BR122021000921B1 - Benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

BENZAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR 1,3-TIAZOL-2-IL. A presente invenção está relacionada a compostos de benzamida substituídos por 1,3-tiazol-2-il da fórmula geral (I) conforme descrito e definido neste documento, a composições farmacêuticas e a combinações que compreendem os compostos citados e ao uso dos compostos para fabricar uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença, particularmente de desordem neurogênica, como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

[001] A presente invenção está relacionada a compostos de benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il da Fórmula Geral (I), conforme descrito e definido neste documento, às composições farmacêuticas e às combinações que consistem nos compostos citados para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de uma doença, em particular de neoplasmas, de um distúrbio neurogênico, como um agente isolado ou em conjunto com outros ingredientes ativos.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção está relacionada a compostos químicos que inibem o receptor P2X3. O purinoceptor P2X 3 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene P2RX3 (Garcia-Guzman M, Stuhmer W, Soto F (set de 1997). "Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor". Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). O produto deste gene pertence à família de purinoceptores para ATP. Este receptor funciona como um canal de íons com ligação em ponte e transduz a ativação do nociceptor evocado por ATP.

[003] Os purinorreceptores P2X são uma família de canais iônicos com ligação em ponte que são ativados por ATP. Até a data, sete membros desta família foram clonados, compreendendo P2X1-7 [Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227]. Esses canais podem existir como homômeros e heterômeros [Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250]. As purinas, como a ATP, foram reconhecidas como neurotransmissores importantes e que agem por meio de seus respectivos receptores, têm sido implicadas em vários papéis fisiológicos e fisiopatológicos [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83-101].

[004] Entre os membros da família P2X, em particular o receptor P2X3 foi reconhecido como um importante mediador da nocicepção [Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40; North 2003, J Phyiol 554:301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568]. É expressado principalmente em gânglios da raiz dorsal em um subconjunto de neurônios sensitivos nociceptivos. Durante a inflamação, a expressão do receptor P2X3 é aumentada e a ativação do receptor P2X3 foi descrita na sensibilização dos nervos periféricos [Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236].

[005] A função proeminente do receptor P2X3 na nocicepção foi descrita em vários modelos animais, incluindo modelos de camundongos e ratos para dor aguda, crônica e inflamatória. Os ratos knock-out do receptor P2X3 apresentam uma resposta de dor reduzida [Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015; Souslova 2000, Nature 407:1015-1017]. Os antagonistas dos receptores P2X3 têm demonstrado que agem como antinociceptivos em diferentes modelos de dor e dor inflamatória [Ford 2012, Purin Signal 8 (Suppl 1):S3-S26]. O receptor P2X3 também demonstrou integrar diferentes estímulos nociceptivos. A hiperalgesia induzida por PGE2, ET-1 e a dopamina têm sido mostradas na mediação por liberação de ATP e ativação do receptor P2X3 [Prado 2013, Neuropharm 67:252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89].

[006] Além de sua função proeminente na nocicepção e nas doenças relacionadas à dor envolvendo dor crônica e aguda, o P2X3 demonstrou estar envolvido em condições geniturinárias, gastrointestinais e respiratórias e distúrbios, incluindo bexiga hiperativa e tosse crônica [Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3-50]. A liberação de ATP ocorre nestes 2 exemplos de células epiteliais, que por sua vez, ativa o receptor P2X3 e induz a contração da bexiga e dos músculos pulmonares, conduzindo respectivamente a micção prematura ou tosse.

[007] As subunidades P2X3 não apenas formam homotrímeros, mas também heterotrímeros com subunidades P2X2. As subunidades P2X3 e as subunidades P2X2 também são expressadas nas fibras nervosas que inervam a língua nas papilas gustativas [Kinnamon 2013, Front Cell Neurosci 7: 264]. Em um cenário fitoterápico, os receptores que contêm subunidades P2X3 e/ou P2X2 estão envolvidos na transmissão do sabor da língua (amargo, doce, salgado, umami e azedo). Dados recentes mostram que, embora o bloqueio do receptor homomérico P2X3 sozinho seja importante para alcançar a eficácia antinociceptiva, o bloqueio não seletivo tanto do receptor homomérico P2X3 quanto do receptor heteromérico P2X2/3 leva a mudanças na percepção do sabor que podem limitar o uso terapêutico de antagonistas de receptores P2X3 e P2X2/3 não seletivos [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15]. Portanto, os compostos que diferenciam os receptores P2X3 e P2X2/3 são altamente desejáveis.

[008] Os compostos que bloqueiam tanto o canal iônico exclusive da subunidade P2X3 (homômero P2X3) quanto o canal iônico composto pelas subunidades P2X2 e P2X3 (heterotrímero P2X2/3) são chamados de antagonistas dos receptores não seletivos P2X3 e P2X2/3 [Ford, Pain Manag 2012]. Testes clínicos PhII demonstraram que AF-219, um antagonista de P2X3, leva à confusão de paladar em indivíduos tratados afetando a sensação do paladar por meio da língua [por ex., Abdulqawi et al, Lancet 2015; Strand et al, 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240]. Esse efeito colateral foi atribuído ao bloqueio de canais P2X2/3, isto é, o heterotrímero [A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, relatório de congresso]. As subunidades P2X2 e P2X3 são expressadas em fibras nervosas sensoriais que inervam a língua. Os animais knock-out deficientes para subunidades P2X2 e P2X3 mostram sensação de sabor reduzida e até perda de sabor [Finger et al, Science 2005], onde os animais knock-outs sozinhos da subunidade P2X3 apresentam uma modera ou nenhuma mudança no fenótipo em relação ao paladar. Além disso, 2 populações distintas de neurônios foram descritas no gânglio geniculado que expressa as subunidades P2X2 e P2X3 ou a subunidade P2X3 isoladamente. Em uma configuração in vivo que avaliou a preferência do sabor em relação a um edulcorante artificial por meio de um lickometer (dispositivo para lambedura), apenas em níveis de plasma livre (> 100 μM) muito elevados foram observados efeitos no sabor, indicando que as subunidades P2X2 e P2X3 que expressam a população desempenham uma função importante na sensação do sabor do que a população expressa da subunidade P2X3 [Vandenbeuch et al, J Physiol. 2015]. Assim, como uma percepção do sabor modificada tem efeitos profundos na qualidade de vida dos pacientes, os antagonistas seletivos do receptor homomérico P2X3 são considerados superiores aos antagonistas dos receptores não seletivos e são considerados na representação de uma solução para o problema da dedicação insuficiente do paciente durante o tratamento crônico, conforme indicado pelo aumento das taxas de abandono durante os ensaios PhII [Strand et al, 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240 e A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, relatório do congresso].

[009] Os compostos derivados de benzamida foram descritos na arte antecedente para o tratamento ou profilaxia de diferentes doenças:

[0010] WO2009/058298 e WO2009/058299 (Merck) descrevem novos antagonistas do receptor do tipo P2X3 que possuem uma estrutura de núcleo de benzamida substituída por uma parte de fenil ou piridil, mas não um tiazol, tornando os referidos compostos diferentes dos compostos da presente invenção.

[0011] O documento WO2008/000645 (Roche) aborda compostos antagonistas do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 úteis para o tratamento de doenças associadas aos receptores purinérgicos P2X. De acordo com a Fórmula Geral da reivindicação 1, os compostos de benzamida são substituídos por tetrazol. Além disso, eles podem ter substituintes como fenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ou tiofenil. Entretanto, não há substituinte de tiazolil divulgado.

[0012] WO2009/077365, WO2009/077366, WO2009/077367 e WO2009/077371 (Roche) descrevem uma série de derivados de benzamida, substituídos por imidazol, triazol, pirazol ou tetrazol, que são declarados úteis para o tratamento de doenças associadas aos receptores purinérgicos P2X e mais particularmente aos antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3. De acordo com a Fórmula Geral da reivindicação 1, os compostos de benzamida podem ter substituintes adicionais R6, R7 e R8 sendo C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquil, átomos de halógeno ou ciano. Entretanto, os éteres substituídos por grupos funcionais, como -C2-C6-alquil-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-cicloalquil), -(CH2)q-(heterobicicloalquil com 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 7 membros), - (CH2)q-(heteroaril com 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinil não são divulgados.

[0013] O documento US20100152203 (Roche) descreve benzamidas substituídas por R1 sendo tiadiazolil e R2 sendo fenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ou tiofenil como compostos úteis para tratamento de doenças associadas aos receptores purinérgicos P2X e, mais particularmente, relacionadas aos antagonistas do receptor P2X3 e/ou receptor P2X2/3 úteis para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios geniturinário, dor, inflamatórios, gastrointestinais e respiratórios. Mais especificamente, os compostos de benzamida podem ser também substituídos por C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalquil, átomos de halógeno ou ciano. Entretanto, os éteres substituídos por grupos funcionais, como -C2-C6-alquil-OR4, - (CH2)q-(C3-C7-cicloalquil), -(CH2)q-(heterobicicloalquil com 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 7 membros), - (CH2)q-(heteroaril com 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinil não são divulgados.

[0014] O documento US20100324056 (Roche) descreve benzamidas substituídas por R1 sendo fenil, tienil, pirimidinil, piridazinil ou piridinil como compostos úteis para tratamento de doenças associadas aos receptores purinérgicos P2X e, mais particularmente, relacionadas aos antagonistas do receptor P2X3 e/ou receptor P2X2/3 úteis para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios geniturinário, dor, inflamatórios, gastrointestinais e respiratórios. Os éteres substituídos por grupos funcionais, como -C2-C6-alquil-OR4, - (CH2)q-(C3-C7-cicloalquil), -(CH2)q-(heterobicicloalquil com 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 7 membros), - (CH2)q-(heteroaril com 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinil não são divulgados.

[0015] O documento US20100324069 (Genentech) descreve benzamidas substituídas por oxazolona e pirrolidinona e seu uso para profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas aos antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3. De acordo com a Fórmula Geral da reivindicação 1, os compostos de benzamida são substituídos por uma piridina ou fenil. Os grupos veículoveículos de éter na estrutura do núcleo de benzamida não são divulgados.

[0016] O documento WO2006119504 (Renovis) refere-se a compostos heterocíclicos fundidos das tetra-hidronaftiridinas e tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidinas da classe e a composições farmacêuticas contendo esses compostos.

[0017] O documento WO2008123963 (Renovis) refere-se a compostos heterocíclicos fundidos da classe tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidinas e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. Também são fornecidos métodos para prevenir e/ou tratar condições em mamíferos, como (mas não limitado a) artrite, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, asma, infarto do miocárdio, síndromes de dor (aguda e crônica ou neuropática), distúrbios neurodegenerativos, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, doença inflamatória intestinal e distúrbios autoimunes e promover a neuroproteção, com o uso dos compostos heterocíclicos fundidos e suas composições farmacêuticas.

[0018] O documento WO2008130481 (Renovis) descreve compostos heterocíclicos fundidos de 2-cianofenil da classe tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidinas e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.

[0019] O documento WO2010033168 (Renovis) descreve uma série de benzamidas substituídas por fenil ou piridil que são consideradas úteis para tratamento de doenças associadas aos receptores purinérgicos P2X e mais particularmente aos antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3. No entanto, as benzamidas com grupos de éter adicionais não são reveladas.

[0020] O documento WO2009110985 (Renovis) refere-se a compostos de benzamida substituídos por fenil e piridil e a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, mas não benzamidas substituídas por tiazol, tornando os referidos compostos diferentes dos compostos da presente invenção.

[0021] O documento WO2008/055840 (Roche) refere-se a benzamidas substituídas por tiazol e oxazol substituídas por R2 sendo fenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ou tiofenil que podem ser utilizados para o tratamento de doenças associadas aos antagonistas dos receptores purinérgicos P2X e mais particularmente como P2X3 e/ou P2X2/3. No entanto, as benzamidas substituídas por tiazol têm de fato C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquil, grupos de halo-C1-C6-alcóxi, átomos de halógeno ou ciano, mas os éteres substituídos por grupos funcionais, como -C2-C6-alquil-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-ciclo- alquil), -(CH2)q-(heterobicicloalquil com 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 7 membros), - (CH2)q-(heteroaril com 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinil não são divulgados.

[0022] Portanto, os conhecimentos atuais descritos acima não descrevem os compostos específicos de benzamida substituídos por tiazol da Fórmula Geral (I) da presente invenção conforme definido neste documento ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos, conforme descrito e definido aqui e como referido neste documento como "compostos da presente invenção" ou sua atividade farmacológica.

[0023] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos citados da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.

[0024] Em particular, os referidos compostos da presente invenção foram surpreendentemente considerados inibidores eficazes do receptor P2X3 e podem, portanto, ser usados no tratamento ou profilaxia das seguintes doenças: • doenças geniturinárias, gastrointestinais, respiratórias e relacionadas à dor, condições e distúrbios; • Doenças ginecológicas, incluindo dismenorreia (dismenorreia primária e secundária), dispareunia, endometriose e adenomiose; dor associada à endometriose; sintomas associados à endometriose nos quais os referidos sintomas são em particular dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia; proliferação associada à endometriose; hipersensibilidade pélvica; • estados de doença do trato urinário associados à obstrução da saída da bexiga; condições de incontinência urinária, como redução da capacidade da bexiga, aumento da frequência de micção, incontinência urinária, incontinência de esforço ou hiperreatividade da bexiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia da próstata; prostatite; hiperreflexia do detrusor; bexiga hiperativa e sintomas relacionados à bexiga hiperativa na qual os referidos sintomas são, em particular, aumento da frequência urinária, noctúria, urgência urinária ou incontinência urinária; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; prostatodinia; cistite intersticial; hipersensibilidade da bexiga idiopática [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15];. • síndromes de dor (incluindo dor aguda, crônica, inflamatória e neuropática), de preferência dor inflamatória, dor lombar, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, periodontite, dor pré-menstrual, dor associada à endometriose, dor associada a doenças fibrosas, dor central, dor devido à síndrome da boca ardente, dor devido a queimaduras, dor devido a enxaqueca, cefaleia em salvas, dor devido a lesão nervosa, dor devido a neurite, neuralgias, dor por envenenamento, dor por lesão isquêmica, dor devido a cistite intersticial, dor de câncer, dor causada por infecções virais, parasitárias ou bacterianas, dor por lesão nervosa traumática, dor por lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), dor por nevralgia do trigêmino, dor associada a neuropatia de fibras pequenas, dor associada a neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, dor lombar crônica, dor de membro fantasma, síndrome de dor pélvica, dor pélvica crônica, dor de neuroma, síndrome de dor regional complexa, dor associada a distensão astrointestinal, dor artrítica crônica e neuralgias relacionadas e dor associada ao câncer, dor resistente à morfinal, dor associada à quimioterapia, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV; e dor associada a doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (como síndrome do intestino irritável) e artrite (como osteoartrite e espondilite anquilosante); • Epilepsia, convulsões parciais e generalizadas; • Distúrbios respiratórios, incluindo transtorno pulmonar obstrutivo crônico (COPD) [Ford 2013, European Respiratory Society Annual Congress 2013], asma [Ford 2014, 8th Dor & Migraine Therapeutics Summit], broncoespasmo, fibrose pulmonar, tosse aguda, tosse crônica, incluindo tosse crônica idiopática e crônica refratária; • Distúrbios gastrointestinais, incluindo síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante em diarreia; refluxo gastroesofágico, distensão gastrointestinal, doença de Crohn e semelhantes; • distúrbios neurodegenerativos, como doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, isquemia cerebral e lesão cerebral traumática; • infarto do miocárdio, distúrbios lipídicos; • doenças ou distúrbios associadas à dor selecionados do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (como síndrome do intestino irritável), gota, artrite (como osteoartrite [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], artrite reumatoide e espondilite anquilosante), síndrome da boca ardente, queimaduras, enxaqueca ou cefaleia em salvas, lesão nervosa, traumatismo devido a lesão nervosa, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), neurite, nevralgias, intoxicação, lesão isquêmica, cistite intersticial, câncer, nevralgia do trigêmino, neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética, artrite crônica e nevralgias relacionadas, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV, prurido, cicatrização de feridas e doença do esqueleto, como degeneração das articulações • prurido.

[0025] Os compostos da presente invenção mostram uma elevada inibição do receptor P2X3 e, além disso, seletividade sobre o receptor P2X2/3. A inibição seletiva do receptor P2X3 sobre o receptor P2X2/3 significa uma seletividade de pelo menos 3 vezes em relação ao receptor P2X2/3. Os compostos preferenciais da presente invenção mostram pelo menos 10 vezes a seletividade sobre o receptor P2X2/3. Além disso, os compostos mais preferenciais da presente invenção mostram outras propriedades vantajosas que são benéficas para seu uso como medicamento, como perfis farmacocinéticos desejáveis que proporcionam estabilidade metabólica adequada e biodisponibilidade oral. Além disso, os compostos ainda mais preferenciais da presente invenção mostram outras propriedades vantajosas que são benéficas para seu uso como medicamento, como perfis farmacocinéticos desejáveis que proporcionam estabilidade metabólica adequada e biodisponibilidade oral e pelo menos uma propriedade vantajosa adicional escolhida de um perfil cardiovascular vantajoso e um perfil de inibição CYP adequado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0026] A presente invenção aborda os compostos da Fórmula Geral (I):em que

[0027] R1 representa um átomo de halógeno, C1-C4-alquil ou C3-C6- cicloalquil, em que C1-C4-alquil é opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes;

[0028] R2 representa -C2-C6-alquil-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-cicloalquil), -(CH2)q-(heterobicicloalquil com 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 7 membros), - (CH2)q-(heteroaril com 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinil; e em que o - (CH2)q-(C3-C7-cicloalquil), -(CH2)q-(heterobicicloalquil com 6 a 12 membros) e -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 7 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4 alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e em onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q- (heterobicicloalquil com 6 a 12 membros) e -(CH2)q (heterocicloalquil com 4 a 7 membros), é substituído por Rc; e onde o -(CH2)q-(heteroaril com 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5;

[0029] R3 representa hidrogênio ou C1-C4-alquil, que é opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes;

[0030] R4 e R5 representam hidrogênio ou C1-C4-alquil;

[0031] Ra e Rb representam hidrogênio ou C1-C4-alquil;

[0032] Rc representa hidrogênio, C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, - C(O)O-C1-C4-alquil ou -C(O)-C1-C4-alquil;

[0033] A representa heteroaril com 5 a 10 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que são iguais ou diferentes e selecionado do grupo que consiste em um átomo de halógeno, C1-C3-alquil e C1-C3-alcóxi, onde C1-C3-alquil e C1-C3-alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes;

[0034] q representa um inteiro de 0, 1 ou 2; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[0035] A presente invenção refere-se ainda a compostos da Fórmula Geral (Ia),

[0036] na qual A, R1, R2 e R3 têm os significados conforme definidos na Fórmula (I), preferencialmente R3 representa C1-C4-alquil, mais preferencialmente metil; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[0037] A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas e combinações que compreendem os referidos compostos, para utilização dos referidos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios e para o tratamento de dores que estão associadas a tais doenças.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0038] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm preferencialmente os seguintes significados:

[0039] O termo "átomo de halógeno", ou "halo-", ou "Hal-" deve ser entendido como átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, átomo de flúor ou cloro.

[0040] O termo "alquil" deve ser entendido como significando um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, saturado com o número de átomos de carbono conforme especificado e tendo como regra, 2 a 6 no caso de R2 e 1 a 4 para todos os demais substituintes de alquil, de preferência 1 a 3, átomos de carbono, a título de exemplo e de preferência um grupo de metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, iso-propil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, iso-pentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil,1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil,2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil ou 1,2-dimetilbutil ou seu isômero. Particularmente, o grupo citado tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono átomos de carbono ("C1-C4-alquil"), por ex., um grupo de metil, etil, n- propil, n-butil, iso-propil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("C1-C3-alquil"), por ex., um grupo de metil, etil, n-propil- ou iso-propil e ainda mais particularmente 1 ou 2 átomos de carbono ("C1-C2-alquil"), por ex., um grupo de metil ou etil.

[0041] O termo "C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno” ou em analogia "C1-C3-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno" ou "C1-C2-alquil que são opcionalmente substituídos por 1-5 átomos de halógeno", deve ser compreendido como significando um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, monovalentes nos quais o termo "C1-C4-alquil", "C1-C3-alquil" ou "C1-C2-alquil" é definido supra e nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halógeno, que são iguais ou diferentes, isto é, um átomo de halógeno sendo independente um do outro. Em particular, halógeno é flúor ou cloro.

[0042] O termo “C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor" ou em analogia “C1-C3-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor" ou "C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor", deve ser compreendido como significando um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, monovalentes nos quais o termo “C1-C4-alquil”, “C1-C3-alquil” ou “C1-C2-alquil” é definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio é substituído por um átomo de flúor.

[0043] O "C1-C4-alquil", opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor" ou o grupo de "C1-C4-alquil opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno é, por exemplo, -CH2CH2CH2CF3.

[0044] Da mesma maneira, o citado acima se aplica a “C1-C3-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno" ou “C1-C2- alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno” ou “C1- C3-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor" ou “C1-C2- alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor”. Assim, o "C1- C3-alquil", opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno" é um grupo de C1-C3-alquil opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor, por exemplo, -CH2CH2CF3.

[0045] O "C1-C2-alquil", opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno" é um grupo de C1-C2-alquil opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CHF2, ou -CH2CF3.

[0046] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C6-alquil-OR4, “C2-C6-alquil” deve ser compreendido como C1-C5- alquileno que é ligado ao oxigênio fenólico via grupo de -CH2-. Por exemplo, C1-C5-alquileno é metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, iso-propileno, iso-butileno, sec-butileno, tert-butileno, iso- pentileno, 2-metilbutileno, 1-metilbutileno, 1-etilpropileno, 1,2- dimetilpropileno, neo-pentileno, 1,1-dimetilpropileno.

[0047] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C6-alquil-OR4, “C2-C6-alquil” é também compreendido como C1-C4- alquileno que é ligado ao oxigênio fenólico via grupo de -CH-CH3.

[0048] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C4-alquil-OR4, “C2-C4-alquil” deve ser compreendido como C1-C3- alquileno que é ligado ao oxigênio fenólico via grupo de -CH2-. Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C4-alquil-OR4, “C2- C4-alquil” é também compreendido como C1-C2-alquileno que é ligado ao oxigênio fenólico via grupo de -CH-CH3.

[0049] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C4-alquil-OR, “C2-C4-alquil” deve ser compreendido como C1-C3- alquileno que é ligado ao oxigênio fenólico via grupo de -CH2-. Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C4-alquil-OR, “C2-C4- alquil” é também compreendido como C1-C2-alquileno que é ligado ao oxigênio fenólico via grupo de -CH-CH3.

[0050] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C6-alquil-OR4, “-OR4” esteja em um átomo de carbono terciário, secundário ou primário da cadeia de -C2-C6-alquil.

[0051] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C4-alquil-OR4, “-OR4” esteja em um átomo de carbono terciário, secundário ou primário da cadeia de -C2-C4-alquil.

[0052] Sob a condição de que R2 na Fórmula (I) ou (Ia) seja -C2-C4-alquil-OR, “-OR” esteja em um átomo de carbono terciário, secundário ou primário da cadeia de -C2-C4-alquil.

[0053] Por exemplo, -C2-C6-alquil-OR4 é 3-hidróxibutan-2-il,(2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3-hidróxibutan-2-il, (2R,3S)-3- hidróxibutan-2-il, (2S,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2R,3R)-3-metóxibutan-2- il, (2S,3S)-3-metóxibutan-2-il, (2R,3S)-3-metóxibutan-2-il, (2S,3R)-3- metóxibutan-2-il, 3-metóxibutan-2-il, 2-hidróxi-2-metilpropan-1-il, 2- metóxi-2-metilpropan-1-il, 3-hidróxipropan1-il, 3-hidróxibutan-1-il, 3- hidróxi-3-metilbutan-1-il, 3-hidróxi-2-metilbutan-1-il, 3-hidróxi-2,2- dimetilpropan-1-il, 4-hidróxi-3-metilbutan-2-il, 4-hidróxi-3-metilpent-1-il, 4-hidróxi-4-metilpent-1-il, 2-hidróxi-2-metilpropan-1-il, 2-metóxi-2-metil- propan-1-il, 2-metóxietan-1-il, 3-metóxipropan-1-il, 4-metóxibutan-1-il, 2-etóxietan-1-il, 3-etóxipropan-1-il, 4-etóxibutan-1-il, 2-iso-propóxietan- 1-il, 3-iso-propóxipropan-1-il, 4-iso-propóxibutan-1-il, 2-hidróxietan-1-il, 3-hidróxi-propan-1-il, 4-hidróxibutan-1-il, preferencialmente 3- hidróxibutan-2-il, (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3-hidróxibutan-2- il, (2R,3S)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3R)-3-hidróxibutan-2-il, mais preferencialmente (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3-hidróxibutan- 2-il.

[0054] Por exemplo, -C2-C4-alquil-OR4 ou -C2-C4-alquil-OH é preferencialmente 3-hidróxibutan-2-il, (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3-hidróxibutan-2-il, (2R,3S)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3R)-3- hidróxibutan-2-il, mais preferencialmente (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3-hidróxibutan-2-il.

[0055] O termo "alcóxi" deve ser entendido como significando um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado, saturado, monovalente, de Fórmula -O-alquil, na qual o termo "alquil" é definido como significando um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, saturado com o número de átomos de carbono como especificado e tendo como regra, 1 a 3, de preferência 1 a 2 substituintes de alquil, especialmente, de preferência, 1 átomo de carbono. Particularmente, o grupo citado tem 1, 2 ou 3 átomos de carbono (“C1-C3-alcóxi”), por ex., um grupo de metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi e ainda mais particularmente 1 ou 2 átomos de carbono (“C1-C2-alcóxi”), por ex., um grupo de metóxi ou etóxi.

[0056] O termo "C1-C3-alcóxi opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno"deve ser compreendido com o significado de um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, monovalentes nos quais o termo "C1-C3-alcóxi" é definido supra, e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halógeno, que são iguais ou diferentes, isto é, um átomo de halógeno sendo independente um do outro. Em particular, halógeno é flúor ou cloro.

[0057] O grupo de “C1-C3-alcóxi” é opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor, por exemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3 ou -OCH2CF2CF3.Particularmente, grupo de "C1-C3-alquil" opcionalmente substituído por flúor é -OCF3.

[0058] O termo “C2-C6-alquinil” deve ser compreendido como indicando um grupo monovalente linear ou ramificado de hidrocarbonetos que contém uma ou mais ligações triplas, preferencialmente uma ligação tripla e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente 3 ou 4 átomos de carbono (“C3-C4-alquinil”). O grupo de C2-C6-alquinil citado é, por exemplo, um grupo de etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent3-inil, pent-4-inil, hex-1-inil, hex-2-inil, hex-3-inil, hex-4-inil, hex-5-inil, 1-metilprop-2-inil, 2-metilbut-3-inil, 1-metilbut-3-inil, 1-metilbut-2-inil, 3-metilbut-1-inil, 1-etilprop-2-inil, 3-metilpent-4-inil, 2-metilpent-4-inil, 1-metilpent-4-inil, 2-metilpent-3-inil, 1-metilpent-3-inil, 4-metilpent2-inil, 1-metilpent-2-inil, 4-metilpent-1-inil, 3-metilpent-1-inil, 2-, 2-etilbut-3-inil, 1-etilbut-3-inil, 1-etilbut-2-inil, 1-propilprop-2-inil, 1-isopropilprop-2-inil, 2,2-dimetilbut-3-inil, 1,1-dimetilbut-3-inil,1,1-dimetilbut-2-inil ou 3,3-dimetilbut-1-inil. Particularmente, o grupo de alquinil é prop-1-inil ou prop-2-inil.

[0059] O termo “cicloalquil” deve ser compreendido como significando um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado,monovalente com o número de átomos de carbono conforme especificado e tendo como regra, 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono do anel, de preferência 3 a 4 átomos de carbono do anel.

[0060] “C3-C7-cicloalquil” deve ser compreendido como um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. O grupo citado de C3-C7-cicloalquil é, por exemplo, um anel de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. Cada hidrogênio de um carbono cicloalquil pode ser substituído por um substituinte conforme especificado. Particularmente, o anel citado contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (“C3-C6-cicloalquil”), preferencialmente 3 ou 4 átomos de carbono (“C3-C4-cicloalquil”).

[0061] No caso de R2na Fórmula (I) ou (Ia), o “C3-C7-cicloalquil” em “(CH2)q-(C3-C7-cicloalquil)” é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4 alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O). No caso de R2 na Fórmula (I) ou (Ia), o “C3-C4-cicloalquil” como tal ou “C3-C4-cicloalquil” em “CH2-(C3-C4- cicloalquil)” é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado em um grupo que consiste em C1-C4 alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O).

[0062] O termo "heterocicloalquil" deve ser entendido como significando um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado, monovalente, com o número de átomos de anel como especificado em que um, dois ou três átomos de anel do anel de hidrocarboneto é/são substituído(s) por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, S(=O), S(=O)2 ou N.

[0063] "heterocicloalquil com 4 a 7 membros" deve ser compreendido como significando um anel de "heterocicloalquil" saturado, monovalente, monocíclico conforme definido supra que contém 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel.

[0064] De maneira similar, "heterocicloalquil com 4 a 6 membros" deve ser compreendido como significando um anel de "heterocicloalquil" saturado, monovalente, monocíclico conforme definido supra que contém 4, 5 ou 6 átomos no anel.

[0065] No caso de R2 na Fórmula (I) ou (Ia), o heterocicloalquil com 4 a 7 membros ou heterocicloalquil com 4 a 6 membros é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado do grupo que consiste em C1-C4 alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no heterocicloalquil com 4 a 7 membros ou 4 a 6 membros, é substituído por Rc; sendo possível para o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros ou 4 a 6 membros ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. Dessa forma, qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros ou 4 a 6 membros, será apenas substituído por Rc se a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não for excedida.

[0066] Particularmente, o heterocicloalquil de 4 a 7 membros pode conter 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e um ou dois dos heteroátomos acima mencionados ou grupos contendo heteroátomos desde que o número total de átomos do anel não seja superior a 7, mais particularmente o referido heterocicloalquil pode conter 3, 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou dois dos heteroátomos citados ou grupos contendo heteroátomos acima mencionados, desde que o número total de átomos do anel não seja superior a 6 (um "heterocicloalquil de 4 a 6 membros").

[0067] Particularmente, sem limitação a isso, o heterocicloalquil citado pode ser um anel com 4 membros, como um azetidinil, oxetanil ou um anel com 5 membros, como tetra-hidrofuranil, dioxolinil, pirrolidinil, imidazolinil, pirazolidinil ou um anel com 6 membros, como tetra-hidropiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil ou um anel com 7 membros, como um anel de diazepanil, por exemplo.

[0068] Particularmente, sem se limitar a isso, o heterocicloalquil pode estar em uma representação mais preferencial (3R)-tetra- hidrofuran-3-il, (3S)-tetra-hidrofuran-3-il, 4-metilmorfolin-2-il, (2R)-4- metilmorfolin-2-il, (2S)-4-metilmorfolin-2-il, 4-metilmorfolin-3-il, (3R)-4- metilmorfolin-3-il ou (3S)-4-metilmorfolin-3-il, mais preferencialmente (2R)-4-metilmorfolin-2-il.

[0069] O termo "heterobicicloalquil com 6 a 12 membros" deve ser compreendido como significando um radical de hidrocarboneto bicíclico saturado e monovalente no qual os dois anéis compartilham um ou dois átomos de anel comuns e no qual o referido radical de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N, desde que o número total de átomos do anel não seja superior a 12. O heterobicicloalquil com 6 a 12 membros é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado do grupo que consiste em C1-C4 alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no heterobicicloalquil com 6 a 12 membros, é substituído por Rc; sendo possível para o heterobicicloalquil com 6 a 12 membros ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. Dessa forma, qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no heterobicicloalquil com 6 a 12 membros, será apenas substituído por Rc se a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não for excedida. O heterobicicloalquil- citado com 6 a 12 membros é, por exemplo, azabiciclo[3.3.0]octil-, azabiciclo[4.3.0]nonil-, diazabiciclo[4.3.0]nonil-, oxazabiciclo[4.3.0]nonil, tiazabiciclo[4.3.0]nonil ou azabiciclo[4.4.0]decil.

