CN111527090A - 新的作为p2x3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物 - Google Patents

新的作为p2x3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涵盖通式(I)的取代的吡唑并‑吡咯并‑嘧啶‑二酮(PPPD)化合物：其中R1、R2和R3如本文所定义；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的药物组合物和结合物；以及所述化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是神经性疾病的药物组合物的用途。

Description

新的作为P2X3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物
本发明涵盖如本文所描述和定义的通式(I)的取代的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物(PPPD化合物)，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是神经性障碍的药物组合物的用途。
背景技术
P2X嘌呤受体3是人体中由P2RX3基因编码的蛋白质(Garcia-Guzman M,StuhmerW,Soto F(1997年9月)―Molecular characterization and pharmacologicalproperties of the human P2X3purinoceptor”.Brain Res Mol Brain Res 47(1-2)：59-66)。该基因的产物属于ATP嘌呤受体家族。该受体用作配体门控离子通道并转导ATP诱发的伤害感受器激活。
P2X嘌呤受体是由ATP激活的配体门控离子通道的家族。迄今为止，已克隆了该家族的七个成员，包括P2X1-7[Burnstock 2013,front Cell Neurosci 7:227]。这些通道可以同聚体和异聚体的形式存在[Saul 2013,front Cell Neurosci 7:250]。嘌呤(如ATP)已被认为是重要的神经传递物质，并且通过它们各自受体的作用，其已与多种生理学和病理生理学作用相关[Burnstock 1993,Drug Dev Res28:196-206；Burnstock 2011,ProgNeurobiol 95:229-274；Jiang 2012,Cell Health Cytoskeleton 4:83-101]。
在P2X家族成员中，特别是P2X3受体已被认为是伤害感受的重要介质[Burnstock2013,Eur J Pharmacol 716:24-40；North 2003,J Phyiol 554:301-308；Chizh 2000,Pharmacol Rev 53:553-568]。它主要表现在伤害性感觉神经元的亚组中的背根神经节。在炎症期间，P2X3受体的表达增加，并且P2X3受体的激活已被描述为使周围神经敏感[Fabretti 2013,front Cell Neurosci 7:236]。
P2X3受体在伤害感受中的显著作用已在多种动物模型中有描述，包括急性、慢性和炎性疼痛的小鼠和大鼠模型。P2X3受体敲除小鼠表现出减轻的疼痛反应[Cockayne2000,Nature 407:1011-1015；Souslova 2000,Nature 407:1015-1017]。在不同的疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂已显示出抗伤害感受的作用[Ford 2012,Purin Signal8(Suppl 1):S3-S26]。P2X3受体还显示出整合不同的伤害性刺激。由PGE2、ET-1和多巴胺诱导的痛觉过敏均已显示出通过释放ATP并激活P2X3受体来介导[Prado 2013,Neuropharm67:252-258；Joseph 2013,Neurosci 232C:83-89]。
除了在伤害感受和包括慢性和急性疼痛的疼痛相关疾病中的显著作用外，P2X3受体还显示出与泌尿生殖系统、胃肠道和呼吸系统病症和障碍相关，包括膀胱过度活动症和慢性咳嗽[Ford 2013,front Cell Neurosci 7:267；Burnstock 2014,Purin Signal 10(1):3-50]。在这2个实例中，上皮细胞发生了ATP释放，进而激活了P2X3受体并诱导了膀胱和肺肌肉的收缩，分别导致过早排尿或咳嗽。
P2X3亚基与P2X2亚基不仅形成同源三聚体，而且还形成异源三聚体。P2X3亚基和P2X2亚基也在刺激舌头(其中的味蕾)的神经纤维上表达[Kinnamon 2013,front CellNeurosci 7:264]。在生理学环境中，含P2X3和/或P2X2亚基的受体与舌头的味觉传递(苦、甜、咸、鲜和酸)相关。近来的数据显示，虽然单独阻断P2X3同聚受体对于实现抗伤害感受的效果很重要，但P2X3同聚受体和P2X2/3异聚受体的非选择性阻断都会导致味觉改变，这会限制非选择性P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的治疗用途[Ford 2014,purines 2014,abstractbook第15页]。因此，区分P2X3和P2X2/3受体的化合物是非常期望的。
阻断仅含P2X3亚基的离子通道(P2X3同聚体)以及由P2X2和P2X3亚基构成的离子通道(P2X2/3异源三聚体)的化合物称为P2X3和P2X2/3非选择性受体拮抗剂[Ford,PainManag 2012]。临床PhII试验表明，AF-219——P2X3拮抗剂——通过影响舌头的味觉而导致治疗受试者的味觉紊乱[例如，Abdulqawi等人,Lancet 2015；Strand等人,2015ACR/ARMPAnnual Meeting,Abstract 2240]。这种副作用归因于P2X2/3通道(即异源三聚体)的阻断[A.Ford,London 2015Pain Therapeutics Conference,congress report]。P2X2和P2X3亚基均在刺激舌头的感觉神经纤维上表达。缺乏P2X2和P2X3亚基的敲除动物表现出降低的味觉，甚至味觉丧失[Finger等人,Science 2005]，而P2X3亚基单独敲除的动物表现出味觉表型的轻度变化或无变化。此外，在表达P2X2和P2X3亚基或单独的P2X3亚基的膝状神经节中已描述了两种不同的神经元群。在通过舔水计(lickometer)评估活体环境对人造甜味剂的口味偏好中，观察到仅在非常高的游离血浆水平(>100μM)下对口味有影响，这表明不同于表达P2X3亚基的群体，表达P2X2和P2X3亚基的群体在味觉方面起主要作用[Vandenbeuch等人,J Physiol.2015]。因此，由于改善味觉对患者的生活质量具有深远影响，因此P2X3同聚受体选择性拮抗剂被认为优于非选择性受体拮抗剂，并且被认为是代表一种在慢性病治疗期间患者依从性不足问题的解决方案，如在PhII试验期间增加的退出率(drop-out rate)所示[Strand等人,2015ACR/ARMP Annual Meeting,Abstract 2240和A.Ford,London2015Pain Therapeutics Conference,congress report]。
现有技术已公开了用于治疗或预防不同疾病的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物：
在WO1990/01031中，已发现新的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮对治疗患有动脉粥样硬化和胆固醇积聚的症状的温血动物患者非常有用，从而减轻这些症状，并有利地改变这些患者的血液样本中高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白(LDL)的比例。
Figure BDA0002555994570000031
WO2007/150025公开了新的嘌呤酮衍生物，其是HM7 4a受体的激动剂。这些化合物可用于治疗多种疾病，如心血管疾病。
Figure BDA0002555994570000041
WO2001/034127公开了苯基乙酰胺抑制酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶，称为ACAT抑制剂。
WO2013/185124公开了具有下式的广谱抗菌化合物
G-Q-N(R1)-C(R2)(R3)(R4)
它通常包括吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮(PPPD)。然而，该式不涵盖吡啶基衍生物。
因此，上述现有技术没有记载如本文所定义的本发明的通式(I)的特定的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮(PPPD)化合物，或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，如本文所描述和定义的并在下文中称为“本发明的化合物”，或它们的药理学活性。
因此，本发明的目的是提供新的PPPD化合物，其可用于治疗与P2X3受体有关的疾病。
发明内容
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物，和其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，以及它们的混合物：
Figure BDA0002555994570000042
其中
R1代表H、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、-(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)或卤素，其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基和-(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)任选地被一个或多个氟原子取代；
R2代表
·H，
·OH，
·卤素，
·-CN，
·-CO2H，
·-C(O)R5，
·-C(O)OR5，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·-N(R4)C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)SO2R5，
·-SO2R8，
·-SO2NH2，
·-SO2N(R8)(R9)，
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C2-C6-烯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C2-C6-炔基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·-OC1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·-OC3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·苯基，任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R2c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代；
R2a代表
·C3-C5-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·CN，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·5至6元杂环烯基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R7)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R2b代表C1-C4-烷基、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R7)、O和SO2，
并且其中所述C1-C4-烷基和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R2c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R2d代表F、Cl、OH、CN、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-OC1-C4-烷基、-OC3-C5-环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-OC1-C4-烷基、-OC3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R3代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R3b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接且包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基通过碳原子连接且包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基通过碳原子连接且包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R3c)和O，并且其中所述6元杂芳基通过碳原子连接且包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R3d取代；
R3a代表
·C3-C5-环烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-CN，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·-NH2，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·5至6元杂环烯基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R7)和O，其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R3b代表C1-C4-烷基、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)(R5)或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R7)、O和SO2，
并且其中所述C1-C4-烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R3c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R3d代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、F、Cl、OH、O(R6)、CN、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R4代表H、C1-C4-烷基或-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5b取代，
·-(C1-C3-烷基)n-(4至6元杂环烷基)，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(4至6元杂环烷基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代；
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代；
·-(C1-C3-烷基)n-(6至9元杂双环烷基)，其中所述6至9元杂双环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(6至9元杂双环烷基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代；
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R5c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
或
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)、O和SO2，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代，或
·6至9元杂双环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)、O和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R5a代表OH、F、Cl、C3-C5-环烷基、OC1-C4-烷基、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH、1至5个氟原子或苯基取代，任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
R5b代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C1-C4-烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R5c代表C1-C4-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-C(O)(R11)(R12)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R5d代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基和C3-C5-环烷基任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R6代表C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)、-(C1-C3-烷基)n-苯基或-(C1-C3-烷基)n-(6元杂芳基)，其在一个或多个碳原子处任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、OH和-OC1-C4-烷基的取代基取代；
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C6-烷基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)；和
其中所述C1-C6-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被一个或多个独立地选自F、OH和OC1-C4-烷基的取代基取代；
R8代表
·C1-C6-烷基，
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C6-环烷基)，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R14)或O，
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基通过碳原子连接且包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R14)和O，并且其中所述6元杂芳基通过碳原子连接且包含1或2个N；并且
其中所述C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)、4至6元杂环烷基、-(C1-C3-烷基)n-苯基和-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R9代表H、C1-C4-烷基或-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被1至5个氟原子取代；
或
R8和R9可与R8和R9所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R10代表F、Cl、C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C1-C4-烷基和OC1-C4-烷基任选地被1至5个氟原子取代；
R11代表H、C1-C4-烷基或-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被1至5个氟取代；
R12代表C1-C4-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R9)和O，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被1至5个氟取代；
或
R11和R12可与R11和R12所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R13代表F、Cl、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基或OC1-C4-烷基，其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R14代表C1-C4-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-C(O)(R11)(R12)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被OH或1至5个氟原子取代；
n代表0或1。
定义
术语―取代的”是指在指定原子或基团上的一个或多个氢原子被指定的基团替代，条件是在现有情况下不超出指定原子的正常化合价。可允许取代基和/或变量的组合。
术语―任选取代的”是指取代基的数目可以等于或不等于零。除非另有说明，任选取代的基团可以被尽可能多的任选的取代基取代，这可以通过在任何可用的碳原子或氮原子或氧原子上用非氢取代基替代氢原子来实现。通常，任选的取代基(当存在时)的数量可为1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
如本文所用的，例如在本发明通式(I)的化合物的取代基的定义中，术语―一个或多个”意指―1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别是1、2或3，甚至更特别是1或2”。
如果复合取代基由多于一个部分构成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可位于所述复合取代基的任何适当的位置处，即C1-C4-烷氧基部分可与所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子连接。在这种复合取代基的开头或末尾处的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。除非另有说明，如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可键合于所述环的任何适当的位置处，其可键合于适当的碳原子和/或适当的杂原子。
说明书中使用的术语―包含”包括―由……组成”。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语―卤素”或―卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语―C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(―C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别地具有1、2或3个碳原子(―C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语―C2-C6-烯基”是指含有一个或两个双键且包含2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的单价烃基，特别地其包含2或3个碳原子(―C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以相互远离或共轭。所述烯基为例如乙烯基(ethenyl)(或―乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或―烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或―异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙-1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语―C2-C6-炔基”是指含有一个三键且包含2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的单价烃基，特别地其包含2或3个碳原子(―C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基为例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或―炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语―C3-C7-环烷基”是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和的单价单环或双环烃环(―C3-C7-环烷基”)。所述C3-C7-环烷基为例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语―C3-C6-环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的单价单环或双环烃环(―C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基为例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语―C3-C5-环烷基”是指含有3、4或5个碳原子的饱和的单价单环或双环烃环(―C3-C5-环烷基”)。所述C3-C5-环烷基为例如单环烃环，例如环丙基、环丁基或环戊基。
术语―4至6元杂环烷基”是指总共具有4、5或6个环原子且包含一个或两个相同或不同的环杂原子或含杂原子的基团的单环饱和杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、N(Rx)、O、S、SO和SO2，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14，所述杂环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。
不限于此，所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或者为5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或者为6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基或1,2-氧氮杂环己基。
特别地，―4至6元杂环烷基”是指如上述定义的包含一个环氮原子和任选地另一个环杂原子或含杂原子的基团的4至6元杂环烷基，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、N(Rx)、O、S、SO和SO2，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14。更具体而言，―5或6元杂环烷基”是指总共具有5或6个环原子且包含一个环氮原子和任选地另一个环杂原子或含杂原子的基团的单环饱和杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、N(Rx)、O、S、SO和SO2，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14。
术语―5至6元杂环烯基”是指总共具有5或6个环原子且包含一个或两个双键和一个或两个相同或不同的环杂原子或含杂原子的基团的不饱和单环非芳族杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、N(Rx)、O、S、SO和SO2，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14，所述杂环烯基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。
所述杂环烯基为例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语―6至9元杂双环烷基”应理解为是指饱和的单价双环烃基，其中两个环共有一个或两个共同的环原子，并且其中所述双环烃基包含5、6、7或8个碳原子和一个或两个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(Rx)、O、S、SO和SO2，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14，条件是环原子的总数不大于9。所述6至9元杂双环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。所述6至9元杂双环烷基为例如氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基或硫杂氮杂双环[4.3.0]壬基。
下文定义的杂螺环烷基、稠合和桥接的杂环烷基也包括在本定义的范围内。
术语―杂螺环烷基”是指总共具有6、7、8或9个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共有一个共同的环碳原子，所述―杂螺环烷基”包含一个或两个相同或不同的选自以下的环杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(Rx)、O、S、SO和SO2，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14；所述杂螺环烷基可通过任何一个碳原子(除了螺碳原子之外)或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。
所述杂螺环烷基为例如氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基，或其他同系物骨架之一，例如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-和螺[4.5]-。
术语―稠合的杂环烷基”是指总共具有6、7、8、9或10个环原子的饱和的双环杂环，其中两个环共有两个相邻的环原子，所述―稠合的杂环烷基”包含一个或两个相同或不同的选自N、O、S的环杂原子；所述稠合的杂环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。
所述稠合的杂环烷基为例如氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基、硫杂氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语―桥接的杂环烷基”是指总共具有7、8或9个环原子的饱和双环杂环，其中两个环共有两个共同的不相邻的环原子，所述―桥接的杂环烷基”包含一个或两个相同或不同的选自N、O、S的环杂原子；所述桥接的杂环烷基可通过任何一个碳原子(除了螺碳原子之外)或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。
所述桥接的杂环烷基为例如氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基或硫杂氮杂双环[4.2.1]壬基。
术语―杂芳基”是指具有5或6个环原子的单价单环芳族环(―5或6元杂芳基”基团)，其含有一个、两个或三个选自以下的其他环杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(Rx)和O，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14，并且其通过环碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许的话)键合。
所述杂芳基可为5元杂芳基，其包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(Rx)和O，其中Rx为R2c、R3c、R5c、R7和R14，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或为6元杂芳基，其包含1或2个N，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
一般而言，除非另有提及，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如，互变异构体和关于与分子其余部分的连接点的位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例而言，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
特别地，杂芳基为吡啶基。
本文中使用的术语―C1-C6”，例如在―C1-C6-烷基”的定义的情况下，是指具有1至6个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。
此外，如本文所使用的，本文中使用的术语―C3-C7”，例如在―C3-C7-环烷基”的定义的情况下，是指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)的环烷基。
当给出数值范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
―C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
―C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
―C3-C10”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
―C3-C8”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
―C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
―C4-C8”包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
―C4-C7”包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
―C4-C6”包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
―C5-C10”包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
―C6-C10”包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所使用的，术语―离去基团”是指在化学反应中作为具有成键电子的稳定物质而被取代的原子或原子团。特别地，这种离去基团选自：卤化物(特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)、(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括一种或多种通式(I)的化合物的同位素变体，特别是通式(I)的含氘的化合物。
术语化合物或试剂的―同位素变体”定义为表现出非天然比例的一种或多种构成这种化合物的同位素的化合物。
术语―通式(I)的化合物的同位素变体”定义为表现出非天然比例的一种或多种构成这种化合物的同位素的通式(I)的化合物。
表述―非天然比例”是指这种同位素的比例高于其天然丰度。在本文中使用的同位素的天然丰度记载于―Isotopic Compositions of the Elements 1997”,PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998。
这类同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定同位素和放射性同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
就本文所述的治疗和/或预防病症而言，通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体优选包含氘(―通式(I)的含氘的化合物”)。其中引入一种或多种放射性同位素(如3H或14C)的通式(I)的化合物的同位素变体是有用的，例如在药物和/或底物组织分布研究中。这些同位素由于其易于引入和检测而特别优选。可将发射正电子的同位素(如18F或11C)引入通式(I)的化合物中。这些通式(I)的化合物的同位素变体可用于体内成像应用中。在临床前或临床研究的情况下，通式(I)的含氘和含13C的化合物可用于质谱分析。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些方法，通过用试剂代替所述试剂的同位素变体，优选含氘的试剂。根据所需的氘代位点，在某些情况下，D2O中的氘可被直接引入到化合物或用于合成这种化合物的试剂中。氘气也是将氘引入到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是引入氘的快速途径。在氘气的存在下，金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于将氘直接交换含官能团的烃类中的氢。各种氘代试剂和合成结构单元可从公司商购获得，例如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
术语―通式(I)的含氘的化合物”定义为这样的通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代，并且其中在通式(I)的化合物的各氘代位置上，氘的丰度高于氘的天然丰度(约0.015％)。特别地，在通式(I)的含氘的化合物中，在通式(I)的化合物的各氘代位置上，在一个或多个所述位置处，氘的丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选高于98％或99％。应理解，在各氘代位置处氘的丰度与其他一个或多个氘代位置处氘的丰度无关。
将一个或多个氘原子选择性引入到通式(I)的化合物中可改变分子的理化性质(例如酸度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或新陈代谢特性，并可导致母体化合物与代谢产物的比例或所形成的代谢产物的量发生改变。这种改变可产生某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已报道了降低的新陈代谢和代谢转换的速率，其中代谢产物的比例发生了改变(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体药物和代谢产物中的这些改变可对通式(I)的含氘的化合物的药效学、耐受性和有效性产生重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒的代谢产物的形成，并提高了所需代谢产物的形成(例如Nevirapine:A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Efavirenz:A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘代的主要作用是降低全身清除率。因此，增加了化合物的生物半衰期。潜在的临床优势包括能够保持相似的全身暴露，并降低峰值水平和增加谷值水平。根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，这可降低副作用并增加疗效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和Odanacatib(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘代效果的实例。还报道了其他一些情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加但不改变全身清除率(例如Rofecoxib:F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；Telaprevir:F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。显示这种效果的氘代药物可具有降低的剂量需求(例如为达到所需效果，服药次数更低或剂量更低)和/或可产生更低的代谢产物负荷。
通式(I)的化合物可具有多个潜在的新陈代谢攻击位点。为了优化上述对理化性质和新陈代谢特性的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘的化合物。特别地，将一种或多种通式(I)的含氘的化合物的一个或多个氘原子与碳原子连接和/或位于通式(I)的化合物的那些位置上，这些位置是代谢酶(例如细胞色素P450)的攻击位点。
在本文中使用措辞化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物，其足够牢固以便从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心。在(R)或(S)构型中可存在一个或多个不对称碳原子，这可导致在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，以及在多个不对称中心的情况下产生非对映体混合物。在某些情况下，由于给定键的受限旋转，例如与特定化合物的两个取代的芳族环键合的中心键，也可存在不对称性。
优选的化合物是产生更希望的生物活性的那些化合物。在本发明的范围内，还包括本发明化合物的经分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋体或非对映体混合物。这种物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物来获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、双乙酰酒石酸、双甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可将非对映异构体的混合物根据其物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分步结晶法)分离成它们各自的非对映异构体。然后，光学活性碱或酸从分离的非对映体盐中释放出来。一种不同的分离光学异构体的方法涉及使用手性色谱法(例如使用手性相的HPLC柱)，在进行或不进行常规衍生化的情况下，进行最佳选择以最大限度地分离对映体。合适的使用手性相的HPLC柱可商购获得，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，它们都是可常规选择的。还可使用酶分离，进行或不进行衍生化。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原料进行手性合成来获得。
为了区分不同类型的异构体，可参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其为单一的立体异构体，或作为所述立体异构体(例如(R)-或(S)-异构体)以任意比例的任意混合物。本发明的化合物的单一的立体异构体(例如单一的对映体或单一的非对映体)的分离可通过任何合适的现有技术方法实现，如色谱法，特别是手性色谱法。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涵盖本发明的化合物的有用形式，如代谢产物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐，和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或溶剂合物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂(特别是例如水、甲醇或乙醇)作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物如水合物的情况下，可以分别是半(hemi)溶剂合物或水合物、(半(semi))溶剂合物或水合物、单溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机加成盐或无机加成盐，特别是常用于药学的或用于例如分离或纯化本发明的化合物的任意药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐。
术语―药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,等人―Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可为，例如，在链或环中带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如，其具有足够碱性，例如与以下无机酸或“矿物酸”形成的酸加成盐：例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或者例如与以下有机酸形成的酸加成盐：例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、双羟萘酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙、镁或锶盐，或铝或锌盐，或衍生自氨的铵盐或衍生自以下具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐：例如，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、N,N–二甲基葡糖胺、N-乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇，或与以下具有1至20个碳原子的季铵离子的盐：例如，四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苄烷铵。
本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过很多已知方法中的任一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单一的盐或所述盐以任意比例的任意混合物。
在本文中，特别是在用于合成本发明的中间体和实施例的实验部分，当化合物以与相应的碱或酸的盐形式被提及时，由各制备和/或纯化方法得到的所述盐形式的准确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有规定，关于盐的化学名称或结构式的后缀，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，意指盐形式，所述盐形式的化学计量未明确规定。
这类似地适用于这样的情况，其中通过所述制备方法和/或纯化方法获得化学计量组成(如果定义)未知的溶剂合物(例如水合物)形式的合成中间体或实施例化合物或其盐。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可以是单一的多晶型物，或多于一种多晶型物以任意比例的混合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。本文中的术语―前药”是指这样的化合物，其本身可具有生物活性或无活性，但在体内在其停留时间期间转化成(例如通过新陈代谢或水解)本发明的化合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R1代表H、甲基、乙基、1-环丙基甲基、F、Cl或Br，其中所述甲基、乙基和1-环丙基甲基任选地被一个或多个氟原子取代。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表H、甲基、F、Cl或Br，其中所述甲基任选地被一个或多个氟原子取代。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表H、甲基、F或Cl，其中所述甲基任选地被一个或多个氟原子取代。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表甲基、F或Cl，其中所述甲基任选地被一个或多个氟原子取代。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表F、Cl或甲基。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表F或Cl。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表F。
还优选通式(I)的化合物，其中
R1代表Cl。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·H，
·卤素，
·-CN，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·-OC1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·-OC3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团(如果存在)被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基包含1个或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团(如果存在)被-C(＝O)-基团替代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R2c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·卤素，
·-CN，
·-CO2N，
·-C(O)OR5，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团(如果存在)被-C(＝O)-基团替代，
·苯基，任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·6元杂芳基，其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·H，
·卤素，特别是F、Cl或Br。
还优选通式(I)的化合物，其中
R2代表Cl或Br，特别是Cl。
