，

R¹選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳芳基和雜芳基，更佳雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個R⁴取代；且

R⁴如請求項1所定義，較佳為烷基。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，該化合物選自：
一種製備如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：

步驟1：將化合物Ia在鹼性條件下與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺反應得到化合物Ib，其中提供鹼性條件的試劑較佳為六甲基二矽基胺基鉀；

步驟2：將化合物Ib在鹼性條件和催化劑存在下與聯硼酸頻那醇酯(Ic)反應得到化合物Id，其中，提供鹼性條件的試劑較佳為醋酸鉀，催化劑較佳為Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂；

步驟3：將化合物Id在鹼性條件和催化劑存在下與化合物Ie反應得到化合物If，其中，提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鉀，催化劑較佳為Pd(dppf)Cl₂；

步驟4：將化合物If與化合物Ig在酸性條件下反應得到化合物Ih，其中，提供酸性條件的試劑較佳為對甲苯磺酸；

步驟5：將化合物Ih在酸性條件下發生脫保護反應得到化合物Ii，其中，提供酸性條件的試劑較佳為三氟乙酸；

步驟6：將化合物Ii在鹼性條件下，與R³-L-X(X=Cl、Br、I、OPh或
)反應得到通式(I)化合物，其中，提供鹼性條件的試劑較佳為三乙胺；或者由化合物Ii與R³-L-OH在鹼性條件和催化劑存在下反應得到得到通式(I)化合物，其中提供鹼性條件的試劑較佳為DIPEA，催化劑較佳為HATU，

其中，R¹、R²、R³和L如請求項1所定義。
一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
一種請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項9所述的醫藥組成物的用途，其用在製備JAK1和TYK2抑制劑。
一種請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項9所述的醫藥組成物的用途，其用在製備預防和/或治療與JAK1和TYK2活性相關的疾病的藥物。
如請求項11所述的用途，其中該疾病選自炎症、自身免疫性疾病和癌症，該炎症較佳選自類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、炎症性腸炎、葡萄膜炎、銀屑病和特應性皮炎，該自身免疫性疾病較佳選自多發性硬化症和狼瘡，該癌症較佳選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。