[0070] Heteroespirocicloalquil e heterocicloalquil em ponte, conforme definido abaixo, também estão incluídos no escopo desta definição.

[0071] O termo "heteroespirocicloalquil" deve ser compreendido como significando um radical de hidrocarboneto bicíclico saturado e monovalente no qual os dois anéis compartilham um átomo de anel comum e no qual o referido radical de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N, desde que o número total de átomos do anel não seja superior a 12. É possível que o referido heteroespirocicloalquil seja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. O heteroespirocicloalquil- citado é, por exemplo, azaspiro[2.3]hexil-, azaspiro[3.3]heptil-, oxaazaspiro[3.3]heptil-, tia-azaspiro[3.3]heptil-, oxaspiro[3.3]heptil-, oxazaspiro[5.3]nonil-, oxazaspiro[4.3]octil-,oxazaspiro[5.5]undecil-, diazaspiro[3.3]heptil-, tiazaspiro[3.3]heptil-, tiazaspiro[4.3]octil- ou azaspiro[5.5]decil-.

[0072] O termo "heterocicloalquil em ponte" deve ser compreendido como significando um radical de hidrocarboneto bicíclico saturado e monovalente no qual os dois anéis compartilham dois átomos de anel comuns que não são imediatamente adjacentes e no qual o referido radical de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N, desde que o número total de átomos do anel não seja superior a 12. É possível que o referido heterocicloalquil em ponte seja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. O heterocicloalquil em ponte citado é, por exemplo, azabiciclo[2.2.1]heptil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil, tiazabiciclo[2.2.1]heptil, diazabiciclo[2.2.1]heptil, azabiciclo[2.2.2]octil, diazabiciclo[2.2.2]octil, oxazabiciclo[2.2.2]octil, tiazabiciclo[2.2.2]octil, azabiciclo[3.2.1]octil, diazabiciclo[3.2.1]octil, oxazabiciclo[3.2.1]octil, tiazabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.3.1]nonil, diazabiciclo[3.3.1]nonil, oxazabiciclo[3.3.1]nonil, tiazabiciclo[3.3.1]nonil, azabiciclo[4.2.1]nonil, diazabiciclo[4.2.1]nonil, oxazabiciclo[4.2.1]nonil, tiazabiciclo[4.2.1]nonil, azabiciclo[3.3.2]decil, diazabiciclo[3.3.2]decil, oxazabiciclo[3.3.2]decil, tiazabiciclo[3.3.2]decil ou azabiciclo[4.2.2]decil.

[0073] O termo "heteroaril" é entendido como significando um sistema de anel de hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou bicíclico com pelo menos um anel aromático com o número de átomos do sistema de anel como especificado e em que um, dois ou três átomos de anel do hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou bicíclico o sistema de anel é substituído por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, S(=O), S(=O)2 ou N.

[0074] "Heteroaril de 5 a 10 membros" entende-se como significando um heteroaril com 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos no anel (um "heteroaril de 5 a 10 membros") e em que um, dois ou três átomos do anel do sistema de anel de hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou bicíclico é/são substituídos por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos selecionados independentemente de O, S, S (= O), S (= O) 2 ou N. Particularmente, o heteroaril é selecionado entre os grupos de tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tia-4H- pirazolil etc. e seus derivados de benzo, como, por exemplo,benzofuranil, benzotienil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, indolil, isoindolil etc.; ou piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil etc. e seus derivados de benzo, como, por exemplo, quinolinil, quinazolinil, isoquinolinil etc.; indolizinil e seus derivados de benzo; ou cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil etc.

[0075] No caso de R2 da Fórmula (I) ou (Ia), o heteroaril de 5 a 10 membros é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5.

[0076] No caso de R2 da Fórmula (I) ou (Ia), o referido heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído como descrito acima pode ser, em particular, substituído por C1-C2-alquil em qualquer anel N, se presente.

[0077] No caso de A da Fórmula (I) ou (Ia), o heteroaril de 5 a 10 membros é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que são iguais ou diferentes e selecionado do grupo que consiste em um átomo de halógeno, C1-C3- alquil e C1-C3-alcóxi, onde C1-C3-alquil e C1-C3-alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes.

[0078] No caso de A da Fórmula (I) ou (Ia), um "heteroaril de 5 ou 6 membros" é entendido como significando um heteroaril com 5 ou 6 átomos de anel e em que um, dois ou três átomos de anel do sistema de anel de hidrocarboneto é/são substituídos por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados de O, S, S (= O), S (= O) 2 ou N. O "heteroaril de 5 ou 6 membros" é, exceto se indicado de outra forma, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que são iguais ou diferentes e selecionados do grupo que consiste num átomo de halógeno, C1-C3- alquil e C1-C3-alcóxi, em que C1-C3-alquil e C1-C3 alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes

[0079] Um grupo de heteroaril com 5 membros é preferencialmente selecionado de tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tia-4H-pirazolil.

[0080] Um grupo de heteroaril com 6 membros é preferencialmente selecionado de piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil.

[0081] Em particular, o heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor.

[0082] Em particular, o referido heteroaril de 5 ou 6 membros é um heteroaril de 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor.

[0083] Preferencialmente o heteroaril de 6 membros é CF3-pirimidinil, mais preferencialmente 2-CF3-pirimidin-5-il. Também é preferencial o CF3-piridazinil, mais preferencialmente 6-CF3-piridazin-3- il.

[0084] Em geral, e exceto se citado de outra forma, o termo "heteroaril" inclui todas suas formas isoméricas possíveis, por ex., seus isômeros posicionais. Assim, para algum exemplo ilustrativo não restritivo, o termo piridil inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4-il; ou o termo pirimidinil inclui pirimidin-2-il, pirimidin-4-il e pirimidin-5-il; ou o termo piridazinil inclui piridazin-3-il e piridazin-4-il; ou o termo tiazolil inclui 1,3-tiazol-5-il, 1,3-tiazol-4-il e 1,3-tiazol-2-il.

[0085] O termo "C1-C4" utilizado ao longo deste texto deve ser entendido como significando um grupo com um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, isto é, no contexto da definição de "C1-C4-alquil", deve ser entendido como significando um grupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

[0086] O termo "C2-C6" utilizado ao longo deste texto deve ser entendido como significando um grupo com um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, isto é, no contexto da definição de "C2-C6-alquil", deve ser entendido como significando um grupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado "C2-C6" deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C2-C6, C3C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.

[0087] O termo "C1-C3" conforme usado no contexto da definição de "C1-C3-alcóxi", deve ser compreendido como um grupo de alcóxi com um número finito de átomos de carbono de 1 a 3, isto é, 1, 2 ou 3 átomos de carbono.

[0088] O mesmo se aplica a outros "alquil", alquinil ou "alcóxi" conforme mencionados e como deve ser entendido por um especialista.

[0089] Deve ser entendido ainda que, por exemplo, um termo "C1 C6" deve ser interpretado como qualquer subvariação abrangida, por exemplo, C1-C6, C2-C3, C2-C6, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; mais particularmente C1-C4.

[0090] De modo semelhante, o mencionado acima aplica-se a “C1- C4-alquil”, “C1-C3-alquil”, “C1-C3-alcóxi”, “C1-C2-alquil” ou “C1-C2-alcóxi” opcionalmente substituído por 1 -5 halógeno que são iguais ou diferentes.

[0091] De maneira similar, conforme usado aqui, o termo "C2-C6",conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto das definições de "C2-C6-alquinil", deve ser compreendido como um grupo de alquinil com um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado "C2-C6" deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3 e C2-C4.

[0092] Além disso, conforme usado aqui, o termo "C3-C7" utilizado ao longo deste texto deve ser entendido como significando um grupo com um número finito de átomos de carbono de 2 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, isto é, no contexto da definição de "C3-C7- cicloalquil", deve ser entendido como significando um grupo de cicloalquil com um número finito de átomos de carbono de 3 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado "C3-C7" deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; particularmente C3-C6.

[0093] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis serão permitidas somente se essas combinações resultarem nos compostos estáveis.

[0094] O termo "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser zero. Exceto se indicado de outra forma, os grupos opcionalmente substituídos podem ser substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo- se um átomo de hidrogênio ou um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Geralmente, o número de substituintes opcionais (quando presentes) varia de 1 a 5, em particular de 1 a 3.

[0095] Conforme usado aqui, o termo "um ou mais", por ex., na definição dos substituintes dos compostos das Fórmulas gerais da presente invenção, é compreendido como "um, dois, três, quatro ou cinco" particularmente "um, dois, três ou quatro", mais particularmente "um, dois ou três", ainda mais particularmente "um ou dois".

[0096] A invenção também inclui todas as variações isotópicas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da invenção é definida como uma na qual pelo menos um átomo é substituído por um átomo que tenha o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente ou predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser em um composto da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, como 2H (deutério), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F e 36Cl, respectivamente. Determinadas variações isotópicas de um composto da invenção, por exemplo, aquelas em que um ou mais isótopos radioativos, como 3H ou 14C são incorporados, são úteis nos estudos de distribuição de droga e/ou tecido de substrato. Os isótopos de tritiado e carbono14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos, como deutério, pode gerar determinadas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia vida in vivo ou necessidade de dosagem reduzida e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. As variações isotópicas de um composto da invenção geralmente podem ser preparadas pelos procedimentos convencionais conhecidos por um especialista na arte pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos daqui por diante usando as variações isotópicas de reagentes adequados.

[0097] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas HPLC quirais), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. As colunas HPLC quirais adequadas são fabricadas pela Diacel, por ex., Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos desta invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.

[0098] Para limitar os diferentes tipos de isômeros de uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

[0099] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como tautômeros.

[00100] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.

[00101] A presente invenção também está relacionada a formas úteis dos compostos conforme divulgado aqui, como metabólitos, hidratos, solvatos, profármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e co-precipitados.

[00102] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.

[00103] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.

[00104] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. A quantidade de solventes polares, em particular, água, pode existir em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométrico, por ex., um hidrato, semi-, mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.

[00105] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou pode existir na forma de um sal. O sal mencionado pode ser qualquer sal, sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, usado geralmente em farmácia.

[00106] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico não-tóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, consulte S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção veículo de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2-(4-hidroxibenzoil)- benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, 2-hidróxietanossulfonato, itacônico, sulfâmico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico,semissulfúrico ou ácido tiociânico, por exemplo.

[00107] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que é acídico o suficiente é um sal de metal álcali, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion aceitável fisiologicamente, por exemplo, um sal com N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina,1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidróxi-metil-aminometano, aminipropandiol, base sofak, 1-amino- 2,3,4-butantriol. Além disso, o nitrogênio básico que contém grupos pode ser quaternizado com esses agentes, como haletos de alquil inferiores, como cloretos de metil, etil, propil e butil, brometos e iodetos; dialquil sulfatos, como dimetil, dietil e dibutil sulfato e diamil sulfatos, haletos de cadeia longa, como decil, lauril, miristil e cloretos de estearil, brometos e iodetos, haletos de aralquil, como benzil e brometos de fenetil e outros.

[00108] Os especialistas na arte reconhecerão que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados podem ser preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalino terrosos e álcali dos compostos acídicos da invenção são preparados pela reação dos compostos da invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.

[00109] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.

[00110] Salvo indicação em contrário, os compostos da presente invenção também são referidos a isômeros, enantiômeros, diastereômeros, racematos, hidratos, solvatos ou seu sal ou uma mistura do mesmo.

[00111] Conforme usado neste documento, o termo "éster hidrolisável in vivo" é compreendido como um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo de carbóxi ou hidróxi, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo de uma pessoa ou animal para produzir o ácido ou álcool principal. Os ésteres adequados aceitáveis farmaceuticamente para carbóxi incluem, por exemplo, alquil, cicloalquil e fenilalquil opcionalmente substituído, em particular benzil ésteres, C1-C6 alcóximetil ésteres, por ex., metóximetil, C1-C6 alcanoiloximetil ésteres, por ex., pivaloilóximetil, ftalidil ésteres, C3-C8 cicloalcóxi-carbonilóxi-C1-C6 alquil ésteres, por ex.,1-ciclohexilcarbonilóxietil; 1,3-dioxolen-2-onilmetil ésteres, por ex., 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetil; e C1-C6-alcóxi carbonilóxietil ésteres, por ex., 1-metóxi carbonilóxietil e podem ser formados em qualquer grupo de carbóxi nos compostos desta invenção. Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos, como ésteres fosfatos e [alfa]-acilóxialquil éteres e compostos relacionados que, como resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster para produzir o grupo de hidróxi principal. Exemplos de [alfa]-acilóxialquil éteres incluem acetóxi metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo que forma grupos para hidróxi incluem alcanoil, benzoil, fenilacetil e benzoil e fenilacetil substituídos, alcóxicarbonil (para produzir alquil carbonato ésteres), dialquilcarbamoil e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoil (para produzir carbamatos), dialquilaminoacetil e carbóxiacetil. A presente invenção aborda todos esses ésteres.

[00112] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.

[00113] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários da Fórmula Geral (Ia):

[00114] na qual A, R1, R2 e R3 têm os significados conforme definidos na Fórmula (I), preferencialmente R3 representa C1-C4-alquil, mais preferencialmente metil; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00115] Também são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00116] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00117] Também são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00118] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00119] Além disso, são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00120] R1 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil ou etil; e em que A, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00121] Além disso, são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00122] R1 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil ou etil; e em que A, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00123] Além disso, são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00124] R1 representa um átomo de halógeno, preferencialmente cloro; e em que A, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00125] Além disso, são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00126] R1 representa um átomo de halógeno, preferencialmente cloro; e em que A, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00127] Também são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00128] R3 representa C1-C4- alquil, preferencialmente metil; e em que R1, R2 e A têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00129] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00130] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; e em que o referido -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc;

[00131] q representa um inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00132] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00133] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; e em que o referido -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc;

[00134] q representa um inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00135] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00136] R2representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; e em que o referido -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc;

[00137] q representa um inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00138] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00139] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; e em que o referido -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc;

[00140] q representa um inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00141] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00142] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e onde (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente -(CH2)q-morfolinil; e

[00143] q representa um inteiro de 1; e em que A, Rc, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00144] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00145] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00146] Rc representa metil;

[00147] q representa um inteiro de 1; e em que A, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00148] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00149] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e onde (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente -(CH2)q-morfolinil; e

[00150] q representa um inteiro de 1; e em que A, Rc, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00151] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00152] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00153] Rc representa metil;

[00154] q representa um inteiro de 1; e em que A, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00155] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00156] R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que A, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00157] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00158] R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que A, R1 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00159] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00160] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e

[00161] R1 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil ou etil; e em que R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00162] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00163] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e

[00164] R1 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil ou etil; e em que R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00165] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00166] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e

[00167] R1 representa um átomo de halógeno, preferencialmente cloro; e em que R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00168] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00169] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e

[00170] R1 representa um átomo de halógeno, preferencialmente cloro; e em que R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00171] Também são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00172] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; e

[00173] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e em que R1 e R2 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00174] Além disso são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00175] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00176] R1 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil ou etil; e

[00177] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e em que R2 tem o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00178] Além disso são preferenciais os compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente os compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00179] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00180] R1 representa um átomo de halógeno, preferencialmente cloro; e

[00181] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e em que R2 tem o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00182] Uma representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00183] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00184] R1 representa C1-C4alquil, preferencialmente metil ou etil;

[00185] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil),C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2- C4-alquinil; e em que o referido -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc;

[00186] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e

[00187] q representa um inteiro de 0, em que Rc é definido como na Fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00188] Uma representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00189] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00190] R1 representa C1-C4alquil, preferencialmente metil ou etil;

[00191] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; e em que o referido -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e

[00192] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e

[00193] q representa um inteiro de 0, em que Rc é definido como na Fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00194] Uma representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00195] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00196] R1 representa C1-C4alquil, preferencialmente metil ou etil;

[00197] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e onde (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00198] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e

[00199] q representa um inteiro de 1; em que Rc é definido como na Fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00200] Uma representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00201] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00202] R1 representa C1-C4alquil, preferencialmente metil ou etil;

[00203] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo denitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00204] Rc representa metil;

[00205] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; e

[00206] q representa um inteiro de 1; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00207] Uma representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00208] A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferencialmente um heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído;

[00209] R1 representa um átomo de halógeno, preferencialmente cloro;

[00210] R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferencialmente 3- hidróxibutan-2-il;

[00211] R3 representa C1-C4-alquil, preferencialmente metil; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00212] Outra representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00213] A representa heteroaril com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um ou dois átomos de nitrogênio, preferencialmente um heteroaril com 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, onde o heteroaril com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00214] R1 representa metil ou etil;

[00215] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2- (C3-C4-cicloalquil) não substituído, C3-C4-cicloalquil não substituído, (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) não substituído ou -C2-C4-alquinil;

[00216] R3 representa metil; e

[00217] q representa um inteiro de 0, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00218] Outra representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00219] A representa heteroaril com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um ou dois átomos de nitrogênio, preferencialmente um heteroaril com 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, onde o heteroaril com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00220] R1 representa metil ou etil;

[00221] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) opcionalmente substituído; onde (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes em qualquer átomo de carbono do anel; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; onde -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente -(CH2)q-morfolinil;

[00222] R3 representa metil; e

[00223] q representa um inteiro de 1, em que Rc é definido como na Fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00224] Outra representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00225] A representa heteroaril com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um ou dois átomos de nitrogênio, preferencialmente um heteroaril com 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, onde o heteroaril com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00226] R1 representa metil ou etil;

[00227] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc conforme definido na Fórmula (I), preferencialmente substituído por metil;

[00228] R3 representa metil; e

[00229] q representa um inteiro de 1, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00230] Outra representação preferencial está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00231] A representa heteroaril com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um ou dois átomos de nitrogênio, preferencialmente um heteroaril com 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, onde o heteroaril com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00232] R1 representa um átomo de cloro;

[00233] R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferencialmente 3- hidróxibutan-2-il; e

[00234] R3 representa metil, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00235] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00236] A representa pirimidinil, piridazinil, piridinil, pirazinil, tiazolil ou tiadiazolil, preferencialmente pirimidinil, piridazinil, tiazolil ou tiadiazolil, mais preferencialmente pirimidinil, piridazinil ou tiadiazolil, em que pirimidinil, piridazinil, piridinil, pirazinil, tiazolil e tiadiazolil citados são opcionalmente substituídos; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00237] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00238] A representa pirimidinil, piridazinil, piridinil, pirazinil, tiazolil ou tiadiazolil, preferencialmente pirimidinil, piridazinil, tiazolil ou tiadiazolil, mais preferencialmente pirimidinil, piridazinil ou tiadiazolil, em que pirimidinil, piridazinil, piridinil, pirazinil, tiazolil e tiadiazolil citados são opcionalmente substituídos; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00239] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00240] A representa CF3-pirimidinil, preferencialmente 2-CF3- pirimidin-5-il; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00241] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00242] A representa CF3-pirimidinil, preferencialmente 2-CF3- pirimidin-5-il; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00243] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00244] A representa CF3-piridazinil, preferencialmente 6-CF3- piridazin-3-il; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00245] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00246] A representa CF3-piridazinil, preferencialmente 6-CF3- piridazin-3-il; e em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00247] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00248] R2 representa ciclopropilmetil, tetra-hidrofuran-3-il, tetra-hidrofuran-2-ilmetil, tetra-hidrofuran-3-ilmetil, prop-2-in-1-il, but-2-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidropiran-4-il, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil, piridin-4- il, piridin-3-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,3-tiazol2-il, 2,2-dimetil-2-metóxietil, metóxietil, piperidin-4-il, pirrolidin-3-il ou azetidin-3-il no qual são opcionalmente substituídos, preferencialmente ciclopropilmetil não substituído, oxetan-3-il não substituído, tetra-hidrofuran-3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00249] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00250] R2 representa 3-hidróxibutan-2-il, prop-2-in-1-il, but-2-in-1-il,2,2-dimetil-2-metóxietil, metóxietil; ou ciclopropilmetil, tetra-hidrofuran- 3-il, tetra-hidrofuran-2-ilmetil, tetra-hidrofuran-3-ilmetil, oxetan-3-il, tetra- hidropiran-4-il, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil, (4-metilmorfolin-2-il)metil, piridin-4-il, piridin-3-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il, piperidin-4-il, pirrolidin-3-il ou azetidin-3-il que são opcionalmente substituídos, preferencialmente ciclopropilmetil não substituído, oxetan-3-il não substituído, (3R)-tetra-hidrofuran-3-il não substituído, (3S)-tetra- hidrofuran-3-il não substituído, [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil, [(2S)-4- metilmorfolin-2-il]metil, (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3- hidróxibutan-2-il, (2S,3R)-3-hidróxibutan-2-il ou (2R,3S)-3-hidróxibutan- 2-il; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00251] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00252] R2 representa ciclopropilmetil, tetra-hidrofuran-3-il, tetra- hidrofuran-2-ilmetil, tetra-hidrofuran-3-ilmetil, prop-2-in-1-il, but-2-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidropiran-4-il, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil, piridin-4- il, piridin-3-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,3-tiazol2-il, 2,2-dimetil-2-metóxietil, metóxietil, piperidin-4-il, pirrolidin-3-il ou azetidin-3-il no qual são opcionalmente substituídos, preferencialmente ciclopropilmetil não substituído, oxetan-3-il não substituído, tetra-hidrofuran-3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00253] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00254] R2 representa 3-hidróxibutan-2-il, prop-2-in-1-il, but-2-in-1-il,2,2-dimetil-2-metóxietil, metóxietil; ou ciclopropilmetil, tetra-hidrofuran- 3-il, tetra-hidrofuran-2-ilmetil, tetra-hidrofuran-3-ilmetil, oxetan-3-il, tetra- hidropiran-4-il, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil, (4-metilmorfolin-2-il)metil, piridin-4-il, piridin-3-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il, piperidin-4-il, pirrolidin-3-il ou azetidin-3-il que são opcionalmente substituídos, preferencialmente ciclopropilmetil não substituído, oxetan-3-il não substituído, (3R)-tetra-hidrofuran-3-il não substituído, (3S)-tetra- hidrofuran-3-il não substituído, [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil, [(2S)-4- metilmorfolin-2-il]metil, (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3S)-3-hidróxibutan-2-il, (2S,3R)-3-hidróxibutan-2-il ou (2R,3S)-3-hidróxibutan- 2-il; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00255] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (I), em que

[00256] R2 representa tetra-hidrofuran-3-il não substituído ou oxetan- 3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00257] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (I), em que

[00258] R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-il não substituído, (3S)- tetra-hidrofuran-3-il ou oxetan-3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00259] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (I), em que

[00260] R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00261] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (I), em que

[00262] R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil, (2R,3R)-3- hidróxibutan-2-il ou (2S,3S)-3-hidróxibutan-2-il; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00263] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (I), em que

[00264] R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00265] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (I), em que

[00266] R2 representa (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, ou (2S,3S)-3- hidróxibutan-2-il; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00267] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (Ia), em que

[00268] R2 representa tetra-hidrofuran-3-il não substituído ou oxetan- 3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00269] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (Ia), em que

[00270] R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-il não substituído, (3S)- tetra-hidrofuran-3-il ou oxetan-3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00271] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (Ia), em que

[00272] R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-il não substituído; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00273] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (Ia), em que

[00274] R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil, (2R,3R)-3- hidróxibutan-2-il ou (2S,3S)-3-hidróxibutan-2-il; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00275] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (Ia), em que

[00276] R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00277] Ainda em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da Fórmula (Ia), em que

[00278] R2 representa (2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il, ou (2S,3S)-3- hidróxibutan-2-il; e em que R1, A e R3 têm o mesmo significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00279] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00280] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00281] R1 representa metil ou etil; e em que R2 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00282] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00283] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00284] R1 representa metil ou etil; e em que R2 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00285] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00286] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00287] R3 representa um grupo de metil; e em que R1 e R2 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00288] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00289] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00290] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00291] q representa um inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00292] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00293] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00294] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00295] q representa um inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00296] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00297] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00298] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00299] q representa um inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00300] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00301] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00302] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00303] q representa um inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00304] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00305] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00306] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil; e

[00307] q representa um inteiro de 1; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00308] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00309] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00310] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00311] Rc representa metil; e

[00312] q representa um inteiro de 1; e em que R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00313] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00314] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00315] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil; e

[00316] q representa um inteiro de 1; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00317] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00318] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00319] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00320] Rc representa metil; e

[00321] q representa um inteiro de 1; e em que R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00322] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00323] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00324] R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00325] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00326] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de flúor;

[00327] R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00328] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00329] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00330] R1 representa metil ou etil; e em que R2 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00331] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00332] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00333] R1 representa metil ou etil; e em que R2 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00334] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00335] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00336] R3 representa metil; e em que R1 e R2 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00337] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00338] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00339] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00340] q representa um inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00341] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00342] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00343] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00344] q representa um inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00345] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00346] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00347] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00348] q representa um inteiro de 1; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00349] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00350] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00351] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00352] q representa um inteiro de 1; e em que Rc, R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00353] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00354] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00355] R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00356] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00357] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil; onde o heteroaril com 5 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00358] R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que R1 e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00359] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00360] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00361] R1 representa metil ou etil;

[00362] R3 representa metil; e em que R2 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00363] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00364] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00365] R1 representa cloro;

[00366] R3 representa metil; e em que R2 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00367] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00368] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00369] R3 representa metil;

[00370] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, no átomo de carbono do anel por um substituinte selecionado de C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno -NRaRb ou -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) é substituído por Rc ; e

[00371] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R1 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00372] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00373] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00374] R3 representa metil;

[00375] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, no átomo de carbono do anel por um substituinte selecionado de C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno -NRaRb ou -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) é substituído por Rc ; e

[00376] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R1 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00377] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00378] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00379] R3 representa metil;

[00380] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00381] q representa um inteiro de 1; e em que Rc e R1 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00382] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00383] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00384] R3 representa metil;

[00385] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00386] Rc representa metil;

[00387] q representa um inteiro de 1; e em que R1 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00388] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00389] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00390] R3 representa metil;

[00391] R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferencialmente 3-hidróxibutan-2-il; e em que R1 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00392] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00393] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00394] R1 representa metil ou etil;

[00395] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00396] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00397] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00398] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00399] R1 representa metil ou etil;

[00400] R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00401] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00402] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00403] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00404] R1 representa metil ou etil;

[00405] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00406] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00407] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00408] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00409] R1 representa metil ou etil;

[00410] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00411] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00412] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00413] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00414] R1 representa metil ou etil;

[00415] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00416] q representa um inteiro de 1; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00417] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00418] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00419] R1 representa metil ou etil;

[00420] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00421] Rc representa metil;

[00422] q representa um inteiro de 1; e em que R3 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00423] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00424] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00425] R1 representa metil ou etil;

[00426] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00427] q representa um inteiro de 1; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00428] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00429] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00430] R1 representa metil ou etil;

[00431] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00432] Rc representa metil;

[00433] q representa um inteiro de 1; e em que R3 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00434] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00435] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00436] R1 representa cloro;

[00437] R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferencialmente 3-hidróxibutan-2-il; e em que R3 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00438] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00439] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil, onde o heteroaril com 6 membros é opcionalmente substituído uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, por um substituinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1- C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor;

[00440] R1 representa cloro;

[00441] R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferencialmente 3-hidróxibutan-2-il; e em que R3 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00442] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00443] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00444] R1 representa metil ou etil;

[00445] R3 representa metil; e em que R2 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00446] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00447] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00448] R1 representa cloro;

[00449] R3 representa metil; em que R2 tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00450] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00451] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00452] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil; onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc;

[00453] R3 representa metil;

[00454] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R1 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00455] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00456] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00457] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; onde o - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00458] R3 representa metil;

[00459] q representa um inteiro de 1; e em que Rc e R1 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00460] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00461] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00462] R1 representa metil ou etil;

[00463] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3- C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, no átomo de carbono do anel por um substituinte selecionado de C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno -NRaRb ou -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel do (CH2)q(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e

[00464] Q representa um inteiro de 0; em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), e ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00465] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00466] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00467] R1 representa metil ou etil;

[00468] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes, de maneira idêntica ou diferente, no átomo de carbono do anel por um substituinte selecionado de C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno -NRaRb ou -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel do (CH2)q(heterocicloalquil de 4 a 6 membros) é substituído por Rc;

[00469] q representa um inteiro de 0; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00470] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), em que

[00471] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00472] R1 representa metil ou etil;

[00473] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00474] Q representa um inteiro de 1; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00475] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00476] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular tiazolil ou tiadiazolil, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00477] R1 representa metil ou etil;

[00478] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00479] Q representa um inteiro de 1; e em que Rc e R3 têm o significado conforme definido na Fórmula Geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00480] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00481] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; em que o heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00482] R1 representa metil ou etil;

[00483] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil, onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00484] R3 representa metil; e

[00485] q representa um inteiro de 0, no qual Rc tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00486] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00487] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; em que o heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00488] R1 representa metil ou etil;

[00489] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil;

[00490] R3 representa metil; e

[00491] q representa um inteiro de 1, em que Rc tem o significado conforme definido na Fórmula Geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00492] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00493] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; em que o heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00494] R1 representa metil ou etil;

[00495] R2 representa -(CH2)q-morfolinil, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído por Rc; e

[00496] Rc representa metil;

[00497] R3 representa metil; e

[00498] q representa um inteiro de 1, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00499] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00500] A representa um heteroaril com 6 membros, em particular pirimidinil ou piridazinil; em que o heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00501] R1 representa cloro;

[00502] R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferencialmente 3-hidróxibutan-2-il; e

[00503] R3 representa metil, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00504] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00505] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular um tiazolil ou tiadiazolil; em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00506] R1 representa metil ou etil;

[00507] R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil, -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinil onde o -CH2-(C3-C4-cicloalquil), C3-C4-cicloalquil e o -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1- C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente no -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros), é substituído por Rc; e

[00508] R3 representa metil; e

[00509] q representa um inteiro de 0, em que Rc tem o significado conforme definido na Fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00510] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da Fórmula Geral (I), mais preferencialmente aos compostos da Fórmula Geral (Ia), em que

[00511] A representa um heteroaril com 5 membros, em particular um tiazolil ou tiadiazolil; em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquil, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de flúor.