还优选通式(I)的化合物，其中
R2代表Cl或Br，特别是Br。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·-CN，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·-CN，
·-C(O)N(R4)(R5)。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表-N(R4)(R5)。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2代表
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团(如果存在)被-C(＝O)-基团替代，
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2a代表
·C3-C5-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-N(R4)(R5)，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2b代表C1-C4-烷基、Cl、F或OH，其中所述C1-C4-烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5或-SO2R8，其中所述C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R2d代表C1-C4-烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代。
优选通式(I)的化合物，其中
R2代表H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、环丙基、叔丁基、丁-2-基、环丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、环戊基、环己基、1-环丙基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基甲基、1-(1-甲基环丙基)甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、4,6-二甲基吡啶-3-基、3,5-二甲基吡啶-2-基、3,6-二甲基吡啶-2-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环己-4-基、(氧杂环己-4-基)甲基、氧杂环戊-2-基、氧杂环戊-3-基、(氧杂环戊-2-基)甲基、(氧杂环戊-3-基)甲基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-环丁基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-4-基、1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基、N-乙基甲酰胺基、N-(2,2-二氟乙基)甲酰胺基、N-环丙基甲酰胺基、N-(环丙基甲基)-甲酰胺基、N-(环戊基甲基)-甲酰胺基、N,N-二甲基甲酰胺基、N-甲基-N-乙基甲酰胺基、N-环丙基-N-甲基甲酰胺基、N-(环丙基甲基)-N-甲基甲酰胺基、氮杂环丁烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、吗啉-4-羰基、4-甲基哌嗪-1-羰基、(2-氟苯基)甲酰胺基、(2-氟苯基)-N-甲基甲酰胺基、甲基氨基、乙基氨基、(丙-2-基)氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、(2,2-二氟乙基)氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、(环丙基甲基)(甲基)氨基、环丙基(乙基)氨基、(环丙基甲基)(乙基)氨基、环丁基(甲基)氨基、环丁基(乙基)氨基、环戊基(甲基)氨基、N-乙酰胺基、2,2-二氟-N-乙酰胺基、N-氧杂环己烷-4-甲酰胺基、2-甲氧基-N-乙酰胺基、2-(二甲基氨基)-N-乙酰胺基和N-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R3代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R3b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接且包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R3a代表
·C3-C5-环烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·-NH2，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R3b代表C1-C4-烷基、Cl或F。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R3c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R3d代表C1-C4-烷基、F或Cl。
优选通式(I)的化合物，其中
R3代表乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、环丙基、叔丁基、丁-2-基、环丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、环戊基、环己基、1-环丙基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基甲基、1-(1-甲基环丙基)甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙-2-基、(2S)-1-甲氧基丙-2-基、(2R)-1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、1-羟基丁-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、(2S)-羟基丙-2-基、(2R)-羟基丙-2-基、2-(吗啉-4-基)乙基、1-(吗啉-4-基)丙-2-基、(2S)-1-(吗啉-4-基)丙-2-基、(2R)-1-(吗啉-4-基)丙-2-基、4-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲基、(4-环丙基吗啉-2-基)甲基、(4-环丁基吗啉-2-基)甲基、4-(3,3,3-三氟丙基)吗啉-2-基]甲基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基、(氧杂环戊-2-基)甲基、(氧杂环戊-3-基)甲基、氧杂环己-4-基、(氧杂环己-4-基)甲基、吡咯烷-3-基、1-(2,2-二氟乙酰基)吡咯烷-3-基、(吡咯烷-3-基)甲基、1-(2,2-二氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基和2,2,2-三氟乙基，
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R4代表H或C1-C4-烷基，其任选地被OH或1至5个氟原子取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R4代表C1-C4-烷基，其任选地被OH或1至5个氟原子取代。
还优选通式(I)的化合物，其中
R4代表H。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5b取代，
·-(C1-C3-烷基)n-(4至6元杂环烷基)，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团(如果存在)被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(4至6元杂环烷基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代；
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R5c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R5a代表OH、F、Cl、C3-C5-环烷基、OC1-C4-烷基，其中所述C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH、1至5个氟原子或苯基取代，任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R5b代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R5c代表C1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R5d代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)、O和SO2，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团(如果存在)被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R6代表C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-(C1-C3-烷基)n-苯基，其在一个或多个碳原子处任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、OH或-OC1-C4-烷基的取代基取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C6-烷基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)；并且
其中所述C1-C6-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被一
个或多个F原子取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R8代表C1-C6-烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R13取代；
R9代表H或C1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R10代表F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基，其中所述C1-C4-烷基和OC1-C4-烷基任选地被1至5个氟原子取代。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R11代表H或C1-C4-烷基，并且
R12代表C1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R11和R12可与R11和R12所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R13代表F、Cl或C1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
R14代表C1-C4-烷基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物，其中
N代表0。
在第一方面的另一特别的实施方案中，本发明涵盖两个或更多个上述实施方案的组合。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物和其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，以及它们的混合物，其中
R1代表H、C1-C3-烷基或卤素，其中所述C1-C3-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R2代表
·H，
·卤素，
·-CN，
·-CO2H，
·-C(O)OR5，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·-OC1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·-OC3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R2c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代；
R2a代表
·C3-C5-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-N(R4)(R5)，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，
R2b代表C1-C4-烷基、Cl、F或OH，其中所述C1-C4-烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R2c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5或-SO2R8，其中所述C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R2d代表C1-C4-烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R3代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R3b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接且包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代，
R3a代表
·C3-C5-环烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，
R3b代表C1-C3-烷基、Cl或F；
R3c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8或-C(O)N(R4)(R5)；并且其中所述C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R3d代表C1-C4-烷基；
R4代表H或C1-C4-烷基；
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5b取代，
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R5c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
或
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)和O，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R5a代表OH、F、Cl、C3-C5-环烷基、OC1-C4-烷基，其中所述C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH、1至5个氟原子或苯基取代，任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
R5b代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基；
R5c代表C1-C4-烷基；
R5d代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基；
R6代表C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-(C1-C3-烷基)n-苯基；
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C6-烷基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)；并且
其中所述C1-C6-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被一个或多个氟原子取代；
R8代表C1-C3-烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R13取代；
R9代表H或C1-C3-烷基；
或
R8和R9可与R8和R9所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自NH、N(R14)或O的杂原子或含杂原子的基团；
R10代表F、Cl、C1-C3-烷基或OC1-C3-烷基；
R11代表H或C1-C3-烷基；
R12代表C1-C4-烷基；
或
R11和R12可与R11和R12所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自NH、N(R14)或O的杂原子或含杂原子的基团；
R13代表F、Cl或C1-C3-烷基；
R14代表C1-C3-烷基；
n代表0。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖前述通式(I)的化合物和其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，以及它们的混合物，其中
R1代表H、F、Cl、Br或甲基；
R2代表
·H，
·Br，
·-CN，
·-CO2H，
·-C(O)OR5，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·C1-C4-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C6-环烷基，
·5至6元杂环烷基，其中所述5至6元杂环烷基包含1个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R2c)或O，
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1个含杂原子的基团N(R2c)，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·6元杂芳基，其包含1个N且任选地被1个取代基R2d取代；R2a代表
·F，
·OH，
·O(R6)，
·N(R4)(R5)，
·6元杂环烷基，其包含1个O原子；
R2c代表甲基、环丁基、-C(O)R5、-C(O)OR5或-SO2R8；
R2d代表甲基；
R3代表
·C1-C5-烷基，其任选地被1个取代基R3a取代，
·C4-C5-环烷基，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接且包含1个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R3c)或O，
R3a代表
·环丙基，
·OH，
·O(R6)，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·5至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)或O，
R3c代表甲基、环丁基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)；
R4代表H或甲基；
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至2个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C5-环烷基，
·苯基，其任选地被1个取代基R5d取代，或
·5元杂芳基，其包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N或NH；
或
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N(R14)或O；
R5a代表OH、F、环丙基或甲氧基，其中所述甲氧基任选地被苯基取代；
R5d代表F；
R6代表甲基或CH2-苯基；
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C3-烷基，其任选地被1至3个F取代，或
·C3-C4-环烷基；
R8代表
·C1-C3-烷基，其在一个碳原子处任选地被1至3个取代基R13取代；
R12代表C1-C4-烷基；
R13代表F；
R14代表甲基；
n代表0。
本发明涵盖上述本发明通式(I)的化合物的任一实施方案或方面中的任意子组合。
本发明涵盖制备本发明通式(I)的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分所述的步骤。
本发明通式(I)的化合物可根据以下方案1至14进行制备。下文所述的方案和步骤示例性说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线，而不意图是限制性的。本领域技术人员清楚的是，如方案1至14所示出的转化顺序可以多种方式进行修饰。因此，这些方案中所示出的转化顺序不意图是限制性的。此外，取代基R1、R2或R3中任一个的相互转化都可以在示例性的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以为例如引入保护基团、裂解保护基团、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员所众所周知的。具体的实施例将在后面的段落中描述。
如本领域技术人员所理解的，原料可商购获得或可以根据可从公共领域获得的方法制备。实验部分描述了具体的实施例。
方案1至14描述了12种制备通式(I)化合物的路线。
本发明通式(I)的化合物的合成
具有如通式(I)所定义的R1、R2或R3的含义的通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的方法，根据方案1所述的通用步骤由式(II)的合成子开始合成。
在0℃至50℃的温度下，将通式(II)的伯胺或其盐与通式(III)的丙烯酸烷基酯(例如丙烯酸乙酯)在质子溶剂(如乙醇)中进行一锅法共轭加成，然后在通常室温至100℃的温度下，与通式(IV)的草酸二烷基酯(例如草酸二甲酯，其中ALK＝甲基；或草酸二乙酯，其中ALK＝乙基)在碱(例如乙醇钠)中进行酰胺化，然后在室温至100℃的温度下在酸性水溶液(通常为盐酸)条件下进行Dieckmann环化，得到通式(V)的环状β-酮酯。
在室温至140℃的温度(通常为120℃)下，将通式(V)的化合物与通式(VI)的5-氨基-1H-吡唑在冰醋酸中进行环缩合，得到通式(VII)的化合物。在室温至120℃的温度(通常为100℃)下，将通式(VII)的化合物与通式(VIII)的卤代乙酸烷基酯(如溴乙酸乙酯或溴乙酸叔丁酯)在碱(如碳酸钾)和非质子溶剂(如乙腈或DMF)的存在下进行化学选择性N-烷基化，得到通式(IX)的酯化合物。
在10℃至80℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)中，通过加入碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)的水溶液，将通式(IX)的化合物(其中ALK＝Me或Et)进行酯基皂化，在酸性反应后处理(例如使用盐酸水溶液)之后，得到通式(X)的相应羧酸。在0℃至30℃的温度下，将通式(IX)的化合物(其中ALK＝tBu)在酸性条件下(例如在二氯甲烷和三氟乙酸中)进行酯基皂化，在反应混合物浓缩后也得到通式(X)的相应羧酸。
可通过本领域技术人员已知的方法使式(X)的羧酸与通式(XI)的伯胺反应，得到通式(I)的化合物。该反应得以进行，是因为例如使用以下试剂使式(X)的羧酸活化：例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-[(二甲基氨基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HATU)或丙基磷酸酐(T3P)。例如，在-30℃至+80℃的温度下，在合适的通式(XI)的2-氨基吡啶和叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、THF或二甲基亚砜)中，使用HATU进行反应。
还可以在-30℃至+80℃的温度下，在合适的通式(XI)的2-氨基吡啶和叔胺(如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在吡啶或惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中，使用无机酰氯(如五氯化磷、三氯化磷或亚硫酰氯)或有机酰氯(如草酰氯)将通式(X)的羧酸转化为相应的羧酰氯，然后转化成通式(I)的目标化合物。
方案1
Figure BDA0002555994570000481
或者，通式(V)的环状β-酮酯可以通过以下方法分步制备：制备和分离氨基取代的β-丙氨酸酯(IIIb)，然后在室温至100℃的温度下，使其与通式(IV)的草酸二烷基酯在碱(如乙醇钠)中反应，任选地在室温至100℃的温度下，在酸性水溶液(通常为盐酸)条件下进行Dieckmann环化，如方案1a所示。
氨基取代的β-丙氨酸酯(IIIb)可以通过以下两种方法之一制备：在0℃至50℃的温度下，将通式(II)的伯胺或其盐与通式(III)的丙烯酸烷基酯进行Michael加成；或者，在室温至50℃的温度下，在质子溶剂混合物(例如二氯甲烷/甲醇/乙酸)中，使通式(IIIa)的β-丙氨酸酯或其盐与合适的通式(IIa)的醛在还原剂的存在下进行还原胺化，其中R3为CH2-R3’。
方案1a
Figure BDA0002555994570000491
在方案2中所示的另一种方法中，通式(XIII)的化合物可通过以下方法获得：在5℃至30℃的温度下，在有机碱(如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，使合适的通式(XI)的2-氨基吡啶与通式(XII)的α-卤代-卤代乙酸酯在合适的溶剂(如二氯甲烷)中进行反应。在室温至120℃的温度(通常为100℃)下，在碱(如碳酸钾)和非质子溶剂(如乙腈或DMF)的存在下，将通式(VII)的化合物与通式(XIII)的卤代乙酰胺进行化学选择性N-烷基化，得到通式(I)的化合物。
方案2
Figure BDA0002555994570000492
通式(II)的原料可以商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法由相应的醇合成。例如，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(如三乙胺)的存在下，使用对甲苯磺酰氯活化相应的醇，然后在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中用叠氮化钠置换，得到等量的叠氮化物，然后在溶剂如乙醇、乙酸乙酯或其混合物中，可将所述叠氮化物在钯催化剂的存在下用氢进行还原，从而得到所需的通式(II)的胺。在另一种方法中，邻苯二甲酰亚胺保护的胺可通过以下方法引入：在0℃至室温的温度下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在碱(如三甲胺)和偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，使相应的醇与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应。然后在60℃至90℃的温度下，在乙醇中，用水合肼裂解邻苯二甲酰胺保护基团，得到所需的通式(II)的胺。
通式(VI)的5-氨基-1H-吡唑原料可以商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法获得，如方案3所示。由式(XIV)的合成子可以得到通式(VI)的5-氨基-1H-吡唑。在0℃至80℃的温度下，在碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在非质子溶剂(如四氢呋喃或乙腈)中，将乙腈反应物添加到通式(XIV)的烷基酯，得到通式(XV)的化合物。在60℃至90℃的温度下，将通式(XV)的化合物和水合肼在乙醇中进行环化，得到所需的通式(VI)的5-氨基-1H-吡唑。
或者，在溶剂如乙醇、乙酸乙酯或其混合物中，在钯催化剂的存在下，可用氢气还原通式(XVI)的5-硝基-1H-吡唑，获得所需的通式(VI)的5-胺-1H-吡唑。
方案3
Figure BDA0002555994570000501
通式(VII)的化合物(其中R2和R3的含义如通式(I)所定义)可以通过本领域技术人员已知的方法，根据方案4中描述的通用步骤，由通式(XVII)的化合物(其中R2＝溴)合成。在40℃至110℃的温度下，在合适的溶剂(例如甲苯)、碱(如碳酸钾或碳酸铯)和催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))中，将通式(XVII)的化合物(其中R2＝溴)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷进行Stille反应，得到通式(XVIII)的酮。随后，在0℃至室温的温度下，在合适的溶剂(如四氢呋喃)中，用Grignard试剂(例如甲基溴化镁)进行处理，得到通式(VII)的中间体，其中R2是叔醇。
方案4
Figure BDA0002555994570000511
在方案4中，通式(VII)代表中间体，其中R2为叔醇基团。
通式(I)的化合物(其中R1-R3的含义如通式(I)中所定义)可以通过本领域技术人员已知的方法，根据方案5所描述的通用步骤，由通式(XIX)的化合物(其中R2＝溴化物)开始合成。通式(XX)的化合物可以通过以下方法获得：在40℃至110℃的温度下，在适合的溶剂(如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)、碱(如三甲胺或二异丙基乙胺)和催化剂配体混合物(如乙酸钯(II)/三叔丁基磷四氟硼酸钯)中，将通式(XIX)的溴化物与甲酸苯酯通过热源加热(thermal heating)或微波辐射进行反应。在0℃至80℃的温度下，通式(XX)的苯酯可以在适合的非质子溶剂(如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中通过与通式(XXI)的胺进行反应而转化成相应的通式(I)的酰胺(其中R2＝-C(O)N(R4)(R5))。
方案5
Figure BDA0002555994570000512
在方案5中，通式(XXI)代表H-N(R4)(R5)，并且在通式(I)中，R2代表-C(O)N(R4)(R5)。
此外，如方案6所示，在0℃至60℃的温度下，通式(XX)的苯酯可以在非质子溶剂或溶剂混合物(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中与适当的还原剂(例如硼氢化钠)进行反应而得到通式(I)的醇化合物，其中R2＝-CH2OH。
方案6
Figure BDA0002555994570000521
在方案6中，通式(I)的R2代表-CH2OH。
通式(XIX)的化合物(其中R2＝溴)也可以通过本领域技术人员已知的方法进行反应而形成新的通式(I)的化合物，如方案7所示。在40℃至110℃的温度下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺)、碱(如碳酸钾或碳酸铯)和催化剂(例如[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或四(三苯基膦)-钯(0))中，将通式(XIX)的化合物(其中R2＝溴)与通式(XXII)的硼酸(其中R2＝任选取代的苯基或5至6元杂芳基)通过热源加热或微波辐射进行反应。或者，可在反应中使用硼酸的相应频哪醇酯。
方案7
Figure BDA0002555994570000522
在方案7中，通式(I)的R2代表任选取代的苯基或任选取代的5至6元杂芳基。
如方案8所示，通式(I)的化合物(其中R2＝CN)可以通过以下方法获得：在80℃至140℃的温度下，在合适的溶剂(如N,N-二甲基乙酰胺)与催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和配体(如1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)中，使通式(XIX)的溴化物与氰化锌进行反应。
方案8
Figure BDA0002555994570000531
在方案8中，通式(I)的R2代表CN。
通式(I)的化合物(其中R2＝-N(R4)(R5))可以通过通式(XIX)的溴化物在Buchwald-Hartwig条件下进行反应而得到，如方案9所示。例如，在40℃至110℃的温度下，在合适的溶剂(如1,4-二氧六环或甲苯)、碱(如双(三甲基硅基)氨基锂或叔丁醇钠)、催化剂(如双(二亚苄基丙酮)钯(0)或[(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II))和配体(如2-(二叔丁基膦)-2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-联苯或1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁)中，可将通式(XIX)的溴化物与通式(XXI)的胺(其中R2＝-N(R4)(R5))进行反应。
方案9
Figure BDA0002555994570000532
在方案9中，通式(XXI)代表H-N(R4)(R5)，并且在通式(I)中，R2代表-N(R4)(R5)。
在方案10中，通式(XIX)的溴化物可以与杂环烯基或杂双环烯基硼酸或硼酸酯[为了说明，示出了通式(XXIV)的二氧杂硼杂环戊烷]在方案7所示的条件下进行反应而获得通式(I)的化合物，其中R15和R16一起形成任选取代的5至6元杂环烯基或6至9元杂双环烯基部分。此外，在室温下，在合适的溶剂(如乙醇或乙酸乙酯，或其混合物)与催化剂(如钯碳)中，通式(I)的化合物(其中R15和R16一起形成5至6元杂环烯基或6至9元杂双环烯基部分)可以在氢气气氛下进行还原成新的通式(I)的化合物，其中R15和R16一起形成任选取代的5至6元杂环烷基或6至9元杂双环烷基部分。
方案10
Figure BDA0002555994570000541
在方案10中，通式(I)的R2代表任选取代的5至6元杂环烯基、任选取代的4至6元杂环烷基或任选取代的6至9元杂双环烷基。
通式(I)的化合物(其中R2＝C(O)N(R4)(R5))也可以根据方案11中所示的路线合成。在室温至140℃的温度下(通常为120℃)，将通式(V)的化合物(其中ALK1＝C1-C6-烷基(例如甲基或乙基))和通式(XXVII)的5-氨基-1H-吡唑(其中ALK2＝C1-C6-烷基)在冰醋酸中进行环缩合，得到通式(XXVIII)的化合物。在10℃至80℃的温度下，将通式(XXVIII)的化合物在合适的溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)中通过加入碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)的水溶液进行酯基皂化，在酸性反应后处理之后(例如使用盐酸水溶液)得到相应的通式(XXIX)的羧酸。在室温至120℃的温度下(通常为100℃)，将通式(XXIX)的化合物与通式(XII)的卤代乙酸烷基酯在碱(如碳酸钾)和非质子溶剂(如乙腈或DMF)的存在下进行区域选择性N-烷基化反应，得到通式(XXX)的羧酸中间体。式(XXX)的羧酸可以通过上文所述的方法与通式(XXI)的伯胺或仲胺反应，得到通式(I)的化合物。
通过扩展，可以改变反应步骤顺序，使通式(XXIX)的羧酸化合物可首先在酰胺形成条件下与通式(XXI)的伯胺或仲胺反应，然后在碱存在下与通式(XII)的卤代乙酸烷基酯反应，得到通式(I)的化合物。
方案11
Figure BDA0002555994570000551
在方案11中，通式(I)的R2代表-C(O)N(R4)(R5)，ALK1,2代表C1-C6-烷基。
方案12示出了合成通式(I)的化合物(其中R2＝C(O)N(R4)(R5))的替代策略。在室温至120℃的温度下(通常为100℃)，将通式(XXVIII)的化合物与溴乙酸叔丁酯在碱(如碳酸钾)和非质子溶剂(如乙腈或DMF)的存在下进行N-烷基化反应，得到通式(XXXI)的酯化合物。在0℃至30℃的温度下，将通式(XXXI)的化合物在酸性条件下(例如在二氯甲烷和三氟乙酸中)进行酯基皂化，在反应混合物浓缩后得到相应的通式(XXXII)的羧酸。通式(XXXII)的羧酸可以通过上文所示的方法与通式(XI)的2-氨基吡啶反应，得到通式(XXXIII)的化合物。在三甲基铝的存在下，在合适的溶剂(例如1,2-二氯乙烷或甲苯)中，将通式(XXXIII)的化合物与通式(XXI)的伯胺或仲胺通过热源加热或微波辐射在50℃至120℃的温度下进行反应，得到相应的通式(I)的化合物，其中R2＝-C(O)N(R4)(R5)且ALK3＝C1-C6-烷基。
方案12
Figure BDA0002555994570000561
在方案12中，通式(I)的R2代表-C(O)N(R4)(R5)，ALK3代表C1-C6-烷基。
通式(I)的化合物可通过本领域技术人员进一步反应形成新的通式(I)的化合物，如方案13所示。通式(XXXIV)的醇可以通过本领域技术人员转化为合适的离去基团(LG)来进行活化，所述离去基团(LG)为例如卤化物(如氯、溴或碘)或甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。例如，在0℃至100℃的温度下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中且在碱(如N,N-二异丙基胺、三乙胺或咪唑)的存在下，通过加入亚硫酰氯、CBr4/PPh3、I2/PPh3、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐而获得通式(XXXV)的化合物。在0℃至120℃的温度下，在碱(如碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基胺或三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中，使用通式(XXI)的胺置换通式(XXXV)的化合物的离去基团(LG)，得到通式(I)的化合物，其中R2为-CH2N(R4)(R5)。
方案13
Figure BDA0002555994570000562
在方案13中，通式(I)的R2代表-CH2N(R4)(R5)。
通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员进一步反应形成新的通式(I)的化合物，如方案14所示。在室温下，在氢气的存在下，在合适的溶剂(如乙酸)中，通式(XXXVI)的化合物(相当于通式(I)的化合物，其中R3为苄氧基烷基(例如-CH2CH2OCH2Ph))可以使用钯催化剂(如钯碳)进行苄基脱保护而得到通式(XXXVII)的化合物(相当于通式(I)的化合物，其中R3是-CH2CH2OH)。通式(I)的化合物(其中R3为-CH2CH2N(R4)(R5))可通过以下方法合成：在-78℃至0℃的温度下，在适当的非质子溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如吡啶)的存在下，通过活化通式(XXXVII)的化合物的相应醇(例如使用三氟甲磺酸酐)而得到通式(XXXVIII)的化合物。在-10℃至60℃的温度下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中，使用通式(XXXIX)的胺置换三氟甲磺酸酯基团，得到通式(I)的化合物，其中R3为-CH2CH2N(R4)(R5)。
方案14
Figure BDA0002555994570000571
在方案14中，通式(I)的R3代表-CH2CH2N(R4)(R5)。通式(XXXVI)相当于其中R3代表-CH2CH2OCH2Ph的通式(I)。通式(XXXVII)相当于其中R3代表-CH2CH2OH的通式(I)。
通式(I)的化合物(其中R2或R3含有碳酸叔丁酯保护的胺)可通过在酸(例如盐酸或三氟乙酸)的存在下在合适的溶剂(如二氯甲烷或1,4-二氧六环)中处理而反应生成新的通式(I)的化合物，其中R2或R3含有伯胺或仲胺或其盐。此外，通过本领域技术人员已知的方法，通式(I)的化合物(其中R2或R3含有伯胺或仲胺或其盐)可通过使胺部分与羧酸、酰氯、磺酰氯、烷基卤化物、醛或酮反应而进一步转化为新的化合物，得到通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3的含义如通式(I)所定义。
可以通过本领域技术人员已知的任意方法，将本发明的通式(I)的化合物转化成如本文所述的任意盐，优选药学上可接受的盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任意方法，将本发明通式(I)的化合物的任意盐转化成游离化合物。
如果得到数据的支持，则本发明的通式(I)的化合物表现出有价值的药理作用谱和药代动力学特征，而这两者都是无法预测的。出乎意料地发现，本发明的化合物有效地和选择性地抑制P2X3，因此，所述化合物可用于治疗或预防疾病，优选人类和动物的神经性障碍。
因此，本发明通式(I)的化合物可用于治疗或预防下列疾病：
·与泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难；与子宫内膜异位症相关的增生；盆腔过敏；与子宫肌瘤相关的疼痛和不适；
·与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如膀胱容量减小、排尿频率增加、急性尿失禁、应力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱活动过度症和与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别为增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏[Ford 2014,purines 2014,abstractbookp15]；
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛，由于创伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或障碍相关的疼痛；
·癫痫，部分性和全身性癫痫；
·呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[Ford 2013,EuropeanRespiratory Society Annual Congress 2013]、哮喘[Ford 2014,8th Pain&MigraineTherapeutics Summit]、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
·胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道胀气、克罗恩病等；
·神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
·心肌梗塞、血脂异常症；
·选自下述的与疼痛相关的疾病或障碍：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎[Ford 2014,8th Pain&Migraine TherapeuticsSummit]、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化。本发明还提供治疗以下疾病和障碍的方法：
·与泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难；与子宫内膜异位症相关的增生；盆腔过敏；与子宫肌瘤相关的疼痛和不适；
·与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如膀胱容量减小、排尿频率增加、急性尿失禁、应力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱活动过度症和与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别为增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏[Ford 2014,purines 2014,abstract bookp15]；
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛，由于创伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或障碍相关的疼痛；
·癫痫，部分性和全身性癫痫；
·呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[Ford 2013,EuropeanRespiratory Society Annual Congress 2013]、哮喘[Ford 2014,8th Pain&MigraineTherapeutics Summit]、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
·胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道胀气、克罗恩病等；
·神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
·心肌梗塞、血脂异常症；
·选自下述的与疼痛相关的疾病或障碍：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎[Ford 2014,8th Pain&Migraine TherapeuticsSummit]、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化。
这些疾病和障碍已经在人类中得到很好的表征，但在其它哺乳动物中也以类似的病因存在，并且可以通过给予本发明的药物组合物进行治疗。
本文中所使用的术语―治疗(treating)”或―治疗(treatment)”以常规方式使用，例如管理或护理受试者以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或障碍如妇科疾病的症状。
本发明的化合物可特别用于疾病的治疗和预防(prevention)(即预防(prophylaxis))，特别是用于以下疾病：
·与泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难；与子宫内膜异位症相关的增生；盆腔过敏；与子宫肌瘤相关的疼痛和不适；
·与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如膀胱容量减小、排尿频率增加、急性尿失禁、应力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱活动过度症和与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别为增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏[Ford 2014,purines 2014,abstract bookp15]；
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛，由于创伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或障碍相关的疼痛；
·癫痫，部分性和全身性癫痫；
·呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[Ford 2013,EuropeanRespiratory Society Annual Congress 2013]、哮喘[Ford 2014,8th Pain&MigraineTherapeutics Summit]、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
·胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道胀气、克罗恩病等；
·神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
·心肌梗塞、血脂异常症；
·选自下述的与疼痛相关的疾病或障碍：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎[Ford 2014,8th Pain&Migraine TherapeuticsSummit]、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，特别是神经性障碍。
本发明化合物的药物活性可以通过其作为P2X3拮抗剂的活性来进行解释。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防以下疾病的用途：
·与泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难；与子宫内膜异位症相关的增生；盆腔过敏；与子宫肌瘤相关的疼痛和不适；
·与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如膀胱容量减小、排尿频率增加、急性尿失禁、应力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱活动过度症和与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别为增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏[Ford 2014,purines 2014,abstract bookp15]；
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛，由于创伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或障碍相关的疼痛；
·癫痫，部分性和全身性癫痫；
·呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
·胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道胀气、克罗恩病等；
·神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
·心肌梗塞、血脂异常症；
·选自下述的与疼痛相关的疾病或障碍：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病，特别是神经性障碍，特别是妇科疾病、尿路疾病状态、呼吸系统疾病和与疼痛相关的疾病或障碍的用途。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，在治疗或预防疾病，特别是神经性障碍，特别是妇科疾病、尿路疾病状态、呼吸系统疾病和与疼痛相关的疾病或障碍的方法中的用途。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于制备用于预防或治疗疾病，特别是神经性障碍，特别是妇科疾病、尿路疾病状态、呼吸系统疾病和与疼痛相关的疾病或障碍的药物组合物，优选药剂的用途。