[00512] R1 representa metil ou etil;

[00513] R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros);e em que (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1-5 átomos de halógeno que são iguais ou diferentes, um átomo de halógeno, -NRaRb e -COOR5; e onde independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se estiver presente no -(CH2)q- (heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é substituído por Rc; e onde - (CH2)q-(heterocicloalquil com 4 a 6 membros) é preferencialmente - (CH2)q-morfolinil; e

[00514] R3 representa metil; e

[00515] q representa um inteiro de 1, em que Rc tem o significado conforme definido na Fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[00516] Os seguintes compostos são divulgados, ou seja, 1) 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 2) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 3) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 4) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 5) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3- (ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 6) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3- (ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 7) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 8) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 9) 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 10) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 11) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 12) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 13) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 14) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 15) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 16) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 17) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 18) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 19) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 20) N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 21) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida 22) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida 23) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 24) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 25) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 26) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 27) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 28) N-[(1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 29) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 30) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 31) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 32) N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 33) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 34) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 35) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 36) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 37) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 38) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 39) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 40) 3-(but-2-in-1-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 41) 3-(but-2-in-1-ilóxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 42) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 43) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 44) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 45) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (oxetan-3-ilóxi)benzamida 46) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 47) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 48) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 49) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 50) N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 51) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 52) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida 53) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida 54) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 55) N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 56) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 57) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 58) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 59) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 60) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 61) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 62) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 63) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 64) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 65) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 66) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 67) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 68) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 69) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 70) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 71) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 72) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 73) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 74) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 75) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 76) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 77) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 78) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi] benzamida 79) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 80) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 81) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 82) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 83) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 84) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 85) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 86) N-[(1R)-1-(6-metóxipiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 87) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 88) N-[(6-metóxipiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 89) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 90) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida 91) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 92) N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 93) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 94) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 95) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 96) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 97) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 98) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 99) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 100) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 101) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 102) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 103) 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 104) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 105) 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 106) 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 107) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 108) 3-[(6-metilpiridin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 109) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 110) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 111) 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 112) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(1,3-tiazol-2-ilóxi)benzamida 113) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(1,3-tiazol-2-ilóxi)benzamida 114) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(1,3-tiazol-2-ilóxi)benzamida 115) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-cloro-1,3-tiazol-2- il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)benzamida 116) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 117) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)-N- [(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]benzamida 118) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida 119) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3- il)metil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 120) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 121) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 122) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3- il)metil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 123) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 124) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 125) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 126) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 127) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 128) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 129) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 130) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 131) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(6-metilpiridin-3- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 132) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 133) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 134) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 135) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 136) 3-(2-metóxi-etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 137) tert-butil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato 138) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 139) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 140) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 141) 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 142) 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 143) 3-[(1-metilazetidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 144) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1S)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 145) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)- N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 146) tert-butil 6-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato 147) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]etil}benzamida 148) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida Também são divulgados os seguintes compostos: 149) 3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 150) 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 151) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 152) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 153) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 154) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 155) 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 156) 3-[(3-metóxioxetan-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 157) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 158) 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 159) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)etóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 160) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)etóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 161) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 162) Trans Isômero 1; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 163) Trans Isômero 2; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 164) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 165) 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 166) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 167) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 168) 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 169) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 170) 3-[(6-metilpiridazin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 171) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 172) 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 173) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 174) 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 175) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 176) 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 177) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 178) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 179) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 180) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 181) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 182) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 183) Trans Isômero 1; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 184) Trans Isômero1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 185) Cis Isômero1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 186) Trans Isômero1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida 187) Cis Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 188) Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 189) Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida 190) tert-Butil (3R)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato, como uma mistura de diastereoisômeros 191) 3-(but-2-in-1-ilóxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 192) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 193) Enantiômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3- ilóxi)-N-{-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida 194) Enantiômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3- ilóxi)-N-{-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida 195) Enantiômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida 196) Enantiômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida 197) Diastereisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida 198) Diastereisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida 199) Diastereoisômero 2; 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida 200) Diastereoisômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida 201) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 202) 3-(2-azaspiro[3.3]hept-6-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 203) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 204) 3-{[3-fluoropiperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de cis isômeros 205) Diastereoisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (piperidin-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 206) Diastereoisômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (piperidin-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 207) Cis Isômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 208) Cis Isômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 209) 3-{[2-metil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 210) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 211) 3-[(1-metilazetidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 212) 3-[(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como um isômero único desconhecido 213) 3-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 214) 3-[(2-metil-2-azaspiro[3.3]hept-6-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 215) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-[(1- metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 216) 3-{[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 217) 3-{[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 218) 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[b][1,4]oxazin-7-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 219) 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[b][1,4]oxazin-7-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 220) Diastereoisômero 1; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 221) Diastereoisômero 2; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 222) Cis Isômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 223) Cis Isômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 224) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 225) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-1-(propan-2- il)pirrolidin-3-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 226) metil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato 227) etil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato 228) etil (3S)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato 229) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)azetidin-3- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 230) Cis Isômero 1; 3-[(-3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 231) Cis Isômero 2; 3-[(-3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 232) 3-[(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 233) 3-[(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida 234) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 235) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 236) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 237) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3- il)metil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 238) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 239) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 240) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 241) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 242) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 243) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 244) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 245) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 246) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 247) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 248) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 249) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 250) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 251) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 252) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 253) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 254) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 255) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 256) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 257) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 258) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 259) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 260) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 261) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 262) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 263) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 264) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 265) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 266) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 267) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 268) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 269) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 270) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 271) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 272) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 273) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 274) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 275) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 276) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 277) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 278) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 279) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 280) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 281) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 282) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 283) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 284) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 285) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 286) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin- 2-il)etil]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 287) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 288) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 289) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 290) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 291) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 292) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 293) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida 294) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida 295) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 296) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 297) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 298) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida 299) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida 300) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 301) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida 302) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 303) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 304) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 305) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 306) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 307) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(6- metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 308) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 309) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 310) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 311) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 312) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida 313) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 314) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 315) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 316) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 317) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 318) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 319) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 320) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 321) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 322) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 323) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 324) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 325) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 326) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 327) 3-[(3-metóxioxetan-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 328) 3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 329) 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros 330) Diastereoisômero 1; 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 331) Diastereoisômero 2; 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 332) 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros 333) Diastereoisômero 1; 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 334) Diastereoisômero 2; 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 335) 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros 336) Diastereoisômero 1; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 337) Diastereoisômero 2; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 338) 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de cis isômeros 339) Cis Isômero 1; 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 340) Cis Isômero 2; 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 341) 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de dois estereoisômeros 342) Estereoisômero 1; 3-[(7-metil-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 343) Estereoisômero 2; 3-[(7-metil-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 344) 3-[(7-isopropil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de dois estereoisômeros 345) metil 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxilato, como uma mistura de dois estereoisômeros 346) tert-butil (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato 347) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 348) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 349) tert-butil (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato 350) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 351) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 352) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de diastereoisômeros 353) 3-{[4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de diastereoisômeros 354) Diastereoisômero 1; 3-(fluoropiperidin-3-il)metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 355) Diastereoisômero 2; 3-(fluoropiperidin-3-il)metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 356) Diastereoisômero 1; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 357) Diastereoisômero 2; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 358) 3-[(3-fluoroazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 359) 3-{[4,4-difluoropiperidin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 360) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 361) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 362) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 363) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 364) 3-{[4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de estereoisômeros 365) 3-{[4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida, como uma mistura de estereoisômeros 366) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 367) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 368) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 369) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-{[(2R)-4- metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 370) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 371) 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 372) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 373) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 374) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 375) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 376) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 377) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 378) 3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 379) 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 380) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 381) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-(propan-2- il)morfolin-2-il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 382) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-(propan-2- il)morfolin-2-il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 383) 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 384) Diastereoisômero 1; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 385) Diastereoisômero 2; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 386) 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 387) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 388) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 389) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 390) 3-{[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 391) 3-{[(2R)-4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 392) metil (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato 393) metil (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato 394) 3-(azetidin-3-ilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 395) 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 396) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 397) 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 398) 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 399) 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 400) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 401) 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 402) 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 403) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 404) tert-butil 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 405) 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 406) 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 407) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 408) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(5-propil-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 409) metil 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 410) etil 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 411) 3-{[(2S)-4-etilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 412) tert-butil (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1S)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato 413) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 414) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 415) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 416) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 417) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 418) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 419) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[00517] Também são divulgados os compostos 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida.

[00518] Os compostos preferenciais são: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida. Um composto ainda mais preferencial é 3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.

[00519] Também são compostos preferenciais: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-N-{(1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida.

[00520] Um composto ainda mais preferencial é 3-{[(2R)-4- metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.

[00521] Também são compostos preferenciais: Trans Isômero 2; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Trans Isômero 1; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; Trans Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida; Cis Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidróxibutan-2- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Cis Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidróxibutan-2- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida; Cis Isômero 1; 3-[(-3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; Cis Isômero 2; 3-[(-3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; Cis Isômero 1; 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Cis Isômero 2; 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.

[00522] Um composto ainda mais preferencial é Cis Isômero 1; 3-(5- cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.

[00523] Deve ser compreendido que a presente invenção está relacionada também a qualquer combinação das representações preferenciais descritas acima.

Síntese dos compostos da Fórmula Geral (I)/(Ia) da presente invenção

[00524] Os compostos de Fórmula Geral (I) com o significado de R1- R3 e A, como definidos na Fórmula Geral (I), podem ser sintetizados de acordo com um procedimento geral representado no Esquema 1 a partir de síntons da Fórmula (II) ou (IV) respectivamente.

[00525] De maneira análoga, os compostos da Fórmula Geral (Ia) com o significado de R1-R3 e A, como definidos na Fórmula Geral (Ia), podem ser sintetizados de acordo com um procedimento geral representado no Esquema 1 a partir de síntons da Fórmula (II) ou (IVa) respectivamente. Os intermediários representados nos Esquemas 2 e 3 com uma parte de éster -C (O) OR 'são referidos como ésteres de metil, etil ou propil, respectivamente (R': metil, etil, propil).

[00526] Um ácido carboxílico da Fórmula (II) pode reagir com uma amina da Fórmula (III) por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica para produzir os compostos da Fórmula Geral (I).

[00527] A reação ocorre para que, por exemplo, um ácido carboxílico da Fórmula (II) seja ativado com reagentes, como diciclo- hexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), N-hidroxibenzotriazol (HOBT), N-[(dimetilamino)-(3H- [1,2,3]triazol[4,5-b] piridin-3-ilóxi) metiliden]-N-metilmetanamínio hexafluorofosfato (HATU) ou anidrido propilfosfônico (T3P). Por exemplo, a reação com HATU ocorre em um solvente inerte, como N,N- dimetilformamida ou diclorometano ou dimetil sulfóxido na presença da amina apropriada da Fórmula (III e uma amina terciária (como trietilamina ou diisopropilamina), em temperaturas entre -30°C e +60°C.

[00528] Também é possível converter um ácido carboxílico da Fórmula (II) no cloreto de ácido carboxílico correspondente com um cloreto de ácido inorgânico (como pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou cloreto de tionil) e depois nos compostos desejados da Fórmula Geral (I) em piridina ou um solvente inerte (como N,N- dimetilformamida), na presença da amina apropriada da Fórmula (III) e uma amina terciária (por exemplo, trietilamina), em temperaturas entre -30°C e +60°C.

[00529] Em total analogia, um ácido carboxílico da Fórmula (II) pode reagir com uma amina da Fórmula (IIIa) por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica para produzir os compostos da Fórmula Geral (Ia).

[00530] Do mesmo modo, os compostos da Fórmula Geral (I) podem ser obtidos a partir de ésteres de pinacol de ácido borônico da Fórmula Geral (IV) por reação com bromo-tiazóis da Fórmula (V) pelos métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetóxietano e opcionalmente água) e adição de uma base (como trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de césio) e uma mistura de catalisador-ligando, por exemplo, de acetato de paládio(II)/trifenilfosfina, tetraquis-(trifenilfosfina) paládio (0), bis(difenilfosfino) ferroceno-dicloropaládio(II), a temperaturas entre 10°C e 120°C.

[00531] Por analogia, os compostos da Fórmula Geral (Ia) podem ser obtidos a partir de ésteres de pinacol de ácido borônico da Fórmula Geral (IVa) pela reação com bromo-tiazóis da Fórmula (V).

[00532] Os ácidos carboxílicos da Fórmula Geral (II) podem ser, por exemplo, obtidos a partir dos ésteres da Fórmula (VI) pela saponificação de éster em um solvente ou mistura de solvente adequada (por exemplo, metanol, etanol, ou tetra-hidrofurano), com a adição de uma solução aquosa de um hidróxido de metal álcali, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio em temperaturas entre 10°C e 60°C (Esquema 2).

[00533] Do mesmo modo, a Fórmula de ácidos carboxílicos (XII) pode ser obtida a partir da Fórmula de ésteres (X) (Esquema 3) e da Fórmula de ácidos carboxílicos (XX) a partir da Fórmula de ésteres (XXI) (Esquema 4).

[00534] Como alternativa, os ácidos carboxílicos da Fórmula (II) podem ser obtidos a partir de nitrilos da Fórmula (XXXIV) por hidrólise de nitrilo em um solvente ou mistura de solvente adequado (por exemplo, dimetilsulfóxido ou etanol) com adição de uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, a temperaturas entre 80°C e 130°C (Esquema 5).

[00535] Os compostos da Fórmula Geral (VI) podem ser obtidos a partir de ésteres de pinacol de ácido borônico da Fórmula Geral (IX) pela reação com bromo-tiazóis da Fórmula Geral (V) (Esquema 2), de maneira análoga à síntese dos compostos da Fórmula (I) a partir da Fórmula de compostos (IV).

[00536] Do mesmo modo, os compostos da Fórmula (VII) podem ser obtidos a partir da Fórmula de ésteres de pinacol borônico (VIII) e Fórmula de bromo-tiazóis (V) (Esquema 2).

[00537] Como alternativa, os compostos da Fórmula Geral (VI) podem ser obtidos a partir de fenóis da Fórmula Geral (VII) pela reação com eletrófilos R2-LG (LG: grupo de saída) da Fórmula Geral (XXIV) (Esquema 2), por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, sulfóxido de dimetil) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio e carbonato de césio) a temperaturas entre 10°C e 120°C.

[00538] Um grupo de saída adequado pode incluir, por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, ptoluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi ou nonafluorobutanosulfonilóxi.

[00539] Além disso, os fenóis da Fórmula Geral (VII) podem reagir com alcoóis R2-LG (LG: OH) para produzir compostos da Fórmula Geral (VI) (Esquema 2), pelos métodos conhecidos pelos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano ou tetra- hidrofurano) na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropil, a temperaturas entre - 20°C e 40°C.

[00540] Como alternativa, os compostos da Fórmula Geral (VI) podem ser obtidos a partir de fenóis da Fórmula Geral (VII) pela reação com oxiranos da Fórmula Geral (XXV) (Esquema 2) como eletrófilos (em que R''', R''' podem independentemente ser H ou C1-C-alquil), por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou sulfóxido de dimetil) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio) a temperaturas entre 10°C e 120°C.

[00541] Do mesmo modo que descrito acima, os compostos da Fórmula (X) podem ser obtidos a partir de éster de ácido 3-bromo-5- hidroxibenzoico da Fórmula (XXVI) e compostos da Fórmula (XXIV) ou Fórmula (XXV), respectivamente (Esquema 2).

[00542] Além disso, os compostos da Fórmula (VI) também podem ser obtidos a partir de brometos de aril da Fórmula Geral (XXVIII) pela reação com um álcool heteroaromático da Fórmula (XXIV) (LG: OH, R2: sistema heteroaromático de 5-10 membros), por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, N-metil-2-pirrolidinona) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio) e cobre (I), aquecendo a mistura da reação em um micro-ondas, a temperaturas entre 100°C e 220°C (Esquema 2).

[00543] Após o processamento e a purificação, pode ocorrer que, seguindo o procedimento descrito, é obtido um ácido carboxílico de Fórmula Geral (II) em vez do éster da Fórmula (VI) anteriormente mencionada.

[00544] Os compostos da Fórmula Geral (XXXIV) podem ser obtidos a partir de fluoretos de aril da Fórmula (XXXII) por reação com alcoóis R2-OH da Fórmula Geral (XXXIII) (Esquema 5), por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo N,N-dimetilformamida) na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio) a temperaturas entre 10°C e 80°C.

[00545] Os compostos da Fórmula Geral (XXXII) podem ser obtidos a partir de ésteres de pinacol de ácido borônico da Fórmula Geral (XXXI) pela reação com bromo-tiazóis da Fórmula (V) (Esquema 5), de maneira análoga à síntese dos compostos da Fórmula (I) a partir da Fórmula de compostos (IV).

[00546] Os compostos da Fórmula Geral (IV) podem ser obtidos a partir de brometos de aril da Fórmula Geral (XI) por reação com bis(pinacolato)diborano (Esquema 3) em um solvente adequado (por exemplo 1,4-dioxano) na presença de acetato de potássio e um catalisador (por exemplo, complexo de diclorometano de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paládio (II) ou [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)) a temperaturas entre 60°C e 100°C.

[00547] Em analogia, os compostos da Fórmula Geral (IVa) podem ser obtidos a partir de brometos de aril da Fórmula Geral (XIa).

[00548] Do mesmo modo, os compostos da Fórmula (IX) podem ser obtidos a partir de brometos de aril de Fórmula Geral (X) e os compostos da Fórmula Geral (VIII) podem ser obtidos a partir de ésteres de ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico da Fórmula (XXVI) (Esquema 2).

[00549] De modo semelhante, os compostos da Fórmula Geral (XXXI) podem ser obtidos a partir de brometos de aril da Fórmula Geral (XXX) (Esquema 5).

[00550] Os compostos de Fórmula Geral (XI) podem ser obtidos a partir de ácidos carboxílicos da Fórmula Geral (XII) pela reação com aminas da Fórmula Geral (III) (Esquema 3), de modo análogo à síntese dos compostos de Fórmula (I) a partir da Fórmula dos ácidos carboxílicos (II) e da Fórmula das aminas (III).

[00551] Por analogia, os compostos da Fórmula Geral (XIa) podem ser obtidos a partir de ácidos carboxílicos da Fórmula Geral (XII) pela reação com aminas da Fórmula Geral (IIIa).

[00552] Os compostos da Fórmula Geral (XXVIII) podem ser obtidos a partir de brometos de aril da Fórmula Geral (XXVII) pela reação com tiazóis da Fórmula (XXIX) (Met: por e., tributiletananil) pelos métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, N,N-dimetilformamida) e adição de uma base (por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio) e uma mistura de catalisador-ligando (por exemplo, acetato de paládio (II)/trifenilfosfina, tetraquis-(trifenilfosfina) paládio(0)) a temperaturas entre 40°C e 120°C (Esquema 2).

[00553] As aminas da Fórmula Geral (IIIa) podem ser obtidas a partir de sulfinamidas da Fórmula Geral (XIII) ou (XIV) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, metanol, 2-propanol, dietil éter) e adição de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico) a concentrações apropriadas (por exemplo, 4M em dioxano, 3M em 2-propanol, 2M em dietil éter, 12M em água) a temperaturas entre 0°C e 40°C (Esquema 4). As aminas da Fórmula Geral (IIIa) podem ser obtidas como o sal mono, bis ou tris (por exemplo, os sais clorídricos/di-hidroclorídrico). Como alternativa, o sal de amina pode ser convertido na base livre pelos métodos conhecidos dos especialistas na técnica.

[00554] As aminas da Fórmula Geral (III) e (IIIa) podem ser utilizadas como base livre ou sal de estequiometria indefinida de acordo com, mas não limitado à, divulgação sintética aqui para obter compostos da Fórmula Geral (I)/(Ia) e Fórmula Geral (XI)/(XIa).

[00555] As sulfonamidas da Fórmula Geral (XIII) podem ser obtidas a partir de cetonas da Fórmula Geral (XVII) que são convertidas in situ em sulfinimidas da Fórmula Geral (XV) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano) e adição de etóxido de titânio (IV) e (S)-2-tert- butilsulfinamida, a temperaturas entre 10°C e 80°C. As sulfinimidas (XV) podem ser convertidas diretamente em sulfinamidas da Fórmula (XIII) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo tetra-hidrofurano) e a adição de L-selectrida, a temperaturas entre -80°C e -70°C (Esquema 4).

[00556] As sulfonamidas da Fórmula Geral (XIV) podem ser obtidas a partir de aldeídos da Fórmula Geral (XVIII) que são convertidos em sulfinimidas da Fórmula Geral (XVI) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, dicloroetano) e adição de sulfato de cobre (II) e (R)-2-tert- butilsulfinamida, a temperaturas entre 10°C e 80°C. As sulfinimidas (XVI) podem ser convertidas em sulfinamidas da Fórmula (XIV) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, dietil éter) e a adição de um reagente de Grignard R3MgX (X: Cl, Br), a temperaturas entre -70°C e - 20°C (Esquema 4).

[00557] As aminas que possuem a estereoquímica contrária à estereoquímica descrita para aminas da Fórmula Geral (IIIa) podem ser sintetizadas de forma análoga à descrita para aminas (IIIa) a partir da cetona (XVII) e utilizando (R)-2-tert-butilsulfinamida em vez de (S)-2- tert-butilsulfinamida. De uma maneira semelhante, a partir do aldeído (XVIII) e utilizando (S)-2-tert-butilsulfinamida em vez de (R)-2-tert- butilsulfinamida.

[00558] As cetonas da Fórmula Geral (XVII) podem ser obtidas a partir de amidas de Weinreb da Fórmula Geral (XIX) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, dietil éter, tert-butil metil éter ou tolueno) e a adição de um reagente de Grignard R3MgX (X: Cl, Br, I), a temperaturas entre -20°C e 0°C (Esquema 4).

[00559] Do mesmo modo, as cetonas da Fórmula Geral (XVII) podem ser obtidas a partir de nitrilos da Fórmula Geral (XXII) e um reagente de Grignard R3MgX (X: Cl, Br, I).

[00560] Além disso, as cetonas da Fórmula Geral (XVII) podem ser obtidas a partir de haletos da Fórmula Geral (XXIII) (Hal: Cl, Br) por métodos conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, N,N-dimetilformamida), tributil(1-etoxivinil)- estanano e um catalisador (por exemplo, diclorobis (trifenil-fosfina)- paládio (II)), a temperaturas entre 40°C e 100°C e subsequente clivagem do intermediário de enol éter sob condições ácidas (por exemplo, ácido clorídrico aquoso), em um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano) a temperaturas entre 10°C e 40°C (Esquema 4).

[00561] As amidas de Weinreb da Fórmula Geral (XIX) podem ser obtidas a partir de ácidos carboxílicos da Fórmula Geral (XX) e N- metoximetilamina de forma análoga à descrita para amidas da Fórmula (I) a partir de ácidos carboxílicos da Fórmula (II).

[00562] Os aldeídos da Fórmula Geral (XVIII) podem ser obtidos a partir de amidas da Fórmula (XIX) pelos métodos de redução conhecidos dos especialistas na técnica em um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano) e um agente redutor (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio) a temperaturas entre -80°C e -70°C (Esquema 4).

[00563] Os bromo-tiazóis da Fórmula Geral (V) podem ser gerados a partir de amino-tiazóis da Fórmula (XXXV) por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica em um meio de reação adequado (por exemplo, ácido clorídrico aquoso/nitirito de sódio, brometo de cobre(II)/nitrito de tert-butil) em acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida a temperaturas entre 0°C e 40°C (Esquema 4).

[00564] Além disso, os compostos das Fórmulas gerais Ia, IIIa, IVa e XIa podem ser obtidos diretamente a partir de suas misturas racêmicas, respectivamente, diastereoisoméricas das Fórmulas gerais I, III, IV e XI pela separação das referidas misturas utilizando métodos conhecidos por alguém especializado na técnica (por exemplo, HPLC quiral preparatória).Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4Esquema 5

Seção experimental

[00565] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos.

[00566] A tabela a seguir lista as abreviações usadas neste parágrafo e na seção de exemplos.

[00567] Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; eluente A: água + 0,1 vol % ácido fórmico (99%), eluente B: acetonitrila, gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; fluxo de 0,8 mL/min; temperatura: 60 °C; varredura DAD: 210-400 nm.

[00568] LCMS analítico, Método 2, pH alto:

[00569] Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7, 50x2,1mm; eluente A: água + 0,2 vol % aquosa amônia (32%), eluente B: acetonitrila, gradiente: 0-1,6 min 199% B, 1,6-2,0 min 99% B; fluxo de 0,8 mL/min; temperatura: 60 °C; varredura DAD: 210-400 nm. Métodos de análise quiral: Métodos de HPLC quiral analítico Método A:

[00570] Instrumento: Agilent HPLC 1260; Coluna Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; Eluente A: tert-butil metil éter + 0,1 vol-% de dietilamina (99%); Eluente B: etanol; isocrático: 95%A + 5%D; fluxo 1,4 mL/min; temperatura: 25 °C; DAD 325 nm Método B:

[00571] Instrumento: Agilent: 1260, Módulo Aurora SFC; coluna: Chiralpak IF 5μm 100x4,6mm; eluente A: CO2, eluente B: etanol; isocrático: 16%B; fluxo 4,0 mL/min; temperatura: 37,5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm Método C:

[00572] Instrumento: Agilent HPLC 1260; coluna: Chiralpak IC 3μ 100x4,6mm; eluente A: hexano; eluente B: 2-propanol; isocrático: 70%A+30%B; Fluxo 1,0 mL/min; temperatura: 25 °C; DAD @ 254 nm Método D:

[00573] Instrumento: Agilent HPLC 1260; coluna: Chiralpak IC 3μ 100x4,6mm; eluente A: hexano + 0,1% vol. dietilamina (99%); eluente B: etanol; isocrático: 80%A+20%B; Fluxo 1,0 mL/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm Método E:

[00574] Instrumento: Agilent HPLC 1260; coluna: Chiralpak IC 3μ 100x4,6mm; eluente A: hexano + 0,1% vol. dietilamina (99%); eluente B: etanol; isocrático: 50%A+50%B; Fluxo 1,4 mL/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm Método F:

[00575] Instrumento: Agilent: 1260, Módulo Aurora SFC; coluna: LUNA HILIC 5μm 100x4,6mm; eluente A: CO2, eluente B: metanol + 0,2 Vol-% dietilamina (99%); isocrático: 20%B; fluxo 4,0 mL/min; temperatura: 37,5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm Método G: Instrumento: Agilent HPLC 1260; coluna: Chiralpak IF 3μ 100x4,6mm; Eluente A: água, Eluente B: acetonitrila; isocrático: 70% + 30%B; fluxo 1,4 mL/min; temperatura: 25 °C; MWD @ 220 nm Métodos de purificação:

[00576] Sistema de cromatografia Biotage IsoleraTM utilizando sílica pré-embalada e cartuchos de sílica modificada pré-embalados. Métodos de HPLC preparatório: HPLC preparatório, método 1:

[00577] Sistema: Sistema de autopurificação Waters: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; Coluna: XBrigde C18 5μm 100x30 mm; Solvente: A = H2O + 0,1% Vol. ácido fórmico (99%), B = acetonitrila; Gradiente: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Fluxo: 50 mL/min; temperatura: temp. ambiente; Solução: Max. 250 mg / max. 2.5 mL DMSO o. DMF; Injeção: 1 x 2,5 mL; Detecção: Alcance de varredura DAD 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, alcance de varredura 160-1000 m/z. HPLC preparatório, método 2:

[00578] Sistema: Sistema de autopurificação Waters: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; Coluna: XBrigde C18 5μm 100x30 mm; Solvente: A = H2O + 0,1% Vol. amônia (99%), B = acetonitrila; Gradiente: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Fluxo: 50 mL/min; temperatura: temp. ambiente; Solução: Max. 250 mg / max. 2.5 mL DMSO o. DMF; Injeção: 1 x 2,5 mL; Detecção: Alcance de varredura DAD 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, alcance de varredura 160-1000 m/z. Métodos de purificação quiral: Métodos de HPLC quiral preparatório Método A:

[00579] Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000; coluna: Chiralpak IE 5μ 250x30mm; eluente A: etanol + 0,1 Vol-% dietilamina (99%); eluente B: tert.-butil metil éter; isocrático: 5%A+95%B; fluxo 50,0 mL/min; UV 325 nm Método B:

[00580] Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; coluna: Chiralpak IF 5μm 250x30mm; eluente A: CO2, eluente B: etanol; isocrático: 16%B; fluxo 100,0 mL/min; temperatura: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm Método C:

[00581] Instrumento: Agilent PrepHPLC 1200, coluna: Chiralpak IC 5μ 250x20mm; eluente A: hexano; eluente B: 2-propanol; isocrático: 70%A+30%B; fluxo 15,0 mL/min; UV @ 254 nm Método D:

[00582] Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, coluna: Chiralpak IC 5μ 250x30mm; eluente A: hexano + 0,1% vol. dietilamina (99%); eluente B: etanol; isocrático: 80%A+20%B; fluxo 50,0 mL/min; UV 254 nm Método E:

[00583] Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, coluna: Chiralpak IC 5μ 250x30mm; eluente A: hexano + 0,1% vol. dietilamina (99%); eluente B: etanol; isocrático: 70%A+30%B; fluxo 50,0 mL/min; UV 254 nm Método F:

[00584] Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; coluna: LUNA HILIC 5μm 250x30mm; eluente A CO2, eluente B: metanol + 0,5 Vol-% amônia (32%); isocrático: 20%B; fluxo 100,0 mL/min; temperatura: 40°C; BPR: 90bar; MWD @ 254nm

EXEMPLOS

[00585] A nomenclatura química dos Exemplos e Intermediários foi realizada com o uso do software ACD da ACD/LABS ou software Marvin da ChemAxon.

[00586] Os tempos de reação são especificados explicitamente nos protocolos da seção experimental ou as reações foram executadas até a conclusão. As reações químicas foram monitoradas e sua conclusão foi avaliada utilizando métodos bem conhecidos do especialista na arte, como cromatografia em camada fina, por ex., em placas revestidas com sílica gel ou pelos métodos LCMS.Intermediário 1: Metil 3-bromo-5-hidróxibenzoato

[00587] Uma solução de ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico (47,7 g, 0,22 mol) e cloreto de acetil (31,5 mL, 0,44 mol) em metanol (500 mL) foi agitada sob refluxo durante 16 h. A análise de TLC indicou a conversão completa para um único produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 49,9 g (98 % de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo, usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00588] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,74 (t, J = 1,5 Hz, 1H),7,46 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).Intermediário 2: Metil 3-hidróxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoate

[00589] Foram dissolvidos 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metil (26 g, 112,5 mmol), bis(pinacolato)diborano (31,4 g, 123,8 mmol) e acetato de potássio (33,1 g, 337,6 mmol) em 1,4-dioxano (450 mL) e a solução foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante 10 min. Adicionou- se Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4,6 g, 5,62 mmol) e a solução resultante foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante mais 5 min antes da mistura da reação ter sido agitada a 100°C durante 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de Celite® e concentrada in vácuo para produzir um sólido marrom. O material cru foi purificado por cromatografia flash sílica seca (eluição com 0 - 25% de EtOAc em heptanos). As frações contendo o produto foram concentradas, o material foi suspenso em heptano e o sólido foi coletado por filtração para produzir o composto titular 30,1 g (96% de rendimento) como um pó espesso.

[00590] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,04 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).Intermediário 3: Metil 3-hidróxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoate

[00591] O intermediário 2 (1,0 g, 3,60 mmol) e 2-bromo-5-metil-1,3- tiazol (0,451 mL, 4,32 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1 M (8,63 mL) e THF (58,7 mL). A solução foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante 10 minutos, foi adicionado o dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (395,3 mg, 0,539 mmol) e aqueceu-se a mistura da reação a 90°C durante 17 horas até a conclusão da reação (monitorada por TLC). A mistura da reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 12 a 80% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 359,7 mg (40% de rendimento) do composto titular sob a forma de um pó branco-sujo.

[00592] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,06 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz,1H), 5,84 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H). Intermediário 3A: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-hidróxibenzoato

[00593] Uma mistura do Intermediário 2 (7,08 g, 25,5 mmol), 2-cloro- 5-etil-1,3-tiazol (4,51 g, 30,5 mmol), [1,1,-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno]- dicloreto de paládio(II) (3,12 g, 3,82 mmol) e K2CO3 (31 mL, 2,0 M, 61 mmol) em THF (420 mL) foi agitada sob refluxo até a conversão completa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de NaCl e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano / EtOAc) para produzir 2,54 g (38% de rendimento) do composto titular.

[00594] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 - 1,32 (m, 3 H) 2,89 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,52 (dd, 1 H) 7,66 (t, 1 H) 7,87 (t, 1 H) 10,24 (s, 1 H). Intermediário 3B: Metil 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-hidróxibenzoato

[00595] Uma mistura do Intermediário 2 (30,1 g, 50% de pureza, 54,2 mmol), 2-bromo-5-cloro-1,3-tiazol (14,0 g, 70,4 mmol), [1,1,-Bis- (difenilfosfino)-ferroceno]-dicloreto de paládio(II) (6,63 g, 8,13 mmol) e K2CO3 (65 mL, 2,0 M, 130 mmol) em THF (890 mL) foi agitada sob refluxo até a conversão completa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de NaCl e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano / EtOAc) para produzir 5,21 g (34% de rendimento) do composto titular.

[00596] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):[ππμ] 3,85 - 3,90 (μ, 3 H) 7,44 (δδ, 1 H) 7,51 (δδ, 1 H) 7,84 (T, 1 H) 7,99 (α,1 H) 10,35 (βp. α., 1 H).Intermediário 4A: Metil 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)benzoato

[00597] O intermediário 3 (500mg, 2,0 mmol),(bromometil)ciclopropano (331 uL, 3,41 mmol) e carbonato de potássio (554 mg, 4,01 mmol) foram agitados em acetonitrila a 100°C durante 4 horas. A reação foi tratada novamente com (bromometil) ciclopropano (331 uL, 3,41 mmol) e agitada a 100°C durante mais 4 h. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 1 - 40% de EtOAc em heptano em uma coluna HP-SiO2 pré-embalada de 50 g) para produzir 498,4 mg do composto titular (74% de rendimento) como um sólido semi-cristalino amarelo-claro.

[00598] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 5H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 0,73 - 0,60 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,7 Hz, 2H).

[00599] LCMS (Método analítico A): Rt = 1,48 min; MS (ESIpos) m/z = 304 (M+H)+. Intermediário 5A: 3-(Ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00600] O intermediário 4A (498,4 mg, 1,48 mMol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e THF (5 mL). Adicionou-se LiOH 1 M (2,2 mL) e a reação foi agitada em RT (temperatura ambiente) durante 2 h. Foi adicionado mais LiOH 1M (1 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura da reação foi concentrada até a secagem e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (2 x 5 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com HCl 1 M e extraída com DCM (4 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto titular 389,5 mg (91 % de rendimento) como um pó branco.

[00601] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,27 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 0,68 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 0,39 (q, J = 4,8 Hz, 2H).

[00602] LC-MS (Método analítico A) Rt = 1,32 min, MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+. Intermediário 6B: (3S)-Tetra-hidrofuran-3-il 4-metilbenzenosulfonato

[00603] Uma solução de (3S)-tetra-hidrofuran-3-ol (23,6.0 g, 268 mmol), TEA (56 mL, 402 mmol) e trimetilamina hidrocloreto (2,6 g, 27 mmol) foi agitada em DCM (500 mL) e resfriada a 0°C. 4-Metilbenzeno sulfonil cloreto (63,8 g, 335 mmol) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada em RT durante 4 horas. TLC (50% de EtOAc em heptano) indicou o consumo total de álcool. O excesso de cloreto de 4- metilbenzeno sulfonil reagiu com N,N-dimetiletano-1,2-diamina (8,8 mL, 80 mmol). A mistura da reação crua foi lavada com HCl 1 M (2 x 500 mL) e a porção orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 64,6 g do composto titular (99% de rendimento) como um óleo viscoso laranja.

[00604] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (tt, J = 4,7, 2,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,12 - 2,07 (m, 2H).Intermediário 7: Metil 3-bromo-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoate

[00605] Uma mistura do intermediário 1 (15 g, 4,33 mmol), Intermediário 6B (20,4 g, 84,4 mmol) e carbonato de césio (42,3 g, 129,8 mmol) foi agitada em acetonitrila (250 mL) a 100°C durante a noite. A mistura resfriada da reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL), lavado com água (2 x 200 mL), salmoura (100 mL), secado com (MgSO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 1 - 50% de EtOAc em heptano em uma coluna de HP-SiO2 pré-embalada de 340 g) para produzir o 18,12 g do composto titular (92% de rendimento) como um óleo incolor.

[00606] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 4,96 (ddt, J = 6,2, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,86 (m, 7H), 2,33 - 2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H).Intermediário 8: Metil 3-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[00607] Foram dissolvidos o Intermediário 7 (18,1 g, 59,8 mmol), bis(pinacolato)diborano (16,7 g, 65,7 mmol) e acetato de potássio (17,6 g, 179,3 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e a solução foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante 10 min. Adicionou-se Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,4 g, 2,99 mmol) e a solução resultante foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante mais 10 min antes da mistura da reação ter sido agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida, foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo para produzir um sólido marrom. O material cru foi purificado por cromatografia flash sílica seca (eluição com 0 - 25 % de EtOAc em heptanos). O material foi ainda purificado por suspensão em heptano para produzir o composto titular 16,57 g (80% de rendimento) como um sólido branco-sujo.

[00608] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H),7,61 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 5,03 (ddt, J = 6,4, 4,4, 2,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,86 (m, 7H), 2,32 - 2,08 (m, 2H), 1,34 (s, 12H). Intermediário 4B: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoate

[00609] O intermediário 8 (5,2 g, 14,9 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3- tiazol (1,87 mL, 17,9 mmol) e carbonato de césio (12,2 g, 37,3 mmol) foram dissolvidos em 4:1 de 1,4-dioxano/água (75 mL). A solução foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante 10 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (517,7 mg, 0,45 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura da reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 1 - 40% de EtOAc em heptano em uma coluna KP-SiO2 de 100 g) para produzir 3,06 g do composto titular (64 % de rendimento) como um sólido amarelo.

[00610] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,07 (td, J = 4,1, 2,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,86 (m, 7H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,35 - 2,09 (m, 2H).

[00611] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,34 min, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 5B: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran- 3-ilóxi]ácido benzoico

[00612] Em analogia com o Intermediário 5A, a reação de 8 g (25,0 mmol) do Intermediário 4B com hidróxido de lítio 1 M (20 mL) produziu 5,83 g do composto titular (76% de rendimento) como um pó branco.

[00613] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,30 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 4,12 - 3,87 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,39 - 2,11 (m, 2H).

[00614] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,16 min, MS (ESIpos): m/z = 305,9 (M+H)+. Intermediário 6C: (3R)-Tetra-hidrofuran-3-il 4-metilbenzenosulfonato

[00615] Uma solução de (3R)-tetra-hidrofuran-3-ol (18,0 g, 204 mmol), TEA (43 mL, 306 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (1,95 g, 20 mmol) foi agitada em DCM (625 mL) em temperatura ambiente. 4- cloreto de metilbenzenosulfonil (42,8 g, 2255 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O excesso de cloreto de 4-metilbenzeno sulfonil reagiu com N,N- dimetiletano-1,2-diamina (26 mL, 245 mmol). A água foi adicionada, e a mistura crua da reação foi extraída três vezes com DCM. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas via cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/ EE) para produzir 41 g (83 % de rendimento) do composto titular.

[00616] 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 2,08 (dtd, J=14,29, 8,32, 8,32, 6,08 Hz, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,61 - 3,80 (m, 4 H) 5,12 (ddt, J=5,83, 3,87, 1,62, 1,62 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,11 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,36 Hz, 2 H).Intermediário 4C: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]benzoate

[00617] O intermediário 3 (4,5 g, 18,2 mmol), o intermediário 6C (5,3 g, 21,8 mmol) e o carbonato de césio (8,9 g, 27,3 mmol) foram agitados em DMF (100 mL) a 90°C durante 36h. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 3,9 g (67 % de rendimento) do composto titular.

[00618] 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,96 - 2,05 (m, 1 H) 2,20 -2,31 (m, 1 H) 3,74 - 3,82 (m, 1 H) 3,82 - 3,94 (m, 6 H) 5,19 - 5,26 (m, 1 H) 7,48 (dd, J=2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 8,00 (t, J=1,39 Hz, 1 H).Intermediário 5C: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran- 3-ilóxi]ácido benzoico

[00619] O intermediário 4C (3,9 g, 12,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (200 mL). NaOH 2M (30,5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura da reação foi neutralizada com HC1 2N, a fase aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram concentrados até a secagem sob pressão reduzida para produzir 2,3 g (62% de rendimento) do composto titular.

[00620] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,19 - 2,30 (m, 1 H) 3,73 - 3,94 (m, 4 H) 5,20 (dd, J=5,96, 4,44 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=2,41, 1,65 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 13,06 - 13,46 (m, 1 H). Intermediário 4D: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzoato

[00621] A uma solução do intermediário 3 (300 mg, 1,203 mmol) em acetona (15 mL) foi adicionado K2CO3 (831,6 mg, 6,017 mmol) e 3- bromoprop-1-ina (201,1 μL, 1,805 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 2 horas sob refluxo, em seguida, foi resfriada em temperatura ambiente e evaporada até a secagem. O material cru foi misturado em DCM e lavado com NaOH 1M (aq.) e salmoura. A fase orgânica foi evaporada até a secagem para produzir um pó marrom- escuro 489 mg (> 100% de rendimento). A purificação por cromatografia Biotage IsoleraTM (em uma coluna de sílica 10g pré-embalada eluindo com EtOAC/heptanos 0 a 100%) produziu o 335 mg do composto titular (97% de rendimento) como um pó amarelo-claro.

[00622] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,16 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,74 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,55 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).Intermediário 5D: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)ácido benzoico

[00623] Em analogia com o Intermediário 5A, a reação de 300 mg (0,625 mmol) do Intermediário 4D com hidróxido de lítio 1 M (0,9 mL) produziu 159 mg (89 % de rendimento) do composto titular.

[00624] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 - 7,94 (m, 1H), 7,74 -7,60 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).Intermediário 4E: Metil 3-(but-2-in-1-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)benzoato

[00625] A uma solução do Intermediário 3 (250 mg, 1,0 mmol) dissolvido em acetona (10 mL) foi adicionado K2CO3 (693 mg, 5,0 mmol) e 1-bromo-2-butina (175,4 μL, 2,0 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 2 h a 60°C em um tubo selado. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e evaporada até a secagem. O resíduo foi misturado em DCM e lavado com água. A fase orgânica foi secada (em MgSO4) e evaporada a pressão reduzida para produzir 300,9 mg (98% de rendimento) do composto titular sob a forma de um pó marrom.

[00626] 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 -7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 4,75 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,87 (t, J = 2,3 Hz, 3H).

[00627] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,43 min, MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+.Intermediário 5E: 3-(But-2-in-1-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00628] A uma solução do Intermediário 4E (300 mg, 1,00 mmol) em MeOH (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado LiOH 1 M (2 mL) e a reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH 4 com HCl 1 M e o precipitado foi coletado por filtração sob vácuo e secado no forno de vácuo para produzir 245,1 mg (85% de rendimento) do composto titular sob a forma de um pó branco.

[00629] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,65 (q, J = 1,4 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 2,3 Hz, 3H).Intermediário 4F: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzoato

[00630] O intermediário 3 (300 mg, 1,2 mmol), oxetan-3-il tosilato (357 mg, 1,56 mmol) e carbonato de césio (588 mg, 1,81 mmol) foram combinados em acetonitrilo (5 mL) e agitados a 100°C em um tubo selado durante 6 h, depois a 110°C durante 4 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite, lavando com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel eluindo com heptanos - acetato de etila 9:1 a 2:3) para produzir 163,5 mg (43% de rendimento) do composto titular sob a forma de uma goma incolor.

[00631] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,12 (t, J = 1,4 Hz,1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,33 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).

[00632] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,29 min, MS (ESIpos): m/z = 309,95 (M+H)+. Intermediário 5F: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)ácido benzoico

[00633] Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzoate (163,5 mg, 0,52 mmol) foram agitados em LiOH 1M (1 mL), THF (2 mL) e MeOH (2 mL) durante 1 hora. Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e acidificado para pH 3 com HCl 1 M. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para produzir 151,8 mg (100 % de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00634] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,31 (t, J = 1,4 Hz,1H), 7,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 7,7, 5,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

[00635] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,12 min, MS (ESIpos): m/z = 219,95 (M+H)+. Intermediário 4G: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[00636] A uma solução do Intermediário 3 (500 mg, 2,0 mmol), (2S) -tetra-hidrofurano-2-ilmetanol (245 mg, 2,4 mmol) e PPh3 (789 mg, 3,0 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DIAD (0,6 ML, 3,0 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 18 h em RT. A mistura da reação foi concentrada e purificada por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com 20-60% de EtOAc em heptanos) para produzir 550 mg (50% de rendimento) do composto titular sob a forma de uma goma incolor.

[00637] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 4H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).

[00638] LCMS (Método analítico F): Rt = 3,64 min, MS (ESIpos); m/z = 33 (M+H)+. Intermediário 5G: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran- 2-ilmetóxi]ácido benzoico

[00639] Uma mistura de metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S) -tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi] benzoato (600 mg, 1,83 mmol) e LiOH 1 M (10 mL, 10 mmol) em THF (20 mL) foi agitada em RT durante 18 h. A reação foi neutralizada com HCl 1 M (10 mL) a 0°C, antes da adição de 10 mL de tampão (pH = 6,5). A fase aquosa foi extraída com CHCl3/iPrOH (1:1, 4 x 5 mL) e a camada orgânica combinada foi secada (em Na2SO4) e concentrada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com 50% de EtOAc em heptano e depois com 10% de MeOH em DCM) para produzir 520 mg (84% de rendimento) do composto titular sob a forma de uma goma amarela.

[00640] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,15 - 3,77 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,13 - 1,66 (m, 4H).

[00641] LCMS (Método analítico A): Rt = 1,22min, MS (ESIpos); m/z = 391 (M+H)+.Intermediário 4H: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[00642] A uma suspensão do Intermediário 3 (600 mg, 2,4 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado (2R)-tetra-hidrofurano-2-ilmetanol (295 mg, 2,9 mmol) e trifenilfosfina (950 mg, 3,6 mmol). DIAD (0,7 mL, 3,6 mmol) foi adicionado a ~10°C e a solução resultante foi agitada em RT durante 20 horas. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e tratado novamente com (2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetanol (150 mg, 1,4 mmol), trifenilfosfina (475 mg, 1,8 mmol), DIAD (0,7 mL, 3,6 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 72 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 20 mL), e o material orgânico combinado foi secado (em MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 12 a 100 % em heptano em uma coluna KP-NH SiO2 pré-embalada de 55 g) para produzir 973 mg (55% de rendimento) do composto titular.

[00643] 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 -7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,25(m, 1H), 4,19 - 4,04 (m, 3H), 3,93 (s, 4H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,80 -3,67 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

[00644] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,39, MS (ESIpos): m/z = 334,1 (M+H)+. Intermediário 5H: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetra-hidrofuran- 2-il]metóxi]ácido benzoico

[00645] A uma solução de metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato (973,mg, ~45% de pureza, 1,31) em THF (1.8 mL) e metanol (1,3 mL) foi adicionado LiOH 1M (1,84 mL, 1,84 mmol) e a solução foi agitada a RT durante 2h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover solventes orgânicos, diluída com NaOH 1 M (13 mL) e lavada com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase aquosa foi acidificada até o pH 4 com HCl 1 M e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado no forno de vácuo para produzir 258 mg (61 % de rendimento) do composto titular sob a forma de um pó branco.

[00646] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,27 (s, 0,5H), 8,05 - 7,91 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 1H).

[00647] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,24 min, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 4I: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[00648] A uma suspensão do Intermediário 3 (300 mg, 1,2mmol), (3R) -tetra-hidrofurano-3-ilmetanol (185 mg, 1,8 mmol) e trifenilfosfina (475 mg, 1,8 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DIAD (355 ML, 1,8 mmol) e a solução resultante foi agitada durante o final de semana (~65 horas) em RT. A mistura da reação foi lavada com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptanos- EtOAc, 1:0 a 35:65) para produzir 700 mg (91 % de rendimento) do composto titular.

[00649] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,09 (t, J = 1,4 Hz,1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,96 - 3,88 (m, 5H), 3,83 - 3,77 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,77 (hept, J = 6,8, 6,2 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,13 (dtd, J = 13,5, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 1,76 (td, J = 12,7, 6,9 Hz, 1H). Intermediário 5I: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]ácido benzoico

[00650] A uma solução de metil 3-(5-meil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato (939mg, 1,41 mmol, ~50 % de pureza) em THF (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1M (3 mL). A reação foi agitada vigorosamente durante 18 h em RT, foi adicionada uma porção adicional de hidróxido de sódio aquoso 1M (1 mL) e a reação foi agitada vigorosamente durante 4 h em RT. A mistura da reação foi acidificada até o pH 3 com HCl 1M e extraída em EtOAc (3 x 30 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com HCl 1M (4 x 20 mL). A fase aquosa foi concentrada (a ~20 mL0 e extraída com DCM (4 x 20 mL). Os produtos orgânicos combinados de DCM e EtOAc foram secados (em MgSO4) e concentrados para produzir 600 mg (86 % de rendimento) do composto titular.

[00651] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,22 (t, J = 1,4 Hz,1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 0H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,58 (d, J = 0,8 Hz, 0H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H).

[00652] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,20 min, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 4J: Metil 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]metóxi]benzoato

[00653] A uma solução agitada de PPh3 (552 mg, 2,11 mmol) e DIAD (415 μL, 2,11 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado o Intermediário 3 (350 mg, 1,40 mmol) e (3S)-tetra-hidrofurano-3-ilmetanol (215 mg, 2,11 mmol). A mistura da reação foi agitada em RT durante 16 h e depois foi concentrada em vácuo. O resíduo foi misturado em DCM e lavado com água, secado (em Na2SO4) e concentrado em vácuo para produzir um óleo viscoso âmbar. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (em KP-NH sílica gel, eluindo com heptanos-DCM, 1:0 a 7:3) para produzir 566 mg (40 % de rendimento) do composto titular como uma goma branca-suja.

[00654] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,08 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 5H), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,46 (td, J = 7,7, 2,8 Hz, 4H), 4,07 - 3,87 (m, 7H), 3,79 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,83 - 2,70 (m, J = 7,2, 6,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (dtd, J = 13,6, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 1,76 (dq, J = 12,9, 7,1 Hz, 1H), 1,36 - 1,17 (m, 3H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H).

[00655] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,37 min, MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 5J: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran- 3-ilmetóxi]ácido benzoico

[00656] A uma solução de metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato (566 mg, 0,80 mmol, ~50 % de pureza) em THF (1,2 mL) e metanol (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio 1M (1,2 mL) e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com água (3 mL) e lavada com EtOAc (2 x 6 mL). A fase aquosa foi acidificada até o pH de ~4 levando à precipitação de um sólido branco. A filtração produziu 264 mg (98 % de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[00657] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,20 min, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 4K: Metil 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi-benzoato

[00658] A uma solução do Intermediário 3 (700 mg, 2,81 mmol), tetra- hidro-2H-piran-4-ol (0,386 mL, 3,65 mmol) e trifenilfosfina (957 mg, 3,65 mmol) em THF (10 mL) foi lentamente acrescentado DIAD (0,724 mL, 3,65 mmol) e a mistura da reação foi agitada em RT durante 19h. A mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (em Na2SO4) e concentradas em vácuo. O material resultante foi purificado por cromatografia com uso de sílica gel (gradiente: hexano/EE) para produzir 571 mg (54 % de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo. As frações impuras da cromatografia foram repurificadas nas mesmas condições para se obter 981 mg adicionais (25% de rendimento) do composto titular.

[00659] 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H).Intermediário 5K: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi-ácido benzoico

[00660] A uma solução de metil 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi-benzoato (565 mg, 1,49 mmol) em THF/MeOH (1:1, 6 mL) foi adicionado LiOH 1M (2,24 mL, 2,24 mmol) e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2 horas. A mistura da reação foi ajustada para o pH~3 com HCl 1 M e extraída depois com EtOAc (2 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas (com uso do separador de fase Biotage) e concentradas em vácuo para produzir 516 mg (90% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00661] 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,36 - 8,21 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 4,75 - 4,58 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 2H), 3,71 - 3,54 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,17 - 1,99 (m, 2H), 1,94 - 1,73 (m, 2H).

[00662] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,16 min, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 4L: Metil 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetóxi)benzoato

[00663] A uma solução agitada do Intermediário 3 (250 mg, 1 mmol) e 4-(bromometil)tetra-hidro-2H-pirano (449 mg, 2,51 mmol) em MeCN anídrico (7 mL) foi adicionado carbonato dipotássico (347 mg, 2,51 mmol). A mistura da reação foi agitada durante a noite a 100°C, resfriada em RT e filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia com uso de sílica gel (gradiente: hexano/EE) para produzir 1,0 g (76 % de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00664] 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 2,53 - 2,52 (m, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 2H).

[00665] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,45 min, MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5L: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)ácido benzoico

[00666] A uma solução de metil 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzoato (1 g, 2,88 mmol) em THF (6 mL) e MeOH (6 mL) foi adicionado LiOH 1M (4,3 mL) em RT e a solução resultante foi agitada durante a noite em RT. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado em água e acidificado até o pH 4 com HCl 1 M resultando na formação de precipitado. O precipitado foi coletado por filtração em vácuo, lavado com acetato de etila e secado sob vácuo para produzir 179 mg (16% de rendimento) do título como um sólido branco. O filtrado foi novamente extraído com IPA/Clorofórmio 50:50, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (em Na2SO4) e concentradas para produzir 302 mg (27% de rendimento) de um segundo lote do composto titular como um sólido branco.

[00667] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (s, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).

[00668] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,24 min, MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 5M: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]ácido benzoico

[00669] Uma mistura do Intermediário 3 (1,0 g, 3,81 mmol), 4-fluoro- 2-metilpiridina (0,63 g, 5,71 mmol) e Cs2CO3 (2,48 g, 7,6 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 100 °C durante 6h. A mistura da reação foi tratada com NaOH 1 M aquoso (5 mL) e agitada durante 30 min. A solução foi diluída com água (30 mL) e acidificada até o pH 4 com HCl 1M aquoso. Com a adição de EtOAc (40 mL) formou-se um precipitado que foi coletado por filtração em vácuo para produzir 722 mg (56 % de rendimento) do composto titular como um pó laranja.

[00670] 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ = 8,39 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H).

[00671] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,96 min, MS (ESIpos): m/z = 327 (M+H)+. Intermediário 9: Metil 3,5-dibromobenzoato

[00672] Uma solução de 3,5-ácido dibromobenzoico (10,5 g, 37,5 mmol) e cloreto de acetil (6,7 mL, 93,8 mmol) em metanol (212 mL) foi agitada sob refluxo durante 17 horas, α solvente foi removido sob pressão reduzida. α material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 11,0 g do composto titular (99 % de rendimento). Intermediário 10: Metil 3-bromo-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00673] α intermediário 9 (3,5 g, 11,91 mmol) e 5-metil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazole (4,62 g, 11,91 mmol) foram dissolvidos em DMF (105 mL). A solução foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante 10 minutos. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (550 mg, 0,476 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 17 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. α material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 1,72 g do composto titular (42% de rendimento).

[00674] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (d, J=1,27 Hz, 3 H) 3,89 - 3,94 (m, 3 H) 7,71 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 8,08 - 8,11 (m, 1 H) 8,27 (t,J=1,77 Hz, 1 H) 8,35 (t, J=1,52 Hz, 1 H).Intermediário 5N: 3-[(6-Metilpiridin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00675] O intermediário 10 (1,29 g, 4,14 mmol), 5-hidróxi-2- metilpiridina (903 mg, 8,28 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona (0,11 mL, 0,83 mmol), Cu(I)Cl (165 mg, 1,65 mmol) e Cs2CO3 (4,05 g, 12,4 mmol) em NMP (51 mL) foram agitados a 220°C durante 20 minutos com uso de um micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada até a secagem sob pressão reduzida e o material cru purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 1,0 g (70% de pureza, 52% de rendimento) do composto titular.

[00676] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,31 (d, 1 H).Intermediário 40: Metil 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00677] Uma solução do intermediário 3 (250 mg, 1,0 mmol), 2- bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazole (270 mg, 1,5 mmol) e carbonato de césio (654 mg, 2,0 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida em um tubo selado a 110 °C durante a noite. A mistura resfriada da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água (10 mL) e DCM (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), e os materiais orgânicos combinados foram secados (em MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptanos- EtOAc, 4:1 a 3:7). As frações misturadas foram repurificadas por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com heptanos - EtOAc, 1:0 a 3:7). As frações limpas das duas purificações foram combinadas e concentradas para produzir 204,9 mg (rendimento de 59%) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00678] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,39 (t, J = 1,4 Hz,1H), 8,09 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

[00679] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,33 min, MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+.Intermediário 5O: 3-[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00680] A uma solução agitada de metil 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato (204,9 mg, 0,59 mmol) em MeOH (2,5 mL) e THF (2,5 mL) foi adicionado LiOH 1M (2,5 mL). Após 1 hora, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 M até o pH ~3, para formar um precipitado branco que foi coletado por filtração de vácuo para produzir 128,6 mg (rendimento de 58%) do composto titular como um pó branco.

[00681] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),7,90 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).

[00682] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,15 minutos, MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+.Intermediário 5P: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-ilóxi)ácido benzoico

[00683] Uma solução do intermediário 3 (250 mg, 1,0 mmol), 2- bromotiazole (246,7 mg, 1,5 mmol) e carbonato de césio (654 mg, 2,0 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida em um tubo selado a 110 °C durante a noite. A mistura resfriada da reação foi tratada com LiOH 1M (2 mL) e agitada a 110 °C durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água (10 mL) e lavado com EtOAc (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 3 com HCl 1 M e a solução foi extraída com DCM (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados (em MgSO4) e evaporados em pressão reduzida para produzir 328,3 mg (86 % de rendimento) do composto titular sob a forma de um pó marrom.

[00684] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H),8,08 - 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,36 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).

[00685] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,23 min, MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+. Metil 3-bromo-5-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzoato

[00686] Uma mistura do intermediário 1 (1,92 g, 8,33 mmol), 2,2- dimetiloxirano (3 g, 41,5 mmol) e K2CO3 (2,3 g, 16,6 mmol) em DMSO (23 mL) foi agitada a 100°C durante 17 horas. A mistura da reação foi filtrada, lavada com DCM. Os orgânicos foram lavados com água e concentrados em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 2,1 g do composto titular (87 % de rendimento).

[00687] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 - 1,23 (m, 6 H) 3,80 (s,2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,66 (s, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,62 (t, J=1,52 Hz, 1 H).Intermediário 12: 3-Bromo-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)ácidobenzoico

[00688] 637 mg NaH (60%, 15,9 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 11 (1,92 g, 6,64 mmol) em THF (21 mL) em RT e agitados durante 30 minutos antes da adição de iodeto de metila (1,24 mL, 19,9 mmol) em RT. A mistura da reação foi agitada a 50°C durante 1 hora e em RT durante a noite. A mistura da reação foi diluída em água e extraída três vezes com DCM. Os orgânicos foram concentrados em pressão reduzida para produzir o composto titular (2,9 g,> 100% de rendimento) que foi utilizado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 13: Metil 3-bromo-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)benzoato

[00689] Uma mistura do intermediário cru 12 (2,9 g) e cloreto de acetila (1,7 mL, 23,9 mmol) em MeOH (130 mL) foi agitada a 90°C. A mistura da reação foi concentrada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 1,66 g do composto titular (79% de rendimento em duas etapas a partir do Intermediário 11).

[00690] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (s, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,94 (s, 2 H) 7,45 (dd, J=2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=2,15 Hz, 1 H) 7,63 (t, J=1,52 Hz, 1 H). Intermediário 14Q: Metil 3-(2-metóxi-2-metilpropóxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[00691] Uma mistura do intermediário 13 (1,66 g, 5,23 mmol), bis(pinacolato)diborano (3,32 g, 13,08 mmol), acetato de potássio (1,8 g, 18,3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (383 mg, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi agitada a 90 °C durante 17 horas. A mistura da reação foi resfriada em RT e concentrada em vácuo. A mistura da reação crua foi extraída três vezes com DCM e concentrada em vácuo e novamente. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 1,2 g do composto titular (63 % de rendimento).

[00692] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (s, 6 H) 1,31 (s, 12 H) 3,16 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,92 (s, 2 H) 7,41 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=2,64, 1,70 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H). Intermediário 15Q: Metil 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)benzoato

[00693] O intermediário 14Q (1,15 g, 3,16 mmol), 2-bromo-5-cloro- 1,3-tiazole (752 mg, 3,79 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (347 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (7,58 mL) e THF (100 mL). A mistura da reação foi agitada em RT durante 4 dias e durante mais um dia a 90°C. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 790 mg do composto titular (70% de rendimento).Intermediário 5Q: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2- metilpropóxi)ácido benzoico

[00694] O intermediário 15Q (790 mg, 2,22 mmol) foi dissolvido em MeOH (40 mL). NaOH 2M (5,55 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi neutralizada com HC1 2N, a fase aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram concentrados até a secagem sob pressão reduzida para produzir 460 mg (56 % de rendimento) do composto titular.

[00695] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,25 (m, 6 H) 3,17 (s,3 H) 3,99 (s, 2 H) 7,57 (dd, J=2,45, 1,32 Hz, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 2 H) 13,22 - 13,43 (m, 1 H). Intermediário 16: Metil 3-bromo-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzoato

[00696] O intermediário 1 (5,1 g, 22,1 mmol), 4-(bromometil)tetra- hidro-2H-piran (4,35 g , 24,3 mmol) e carbonato de césio (36 g, 110 mmol) foram agitados em DMF (150 mL) a 120°C durante 22 horas. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os materiais crus (7,1 g) continham o composto titular juntamente com o ácido carboxílico correspondente.

[00697] Essa mistura foi agitada em metanol (150 mL) e cloreto de acetila (4,23 g, 53,9 mmol) a 90°C durante 16 horas. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 6,02 g do composto titular (83% de rendimento).

[00698] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 - 1,39 (m, 2 H) 1,66 (dd,J=12,80, 1,90 Hz, 2 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 3,29 - 3,37 (m, 2 H) 3,85 - 3,90 (m, 5 H) 3,92 (d, J=6,34 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J=2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=2,15 Hz, 1 H) 7,62 (t, J=1,52 Hz, 1 H).Intermediário 14R: Metil 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[00699] Uma mistura do intermediário 16 (6,2 g, 18,8 mmol),bis(pinacolato)diborano (11,96 g, 47,1 mmol), acetato de potássio (6,47 g, 65,9 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,38 g, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) foi agitada a 90 °C durante 17 horas. A mistura da reação foi resfriada em RT e concentrada em vácuo. A mistura da reação crua restante foi purificada por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir o composto titular 9,2 g (rendimento quantitativo).

[00700] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 - 1,41 (m, 14 H) 1,64 -1,72 (m, 2 H) 1,93 - 2,06 (m, 1 H) 3,33 (d, J=1,52 Hz, 2 H) 3,84 - 3,94 (m, 7 H) 7,38 (dd, J=2,79, 0,76 Hz, 1 H) 7,53 - 7,55 (m, 1 H) 7,83 - 7,85 (m, 1 H).Intermediário 15R: Metil 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato

[00701] O intermediário 14R (717 mg, 1,9 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)-1,3-tiazole (531 mg, 2,29 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (209 mg, 0,29 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (4,5 mL) e THF (30 mL). A mistura da reação foi aquecida a 120°C durante 90 minutos no micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir o composto titular em uma mistura com ácido borônico não reagido (300 mg). Intermediário 5R: 3-(Tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]ácido benzoico

[00702] O intermediário 15R (300 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL). NaOH 2M (1,87 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com HCl 2N, a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram concentrados até a secagem sob pressão reduzida para produzir 230 mg do composto titular cru (55% de pureza por LCMS), que foi utilizado sem purificação adicional. Intermediário 15S: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)benzoato

[00703] O intermediário 14R (667 mg, 1,77 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazole (369 mg, 2,13 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (194 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (4,25 mL) e THF (28 mL). A mistura da reação foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 180 mg do composto titular (26% de rendimento).