根据另一个方面，本发明涵盖一种治疗或预防疾病，特别是神经性障碍，特别是妇科疾病、尿路疾病状态、呼吸系统疾病和与疼痛相关的疾病或障碍的方法，所述方法使用有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
根据另一个方面，本发明涵盖药物组合物，特别是药剂，其包含如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用制备适当剂型的这种药物组合物的常规方法步骤。
本发明还涵盖药物组合物，特别是药剂，其包含至少一种本发明的化合物、常规地连同一种或多种药学上合适的赋形剂；以及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可具有全身和/或局部活性。为此，它们可以适当的方式给药，例如，通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳道或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以适当的给药形式给药。
对于口服给药，可将本发明的化合物配制成本领域中已知的剂型，其以快速和/或改进的方式递送本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口服崩解片剂、膜/薄片、膜/冻干物、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。可将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解的形式引入到上述剂型中。
肠胃外给药可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行。适用于肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干物或无菌粉末的形式进行注射和输液的制剂。
适用于其他给药途径的实例为：用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼膏、洗眼液、眼用嵌入剂、滴耳剂、耳喷剂、耳粉剂、洗耳剂(earrinses)、耳塞；阴道胶囊、水悬浮剂(洗剂、振荡混合物(mixturae agitandae))、亲脂悬浮剂、乳剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(如贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
可将本发明的化合物以所述给药形式引入。这可以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂进行混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括：
·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如
Figure BDA0002555994570000671
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如
Figure BDA0002555994570000672
))，
·软膏基质(如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性油膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、固体脂肪)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(如
Figure BDA0002555994570000681
)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如
Figure BDA0002555994570000682
)、聚氧亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如
Figure BDA0002555994570000683
)、聚氧亚乙基脂肪酸甘油酯(如
Figure BDA0002555994570000684
)、聚氧亚乙基脂肪酸酯、聚氧亚乙基脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(如
Figure BDA0002555994570000685
)，
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如
Figure BDA0002555994570000686
)；海藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠(例如，
Figure BDA0002555994570000687
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，
Figure BDA0002555994570000688
))，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如，
Figure BDA0002555994570000689
))，
·包衣材料(例如糖、虫漆)和快速或以改性的方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA00025559945700006810
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA00025559945700006811
))，
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA00025559945700006812
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA00025559945700006813
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透促进剂，
·稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
·矫味剂、甜味剂、味道和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、常规地连同一种或多种药学上合适的赋形剂，以及根据本发明的所述药物组合物的用途。
根据另一方面，本发明涵盖药物结合物，特别是药剂，其包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防下列疾病：
·与泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难；与子宫内膜异位症相关的增生；盆腔过敏；与子宫肌瘤相关的疼痛和不适；
·与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如膀胱容量减小、排尿频率增加、急性尿失禁、应力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱活动过度症和与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别为增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏[Ford 2014,purines 2014,abstract bookp15]；
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛，由于创伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或障碍相关的疼痛；
·癫痫，部分性和全身性癫痫；
·呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[Ford 2013,EuropeanRespiratory Society Annual Congress 2013]、哮喘[Ford 2014,8th Pain&MigraineTherapeutics Summit]、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
·胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道胀气、克罗恩病等；
·神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
·心肌梗塞、血脂异常症；
·选自下述的与疼痛相关的疾病或障碍：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎[Ford 2014,8th Pain&Migraine TherapeuticsSummit]、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化。特别是，本发明涵盖药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是上文定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种用于治疗或预防下列疾病的其他活性成分：
-与泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
-妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难；与子宫内膜异位症相关的增生；盆腔过敏；与子宫肌瘤相关的疼痛和不适；
-与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如膀胱容量减小、排尿频率增加、急性尿失禁、应力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱活动过度症和与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别为增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏[Ford 2014,purines 2014,abstract book p15]；
-疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛，由于创伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或障碍相关的疼痛；
-癫痫，部分性和全身性癫痫；
-呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[Ford2013,EuropeanRespiratory Society Annual Congress2013]、哮喘[Ford 2014,8th Pain&MigraineTherapeutics Summit]、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
-胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道胀气、克罗恩病等；
-神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
-心肌梗塞、血脂异常症；
-选自下述的与疼痛相关的疾病或障碍：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎[Ford 2014,8th Pain&Migraine TherapeuticsSummit]、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、咳嗽综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化。
本发明中的术语“结合物”如本领域技术人员已知的方式使用，所述结合物可以是固定的结合物、非固定的结合物或试剂盒。
本发明中的―固定的结合物”如本领域技术人员已知的方式使用，并且定义为这样的结合物，其中例如第一活性成分(如一种或多种本发明通式(I)的化合物)和另一活性成分一起以一个单元剂量或一个单一实体存在。―固定的结合物”的一个实例是一种药物组合物，其中第一活性成分和另一活性成分以混合物的形式存在以同时给药，例如在制剂中。―固定的结合物”的另一个实例是一种药物结合物，其中第一活性成分和另一活性成分以一个单元而不以混合物的形式存在。
本发明中的非固定的结合物或―试剂盒”如本领域技术人员已知的方式使用，并且定义为这样的结合物，其中第一活性成分和另一活性成分以多于一个单元的形式存在。非固定的结合物或试剂盒的一个实例为其中第一活性成分和另一活性成分单独存在的结合物。非固定的结合物或试剂盒的成分可以单独、依次、同时、并行地或按时间交错给药。
本发明的化合物可以作为单独药剂或与一种或多种其他药学活性成分结合给药，其中该结合不造成不可接受的不良反应。本发明还涵盖所述药物结合物。例如，本发明的化合物可以与已知的适应症试剂结合。
本发明的化合物可以作为单独药剂或与一种或多种其他药剂结合给药，其中该结合不造成不可接受的不良反应。本发明还涉及所述结合物。
例如，本发明的化合物可以与已知的激素治疗剂结合。
特别地，本发明的化合物可以与选择性孕酮受体调节剂(SPRM)或激素避孕药结合给药或作为复方给药。SPRM和激素避孕药可以通过口服、皮下、经皮、子宫内或阴道内途径给药，例如作为联合口服避孕药(COC)或仅含孕激素的药丸(POP)或含激素的装置如植入物、贴剂或阴道环。
COC包括但不限于避孕丸或包括雌激素(雌二醇)和孕激素(孕酮)的组合的避孕方法。雌激素部分在大多数COC乙炔雌二醇中。一些COC含有雌二醇或戊酸雌二醇。
所述COC含有孕激素异炔诺酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸炔诺醇、甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地诺孕素或乙酸诺美孕酮。
避孕药包括例如但不限于Yasmin、Yaz，其均含有乙炔雌二醇和屈螺酮；含有左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的Microgynon或Miranova；含有乙炔雌二醇和去氧孕烯的Marvelon；含有乙炔雌二醇和地诺孕素的Valette；含有乙炔雌二醇和乙酸氯地孕酮的Belara和Enriqa；含有戊酸雌二醇和地诺孕素作为活性成分的Qlaira；以及含有雌二醇和诺美孕酮的Zoely。
POP是仅含有合成孕激素(孕酮)并且不含雌激素的避孕药。它们俗称迷你药丸。
POP包括但不限于含有去氧孕烯的Cerazette；含有左炔诺孕酮的Microlut和含有炔诺酮的Micronor。
其他仅有孕激素的形式是子宫内装置(lUD)，例如含有左炔诺孕酮的曼月乐或血管注射剂，例如含有乙酸甲羟孕酮的Depo-Provera，或植入物，例如含有依托孕烯的Implanon。
具有避孕作用并适合与本发明的化合物结合的其它含有激素的装置是阴道环，如含有乙炔雌二醇和依托孕烯的Nuvaring，或诸如避孕贴剂的透皮系统，例如含有乙炔雌二醇和孕二烯酮的Ortho-Evra或Apleek(Lisvy)。
本发明的一个优选的实施方案是将通式(I)的化合物与上文所述的COC或POP或其它仅含孕激素的形式以及阴道环或避孕贴剂结合给药。
本发明的化合物可与治疗剂或活性成分结合，所述治疗剂或活性成分已被批准或仍在开发中以用于治疗和/或预防与P2X3受体相关的疾病或由P2X3受体介导的疾病。
为了治疗和/或预防尿路疾病，本发明的化合物可以与可在下列适应症中作为治疗剂应用的任何物质结合或作为复方给药：
与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症例如减小的膀胱容量、增加的排尿频率、急性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射抗性；膀胱活动过度症以及与膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频、夜尿症、尿急或急性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏。
为了治疗和/或预防膀胱活动过度症以及与膀胱活动过度症相关的症状，独立地或除行为疗法(如饮食、生活方式或膀胱训练)外，可将本发明的化合物与抗胆碱能药(如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、索利那新、达非那新、曲司氯铵、弗斯特罗定)、β-3激动剂(如米拉贝隆)、神经毒素(如onabutoumtoxin A)或抗抑郁药(如丙咪嗪、度洛西汀)结合或作为复方给药。
为了治疗和/或预防间质性膀胱炎，独立地或除行为疗法(如饮食、生活方式或膀胱训练)外，可将本发明的化合物与戊聚糖(如硫酸戊聚糖钠)、NSAIDS(非甾体抗炎药)或非选择性NSAIDS(如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、茚甲新)，以及Cox-2选择性NSAIDS(如帕瑞考昔、依托考昔、塞来昔布)、抗抑郁药(如阿米替林、丙咪嗪)或抗组胺药(如氯雷他定)结合或作为复方给药。
为了治疗和/或预防妇科疾病，本发明的化合物可以与可在下列适应症中作为治疗剂应用的任何物质结合或作为复方给药：
痛经，包括原发性和继发性痛经；性交痛；子宫内膜异位症；与子宫内膜异位症相关的疼痛；与子宫内膜异位症相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或排便困难。
为了治疗和/或预防痛经(包括原发性和继发性痛经)；性交痛；子宫内膜异位症和与子宫内膜异位症相关的疼痛，可将本发明的化合物与疼痛药物特别是NSAIDS(如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、茚甲新)；以及Cox-2选择性NSAIDS(如帕瑞考昔、依托考昔、塞来昔布)结合或作为复方给药；或与排卵抑制治疗特别是如上所述的COC或避孕贴剂如Ortho-Evra或Apleek(Lisvy)结合；或与孕激素如地诺孕素(Visanne)结合；或与GnRH类似物特别是GnRH激动剂和拮抗剂(例如亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克、加尼瑞克、地加瑞克结合；或与雄激素：达那唑结合。
为了治疗和/或预防与疼痛、或疼痛综合征相关的疾病，本发明的化合物可以与可在下列适应症中作为治疗剂应用的任何物质结合或作为复方给药：
与疼痛相关的疾病或障碍如痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)和关节炎(如骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变。
本发明的化合物可以与旨在治疗炎性疾病、炎性疼痛或一般疼痛病症的其它药理学试剂和化合物结合。
除了已经被批准并已上市的已知药物之外，可将本发明的化合物与PTGES(前列腺素E合酶)的抑制剂、与IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶4)的抑制剂以及与前列腺素EP4受体(前列腺素E2受体4)的拮抗剂结合给药。
特别地，可将本发明的化合物与旨在治疗炎性疾病、炎性疼痛或一般疼痛病症和/或干扰子宫内膜异位增生和子宫内膜异位症相关症状的药理性子宫内膜异位症药物(即Aldo-keto还原酶1C3(AKR1C3)的抑制剂)和催乳素受体的功能性阻断抗体结合给药。
为了治疗和/或预防慢性咳嗽和与慢性咳嗽相关的症状，可将本发明的化合物与下列试剂结合或作为复方给药：止咳剂(如右美沙芬、苯佐那酯、可待因或氢可酮)；治疗嗜酸性支气管炎、COPD或哮喘的吸入剂(如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、茶碱、溴化异丙托品、孟鲁司特或沙丁胺醇)；诸如用于治疗胃酸反流的质子泵抑制剂的药物(例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁)；以及促进剂(如甲氧氯普胺)；经鼻的或局部的糖皮质激素(如氟替卡松或莫米松或曲安奈德)；或口服抗组胺药(如氯雷他定、非索非那定或西替利嗪)。
本发明的化合物可与用于治疗、预防或管理癌症的其他药理学试剂和化合物结合。
特别地，可将本发明的化合物与下列试剂结合给药：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗、阿仑棒酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、anethole dithiolethione、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿加来必(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博莱霉素、硼替佐米、布舍瑞林、伯舒替尼、色瑞替尼(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、狄诺塞麦、地普奥肽、地洛瑞林、右丙亚胺、二溴螺氯铵、卫康醇、双氯酚酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌酮、屈大麻酚、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀δ、依铂、艾瑞布林、厄洛替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美司坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆布酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞胺、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸盐、甲基强的松龙、甲基睾酮、甲酪氨酸、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝基可润、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、氧可酮、羟甲烯龙、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗剂、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧PEG-依泊汀β)、派姆单抗、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、沙培林、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多聚糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、丙亚胺、refametinib、瑞格非尼、利塞膦酸、羟乙膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、沙妥莫单抗、肠促胰液素、普罗文奇(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉菲尼、司坦唑醇、链脲佐菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝[99mTc]巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉莫斯特+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素-α、硫鸟嘌呤、塔西单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、反胺苯环醇、曲妥珠单抗、trastuzumab emtansine、苏消安、维甲酸、三氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲洛磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微珠、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
此外，本发明的化合物可与众所周知的用于治疗癌症相关的疼痛和慢性疼痛的活性成分结合。这类结合物包括但不限于NSAIDS(非选择性NSAIDS如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、酮洛芬和茚甲新；以及Cox-2选择性NSAIDS如帕瑞考昔、依托昔布和塞来昔布)，步骤II阿片类，如磷酸可待因、右丙氧芬、二氢可待因、曲马多，步骤III阿片类，如吗啡、芬太尼、丁丙诺啡、羟吗啡酮、羟考酮和氢吗啡酮；以及用于治疗癌症疼痛的其他药物，如类固醇，如地塞米松和甲基泼尼松龙；二膦酸盐如羟乙膦酸钠、氯膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐；三环抗抑郁药如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪和多塞平；I类抗心律失常药如美西律和利多卡因；抗惊厥药如卡马西平；加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、托吡酯、阿普唑仑、地西泮、氟西泮、戊巴比妥和苯巴比妥。
试验部分
使用购自ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在某些情况下，使用市售试剂的公认名称来替代ACD/Name生成的名称。
下表列出了本段落和实施例部分中使用的缩写，但在正文中未对其进行解释。对于技术人员而言，其他缩写具有其本身惯用的含义。
Figure BDA0002555994570000801
Figure BDA0002555994570000811
Figure BDA0002555994570000821
对于技术人员而言，其他缩写具有其本身惯用的含义。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例进行说明，但这些实施例不意图以任何方式限制本发明。
本文描述的实施例测试实验用于说明本发明，但本发明不限于所给出的实施例。
实施例部分–通用部分
在实验部分中没有描述其合成的所有试剂可以商购获得，或者是已知的化合物，或者可以通过本领域技术人员已知的方法由已知化合物形成。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可无需进行纯化。在某些情况下，可以通过结晶纯化化合物。在某些情况下，可使用合适的溶剂搅拌出杂质。在某些情况下，可以通过色谱法纯化化合物，特别是快速柱色谱法，例如使用预填充的硅胶小柱(例如Biotage SNAP小柱
Figure BDA0002555994570000822
或
Figure BDA0002555994570000823
)并结合Biotage自动纯化仪系统(
Figure BDA0002555994570000824
或
Figure BDA0002555994570000825
)和洗脱液(如具有梯度的己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇)。在某些情况下，可以通过制备型HPLC纯化化合物，例如使用配备二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化仪，并结合合适的预填充反相柱和洗脱液(如具有梯度的水和乙腈，其可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水)。
在某些情况下，上述纯化方法可以盐的形式提供具有足够碱性或酸性官能度的本发明化合物，例如在具有足够碱性的本发明化合物的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或在具有足够酸性的本发明化合物的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法而分别转化为其游离碱或游离酸的形式，或者在随后的生物测试中以盐的形式使用。应理解的是，如在本文中分离和描述的本发明的化合物的特定形式(例如盐、游离碱等)并不一定是可将所述化合物应用于生物测试以量化特定的生物活性的唯一形式。
此外，本发明的中间体和实例可以作为旋转异构体存在，特别是在NMR研究中。如果通过NMR可清楚地看到旋转异构体的存在，则在实验部分中进行说明。纯度数据通常基于LC/MS色谱图中相应的峰积分，但还可另外地借助1H NMR谱进行测定。
在含溶剂或受污染的批次中，正式收率可为―＞100％”；在这些情况下，未针对溶剂或纯度校正收率。
在以下段落中记录的1H NMR谱中的质子信号的多重性代表了在每种情况下观察到的信号形式，并且未考虑任何高阶信号现象。一般来说，所述化学位移是指所述信号的中心。在宽的多重峰的情况下，给出了一个区间。被溶剂或水遮住的信号被暂时地指定或未列出。显著变宽的信号——例如，由分子部分的快速旋转或由于质子交换引起——也被暂时地指定(通常称为宽多重峰或宽单峰或宽双重峰)或未列出。
所选合成中间体和工作实施例的1H NMR数据以1H NMR峰列表的形式示出。对于每个信号峰，首先列出以ppm计的δ[ppm]＝数值，然后在圆括号内列出信号强度。不同信号峰的δ[ppm]＝数值/信号强度数对通过逗号彼此间隔列出。因此，一个实施例的峰列表具有以下形式：δ[ppm]＝1(强度1)，δ[ppm]＝2(强度2)，......，δ[ppm]＝i(强度i)，......，δ[ppm]＝n(强度n)。
尖锐信号的强度与NMR谱的打印实施例中的信号高度(以cm计)有关，并示出了信号强度与其他信号相比的真实比例。在宽信号的情况下，可示出信号的若干峰或中间部分以及它们相对于光谱中最强信号的相对强度。1H NMR峰列表类似于常规的1H NMR打印图像，因此通常包含常规NMR说明中列出的所有峰。此外，与常规的1HNMR打印图像一样，它们可以显示溶剂信号、目标化合物的立体异构体(同样由本发明提供)信号和/或杂质峰。目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰通常具有比目标化合物(例如纯度>90％)的峰平均更低的强度。这种立体异构体和/或杂质对于特定制备方法来说典型的。因此，通过―副产物指纹”，它们的峰可有助于识别我们的制备方法的重现性。通过已知的方法(MestreC、ACD模拟或使用经验估算的预期值)来计算目标化合物的峰的专业人员可根据需要任选使用另外的强度滤波器来分离目标化合物的峰。这种分离与在常规1H NMR说明中所述峰提取类似。峰列表形式的NMR数据说明的详细描述可参见出版物―Citation of NMR Peaklist Datawithin Patent Applications”(参见Research Disclosure Database Number 605005,2014，2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在Research Disclosure Database Number605005中记载的峰提取程序中，参数―MinimumHeight”可以设置在1％至4％之间。根据化学结构的类型和/或根据待分析的化合物的浓度，建议将参数―MinimumHeight”的值设置为＜1％。
LC-MS分析方法：
方法A：仪器Agilent G1312A，配备有Waters PDA检测器和ZQ质谱仪或ShimadzuLC-MS-LC 20-AB-LC-MS 2010MS检测器；柱：Supelco Ascentis Express 2.1x 30mm,2.7μm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1体积％甲酸；梯度：0-1.5min 5-100％B，1.5-1.6min 100％B；流速1.0ml/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm。
方法B：仪器Agilent G1312A，配备有Waters PDA检测器和Qtof-micro质谱仪，或Agilent G1312A，配备有Waters PDA检测器和ZQ质谱仪或Shimadzu LC-MS-LC 20-AB-LC-MS 2010MS检测器；柱：Waters Atlantis dC182.1x 50mm,3μm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1体积％甲酸；梯度：0-2.5min 5-100％B，2.5-2.7min 100％B；流速1.0ml/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm。
方法C：仪器Agilent G1312A，配备有Waters PDA检测器和ZQ质谱仪；柱：Phenomenex Gemini-NX C182.0x 50mm,3μm；洗脱液A：2mM碳酸氢铵(缓冲至pH 10)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.8min 1-100％B,1.8-2.1min 100％B；流速1.0ml/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm。
方法D：仪器Agilent G1312A，配备有Waters PDA检测器和Qtof-micro质谱仪或Shimadzu LC-MS-LC 20-AB-LC-MS 2010MS检测器；柱：Waters Atlantis dC182.1x 100mm,3μm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1体积％甲酸；梯度：0-5.0min5-100％B，5.0-5.4min 100％B；流速0.6ml/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm。
方法E：仪器Agilent G1312A，配备有Waters PDA检测器和ZQ质谱仪；柱：Phenomenex Gemini-NX C182.0x 100mm,3μm；洗脱液A：2mM碳酸氢铵(缓冲至pH 10)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B，5.5-5.9min 100％B；流速0.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm。
方法F：仪器Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Phenomenex Kinetix-XBC182.1x 100mm,1.7μm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1体积％甲酸；梯度：0-5.3min 5-100％B，5.3-5.8min 100％B；流速0.6ml/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm。
方法G：仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC181.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法H：仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC181.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法I：仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC181.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法J：仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC181.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法K：仪器：SHIMADZU LC-MS-UFLC 20-AD-LC-MS 2020MS检测器；柱：AscentisExpress C182.7μm,50x 3.0mm；洗脱液A：水+0.05体积％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈+0.05体积％三氟乙酸；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法L：仪器：SHIMADZU LC-MS-UFLC 20-AD-LC-MS 2020MS检测器；柱：AscentisExpress C182.7μm,50x 3.0mm；洗脱液A：水+0.05体积％碳酸氢铵，洗脱液B：乙腈；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法M：仪器：SHIMADZU LC-MS-UFLC 20-AD-LC-MS 2020MS检测器；柱：CORTECSC182.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.05体积％三氟乙酸(99％)，洗脱液B：乙腈+0.05体积％三氟乙酸(99％)；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法N：仪器：SHIMADZU LC-MS-UFLC 20-AD-LC-MS 2020MS检测器；柱：KinetexEVO C182.6μm,50x 3.0mm；洗脱液A：水+0.05体积％碳酸氢铵，洗脱液B：乙腈；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法O：仪器：SHIMADZU LC-MS-UFLC 20-AD-LC-MS 2020MS检测器；柱：KinetexXB-C182.6μm,50x 3.0mm；洗脱液A：水+0.05体积％三氟乙酸(99％)，洗脱液B：乙腈+0.05体积％三氟乙酸；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：45℃；PDA扫描：190-400nm。
方法P：仪器：Waters Acquity，配备有PDA检测器和ZQ质谱仪；柱：Acquity BEHC181.7μm 2.1x 50mm；溶剂A：水+0.1％甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99％A至1％A(1.6min)至1％A(0.4min)；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：1.0μl(0.1mg-1mg/ml样品浓度)；检测：PDA扫描区域210-400nm+固定波长254nm；MS ESI(+)，扫描区域170-800m/z。
方法Q：仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器；柱：Cortecs-C182.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.09体积％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1体积％甲酸；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法R：仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器；柱：Shim-packXR-ODS,2.2μm,3.0x 50mm；洗脱液A：水+0.05体积％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈+0.05体积％三氟乙酸；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法S：仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器；柱：AtlantisT32.7μm,100x 4.6mm；洗脱液A：水+0.05体积％三氟乙酸(99％)，洗脱液B：乙腈+0.05体积％三氟乙酸；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：35℃；PDA扫描：190-400nm。
方法T：仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器；柱：Kinetex EVOC182.6μm,50x 3.0mm；洗脱液A：水+0.03体积％氢氧化铵，洗脱液B：乙腈；梯度：针对各化合物进行指定；流速1.5ml/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
纯化方法：
Biotage IsoleraTM色谱系统(http://www.biotage.com/product-are a/flash-purification)，其使用预填充的二氧化硅和预填充的改性二氧化硅小柱。
制备型HPLC，方法A：仪器：泵：Gilson 331&332；自动进样器：Gilsom GX281；UV检测器：Gilson 159；收集器：Gilson GX281或泵：Gilson 333&334；自动进样器：GilsomGX281；UV检测器：Gilson 155；收集器：Gilson GX281；柱：Waters Xbridge C1830x 100mm，10μm；洗脱液A：水+0.2体积％氢氧化铵，洗脱液B：乙腈+0.2体积％氢氧化铵；梯度：0-2.5min 5％B，2.5-16.05min 5-95％B，16.05-18.2min 95％B；流速40ml/min；进样量：1500μl；温度：25℃；UV扫描：215nm。
制备型HPLC，方法B：仪器泵：Gilson 331&332；自动进样器：Gilsom GX281；UV检测器：Gilson 159；收集器：Gilson GX281；柱：Waters Sunfire C1830x 100mm,10μm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1体积％甲酸；梯度：0-2.0min 5％B，2.0-2.5min5-10％B，2.5-14.5min 10-100％B，14.5-15.5min 100％B；流速40ml/min；进样量：1500μl；温度：25℃；UV扫描：215nm。
制备型HPLC，方法C：仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C185μm 100x 30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
制备型HPLC，方法D：仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C185μm 100x 30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
制备型HPLC，方法E：仪器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000,head HDK 280，低压梯度模块ND-B1000；手动进样阀：Rheodyne3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-1810μm,125x 30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；
梯度A：0-15min 1–25％B；流速60ml/min；
梯度B：0-15min 10–50％B；流速60ml/min；
梯度C：0-15min 15–55％B；流速60ml/min；
梯度D：0-15min 30–70％B；流速60ml/min；
梯度E：0-15min 40–80％B；流速60ml/min；
梯度F：0-15min 65–100％B；流速60ml/min；
温度：25℃；溶液：最大250mg/2ml二甲基亚砜；进样量：1x2ml；检测：UV 254nm；软件：SCPA PrepCon5。
制备型HPLC，方法F：仪器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000,head HDK 280,低压梯度模块ND-B1000；手动进样阀：Rheodyne3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-1810μm,125x 30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨(32％)，洗脱液B：乙腈；
梯度A：0-15min 1–25％B；流速60ml/min；
梯度B：0-15min 10–50％B；流速60ml/min；
梯度C：0-15min 15–55％B；流速60ml/min；
梯度D：0-15min 30–70％B；流速60ml/min；
梯度E：0-15min 40–80％B；流速60ml/min；
梯度F：0-15min 65–100％B；流速60ml/min；
温度：25℃；溶液：最大250mg/2ml二甲基亚砜；进样量：1x2ml；检测：UV 254nm；软件：SCPA PrepCon5。
制备型HPLC，方法G：仪器：Sepiatec:Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μ250x30mm；洗脱液A：二氧化碳，洗脱液B：甲醇；梯度：等度25％B；流速：100ml/min；温度：40℃；UV：220nm；背压：150bar。
实验部分-中间体
反应时间在实验部分的方案中明确指定，或者进行反应直至完成。对化学反应进行监测，并使用本领域技术人员众所周知的方法(如薄层色谱法，例如在涂覆硅胶的板子上，或LC-MS方法)对化学反应的完成情况进行判断。
中间体01-01
(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000891
在0℃下，将4-甲苯磺酰氯(9.9g，51.8mmol)加入至(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(7.5g，34.5mmol)(CAS-NO.：135065-71-3)、三乙胺(7.2ml，51.8mmol)和三甲胺盐酸盐(330mg，3.5mmol)于二氯甲烷(90ml)中的混合物中。将反应混合物升温至室温，并在此温度下搅拌21小时。在此之后，用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(2.3ml，20.7mmol)处理反应混合物，然后依次用1M盐酸水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到14.5g(收率90％)浅棕色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.82-7.77(m,2H),7.52-7.47(m,2H),4.08(dd,1H),4.01(dd,1H),3.79-3.62(m,3H),3.56-3.49(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.92-2.69(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.43(s,3H),1.39(s,9H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.23min,MS(ESIpos):m/z＝272[M-Boc+H]+。
中间体01-02
(2R)-2-(叠氮甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000901
将叠氮化钠(10.1g，156.0mmol)加入(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(14.5g，31.2mmol)(中间体01-01)于N,N-二甲基甲酰胺(78ml)中的溶液中。将混合物在45℃下搅拌21小时。在此之后，将反应混合物冷却到室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。分离有机相，将水相用乙醚萃取。将合并的有机相用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到8.5g(收率94％，纯度84％)黄色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:4.00-3.78(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.05-2.88(m,1H),2.82-2.64(m,1H),1.49(s,9H)。
中间体01-03
(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000911
将Pd/C(10％,1.9g,1.8mmol)加入(2R)-2-(叠氮甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(纯度84％，8.4g，29.3mmol)(中间体01-02)于乙酸乙酯(75ml)中的脱气溶液中。在室温下，将混合物在氢气气氛下搅拌共22小时。在此之后，移除氢气气氛，将催化剂通过过滤(硅藻土
Figure BDA0002555994570000913
)除去并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。真空浓缩滤液，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用二氯甲烷–DMAW90,1:0至0:1洗脱)进行纯化。将含有产物的级分进行合并，并在真空下浓缩。通过将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3水溶液洗涤来除去水和乙酸。将水相用二氯甲烷:异丙醇(8:2)反萃取两次，其中将合并的有机相(MgSO4)干燥、过滤并在减压下浓缩，得到3.2g(45％)黄色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:4.00-3.74(m,3H),3.60-3.52(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.95(s,1H),2.85-2.74(m,2H),2.67(s,1H),1.49(s,9H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝0.60min,MS(ESIpos):m/z＝217[M+H]+。
中间体01-04
(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000912