[00704] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 - 1,43 (m, 2 H) 1,70 (dd, J=12,67, 1,77 Hz, 2 H) 1,85 - 1,95 (m, 1 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,15 (td, J=9,00, 2,53 Hz, 2 H) 2,40 - 2,46 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,76 - 3,84 (m, 1 H) 3,86 - 3,91 (m, 5 H) 3,97 (d, J=6,34 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J=2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,00 (t, J=1,52 Hz, 1 H).Intermediário 5S: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)ácido benzoico

[00705] O intermediário 15S (180 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL). NaOH 2M (1,16 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com HCL 2N, o material sólido precipitado foi filtrado para produzir 160 mg (92% de rendimento) do composto titular.

[00706] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 - 1,44 (m, 2 H) 1,62 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 - 2,07 (m, 2 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,45 (m, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,81 (s, 1 H) 3,88 (dd, J=11,37, 2,78 Hz, 2 H) 3,96 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J=2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=2,40, 1,64 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 13,17 - 13,32 (m, 1 H). Intermediário 17A: (3S)-Tetra-hidrofuran-3-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato

[00707] Uma solução de (3R)-tetra-hidrofura-3-ilmetanol (3,0 g, 29,4 mmol), TEA (6,1 mL, 44 mmol) e trimetilamina hidrocloreto (281 mg, 2,9 mmol) foi agitada em DCM (90 mL) em RT durante 10 minutos e resfriada a 0°C. 4-Metilbenzeno sulfonil cloreto (6,16 g, 32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 17 horas. A mistura foi tratada com N,N-dimetiletano-1,2-diamina (3,8 mL, 35 mmol) e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas via cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/ EE) para produzir 6,45 g (86% de rendimento) do composto titular.

[00708] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (td, J=13,09, 6,97 Hz,1 H) 1,79 - 1,96 (m, 1 H) 1,83 - 1,83 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,27 - 3,36 (m, 1 H) 3,48 - 3,68 (m, 3 H) 3,88 - 4,01 (m, 2 H) 7,49 (d, J=7,91 Hz, 2 H) 7,75 - 7,84 (m, 2 H).Intermediário 18: Metil 3-bromo-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]benzoato

[00709] O intermediário 1 (4,85 g, 21 mmol), o intermediário 17A (6,45 g , 25,2 mmol) e o carbonato de césio (10,2 g, 31,5 mmol) foram agitados em DMF (81 mL) a 50°C durante 60h. A mistura da reação foi resfriada até a RT, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto titular cru (7,47 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 14T: Metil 3-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[00710] O intermediário 18 (7,47 g, 23,7 mmol),bis(pinacolato)diborano (15,05 g, 59,3 mmol), acetato de potássio (8,14 g, 83 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,73 g, 2,37 mmol) em 1,4-dioxano (91 mL) foi agitado a 90°C durante 80 horas. A mistura da reação foi resfriada em RT e concentrada em vácuo. A mistura da reação bruta remanescente foi extraída com DCM, lavada com água e a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 9,3 g do composto titular (rendimento quantitativo).

[00711] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (s, 12 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 1,95 - 2,07 (m, 1 H) 2,58 - 2,69 (m, 1 H) 3,54 (dd, J=8,59, 5,56 Hz, 1 H) 3,66 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (dd, J=19,07, 7,20 Hz, 2 H) 7,39 (dd, J=2,78, 0,76 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J=2,65, 1,64 Hz, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H). Intermediário 15T: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[00712] O intermediário 14T (1 g, 2,76 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3- tiazole (623 mg, 3,59 mmol) e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (338 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (6,63 mL) e THF (45 mL). A mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 770 mg do composto titular (75% de rendimento). Intermediário 5T: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]ácido benzoico

[00713] O intermediário 15T (770 mg, 2,06 mMol) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e THF (20 mL). NaOH 2M (4,12 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado água e a fase aquosa ajustada no pH 2 com HCl 2N, foi extraída com EE e os orgânicos concentrados sob pressão reduzida para produzir 765 mg (rendimento quantitativo) do composto titular que foi usado sem purificação adicional. Intermediário 15U: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetóxi)benzoato

[00714] O intermediário 14R (1,05 g, 2,79 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3- tiazole (495 mg, 3,34 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (306 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (6,6 mL) e THF (42 mL). A mistura da reação foi aquecida a 120°C durante 90 minutos no micro- ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 450 mg do composto titular (44% de rendimento).Intermediário 5U: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)ácido benzoico

[00715] O intermediário 15U (450 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL). NaOH 2M (3,1 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com HCl 2N, a mistura foi extraída três vezes com EE e os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 50 mg (12% de rendimento) do composto titular.

[00716] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,45 Hz, 3 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,97 - 2,08 (m, 1 H) 2,90 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,84 - 3,92 (m, 2 H) 3,95 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H).Intermediário 15V: Metil 3-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)benzoato

[00717] O intermediário 14R (716 mg, 1,90 mmol), 2-cloro-5-(propan- 2-il)-1,3-tiazole (370 mg, 2,28 mmol) e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (233 mg, 0,29 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (4,6 mL) e THF (28 mL). A mistura da reação foi aquecida a 120°C durante 90 minutos no micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 330 mg do composto titular (46% de rendimento).Intermediário 5V: 3-(5-Isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)ácido benzoico

[00718] O intermediário 15V (330 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL). NaOH 2M (2,2 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com HCl 2N, a mistura foi extraída três vezes com EE e os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 140 mg (32% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.Intermediário 17B: Tetra-hidro-2H-piran-4-il 4-metilbenzenosulfonato

[00719] Uma solução de tetra-hidro-2H-piran-4-ol (25,0 g, 245 mmol), TEA (51 mL, 367 mmol) e trimetilamina hidrocloreto (2,34 g, 24,5 mmol) foi agitada em DCM (750 mL) em RT durante 10 minutos e resfriada a 0°C. 4-Metilbenzeno sulfonil cloreto (51,3 g, 269 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 17 horas. A mistura foi tratada com N,N-dimetiletano-1,2-diamina (31,6 mL, 294 mmol) e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas via cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/ EE) para produzir 58,5 g (93% de rendimento) do composto titular.

[00720] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,74 (dq, J=13,04, 3,65 Hz, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 3,39 (ddd, J=11,75, 8,97, 3,03 Hz, 2 H) 3,71 (dt, J=11,81, 4,71 Hz, 2 H) 4,69 (tt, J=8,65, 4,23 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,34 Hz, 2 H).Intermediário 14W: Metil 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[00721] O intermediário 24 (0,85 g, 2,7 mmol), bis(pinacolato)diborano (1,71 g, 6,74 mmol), acetato de potássio (0,93 g, 9,44 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,20 g, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitado a 80°C até a conversão completa. A mistura da reação foi resfriada em RT e concentrada em vácuo. A mistura da reação bruta remanescente foi extraída com DCM, e a fase orgânica concentrada foi concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 1,06 g do composto titular (rendimento quantitativo).

[00722] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 - 1,33 (m, 12 H) 1,60 (s, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 3,78 - 3,87 (m, 5 H) 4,66 - 4,74 (m, 1 H) 7,42 (dd, J=2,76, 0,75 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=2,51, 1,51 Hz, 1 H) 7,83 - 7,86 (m, 1 H).Intermediário 15W: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzoato

[00723] O intermediário 14W (500 mg, 1,38 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazole (288 mg, 1,66 mmol), Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (3,3 mL) e THF (25 mL). A mistura da reação foi aquecida a 90°C até a conversão completa. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 320 mg do composto titular (62% de rendimento).

[00724] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 - 1,69 (m, 2 H) 1,91 (br, s., 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 3 H) 2,12 - 2,21 (m, 2 H) 2,43 (dt, J=8,27, 3,19 Hz, 2 H) 3,53 (ddd, J=11,68, 9,03, 3,03 Hz, 2 H) 3,81 - 3,91 (m, 6 H) 4,79 (s, 1 H) 7,53 (dd, J=2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 8,00 (t, J=1,52 Hz, 1 H).Intermediário 5W: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)ácido benzoico

[00725] O intermediário 15W (320 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em MeOH. NaOH 2M (2,1 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, ajustada no pH 2 com HCl 2N, foi extraída com EE e concentrada sob pressão reduzida para produzir 114 mg (37% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional. Intermediário 15X: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)benzoato

[00726] O intermediário 14W (500 mg, 1,38 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3- tiazole (245 mg, 1,66 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (3,3 mL) e THF (25 mL). A mistura da reação foi aquecida a 90°C até a conversão completa. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, o material restante foi diluído com água e extraído três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 320 mg do composto titular (62% de rendimento).Intermediário 5X: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)ácido benzoico

[00727] O intermediário 15X (450 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em MeOH. NaOH 2M (2,59 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, ajustada no pH 2 com HCl 2N, foi extraída com EE e concentrada sob pressão reduzida para produzir 251 mg (58% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional. Intermediário 15Y: Metil 3-bromo-5-(2-metóxi etóxi)benzoato

[00728] Uma mistura do Intermediário 1 (300 g, 1,3 mol), 2-bromoetil metil éter (330 g, 2,37 mol), K2CO3 (330 g, 2,39 mol) e NaI (2 g) em acetonitrila (2500 mL) sofreu refluxo durante 12 horas. A suspensão foi filtrada, os sólido foi lavado com acetonitrila (1000 mL) e o filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um óleo escuro. O petróleo éter (2500 mL) foi adicionado e a solução constituída foi filtrada por meio de uma camada de óxido de alumínio. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 250,3 g do composto titular (67 % de rendimento).

[00729] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 3 H) 3,61 - 3,69 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,14 - 4,24 (m, 2 H) 7,43 (dd, J=2,45, 1,32 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=2,17 Hz, 1 H) 7,63 (t, J=1,51 Hz, 1 H). Intermediário 5Y: 3-Bromo-5-(2-metóxi-etóxi)ácido benzoico

[00730] O intermediário 15Y (5,0 g, 17,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (52 mL). NaOH 2M (17,3 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi ajustada no pH 3 com HCl 1N, foi extraída com EE, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5,12 g (>100%) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[00731] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 3 H) 3,65 (dd, J=5,27, 3,58 Hz, 2 H) 4,18 (dd, J=5,27, 3,58 Hz, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,61 (t, J=1,51 Hz, 1 H) 13,26 - 13,53 (m, 1 H). Intermediário 19Z: Tert-butil 4-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato

[00732] O Intermediário 3 (500 mg, 2,0 mmol), tert-butil 4- hidróxipiperidina-1-carboxilato (807 mg, 4,0 mmol) e trifenilfosfina (2104 mg, 8,0 mmol) foram combinados em THF e resfriado a 0°C em um banho gelado. O DIAD (0,788 mL, 4,0 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura da reação foi agitada durante 10 minutos antes do aquecimento até a RT. Após agitar durante 16 h, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, misturada em EtOAc (10 mL), lavada com salmoura (5 mL) e solução de cloreto de amônio (5 mL). A fase orgânica foi separada, secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. A purificação por cromatografia Biotage IsoleraTM (em 50 g de SiO2 pré-embalado, eluindo com EtOAc em heptano 0 - 100 %) produziu 1000 mg (92 % de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00733] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,08 (t, J = 1,4 Hz,1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,62 (tt, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,47 - 3,31 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,03 - 1,88 (m, 3H), 1,87 - 1,55 (m, 5H), 1,48 (s, 9H).

[00734] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,65 min, MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+.Intermediário 5Z: 3-{[1-(Tert-butóxicarbonil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00735] A uma solução de Tert-butil 4-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato (1000 mg, 1,85 mmol) em THF (2.5 mL) foi adicionado LiOH 1M (2,7 mL) e a solução resultante foi agitada durante 16 horas em RT. O solvente orgânico foi removido em vácuo e a fase aquosa foi acidificada até o pH ~4 com HCl 1M. O precipitado resultante foi coletado por filtração e evaporado para produzir 682 mg (88 % de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[00736] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,48 min, MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+. Intermediário 19AA: Metil 3-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00737] A uma solução do Intermediário 3 (150 mg, 0,60 mmol), (3S)- 1-metilpirrolidin-3-ol (121 mg, 1,20 mmol) e trifenilfosfina (631 mg, 2,41 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado DIAD (236 μL, 1,20 mmol) em gotas. A solução foi agitada durante mais 5 minutos a 0°C, em seguida, foi aquecida até a RT e agitada por mais 16 horas. A mistura da reação foi concentrada em vácuo, misturada em DCM e lavada com salmoura, NaHCO3 saturado, secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (em uma coluna KP-NH pré-embalada, eluindo com heptano-acetona 5:1 a 1:4) para produzir 143 mg (54 % de rendimento) do composto titular como um óleo claro.

[00738] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,10 (t, J = 1,5 Hz,1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,95 - 2,76 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,40 (s, 5H), 2,12 - 1,95 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).

[00739] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,93 min, MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+.Intermediário 19AB: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]benzoato

[00740] A uma solução do Intermediário 3 (150 mg, 0,60 mmol), tert- butil (3R)-3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato (225 mg, 1,20 mmol) e trifenilfosfina (63 mg, 2,40 mmol) agitada a 0 °C em THF (3 mL) foi adicionado DIAD (236 μL, 1,20 mmol) em gotas. A solução foi agitada a 0°C durante 5 minutos, em seguida, foi aquecida até a RT e agitada por mais 16 horas. A mistura da reação foi concentrada em vácuo, misturada em DCM e lavada com salmoura, NaHCO3 saturado, secada (em Mg2SO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. Purificação por cromatografia Biotage IsoleraTM (cartucho de 10 g pré- embalado, eluindo com heptano-EtOAc, 15:3 a 0:1) para produzir um óleo incolor (620 mg). O óleo foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) e a solução foi agitada durante 1 h em RT. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, foi misturada em DCM (1 mL) e agitada durante 15 minutos em bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi coletada e secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir 400 mg (34 % de rendimento) do composto titular como um óleo âmbar.

[00741] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,10 (t, J = 1,3 Hz,1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,25 (s, 9H).

[00742] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,96, MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+.Intermediário 20: Metil 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00743] Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]benzoato (420 mg, 0,40 mmol), formaldeído (solução a 37 % em água, 59 μL, 0,79 mmol) e ácido fórmico (59 μL, 1,58 mmol) foram combinados em THF e aquecidos em refluxo durante 4 horas. A mistura da reação foi concentrada em vácuo, misturada em bicarbonato de sódio e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir 65 mg (49 % de rendimento) do composto titular.

[00744] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,12 (t, J = 1,4 Hz,1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 6H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,06 - 4,93 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 2,92 - 2,82 (m, 3H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,51 - 2,36 (m, 5H), 2,10 - 2,00 (m, 2H). Intermediário 21: Tert-butil 3-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]azetidina-1-carboxilato

[00745] O Intermediário 3 (300 mg, 1,20 mmol), tert-butil 3-{[(4- metilfenil)sulfonil]óxi}azetidina-1-carboxilato (511 mg, 1,80 mmol) e carbonato de césio (780 mg, 2,39 mmol) foram combinados em dimetilformamida seca (3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80°C durante 16 horas. A mistura da reação em temperatura ambiente foi despejada em salmoura (3 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano - tertbutil metil éter, 3:1 a 0:1) para produzir 440 mg (81 % de rendimento) do composto titular como um óleo incolor que cristalizou ao ficar estável.

[00746] 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1,45 (s, 9H), 2,52 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,02 (dd, 2H), 4,36 (dd, 2H), 5,00 (tt, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 2H), 8,12 (t, 1H).Intermediário 22: Metil 3-(azetidin-3-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00747] Tert-butil 3-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]azetidina-1-carboxilato (440 mg, 0.98 mmol) foi agitado em HCl 4 M em dioxano (2,5 mL) durante 2 h. A reação foi concentrada até a secagem e o sólido resultante foi dissolvido em NaHCO3 saturado e extraído com DCM/Metanol (9:1, 2 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (em MgSO4) e concentrada até a secagem para produzir 259 mg (87 % de rendimento) do composto titular.

[00748] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,92 min, MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+.Intermediário 23: Metil 3-[(1-metilazetidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzoato

[00749] A uma solução de metil 3-(azetidin-3-ilóxi)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzoato (255 mg, 0,84 mmol) em DCE (0,5 mL) foi adicionado formaldeído (solução aquosa a 37 %, 1 mL) e ácido acético (0,048 mL) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 30 minutos. O triacetóxi borohidreto de sódio (213 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT por mais 16 horas. A mistura da reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi basificado no pH 9 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM para produzir 80 mg (29 % de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00750] 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ = 2,53 (d, 3H), 3,27 - 3,31 (m,2H), 3,83 - 3,90 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (p, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 8,04 (t, 1H).Intermediário 24: Metil 3-bromo-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzoato

[00751] O intermediário 1 (1,5 g, 6,49 mmol), o intermediário 17B (2,5 g, 9,74 mmol) e o carbonato de césio (3,17 g, 9,74 mmol) foram agitados em DMF (25 mL) em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/gradiente EE) para produzir 0,85 g do composto titular (42% de rendimento).

[00752] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (s, 2 H) 1,92 - 1,99 (m, 2 H) 3,49 (s, 2 H) 3,80 - 3,86 (m, 5 H) 4,65 - 4,81 (m, 1 H) 7,45 (dd, J=2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,52 - 7,54 (m, 1 H) 7,62 (t, J=1,52 Hz, 1 H).Intermediário 4AC: Metil 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00753] Uma solução do intermediário 3 (250 mg, 1,0 mmol), 2- bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazole (270 mg, 1,5 mmol) e carbonato de césio (654 mg, 2,0 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 120 °C durante 1 hora. A mistura da reação foi particionada entre salmoura (10 mL) e EtOAc (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para produzir 226,6 mg (65% de rendimento) do composto titular como uma goma amarela.

[00754] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H),8,09 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).LCMS (Método analítico A) Rt = 1,23 min, MS (ESIpos): m/z = 347,9 (M+H)+. Intermediário 5AC: 3-[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00755] O intermediário 4AC (226 mg, 0,65 mmol) foi agitado em MeOH (2,5 mL), THF (2,5 mL) e LiOH 1M (2,5 mL) durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1M até o pH ~3, e o precipitado formado foi coletado por filtração de vácuo para produzir 198,6 mg (92% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00756] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (t, J = 1,5 Hz, 1H),8,13 - 8,10 (m, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).

[00757] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,08 min, MS (ESIpos): m/z = 333,9 (M+H)+.Intermediário 4AD: Tert-butil 3-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]azetidina-1-carboxilato

[00758] O intermediário 3 (300 mg, 1,20 mmol), tert-butil 3-{[(4- metilfenil)sulfonil]óxi}azetidina-1-carboxilato (443 mg, 1,56 mmol) e carbonato de césio (784 mg, 2,04 mmol) foram combinados em MeCN (5 mL) e aquecidos a 100 °C durante 2 horas. No resfriamento em RT, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e filtrada antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 3:2) para produzir 303,7 mg (57% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00759] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,13 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 10,0, 6,6 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 9,8, 3,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).

[00760] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,37 min, MS (ESIpos): m/z = 405,05 (M+H)+. Intermediário 5AD: 3-{[1-(Tert-butóxicarbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00761] O intermediário 4AD (303 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e THF (5 mL). Adicionou-se LiOH 1 M (2 mL) e a reação foi agitada em RT (temperatura ambiente) durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada para remover MeOH/THF, e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH 4 com HCl 1M e a solução foi extraída com DCM (3 x 5 mL) para produzir 205,6 mg (77% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00762] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,28 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,57 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,02 (ddd, J = 10,4, 6,3, 4,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,9, 6,5 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 9,8, 4,0 Hz, 2H), 2,58 - 2,49 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).

[00763] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,19 min, MS (ESIpos): m/z = 391,00 (M+H)+. Intermediário 4AE: Tert-butil (3S)-3-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato

[00764] A uma solução do Intermediário 3 (250 mg, 1,0 mmol), tert- butil (3R)-3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato (375 mg, 2 mmol) e trifenilfosfina (1,05 g, 4 mmol) em THF (5 mL) resfriada a 0°C foi adicionado DIAD (394 μL, 2 mmol) em gotas. A solução foi agitada a 0°C durante 5 minutos, em seguida, foi aquecida até RT e agitada por mais 72 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia Biotage Isolera™ (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 20:1 a 2:3) para produzir 745 mg (88% de rendimento, 50 % de pureza) do composto titular como uma goma incolor.

[00765] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,26 - 2,09 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).

[00766] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,37 min, MS (ESIpos): m/z = 419,1 (M+H)+. Intermediário 5AE: 3-[(3S)-1-Tert-butóxicarbonilpirrolidin-3-il]óxi-5- (5-metiltiazol-2-il)ácido benzoico

[00767] A uma solução do intermediário 4AE (745 mg, 50 % de pureza, 0,89 mmol) dissolvido em THF (2 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado LiOH 1 M (2,5 mL) e a solução resultante foi agitada em RT durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada para remover MeOH/THF, e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com HCl 1M, em seguida, extraída com DCM (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 296,3 mg (82% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00768] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 39,9, 10,7 Hz, 4H), 2,08 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00769] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,21 min, MS (ESIpos): m/z = 405,10 (M+H)+. Intermediário 4AF: tert-butil 3-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato

[00770] O Intermediário 3 (1,3 g, 3,65 mmol, 70% de pureza), tert- butil 4-hidróxipiperidina-1-carboxilato (1,47 g, 7,3 mmol) e trifenilfosfina (3,8 g, 14,6 mmol) foram combinados em THF (10 mL) e resfriado a 0°C em um banho gelado. O DIAD (1,43 mL, 7,3 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura da reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida, foi aquecida até a RT e agitada por mais 16 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, misturada em DCM (20 mL) lavada com salmoura (10 mL) e cloreto de amônio (10 mL). A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para produzir 209 mg (15% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00771] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,32 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,59 - 3,25 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,14 - 1,72 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).

[00772] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,60 min, m/z = 433 (M+H)+. Intermediário 5AF: 3-{[1-(tert-butóxicarbonil)piperidin-3-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00773] A uma solução do intermediário 4AF (367 mg, 0,76 mmol, 90 % de pureza) em THF (2 mL) foi adicionado LiOH 1 M (1,1 mL) e a mistura da reação foi agitada durante 16 horas em RT antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em água (~1 mL) e basificado no pH 4 com HCl 1 M para precipitar um sólido branco que foi extraído com EtOAc (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir uma goma incolor que foi liofilizada para produzir 264 mg (77% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00774] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,39, MS (ESIpos) m/z = 419 (M+H)+.Intermediário 4AG: Metil 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzoato

[00775] A uma solução do intermediário 3 (200 mg, 0,80 mmol), 1-(4- hidróxipiperidin-1-il)etanona (126 mg, 0,88 mmol) e trifenilfosfina (630 mg, 2,40 mmol) em THF (2 mL) resfriada a 0 °C foi adicionado DIAD (0,3 mL, 1,53 mmol) em gotas. A solução resultante foi aquecida até RT e agitada durante 16 horas. A análise de LCMS mostrou conversão completa para o produto desejado, assim, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com NH4Cl (5 mL). A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano- EtOAc, 1:4 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 20:3) para produzir 182 mg (52% de rendimento) do composto titular como uma goma amarela.

[00776] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,08 (t, 1H), 7,70 (dd,1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,69 (tt, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 - 3,61 (m, 3H), 3,52 - 3,34 (m, 1H), 2,52 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 - 1,79 (m, 4H).

[00777] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,28 min, MS (ESIpos): m/z = 375,1 (M+H)+. Intermediário 5AG: 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00778] A uma solução do intermediário 4AG (182 mg, 0,44 mmol, 90 % de pureza) em THF (1 mL) foi adicionada solução de LiOH 1 M (0,65 mL) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 2 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em água (4 mL), acidificado até o pH 4 com solução de HCl 1 M, em seguida, extraído com 1:1 IPA/clorofórmio (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 120 mg (76% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[00779] 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7,96 (t, 1H), 7,65 - 7,63 (m,2H), 7,53 (dd, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H).

[00780] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,13 min, MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+.Intermediário 4AH: Tert-butil 6-[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato

[00781] Uma solução do intermediário 3 (250 mg, 0,702 mmol, 70 % de pureza), tert-butil 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (225 mg, 1,06 mmol) e trifenilfosfina (735 mg, 2,80 mmol) em THF (3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a 0 °C em um banho gelado e DIAD (0,2 mL, 1,07 mmol) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a solução resultante aquecesse até RT e agitada durante 16 h. O LCMS (Método Analítico A) apresentou aprox. 50% de conversão no produto. Uma outra porção de DIAD (0,1 mL, 0,54 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 24 horas. O LCMS (Método analítico A) ainda apresentou conversão incompleta, portanto, uma porção adicional de tert-butil 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato (40 mg, 0,19 mmol) e DIAD (0,1 mL, 0,54 mmol) foi adicionada e agitada por mais 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com heptano para precipitar o óxido trifenilfosfina que foi removido por filtração. O resíduo foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel eluindo com heptano-EtOAc, 4:1 a 2:3) para produzir 250 mg (76% de rendimento) do composto titular sob a forma de uma goma incolor.

[00782] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,93 (d, J = 3,7 Hz, 5H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

[00783] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,64 min, MS (ESIpos) 445 (M+H)+. Intermediário 5AH: 3-{[2-(tert-butóxicarbonil)-2-azaspiro[3.3]hept-6-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00784] A uma solução do intermediário 4AH (250 mg, 0,534 mmol, 95 % de pureza) em THF (1 mL) foi adicionada solução de LiOH 1 M (0,8 mL) e a solução resultante foi agitada durante 16 horas antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em água (1 mL) e acidificado até o pH 5 com HCl 1 M para precipitar um sólido branco que foi coletado por filtração para produzir 160 mg (66% de rendimento) do composto titular sob a forma de pó branco.

[00785] 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,96 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,78 (q, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,81 - 2,65 (m, 2H), 2,35 - 2,19 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

[00786] LCMS (MS17, 2min) Rt = 1,42 min, MS (ESIpos) m/z = 431 (M+H)+.Intermediário 47: Metil 3-({trans-3-[(tert-butóxicarbonil)amino] ciclobutil}óxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00787] O Intermediário 3 (500 mg, 2,00 mmol), cis-tert-butil 3- hidróxiciclobutilcarbamato (488,2 mg, 2,6 mmol) e trifenilfosfina (2104 mg, 8,0 mmol) foram combinados em THF (10 mL) e resfriados a 0°C. O DIAD (0,79 mL, 4,0 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura da reação foi agitada durante 10 minutos e depois foi permitido seu aquecimento até RT e agitada por mais 96 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia Biotage Isolera™ (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 9:1 a 3:7) para produzir 1,6 mg (74% de rendimento) com composto titular como um óleo incolor.

[00788] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,09 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,54 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

[00789] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,53 min, MS (ESIpos): m/z = 419,05 (M+H)+. Intermediário 48: Metil 3-[(trans-3-aminociclobutil)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00790] O Intermediário 47 (1,6 g, 39 % de pureza, 1,5 mmol) foi agitado em ácido clorídrico (4M em 1,4-dioxano, 1,5 mL, 6,0 mmol) e DCM (10 mL) durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água (15 mL) e lavado com EtOAc (2 x 15 mL). A camada aquosa foi basificada para pH 8 com solução saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com DCM (3 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em metanol em um cartucho de SCX-2 pré-lavado, que foi lavado com mais metanol, seguido de NH3 2M em MeOH para eluir o produto. O material foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:3 a 0:1) para produzir 477 mg (80% de rendimento) do composto titular.

[00791] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H),7,55 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,98 - 4,94 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (tt, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,48 (ddt, J = 10,8, 7,2, 3,4 Hz, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 2H).

[00792] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,95 min, MS (ESIpos): m/z = 319,0 (M+H)+. Intermediário 49: Metil 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]óxi}-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00793] O intermediário 48 (477 mg, 80% de pureza, 1,19 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e ácido acético (0,5 mL). Foi adicionado formaldeído (133 μl, 4,79 mmol) seguido por STAB (762 mg, 3,60 mmol) e a reação foi agitada durante 2 horas. O LCMS (Método analítico A) mostrou conversão incompleta, consequentemente a reação foi tratada novamente com formaldeído (133 μl, 4,79 mmol) seguido por STAB (762 mg, 3,60 mmol) e agitada por mais 4 horas. O LCMS (Método Analítico A) ainda mostrou conversão incompleta, portanto a reação foi novamente tratada com formaldeído (266 μl, 9,58 mmol) seguido de STAB (1,53 g, 7,2 mmol) e agitada durante o fim de semana. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em NaHCO3 saturado (30 mL), e a solução foi extraída com DCM (3 x 30 mL) Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 477,7 mg (92% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[00794] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H),7,55 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,87 (tt, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,01 - 2,89 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,48 - 2,30 (m, 4H), 2,18 (s, 7H).

[00795] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,00 min, MS (ESIpos): m/z = 347,1 (M+H)+. Intermediário 5AI: 3-{[Trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00796] O intermediário 49 (477 mg, 80 % de pureza, 1,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e THF (5 mL). Adicionou-se LiOH 1 M (2 mL) e a reação foi agitada em RT (temperatura ambiente) durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada para remover MeOH/THF, e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 6 com HCl 1M e a solução foi extraída com 1:1 IPA/clorofórmio (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado a partir de acetonitrila/água para produzir 230 mg (57% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[00797] 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 2,88 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,10 (s, 6H). Grupo de metil tiazol escurecido pelo solvente.

[00798] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,92 min, MS (ESIpos): m/z = 333,0 (M+H)+. Intermediário 6AJ: Tert-butil-3-fluoro-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi} piperidina-1-carboxilato, como uma mistura de 2 trans isômeros

[00799] Tert-butil 3-fluoro-4-hidróxipiperidina-1-carboxilato (750 mg, 3,42 mmol), trimetilamina (0,72 mL, 5,13 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (33 mg, 0,34 mmol) foram agitados em DCM (15 mL). Cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (815 mg, 4,28 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT durante 4 horas. O TLC (50% EtOAc em heptano) apresentou reação completa, consequentemente, a mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletano-1,2-diamina (225 μL, 2,05 mmol) para consumir o TsCl não reagido. A mistura da reação foi lavada com HCl 1 M (2 x 5 mL) antes de ser secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 10:1 a 1:1) para produzir 606,1 mg (47% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00800] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 - 7,78 (m, 2H),7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 48,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 52,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).Intermediário 4AJ: Tert-butil-3-fluoro-4-[3-(metóxicarbonil)-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato, como uma mistura de 2 trans isômeros

[00801] O intermediário 3 (426 mg, 73% de pureza, 1,25 mmol), o intermediário 6AJ (606 mg, 1,62 mmol) e o carbonato de césio (610 mg, 1,87 mmol) foram combinados em acetonitrila (5 mL) e agitados a 120°C no micro-ondas durante 3 x 30 minutos. A mistura da reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite® antes de ser concentrada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para produzir 387,6 mg (57% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[00802] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,74 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,52 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 - 3,77 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).

[00803] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,41 min, MS (ESIpos): m/z = 451,1 (M+H)+. Intermediário 5AJ: 3-{[-1-(tert-butóxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4- il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de estereoisômeros

[00804] O intermediário 4AJ (387mg, 83% de pureza, 0,71 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e THF (5 mL). Adicionou-se LiOH 1 M (2 mL) e a reação foi agitada em RT (temperatura ambiente) durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada para remover MeOH/THF, e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com HCl 1M e extraída com DCM (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para produzir 105,2 mg (34% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00805] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 22,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 58,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,80 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).

[00806] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,16 min, MS (ESIpos): m/z = 437,15 (M+H)+.Intermediário 5AK: 3-[(6-Metilpiridazin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)ácido benzoico

[00807] Uma solução do intermediário 3 (130 mg, 0,52 mmol), 3- bromo-6-metil-piridazina (135 mg, 0,78 mmol) e carbonato de césio (340 mg, 1,04 mmol) em DMF (2,5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 45 minutos, em seguida, durante mais 20 minutos na mesma temperatura. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em metanol (5 mL) e tratado com LiOH 1M (2,5 mL). Após 1,5 hora, a reação foi concentrada para remover os orgânicos, antes de ser diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada para ~pH 4 com HCl 2M e extraída com DCM (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 143 mg (73% de rendimento) do composto titular como goma marrom.