将4-甲基苯磺酰氯(13.2g，69.0mmol)加入(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(10.0g，46.0mmol)(CAS-NO.：135065-76-8)、三乙胺(9.6ml，69mmol)和三甲胺盐酸盐(440mg，4.6mmol)于二氯甲烷(120ml)中的混合物中。将反应物在室温下搅拌2小时。在此之后，用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(3.0ml，27.6mmol)处理反应混合物。将反应混合物用1M盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到18.3g(收率99％)黄色油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.45(s,9H),2.45(s,3H),2.56-2.75(m,1H),2.77-2.97(m,1H),3.46(td,1H),3.52-3.67(m,1H),3.72-3.92(m,3H),3.93-4.10(m,2H),7.35(d,2H),7.80(d,2H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.23min,MS(ESIpos):m/z＝272[M-Boc+H]+。
中间体01-05
(2S)-2-(叠氮甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000921
将叠氮化钠(12.2g，187.4mmol)加入(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(17.4g，37.5mmol)(中间体01-04)于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中。将混合物在45℃下搅拌21h。将温度提高到60℃，并将反应物再搅拌18h。将反应混合物冷却到室温并用乙醚稀释，加入饱和NaHCO3水溶液。分离有机相，将水相用乙醚萃取。将合并的有机相用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到白色粉末状的标题化合物(10.2g，90％)。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:4.01-3.73(m,3H),3.65-3.44(m,2H),3.34-3.26(m,2H),3.06-2.85(m,1H),2.79-2.62(m,1H),1.47(s,9H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.11min。
中间体01-06
(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000931
将Pd/C(10％，1.18g，1.1mmol)加入(2S)-2-(叠氮甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(11.8g，48.7mmol)(中间体01-05)于乙醇(75ml)中的脱气溶液中。在室温下，将混合物在氢气气氛下搅拌共22小时。TLC(50％EtOAc于庚烷中，用茚三酮显色)显示不完全转化，因此将混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，用Pd/C(10％，1.18g，1.1mmol)再处理，并在氢气下再搅拌3小时。将反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至22:3的二氯甲烷-2M氨的甲醇溶液洗脱)纯化粗产物，得到9.0g(收率90％)棕色胶状的标题化合物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.45(s,9H),2.54–2.70(m,1H),2.69–2.79(m,2H),2.82–3.01(m,1H),3.34(tdd,1H),3.44–3.58(m,1H),3.74–3.94(m,3H)。
中间体01-07
5-硝基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002555994570000932
在0℃下，将氢化钠(60％于矿物油中，2.85g，70.1mmol)加入5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(8.0g，46.8mmol)(CAS-No.:181585-93-3)于四氢呋喃(200ml)中的溶液中，并将得到的混合物在此温度下搅拌30分钟。在0℃下，将2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯化物(11.7g，70.1mmol)加入到上述浆液中，并在室温下，将得到的溶液在氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，在0℃下缓慢加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用2:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到5.60g(收率40％)无色油状的产物。
LC-MS(分析方法K,0-1.2min 5-100％B,1.2-1.5min 100％B):Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝272[M+H-NO]+。
中间体01-08
5-硝基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0002555994570000941
将氢氧化锂溶液(2M，66ml)加入5-硝基-1((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(8.0g，26.5mmol)(中间体01-07)于四氢呋喃(70ml)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，在真空下除去溶剂，并将残余物用水重新溶解。用稀盐酸(4M)将所得溶液的pH值调节到2-3，并通过过滤收集沉淀的固体。在空气中干燥滤饼，得到6.0g(收率71％，纯度90％)黄色固体的标题化合物。
LC-MS(分析方法M,0-1.2min 5-100％B,1.2-1.7min 100％B):Rt＝1.12min；MS(ESIneg):m/z＝286[M-H]+。
中间体01-09
(5-硝基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure BDA0002555994570000942
将5-硝基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(2g，7.0mmol)(中间体01-08)溶于硼烷的四氢呋喃溶液(1M,100ml)中，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，在0℃下加入甲醇(200mL)，并在真空下除去溶剂。将残余物用水稀释，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到1.0g(收率52％)无色油状的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-1.2min 5-95％B,1.2-1.7min 95％B):Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝296[M+Na]+。
中间体01-10
3-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
Figure BDA0002555994570000951
在0℃下，将氢化钠(60％于矿物油中)(219mg，5.5mmol)加入(5-硝基-1((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.0g，3.7mmol)(中间体01-9)于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中，并将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入碘甲烷(1.0g，7.3mmol)，在室温下，将得到的溶液在氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，在0℃下缓慢加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用1:5的石油醚-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到900mg(收率85％)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-1.2min 5-95％B,1.2-1.7min 95％B):Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝310[M+Na]+。
中间体01-11
3-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0002555994570000952
将三氟乙酸(4ml)加入3-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(900mg，3.1mmol)(中间体01-10)于二氯甲烷(16ml)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后加入水，并将所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用1:5的石油醚-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到400mg(收率82％)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-1.2min 5-95％B,1.2-1.7min 95％B):Rt＝0.63min；MS(ESIpos):m/z＝158[M+H]+。
中间体01-12
3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570000961
将钯/碳(10％,100mg)加入3-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-吡唑(400mg，2.5mmol)(中间体01-13)于甲醇(5ml)中的溶液中，并在室温下，将得到的混合物在氢气气氛下(约2atm)搅拌3小时。反应完成后，通过过滤除去催化剂，并在真空下浓缩滤液，得到300mg(收率93％)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-1.2min 5-100％B,1.2-1.7min 100％B):Rt＝0.49min；MS(ESIpos):m/z＝128[M+H]+。
中间体01-13
(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure BDA0002555994570000962
在0℃下，将5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，6.36mmol)(CAS-No.:198348-89-9)加入到硼烷的四氢呋喃溶液(1M，25ml)中，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，在0℃下缓慢加入甲醇，并将得到的溶液回流搅拌2小时。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶，用10:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)纯化，得到625mg(收率69％)白色固体的标题化合物。
LC-MS(分析方法L,0-1.25min 10-95％B,1.25-1.75min 95％B):Rt＝0.49min；MS(ESIneg):m/z＝142[M-H]-。
中间体01-14
(5-氨基-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure BDA0002555994570000963
将钯/碳(10％，50mg)加入(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇(625mg，4.4mmol)(中间体01-13)于甲醇(5ml)中的溶液中，并在室温下，将得到的混合物在氢气气氛下(约2atm)搅拌3小时。反应完成后，通过过滤除去催化剂，并在真空下浓缩滤液，得到505mg(定量收率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(分析方法L,0-1.25min 10-95％B,1.25-1.75min 95％B):Rt＝0.25min；MS(ESIpos):m/z＝114[M+H]+。
中间体01-15
(3R)-3-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000971
在0℃下，将偶氮二甲酸二乙酯(7.25ml，46.0mmol)滴加至(3R)-3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.0g，23.0mmol)(CAS-No.:215917-99-0)、三苯基膦(12.1g，46.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺(6.8g，46.0mmol)于四氢呋喃(164ml)中的溶液中。在加入完成后，将反应混合物升温至室温，并搅拌共16小时。在此之后，将反应混合物在真空下浓缩，溶于二氯甲烷并吸附在硅胶上。将该物质装载到含有约3cm深度硅胶的大烧结体中。将该物质用乙酸乙酯/庚烷(1:4，～15CV)洗脱，并在真空下浓缩滤液。将残余物悬浮在庚烷/二氯甲烷(95:5)中，加热，并通过抽滤除去不溶物质。将滤饼重新悬浮于庚烷/二氯甲烷(95:5)中，加热并再过滤。在真空下浓缩合并的滤液，得到7.8g(收率91％，纯度90％)灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.10(s,9H),3.41-3.53(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.83-4.01(m,3H),4.30-4.40(m,1H),4.39-4.51(m,1H),7.61-7.78(m,2H),7.80-7.94(m,2H)。
LC-MS(分析方法A):Rt＝1.10mins,MS(ESIPos):m/z＝246[M+H-Boc]+。
中间体01-16
(3R)-3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570000981
将肼(4.1ml)加入至(3R)-3-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(纯度90％，7.8g，21.0mmol)(中间体01-15)于乙醇(150ml)中的悬浮液中，并将所得混合物加热至90℃，保持2小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，并通过真空过滤除去固体。将固体进一步用等份乙醇洗涤，在真空下浓缩滤液，得到无色固体。将该物质用二氯甲烷研磨，通过真空过滤除去固体，在真空下浓缩滤液，得到5.2g(收率97％，纯度85％)金色油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.49(s,9H),2.87-3.04(m,2H),3.04-3.19(m,1H),3.46(td,1H),3.56(dd,1H),3.70-3.98(m,4H)。
中间体01-17
3-环己基-3-氧代丙腈
Figure BDA0002555994570000982
将氢化钠(60％的矿物油分散体；422mg，10.5mmol)于四氢呋喃(5.0ml)中的悬浮液加热回流10分钟。将悬浮液冷却到环境温度，然后在5分钟内滴加所制备的环己烷甲酸甲酯(500μl，3.5mmol)(CAS-No.:4630-82-4)和乙腈(560μl，11mmol)于THF(5.0ml)中的溶液。将反应混合物加热回流5小时并冷却至室温。向搅拌的溶液中加入2-丙醇，并在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并将残余物溶于水。将水层用己烷洗涤，用浓盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用防水过滤器干燥并在减压下蒸发，获得421mg(收率79％)的标题化合物。
LC-MS(分析方法G)Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝152[M+H]+
中间体01-18
3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈
Figure BDA0002555994570000991
将氢化钠(832mg，60％，20.8mmol)于无水四氢呋喃(15ml，180mmol)中的悬浮液加热回流10分钟。将悬浮液冷却至室温，然后在5分钟内滴加所制备的四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(930μl，6.9mmol)(CAS-No.:110238-91-0)和乙腈(1.1ml，21mmol)于无水四氢呋喃(15ml，180mmol)中的溶液。将反应混合物加热回流16小时并冷却至室温。向搅拌的溶液中加入2-丙醇并在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并用水溶解残余物。将水层用己烷洗涤，用浓HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用防水过滤器干燥，并在减压下蒸发，得到1.11g粗产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]:1.65-1.92(m,4H),2.58(tt)+2.81(tt,1H),3.41-3.49(m,2H),3.52(s,1H),3.93-4.06(m,2H)
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.52min；MS(ESIpos):m/z＝154[M+H]+。
中间体01-19
3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁腈
将氢化钠(60％w/w于矿物油中；348mg，8.7mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中的悬浮液加热回流10分钟。将悬浮液冷却至室温，然后在5分钟内滴加所制备的四氢吡喃-4-基乙酸乙酯(500mg，2.9mmol)(CAS-No.:103260-44-2)和乙腈(0.46mL，8.7mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液。将反应混合物加热回流5小时，然后冷却至室温。向搅拌的溶液中加入2-丙醇(1mL)，在室温下搅拌30分钟。将混合物用水(15mL)稀释。将溶液用庚烷洗涤，用浓HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(2x 20ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用4:1至0:1的庚烷-乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(448mg，81％)。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.35(td,2H),1.58-1.68(m,2H),2.05-2.24(m,1H),2.57(d,2H),3.34-3.50(m,4H),3.94(dd,2H)。
中间体01-20
3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA0002555994570001001
将氢化钠(60％的矿物油分散体)(1.98g，60％纯度，49.6mmol)小心地加入甲苯(100ml)中。将悬浮液用冰浴冷却至4℃。在15分钟内将所制备的5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，33.1mmol)和无水乙腈(2.6ml，50mmol)于50ml甲苯中的溶液滴加至冷的悬浮液中。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在65℃下加热4小时。此时混合物变得很稠，不能搅拌。向稠的悬浮液中加入另外的无水甲苯(20mL)，在65℃下继续再搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，然后用2-丙醇(15mL)淬灭。将悬浮液在室温下剧烈搅拌20分钟，然后用2M盐酸水溶液酸化至pH为3。进行相分离，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用防水过滤器干燥，蒸发至干燥。将粗产物置于高真空下2小时，得到4.78g(收率90％)的标题化合物。
LC-MS(方法G):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝161[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.41(s,3H),4.70(s,2H),7.81-7.99(m,2H),8.58(br s,1H)。
中间体01-21
3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙腈
Figure BDA0002555994570001011
在0℃下，将异烟酸甲酯(25.0g，182mmol)和乙腈(11.2g，273mmol)于甲苯(200mL)中的溶液缓慢加入到氢化钠(10.9g，273mmol，60％于矿物油中)于甲苯(100mL)中的混合物中。然后，将所得到的混合物加热到65℃，并在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂并加入水。加入浓HCl以将pH值调节至8。用乙酸乙酯萃取所得到的溶液，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到15.0g(54％)橙色油状的产物。
LC-MS(分析方法N,0-2.00min 5-95％B):Rt＝0.46min；MS(ESIpos):m/z＝147[M+H]+。
中间体01-22
3-氧代-4-(吡啶-2-基)丁腈
Figure BDA0002555994570001012
在0℃下，将2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(20.0g，121mmol)和乙腈(6.0g，145mmol)于甲苯(150mL)中的溶液缓慢加入到氢化钠(7.3g，182mmol，60％于矿物油中)于甲苯(100mL)中的混合物中。将得到的混合物加热到65℃，并在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂，加入水。加入浓HCl以将pH值调节至5，在真空下除去溶剂，得到11.0g棕色油状的(粗)产物。
LC-MS(分析方法N,0-2.00min 5-95％B):Rt＝0.59min；MS(ESIpos):m/z＝161[M+H]+。
中间体01-24
3-环己基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570001021
将水合肼(1：1)(250μl，纯度65％，3.3mmol)加入3-环己基-3-氧代丙腈(100mg，661μmol)(中间体01-17)于无水乙醇(1.0ml，17mmol)和乙酸(50μl，870μmol)中的溶液中。将混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温。在此之后，加入饱和的NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用防水过滤器干燥，浓缩，得到104mg(收率95％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.20-1.48(m,6H),1.63-1.90(m,4H),1.90-2.02(m,3H),2.48-2.59(m,1H),5.43(s,1H)。
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.68min；MS(ESIpos):m/z＝166[M+H]+。
中间体01-25
3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570001022
将水合肼(1:1)(610μl,65％,8.2mmol)加入搅拌的3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈(250mg，1.63mmol)(中间体01-18)于无水乙醇(2.5ml，43mmol)和冰醋酸(130μl，2.2mmol)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时。将混合物冷却到室温，然后加入NaHCO3溶液。用乙酸乙酯萃取水溶液三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用防水过滤器干燥，在减压下浓缩，得到177mg(收率63％)的所需产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.69-1.87(m,4H),2.80(tt,1H),3.49(td,2H),3.99-4.06(m,2H),5.46(s,1H)。
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.50min；MS(ESIpos):m/z＝168[M+H]+。
中间体01-26
3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570001031
将水合肼(0.57mL，11.7mmol)加入3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁腈(448mg，2.36mmol)(中间体01-19)于乙醇(4mL)中的溶液中，并将反应物加热回流2小时。在此以后，在减压下通过与甲醇共沸而除去溶剂，得到黄色胶状的标题化合物(405.9mg 85％)，其可直接使用而无需进一步纯化。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.26-1.42(m,2H),1.53-1.67(m,2H),1.66-1.85(m,1H),2.47(d,2H),3.34(td,2H),3.66-4.27(m,5H),5.45(s,1H)。
中间体01-27
3-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570001032
将乙酸(5.0ml)加入3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙腈(4.87g，30.4mmol)(中间体01-20)于乙醇(50ml)中的溶液中，然后加入水合肼(7.4ml，150mmol)。将反应混合物加热回流2小时。使反应物冷却至室温，然后用30mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。进行相分离，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用防水过滤器干燥并浓缩。在浓缩时，形成了粘稠的固体。将固体在100mL己烷中浆化，并通过真空过滤收集，得到4.71g(收率89％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.63min；MS(ESIpos):m/z＝175[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.29(s,3H),4.78(br s,2H),5.88(s,1H),7.58-7.62(m,1H),7.62-7.68(m,1H),8.34-8.39(m,1H)
中间体01-28
3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570001041
将水合肼(14.8g，296mmol)加入3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙腈(14.8g，98.7mmol)(中间体01-21)于乙醇(250mL)中的溶液中。将得到的混合物在90℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化残余物，得到11.0g(65％)淡黄色固体产物。
LC-MS(分析方法N,0-2.00min 5-95％B):Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝161[M+H]+。
中间体01-29
3-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0002555994570001042
将水合肼(5.2g，103mmol)加入3-氧代-4-(吡啶-2-基)丁腈(11.0g，34.3mmol)(中间体01-22)于乙醇(120mL)中的溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化残余物，得到4.5g(61％)淡黄色固体产物。
LC-MS(分析方法N,0-2.00min 5-95％B):Rt＝0.72min；MS(ESIpos):m/z＝175[M+H]+。
中间体01-31
5-氨基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570001051
将N,N-二异丙基乙胺(22.6g，174mmol)、二碳酸二叔丁酯(19.0g，87.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(710mg，5.8mmol)加入3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(10.0g，58.0mmol)(中间体01-28)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到5.8g(37％)白色固体产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.61(s,9H),5.90(s,1H),6.54(s,2H),7.72(d,2H),8.62(d,2H)。
LC-MS(分析方法N,0-3.00min 5-95％B):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝261[M+H]+。
中间体01-32
5-氨基-3-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570001052
将N,N-二异丙基乙胺(9.3g，71.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.8g，35.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(292mg，2.4mmol)加入3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺(5.7g，23.9mmol)(中间体01-29)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化残余物，得到2.7g(34％)淡黄色油状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.55(s,9H),3.85(s,2H),5.11(s,1H),6.23(s,2H),7.22(t,1H),7.28(d,1H),7.69(t,1H),8.47(d,1H)。
LC-MS(分析方法N,0-3.00min 5-95％B):Rt＝1.33min；MS(ESIpos):m/z＝275[M+H]+。
中间体01-34
N-[(4-氟苯基)甲基]-β-丙氨酸乙酯
Figure BDA0002555994570001061
将氰基硼氢化钠(164mg，2.60mmol)和冰醋酸(89μl，1.6mmol)加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(1/1)(200mg，1.30mmol)和4-氟苯甲醛(170μl，1.6mmol)于二氯甲烷(8.0ml，120mmol)和甲醇(2.0ml，49mmol)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。加入约20mL饱和碳酸氢钠水溶液，并在室温下剧烈搅拌10分钟。进行相分离，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用防水过滤器干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯溶解，吸附在isolute上，并用Biotage Isolera Four(Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25g；0-60％乙酸乙酯于己烷中)进行纯化，得到138mg(收率47％)标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝226[M+H]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.25(t,3H),1.73(br s,1H),2.52(t,2H),2.88(t,2H),3.77(s,2H),4.14(q,2H),7.00(t,2H),7.23-7.32(m,2H)。
中间体01-35
2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002555994570001062
将2,5-二甲基吡啶(2.5g，23.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.9g，23.3mmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-双吡啶(25mg，0.093mmol)于辛烷(25ml)中的混合物用N2气流脱气10分钟。加入双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I)(31.3mg，0.047mmol)，将反应混合物回流搅拌过夜。冷却反应混合物，用二氯甲烷(300ml)稀释并转移到装有磁力搅拌器的烧杯中。在搅拌下小心地加入冰冷的水(200ml)，并将混合物剧烈搅拌15分钟，然后用硅藻土过滤。分离有机层，将水层用二氯甲烷(2x100ml)萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到4.65g(收率51％，纯度60％)棕色粘性油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.35(s,12H),2.43(s,3H),2.50(s,3H),7.42(s,1H),8.31(s,1H)。
中间体01-36
[1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570001071
将氢氧化钾(2.8g，50.2mmol)和(溴甲基)苯(8.6g，50.2mmol)加入1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，26.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入水并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到5.0g(67％)黄色油状产物。
LC-MS(分析方法Q,0-2.00min 5-100％B):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝280[M+H]+。
中间体01-37
[(±)-1-(苄氧基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570001072
将氢氧化钾(2.3g，41.1mmol)和(溴甲基)苯(7.0g，41.1mmol)加入1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g,22.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入水并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到5.0g(58％)黄色油状产物。
LC-MS(分析方法R,0-2.00min 5-100％B):Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝266[M+H]+。
中间体01-38
1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-胺
Figure BDA0002555994570001081
将三氟乙酸(20mL)加入1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，17.9mmol)(中间体01-36)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂，将残余物通过C18反相色谱法[流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：乙腈；梯度：5％B至50％B，在30min内]纯化，得到3.0g(93％)固体产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]:1.24(s,6H),3.40(s,2H),4.58(s,2H),7.30-7.35(m,1H),7.36-7.40(m,4H),7.93(br,2H)。
LC-MS(分析方法Q,0-1.80min 5-100％B):Rt＝0.50min；MS(ESIpos):m/z＝180[M+H]+。
中间体01-39
1-(苄氧基)-丙-2-胺
Figure BDA0002555994570001082
将三氟乙酸(20mL)加入1-(苄氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，18.8mmol)(中间体01-37)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂，将残余物通过C18反相柱色谱法[流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：乙腈；梯度：5％B至50％B，在30min内]纯化，得到3.0g(96％)淡黄色油状产物。
LC-MS(分析方法R,0-2.00min 5-100％B):Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝166[M+H]+。
中间体01-40
N-[1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基]-β-丙氨酸乙酯
Figure BDA0002555994570001091
将丙烯酸乙酯(27.9g，279mmol)加入1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-胺(2.5g，13.9mmol)(中间体01-38)于乙醇(150mL)中的溶液中。将得到的混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂。将残余物通过C18反相色谱法[流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：乙腈；梯度：2％B至50％B，在30min内]纯化，得到700mg(18％)淡黄色油状产物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:1.28-1.34(m,9H),2.73(t,2H),3.20-3.26(m,2H),3.51(s,2H),4.19-4.25(m,2H),4.64(s,2H),7.32-7.44(m,5H),8.43(s,1H)。
LC-MS(分析方法K,0-1.80min 5-95％B):Rt＝0.78min；MS(ESIpos):m/z＝280[M+H]+。
中间体01-41
N-[(±)-1-(苄氧基)丙-2-基]-β-丙氨酸乙酯
Figure BDA0002555994570001101
将丙烯酸乙酯(36.4g，363mmol)加入1-(苄氧基)丙-2-胺(3.0g，18.2mmol)(中间体01-39)于乙醇(200mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂。将残余物通过C18反相柱色谱法[流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：乙腈；梯度：10％B至50％B，在30min内]纯化，得到710mg(14％)淡黄色油状的产物。
LC-MS(分析方法K,0-3.00min 5-95％B):Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝266[M+H]+。
中间体01-42
3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570001102
将三乙胺(21ml，150mmol)、DMAP(1.84g，15.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(32.8g，150mmol)加入5-乙基-1H-吡唑-3-胺(16.7g，150mmol)于THF(350mL)中的溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下过夜。将溶液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，在真空下蒸发后得到32.5g粗产物。在蒸发和用己烷进行研磨后，通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到5.61g(18％)标题化合物，其为次要异构体。
LC-MS(方法G):Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝212[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.114(1.41),1.133(3.08),1.151(1.46),1.504(16.00),2.750(0.93),2.753(0.91),2.769(0.90),2.771(0.89),5.300(1.36),5.589(1.44)。
中间体01-43
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0002555994570001111
在室温下，将过硫酸氢钾制剂(oxone)(5.9g，35.4mmol)滴加至2-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(500mg，2.21mmol)于丙酮(15mL)中的溶液中。将得到的混合物在40℃下搅拌15小时。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂。将残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到155mg(27％)白色固体的产物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ[ppm]＝1.26(s,12H),2.78-2.82(m,2H),3.12(t,2H),3.74-3.75(m,2H),6.38-6.40(m,1H)。
LC-MS(分析方法Q,0-3.00min 5-95％B):Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝259[M+H]+。
中间体02-01
4-羟基-5-氧代-1-(丙-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002555994570001112
在室温下，将异丙胺(8.2ml，99.9mmol)(CAS-No.:75-31-0)和丙烯酸乙酯(10.8ml，99.9mmol)于乙醇(115ml)中的混合物在氮气气氛下搅拌23小时。然后依次加入草酸二乙酯(13.6ml，99.9mmol)和乙醇钠(21％于乙醇中，37ml，99.9mmol)，将反应物加热回流3小时，在此之后形成黄色沉淀物。将反应混合物冷却至室温，并通过真空过滤收集沉淀物。然后将固体溶于沸水中，在70℃下，用2M HCl水溶液酸化至pH为3。将得到的溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到13.5g(收率92％)淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]1.10(d,6H),1.20(t,3H),3.66(s,2H),4.09(q,2H),4.24-4.43(m,1H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝0.90min,MS(ESIpos):m/z＝214[M+H]+。
中间体02-02
4-羟基-1-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002555994570001121
在室温下，将2(S)-3-甲基丁-2-胺(6.2ml，53.1mmol)(CAS-No.:22526-46-1)和丙烯酸乙酯(5.7ml，53.1mmol)于乙醇(61ml)中在氮气气氛下搅拌60小时。然后依次加入草酸二甲酯(6.3g，53.0mmol)和乙醇钠(21％于乙醇中，19.8ml，53.1mmol)，并将反应物在90℃下加热1小时。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶于沸水中(约40ml)，在约70℃下，用浓盐酸溶液酸化至pH为3。将溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到8.1g(收率36％)黄色结晶固体的标题化合物。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.00min,MS(ESIpos):m/z＝242[M+H]+。
与针对中间体02-01和02-02描述的步骤类似，使用合适的胺、丙烯酸乙酯和草酸二乙酯或草酸二甲酯制备下列中间体。
Figure BDA0002555994570001131
Figure BDA0002555994570001141
Figure BDA0002555994570001151
Figure BDA0002555994570001161
Figure BDA0002555994570001171
Figure BDA0002555994570001181
Figure BDA0002555994570001191
Figure BDA0002555994570001201
Figure BDA0002555994570001211
Figure BDA0002555994570001221
Figure BDA0002555994570001231
Figure BDA0002555994570001241
Figure BDA0002555994570001251
Figure BDA0002555994570001261
Figure BDA0002555994570001271
中间体02-57
4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002555994570001281
在0℃下，将草酸二乙酯(23.8g，0.163mol)和乙醇钠(新制备的，22.1g，0.33mol)加入乙基-3-氨基丙酸盐酸盐(25.0g，0.16mol)(CAS-No.:4244-84-2)于乙醇(800ml)中的溶液中。将所得混合物搅拌回流2.5小时。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂，将残余物用水(500ml)再溶解。加入稀释的HCl(2M)，将pH值调节至6，将得到的溶液在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体并将滤饼在真空中干燥，得到15g(收率44％)标题化合物。
LC-MS(分析方法L,0-1.20min 5-95％B,1.20-1.70min 95％B):Rt＝0.54min；MS(ESIpos):m/z＝172[M+H]+。
中间体02-58
4-羟基-1-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002555994570001282
将乙二酸二乙酯(2.50g，17.1mmol)和乙醇钠(6.4ml，21％于乙醇中，17mmol)加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯(34ml，0.50M，17mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中。在93℃下，将得到的混合物在氮气下回流3小时，并冷却至室温。在溶剂蒸发后，将残余物溶于二氯甲烷/异丙醇8.2中，用水洗涤(3x)，干燥并蒸发，得到438mg油状物，其含有73％的目标化合物和7％的作为副产物的4-羟基-1-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯的混合物。
LC-MS(方法G):Rt＝0.63min；MS(ESIpos):m/z＝186[M+H]+；Rt＝0.50min；MS(ESIpos):m/z＝172[M+H]+
中间体03-01
6-[(±)-丁-2-基]-2-叔丁基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮
Figure BDA0002555994570001291
将1-仲丁基-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(700mg，81％，2.5mmol)(中间体02-36)和3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-胺(347mg，2.5mmol)(CAS-No.:82560-12-1)于冰醋酸(8ml)中的混合物加热回流1小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将浓缩液用乙醇研磨。通过真空过滤分离沉淀物，得到0.75g(收率96％)黄色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.81(t,3H),1.22-1.26(m,3H),1.31(s,9H),1.45-1.73(m,2H),4.03-4.33(m,3H),6.08(s,1H),13.13(s,1H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.00min,MS(ESIpos):m/z＝303.40[M+H]+。
类似于针对中间体03-01描述的步骤，使用乙酸和合适的结构单元和吡唑原料制备了下列中间体。
Figure BDA0002555994570001292
Figure BDA0002555994570001301
Figure BDA0002555994570001311
Figure BDA0002555994570001321
Figure BDA0002555994570001331
Figure BDA0002555994570001341
Figure BDA0002555994570001351
Figure BDA0002555994570001361
Figure BDA0002555994570001371
Figure BDA0002555994570001381
Figure BDA0002555994570001391
Figure BDA0002555994570001401
Figure BDA0002555994570001411
Figure BDA0002555994570001421
Figure BDA0002555994570001431
Figure BDA0002555994570001441
Figure BDA0002555994570001451
Figure BDA0002555994570001461
Figure BDA0002555994570001471
Figure BDA0002555994570001481
Figure BDA0002555994570001491
Figure BDA0002555994570001501
Figure BDA0002555994570001511
Figure BDA0002555994570001521
Figure BDA0002555994570001531
Figure BDA0002555994570001541
Figure BDA0002555994570001551
Figure BDA0002555994570001561
Figure BDA0002555994570001571
中间体03-101
2-乙基-6-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮
Figure BDA0002555994570001572
将3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，947μmol)(中间体01-42)和4-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(234mg，947μmol)(中间体02-54)的溶液溶于三氟乙酸(3.0mL)，并在85℃下搅拌过夜。在蒸发后，将残余物溶于甲苯(5mL)并再蒸发，得到697mg棕色固体的粗产物。通过制备型HPLC纯化，得到50mg(17％)标题化合物。
中间体03-102
6-[(4-氟苯基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮
Figure BDA0002555994570001573
将5-氨基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，768μmol)(中间体01-31)和1-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(215mg，768μmol)(中间体02-41)的溶液溶于三氟乙酸(2.4mL)并在85℃下搅拌过夜。在蒸发后，将残余物溶于甲苯(5mL)，再蒸发得到821mg棕色固体的粗产物。通过制备型HPLC纯化得到60mg(20％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.851(0.44),1.231(1.57),1.786(0.63),1.987(0.50),2.074(0.69),2.331(2.51),2.336(1.13),2.518(14.18),2.523(8.85),2.539(1.82),2.635(0.44),2.673(2.51),2.678(1.13),3.454(0.44),3.468(0.56),4.318(16.00),4.581(0.88),4.743(14.43),6.846(0.75),6.859(15.81),7.167(0.75),7.176(1.07),7.184(6.02),7.189(2.76),7.194(1.63),7.200(3.01),7.206(12.36),7.211(3.01),7.222(2.32),7.228(7.28),7.236(0.94),7.363(0.50),7.382(6.15),7.388(2.76),7.396(6.78),7.405(5.58),7.413(2.26),7.419(4.71),7.965(8.97),7.969(6.02),7.976(6.15),7.980(9.29),8.667(7.40),8.682(6.96)。
LC-MS(方法G):Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝376[M+H]+
与针对中间体03-101和03-102描述的步骤类似，使用三氟乙酸和合适的结构单元和吡唑原料制备了以下中间体。
Figure BDA0002555994570001591
Figure BDA0002555994570001601
中间体03-108
2-乙酰基-6-(丙-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮
Figure BDA0002555994570001611
将2-溴-6-(丙-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(1.00g，3.21mmol)(中间体03-45)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.32g，4.18mmol)、Pd(PPh3)4(371g，321μmol)和K2CO3(1.33g，9.64mmol)加入到甲苯(20ml)中。在110℃下，将得到的混合物在氮气下搅拌3天。将该反应物冷却到室温并在真空下除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃中，并用2M HCl酸化至pH＝3，将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将得到的溶液用水(100ml)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下除去溶剂。使用柱色谱(硅胶，用10:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)纯化残余物，得到220mg(23％)的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-1.2min 5-100％B,1.2-1.6min 100％B):Rt＝0.65min；MS(ESIpos):m/z＝275[M+H]+。
中间体03-109
2-(2-羟基丙-2-基)-6-(丙-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮
Figure BDA0002555994570001612
在0℃下，将甲基溴化镁(3M的乙醚溶液)(0.2mL，0.43mmol)加入2-乙酰基-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(100mg，0.36mmol)(中间体03-108)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，加入水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到120mg(粗的)黄色固体的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-2.0min 5-95％B,2.0-2.6-min 95％B):Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝291[M+H]+。
中间体03-110
5,8-二氧代-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0002555994570001621
将2N LiOH水溶液加入5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.64mmol)(中间体03-37)于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)和乙醇(5.0ml，86mmol)中的溶液中。在40℃下，将混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂并用浓盐酸溶液酸化至pH为3。将沉淀物过滤，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到330mg(73％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.21(d,6H),4.15(s,2H),4.38(hept,1H),6.38(s,1H)。
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.58min；MS(ESIpos):m/z＝277[M+H]+。
中间体03-111
N-环丙基-5,8-二氧代-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002555994570001622
将5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(75.0mg，271μmol)(中间体03-110)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)中。加入HATU(114mg，299μmol)和N,N-二异丙基乙胺(95μl，540μmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌15分钟。加入环丙胺(38μl，540μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液用乙酸乙酯和水稀释，萃取并浓缩。将残余物用己烷进行研磨，并将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到33mg(39％)的标题化合物。
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.72min；MS(ESIpos):m/z＝316[M+H]+。
中间体03-112
[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570001631
将三乙胺(50μl，360μmol)加入5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(50.0mg，181μmol)(中间体03-110)于N,N-二甲基甲酰胺(0.75ml)和叔丁醇(0.25ml)中的溶液中，然后加入叠氮磷酸二苯酯(59μl,270μmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时。将溶液冷却到室温，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用1N HCl溶液洗涤，用防水过滤器干燥并浓缩。将残余物用己烷研磨，将固体通过滤进行收集并在真空下干燥，得到31mg(50％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.37(d,6H),1.53(s,9H),4.42(s,2H),4.63(dt,1H),6.68(br s,1H),7.57(br s,1H),11.63(br s,1H)。
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝348[M+H]+。
中间体04
{6-[(±)-丁-2-基]-2-叔丁基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯
Figure BDA0002555994570001641
在100℃下，将6-仲丁基-2-叔丁基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(0.75g，2.5mmol)(中间体03-01)、溴乙酸乙酯(0.55ml，5.0mmol)和K2CO3(377mg，2.7mmol)于乙腈(14ml)中的混合物搅拌1.5小时。在此之后，将反应物冷却至室温，此时用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至0:1的庚烷-甲基叔丁基醚洗脱)进行纯化，得到900mg(收率88％)黄色固体的标题化合物。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.79(t,.17-1.26(m,6H),1.31(s,9H),1.46-1.75(m,2H),3.95-4.45(m,5H),5.36(s,2H),6.59(s,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝3.26min,MS(ESIpos):m/z＝389[M+H]+。
中间体04以两种对映体的混合物形式形成。SFC手性纯化(柱：LuxA1(21.2mm×250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2；梯度：等度85％B；流速50ml/min；UV：229nm)，得到对映体1(中间体04-01)和对映体2(中间体04-02)。
中间体04-01
{6-[丁-2-基]-2-叔丁基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(对映体1)
对750mg中间体04进行SFC手性纯化(柱：Lux A1(21.2mm x250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2；梯度：等度85％B；流速50ml/min；UV：229nm)，得到390mg黄色固体的标题化合物。
SFC手性分析(柱：LuxA 1(4.6mm x 250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2；梯度：等度85％B；流速4ml/min；UV：210-400nm)：96.8％e.e.Rt＝1.70min。
中间体04-02
{6-[丁-2-基]-2-叔丁基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(对映体2)
对750mg中间体04进行SFC手性纯化(柱：Lux A1(21.2mm×250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2；梯度：等度85％B；流速50ml/min；UV：229nm)，得到388mg黄色固体的标题化合物。
SFC手性分析(柱：Lux A1(4.6mm x 250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2；梯度：等度85％B；流速4ml/min；UV：210-400nm)：98％e.e.Rt＝1.99min。
与针对中间体04描述的步骤类似，使用合适的结构单元和溴乙酸乙酯制备以下中间体。
Figure BDA0002555994570001651
Figure BDA0002555994570001661
Figure BDA0002555994570001671
Figure BDA0002555994570001681
Figure BDA0002555994570001691
Figure BDA0002555994570001701
Figure BDA0002555994570001711
Figure BDA0002555994570001721
Figure BDA0002555994570001731
Figure BDA0002555994570001741
Figure BDA0002555994570001751
Figure BDA0002555994570001761
Figure BDA0002555994570001771
Figure BDA0002555994570001781
Figure BDA0002555994570001791
Figure BDA0002555994570001801
Figure BDA0002555994570001811
Figure BDA0002555994570001821
中间体04-47
(6-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002555994570001831
将2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(1.05g,4.68mmol)和Cs2CO3(3.05g，9.37mmol)加入(2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(950mg，3.12mmol)(中间体04-44)于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌25分钟。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:2)纯化残余物，得到520mg(收率37％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.11-1.23(m,6H),1.33(s,9H),2.75(q,2H),3.34-3.35(m,2H),3.62-3.63(m,2H),4.18(q,2H),4.39(s,2H),5.26(s,2H),5.85(s,1H)。
LC-MS(分析方法O,0-2.00min 5-100％B,2.00-2.80min 100％B):Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝448[M+H]+。
中间体04-48
[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002555994570001832
将K2CO3(1.70g，11.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(320mg,0.5mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(2.08g,9.92mmol)加入[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酸甲酯(1.9g，4.96mmol)(中间体04-40)于二氧六环/水(v:v＝5:1,12ml)中的溶液中。在60℃下，将得到的混合物在氮气气氛下搅拌40分钟。在冷却到室温后，加入水并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚/乙酸乙酯(v:v＝1:1)洗涤，得到1.3g(收率84％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]1.24(d,6H),2.49-2.51(m,2H),3.70(s,3H),3.79-3.83(m,2H),4.25-4.38(m,5H),5.41(br,2H),6.52(s,1H),6.38(s,1H)。
LC-MS(分析方法L,0-1.25min 10-95％B,1.25-1.75min 95％B):Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝387[M+H]+。
中间体04-49
[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002555994570001841
将钯/羰(10％，200mg)加入[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酸甲酯(1.3g，3.36mmol)(中间体04-48)于甲醇(10ml)中的溶液中。在室温下，将所得混合物在氢气气氛(约2个大气压)下搅拌过夜。在反应完成后，通过过滤除去催化剂，并在真空下浓缩滤液。使用C18反相柱色谱法(C18-硅胶，用9:1-2:3的水(0.1％NH4HCO3)-乙腈洗脱)纯化残余物，得到1.05g(收率69％)灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ[ppm]1.30(d,6H),1.83-1.94(m,4H),3.00-3.09(m,1H),3.52-3.59(m,2H),3.82(s,3H),3.99-4.03(m,2H),4.35-4.45(m,3H),5.43(br,2H),6.39(s,1H)。
LC-MS(分析方法L,0-2.10min 10-95％B,2.10-2.70min 95％B):Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝389[M+H]+。
中间体05-01
{6-[(±)-丁-2-基]-2-叔丁基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸
Figure BDA0002555994570001851
将2M氢氧化锂水溶液(2.5ml)加入{6-[(±)-丁-2-基]-2-叔丁基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(158mg，0.35mmol)(中间体04)于甲醇/四氢呋喃(1:1v/v；6ml)中的溶液中，并将反应物搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用2M盐酸水溶液酸化至pH为4，用二氯甲烷(3x 5ml)萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到86.6mg(收率47％)粉红色胶状的标题化合物。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.03min,MS(ESIpos):m/z＝361[M+H]+。
与针对中间体05-01所描述的步骤类似，由合适的酯原料制备以下中间体。
Figure BDA0002555994570001852
Figure BDA0002555994570001861
Figure BDA0002555994570001871
Figure BDA0002555994570001881
Figure BDA0002555994570001891
Figure BDA0002555994570001901
Figure BDA0002555994570001911
Figure BDA0002555994570001921
Figure BDA0002555994570001931
Figure BDA0002555994570001941
Figure BDA0002555994570001951
Figure BDA0002555994570001961
Figure BDA0002555994570001971
Figure BDA0002555994570001981
Figure BDA0002555994570001991
中间体05-45
[2-环丙基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酸
Figure BDA0002555994570002001
将三氟乙酸(1ml)加入(2-环丙基-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酸叔丁酯(120mg，0.331mmol)(中间体04-38)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂，得到120mg(粗的)黄色固体的标题化合物。将其直接用于下一步，无需进一步纯化。
LC-MS(分析方法K,0-1.1min 5-100％B,1.1-1.7min 100％B):Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝331[M+H]+。
Figure BDA0002555994570002002
Figure BDA0002555994570002011
中间体06-01
(2R)-2-{[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570002012
将Na2CO3(1.37g，12.9mmol)和2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(906mg，3.9mmol)加入(2R)-2-[(2-乙基-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.3mmol)(中间体03-44)于N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中。将得到的混合物在80℃下搅拌1小时。在冷却到室温后，加入水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，使用柱色谱(硅胶，用10:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)纯化残余物，得到699mg(收率38％)黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:1.30(t,3H),1.47(s,9H),1.74-1.86(m,4H),2.80(q,2H),2.81-2.92(m,2H),4.20-4.23(m,3H),4.42(s,2H),5.54(s,2H),6.33(s,1H),7.53-7.58(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.21(d,1H)。
LC-MS(分析方法K,0-2.0min 5-95％B,2.0-2.6min 95％B):Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+。
中间体06-02
2-[2-叔丁基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]三氟甲磺酸乙酯
Figure BDA0002555994570002021
将2-[2-叔丁基-6-(2-羟乙基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.40mmol)(实施例135)于二氯甲烷(2ml)中的悬浮液冷却至-78℃，加入吡啶(97μl，1.20mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(88μl，0.52mmol)，将反应物在此温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤，并使有机层通过疏水性玻璃料，并以二氯甲烷溶液形式直接使用而无需纯化。
中间体06-03
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(±)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸苯酯
Figure BDA0002555994570002031
将2-[2-溴-6-(1-甲氧基丙-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.10mmol)(实施例36)、甲酸苯酯(33ul，0.30mmol)、三乙胺(0.05ml，0.37mmol)和Pd(OAc)2(3.4mg，0.016mmol)于无水乙腈(1ml)中的悬浮液通过氮气鼓泡脱气10分钟。然后加入t-Bu3Ph·HBF4(18mg，0.06mmol)，并将反应物通过微波照射在70℃下加热1小时，然后在90℃下加热共4小时。在稳定的空气气流下除去溶剂，并在乙酸乙酯与柠檬酸水溶液(5％w/v)之间分配残余物。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，使用3:2至0:1的庚烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到16mg(收率32％)米黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.11(s,1H),8.38(d,1H),8.09-7.95(m,1H),7.75(ddd,1H),7.53-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.37-7.31(m,3H),5.63(s,2H),4.52(d,1H),4.44-4.33(m,2H),3.58(dd,1H),3.46(dd,1H),3.27(s,3H),1.23(d,3H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.12min,MS(ESIpos):m/z＝535[M+H]+。
中间体06-04
2-[2-乙酰基-5,8-二氧代-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002041
将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(163mg，0.7mmol)和Na2CO3(123mg，1.17mmol)加入2-乙酰基-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(160mg，0.58mmol)(中间体03-108)于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中。将得到的混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却到室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取得到的混合物。将合并的有机层用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶，用10:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)纯化，得到200mg(收率80％)粉红色油状的标题化合物。
LC-MS(分析方法K,0-1.1min 5-100％B,1.1-1.8min 100％B):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝427[M+H]+。
中间体06-05
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002555994570002042
将N,N-二异丙基乙胺(630μl，3.6mmol)和T3P(1.4ml，50％于乙酸乙酯中,2.4mmol)加入{2-(乙氧基羰基)-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸(630mg，纯度75％，1.20mmol)(中间体05-47)和5-氟吡啶-2-胺(162mg，1.45mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时，将反应混合物用2M NaOH(2ml)洗涤，并将水层用二氯甲烷进一步萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用19:1至7:13的庚烷-丙酮洗脱)进行纯化，得到474mg(收率70％，纯度86％)棕色胶状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:＝1.33(d,3H),1.41(t,3H),3.34(s,3H),3.53(d,2H),4.41-4.46(m,3H),4.51(t,1H),4.63(dt,1H),5.29-5.47(m,1H),5.49-5.67(m,1H),6.88(s,1H),7.42(ddd,1H),8.02-8.22(m,2H),9.30(s,1H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.03min,MS(ESIpos):m/z＝487[M+H]+。
中间体06-06
(3R)-3-{[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570002051
在80℃下，将(3R)-3-[(2-乙基-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，纯度89％，426μmol)(中间体03-59)、2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(201mg，纯度80％，853μmol)和K2CO3(118mg,853μmol)于乙腈(4.2ml)中的悬浮液加热1小时。在此之后，将反应混合物在真空下浓缩，将残余物在20％异丙醇/二氯甲烷和水之间进行分配。除去有机层，并用另一份20％的异丙醇/二氯甲烷重新萃取水层。将合并的有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至9:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)纯化残余物，得到121mg(收率41％，纯度83％)棕色固体的标题化合物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.04-1.42(m,12H),2.85(q,2H),3.33-3.99(m,8H),4.21-4.50(m,2H),4.55-4.86(m,1H),5.12-5.58(m,2H),6.24(s,1H),7.34-7.50(m,1H),8.05-8.24(m,2H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.07min,MS(ESIPos):m/z＝570[M+H]+。
中间体06-07
2-{2-溴-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002061
将2-溴-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(2.00g，5.86mmol)(中间体03-63)、2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(1.22g，6.45mmol)和K2CO3(891mg，6.45mmol于乙腈(27ml)中的悬浮液回流搅拌3小时。再加入2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(608mg，3.22mmol)，并将反应物在此温度下搅拌4小时。在此之后，再加入K2CO3(446mg，3.22mmol)和KI(146mg，0.88mmol)，并将反应物在此温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。将残余物质在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离有机层，将水相再用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将所得物质通过柱色谱用Biotage Isolera Four[Biotage SNAP Cartridge KP-Sil50g；0-50％乙酸乙酯于二氯甲烷中]进行纯化，并合并含有产物的级分，得到棕色固体的标题化合物(1.21g，38％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ[ppm]:1.33(d,3H),3.36(s,3H),3.54(dd,1H),3.63(dd,1H),4.42-4.57(m,3H),5.50-5.69(m,2H),6.64(s,1H),7.56-7.63(m,1H),8.03-8.14(m,1H),8.23-8.25(m,1H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.04min,MS(ESIPos):m/z＝493[M+H]+。
中间体06-08
2-(2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002071
将5-氟吡啶-2-胺(304mg，2.72mmol)、N,N-二异丙基乙胺(466mg，3.62mmol)和T3P(50重量％的乙酸乙酯溶液，3.5ml，5.4mmol)加入2-(2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酸(500mg，1.80mmol)(中间体05-43)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，加入水。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:2)纯化残余物，得到480mg(72％)的黄色固体产物。
LC-MS(分析方法K,0-2.00min 5-95％B):Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝371[M+H]+。
中间体06-09
[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570002081
将2-溴乙酸叔丁酯(379mg，1.95mmol)和碳酸铯(1.3g，3.89mmol)加入2-(2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(480mg，1.3mmol)(中间体06-08)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中。在60℃下，将得到的混合物在氮气气氛下搅拌30分钟。在冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取得到的溶液。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化残余物，得到450mg(72％)的黄色固体产物。
LC-MS(分析方法R,0-2.00min 5-95％B):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+。
中间体06-10
[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]乙酸
Figure BDA0002555994570002082
将三氟乙酸(2.5mL)加入2-(2-乙基-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)乙酸叔丁酯(450mg，0.928mmol)(中间体06-09)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂并加入水。加入碳酸氢钠溶液以将pH值调节为5，将得到的溶液通过制备型HPLC[流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：乙腈；梯度：7％B至27％B，在8min内]进行纯化，得到252mg(60％)的白色固体产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.24(t,3H),2.67-2.72(m,2H),4.27(s,2H),4.42(s,2H),5.45(br,2H),6.48(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.95-8.05(m,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H),13.12(br,1H)。
LC-MS(分析方法Q,0-3.00min 5-95％B):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝429[M+H]+。
中间体06-11
2-{2-溴-5,8-二氧代-6-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002091
将二异丙基乙胺(700μl,4.0mmol)和T3P(50％的乙酸乙酯溶液，948μl,1.6mmol)加入{2-溴-5,8-二氧代-6-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酸(355mg，纯度90％，804μmol)(中间体05-44)和5-氟吡啶-2-胺(135mg，1.21mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将反应物搅拌1小时，将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并分离层。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:3:0至0:1:0至0:4:1的庚烷-乙酸乙酯-甲醇洗脱)进行纯化，得到180mg(收率43％)灰白色粉末的标题化合物。
1H-NMR(250MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.97-2.13(m,1H),2.33-2.52(m,1H),3.78-3.98(m,3H),4.04-4.20(m,1H),4.42(d,1H),4.53(d,1H),4.95-5.12(m,1H),5.37(s,2H),6.42(s,1H),7.43(ddd,1H),8.04-8.20(m,2H),8.98(s,1H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝491[M+H]+。
中间体06-12
2-{2-溴-5,8-二氧代-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002101
在80℃下，将2-溴-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(1.29g，3.80mmol)(中间体03-97)、2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(1.33g，5.71mmol)和碳酸钾(789mg，5.71mmol)于乙腈(16ml)中的悬浮液搅拌2小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，在减压下除去乙腈。将所得残余物溶于乙酸乙酯和水中，分离相，用乙酸乙酯重新萃取水相。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至1:1的庚烷-乙酸乙酯洗脱)进行纯化，然后通过Biotage IsoleraTM色谱法(C-18硅胶，用1:0至0:1的水-MeCN(+0.1％甲酸)洗脱)进一步纯化，得到518.2mg(收率28％)白色粉末的标题化合物。
1H-NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:2.00-2.10(m,1H),2.36-2.48(m,1H),3.80-3.88(m,2H),3.91(dd,1H),4.07-4.18(m,1H),4.43(d,1H),4.52(d,1H),4.96-5.05(m,1H),5.38(s,2H),6.42(s,1H),7.43(ddd,1H),8.11(s,1H),8.14(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝3.40min；MS(ESIpos):m/z＝491[M+H]+。
实验部分-实施例
实施例1
2-[2-叔丁基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002111
将(2-叔丁基-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酸(600mg，1.73mmol)(中间体05-08)、5-氟吡啶-2-胺(214mg，1.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.91ml，5.2mmol)溶于二氯甲烷(31ml)中。加入T3P(2.02ml，3.46mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(40ml)洗涤，并将水层用二氯甲烷(2x40ml)进一步萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至0:1的庚烷-乙酸乙酯洗脱)进行纯化。将含有所需产物的级分合并，并在减压下浓缩，得到粉红色粉末固体。将该固体在甲醇(40ml)中加热，过滤收集，在真空下干燥，得到327mg(收率42％)白色-粉红色粉末的标题化合物。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.23(d,6H),1.31(s,9H),4.17-4.49(m,3H),5.46(s,2H),6.57(s,1H),7.58-7.85(m,1H),7.88-8.18(m,1H),8.37(d,1H),11.07(s,1H)。
LC-MS(分析方法F):Rt＝2.92mins；m/z(ESIpos)＝441[M+H]+。
与针对实施例1所描述的步骤类似，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570002121
Figure BDA0002555994570002131
Figure BDA0002555994570002141
Figure BDA0002555994570002151
Figure BDA0002555994570002161
Figure BDA0002555994570002171
Figure BDA0002555994570002181
Figure BDA0002555994570002191
Figure BDA0002555994570002201
Figure BDA0002555994570002211
Figure BDA0002555994570002221
Figure BDA0002555994570002231
Figure BDA0002555994570002241
Figure BDA0002555994570002251
Figure BDA0002555994570002261
Figure BDA0002555994570002271
Figure BDA0002555994570002281
Figure BDA0002555994570002291
Figure BDA0002555994570002301
Figure BDA0002555994570002311
Figure BDA0002555994570002321
Figure BDA0002555994570002331
Figure BDA0002555994570002341
Figure BDA0002555994570002351
Figure BDA0002555994570002361
Figure BDA0002555994570002371
Figure BDA0002555994570002381
Figure BDA0002555994570002391
Figure BDA0002555994570002401
Figure BDA0002555994570002411
Figure BDA0002555994570002421
Figure BDA0002555994570002431
Figure BDA0002555994570002441
Figure BDA0002555994570002451
实施例70
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002555994570002452
将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(10.2g，0.6mmol)加入6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(10g，32.9mmol)(中间体03-37)于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，并将得到的混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将粗产物通过反相柱色谱(C18-硅胶，用9:1至2:3的水(0.1％NH4HCO3)-乙腈洗脱)进行纯化，得到10.21g(收率67％)粉红色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),1.32(t,3H),4.26-4.33(m,3H),4.44(s,2H),5.59(s,2H),7.16(s,1H),7.69-7.77(m,1H),7.99-8.00(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.11(br,1H)。
LC-MS(Water(分析方法L,0-3.0min 20-65％B,3.0-4.0min65-95％B,4.0-5.0min95％B):Rt＝1.38min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+。
实施例71
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(±)-四氢呋喃-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002461