[00808] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,48 (s, 1H), 8,06 (s,1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H).

[00809] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,01 min, MS (ESIpos): m/z = 328,05 (M+H)+. Intermediário 4AY: Metil 3-({1-[(tert-butóxicarbonil)amino] ciclopropil}metóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00810] O Intermediário 3 (400 mg, 1,6 mmol), tert-butil [1-(hidróximetil)ciclopropil]carbamato (390,5 mg, 2,01 mmol) e trifenilfosfina (1683 mg, 6,4 mmol) foram combinados em THF (10 mL) e resfriados a 0°C em um banho gelado. O DIAD (0,63 mL, 3,2 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura da reação foi agitada durante 10 minutos antes que fosse permitido que aquecesse até RT e agitada por mais 96 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia Biotage Isolera™ (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1). Uma segunda purificação por cromatografia Biotage Isolera™ (sílica gel, eluindo com heptano- EtOAc, 20:3) produziu 208,9 mg (23% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00811] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,47 min, MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+. Intermediário 5AY: 3-({1-[(Tert-butóxicarbonil)amino]ciclopropil}metóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)ácido benzoico

[00812] O intermediário 4AY (208,9 mg, 0,369 mmol) foi agitado em metanol (5 mL) e LiOH 1M (2,5 mL) durante 1 hora. Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com EtOAc (5 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH 2 com HCl 2M, antes de ser extraída com DCM (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 48,1 mg (32% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[00813] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,20 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,94 (d, J = 19,3 Hz, 4H).

[00814] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,31 min, MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+. Intermediário 30: 3-Hidróxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00815] A uma solução do intermediário 3 (500 mg, 2,0 mmol) dissolvido em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado LiOH 2M (2,5 mL) e agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura da reação foi resfriada, em seguida, foi concentrada para remover MeOH/THF, e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH 4 com HCl 1 M e o precipitado foi coletado por filtração sob vácuo e secado no forno de vácuo para produzir 281,1 mg (59% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00816] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14,89 (s, 1H), 12,60 (t, J =1,5 Hz, 1H), 12,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12,27 - 12,22 (m, 1H), 12,14 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H).

[00817] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 235,95 (M+H)+. Intermediário 32: 3-Hidróxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[00818] O Intermediário 30 (486 mg, 1,86 mmol), o Intermediário VI (465,5 mg, 2,05 mmol) e o DIPEA (1,30 mL, 7,44 mmol) foram combinados em DMF (10 mL) e HATU (848,3 mg, 2,23 mmol) foi adicionado. Foi permitido que a mistura da reação agitasse em temperatura ambiente durante a noite. A reação crua foi finalizada pela adição de água (~15 mL). A emulsão resultante foi evaporada até um óleo com corrente livre. A água (~15 mL) foi adicionada e o precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com uma alíquota adicional de água, em seguida, foi permitida a secagem em ar para produzir 660 mg (82% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00819] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10,05 (s, 1H), 9,13 - 9,09 (m, 3H), 7,79 (t, J=1,4, 1H), 7,62 (d, J=1,2, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,1, 3H).

[00820] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,87 min, MS (ESIpos): m/z = 409,1 (M+H)+. Intermediário 63: 3-Hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, mistura de 2 trans isômeros

[00821] A uma solução de 3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)ácido benzoico (145 mg, 0,47 mmol), o intermediário VI (129 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (0,25 mL, 1,42 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (269 mg, 0,71 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em RT, em seguida, diluída com DCM e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 0 - 7 % MeOH em DCM em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada) para produzir 222 mg (88% de rendimento) do composto titular.

[00822] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,45 (dt, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 1,32 - 1,23 (m, 6H).

[00823] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,22 min, MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+. Intermediário 76: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[trans-3-hidróxibutan-2-il]óxi}ácido benzoico, como uma mistura de trans isômeros

[00824] A uma solução de metil 3-hidróxi-5-(5-cloro-1,3-tiazol-2- il)benzoato (500 mg, 1,67 mmol) e trans-2,3-epóxibutano (0,63 mL, 6,67 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,17 g, 6,67 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas, em seguida, diluída com água (10 mL) e lavada com EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl conc. e extraída com DCM (2 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com DCM/MeOH, 1:0 a 4:1) seguido por HPLC preparatório (Método B) para produzir 306 mg (56% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00825] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00826] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,84 min, MS (ESIpos): m/z = 327,97 (M+H)+.

[00827] A mistura de isômeros trans foi separada utilizando Purificação Quiral (Método 1) para produzir o Intermediário 77 (Isômero Trans 1) e Intermediário 78 (Isômero Trans) 2 Intermediário 77: Trans Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}ácido benzoico

[00828] Purificação Quiral SFC (Método 1) em 296 mg do intermediário 76 produziu 98,4 mg do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00829] Análise quiral SFC (Método 1): 96,2% e.e. Rt = 2,71 min.

[00830] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,52 - 4,28 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário 78: Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidróxibutan-2-il]óxi}ácido benzoico

[00831] Purificação Quiral SFC (Método 1) em 296 mg do intermediário 76 produziu 93,2 mg do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00832] Análise quiral SFC (Método 1): 97,2% e.e. Rt = 3,18 min.

[00833] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário 87: 3-Hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)ácido benzoico, como uma mistura de trans isômeros

[00834] A uma solução do intermediário 3 (300 mg, 0,88 mmol) e trans-2,3-epóxibutano (0,32 mL, 3,51 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado carbonato de césio (1145 mg, 3,51 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 16 horas, em seguida, diluída com água (10 mL) e acidificada com HCl conc. para formar um precipitado branco que foi extraído em IPA/CHCl3 (1:3) (2 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (Método B) para produzir 500 mg (57% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00835] A mistura de isômeros trans foi separada utilizando Purificação Quiral (Método 1) para produzir o Intermediário 88 (Isômero Trans 1) e Intermediário 89 (Isômero Trans) 2 Intermediário 88: Trans Isômero 1; 3-Hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00836] Purificação Quiral SFC (Método 1) em 298,2 mg do intermediário 87 produziu 183,6 mg do composto titular como um pó branco-sujo.

[00837] Análise quiral SFC (Método 1): 100% e.e. Rt = 2,17 min.

[00838] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário 89: Trans Isômero 2; 3-Hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00839] Purificação Quiral SFC (Método 1) em 298,2 mg do intermediário 89 produziu 46,7 mg do composto titular como um pó branco-sujo.

[00840] Análise quiral SFC (Método 1): 100% e.e. Rt = 2,41 min.

[00841] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 13,25 (s, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 4,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H.Intermediário 92: 3-Hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de cis isômeros

[00842] A uma solução do intermediário 3 (780 mg, 3,13 mmol) e cis- 2,3-epóxibutano (1,09 mL, 12,5 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado carbonato de césio (4,08 g, 12,5 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 16 horas, em seguida, diluída com água (30 mL) e acidificada até o pH 4 com HCl 2N para formar um precipitado branco que foi extraído em IPA/CHCl3 (1:1) (30 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 0 a 80% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 50 g) para produzir 565 mg (55% de rendimento) do composto titular sob a forma de um pó branco-sujo.Intermediário 25: 3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila

[00843] 3-Bromo-5-fluoro benzonitrila (30 g, 150 mmol), bis(pinacolato)diborano (41,9 g, 0,15mol) e acetato de potássio (44,2 g, 0,45mol) foram combinados em 1,4-dioxano (300 mL) e desgaseificados com N2 durante 10 minutos. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio(II) (5,5 g, 7,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com N2 por mais 10 minutos antes do aquecimento a 100 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e os sólidos foram lavados com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura, a fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por filtração através de um plugue de sílica, eluindo com EtOAc, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 43,7 g (rendimento quantitativo considerado, 84 % de pureza) do composto titular como um óleo marrom.

[00844] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 (s, 12H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,4 Hz, 1H).

[00845] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,91 min. Intermediário 26: 3-Fluoro-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00846] O intermediário 25 (15 g, 51 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3- tiazol (5,9 mL, 56 mmol) e carbonato de potássio (17,6 g, 127,5 mmol) foram dissolvidos em 4:1 de 1,4-dioxano/água (200 mL). A solução foi com N2 durante 10 min. Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (1,2 g, 1,0 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 80°C durante 16 h. Após este período, a mistura da reação foi particionada entre água e EtOAc. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptanos-EtOAc, 1:0 a 4:1). As frações contendo o produto foram combinadas e trituradas com heptano, e o precipitado foi coletado e secado por filtração a vácuo. A solução principal e as frações misturadas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi repurificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 4:1). Os dois lotes foram combinados para produzir 7,06 g (59% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00847] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,96 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 9,2, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,7, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H).

[00848] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,26 min, MS (ESIpos): m/z = 218,85 (M+H)+. Intermediário 29: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-fluorobenzonitrila

[00849] O intermediário 26 (5 g, 17 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazole (3 g, 20 mmol) e carbonato de césio (14 g, 42,5 mmol) foram dissolvidos em 4:1 1,4-dioxano/água (50 mL). A solução foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio durante 10 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (982 mg, 0,85 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 100°C durante a noite. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados em Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 3:1). As frações contendo o produto foram concentradas e o resíduo foi cristalizado a partir de heptano para produzir 2,5 g (63% de rendimento) do composto titular como um sólido cristalino branco.

[00850] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,7, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00851] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,34 min, MS (ESIpos): m/z = 232,9 (M+H)+. Intermediário 54: Tert-butil (3-endo)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato

[00852] A uma solução de (3-endo)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (3 g, 23,6 mmol) e trietilamina (5,1 mL, 36,6 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado dicarbonato de di-tert butil (10,3 g, 47,2 mmol) em porções e a mistura da reação resultante foi agitada em TA durante 16 horas. A mistura da reação foi diluída com água, depois a camada orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico saturado (aq.), água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, depois foi triturada com heptano para produzir 4,16 g (77% de rendimento) do composto titular como um sólido cristalino branco-sujo.

[00853] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,38 (s, 9H), 1,61 (d, J =13,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,96 (m, 4H), 2,12 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 19,0 Hz, 3H), 4,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H). Intermediário 27AL: Tert-butil (3-endo)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato

[00854] A uma solução agitada do intermediário 54 (1,56 g, 8,86 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 274 mg, 6,85 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (1,0 g, 4,58 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas. Depois desse período, a mistura da reação foi finalizada com salmoura e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para produzir 1,25 g (58% de rendimento) do composto titular.

[00855] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,67 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,67 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 - 1,89 (m, 9H), 1,47 (d, J = 4,7 Hz, 9H).

[00856] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,49 min, MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+. Intermediário 28AL: 3-{[(3-endo)-8-(tert-butóxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00857] A uma solução do intermediário 27AL (1,25 g, 2,64 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado NaOH 2 M (2 mL) e a mistura foi agitada a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi lentamente acidificada com HCl 2M até o pH ~ 5 para precipitar um sólido branco que foi coletado por filtração. Os sólidos foram secados em um forno de vácuo, o que resultou na fusão do composto, produzindo 290 mg (53% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[00858] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,32 min, MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+. Intermediário 63: Tert-butil (3-exo)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato

[00859] A uma solução de (3-exo)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (0,95 g, 7,5 mmol) e trietilamina (1,7 mL, 12,2 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado dicarbonato de di-tert butil (3,27 g, 15,0 mmol) em porções e a mistura da reação resultante foi agitada em TA durante 16 horas. A mistura da reação foi diluída com água, depois a camada orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico saturado (aq.), água e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,65 g (97% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00860] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 4,41 - 3,95 (m, 3H), 2,00 - 1,53 (m, 9H), 1,45 (s, 9H). Intermediário 27AM: Tert-butil (3-exo)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato

[00861] A uma solução agitada do intermediário 63 (0,68 g, 2,98 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral,120 mg, 3,00 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (0,5 g, 2,29 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para produzir 531 mg (54% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00862] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,71 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,75 (tt, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 1,93 - 1,65 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).

[00863] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,46 min, MS (ESIpos): m/z = 426,05 (M+H)+. Intermediário 28AM: 3-{[(3-exo)-8-(tert-butóxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00864] A uma solução do intermediário 27AL (1,25 g, 2,64 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2 M (2 mL) e a mistura foi agitada a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi lentamente acidificada por HCl 2M aquoso até o pH ~ 5 para precipitar um sólido branco que foi coletado por filtração. Os sólidos foram secados em um forno de vácuo para produzir 0,56 g (48% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00865] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,35 min, MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+. Intermediário 27AN: 3-[(3-metiloxetan-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)benzonitrila

[00866] A uma solução de 3-metiloxetano-3-ol (121 mg, 1,37 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 55 mg, 1,38 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante 1 h antes da adição do Intermediário 26 (200 mg, 0,92). A mistura resultante foi agitada em RT durante 3 h e depois foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A análise de TLC (EtOAc-heptano, 1: 1) indicou consumo incompleto de SM. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e adicionado a uma solução pré-agitada de 3-metiloxetano-3-ol (121 mg, 1,37 mmol) e NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 55 mg, 1,38 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite e nesse ponto a análise de TLC indicou o consumo de material inicial. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para produzir 140 mg (51% de rendimento) do composto titular como um óleo marrom.

[00867] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,73 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H)

[00868] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,18 min, MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+. Intermediário 28AN: 3-[(3-Metiloxetan-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)ácido benzoico

[00869] O Intermediário 27AN (140 mg, 0,46 mmol) foi agitado em NaOH 2M (2,3 mL) e DMF (1 mL) a 110°C durante 14 h em um tubo selado. O THF foi adicionado para facilitar a dissolução e a solução resultante foi aquecida durante 16 h a 110°C em um tubo selado. Foi adicionada uma porção adicional de solução de NaOH 2 M (2 mL) e aquecida a 110°C durante 3 h. A mistura foi acidificada com HCl 2M para formar um precipitado branco que foi extraído em EtOAc. A fase orgânica combinada foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 118 mg (75% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00870] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,05 min, MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+. Intermediário 27AO: Tert-butil (3S)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato

[00871] A uma solução de tert-butil (3S)-3-hidróxipiperidina-1- carboxilato (415 mg, 2,06 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 88 mg, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante 1 h antes da adição do Intermediário 26 (300 mg, 1,38 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 16 h e depois foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para produzir 510 mg (93% de rendimento) do composto titular.

[00872] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,72 - 7,68 (m, 1H),7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,36 (tt, J = 6,8, 3,3 Hz, 1H), 3,96 - 3,11 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,26 (m, 9H).Intermediário 57: 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00873] A uma solução do Intermediário 27AO (510 mg, 1,28 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e despejada em solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em DCE (3 mL), depois foram adicionados formaldeído, solução a 37% em água (1 mL, 1,08 mmol) e ácido acético (0,1 mL, 1,04 mmol). A solução foi agitada em RT durante 15 minutos antes da adição de STAB (540 mg, 2,55 mmol) em porções, que foi subsequentemente agitada durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com DCM e despejada em solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e o aquoso foi extraído com mais DCM. Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-TBME, 2:3 a 0:1) para produzir 172 mg (43% de rendimento) do composto titular.

[00874] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,85 min, MS (ESIpos): m/z = 314 (M+H)+. Intermediário 28AO: 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00875] O Intermediário 57 (172 mg, 0,55 mmol) e NaOH 2 M (5,5 mL, 11,0 mmol) foram aquecidos juntos a 110°C em um tubo selado durante 6 h. Ao resfriar até a temperatura ambiente (RT), a mistura foi acidificada até o pH 11 e extraída com IPA/CHCl3 (1:4) (3 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir 130 mg (71% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00876] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,80 min, MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+. Intermediário 27AP: Tert-butil (3R)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato

[00877] A uma solução de tert-butil (3S)-3-hidróxipiperidina-1- carboxilato (415 mg, 2,06 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 88 mg, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante 1 h antes da adição do Intermediário 26 (300 mg, 1,38 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 16 h e depois foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para produzir 452 mg (82% de rendimento) do composto titular.

[00878] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,72 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 4,38 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 4,02 - 3,09 (m, 4H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,30 (m, 10H).

[00879] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,38 min, MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+. Intermediário 58: 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00880] O Intermediário 27AP (452 mg, 1,28 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL, 5,19 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e despejada em solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em DCE (3 mL), depois foram adicionados formaldeído, solução a 37% em água (0,4 mL, 5,33 mmol) e ácido acético (0,1 mL, 1,04 mmol). A solução foi agitada em RT durante 15 minutos antes da adição de STAB (480 mg, 2,27 mmol) em porções, que foi subsequentemente agitada durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com DCM e despejada em solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e o aquoso foi extraído com mais DCM. Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-TBME, 2:3 a 0:1) para produzir 183 mg (52% de rendimento) do composto titular.

[00881] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,84 min, MS (ESIpos): m/z = 314 (M+H)+. Intermediário 28AP: 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00882] O Intermediário 58 (183 mg, 0,58 mmol) e NaOH 2 M (5,8 mL, 11,6 mmol) foram aquecidos juntos a 110°C em um tubo selado durante 6 h. Ao resfriar até a temperatura ambiente (RT), a mistura foi acidificada até o pH 11 e extraída com IPA/CHCl3 (1:4) (3 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 185 mg (95% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[00883] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,81 min, MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+. Intermediário 27AR: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00884] A uma solução agitada de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol hidrocloreto (0,29 g, 1,79 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 137 mg, 3,44 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (0,3 g, 1,38 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 3:3 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1) para produzir 258,8 mg (51% de rendimento) do composto titular como uma goma amarela, que cristalizou ao ficar estável.

[00885] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,70 (t, J = 1,4 Hz, 1H),7,64 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,96 - 2,79 (m, 4H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,80 (ddt, J = 14,0, 9,3, 4,3 Hz, 1H), 1,67 - 1,58 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H).

[00886] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+. Intermediário 28AR: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico - ácido fórmico

[00887] O intermediário 27AR (258 mg, 0,7 mmol) foi agitado em NaOH 2 M (3,5 mL) e DMSO (3,5 mL) a 110°C durante 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada lentamente até o pH ~2, antes de ser concentrada sob pressão reduzida para se produzir material cru em DMSO. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método 9). As frações contendo o produto foram concentradas e o resíduo foi liofilizado a partir MeCN/água para produzir 146,4 mg (53% de rendimento) do composto titular como um pó branco- sujo.

[00888] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,44 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,04 - 2,77 (m, 4H), 2,21 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,51 (s, 1H).

[00889] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,91 min, MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+. Intermediário 27AS: 3-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilóxi)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzonitrila

[00890] A uma solução agitada de quinuclidin-4-ol (250 mg, 1,97 mmol) em DMF seco (4 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 78 mg, 1,95 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (0286 mg, 1,31 mmol) foi adicionado como uma porção e a mistura resultante foi agitada em RT durante 24 h. Foi adicionada uma outra porção de NaH (78 mg, 1,95 mmol) juntamente com DBU (1 mL) e finalmente o Intermediário 26 (286 mg, 1,31 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura da reação foi temperada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída em EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método 9). As frações contendo o produto foram concentradas e o resíduo foi liofilizado a partir MeCN/água para produzir 111 mg (26% de rendimento) do composto titular como um pó bege.

[00891] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 6H), 2,53 (d, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 6H).

[00892] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,00 min, MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+. Intermediário 28AS: 3-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilóxi)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)ácido benzoico

[00893] O intermediário 27AS (111 mg, 0,34 mmol) foi suspenso em NaOH 2 M (2,5 mL) e aquecido a 120°C em um tubo selado durante 1 h para produzir uma solução amarela. A mistura foi acidificada até o pH 6 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 531 mg (> 100% de rendimento) do composto titular como um sólido amarelo-claro. O material cru foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00894] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,90 min, MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+. Intermediário 65: Tert-butil-4-hidróxi-2-(trifluorometil)piperidina-1- carboxilato, como uma mistura de 2 cis isômeros

[00895] Foi adicionado borohidreto de sódio (71 mg, 1,87 mmol) a - 10°C a uma solução de 1-boc-2-trifluorometil-piperidin-4-ona (250 mg, 0,94 mmol) em MeOH (8 mL) e a reação foi agitada a -10°C durante 1h. Foi adicionado NH4Cl (3 mL) aq. sat. e foi permitido que a mistura resultante se aquecesse até a temperatura ambiente. O MeOH foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa resultante foi extraída com DCM (4 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 247,6 mg (98% de rendimento) do composto titular como óleo incolor.

[00896] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 4,84 - 4,62 (m, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 2H), 3,39 - 3,18 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,57 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).Intermediário 27AT: Tert-butil -4-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)fenóxi]-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato, como uma mistura de 2 cis isômeros

[00897] A uma solução agitada do intermediário 65 (125 mg, 0,467 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 19 mg, 0,49 mmol) para produzir um precipitado branco. Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (85 mg, 0,39 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 100:1 a 3:2) para produzir 111,1 mg (61% de rendimento) do composto titular como uma goma marrom.

[00898] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).

[00899] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,48 min, MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+. Intermediário 28AT: 3-{[1-(tert-butóxicarbonil)-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de 2 cis isômeros

[00900] O intermediário 27AT (111 mg, 0,22 mmol) foi agitado em NaOH 2 M (1,5 mL) e DMSO (1,5 mL) a 130°C durante 3 h. Após o resfriamento até RT, os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, depois o resíduo foi diluído com água (3 mL) e acidificado lentamente até o pH ~4 com HCl 1M, depois foi extraído com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 104,8 mg (83% de rendimento) do composto titular como goma incolor.

[00901] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 2H), 4,07 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).

[00902] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,34 min, MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+. Intermediário 27AU: 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00903] (S)-Quinuclidin-3-ol (0,758 g, 5,96 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) em temperatura ambiente com agitação. NaH, (dispersão a 60% em óleo mineral, 458 mg, 11,46 mmol) e a mistura foi deixada em agitação durante 15 min. o Intermediário 26 (1,0 g, 4,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada em agitação durante a noite. A reação foi finalizada com água antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para produzir 386 mg (23% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00904] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (t, J = 1,3, 1H), 7,67 (d, J = 1,2, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 2,3, 1,3, 1H), 4,65 (dd, J = 7,3, 3,3, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 4H), 2,52 (d, J = 0,9, 3H), 2,08 (q, J = 2,9, 1H), 1,81 (dddt, J = 12,5, 10,0, 5,1, 2,9, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 2H), 1,35 (dtd, J = 11,4, 8,1, 7,6, 2,9, 1H)

[00905] LCMS (Método analítico F) Rt = 1,91 min, MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+. Intermediário 28AU: 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico - cloro-sódio (1:3)

[00906] O intermediário 27AU (386 mg, 1,04 mmol, 88%) foi dissolvido em EtOH (5 mL) em um tubo selado em RT com agitação e foi adicionado NaOH 2 M (1,57 mL, 3,13 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 5 h, seguida de 100°C durante 24h. A mistura da reação foi temperada com HCl 2 M (1,57 mL, 3,13 mmol) antes de se concentrar sob pressão reduzida para proporcionar 449 mg (83% de rendimento) do composto titular.

[00907] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,2, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 2,84 - 2,59 (m, 5H), 2,49 (s, 3H), 2,05 (q, J = 3,0, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,55 (dddd, J = 12,5, 8,9, 6,3, 2,8, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 1H).

[00908] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,93 min, MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+. Intermediário 27AV: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil- 1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00909] A uma solução agitada de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol hidrocloreto (0,37 g, 2,24 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 172 mg, 4,3 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 29 (0,4 g, 1,72 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) para produzir 374,9 mg (64% de rendimento) do composto titular como goma amarela.

[00910] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H),7,64 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 14,3, 7,9, 2,0 Hz, 1H), 3,04 - 2,76 (m, 7H), 2,19 (q, J = 3,1 Hz, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,79 (ddt, J = 14,0, 9,6, 4,3 Hz, 1H), 1,60 (dtd, J = 13,4, 6,1, 3,0 Hz, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00911] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,03 min, MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+. Intermediário 28AV: 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil- 1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico - cloro-sódio (1:3)

[00912] O intermediário 27AV (375 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e NaOH 2M (1,7 mL) foi adicionado. As reações foram agitadas a 80°C em um tubo selado durante 8 h. A reação foi finalizada pela adição de HCl (2M, 1,7 mL) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 602 mg (rendimento quantitativo) do composto titular.

[00913] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 4,81 - 4,69 (m, 1H), 3,56 - 3,38 (m, 2H), 3,04 - 2,80 (m, 6H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,62 - 1,42 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00914] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+. Intermediário 27AW: 3-[(3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00915] A uma solução agitada de (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,29 g, 2,24 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado NaH, dispersão a 60% em óleo mineral (103 mg, 2,6 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 29 (0,4 g, 1,72 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) para produzir 406 mg (69% de rendimento) do composto titular como goma amarela.

[00916] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H),7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 14,4, 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,03 - 2,75 (m, 7H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,77 (ddt, J = 14,1, 9,9, 4,3 Hz, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00917] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,03 min, MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+. Intermediário 28AW: 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil- 1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico - cloro-sódio (1:3)

[00918] O intermediário 27AW (365 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e NaOH 2M (1,6 mL) foi adicionado. As reações foram agitadas a 80°C em um tubo selado durante 8 h. A reação foi finalizada pela adição de HCl (2M, 1,6 mL) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 502 mg (86% de rendimento) do composto titular.

[00919] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 2H), 4,82 - 4,67 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,79 (m, 7H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,08 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00920] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,95 min, MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+. Intermediário 6AX: 2-metil-2-nitropropil 4-metilbenzenosulfonato

[00921] 2-Metil-2-nitropropan-1-ol (0,5 g, 4,2 mmol), trietilamina (0,878 mL, 6,3 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (40 mg, 0,42 mmol) foram agitados em DCM (10 mL) e 4-metilbenzenossulfonil cloreto (1,2 g, 6,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT durante 1,5 h. O TLC (70% EtOAc em heptano) apresentou reação completa, consequentemente, a mistura da reação foi tratada com N,N- dimetiletano-1,2-diamina (0,28mL, 2,52mmol) para consumir o TsCl não reagido. A mistura da reação foi lavada com HCl 1 M (10 mL) e depois com água (10 mL) antes da secagem em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1,16 g (99% de rendimento) do composto titular na forma de um sólido cristalino amarelo

[00922] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).Intermediário 27AZ: Tert-butil 5-[3-ciano-5-(5-metiltiazol-2-il)fenóxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato

[00923] A uma solução agitada de tert-butil 5-hidróxi-2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato (254 mg, 1,19 mmol) em DMF seco (4 mL) foi adicionado NaH (60%, 55 mg, 1,37 Mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 90 minutos, o intermediário 26 (200 mg, 0,92 mmol) foi adicionado à reação em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi interrompida e despejada em salmoura e extraída com o uso de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel básica, eluindo com heptano- EtOAc, 6:2 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1) para produzir 388 mg (86% de rendimento) do composto titular como uma goma amarela.

[00924] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,71 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz,1H), 7,10 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m,1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,87 (d, J = 10,0 Hz,1H), 1,72 - 1,59 (m, 5H), 1,47 (s, 9H).

[00925] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,47 min, MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+. Intermediário 28AZ: 3-[(2-tert-butóxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)óxi]-5-(5-metiltiazol-2-il)ácido benzoico

[00926] Uma solução agitada do Intermediário 27AZ (388 mg, 0,94 mmol) em NaOH 2 M (4,71 mL) e DMSO (4,5 mL) foi aquecida a 110°C durante 3 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada lentamente até o pH ~2, antes de ser seca com o uso de genevac para produzir o material cru no DMSO residual. O material cru foi absorvido em MeOH mínimo e o sal foi removido por filtração. O MeOH foi removido e o material foi purificado por HPLC preparatório (Método B) para produzir 49 mg (12% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[00927] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,24 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 3H),4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,30 (d, J = 62,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,08 (dd, J=54,7, 10,4 Hz, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,54 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 1,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 2H),1,48 (s, 9H).

[00928] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,36 min, MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+. Intermediário 27BA: 3-(5-metiltiazol-2-il)-5-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etóxi]benzonitrila

[00929] Foi preparada uma solução de 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (465 mg, 4,11 mmol) e DMF seco (3 mL). Foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 205 mg, 5,14 mmol) e a solução foi agitada durante 90 minutos, após o que foi adicionado o Intermediário 26 (747 mg, 3,42 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A salmoura foi adicionada à reação, e a solução da reação foi extraída com acetato de etila. A solução foi lavada com água e a camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) produziu 604 mg (48% de rendimento) do composto titular como um sólido ceroso.

[00930] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,22 (s, 1H), 7,97 (s,1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 4,61 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).

[00931] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,09 min, MS (ESIpos): m/z = 333,95 (M+H)+.Intermediário 28BA: 3-(5-metiltiazol-2-il)-5-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etóxi]ácido benzoico - cloro-sódio (1:3)

[00932] O intermediário 27BA (604 mg, 1,94 mmol) foi dissolvido em EtOH (4 mL) e NaOH 2M (2,91 mL) foi adicionado. A reação foi agitada no micro-ondas a 130°C durante 1 h. Na conclusão, a reação foi finalizada com HCl 2M (2,91 mL) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 572 mg (58% de rendimento) do composto titular.

[00933] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 5,0 Hz, 2H).

[00934] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,00 min, MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+. Intermediário 27BC: tert-butil (4aS,7R,7aR)-7-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]-octa-hidrociclopenta[b]morfolina-4- carboxilato

[00935] A uma solução agitada de tert-butil (4aS, 7R, 7aR)-7-hidróxi- octahidrociclopenta[b]morfolina-4-carboxilato (215 mg, 0,88 mmol) em DMF seco (3 mL) em um frasco de três gargalos secado com soprador térmico sob nitrogênio, foi adicionada uma dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (37 mg, 0,92 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos antes de o Intermediário 26 (161 mg, 0,74 mmol) ser adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura da reação foi despejada em água e extraída com EtOAc (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 3:2) para produzir 262 mg (68% de rendimento) do composto titular como um óleo marrom.

[00936] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,74 (t, J = 1,3 Hz, 1H),7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,62 (ddd, J = 9,3, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 11,6, 3,5, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 7,8 Hz, 1H), 3,07 - 2,78 (m, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,32 (dq, J = 14,3, 9,3 Hz, 1H), 2,16 - 1,94 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 14,3, 10,6, 4,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).

[00937] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,43 min, MS (ESIpos): m/z = 442,0 (M+H)+. Intermediário 28BC: 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-[(tert-butóxi)carbonil]-octa- hidrociclopenta[b]morfolin-7-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00938] O intermediário 27BC (258 mg, 2,01 mmol) foi agitado em NaOH 2 M (2,8 mL) e DMSO (2,8 mL) a 110°C durante 3 h. A mistura foi lentamente acidificada até o pH ~4 com HCl 2 M, em cujo momento um precipitado rosado se formou. O produto foi filtrado e secado sob filtração a vácuo para produzir 155 mg (58% de rendimento) do composto titular como um sólido rosa-claro.

[00939] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,31 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,68 (td, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,1, 7,9 Hz, 1H), 3,05 - 2,89 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,36 (dq, J = 14,2, 9,1 Hz, 1H), 2,07 (dt, J = 22,4, 10,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

[00940] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,28 min, MS (ESIpos): m/z = 461,1 (M+H)+. Intermediário 27BD: tert-butil (4aS,7S,7aR)-7-[3-ciano-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]-octa-hidrociclopenta[b]morfolina-4-carboxilatoA uma solução agitada de tert-butil (4aS, 7S, 7aR)-7-hidróxi-octahidrociclopenta[b]morfolina-4-carboxilato (215 mg, 0,88 mmol) em DMF seco (3 mL) em um frasco de três gargalos secado com soprador térmico sob nitrogênio, foi adicionada uma dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (37 mg, 0,92 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos antes de o Intermediário 26 (161 mg, 0,74 mmol) ser adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura da reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia Biotage Isolera™ (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1: 0 a 3: 2) para produzir 338 mg (85% de rendimento) do composto titular como um sólido rosa-claro.