将Na2CO3(588mg、5.55mmol)和2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(388mg,1.66mol)分别加入2-乙基-6-[(±)-四氢呋喃-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮(400mg、1.387mmol)(中间体03-38)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。在80℃下，将混合物搅拌1小时。在冷却到室温后，将混合物加入水(20ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在真空下浓缩，将残余物用柱色谱(硅胶，用10:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)进行纯化，得到208.9mg(收率34％)灰白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.31(t,3H),2.01-2.09(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.82(q,2H),3.82-3.93(m,3H),4.08-4.14(m,1H),4.40-4.54(m,2H),5.01-5.03(m,1H),5.38(br,2H),6.21(s,1H),7.41-7.45(m,1H),8.15-8.16(m,1H),9.21(br,1H)。
LC-MS(分析方法K,0-2.0min 5-95％B,2.0-2.7min 95％B):Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+。
与针对实施例71所描述的步骤类似，使用合适的中间体和卤代乙酰胺作为原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570002471
Figure BDA0002555994570002481
Figure BDA0002555994570002491
Figure BDA0002555994570002501
Figure BDA0002555994570002511
Figure BDA0002555994570002521
Figure BDA0002555994570002531
Figure BDA0002555994570002541
Figure BDA0002555994570002551
Figure BDA0002555994570002561
Figure BDA0002555994570002571
Figure BDA0002555994570002581
Figure BDA0002555994570002591
Figure BDA0002555994570002601
Figure BDA0002555994570002611
Figure BDA0002555994570002621
Figure BDA0002555994570002631
Figure BDA0002555994570002641
Figure BDA0002555994570002651
Figure BDA0002555994570002661
Figure BDA0002555994570002671
Figure BDA0002555994570002681
Figure BDA0002555994570002691
Figure BDA0002555994570002701
Figure BDA0002555994570002711
Figure BDA0002555994570002721
Figure BDA0002555994570002731
Figure BDA0002555994570002741
Figure BDA0002555994570002751
Figure BDA0002555994570002761
Figure BDA0002555994570002771
Figure BDA0002555994570002781
Figure BDA0002555994570002791
实施例135
2-[2-叔丁基-6-(2-羟乙基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002792
将2-{6-[2-(苄氧基)乙基]-2-叔丁基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(710mg，1.33mmol)(实施例34)溶解于乙酸(10ml)中，并加入Pd/C(10％，142mg)。将反应物在氢气气氛下搅拌24小时，然后通过硅藻土
Figure BDA0002555994570002793
过滤，用DCM洗涤。将滤液在减压下进行浓缩，并在真空烘箱中干燥过夜，得到660mg(收率96％)淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.07(s,1H),8.37(d,1H),8.06-7.88(m,1H),7.83-7.69(m,1H),6.58(s,1H),5.55-5.38(m,2H),4.45(s,2H),3.62(t,2H),3.54(t,2H),1.31(s,9H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝0.97min,MS(ESIpos):m/z＝443.1[M+H]+。
实施例136
2-[2-乙基-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002801
将2-{6-[1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(30.0mg，56.3μmol)(实施例120)溶解于甲醇(1mL)中，并加入钯碳(5.99mg，纯度10％，5.63μmol)和甲酸铵(35.5mg，563μmol)。在100℃下，将悬浮液搅拌2小时。再加入甲酸铵(17.8mg，282μmol)，在100℃下继续搅拌2小时。加入另一部分甲酸铵(35.5mg，563μmol)后，将反应混合物在100℃下再老化4小时。用硅藻土过滤后，在真空下浓缩滤液，并将残余物溶解于乙腈/水(7:3)中，用制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到28mg(>99％收率)标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝443[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),1.40(s,6H),2.63-2.74(m,2H),3.62(d,2H),4.48(s,2H),4.97(t,1H),5.47(br s,2H),6.41(s,1H),7.74(td,1H),7.97-8.05(m,1H),8.38(d,1H),11.09(s,1H)。
实施例137
2-{2-乙基-6-[(±)-1-羟基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002811
将2-{6-[(±)-1-(苄氧基)丙-2-基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(45.0mg，86.8μmol)(实施例121)溶于甲醇(1mL)中，加入钯碳(9.23mg,纯度10％,8.68μmol)和甲酸铵(82.1mg,1.30mmol)，将得到的悬浮液在100℃下搅拌3小时。在将反应混合物用硅藻土过滤后，用另一部分甲酸铵(54.7mg,868μmol)和钯碳(9.23mg,纯度10％,8.68μmol)将滤液在100℃下老化3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液在压力下进行浓缩。将残余物溶于乙腈/水(7:3)中，用制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到14.8mg(收率38％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝429[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.14-1.20(m,3H),1.23(t,3H),2.69(q,2H),3.46-3.58(m,2H),4.19(br d,1H),4.37(d,2H),4.93(t,1H),5.48(br s,2H),6.45(s,1H),7.70-7.78(m,1H),8.01(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)。
实施例138
2-{2-叔丁基-6-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002821
将2-[2-叔丁基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]三氟甲磺酸乙酯(52mg，0.09mmol)(中间体06-02)溶于二氯甲烷(1ml)中，并向得到的绿色溶液中加入吗啉(16μl,0.18mmol)，使得颜色从绿色变成橙色。在室温下搅拌15分钟后，将反应物用饱和NaHCO3洗涤，并通过疏水性玻璃料，在减压下浓缩并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至19:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)进行纯化。将该物质进行冷冻干燥，得到20mg(收率41％)淡粉色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.99(s,1H),8.30(d,1H),8.03-7.87(m,1H),7.67(ddd,1H),6.52(s,1H),5.38(s,2H),4.38(s,2H),3.54(t,2H),3.48-3.42(m,4H),2.47(t,2H),2.37-2.28(m,4H),1.24(s,9H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝1.85min,MS(ESIpos):m/z＝512[M+H]+。
实施例139
2-{2-叔丁基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002822
将2-[2-叔丁基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]三氟甲磺酸乙酯(52mg，0.09mmol)(中间体06-02)溶于二氯甲烷(1ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.04ml,0.23mmol)，然后加入二甲胺盐酸盐(8mg,0.10mmol；使用前用甲苯共沸三次)。将得到的橙色溶液在室温下搅拌10分钟，然后将反应物用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，并通过疏水性玻璃料，在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至4:1的二氯甲烷-甲醇洗脱)进行纯化。将该物质进行冷冻干燥，得到27mg(收率61％)淡粉色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.00(s,1H),8.30(d,1H),7.99-7.86(m,1H),7.67(ddd,1H),6.52(s,1H),5.38(s,2H),4.38(s,2H),3.62-3.53(m,2H),2.79-2.52(m,2H),2.23(s,6H),1.24(s,9H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝1.81min,MS(ESIpos):m/z＝470.2[M+H]+。
实施例140
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(±)-1-甲氧基丙-2-基]-N,N-二甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002555994570002831
将4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-(1-甲氧基丙-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸苯酯(15mg,0.03mmol)(中间体06-03)溶于无水乙腈(1ml)中。加入二甲胺(2M的四氢呋喃溶液，0.07ml，0.14mmol)，并将反应物在室温下搅拌30分钟。在稳定的空气气流中除去溶剂，将残余物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至9:1的乙酸乙酯-甲醇洗脱)进行纯化，冷冻干燥，得到13mg(收率93％)淡粉色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.10(s,1H),8.38(d,1H),8.06-7.96(m,1H),7.74(ddd,1H),6.88(s,1H),5.56(s,2H),4.51-4.30(m,3H),3.57(dd,1H),3.45(dd,1H),3.26(s,3H),3.25(s,3H),3.02(s,3H),1.21(d,3H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.10min,MS(ESIpos):m/z＝486.2[M+H]+。
实施例141
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-(羟甲基)-6-[(±)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570002841
将4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-(1-甲氧基丙-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-d]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸苯酯(40mg，0.05mmol，纯度70％)(中间体06-03)溶于无水四氢呋喃(1ml)中，并将溶液冷却至0℃。然后加入NaBH4(3mg，0.07mmol)，并将反应混合物升温至室温，然后搅拌1小时。在稳定的空气气流中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取(两次)，并将合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用1:0至4:1的乙酸乙酯-甲醇洗脱)进行纯化。将得到的玻璃状固体进行冷冻干燥，得到4mg(收率15％)白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.04(s,1H),8.30(d,1H),7.98-7.88(m,1H),7.66(ddd,1H),6.43(s,1H),5.46(s,2H),5.31(t,1H),4.47(d,2H),4.40-4.21(m,3H),3.49(dd,1H),3.37(dd,1H),3.19(s,3H),1.13(d,3H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝1.87min,MS(ESIpos):m/z＝445.1[M+H]+。
实施例142
3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570002851
将K2CO3(1.17g，8.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(326mg,0.4mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吡咯-1(5H)-甲酸叔丁酯(1.5g,5.08mmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(2.0g,4.3mmol)(实施例75)于二氧六环/水(12ml,v:v＝5:1)中的溶液中。在60℃下，将得到的混合物在氮气气氛下搅拌40分钟。在冷却到室温后，加入水并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用石油醚/乙酸乙酯(v:v＝1:1)洗涤，得到1.5g(收率62％)的黄色固体产物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]:1.24(d,6H),1.44(s,9H),4.23-4.30(m,3H),4.32-4.39(m,4H),5.49(br s,2H),6.48-6.50(m,1H),6.93(s,1H),7.70-7.76(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.14(br s,1H)。
LC-MS(分析方法N,0-1.25min 10-95％B,1.25-1.75min 95％B):Rt＝1.59min；MS(ESIpos):m/z＝552[M+H]+。
实施例143
4-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570002861
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.87g,6.1mmol)、K2CO3(1.19g,8.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(326mg,0.43mmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(2g，4.3mmol)(实施例75)于二氧六环/水(10ml,v:v＝1:1)中的溶液中。在60℃下，将混合物在氮气气氛下搅拌1小时。在冷却到室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取得到的溶液。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下除去溶剂，得到1.6g(粗的)棕色固体产物。在对实施例140进行加氢时，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ[ppm]＝1.31(d,6H),1.48(s,9H),2.65-2.66(m,2H),3.62-3.63(m,2H),4.08-4.09(m,2H),4.42-4.49(m,3H),5.57(br s,2H),6.52(s,1H),6.62(s,1H),7.52-7.59(m,1H),8.04-8.09(m,1H),8.21(br,1H)
LC-MS(分析方法N,0-2.1min 10-95％B,2.1-2.7min 95％B):Rt＝1.60min；MS(ESIpos):m/z＝566[M+H]+。
实施例144
2-[2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002871
将碳酸钾(137mg,0993μmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)：(36.3mg,49.6μmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(230mg,496μmol)(实施例75)和2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(122mg,621μmol)于二氧六环/水(1:1,2ml)中的脱气混合物中。将混合物在氮气气氛下搅拌1小时。将反应用1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)：(36.3mg，49.6μmol)再处理，再加热2小时，然后用水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x 5ml)萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将该物质再经历反应条件，再加热1小时，此时LC-MS显示完全转化。根据上文所述对反应进行后处理。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用4:1至1:4的庚烷-丙酮洗脱)进行纯化，合并纯级分并浓缩。将该物质通过在乙醚中研磨来进一步纯化，通过真空过滤收集沉淀物，真空干燥，得到48mg(收率21％)灰白色粉末的标题化合物。
1H-NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.33(d,6H),3.15(td,2H),4.38(s,2H),4.50-4.71(m,3H),5.30(s,2H),6.30(s,1H),7.08(t,1H),7.40-7.45(m,1H),8.16(d,2H),9.13(s,1H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝3.94min,MS(ESIpos):m/z＝453[M+H]+。
实施例145
2-[2-(1,1-二氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002881
将碳酸钾(50.1mg,363μmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(11.1mg,15.1μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢-1λ6-噻喃-1,1(2H)-二酮(78.0mg,302μmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(70.0mg,151μmol)(实施例75)于1,4-二氧六环(1.2ml,14mmol)和水(300μl,17mmol)中的溶液中。将小瓶用氮气吹扫，密封并加热至60℃，保持1小时。通过硅藻土填充的过滤器过滤混合物，将滤液蒸发至干燥。将残余物用二甲基亚砜(2.5mL)溶解，过滤并用制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化。合并产物级分并在减压下蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相用盐水进行洗涤，并用防水过滤器干燥。将滤液蒸发至干燥。用乙酸乙酯(2mL)溶解残余物，并向溶液中加入乙醚(15mL)。经真空过滤收集所形成的固体，用少量乙醚洗涤，在空气中干燥，得到59mg(收率75％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝515[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),3.06-3.16(m,2H),3.34-3.40(m,2H),3.96(br d,2H),4.30(hept,1H),4.39(s,2H),5.49(br s,2H),6.43(t,1H),6.93(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.13(s,1H)。
实施例146
2-[2-氰基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002891
在氮气气氛下，将2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(60.0mg,130μmol)(实施例75)、Pd2(dba)3(5.93mg，6.48μmol)、锌粉(2.12mg，32.4μmol)、氰化锌(16.7mg,142μmol)和DPPF(7.18mg,13.0μmol)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(1.0ml,11mmol)中。通过微波辐射将反应混合物在120℃下加热16小时。在冷却至室温后，用水淬灭反应混合物。将溶液过滤，浓缩并用乙腈溶解，用制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到6.3mg(收率12％)的最终产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.20-1.27(m,6H),4.22-4.35(m,1H),4.39-4.48(m,2H),5.38-5.64(m,2H),7.43(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.33-8.40(m,1H),11.09-11.20(m,1H)。
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝410[M+H]+。
与针对实施例146所描述的步骤类似，使用合适的溴化物作为原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570002892
Figure BDA0002555994570002901
实施例149
2-[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002911
将2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(60.0mg，130μmol)(实施例75)和吡啶-4-基硼酸(22.3mg，181μmol)溶于无水1,4-二氧六环(1.0ml，12mmol)中。依次加入K2CO3(35.8mg，259μmol)、Pd(dppf)Cl2(9.48mg，13.0μmol)和水(100μL)。在60℃下，将反应混合物加热16小时。将反应混合物冷却到室温，用注射器过滤器过滤。蒸发滤液，将残余物溶于乙腈/水(7:3)，用制备型HPLC(方法E，梯度B)进行纯化，得到9mg(收率14％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.25(d,6H),4.31(hep,1H),4.44(s,2H),5.55(br s,2H),7.37(s,1H),7.74(td,1H),7.92(d,2H),8.02(br d,1H),8.39(d,1H),8.67-8.73(m,2H),11.19(s,1H)
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝462[M+H]+。
实施例150
2-[5,8-二氧代-苯基-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570002912
将2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(75.0mg，162μmol)(实施例75)和苯硼酸(29.6mg，243μmol)溶于1,4-二氧六环(1.0ml，12mmol)中。依次加入固体K2CO3(44.7mg，324μmol)、Pd(dppf)Cl2(11.8mg，16.2μmol)和水(500μl)。将反应混合物在60℃下加热16小时。过滤混合物，将滤液通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化。收集产物级分，在减压下除去乙腈。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤。蒸发有机相，将残余物用己烷结晶。在真空下干燥所收集的固体，得到41mg(收率55％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(d,6H),4.26-4.35(m,1H),4.42(s,2H),5.54(brs,2H),7.20(s,1H),7.40-7.46(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.74(td,1H),7.95-8.00(m,2H),8.00-8.07(m,1H),8.39(d,1H),11.16(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝461[M+H]+。
实施例151
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570002921
将于THF:水(6:4v:v；3mL)中的2-{2-溴-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.20mmol)(中间体06-07)、(6-甲基吡啶-3-基)-硼酸(97mg,0.71mmol)和K2CO3(140mg,1.01mmol)加入密封的试管中。将反应混合物用氮气脱气15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，将溶液在80℃下搅拌2小时。在此之后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和的NaCl水溶液之间进行分配。除去有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶于乙腈/水(7:3)，并用制备型HPLC(方法B)进行纯化，得到22mg(收率21％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ[ppm]1.34(d,3H),2.59(s,3H),3.37(s,3H),3.55(dd,1H),3.65(dd,1H),4.49(d,2H),4.51-4.57(m,1H),5.54-5.77(m,2H),7.01(s,1H),7.41(d,1H),7.56(ddd,1H),8.05-8.13(m,1H),8.24(d,1H),8.33(dd,1H),9.02(d,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝3.14min,MS(ESIpos):m/z＝506[M+H]+。
实施例152
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570002931
将于四氢呋喃:水(6:4v:v；3mL)中的2-{2-溴-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.20mmol)(中间体06-07)、(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(97mg,0.71mmol)和K2CO3(140mg,1.01mmol)加入密封的试管。将反应混合物用氮气脱气15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，将溶液在80℃下搅拌2小时。在此之后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和的NaCl水溶液之间进行分配。除去有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残留物溶于乙腈/水(7:3)，用制备型HPLC(方法B)进行纯化，得到16.6mg(收率16％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ[ppm]:1.35(d,3H),2.60(s,3H),3.38(s,3H),3.56(dd,1H),3.66(dd,1H),4.51(d,2H),4.52-4.59(m,1H),5.58-5.79(m,2H),6.91(s,1H),7.58(ddd,1H),7.74(d,1H),8.04-8.13(m,1H),8.23(d,1H),8.46(d,1H),8.52(s,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝3.12min,MS(ESIpos):m/z＝506[M+H]+。
与针对实施例152所描述的步骤类似，使用合适的溴化物和吡啶硼酸/酯作为原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570002941
Figure BDA0002555994570002951
Figure BDA0002555994570002961
Figure BDA0002555994570002971
实施例160
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-(5-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570002972
在氮气下，将2-{2-溴-5,8-二氧代-6-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(180mg，366μmol)(中间体06-11)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(224mg，586μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29.6mg,25.6μmol)和甲苯(3.5ml)的混合物在120℃进行微波辐射2小时。在冷却后，加入负载于硅藻土上的KF(250mg)，将反应物搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后用二氯甲烷/甲醇洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用3:1:0至0:1:0至0:4:1的庚烷-乙酸乙酯-甲醇洗脱)进行纯化。将含有产物的级分浓缩，将残余物通过在MeCN中研磨来进一步纯化，得到27.3mg(收率14％)白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:2.02-2.12(m,1H),2.38(s,3H),2.40-2.47(m,1H),3.81-3.89(m,2H),3.93(dd,1H),4.10-4.17(m,1H),4.46(d,1H),4.55(d,1H),5.02(d,1H),5.47(s,2H),7.02(s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.60(dd,1H),8.08-8.18(m,2H),8.29(d,1H),8.46(s,1H),8.70(s,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.25min；MS(ESIpos):m/z＝504[M+H]+。
实施例161
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-(5-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570002981
在氮气下，将2-{2-溴-5,8-二氧代-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(250mg，509μmol)(中间体06-12)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(311mg，814μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(41mg,35.6μmol)和甲苯(5ml)的混合物加热至120℃，并持续18小时。将反应用四(三苯基膦)钯(0)(41mg,35.6μmol)再处理，并在120℃下微波照射1小时。在冷却后，加入负载于硅藻土上的KF(250mg)，并将反应物搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后用甲醇/二氯甲烷洗涤，并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用3:1:0至0:1:0至0:4:1的庚烷-乙酸乙酯-甲醇洗脱)进行纯化。将含产物的级分浓缩，并通过在MeCN中研磨来进一步纯化残余物，获得45.6mg(收率17％)灰白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]2.02-2.11(m,1H),2.38(s,3H),2.39-2.48(m,1H),3.82-3.89(m,2H),3.92(dd,1H),4.10-4.18(m,1H),4.46(d,1H),4.54(d,1H),4.98-5.05(m,1H),5.48(s,2H),7.01(s,1H),7.40(ddd,1H),7.60(dd,1H),8.08-8.16(m,2H),8.28(d,1H),8.45(d,1H),8.78(s,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.25min,MS(ESIpos):m/z＝504[M+H]+。
与针对实施例160和161所描述的步骤类似，使用合适的溴化物和吡啶基锡烷作为原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570002991
Figure BDA0002555994570003001
Figure BDA0002555994570003011
实施例166
2-[2-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003012
将2-溴-3,5-二甲基吡啶(64mg,345μmol)和六甲基二锡(72μl,350μmol)于1,4-二氧六环(3ml)中的混合物用氮气气流进行脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg，10.8μmol)。将反应在110℃下微波照射2小时。加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，216μmol)(实施例75)，将反应在110℃下再照射2小时。加入KF和硅藻土(1:1混合物，250mg)，将溶液搅拌1小时，然后过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗涤，在减压下浓缩。将粗混合物溶于甲苯(3ml)中，用N2气流脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg，10.8μmol)，将反应在120℃下微波照射1小时，然后重复照射，直到完全转化。加入KF和硅藻土(1:1混合物，250mg)，将溶液搅拌1小时，然后过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗涤，在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，然后通过在MeCN中研磨来进一步纯化，得到27.7mg(收率26％)灰白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]1.34(d,6H),2.35(s,3H),2.75(s,3H),4.39(s,2H),4.51-4.64(m,1H),5.46(s,2H),6.95(s,1H),7.37-7.44(m,2H),8.09-8.17(m,2H),8.33(s,1H),8.91(s,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.30min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+。
实施例167
2-[2-(环丙基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003021
将环丙胺(60μl,860μmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，432μmol)(实施例75)、BrettPhos-G3(39.1mg,43.2μmol)、tBu-BrettPhos(20.9mg，43.2μmol)和LiCl(220mg,5.18mmol)于无水1,4-二氧六环(2.0ml,23mmol)中的悬浮液中。将混合物用氮气吹扫，加入LiHMDS(2.2ml,1.0M,2.2mmol)的四氢呋喃溶液。将反应混合物在80℃下加热1小时。将混合物用1M HCl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用防水过滤器干燥并浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜，并通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化。在减压下蒸发含有产物的级分中的乙腈。将水溶液用乙酸乙酯萃取；将有机相用盐水洗涤，用防水过滤器过滤并浓缩。将残余物用几滴乙酸乙酯溶解。向溶液中加入50ml乙醚，过滤收集所形成的固体，得到22mg(收率11％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.36-0.43(m,2H),0.60-0.66(m,2H),1.22(d,6H),4.23-4.30(m,1H),4.31(s,2H),5.42(br s,2H),5.78(s,1H),6.58(d,1H),7.74(td,3.04Hz,1H),8.00(br s,1H),8.37(d,1H),11.09(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+。
与针对实施例167所描述的步骤类似，使用合适的溴化物和胺作为原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003031
Figure BDA0002555994570003041
Figure BDA0002555994570003051
Figure BDA0002555994570003061
Figure BDA0002555994570003071
Figure BDA0002555994570003081
Figure BDA0002555994570003091
实施例180
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure BDA0002555994570003092
将氯化锂(54.9mg,1.30mmol)和吗啉(19μl,220μmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50.0mg，108μmol)(实施例75)、(2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)氯化钯(II)(8.38mg,10.8μmol)、2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(5.04mg,10.8μmol)和双(三甲基硅基)氨基锂(540μl,1.0M,540μmol)于无水1,4-二氧六环(750μl,8.8mmol)中的悬浮液中。将混合物用氮气吹扫，在90℃下加热90分钟。在冷却至室温后，加入1M盐酸水溶液。用乙酸乙酯萃取溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用防水过滤器干燥并浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜(2mL)，用制备型HPLC(方法D)进行纯化，得到2.0mg(收率3％)的标题化合物。
LC-MS(方法J):Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝470[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.22(d,6H),3.21-3.27(m,4H),3.66-3.72(m,4H),4.22-4.31(m,1H),4.33(s,2H),5.29-5.52(m,2H),6.21(s,1H),7.70-7.78(m,1H),7.94-8.08(m,1H),8.37(d,1H),11.09(br s,1H)。
实施例181
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure BDA0002555994570003101
将氯化锂(54.9mg,1.30mmol)和1-甲基哌嗪(24μl,220μmol)加入2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50.0mg，108μmol)(实施例75)、(2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)氯化钯(II)(8.38mg,10.8μmol)、2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(5.04mg,10.8μmol)和双(三甲基硅基)氨基锂(1M于THF中)(540μl,540μmol)于无水二氧六环中的悬浮液中。将混合物用氮气吹扫，在120℃下加热16小时。将混合物用1M盐酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将水相用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用防水过滤器干燥并在减压下浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜(2mL)中，并用制备型HPLC(方法D)进行纯化，得到3.9mg(收率7％)标题化合物。
LC-MS(方法J):Rt＝0.86min；MS(ESIpos):m/z＝483[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.22(d,6H),2.20(s,3H),2.39(br t,4H),3.23-3.31(m,4H),4.23-4.31(m,1H),4.32(s,2H),5.37(br s,2H),6.19(s,1H),7.74(td,1H),7.94-8.10(m,1H),8.37(d,1H),11.08(s,1H)。
实施例182
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N,N-二甲基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002555994570003111
在氮气气氛下，在5分钟内，将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，330μl，660μmol)滴加至N-甲基甲胺盐酸盐(1:1)(53.6mg，657μmol)于无水甲苯(2.0ml)中的冰水浴溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下再搅拌2小时。在此之后，将4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(100mg,219μmol)(实施例70)一次性加入所制备的铝胺溶液中。将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应用水淬灭并蒸发溶剂。用制备型HPLC(方法F，梯度C)纯化残余物，得到35mg(收率33％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),3.01(s,3H),3.24(s,3H),4.31(hep,1H),4.42(s,2H),5.55(br s,2H),6.88(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.12(br s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.86min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+。
与针对实施例182所描述的步骤类似，由合适的酯结构单元和胺原料制备以下类似物。
Figure BDA0002555994570003121
Figure BDA0002555994570003131
Figure BDA0002555994570003141
Figure BDA0002555994570003151
Figure BDA0002555994570003161
Figure BDA0002555994570003171
Figure BDA0002555994570003181
Figure BDA0002555994570003191
Figure BDA0002555994570003201
Figure BDA0002555994570003211
Figure BDA0002555994570003221
Figure BDA0002555994570003231
Figure BDA0002555994570003241
Figure BDA0002555994570003251
Figure BDA0002555994570003261
Figure BDA0002555994570003271
Figure BDA0002555994570003281
Figure BDA0002555994570003291
Figure BDA0002555994570003301
Figure BDA0002555994570003311
实施例223
2-[2-(氮杂环丁-1-基羰基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003321
将4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(75.0mg，纯度60％，105μmol)(实施例84)溶于二氯甲烷(750μl)中。加入T3P的乙酸乙酯溶液(120μl，纯度50％，210μmol)和N,N-二异丙基乙胺(55μl，320μmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌15分钟。加入氮杂环丁烷(9.9μl，150μmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙腈和水稀释溶液，通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到10mg(收率20％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),2.26-2.44(m,3H),4.06(t,2H),4.24-4.38(m,1H),4.41(s,2H),4.57(t,2H),5.57(br s,2H),6.98(s,1H),7.73(td,1H),7.99(br s,1H),8.38(d,1H)。
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝468[M+H]+。
与针对实施例223所描述的步骤类似，由合适的羧酸结构单元和胺原料制备以下类似物。
Figure BDA0002555994570003331
实施例225
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基羰基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure BDA0002555994570003332
将4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(100mg，纯度60％，140μmol)(实施例84)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)中。加入HATU(79.9mg，210μmol)N,N-二异丙基乙胺(37μl，210μmol)，将得到的溶液在室温下搅拌15分钟。加入吗啉(18μl，210μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙腈和水稀释溶液，并用制备型HPLC(方法C)进行纯化，得到17mg(纯度94％，收率23％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),3.57-3.64(m,2H),3.66(br s,4H),3.85-3.95(m,2H),4.26-4.39(m,1H),4.42(s,2H),5.56(br s,2H),6.93(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.12(s,1H)。
LC-MS(分析方法I):Rt＝0.83min；MS(ESIpos):m/z＝498[M+H]+
实施例226
(±)-3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570003341
将钯/碳(10％,200mg)加入3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.72mmol)(实施例142)于甲醇/乙酸乙酯(30ml,v:v＝1:1)中的溶液中。在室温下，将得到的混合物在氢气气氛下(约2个大气压)搅拌18小时。在反应完成后，通过过滤除去催化剂并在真空下浓缩滤液。用反相柱色谱(C-18硅胶，用9:1至2:3的水(0.1％NH4HCO3)-乙腈洗脱)纯化残余物，得到656mg(收率44％)灰白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.39(s,9H),1.99-2.06(m,1H),2.22-2.25(m,1H),3.32-3.55(m,4H),3.67-3.70(m,1H),4.27-4.38(m,3H),5.47(br,2H),6.58(s,1H),7.70-7.77(m,1H),7.99-8.00(br,1H),8.37(s,1H),11.11(br,1H)
LC-MS(分析方法N,0-2.1min 10-95％B,2.1-2.7min 95％B):Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+。
实施例227
4-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570003351
将钯/碳(10％,200mg)加入4-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.2g,2.1mmol)(实施例143)于甲醇/乙酸乙酯(30ml,v:v＝1:1)中的溶液中。在室温下，将得到的混合物在氢气气氛下(约2个大气压)搅拌过夜。在反应完成后，通过过滤除去催化剂并在真空下浓缩滤液。用反相柱色谱(C-18硅胶，用9:1至2:3的水(0.1％NH4HCO3)-乙腈洗脱)纯化残余物，得到663.4mg(收率56％)灰白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ[ppm]＝1.30(d,6H),1.48(s,9H),1.59-1.73(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.86-3.02(m,3H),4.11-4.15(m,2H),4.40-4.46(m,3H),5.55(br,2H),6.39(s,1H),7.51-7.57(m,1H),8.03-8.04(m,1H),8.19(s,1H)
LC-MS(分析方法N,0-3.4min 25-55％B,3.4-4.0min 55-95％B,4.0-5.0min 95％B):Rt＝2.54min；MS(ESIpos):m/z＝568[M+H]+。
实施例228
2-{5,8-二氧代-2-[(±)-氧杂环戊-3-基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003361
将Pd/C(10％,4.8mg)加入2-[2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(48.0mg,106μmol)(实施例144)于EtOH(2ml)中的脱气溶液中。在室温下，将混合物在氢气气氛下搅拌22小时。将反应用Pd/C(10％,4.8mg)再处理，并在氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物通过GF/F纸过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过制备型TLC(硅胶，用97:3的二氯甲烷-甲醇洗脱四次)纯化粗产物，得到36.8mg(收率76％)灰白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.33(d,6H),2.16-2.25(m,1H),2.35-2.46(m,1H),3.69(dt,1H),3.86-3.94(m,2H),4.04(td,1H),4.10-4.22(m,1H),4.38(s,2H),4.54-4.64(m,1H),5.34(s,2H),6.26(s,1H),7.42(ddd,1H),8.10-8.18(m,2H),9.11(s,1H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝3.74min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+。
实施例229
2-[2-(1,1-二氧代-1λ6-噻烷-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003362
将2-[2-(1,1-二氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(45.0mg，87.5μmol)(实施例145)溶于乙醇(2.3ml，87μmol)/乙酸乙酯(2.3ml，23mmol)中，并将混合物用氮气吹扫。该步骤重复两次，然后加入钯碳(14.0mg，纯度10％，13.1μmol)。将烧瓶再次排空，并用氢气吹扫(3次循环)。在室温下，将悬浮液在氢气气氛下搅拌6小时。在经过硅藻土填充的过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤后，将滤液蒸发至干燥。用几滴乙腈溶解油状残余物，并向溶液中加入乙醚(5mL)。通过真空过滤收集所形成的沉淀物，用少量乙醚洗涤并在空气中干燥，得到26.0mg(收率56％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝517[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),2.07-2.20(m,2H),2.24-2.35(m,2H),3.07-3.19(m,3H),3.26-3.30(m,1H),3.35-3.39(m,1H),4.29(hep,1H),4.37(s,2H),5.47(br s,2H),6.64(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.11(s,1H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:20.2(s,CH3),29.6(s,CH2),34.1(s,CH),41.2(s,CH2),43.8(s,CH),49.1(s,CH2),49.9(s,CH2),87.9(s,CH),111.0(s,C),114.5(d,CH),125.5(d,CH),135.6(d,CH),139.4(s,C),145.4(s,C),148.1(s,C),152.7(s,C),155.8(d,C),158.8(s,C),161.3(s,C),165.5(s,C)。
实施例230
3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002555994570003371
将2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(160mg，345μmol)(实施例75)、4,4’-双(1,1-二甲基乙基)-2,2’-联吡啶-N1,N1’]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸铱(III)(7.75mg,6.91μmol)、三(三甲基硅基)硅烷(110μl,350μmol)和碳酸锂(102mg,1.38mmol)在反应瓶中溶于三氟甲苯(8.0ml)中。在单独的小瓶中，通过将氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(380μg，1.7μmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(460μg，1.7μmol)溶于三氟甲苯中(100倍的量，10mL)，然后搅拌5分钟来制备镍催化剂。将催化剂溶液(0.1mL)注射到密封的反应瓶中，并将氩气通过溶液再鼓泡5分钟，然后加入3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170μl，1.0mmol)。将反应瓶置于水浴中(保持温度低于35℃)，随后通过两盏40W Kessil LED水族灯进行照射。在用半饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯分离三次之后，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗品用制备型HPLC(方法F，梯度C，60ml/min)进行纯化，得到96.5mg(收率49％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝1.09min；MS(ESIneg):m/z＝538[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.38(s,9H),3.84-4.03(m,3H),4.16-4.26(m,2H),4.26-4.34(m,1H),4.39(s,2H),5.48(br s,2H),6.69(s,1H),7.64-7.77(m,1H),8.00(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)。
实施例231
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(±)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570003381
将2-[2-溴-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(120mg,259μmol)(实施例75)、[4,4’-双(1,1-二甲基乙基)-2,2’-联吡啶-N1,N1’]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸铱(III)(29.1mg,25.9μmol)、碳酸锂(38.3mg,518μmol)和4,4’-二甲氧基苯甲酮(14μl,65μmol)在反应瓶中溶于1-甲基吡咯烷-2-酮(5.1ml,53mmol)中。在单独的小瓶中，通过将六水硝酸镍(II)(3.77mg，13.0μmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(3.48mg，13.0μmol)溶于1-甲基吡咯烷-2-酮(100倍的量，10mL)中，然后加热(50℃)10分钟来制备镍催化剂。将镍催化剂溶液(0.1mL)注射到密封的反应瓶中，然后用氩气鼓泡10分钟。将密封的小瓶置于水浴中(保持温度低于35℃)，随后用两盏40W Kessil LED水族灯进行照射。在浓缩后，将反应混合物用Biotage Isolera Four(Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10g；0-8％甲醇于二氯甲烷中)进行纯化。使用制备型HPLC(方法G)分离含有产物混合物的级分，得到22mg(收率31％)的标题化合物(实施例231)和5mg(收率4％)的实施例232。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.32(d,3H),1.33(d,3H),2.04-2.15(m,1H),2.46-2.66(m,3H),2.74(s,3H),4.39(s,2H),4.59(hep,1H),4.84-4.90(m,1H),5.29-5.51(m,1H),5.59(br s,1H),6.29(s,1H),7.40(ddd,1H),8.12(br d,2H),9.53(br s,1H)。
实施例232
2-{5,8-二氧代-2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003391
根据实施例231的描述来合成和纯化实施例232。合成得到了5mg(收率4％)的标题化合物(实施例232)和22mg(收率31％)的实施例231。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.32(d,6H),2.01(quin,2H),2.43(t,2H),3.42(t,2H),4.37(s,2H),4.57(hep,1H),4.62(s,2H),5.43(br s,2H),6.31(s,1H),7.40(ddd,1H),8.06-8.12(m,1H),8.12(d,1H),9.32(br s,1H)。
实施例233
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
Figure BDA0002555994570003401
将盐酸(4M的二氧六环溶液)加入搅拌的(2R)-2-{[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,90.3μmol)(中间体06-01)于二氯甲烷中的溶液中。将溶剂蒸发，并将得到的固体用乙醚研磨，通过过滤收集并在真空下干燥，得到34mg(收率76％)的所需产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),1.53-1.73(m,1H),1.77-2.18(m,3H),2.69(q,2H),3.01-3.14(m,1H),3.24(br s,1H),3.75-3.89(m,3H),4.45-4.57(m,2H),5.47(br s,2H),6.51(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),8.94(br s,1H),9.46(br s,1H),11.15(br s,1H)
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.72min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+。
与针对实施例233所描述的步骤类似，由合适的碳酸叔丁酯保护的胺制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003411
Figure BDA0002555994570003421
Figure BDA0002555994570003431
Figure BDA0002555994570003441
Figure BDA0002555994570003451
Figure BDA0002555994570003461
实施例245
2-[6-(2-氨基乙基)-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003462
将三氟乙酸(1ml)加入{2-[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)(实施例68)于二氯甲烷(4ml)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在真空下除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC[柱：Kinetex 5μm EVO C18 100A，150x 21.2mm；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：乙腈；梯度：8％B至40％B，在8min内]进行纯化，得到74.8mg(45％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),2.69(q,2H),2.82(t,2H),3.49(t,2H),4.45(s,2H),5.48(s,2H),6.46(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.99-8.00(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.11(br,1H)。
LC-MS(分析方法O,0-2.00min 5-100％B,2.00-2.80min 100％B):Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝414[M+H]+。
实施例246
2-{2-乙基-6-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003471
将(2R)-2-{[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(65mg,0.10mmol)(实施例90)溶于二氯甲烷(2ml)中。加入三氟乙酸(1ml)，并将反应物搅拌1小时。在真空下除去溶剂，通过制备型HPLC(方法A)纯化粗产物。将含有产物的级分合并、浓缩并在乙腈-水中冷冻干燥，得到18.2mg(收率40％)白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.33(t,3H),2.56-2.65(m,1H),2.79-2.87(m,4H),2.98(d,1H),3.53-3.67(m,2H),3.69-3.79(m,2H),3.87(d,1H),4.54(d,1H),4.63(d,1H),5.31(s,2H),6.23(s,1H),7.39-7.45(m,1H),8.08-8.20(m,2H),9.12(s,1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝1.46min,MS(ESIpos):m/z＝470.2[M+H]+。
实施例247
2-{2-乙基-6-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003481
在0℃下，将乙酰氯(1.9ml,27.0mmol)在氮气下滴加至(2S)-2-{[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.7g，2.7mmol，纯度89％)(实施例86)于甲醇(50ml)中的溶液中。将反应升温至室温，并在此温度下搅拌17小时。在此之后，将反应混合物在减压下浓缩，将得到的物质通过反相Biotage IsoleraTM色谱法(C18-硅胶，用1:0至0:1的水(0.1％甲酸)-乙腈洗脱)进行纯化。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩，得到618mg(收率47％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.10(s,1H),8.38(d,1H),8.00(s,1H),7.79-7.68(m,1H),6.46(s,1H),5.46(s,2H),4.44(s,2H),3.79-3.71(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.47-3.40(m,3H),2.78(d,1H),2.74-2.57(m,4H),2.42-2.33(m,1H),1.24(t,3H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝2.65min,MS(ESIpos):m/z＝470.15[M+H]+。
实施例248
2-{2-乙基-6-[(3R)-吗啉-3-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003491
将三氟乙酸(1ml)加入(3R)-3-{[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(121mg，纯度84％，178μmol)(中间体06-06)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。在此之后，将反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶于甲醇中并负载于SCX小柱上。再用甲醇冲洗小柱，然后通过于甲醇中的2M NH3来释放所需产品。在真空下浓缩该级分，得到了93mg(收率97％，纯度87％)淡黄色固体的标题化合物。将该物质的一部分(30mg)通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化，将含有产物的级分合并并冷冻干燥，得到12mg的淡黄色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(t,3H),2.65-2.73(m,3H),2.78(d,1H),3.01(d,1H),3.08-3.15(m,2H),3.61(d,1H),3.66(dd,2H),4.37-4.50(m,2H),5.47(s,2H),6.46(s,1H),7.74(td,1H),7.94-8.06(m,1H),8.18(s,1H),8.38(d,1H),11.10(s,1H)。
LC-MS(分析方法D):Rt＝2.92min；MS(ESIpos):m/z＝470[M+H]+。
实施例249
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(±)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570003501
将甲醛(11μl,纯度37％,150μmol)加入2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(±)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-乙酰胺盐酸盐(1:1)(60.0mg，122μmol)(实施例235)于二氯甲烷(0.75ml)中的溶液中。在5分钟后，将NaBH(OAc)3(57.1mg，269μmol)一次性加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到8mg(收率13％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.90-2.02(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.27(s,3H),2.54-2.64(m,2H),2.87(t,1H),3.39-3.49(m,1H),4.29(dt,1H),4.37(s,2H),5.47(br s,2H),6.51(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.10(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝468[M+H]+。
与针对实施例249所描述的步骤类似，由合适的仲胺和醛或酮原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003511
Figure BDA0002555994570003521
Figure BDA0002555994570003531
实施例255
2-(2-乙基-6-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003532
在室温下，将2-{2-乙基-6-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.107mmol)(实施例247)、37％的甲醛水溶液(40μl，0.533mmol)、樟脑-10-磺酸(12mg,0.053mmol)和乙酸(11μl,0.187mmol)于甲醇(1ml)中的混合物搅拌45分钟。然后加入NaBH(OAc)3(68mg，0.320mmol)，将反应混合物在室温下搅拌20小时。在减压下浓缩溶液，并将残余物溶于二氯甲烷中。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，并将水相用二氯甲烷(2x5ml)萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(方法B)纯化所得物质，并将含有产物的级分浓缩并冻干，得到24.3mg(收率46％)白色粉末的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(t,3H),1.70-1.77(m,1H),1.93-2.01(m,1H),2.15(s,3H),2.53-2.58(m,1H),2.63-2.73(m,3H),3.46-3.55(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.77-3.83(m,1H),4.45(s,2H),5.46(s,2H),6.46(s,1H),7.70-7.78(m,1H),7.97-8.05(m,1H),8.38(d,1H),11.10(s,1H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝2.73min,MS(ESIpos):m/z＝484[M+H]+。
实施例256
2-(2-乙基-5,8-二氧代-6-{[(2R)-4-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003541
在室温下，将2-{2-乙基-6-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.11mmol)(实施例247)、丙酮(78μl)和乙酸(11μl)于1,2-二氯乙烷(0.5ml)中的混合物搅拌45分钟。然后加入NaBH(OAc)3(68mg，0.32mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。在此之后，用饱和的NaHCO3水溶液(5ml)中和反应混合物，并分离相。将水相用二氯甲烷(2x5ml)萃取，并将合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(方法B)对粗产物进行纯化，将含有产物的级分进行冷冻干燥，得到21.1mg(收率37％)白色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.94(d,6H),1.24(t,3H),1.89-1.98(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.66-2.73(m,3H),3.64-3.73(m,1H),3.77-3.86(m,1H),4.44(s,2H),5.46(s,2H),6.46(s,1H),7.70-7.77(m,1H),7.96-8.05(m,1H),8.37(d,1H),11.10(s,1H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝2.74min,MS(ESIpos):m/z＝512[M+H]+。
与针对实施例256所描述的步骤类似，由合适的仲胺和醛或酮原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003551
Figure BDA0002555994570003561
Figure BDA0002555994570003571
Figure BDA0002555994570003581
实施例263
2-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003582
将乙酰氯(5.9μl,83μmol)加入2-[5,8-二氧代-2-(哌啶-4-基)-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)(40.0mg，79.4μmol)(实施例234)于N-甲基吡咯烷酮(750μl,7.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29μl,170μmol)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶液进行浓缩，并用乙腈/水(7:3)溶解，过滤并通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到17mg(收率43％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.35-1.55(m,1H),1.62(qd,1H),1.87-2.00(m,2H),2.01(s,3H),2.63-2.73(m,1H),2.97(tt,1H),3.12-3.21(m,1H),3.86(br d,1H),4.29(quin,1H),4.37(s,2H),4.38-4.43(m,1H),5.45(br s,2H),6.55(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.11(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝510[M+H]+。
与针对实施例263所描述的步骤类似，由合适的仲胺和酰氯原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003591
Figure BDA0002555994570003601
Figure BDA0002555994570003611
Figure BDA0002555994570003621
实施例270
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(±)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570003622
将甲磺酰氯(6.6μl,86μmol)加入2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(±)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-乙酰胺盐酸盐(1:1)(40.0mg，81.6μmol)(实施例235)于THF(750μl)和三乙胺(23μl,160μmol)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。再加入甲磺酰氯(6.6μl，86μmol)。将反应混合物在室温下再搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用盐水洗涤，用防水过滤器干燥并在真空下浓缩。将残余物用几滴乙酸乙酯溶解。向溶液中加入己烷。通过过滤收集形成的沉淀物，并在真空下干燥，得到24mg(收率54％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),2.12(dq,1H),2.91(s,3H),3.33-3.44(m,3H),3.53-3.74(m,3H),4.29(dt,1H),4.38(s,2H),5.47(br s,2H),6.63(s,1H),7.74(td,1H),7.99(br s,1H),8.38(d,1H),11.13(s,1H)。
LC-MS(分析方法G):Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝532[M+H]+。
与针对实施例270所描述的步骤类似，由合适的仲胺和磺酰氯原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003631
Figure BDA0002555994570003641
实施例274
(±)-3-[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]-N-(丙-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002555994570003651
将2-异氰酸根合丙烷(12μl,130μmol)加入2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(±)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)(50.0mg，105μmol)(实施例236)于N,N-二甲基甲酰胺(750μl)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40小时。另外加入等量的2-异氰酸根合丙烷(12μl，130μmol)，并搅拌1小时。用水淬灭溶液，过滤并通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到8mg(收率15％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.06(dd,6H),1.23(t,3H),2.10-2.22(m,2H),2.63-2.73(m,3H),3.24-3.31(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.43-3.58(m,2H),3.68-3.80(m,1H),4.35-4.47(m,2H),4.63(m,1H),5.46(br s,2H),5.85(d,1H),6.47(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H)。
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝525[M+H]+
实施例275
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(±)-1-羟乙基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570003652
在0℃下，将NaBH4(35.5mg，0.94mmol)加入2-(2-乙酰基-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.47mmol)(中间体06-04)于甲醇(50ml)中的溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，加入水并在真空下去除溶剂。将残余物用水稀释，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，将残余物通过制备型HPLC[柱：XBridgePrep C18 OBD Column,5um,19x 150mm，流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：乙腈；梯度：20％B至33％B，在8min内]进行纯化，得到13mg(收率6％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),1.41(d,3H),4.26-4.33(m,1H),4.38(s,2H),4.76-4.83(m,1H),5.41(d,1H),5.50-5.54(m,2H),6.52(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.11(br,1H)。
LC-MS(分析方法M,0-2.0min 5-95％B,2.0-2.6min 95％B):Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝429[M+H]+。
实施例276
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(2-羟乙基)氨基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure BDA0002555994570003661
将负载于活性碳上的钯(纯度10％,9.97mg,9.37μmol)加入用氮气吹扫的2-[2-{[2-(苄氧基)乙基]氨基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50.0mg，93.7μmol)(实施例176)于乙醇(2.5ml)中的溶液中。用氢气吹扫溶液，并搅拌8小时。用氮气吹扫反应混合物，并通过硅藻土
Figure BDA0002555994570003662
过滤。蒸发滤液，并将残余物溶于几滴乙酸乙酯中。向溶液中加入乙醚，通过过滤收集形成的沉淀物，在空气中干燥，得到22mg(收率51％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.22(d,6H),3.22(q,2H),3.52(q,2H),4.24-4.34(m,3H),4.69(br t,1H),5.39(br s,2H),5.68(s,1H),6.19(t,1H),7.74(td,1H),8.01(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.78min；MS(ESIpos):m/z＝444[M+H]+。
实施例236是以两种对映体的混合物形式形成的。手性纯化(仪器：LabomaticHD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario4000；柱：Chiralpak IC 5μ250x30mm；洗脱液A：甲醇+0.1体积％的二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：等度50％B；流速40ml/min；UV：254nm)，得到对映体1(实施例172)和对映体2(实施例173)。
实施例277
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]-嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体1)
Figure BDA0002555994570003671
和
实施例278
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体2)
Figure BDA0002555994570003681
将2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(±)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)(59.0mg，124μmol)(实施例236)的外消旋混合物溶于1.5ml二氯甲烷/甲醇(1:1)中，通过手性制备型HPLC分离对映体，得到19mg(35％)的2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体1)和21mg(38％)的2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.23(t,3H),1.87-2.16(m,2H),2.62-2.73(m,3H),2.82-3.00(m,2H),3.02-3.13(m,2H),4.45(s,2H),4.58-4.70(m,1H),5.36-5.53(m,2H),6.46(s,1H),7.70-7.77(m,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.12(br s,1H)。
手性分析型HPLC(仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC3μ100x 4.6mm；洗脱液A：甲醇+0.1体积％的二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：等度50％B；流速1.4ml/min；温度：25℃；DAD：254nm)：
对映体1：Rt＝6.31min；ee:>99.9％
对映体2：Rt＝11.82min；ee:>99.9％
实施例77是以两种对映体的混合物的形式形成。手性纯化(仪器：LabomaticHD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario4000；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：甲醇+0.1体积％的二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：等度50％B；流速40ml/min；UV：254nm)，得到S-异构体(实施例279)和R-异构体(实施例73)。
实施例279
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003691
和
实施例73
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003692
将2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(±)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，220μmol)(实施例77)的外消旋混合物溶于4.5ml二氯甲烷/甲醇(1:1)中，并通过手性制备型HPLC分离对映体，得到32mg(32％)的2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺和41mg(41％)的2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),1.47-1.58(m,1H),1.75-1.99(m,3H),2.69(q,2H),3.44-3.53(m,1H),3.56-3.69(m,2H),3.75-3.82(m,1H),4.06(qd,1H),4.39-4.45(m,1H),4.46-4.52(m,1H),5.46(br s,2H),6.46(s,1H),7.74(td,1H),8.00(brd,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)
手性分析型HPLC(仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC3μm 100x 4.6mm；洗脱液A：甲醇+0.1体积％的二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：等度50％B；流速1.4ml/min；温度：25℃；DAD：254nm)：
S-异构体:Rt＝3.65min；ee:98.6％
R-异构体:Rt＝4.24min；ee:95.4％
实施例228是以两种对映体的混合物形式形成。SFC手性纯化(柱：Lux C4(21.2mmx 250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2，含0.2％v/v NH3改性剂；梯度：等度50％B；流速50ml/min；UV：233nm)，得到对映体1(实施例280)和对映体2(实施例281)。
实施例280
2-{5,8-二氧代-2-[氧杂环戊-3-基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体1)
Figure BDA0002555994570003701
和
实施例281
2-{5,8-二氧代-2-[氧杂环戊-3-基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体2)
Figure BDA0002555994570003711
将2-{5,8-二氧代-2-[(±)-氧杂环戊-3-基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(28.7mg，纯度96％，60.4μmol)(实施例228)的外消旋混合物溶于14mg/ml的甲醇中，然后通过手性制备型SFC进行纯化，得到13.4mg(47％)的2-{5,8-二氧代-2-[氧杂环戊-3-基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体1)和12.4mg(43％)的2-{5,8-二氧代-2-[氧杂环戊-3-基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(对映体2)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.33(d,6H),2.16-2.25(m,1H),2.37-2.46(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.85-3.96(m,2H),4.04(td,1H),4.15(dd,1H),4.38(s,2H),4.54-4.65(m,1H),5.33(s,2H),6.26(s,1H),7.43(ddd,1H),8.09-8.23(m,2H),9.07(s,1H)。
SFC手性分析(柱：Lux C4(4.6mm x 250mm，5μm)；洗脱液A：甲醇，洗脱液B：CO2，含0.2％v/v NH3改性剂；梯度：等度50％B；流速4ml/min；UV：210-400nm)：
对映体1:Rt＝3.78min；ee:96.8％
对映体2:Rt＝3.19min；ee:99.8％
实施例282
2-[2-(乙酰基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003721
将N,N-二异丙基乙胺(65μl，380μmol)和乙酰氯(9.3μl,130μmol)加入2-[2-氨基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)(50.0mg,125μmol)(实施例241)于N-甲基吡咯烷酮(750μl)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用水淬灭，并通过制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到13.2mg(收率23％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.24(d,6H),2.05(s,3H),4.30(m,1H),4.37(s,2H),5.54(br s,2H),6.78(s,1H),7.71-7.78(m,1H),7.92-8.07(m,1H),8.38(d,1H),11.04(s,1H),11.15(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝442[M+H]+。
与针对实施例282所描述的步骤类似，由合适的胺和酰氯原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003731
Figure BDA0002555994570003741
Figure BDA0002555994570003751
实施例289
N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0002555994570003761
将制备好的2-(苄氧基)-N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]乙酰胺(20.0mg，36.5μmol)(实施例287)于乙醇(1.0mL)中的溶液进行蒸发，并用氮气吹扫(3次循环)。然后加入钯碳(3.89mg，纯度10％，3.65μmol)，蒸发烧瓶，并用氢气吹扫。将混合物在室温下搅拌14小时，然后通过硅藻土填充的过滤器过滤。用乙醇洗涤硅藻土，浓缩滤液。将残余物用几滴乙酸乙酯溶解，并向溶液中加入乙醚(15mL)。通过过滤收集形成的沉淀物，并在空气中干燥，得到3mg(收率17％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(br d,6H),4.03(s,2H),4.30(dt,1H),4.38(s,2H),5.56(br s,3H),6.83(s,1H),7.74(td,1H),7.99(br s,1H),8.38(d,1H),10.54(br s,1H),11.16(br s,1H)。
实施例290
2-[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-{[(丙-2-基)氨基甲酰基]氨基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003762
将2-异氰酸根合丙烷(25μl,250μmol)加入2-[2-氨基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(50.0mg，125μmol)(实施例241)于N,N-二异丙基乙胺(65μl，380μmol)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。再添加2-异氰酸根合丙烷(25μl，250μmol)，并将混合物在室温下再搅拌24小时。加入另一部分2-异氰酸根合丙烷(25μl，250μmol)，并将溶液再搅拌3天。过滤溶液，并用制备型HPLC(方法F，梯度C)进行纯化，得到7.5mg(收率11％)的标题化合物。
LC-MS(方法H):Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.10(d,6H),1.23(d,6H),3.75(dq,1H),4.24-4.33(m,1H),4.35(s,2H),5.50(br s,2H),6.48-6.56(m,2H),7.71-7.78(m,1H),8.00(brd,1H),8.38(d,1H),9.14(s,1H),11.15(s,1H)。
实施例291
2-{2-乙基-6-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002555994570003771
将HATU(39.9mg,105μmol)和N,N-二异丙基乙胺(18μl,110μmol)加入[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]乙酸(30.0mg，70.0μmol)(中间体06-10)于无水N,N-二甲基甲酰胺(750μL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌10分钟。加入吗啉(9.2μl，110μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。用二甲基亚砜将反应混合物稀释至2mL的体积。将残余物溶于乙腈/水(7:3)，并用制备型HPLC(方法D)进行纯化，得到16.8mg(收率48％)的标题化合物。