[00941] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H),7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,05 (ddd, J = 11,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,46 (td, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 13,6, 11,9, 3,6 Hz, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

[00942] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,40 min, MS (ESIpos): m/z = 442,0 (M+H)+. Intermediário 28BD: 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-[(tert-butóxi)carbonil]-octa- hidrociclopenta[b]morfolin-7-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00943] O intermediário 27BD (333 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 mL) e NaOH 2M (1,2 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em a 80°C durante 24 horas. A reação foi parada, resfriada em temperatura ambiente e o etanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi acidificada até ~pH 4 por adição de HCl 2 M, momento em que se formou um precipitado branco. Esse produto foi coletado por filtração, lavado com água e secado no forno de vácuo para produzir 244 mg (77% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00944] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,24 (s, 1H), 7,84 (s,1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,52 (td, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 20,9, 10,1 Hz, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

[00945] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,26 min, MS (ESIpos): m/z = 461,1 (M+H)+. Intermediário 83: (2S)-2-[(benzilóxi)metil]-1,4-dioxano

[00946] A uma solução de (2R)-3-(benzilóxi)propano-1,2-diol (2 g, 11 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,71 g, 2,2 mmol) em dicloroetano (52 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (26,3 g, 0,66 mol) como uma solução em água (25 mL). A mistura da reação foi então agitada a 50°C durante 16 h. Foi adicionado mais dicloroetano (52 mL) e hidróxido de sódio (26,3 g, 0,66 mol) como uma solução em água (25 mL) e a mistura da reação foi agitada a 50°C durante mais 48 h. A mistura da reação foi filtrada sob vácuo, lavando com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para produzir 1,25 g (54% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00947] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,86 - 3,57 (m, 6H), 3,52 - 3,37 (m, 3H).Intermediário 84: (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetanol

[00948] A uma solução do Intermediário 83 (1,25 g, 4,74 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado paládio, 10% em carbono (192 mg) e a mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi filtrada através de um plugue de Celite®, lavando com EtOAc e concentrada sob pressão reduzida para produzir 630 mg (89% de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo-claro.

[00949] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 3,85 - 3,67 (m, 5H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,1, 10,0 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H).Intermediário 27BE: 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00950] A uma solução agitada do intermediário 84 (250 mg, 1,76 mmol) em DMF seco (7 mL) foi adicionado NaH dispersão a 60 % em óleo mineral, (88 mg, 2,20 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (385 mg, 1,76 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 20:9) para produzir 460 mg (82% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00951] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,82 (td, J = 11,7, 11,1, 2,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,68 (td, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4, 9,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H)

[00952] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,17 min, MS (ESIpos): m/z = 317,0 (M+H)+. Intermediário 28BE: 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00953] O intermediário 27BE (455 mg, 1,44 mmol) foi dissolvido em EtOH (7 mL) e NaOH 2M (2,9 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em um micro-ondas a 130 °C durante 1 hora. A reação foi parada, resfriada em temperatura ambiente e o etanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi acidificada até ~pH 4 por adição de HCl 2 M, momento em que se formou um precipitado branco. Esse produto foi coletado por filtração, lavado com água e secado no forno de vácuo durante a noite para produzir 480 mg (99% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00954] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,33 (s, 1H), 7,69 (s,1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,83 (td, J = 11,7, 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).

[00955] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,05 min, MS (ESIpos): m/z = 336,0 (M+H)+. Intermediário 85: (2R)-2-[(benzilóxi)metil]-1,4-dioxano

[00956] A uma solução de (2S)-3-(benzilóxi)propano-1,2-diol (0,8 g, 4,4 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (283 mg, 0,88 mmol) em dicloroetano (21 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (10,5 g, 0,26 mol) como uma solução em água (10 mL). A mistura da reação foi então agitada a 50°C durante 16 h. Foi adicionado mais dicloroetano (21 mL) e hidróxido de sódio (10,5 g, 0,26 mol) como uma solução em água (10 mL) e a mistura da reação foi agitada a 50°C durante mais 48 h. A mistura da reação foi filtrada sob vácuo, lavando com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:1 a 1:1) para produzir 560 mg (60% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[00957] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,86 - 3,60 (m, 6H), 3,52 - 3,38 (m, 3H).Intermediário 86: (2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetanol

[00958] A uma solução do Intermediário 85 (560 mg, 2,47 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado paládio, 10% em carbono (100 mg) e a mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 h. A solução foi filtrada através de um plugue de Celite®, lavando com EtOAc e concentrada sob pressão reduzida para produzir 260 mg (89% de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo-claro.

[00959] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 3,87 - 3,66 (m, 5H),3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,95 (s, 1H). Intermediário 27BF: 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[00960] A uma solução agitada do intermediário 86 (250 mg, 2,12 mmol) em DMF seco (7 mL) foi adicionado NaH dispersão a 60 % em óleo mineral, (88 mg, 2,20 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o intermediário 26 (385 mg, 1,76 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 20:9) para produzir 400 mg (72% de rendimento) do composto titular como um sólido amarelo-claro.

[00961] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,75 (s, 1H), 7,69 (s,1H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,82 (td, J = 11,7, 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4, 9,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).

[00962] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,17min, MS (ESIpos): m/z = 317,0 (M+H)+. Intermediário 28BF: 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00963] O intermediário 27BF (395 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em etanol (6 mL) e NaOH 2M (2,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em um micro-ondas a 130 °C durante 2 hora. A reação foi parada, resfriada em temperatura ambiente e o etanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi acidificada até ~pH 4 por adição de HCl 2 M, momento em que se formou um precipitado branco. Esse produto foi coletado por filtração, lavado com água e secado no forno de vácuo durante a noite para produzir 380 mg (89% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[00964] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,84 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H).

[00965] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,05 min, MS (ESIpos): m/z = 336,0 (M+H)+. Intermediário 34: tert-butil 3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}carbamoil)fenóxi]azetidina-1- carboxilato

[00966] A uma solução do Intermediário 5AD (185 mg, 0,47 mmol), Intermediário XVIII (130 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (248 μL, 1,42 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HATU (270 mg, 0,71 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado DCM (1 mL) e o produto cru da reação foi lavado com água (1 mL). A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 9:1 a 1:9) para produzir 248 mg (63% de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo.

[00967] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,91 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H).

[00968] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,49 min, MS (ESIpos): m/z = 508,1 (M+H)+.

[00969] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 34, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de HATU e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina apropriados. Intermediário 33: Tert-butil 3-[3-(5-meti -1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]azetidina-1- carboxilato

[00970] O Intermediário 5AD (205,6 mg, 0,527 mmol), o Intermediário VI (121 mg, 0,632 mmol) e DIPEA (367 mL, 2,1 mmol) foram combinados em DCM (5 mL) e T3P (470 μL, 0,79 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em RT durante 2 h, depois foi lavada com NaHCO3 saturado (5 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para produzir 226 mg (74% de rendimento) do composto titular como um sólido incolor.

[00971] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,90 (s,1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,98 (ddd, J = 10,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 9,6, 6,5 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).

[00972] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,33 min, MS (ESIpos): m/z = 508 (M-tBu)+.

[00973] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 33, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de T3P e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina apropriados. Intermediário 35: 3 1-(Azetidin-3-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[00974] A uma solução do Intermediário 33 (226 mg, 0,40 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,3 mL, 4,0 mmol) e a reação foi agitada em RT até que a evolução do gás cessasse. A mistura da reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3, produzindo um precipitado. Esse produto foi coletado por filtração sob pressão reduzida e secado no forno de vácuo para produzir 188,7 mg (rendimento quantitativo) do composto titular como um pó branco.

[00975] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 - 9,09 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,17 - 4,92 (m, 1H), 4,03 - 3,76 (m, 2H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[00976] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 464,0 (M+H)+. Intermediário 36: 3-(azetidin-3-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[00977] A uma solução do Intermediário 34 (248 mg, 0,30 mmol, 68% de pureza) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,1 mL) e agitado durante 4 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água e basificado até o pH ~4 com solução de NaOH 10 M para produzir um precipitado branco-sujo que foi coletado por filtração para gerar 81 mg (53% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[00978] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H),8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 5,52 - 5,45 (m, 1H), 5,17 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[00979] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,88 min, MS (ESIpos) m/z 464 (M+H+).

[00980] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 36, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de TFA e os materiais iniciais apropriados de amina protegidos por N-Boc. Intermediário 6AY: 1,1-Dióxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il 4-metilbenzenosulfonato

[00981] Uma mistura de 1,1-dióxido de tetra-hidro-2H-tiopirano-4-ol (660 mg, 4,39 mmol), cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (922 mg, 4,83 mmol), TEA (920 μl, 6,6 mmol), hidrocloreto de trimetilamina (42,0 Mg, 439 μmol) em DCM (5,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. DCM e água foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 1,03 g (77% de rendimento) do composto titular.

[00982] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,16 - 0,84 (m, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 4 H) 2,43 (s, 3 H) 3,01 - 3,24 (m, 4 H) 4,83 (dt, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,85 (d, 2 H).Intermediário 4AZ: Metil 3-[(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[00983] Uma mistura do intermediário 3 (519 mg, 2,08 mmol),intermediário 6AY (951 mg, 3,13 mmol), Cs2CO3 (1,02 g, 3,13 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. A mistura foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 680 mg (86% de rendimento) do composto titular.

[00984] LCMS, método 1, rt: 1,10 min, MS ES+ m/z = 382 (M+H)+. Intermediário 5AZ: 3-[(1,1-Dióxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[00985] Uma mistura do Intermediário 4AZ (680 mg, 1,78 mmol), uma solução aquosa de NaOH (356 mg, 8,91 mmol, 2 M) e MeOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução aquosa de HCl (2M) foi adicionada para ajustar o valor do pH para pH: 6. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi evaporada até à secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) para produzir 288 mg (44% de rendimento) do composto titular.

[00986] LCMS, método 1, rt: 0,92 min, MS ES+ m/z = 368 (M+H)+. Intermediário 4BA: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[00987] Uma mistura do Intermediário 8 (950 mg, 2,73 mmol), 2- bromo-5-etil-1,3-tiazole (681 mg, 3,55 mmol), [1,1,-Bis-(difenilfosfino)- ferroceno]-dicloreto de paládio(II) (334 mg, 409 μmol) e K2CO3 (6,5 mL, 1,0 M, 6,5 mmol) em THF (45 mL) foi agitada sob refluxo até a conversão completa e evaporada até a secagem sob pressão reduzida. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE/MeoH) para produzir 265 mg (29% de rendimento) do composto titular.

[00988] LCMS, método 1, rt: 1,33 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 5BA: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran- 3-ilóxi]ácido benzoico

[00989] Uma solução do Intermediário 4BA (265 mg, 94 % de pureza, 780 μmol) em MeOH (5 mL), THF (5 mL) e uma solução aquosa de NaOH (780 μl, 2,0 M, 1,6 mmol) foi agitada em RT até a conversão completa. Água foi adicionada e o valor de pH foi ajustado ao pH: 2. A fase aquosa foi extraída com EE, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 252 mg (100% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional. LCMS, método 1, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.Intermediário 4BB: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[00990] Uma mistura do Intermediário 8 (870 mg, 2,50 mmol), 2- cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (564 mg, 3,25 mmol), [1,1,-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloreto de paládio(II) (306 mg, 375 μmol) e K2CO3 (6,0 mL, 1,0 M, 6,0 mmol) em THF (41 mL) foi agitada sob refluxo até a conversão completa e evaporada até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 390 mg (43% de rendimento) do composto titular.

[00991] LCMS, método 1, rt: 1,46 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+. Intermediário 5BB: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico

[00992] Uma solução do intermediário 4BB (390 mg, 94 % de pureza, 1,02 mmol) em MeOH e uma solução aquosa de NaOH (1,5 mL, 2,0 M, 3,1 mmol) foi agitada em RT até a conversão completa. Água foi adicionada e o valor de pH foi ajustado ao pH: 2. A fase aquosa foi extraída com EE, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 334 mg (95%) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[00993] LCMS, método 1, rt: 1,23 min, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+. Intermediário 4BC: Metil 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[00994] Uma mistura do Intermediário 8 (870 mg, 2,50 mmol), 2- bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazole (669 mg, 3,25 mmol), [1,1,-Bis- (difenilfosfino)-ferroceno]-dicloreto de paládio(II) (306 mg, 375 μmol) e K2CO3 (6,0 mL, 1,0 M, 6,0 mmol) em THF (41 mL) foi agitada sob refluxo até a conversão completa e evaporada até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE/MeOH) para produzir 451 mg (52% de rendimento) do composto titular.

[00995] LCMS, método 1, rt: 1,41 min, MS ES+: MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BC: 3-[5-(Propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico

[00996] Uma solução do intermediário 4BC (390 mg, 94 % de pureza, 1,06 mmol) em MeOH e uma solução aquosa de NaOH (1,6 mL, 2,0 M, 3,2 mmol) foi agitada em RT até a conversão completa. Água foi adicionada e o valor de pH foi ajustado ao pH: 2. A fase aquosa foi extraída com EE, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 400 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[00997] LCMS, método 1, rt: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 6AZ: (3R)-Tetra-hidrofuran-3-il 4-metilbenzenosulfonato

[00998] Uma mistura de (3R)-tetra-hidrofuran-3-ol (18 g, 204 mmol), TEA (42,7 mL, 306 mmol), hidrocloreto de trimetilamina (1,95 g, 20,4 mmol) em DCM (626 mL) foi agitada em RT durante 20 minutos. Foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (42,8 g, 225 mmol) e a mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa. À mistura da reação N, N-Dimetiletilenodiamina (26,4 mL, 245 mmol) foi adicionado e agitado durante 30 minutos para consumir o cloreto de 4- metilbenzenossulfonil não reagido. A água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE/DCM/MeOH) para produzir 41,0 g (83% de rendimento) do composto titular.

[00999] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ππμ] 1,79 - 1,95 (μ, 1 H) 2,08 (δrδ, 1 H) 2,43 (Q, 3 H) 3,57 - 3,81 (μ, 4 H) 5 ,12 (δδx, 1 H) 7,49 (δ, 2 H) 7,81 (δ, 2 H).Intermediário 95: Metil 3-bromo-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[001000] Uma mistura do intermediário 1 (3,00 g, 13,0 mmol),intermediário 6AZ (4,72 g, 19,5 mmol) e Cs2CO3 (6,35 g, 19,5 mmol) em DMF 25 mL foi agitada a 80°C até a conversão completa. A mistura da reação foi resfriada em RT e o sólido foi filtrado através de Celite® e lavado com DMF. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 2,63 g (67% de rendimento) do composto titular.

[001001] LCMS, método 1, rt: 1,17 min, MS ES+ m/z = 301 (M+H)+. Intermediário 94: Metil 3-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[001002] Uma mistura do Intermediário 95 (2,63 g, 8,73 mmol), 4,4,4',4', 5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (5,54 g, 21,8 mmol), acetato de potássio (3,00 g, 30,6 mmol) e [1,1,-Bis- (difenilfosfino)-ferrocen]-dicloreto de paládio(II) (638 mg, 873 umol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada a 90 °C até a conversão completa. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE/MeOH) para produzir 4,36 g do composto titular.

[001003] LCMS, método 1, rt: 1,31 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+. Intermediário 4BD: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[001004] Uma mistura do Intermediário 94 (1,00 g, 2,87 mmol), 2- bromo-5-etil-1,3-tiazole (662 mg, 3,45 mmol), [1,1,-Bis-(difenilfosfino)- ferroceno]-dicloreto de paládio(II) (352 mg, 431 μmol) e K2CO3 (6,9 mL, 1,0 M, 6,9 mmol) em THF (47 mL) foi agitada sob refluxo até a conversão completa e evaporada até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 327 mg (34% de rendimento) do composto titular.

[001005] LCMS, método 1, rt: 1,33 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 5BD: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran- 3-ilóxi]ácido benzoico

[001006] Uma solução do intermediário 4BD (327 mg, 94 % de pureza, 922 μmol) em MeOH (8,5 mL), THF (8,5 mL) e uma solução aquosa de NaOH (920 μl, 2,0 M, 1,8 mmol) foi agitada em RT até a conversão completa. Água foi adicionada e o valor de pH foi ajustado ao pH: 2. A fase aquosa foi extraída com EE, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 299 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001007] LCMS, método 1, rt: 1,10 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 4BE: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[001008] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 94 (1,00 g, 2,87 mmol) com 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (648 mg, 3,73 mmol) produziu 410 mg (39% de rendimento) do composto titular.

[001009] LCMS, método 1, rt: 1,46 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+. Intermediário 5BE: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico

[001010] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BE (410 mg, 94% de pureza, 1,07 mmol) produziu 413 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001011] LCMS, método 1, rt: 1,22 min, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+. Intermediário 4BF: Metil 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[001012] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 94 (1,00 g, 2,87 mmol) com 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (710 mg, 3,45 mmol) produziu 374 mg (37% de rendimento) do composto titular.

[001013] LCMS, método 1, rt: 1,41 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BF: 3-[5-(Propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico

[001014] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BF (374 mg, 94% de pureza, 1,01 mmol) produziu 333 mg (99% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001015] LCMS, método 1, rt: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.Intermediário 4BG: Metil 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[001016] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 94 (500 mg, 1,44 mmol) com 2,5-dicloro-1,3-tiazol (288 mg, 1,87 mmol) produziu 347 mg (71% de rendimento) do composto titular.

[001017] LCMS, método 1, rt: 1,36 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+. Intermediário 5BG: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico

[001018] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BG (347 mg, 1,02 mmol) produziu 300 mg (90% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001019] LCMS, método 1, rt: 1,12 min, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+. Intermediário 4BH: Metil 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzoato

[001020] Por analogia com a conversão do Intermediário 8 com o Intermediário 4BA, a reação do Intermediário 8 (500 mg, 1,44 mmol) com 2,5-dicloro-1,3-tiazol (288 mg, 1,87 mmol) produziu 249 mg (51% de rendimento) do composto titular.

[001021] LCMS, método 1, rt: 1,36 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+. Intermediário 5BH: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico

[001022] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BA para o Intermediário 5BA, a saponificação do Intermediário 4BH (239 mg, 703 μmol) produziu 282 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001023] LCMS, método 1, rt: 1,11 min, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+. Intermediário 4BI: Metil 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)benzoato

[001024] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 14W (500 mg, 1,38 mmol) com 2,5-dicloro-1,3-tiazol (255 mg, 1,66 mmol) produziu 380 mg (78% de rendimento) do composto titular.

[001025] LCMS, método 1, rt: 1,42 min, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+. Intermediário 5BI: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilóxi)ácido benzoico

[001026] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BI (300 mg, 848 μmol) produziu 353 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001027] LCMS, método 1, rt: 1,17 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+. Intermediário 6BA: (3R)-Tetra-hidrofuran-3-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato

[001028] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de (3S)-tetra-hidrofurano-3-ilmetanol (5,4 g, 52,87 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (11,09 g, 58,16 mmol) produziu 12,26 g (90% de rendimento) do composto titular.

[001029] LCMS, método 1, rt: 1,02 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+. Intermediário 97: Metil 3-bromo-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001030] Em analogia com a reação dos Intermediários 1 e 6AZ com o Intermediário 95, a reação do Intermediário 1 (2,25 g, 9,75 mmol) com o Intermediário 6BA (3,0 g, 11,7 mmol) produziu 3,44 g do composto titular.

[001031] LCMS, método 1, rt: 1,25 min, MS ES+ m/z = 317 (M+H)+.Intermediário 96: Metil 3-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[001032] Em analogia com a conversão do Intermediário 95 com o Intermediário 94, a reação do Intermediário 97 (4,11 g, 13,0 mmol) com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (8,28 g, 32,6 mmol) produziu 5,16 g do composto titular.

[001033] LCMS, método 1, rt: 1,43 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.

[001034] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 - 1,33 (m, 12 H) 1,61 -1,74 (m, 1 H) 1,92 - 2,11 (m, 1 H) 2,56 - 2,75 (m, 1 H) 3,53 (dd, 1 H) 3,65 (d, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,96 (d, 1 H) 4,00 (d, 1 H) 7,38 (dd, 1 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,84 (d, 1 H).Intermediário 4BJ: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001035] Em analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 96 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) produziu 493 mg (51% de rendimento) do composto titular.

[001036] LCMS, método 1, rt: 1,38 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BJ: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran- 3-ilmetóxi]ácido benzoico

[001037] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BJ (490 mg, 94% de pureza, 1,33 mmol) produziu 448 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001038] LCMS, método 1, rt: 1,15 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 4BK: Metil 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001039] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 96 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) produziu 445 mg (45% de rendimento) do composto titular.

[001040] LCMS, método 1, rt: 1,46 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+. Intermediário 5BK: 3-[5-(Propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]ácido benzoico

[001041] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BK (450 mg, 94% de pureza, 1,17 mmol) produziu 400 mg (98% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001042] LCMS, método 1, rt: 1,23 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 6BB: (2R)-Tetra-hidrofuran-2-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato

[001043] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de (2R)-tetra-hidrofurano-2-ilmetanol (4,00 g, 39,2 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (8,21 g, 43,1 mmol) produziu 10,1 g do composto titular.

[001044] LCMS, método 1, rt: 1,05 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+. Intermediário 99: Metil 3-bromo-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001045] Em analogia com a reação dos Intermediários 1 e 6AZ com o Intermediário 95, a reação do Intermediário 1 (4,94 g, 21,4 mmol) com o Intermediário 6BB (6,58 g, 25,7 mmol) produziu 6,26 g (93% de rendimento) do composto titular.Intermediário 98: Metil 3-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[001046] Em analogia com a conversão do Intermediário 95 com o Intermediário 94, a reação do Intermediário 99 (6,26 g, 19,9 mmol) com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (12,6 g, 49,7 mmol) produziu 6,26 g (87% de rendimento) do composto titular.

[001047] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 - 1,39 (m, 12 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 1,94 - 2,04 (m, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 1 H) 3,73 - 3,82 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,94 - 4,08 (m, 2 H) 4,11 - 4,22 (m, 1 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,81 - 7,89 (m, 1 H).Intermediário 4BL: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001048] Em analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 98 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) produziu 182 mg (19% de rendimento) do composto titular.

[001049] LCMS, método 1, rt: 1,39 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BL: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran- 2-ilmetóxi]ácido benzoico

[001050] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BL (188 mg, 94% de pureza, 509 μmol) produziu 185 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001051] LCMS, método 1, rt: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 4BM: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001052] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 98 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (527 mg, 3,04 mmol) produziu 329 mg (32% de rendimento) do composto titular.

[001053] LCMS, método 1, rt: 1,52 min, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+. Intermediário 5BM: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico

[001054] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BM (329 mg, 94% de pureza, 828 μmol) produziu 316 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001055] LCMS, método 1, rt: 1,30 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+. Intermediário 4BN: Metil 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001056] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 98 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) produziu 386 mg (39% de rendimento) do composto titular.

[001057] LCMS, método 1, rt: 1,47 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+. Intermediário 5BN: 3-[5-(Propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico

[001058] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BN (386 mg, 94% de pureza, 1,00 mmol) produziu 401 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001059] LCMS, método 1, rt: 1,26 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.Intermediário 101: Metil 3-bromo-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001060] Em analogia com a reação dos Intermediários 1 e 6AZ com o Intermediário 95, a reação do Intermediário 1 (4,85 g, 21,0 mmol) com o Intermediário 17A (6,45 g, 25,2 mmol) produziu 7,47 g do composto titular.

[001061] LCMS, método 1, rt: 1,25 min, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.Intermediário 100: Metil 3-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[001062] Em analogia com a conversão do Intermediário 95 com o Intermediário 94, a reação do Intermediário 101 (7,47 g, 23,7 mmol) com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (15,0 g, 59,3 mmol) produziu 9,27 g do composto titular.

[001063] LCMS, método 1, rt: 1,36 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.

[001064] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 - 1,33 (m, 12 H) 1,63 -1,78 (m, 1 H) 1,94 - 2,07 (m, 1 H) 2,56 - 2,72 (m, 1 H) 3,54 (dd, 1 H) 3,66 (d, 1 H) 3,73 - 3,83 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (dd, 2 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,81 - 7,89 (m, 1 H).Intermediário 4BO: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001065] Em analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 100 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) produziu 538 mg (56% de rendimento) do composto titular.

[001066] LCMS, método 1, rt: 1,38 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BO: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran- 3-ilmetóxi]ácido benzoico

[001067] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BO (538 mg, 94% de pureza, 1,46 mmol) produziu 525 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001068] LCMS, método 1, rt: 1,15 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 4BP: Metil 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001069] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 100 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) produziu 570 mg (57% de rendimento) do composto titular.

[001070] LCMS, método 1, rt: 1,46 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+. Intermediário 5BP: 3-[5-(Propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]ácido benzoico

[001071] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BP (570 mg, 94% de pureza, 1,48 mmol) produziu 534 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001072] LCMS, método 1, rt: 1,22 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.Intermediário 4BQ: Metil 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilmetóxi]benzoato

[001073] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 100 (100 mg, 276 μmol) com 2,5-dicloro-1,3-tiazol (51,0 mg, 331 μmol) produziu 77,8 mg (80% de rendimento) do composto titular.

[001074] LCMS, método 1, rt: 1,42 min, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.

[001075] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 (d, 1 H) 1,98 - 2,11 (m,1 H) 2,61 - 2,75 (m, 1 H) 3,57 (dd, 1 H) 3,67 (td, 1 H) 3,73 - 3,85 (m, 2H) 3,89 (s, 3 H) 3,98 - 4,05 (m, 1 H) 4,06 - 4,16 (m, 1 H) 7,55 (dd, 1 H)7,64 (dd, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H).Intermediário 5BQ: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]ácido benzoico

[001076] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BQ (347 mg, 981 μmol) produziu 329 mg (99% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001077] LCMS, método 1, rt: 1,18 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+. Intermediário 6BC: (2S)-Tetra-hidrofuran-2-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato

[001078] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de (2S)-tetra-hidrofurano-2-ilmetanol (3,00 g, 29,4 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (6,16 g, 32,3 mmol) produziu 6,22 g (83% de rendimento) do composto titular.

[001079] LCMS, método 1, rt: 1,06 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.Intermediário 103: ilmetóxi]benzoato

[001080] Em analogia com a reação dos Intermediários 1 e 6AZ com o Intermediário 95, a reação do Intermediário 1 (4,94 g, 21,4 mmol) com o Intermediário 6BC (6,58 g, 25,7 mmol) produziu 4,08 g (61% de rendimento) do composto titular.

[001081] LCMS, método 1, rt: 1,26 min, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+. Intermediário 102: Metil 3-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato

[001082] Em analogia com a conversão do Intermediário 95 com o Intermediário 94, a reação do Intermediário 103 (4,08 g, 12,9 mmol) com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (8,22 g, 32,4 mmol) produziu 6,62 g (80% de rendimento) do composto titular.

[001083] LCMS, método 1, rt: 1,40 min, MS ES- m/z = 641 (M-H)-.Intermediário 4BR: Metil 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001084] Em analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 102 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) produziu 480 mg (50% de rendimento) do composto titular.

[001085] LCMS, método 1, rt: 1,40 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BR: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran- 2-ilmetóxi]ácido benzoico

[001086] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BR (480 mg, 94% de pureza, 1,30 mmol) produziu 552 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001087] LCMS, método 1, rt: 1,19 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 4BS: Metil 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001088] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 102 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (527 mg, 3,04 mmol) produziu 590 mg (58% de rendimento) do composto titular.

[001089] LCMS, método 1, rt: 1,52 min, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+. Intermediário 5BS: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico

[001090] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BS (594 mg, 94% de pureza, 1,50 mmol) produziu 634 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001091] LCMS, método 1, rt: 1,31 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+. Intermediário 4BT: Metil 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzoato

[001092] Por analogia com a conversão do Intermediário 94 com o Intermediário 4BD, a reação do Intermediário 102 (1,00 g, 2,76 mmol) com 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) produziu 485 mg (49% de rendimento) do composto titular.

[001093] LCMS, método 1, rt: 1,47 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+. Intermediário 5BT: 3-[5-(Propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico

[001094] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BT (490 mg, 94% de pureza, 1,27 mmol) produziu 444 mg (100% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001095] LCMS, método 1, rt: 1,25 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 104: 1-(2,2,2-Trifluoroetil)piperidin-4-ol

[001096] Uma mistura de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ona (2,40 g, 13,2 mmol), NaBH4 (1,50 g, 39,7 mmol) em MeOH foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram reduzidas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 2,14 g (88% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional.Intermediário 6BD: 1-(2,2,2-Trifluoroetil)piperidin-4-il 4-metilbenzenosulfonato

[001097] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação do Intermediário 104 (2,14 g, 11,7 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (2,45 g, 12,9 mmol) produziu 3,70 g (94% de rendimento) do composto titular.

[001098] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (m, 2 H) 1,65 - 1,79 (m,2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,70 (m, 2 H) 3,14 (q, J=10,31 Hz, 2 H) 4,52 (dt, 1 H) 7,47 (d, 2 H) 7,75 - 7,86 (m, 2 H).Intermediário 4BU: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzoato

[001099] Em analogia com a reação dos Intermediários 3A com 6AY com o Intermediário 4AZ, a reação do Intermediário 3 (1,89 g, 7,59 mmol) com o Intermediário 6BD (3,7 g, 90% de pureza, 9,87 mmol) produziu 2,0 g (64% de rendimento) do composto titular.

[001100] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (d, 2 H) 1,93 (d, 2 H) 2,58 - 2,69 (m, 2 H) 2,78 - 2,92 (m, 2 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,55 - 4,69 (m, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 7,97 (t, 1 H). Intermediário 5BU: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}ácido benzoico

[001101] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BU (2,0 g, 4,83 mmol) produziu 1,9 g (98% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001102] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 - 1,77 (m, 2 H) 1,95 (dd,2 H) 2,57 - 2,69 (m, 2 H) 2,76 - 2,94 (m, 2 H) 3,20 (q, 2 H) 4,46 - 4,67 (m, 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,53 - 7,69 (m, 2 H) 7,95 (t, 1 H). Intermediário 105: 1-(2,2-Difluoroetil)piperidin-4-ol

[001103] Em analogia à síntese do Intermediário 104, a redução de 1- (2,2-difluoroetil)piperidin-4-ona (2,70 g, 16,5 mmol) produziu 2,20 g (80% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional. Intermediário 6BE: 1-(2,2-Difluoroetil)piperidin-4-il 4-metilbenzenosulfonato

[001104] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação do Intermediário 105 (2,20 g, 13,3 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (2,79 g, 14,7 mmol) produziu 4,80 g do composto titular.

[001105] LCMS, método 1, rt: 0,86 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 4BV: Metil 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001106] Em analogia com a reação dos Intermediários 3A com 6AY com o Intermediário 4AZ, a reação do Intermediário 3 (2,25 g, 9,02 mmol) com o Intermediário 6BE (4,80 g, 90% de pureza, 13,5 mmol) produziu 2,1 g (59% de rendimento) do composto titular.

[001107] LCMS, método 1, rt: 0,94 min, MS ES+ m/z = 397 (M+H)+. Intermediário 5BV: 3-{[1-(2,2-Difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001108] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BV (2,10 g, 5,30 mmol) produziu 600 mg (30% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001109] LCMS, método 1, rt: 0,76 e 0,83 min, MS ES+ m/z = 383 (M+H)+. Intermediário 6BF: (3-Metiloxetan-3-il)metil 4-metilbenzenosulfonato

[001110] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de (3-metiloxetan-3-il)metanol (630 mg, 6,17 mmol) com cloreto de 4- metilbenzenossulfonil (1,29 g, 6,79 mmol) produziu 1,20 g (76% de rendimento) do composto titular.