LC-MS(方法J):Rt＝0.78min；MS(ESIpos):m/z＝498[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(t,3H),2.69(q,2H),3.46(br dd,4H),3.53-3.64(m,4H),4.38(s,2H),4.46(s,2H),5.45(br s,2H),6.49(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)。
与针对实施例291所描述的步骤类似，由合适的胺和羧酸原料制备以下实施例。
Figure BDA0002555994570003781
Figure BDA0002555994570003791
实验部分-生物试验
将实施例在所选的生物试验中进行一次或多次测试。当测试多于一次时，则将数据记录为平均值或中位值，其中
·平均值，也称为算数平均值，代表获得的值的总和除以测试的次数，和
·中位值代表以升序或降序排列的一组值的中间数。如果数据集中的值的数量是奇数，则中位值是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中位值是两个中间值的算数平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物试验的数据代表利用从一次或多次合成批次的测试中获得的数据集进行计算的平均值或中位值。
本发明化合物的体外活性可在下列试验中证明：
1)细胞内钙测量以评估人P2X3受体(hP2X3FLIPR)的拮抗剂活性
利用荧光成像板读取器(FLEX/FLIPR station；分子设备)，使用钙螯合染料Fluo-4(分子探针)来监测细胞内钙水平。用于监测荧光的激发波长和发射波长分别为470-495nm和515-575nm。在开始试验前约20小时，将表达嘌呤能受体P2X3(人)的人类星形细胞瘤1312N1细胞以15,000细胞/孔的密度铺板在涂有胶原蛋白的384孔板中。在试验当天，加入20μl上样缓冲液(Hank平衡盐溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1％BSA、5mM丙磺舒、10mM D-一水葡萄糖、2μM Fluo-4和5单位/mL己糖激酶，pH＝7.4)，并在37℃下将细胞进行染色，持续90分钟。除去染料上清液，并用45μl丙磺舒缓冲液(Hank平衡盐溶液、20mMHEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1％BSA、5mM丙磺舒、10mM D-一水葡萄糖，pH＝7.4)替代。加入体积为5μl的测试化合物，并在37℃下培育30min。最终试验DMSO浓度为1％。以EC80值表示的浓度加入体积为20μl的激动剂(α,β-Me-ATP)。在90秒的间隔内以2秒间隔测量荧光，并根据峰值相对荧光单位(RFU)相比于基础荧光的增加进行分析。通过以下公式使用峰值荧光来测定在各测试化合物浓度下获得的对激动剂的响应：
％响应＝100*(RFU(测试化合物)-RFU(对照))/(RFU(DMSO)-RFU(对照))
以每板一式三份测试实施例，并在Excel XLFit中绘制平均值，以确定人P2X3受体和人P2X2/3受体的IC50值、最大抑制百分比和Hill系数。
2)细胞内钙测量以评估人P2X3受体(hP2X3 CHO)的拮抗剂活性
本发明的化合物对P2X3受体的拮抗活性的测定通过采用重组细胞系来进行。该细胞系来源于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(Tjio J.H.；Puck T.T.,1958,J.Exp.Med.108:259–271)。该细胞系稳定转染了人P2X3受体和钙敏光蛋白，线粒体photina在与辅因子腔肠素重构后会由于钙结合而发光[Bovolenta S,Foti M,Lohmer S,Corazza S.,J BiomolScreen.2007Aug；12(5):694-704]。photina荧光信号的强度对应于激动剂结合时受体激活的水平。抑制剂会根据其效力和浓度降低信号。使用合适的发光计检测生物发光[MilliganG,Marshall F,Rees S,Trends in Pharmacological Sciences 17,235-237(1996)]。
测试步骤：
在试验前一天，将细胞铺板在384孔微量滴定板的培养基(DMEM/F12(PAN，P04-41451)，10％FCS)中，并保存在细胞培养箱中(湿度96％，5％v/v CO2，30℃)。在试验当天，将培养基用含有5μg/ml腔肠素的2mM Ca-台氏缓冲液替代。将板在37℃(96％湿度，5％v/vCO2)下培育3小时。培育后，将不同浓度的测试物质在微量滴定板的孔中放置10分钟，然后加入EC50浓度的激动剂α,β-亚甲基-ATP。立即在发光计中测量产生的光信号。
3)和4)细胞内钙测量以比较人P2X3受体(hP2X3 1321N1)和人P2X2/3受体(hP2X23 1321N1)的拮抗剂活性。
利用重组细胞系比较了本发明的化合物对P2X3受体和P2X2/3受体的拮抗活性。这些细胞系来源于人星形细胞瘤细胞系1312N1(Macintyre EH,Pontén J,Vatter AE.ActaPathol Microbiol Scand A.1972；80(2):267-83)。该细胞系稳定转染了形成同源三聚体P2X3受体的人P2X3受体，或共转染了形成异源三聚体P2X2/3受体的P2X2和P2X3。激动剂ATP刺激受体导致受体的构象变化，并通过开放的离子通道流入细胞外钙离子。通过钙敏染料Fluo8检测细胞质中的钙瞬态。Fluo8荧光信号的强度对应于受体激活水平。抑制剂会根据其效力和浓度降低信号。使用合适的荧光读取器测量荧光。
测试步骤：
在试验前一天，将细胞铺板在384孔聚-D-赖氨酸涂覆的微量滴定板中的培养基(DMEM高葡萄糖、10％FCS、1％MEM非必需氨基酸、4mM谷氨酰胺)中，并保存在细胞培养箱中(湿度96％、5％v/v CO2、37℃)。在试验当天，用含Fluo8的缓冲液交换培养基，并培育60分钟。加入不同浓度的测试化合物，并将板培育10分钟。在荧光读取器中进行3秒基线测量，并在持续120秒的荧光测量期间，以各受体的EC50浓度施加激动剂ATP。
结果：
Figure BDA0002555994570003821
Figure BDA0002555994570003831
Figure BDA0002555994570003841
Figure BDA0002555994570003851
Figure BDA0002555994570003861
Figure BDA0002555994570003871
Figure BDA0002555994570003881
*：对于选择性计算，将第4)栏的数据用于hP2X2/3，并将第3)栏的数据用于hP2X3。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物和其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，以及它们的混合物：
Figure FDA0002555994560000011
其中
R1代表H、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、-(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)或卤素，其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基和-(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)任选地被一个或多个氟原子取代；
R2代表
·H，
·OH，
·卤素，
·-CN，
·-CO2H，
·-C(O)R5，
·-C(O)OR5，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·-N(R4)C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)SO2R5，
·-SO2R8，
·-SO2NH2，
·-SO2N(R8)(R9)，
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C2-C6-烯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C2-C6-炔基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·-OC1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·-OC3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·苯基，任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R2c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代；
R2a代表
·C3-C5-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·CN，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·5至6元杂环烯基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R7)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R2b代表C1-C4-烷基、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R7)、O和SO2，
并且其中所述C1-C4-烷基和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R2c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C3-烷基)-(C3-C5-环烷基)和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R2d代表F、Cl、OH、CN、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-OC1-C4-烷基、-OC3-C5-环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-OC1-C4-烷基、-OC3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R3代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R3b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接且包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基通过碳原子连接且包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基通过碳原子连接且包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R3c)和O，并且其中所述6元杂芳基通过碳原子连接且包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R3d取代；
R3a代表
·C3-C5-环烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-CN，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·-NH2，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·5至6元杂环烯基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·6至9元杂双环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R7)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R3b代表C1-C4-烷基、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)(R5)或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R7)、O和SO2，
并且其中所述C1-C4-烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R3c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R3d代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、F、Cl、OH、O(R6)、CN、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O和SO2；并且
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代；
R4代表H、C1-C4-烷基或-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5b取代，
·-(C1-C3-烷基)n-(4至6元杂环烷基)，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(4至6元杂环烷基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代；
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代，并且其中任选地在所述5至6元杂环烯基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代；
·-(C1-C3-烷基)n-(6至9元杂双环烷基)，其中所述6至9元杂双环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R5c)、O、S、SO和SO2，并且其中任选地在所述6至9元杂双环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(6至9元杂双环烷基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R5d取代；
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R5c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
或
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)、O和SO2，并且其中任选地在所述4至6元杂环烷基中，与氮原子相邻的一个-CH2-基团——如果存在——被-C(＝O)-基团替代，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代，或
·6至9元杂双环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)、O和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R5a代表OH、F、Cl、C3-C5-环烷基、OC1-C4-烷基、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH、1至5个氟原子或苯基取代，任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
R5b代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C1-C4-烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R5c代表C1-C4-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-C(O)(R11)(R12)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R5d代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基和C3-C5-环烷基任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R6代表C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)、-(C1-C3-烷基)n-苯基或-(C1-C3-烷基)n-(6元杂芳基)，其在一个或多个碳原子处任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、OH和-OC1-C4-烷基的取代基取代；
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C6-烷基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)；和
其中所述C1-C6-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被一个或多个独立地选自F、OH和OC1-C4-烷基的取代基取代；R8代表
·C1-C6-烷基，
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C6-环烷基)，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R14)或O，
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基通过碳原子连接且包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R14)和O，并且其中所述6元杂芳基通过碳原子连接且包含1或2个N；并且
其中所述C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)、4至6元杂环烷基、-(C1-C3-烷基)n-苯基和-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R9代表H、C1-C4-烷基或-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被1至5个氟原子取代；
或
R8和R9可与R8和R9所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O，
并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R10代表F、Cl、C1-C4-烷基、OC1-C4-烷基、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)或-N(R11)C(O)R12，其中所述C1-C4-烷基和OC1-C4-烷基任选地被1至5个氟原子取代；
R11代表H、C1-C4-烷基或-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被1至5个氟取代；
R12代表C1-C4-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N、N(R9)和O，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被1至5个氟取代；
或
R11和R12可与R11和R12所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O，
并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R13代表F、Cl、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基或OC1-C4-烷基，其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH或1至5个氟原子取代；
R14代表C1-C4-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-C(O)(R11)(R12)，其中所述C1-C4-烷基和-(C1-C3-烷基)n(C3-C5-环烷基)任选地被OH或1至5个氟原子取代；
n代表0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物和其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，以及它们的混合物，其中
R1代表H、C1-C3-烷基或卤素，其中所述C1-C3-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R2代表
·H，
·卤素，
·-CN，
·-CO2H，
·-C(O)OR5，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·-OC1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·-OC3-C7-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R2b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述5至6元杂环烯基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，
·6至9元杂双环烷基，其中所述6至9元杂双环烷基包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R2c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述6至9元杂双环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R2d取代，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·5或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R2c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述5或6元杂芳基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代；
R2a代表
·C3-C5-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-N(R4)(R5)，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，
R2b代表C1-C4-烷基、Cl、F或OH，其中所述C1-C4-烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R2c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5或-SO2R8，其中所述C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R2d代表C1-C4-烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代；
R3代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R3a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R3b取代，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接并包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R3c)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R3d取代，
R3a代表
·C3-C5-环烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R10取代，
·F，
·Cl，
·OH，
·O(R6)，
·-C(O)NH2，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·4至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)、O、S、SO和SO2，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R10取代，
R3b代表C1-C3-烷基、Cl或F；
R3c代表C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8或-C(O)N(R4)(R5)；并且其中所述C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R3d代表C1-C4-烷基；
R4代表H或C1-C4-烷基；
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C6-环烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5b取代，
·-(C1-C3-烷基)n-苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代，或
·-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其中所述5元杂芳基包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：S、N、NH、N(R5c)和O，并且其中所述6元杂芳基包含1或2个N，并且其中所述-(C1-C3-烷基)n-(5或6元杂芳基)在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
或
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)和O，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被1至4个相同或不同的取代基R13取代；
R5a代表OH、F、Cl、C3-C5-环烷基、OC1-C4-烷基，其中所述C3-C5-环烷基和OC1-C4-烷基任选地被OH、1至5个氟原子或苯基取代，任选地被1至3个相同或不同的取代基R5d取代；
R5b代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基；
R5c代表C1-C4-烷基；
R5d代表OH、F、Cl、C1-C4-烷基或OC1-C4-烷基；
R6代表C1-C6-烷基、-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)或-(C1-C3-烷基)n-苯基；
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C6-烷基，或
·-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)；和
其中所述C1-C6-烷基和-(C1-C3-烷基)n-(C3-C5-环烷基)任选地被一个或多个氟原子取代；
R8代表C1-C3-烷基，其在一个或多个碳原子处任选地被1至3个相同或不同的取代基R13取代；
R9代表H或C1-C3-烷基；
或
R8和R9可与R8和R9所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O；
R10代表F、Cl、C1-C3-烷基或OC1-C3-烷基；
R11代表H或C1-C3-烷基；
R12代表C1-C4-烷基；
或
R11和R12可与R11和R12所连接的氮一起结合而形成4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地包含1个另外的选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R14)或O；
R13代表F、Cl或C1-C3-烷基；
R14代表C1-C3-烷基；
n代表0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物和其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，以及它们的混合物，其中：
R1代表H、F、Cl、Br或甲基；
R2代表
·H，
·Br，
·-CN，
·-CO2H，
·-C(O)OR5，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)(R5)，
·-N(R4)C(O)R5，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·C1-C4-烷基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2a取代，
·C3-C6-环烷基，
·5至6元杂环烷基，其中所述5至6元杂环烷基包含1个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R2c)或O，
·5至6元杂环烯基，其中所述5至6元杂环烯基包含1个含杂原子的基团N(R2c)，
·苯基，其任选地被1至3个相同或不同的取代基R2d取代，或
·6元杂芳基，其包含1个N且任选地被1个取代基R2d取代；
R2a代表
·F，
·OH，
·O(R6)，
·N(R4)(R5)，
·6元杂环烷基，其包含1个O原子；
R2c代表甲基、环丁基、-C(O)R5、-C(O)OR5或-SO2R8；
R2d代表甲基；
R3代表
·C1-C5-烷基，其任选地被1个取代基R3a取代，
·C4-C5-环烷基，
·4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基通过碳原子连接并包含1个选自以下的杂原子或含杂原子的基团：NH、N(R3c)或O，
R3a代表
·环丙基，
·OH，
·O(R6)，
·-C(O)N(R4)(R5)，
·-N(R4)(R5)，
·NH2，
·-N(R4)-C(O)OR5，
·5至6元杂环烷基，其包含1或2个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N、NH、N(R7)或O，
R3c代表甲基、环丁基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8或-C(O)N(R4)(R5)；
R4代表H或甲基；
R5代表
·C1-C6-烷基，其任选地被1至2个相同或不同的取代基R5a取代，
·C3-C5-环烷基，
·苯基，其任选地被1个取代基R5d取代，或
·5元杂芳基，其包含1、2或3个独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N或NH；
或
R4和R5可与R4和R5所连接的氮一起结合而形成
·4至6元杂环烷基，其任选地包含1个另外的独立地选自以下的杂原子或含杂原子的基团：N(R14)或O；
R5a代表OH、F、环丙基或甲氧基，其中所述甲氧基任选地被苯基取代；
R5d代表F；
R6代表甲基或-CH2-苯基；
R7代表
·-C(O)R12，
·-C(O)OR12，
·C1-C3-烷基，其任选地被1至3个F取代，或
·C3-C4-环烷基；
R8代表
·C1-C3-烷基，其在一个碳原子处任选地被1至3个取代基R13取代；
R12代表C1-C4-烷基；
R13代表F；
R14代表甲基；
n代表0。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中：
R1代表F、Cl或甲基。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，所述化合物选自：
2-(2,6-二乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-6-甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-氰基-6-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5,8-二氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{5,8-二氧代-2-(吡啶-4-基)-6-[(吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{5,8-二氧代-2-(吡啶-4-基)-6-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,8-二氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-叔丁基-6-(2-羟乙基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-乙基-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[(2S)-1-羟丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-叔丁基-6-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-叔丁基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,N-二甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-(羟甲基)-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
4-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
2-[2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-氰基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-氰基-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[5,8-二氧代-2-苯基-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
2-[2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-(5-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-(5-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(3-甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(5-氟吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
2-[2-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(环丙基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(环戊基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
2-{2-[(2,2-二氟乙基)氨基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-(丙-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(二甲基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(乙基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(甲基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
2-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-[2-(苄氧基)乙基]氨基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-(二甲基氨基)-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-(环戊基氨基)-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(甲基氨基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺3-[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N,N-二甲基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
2-[5,8-二氧代-2-(哌啶-1-基羰基)-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-环戊基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-叔丁基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,N-二甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(吗啉-4-基羰基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-环丙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
2-{2-(氮杂环丁-1-基羰基)-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(环丙基甲基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-环丙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-2-(哌啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(环丙基甲基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-N-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲氧基苯基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2-氯苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基苯基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2,6-二氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(3-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-N-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(4-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1,3-噁唑-2-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-N-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1,2-噁唑-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-N-(哒嗪-3-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(5-氯吡啶-2-基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,8-二氧代-N-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-(1,2-噁唑-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-N-(哒嗪-3-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-N-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,8-二氧代-N-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-(氧杂环己-4-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-6-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-[(吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
2-[2-(氮杂环丁-1-基羰基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3-羟丙基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基羰基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
(3R)-3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
3-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(2R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
2-{5,8-二氧代-2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-[5,8-二氧代-2-(哌啶-4-基)-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-[2-乙基-5,8-二氧代-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-[2-乙基-5,8-二氧代-6-(哌啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1:1)
2-[2-氨基-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{6-[(氮杂环丁-3-基)甲基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺&#x97；盐酸盐(1/1)
2-[2-(氮杂环丁-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺&#x97；盐酸盐(1/1)
2-[6-(2-氨基乙基)-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[(3R)-吗啉-3-基甲基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
2-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
2-[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{6-[(3S)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-6-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-5,8-二氧代-6-{[(2R)-4-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(6-{[(2R)-4-环丁基吗啉-2-基]甲基}-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(6-{[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-5,8-二氧代-6-{[(2R)-4-(3,3,3-三氟丙基)吗啉-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-5,8-二氧代-6-{[(3R)-4-(丙-2-基)吗啉-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-5,8-二氧代-6-{[(3R)-4-(3,3,3-三氟丙基)吗啉-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[2-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]乙酰胺
2-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-[1-(二氟乙酰基)哌啶-4-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{6-[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{6-[(3S)-1-(二氟乙酰基)吡咯烷-3-基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(6-{[(2R)-4-乙酰基吗啉-2-基]甲基}-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{6-[(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)甲基]-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[6-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-2-乙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
2-[5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-{(3R)-1-[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]吡咯烷-3-基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
(3S)-3-[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]-N-(丙-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(1S)-1-羟乙基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{2-[(2-羟乙基)氨基]-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}乙酰胺
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-5,8-二氧代-6-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(乙酰基氨基)-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2,2-二氟-N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺
N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
2-(苄氧基)-N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-N<sup>2</sup>,N<sup>2</sup>-二甲基甘氨酰胺
N-[4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-羟基乙酰胺
2-{5,8-二氧代-6-(丙-2-基)-2-[(丙-2-基氨基甲酰基)氨基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-{2-乙基-6-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4基}-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(2-乙基-5,8-二氧代-6-{2-氧代-2-[(丙-2-基)氨基]乙基}-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(环丙基甲基)-2-[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]-N-甲基乙酰胺
N-环丙基-2-[2-乙基-4-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-5,8-二氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基]-N-甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗或预防疾病。
7.药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物的用途。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其中所述疾病为神经性障碍，如妇科疾病、尿路疾病状态、呼吸系统疾病或与疼痛相关的疾病或障碍。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病为子宫内膜异位症、膀胱过度活动症或慢性咳嗽。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述与疼痛相关的疾病或障碍为神经性疼痛或与子宫肌瘤相关的疼痛和不适。
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