[001111] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δππμ 1,13 - 1,23 (μ, 3 H) 2,43 (Q, 3 H) 4,11 (Q, 2 H) 4,15 - 4,20 (μ, 2 H) 4,2 2 - 4,28 (μ, 2 H) 7,50 (δ, 2 H) 7,77 - 7,86 (μ, 2 H). Intermediário 4BW: Metil 3-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001112] Em analogia com a reação dos Intermediários 3A com 6AY com o Intermediário 4AZ, a reação do Intermediário 3 (200 mg, 802 μmol) com o Intermediário 6BF (308 mg, 1,20 mmol) produziu 80,0 mg (30% de rendimento) do composto titular.

[001113] LCMS, método 1, rt: 1,24 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 5BW: 3-[(3-Metiloxetan-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001114] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BW (80,0 mg, 240 μmol) produziu 75,0 mg (98% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001115] LCMS, método 1, rt: 1,03 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+. Intermediário 6BG: (2-Metiltetra-hidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, mistura de dois enantiômeros

[001116] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de (2-metiltetra-hidrofuran-2-il)metanol racêmico (944 mg, 8,13 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (1,70 g, 8,94 mmol) produziu 1,68 g (76% de rendimento) do composto titular.

[001117] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 - 1,12 (s, 3 H) 1,47 - 1,65 (m, 1 H) 1,66 - 1,89 (m, 3 H) 2,37 - 2,47 (s, 3 H) 3,49 - 3,63 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 3,78 - 3,92 (m, 2 H) 7,49 (d, 2 H) 7,72 - 7,96 (d, 2 H).Intermediário 5BX: 3-[(2-Metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, mistura de dois enantiômeros

[001118] Uma mistura do intermediário 3 (400 mg, 1,60 mmol),intermediário 6BG (650 mg, 2,40 mmol) e Cs2CO3 (783 mg, 2,40 mmol) em DMF (12 mL) foi agitada a 90 °C durante 3 dias. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secagem sob pressão reduzida para produzir 2,34 g do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001119] LCMS, método 1, rt: 1,18 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 6BH: (3-Metiltetra-hidrofuran-3-il]metil 4-metilbenzenosulfonato, mistura de dois enantiômeros

[001120] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de (3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metanol racêmico (1,00 g, 8,61 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (1,81 g, 9,47 mmol) produziu 2,00 g (82% de rendimento) do composto titular.

[001121] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 - 1,05 (m, 3 H) 1,54 (ddd, 1 H) 1,69 (ddd, 1 H) 2,37 - 2,47 (m, 3 H) 3,22 (d1 H) 3,45 (d, 1 H) 3,59 - 3,73 (m, 2 H) 3,81 - 3,92 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,80 (d, 2 H). Intermediário 4BY: Metil 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato, mistura de dois enantiômeros

[001122] Em analogia com a reação dos Intermediários 3A com 6AY com o Intermediário 4AZ, a reação do Intermediário 3 (1,11 g, 4,44 mmol) com o Intermediário 6BH (2,00 g, 90% de pureza, 6,66 mmol) produziu 1,10 g (75% de pureza, 53% de rendimento) do composto titular.

[001123] LCMS, método 1, rt: 1,37 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+. Intermediário 5BY: 3-[(3-Metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, mistura de dois enantiômeros

[001124] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BY (1,10 g, 3,17 mmol) produziu 700 mg (63% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001125] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (s, 3 H) 1,67 (ddd, 1 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 2 H) 3,90 - 4,03 (m, 2 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,98 (t, 1 H). Intermediário 4BI: 1-Metil-6-oxopiperidin-3-il 4-metilbenzenosulfonato, mistura de dois enantiômeros

[001126] Em analogia com a síntese do Intermediário 6AZ, a reação de 5-hidróxi-1-metilpiperidin-2-ona racêmico (800 mg, 6,19 mmol) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (1,33 g, 6,81 mmol) produziu 1,33 g (76% de rendimento) do composto titular.

[001127] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,74 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 - 2,01 (m, 1 H) 2,15 - 2,25 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,71 (s, 3 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,53 (dd, 1 H) 4,88 - 5,02 (m, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,79 - 7,91 (m, 2 H).Intermediário 4BZ: Metil 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato, mistura de dois enantiômeros

[001128] Em analogia com a reação dos Intermediários 3A com 6AY com o Intermediário 4AZ, a reação do Intermediário 3 (702 mg, 2,82 mmol) com o Intermediário 4BI (1,33 g, 90% de pureza, 4,22 mmol) produziu 350 mg (34% de rendimento) do composto titular.

[001129] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 2,06 (br, s., 2 H) 2,20 - 2,30 (m, 1 H) 2,31 - 2,42 (m, 1 H) 2,81 (s, 3 H) 3,41 - 3,46 (m, 1 H) 3,65 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,99 - 5,13 (m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H).Intermediário 5BZ: 3-[(1-Metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, mistura de dois enantiômeros

[001130] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4BZ (350 mg, 971 μmol) produziu 330 mg (98% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001131] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,31 - 2,42 (m, 1 H) 2,79 - 2,84 (m, 3 H) 3,39 - 3,45 (m, 2 H) 3,66 (dd, 1 H) 5,05 (m, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,62 - 7,71 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H).Intermediário 4CA: Metil 3-[(2-hidróxiciclopentil)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzoato, mistura de dois trans estereoisômeros

[001132] Uma mistura do intermediário 3 (360 mg, 1,44 mmol), 6- oxabiciclo[3.1.0]hexano (182 mg, 2.17 mmol), KOtBu (16.2 mg, 144 μmol) em DMF (11 mL) foi agitada a 130°C durante 6 horas. A essa mistura foi adicionado água e DCM e as fases foram separadas. A camada orgânica foi extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 800 mg do composto titular que foi utilizado sem purificação adicional.

[001133] LCMS, método 1, rt: 1,21 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 5CA: 3-[(2-Hidróxiciclopentil)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, mistura de dois trans estereoisômeros

[001134] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4CA (500 mg, 1,50 mmol) produziu 380 mg (79% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.Intermediário 5CB: 3-[(3-Hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)ácido benzoico, mistura de dois trans estereoisômeros

[001135] O Intermediário 3 (600 mg, 2,4 mmol) e cis-2,3-epóxibutano (840 μl, 9,6 mmol) em THF (18,0 mL) foram tratados com NaOH (14,4 mL, 1,0 M, 14,4 mmol) e aquecidos sob refluxo durante 72 horas. O valor do pH foi ajustado para o pH: 5, a mistura da reação foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 1,30 g do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001136] LCMS, método 1, rt: 0,97 min, MS ES+ m/z = 308 (M+H)+.Intermediário 4CC: Metil 3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzoato

[001137] Uma mistura do intermediário 3 (221 mg, 887 μmol), 2,2- dimetiloxirano (320 mg, 4,43 mmol) e K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol) em DMSO (17 mL) foi agitada durante 3 horas a 130 °C. A mistura foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (sílica gel) para produzir 230 mg (81% de rendimento) do composto titular.Intermediário 5CC: 3-(2-Hidróxi-2-metilpropóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001138] Em analogia com a conversão do Intermediário 4BD para o Intermediário 5BD, a saponificação do Intermediário 4CC (230 mg, 716 μmol) produziu 180 mg (82% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.Intermediário 106: Tert-butil 9-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)fenóxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxilato, mistura de dois estereoisômeros (sin/anti)

[001139] A uma solução de tert-butil 9-hidróxi-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxilato (mistura de dois estereoisômeros (sin/anti), 900 mg, 3,70 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado NaH (148 mg, 60% de pureza, 3,70 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante 1 hora. O intermediário 26 foi adicionado (621 mg, 2,85 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 17 horas em RT. Foi adicionado água cuidadosamente, a mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com EE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução aquosa saturada de NaCl, secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 665 mg (53% de rendimento) do composto titular.

[001140] LCMS, método 1, rt: 1,40 min, MS ES+ m/z = 442 (M+H)+.3-{[7-(Tert-butóxicarbonil)-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, mistura de dois estereoisômeros (sin/anti)

[001141] A uma solução do intermediário 106 (670 mg, 1,52 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (7,6 mL, 2,0 M, 15 mmol) e a mistura foi agitada a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi acidificada com solução aquosa de HCl 2 M e o valor de pH foi ajustado para o pH: 5. A solução foi extraída com EE, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 808 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001142] LCMS, método 1, rt: 1,23 min, MS ES+ m/z = 461 (M+H)+. Intermediário 108: Tert-butil 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxilato, mistura de dois estereoisômeros (sin/anti)

[001143] Uma mistura do intermediário 107 (1,61 g, 3,50 mmol), intermediário VI (1:1) (1,11 g, 4,89 mmol), HATU (3,19 g, 8,39 mmol) e DIPEA (3,0 mL, 17 mmol) em DMF (160 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura da reação foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) para produzir 1,35 g (58% de rendimento) do composto titular.

[001144] LCMS, método 1, rt: 1,38 min, MS ES+ m/z = 634 (M+H)+. Intermediário 109:3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, mistura de dois estereoisômeros (sin/anti)

[001145] Uma mistura do intermediário 108 (1,32 g, 2,08 mmol) e TFA (3,2 mL, 42 mmol) em DCM (110 mL) foi agitada em RT durante 17 horas. A mistura foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna para produzir 818 mg (73% de rendimento) do composto titular.

[001146] LCMS, método 1, rt: 0,90 min, MS ES+ m/z = 534 (M+H)+.

[001147] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (d, 3 H) 2,11 - 2,19 (m,1 H) 2,20 - 2,30 (m, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 2 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 3,83 - 3,94 (m, 2 H) 4,05 - 4,20 (m, 2 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,18 - 5,37 (m, 1 H) 7,66 (m, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 9,12 (d, 2 H) 9,17 - 9,28 (m, 1 H).Intermediário 6CD: tert-butil (2S)-2-({[(4- metilfenil)sulfonil]óxi}metil) morfolina-4-carboxilato

[001148] Ao tert-butil (2S)-2-(hidróximetil)morfolina-4-carboxilato (5 g, 23 mmol), TEA (4,8 mL, 34,5 mmol) e trimetilamina hidrocloreto (210 mg, 2,2 mmol) em DCM (60 mL) foram adicionados 4- metilbenzenosulfonil cloreto (6,6 g, 34,5 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura da reação foi tratada com N,N- dimetiletano-1,2-diamina (1,5 mL, 13,8 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. A mistura da reação foi lavada com HCl 1 M e água. A fração orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 10,1 g (99 % de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo, que solidificou após repouso.

[001149] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,38 (s, 9H), 2,43 (s, 3H),2,55 - 2,71 (m, 1H), 2,71 - 2,89 (m, 1H), 3,24 - 3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,59 - 3,84 (m, 3H), 3,92 - 4,14 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H).Intermediário 110: (2R)-2-[(Benzilóxi)metil]morfolina

[001150] A uma mistura agitada de (2R)-2-[(benzilóxi)metil]oxirano (27,7 g, 0,17 mol) e NaOH (54,0 g, 1,3 mol) em água (130 mL) e MeOH (50 mL) foi adicionado 2-aminoetil sulfato de hidrogênio (100 g, 0,7 mol) em porções. Após o término da adição, a mistura da reação foi agitada a 40°C durante 2 h. No resfriamento, a mistura foi tratada com uma porção adicional de NaOH (40,5 g, 1,0 mol), seguido por tolueno (200 mL) e agitada a 65°C durante a noite. A mistura foi resfriada, diluída com tolueno e água. A camada de tolueno foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir o composto titular, que foi usado na próxima etapa sem purificação.Intermediário 111: Tert-butil (2R)-2-[(benzilóxi)metil]morfolina-4- carboxilato

[001151] Uma solução do intermediário 110 em acetona (400 mL) e água (120 mL) foi resfriada a 0 oC e carbonato de potássio (70 g, 0,5 mol) foi adicionado seguido por di-tert-butil dicarbonato (44 g, 0,2 mol). A mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e foi agitada durante 18 h. A acetona foi removida sob pressão reduzida e a solução aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 0 - 25 % EtOAc em heptano em uma coluna de sílica gel pré-embalada de 340 g) para produzir 19,8 g (38% de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo claro.

[001152] 1H NMR (250 MHz, clorofórmio-d): δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 4,03 - 3,73 (m, 3H), 3,69 - 3,34 (m, 4H), 3,05 - 2,86 (m, 1H), 2,84 - 2,65 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

[001153] LC-MS (Método A) Rt =1,27 min, MS (ESIpos): m/z = 252 (M- tBu)+.Intermediário 112: Tert-butil (2R)-2-(hidróximetil)morfolina-4-carboxilato

[001154] O Intermediário 111 (19,8 g, 64,4 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de 10% de Pd/C (1,98 g, 1,86 mmol) durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração a vácuo e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 13,98 g (100% de rendimento) do composto titular como um óleo viscoso incolor, que cristalizou em repouso.

[001155] 1H NMR (250 MHz, clorofórmio-d): δ 3,98 - 3,75 (m, 3H), 3,73 - 3,41 (m, 4H), 3,03 - 2,83 (m, 1H), 2,82 - 2,65 (m, 1H), 2,12 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). Intermediário 6CE: Tert-butil (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil) morfolina-4-carboxilato

[001156] O intermediário 112 (5,96 g, 27,4 mmol), trietilamina (5,74 mL, 41,1 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (262mg, 2,74 mmol) foram agitados em diclorometano (62 mL) e cloreto de 4- metilbenzenossulfonil (7,85 g, 41,1 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, depois foi tratada com N,N-dimetiletano-1,2-diamina (1,81 mL, 16,5 mmol) para consumir o cloreto de 4-toluenosulfonil não reagido. A mistura da reação foi lavada com HCl 1 M (2 x 100 mL) e água (50 mL). A fração orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto titular (11,4g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo.

[001157] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,02 (qd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H), 3,94 - 3,74 (m, 3H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,46 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,98 - 2,81 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

[001158] LC-MS (Método A) Rt = 1,28 min, MS (ESIpos): m/z = 394 (M+Na)+. Intermediário 4CF: Tert-butil 2-{[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]metil}morfolina-4-carboxilato

[001159] O intermediário 3 (300 mg, 1,2 mmol), tert-butil 2-({[(4- metilfenil)sulfonil]óxi}metil)morfolina-4-carboxilato (424,2 mg, 1,14 mmol) e carbonato de césio (439,4 mg, 1,32 mmol) foram agitados em acetonitrila (5 mL) a 100°C em um tubo selado durante 6 h. A mistura da reação foi resfriada em RT e filtrada através de Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 5 - 70 EtOAc em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 331,1 mg (70% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[001160] 1H NMR (250 MHz, clorofórmio-d): δ 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,07 - 2,80 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).Intermediário 4CE: Tert-butil (2R)-2-{[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)fenóxi]metil}morfolina-4-carboxilato

[001161] O Intermediário 3 (23,17g, 70,6 mmol), o Intermediário 6CE (28,9 g, 77,7 mmol) e o carbonato de césio (34,52 g, 105,9 mmol) foram combinados em acetonitrila (300 mL) e agitados a 100°C sob nitrogênio durante 2,5 h. A mistura da reação resfriada foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 0 a 50 % em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 340 g) para produzir 27,22 g (69% de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo viscoso.

[001162] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,18 - 3,78 (m, 11H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).

[001163] LCMS (Método A) Rt = 1,40 min, MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+.

[001164] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 4CE, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de fenol correspondente e materiais iniciais de tosilato. Intermediário 4CG: Tert-butil 4-{[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]metil}piperidina-1-carboxilato

[001165] O intermediário 3 (300 mg, 1,20 mmol), 1-Boc-4-bromometilpiperidina (4,35 mg, 1,56 mmol) e carbonato de césio (784 mg, 2,04 mmol) foram combinados em MeCN (5 mL) e aquecidos a 100 °C durante 6 horas. Após o resfriamento em RT, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 0 - 40 % em heptano em uma coluna KP- SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 272,2 mg (49% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[001166] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,84 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 - 1,23 (m, 2H).

[001167] LC-MS (Método A) Rt = 1,50 min, MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+. Intermediário 4CL: Tert-butil 3-fluoro-3-{[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenóxi]metil}azetidina-1-carboxilato

[001168] A uma solução do Intermediário 3 (300 mg, 1,201 mmol), tert- butil 3-fluoro-3-(hidróximetil)azetidina-1-carboxilato (321 mg, 1,56 mmol) e trifenilfosfina (1,26 g, 4,81 mmol) agitada a 0°C em THF (3 mL) foi adicionado DIAD (472 μL, 2,41 mmol) em gotas. Após 10 minutos, a mistura da reação foi aquecida em RT e agitada durante 16 h. DIAD (200 μL, 1,02 mmol) adicional foi acrescentado e a reação foi agitada em RT durante 24 h. DIAD (200 μL, 1,02 mmol) adicional foi acrescentado e a reação foi agitada em RT durante 70 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com gradiente EtOAc a 0 - 100% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada) para produzir 1,43 g (41% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor. O material foi usado sem purificação adicional.

[001169] LC-MS (Método A) Rt = 1,37 min, MS (ESIpos) m/z =437 (M+H)+. Intermediário 6CV: Tert-butil 3-({[(4- metilfenil)sulfonil]óxi}metil)azetidina-1-carboxilato

[001170] Uma mistura de tert-butil 3-(hidróximetil)azetidina-1- carboxilato (600 mg, 3,20 mmol), cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (672 mg, 3,52 mmol), TEA (670 μl, 4,8 mmol), hidrocloreto de trimetilamônio (30,6 mg, 320 μmol) em DCM (3,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura da reação foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano / EtOAc) para produzir 800 mg (73% de rendimento) do composto titular.

[001171] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,34 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,73 - 2,87 (m, 1H), 3,46 (br, s., 2H), 3,74 - 3,91 (m, 2H), 4,16 (d, 2H), 7,44 - 7,57 (m, 2H), 7,74 - 7,85 (m, 2H).Intermediário 4CV: Tert-butil 3-{[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]metil}azetidina-1-carboxilato

[001172] Uma mistura do intermediário 3 (389 mg, 1,56 mmol),intermediário 6CV (389 mg, 1,56 mmol) e Cs2CO3 em DMF (11 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM, e a camada aquosa foi extraída com DCM. O material orgânico combinado foi evaporado até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano / EtOAc) para produzir 300 mg (46% de rendimento) do composto titular.

[001173] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,38 - 1,44 (m, 9H), 2,90 -3,05 (m, 1H), 3,66 - 3,80 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 - 4,04 (m, 2H), 4,26 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 8,00 (t, 1H). Intermediário 149: N-[(2R)-1-(Benzilóxi)-3-hidróxipropan-2-il]-2-cloroacetamida

[001174] (2R)-2-Amino-3-(benzilóxi)propan-1-ol (5,00 g, 27,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (87 mL) e MeOH (16 mL) e TEA (4,6 mL, 33 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a -10°C e a solução de cloreto de cloroacetil (2,4 mL, 30 mmol) em acetonitrila foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente EtOAc/hexano) para produzir 5,46 g (77% de rendimento) do composto titular.

[001175] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 2,57 (br, s., 1 H) 3,51 - 3,71 (m, 3 H) 3,81 (dd, 1 H) 3,95 - 4,10 (m, 3 H) 4,42 - 4,52 (m, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 5 H).Intermediário 150: (5S)-5-[(Benzilóxi)metil]morfolin-3-ona

[001176] A uma solução de tert-butóxido de potássio (980 mg, 8,73 mmol) em 2-metilbutan-2-ol foi adicionada em gotas uma solução do Intermediário 149 (2,25 g, 8,73 mmol) em 2-metilbutan-2-ol durante duas horas. Após 12 horas, um equivalente adicional de tert-butóxido de potássio foi adicionado a mistura da reação foi agitada durante 12 h. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (gradiente EtOAc/EtOH) para produzir 1,50 g (78% de rendimento) do composto titular.

[001177] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 3,39 - 3,48 (m, 1H) 3,56 (dd, 1 H) 3,63 (dd, 1 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,16 (d, 2 H) 4,55 (d, 2 H) 6,33 (br. s., 1 H) 7,29 - 7,42 (m, 5 H). Intermediário 151: (5S)-5-[(Benzilóxi)metil]-4-metilmorfolin-3-ona

[001178] Uma solução do intermediário 150 (619 mg, 2,8 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (134 mg, 60%, 3,36 mmol) em THF (70 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos em RT, depois foi resfriada a 0°C e foi adicionado MeI (870 μL, 14 mmol). Após 15 minutos a mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) foi adicionada a 0°C e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, extraído com EtOAc e a camada orgânica foi secada em MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir 650 mg (99% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001179] LCMS, método 1, rt: 0,90 min, MS ES+ m/z = 236 (M+H)+.Intermediário 152: (5S)-5-(Hidróximetil)-4-metilmorfolin-3-ona

[001180] O Intermediário 151 (617 mg, 2,62 mmol) foi dissolvido em EtOH, Pd(OH)2 (92 mg, 20 % em carbono, 131 μmol) foi adicionado e agitado durante 10 horas sob atmosfera de hidrogênio. Pd(OH)2 (0,025 eq.) adicional foi acrescentado e a mistura foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOH. A fase orgânica foi concentrada até a secagem sob pressão reduzida para produzir 398 mg (100% de rendimento) do composto titular.

[001181] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d):[ππμ] 1,96 (T, 1 H) 3,06 (α, 3 H) 3,29 (xδ, 1 H) 3,79 - 3,96 (μ, 3 H) 4,08 - 4,2 8 (μ, 3 H).Intermediário 6CX: [(3R)-4-Metil-5-oxomorfolin-3-il]metil 4- metilbenzenosulfonato

[001182] Uma mistura do Intermediário 152 (322 mg, 2,22 mmol), TEA (460 μL, 3,3 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina em DCM foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. 4-cloreto de metilbenzenosulfonil (465 mg, 2,44 mmol) foi adicionado em 3 porções e a solução foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (290 μL, 2,7 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. A água foi adicionada à mistura da reação, e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi concentrada até a secagem para produzir 505 mg (68% de rendimento) do composto titular.

[001183] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,43 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,75 (d, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,82 (d, 2 H).Intermediário 4CX: Metil 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001184] Uma mistura do intermediário 3 (280 mg, 1,12 mmol),intermediário 6CX (505 mg, 1,69 mmol) e Cs2CO3 (550 mg, 1,69 mmol) foi agitada a 90 °C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM, e a camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes). Os orgânicos combinados foram evaporados até a secagem e o material cru foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, gradiente hexano/EtOAc) para produzir 530 mg do composto titular.

[001185] LCMS, método 1, rt: 1,09 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+. Intermediário 153: (5S)-5-(Hidróximetil)morfolin-3-ona

[001186] O Intermediário 150 (650 mg, 2,94 mmol) foi dissolvido em MeOH (53 mL) e Pd(OH)2 (103 mg, 20% em carbono, 147 μmol) foi adicionado e agitado durante 8 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 322 mg (74% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001187] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 2,88 (br, s., 1 H) 3,59 - 3,79 (m, 4 H) 3,82 - 3,97 (m, 1 H) 4,06 - 4,25 (m, 2 H) 7,18 (br. s., 1 H).Intermediário 6CY: [(3R)-5-Oxomorfolin-3-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001188] Uma mistura do Intermediário 153 (322 mg, 2,46 mmol), TEA (510 μL, 3,7 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (23,5 mg, 246 μmol) em DCM (7,2 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. 4- cloreto de metilbenzenosulfonil (515 mg, 2,70 mmol) foi adicionado em 3 porções e a solução foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N- dimetiletilenodiamina (320 μL, 2,9 mmol) para consumir cloreto de 4- metilbenzenosulfonil não reagido. A água foi adicionada à mistura crua, e a fase aquosa coletada foi extraída com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem para produzir 526 mg (42% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001189] LCMS, método 1, rt: 0,83 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+. Intermediário 4CY: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}benzoato

[001190] Uma mistura do intermediário 3 (306 mg, 1,23 mmol),intermediário 6CY (526 mg, 1,84 mmol) e Cs2CO3 (601 mg, 1,84 mmol) em DMF (120 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) produziu 834 mg do composto titular.

[001191] LCMS, método 1, rt: 1,03 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 154: (2S)-3-[Benzil(metil)amino]propano-1,2-diol

[001192] Uma solução de (2R)-oxiran-2-ilmetanol (4,71 g, 63,6 mmol) e N-metil-1-fenilmetanamina (7,9 mL, 61 mmol) em MeOH (350 mL) foi aquecida sob refluxo durante 24 h, resfriada até RT e evaporada até a secagem sob pressão reduzida para produzir 12,6 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001193] LCMS, método 1, rt: 0,83 min, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+. Intermediário 155: (2S)-3-(Metilamino)propano-1,2-diol

[001194] Uma mistura do Intermediário 154 (12,6 g, 64,5 mmol) e paládio em carbono (4,12 g, 5%, 1,94 mmol) em MeOH (78 mL) foi hidrogenada a 5 bar durante 18 h a 23°C. A mistura foi filtrada, lavada com MeOH e o filtrado foi evaporado até a secagem sob pressão reduzida para produzir 6,07 g (76% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001195] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 2,45 (s, 3 H) 2,63 - 2,70 (m, 1 H) 2,71 - 2,77 (m, 1 H) 2,89 - 2,98 (m, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,67 - 3,74 (m, 1 H) 3,79 (ddt, 1 H).Intermediário 156: (5S)-5-(Hidróximetil)-3-metil-1,3-oxazolidin-2-ona

[001196] A uma mistura do Intermediário 155 (3,25 g, 30,9 mmol) e carbonato de dietil (22 mL, 190 mmol) foi adicionado tert-butóxido de potássio (173 mg, 1,55 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 14 h a 100°C e evaporada até a secagem para produzir 1,44 g (31% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001197] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,72 (s, 3 H) 3,27 (dd, 1 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,53 (t, 2 H) 4,46 (ddd, 1 H) 5,09 (s, 1 H).Intermediário 6CZ: [(5S)-3-Metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001198] Uma mistura do Intermediário 156 (2,24 g, 17,1 mmol), TEA (3,6 mL, 26 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (163 mg, 1,71 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada a 0°C durante 10 minutos e depois foi tratada com cloreto de 4-metilbenzenosulfonil em 3 porções. A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (2,2 mL, 20 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água, a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem para produzir 4,67 g (91% de rendimento) do composto titular.

[001199] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 2,47 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,44 (dd, 1 H) 3,65 (t, 1 H) 4,06 - 4,21 (m, 2 H) 4,61 - 4,73 (m, 1 H) 7,38 (d, 2 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H).

[001200] HPLC quiral analítico, método G: tempo de retenção: 5,04 min (78,4%) e 5,48 min (21,6%), valor ee: 56,8%.Intermediário 4CZ: Metil 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001201] Uma mistura do intermediário 3 (582 mg, 2,34 mmol),intermediário 6CZ (1,00 g, 3,50 mmol) e Cs2CO3 (1,14 g, 3,50 mmol) em DMF (17 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 844 mg (94% de rendimento) do composto titular.

[001202] LCMS, método 1, rt: 1,07 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 157: (2R)-3-[Benzil(metil)amino]propano-1,2-diol

[001203] Uma solução de (2S)-oxiran-2-ilmetanol (3,77 g, 50,9 mmol) e N-metil-1-fenilmetanamina (6,3 mL, 49 mmol) em MeOH (280 mL) foi aquecida sob refluxo durante 24 h, resfriada até RT e evaporada até a secagem sob pressão reduzida para produzir 9,72 g (98% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001204] LCMS, método 1, rt: 0,86 min, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.Intermediário 158: (2R)-3-(Metilamino)propano-1,2-diol

[001205] Uma mistura do Intermediário 157 (9,72 g, 49,8 mmol) e paládio em carbono (3,18 g, 5%, 1,49 mmol) em MeOH (60 mL) foi hidrogenada a 5 bar durante 18 h a 23°C. A mistura foi filtrada, lavada com MeOH e o filtrado foi evaporado até a secagem sob pressão reduzida para produzir 5,35 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001206] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 2,43 - 2,47 (m, 3 H) 2,64 - 2,71 (m, 1 H) 2,72 - 2,79 (m, 1 H) 2,91 (br. s., 3 H) 3,57 - 3,63 (m, 1 H) 3,68 - 3,75 (m, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H).Intermediário 159: (5R)-5-(Hidróximetil)-3-metil-1,3-oxazolidin-2-ona

[001207] A uma solução do Intermediário 158 (2,58 g, 24,5 mmol) em carbonato de dietil (18 mL, 150 mmol) foi adicionado tert-butóxido de potássio (138 mg, 1,23 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 24 h a 100°C e evaporada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 861 mg (27% de rendimento) do composto titular.

[001208] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,72 (s, 3 H) 3,27 (dd, 1 H) 3,47 (dd, 1 H) 3,49 - 3,58 (m, 2 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 5,10 (t, 1 H).Intermediário 6DA: [(5R)-3-Metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil 4- metilbenzenosulfonato

[001209] Uma mistura do Intermediário 159 (2,74 g, 20,9 mmol), TEA (4,4 mL, 31 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (200 mg, 2,09 mmol) em DCM (61 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. 4- cloreto de metilbenzenosulfonil (4,38 g, 23,0 mmol) foi adicionado em 3 porções e a solução foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N- dimetiletilenodiamina (2,7 mL, 25 mmol) para consumir cloreto de 4- metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água, a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem para produzir 5,97 g (94% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001210] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δππμ 2,43 (Q, 3 H) 2,66 - 2,73 (μ, 3 H) 3,17 (δδ, 1 H) 3,57 (T, 1 H) 4,09 - 4,1 7 (μ, 1 H) 4,18 - 4,25 (μ, 1 H) 4,69 (δT, 1 H) 7,47 - 7,55 (μ, 2 H) 7,75 - 7,85 (μ, 2 H).

[001211] HPLC quiral analítico, método G: tempo de retenção: 5,46 min (88,0%) e 5,05 min (12,0%), valor ee: 76,0%.Intermediário 4DA: Metil 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001212] Uma mistura do intermediário 6DA (582 mg, 2,34 mmol), intermediário 3 (1,00 g, 3,50 mmol) e Cs2CO3 (1,14 g, 3,50 mmol) em DMF (17 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM, e a camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 609 mg (67% de rendimento) do composto titular.

[001213] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δππμ 2,79 (Q, 3 H) 3,33 (Q, 2 H) 3,43 (δδ, 1 H) 3,70 (T, 1 H) 3,89 (Q, 3 H) 4,2 2 - 4,31 (μ, 1 H) 4,32 - 4,40 (μ, 1 H) 4,82 - 4,93 (μ, 1 H) 7,53 (δδ, 1 H) 7,66 (θ, 2 H) 8,02 (T, 1 H).Intermediário 160: 2-Cloro-N-[(2R)-2,3-di-hidróxipropil]-N-metilacetamida

[001214] A uma solução do Intermediário 158 (2,80 g, 26,6 mmol) em acetonitrila (84 mL) e MeOH (16 mL) foi adicionado TEA (4,5 mL, 32 mmol) e a mistura foi resfriada a -10 C. Foi adicionada uma solução de cloreto de cloroacetil (2,3 mL, 29 mmol) em acetonitrila e a mistura foi agitada durante 20 horas em RT. O solvente da reação foi destilado para produzir 4,53 g (94% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001215] LCMS, método 1, rt: 0,45 min, MS ES+ m/z = 183 (M+H)+. Intermediário 161: (6R)-6-(Hidróximetil)-4-metilmorfolin-3-ona

[001216] A uma solução de tert-butóxido de potássio (5,60 g, 49,9 mmol) em 2-metilbutan-2-ol foi adicionada em gotas uma solução do Intermediário 160 (4,53 g, 24,9 mmol) em 2-metilbutan-2-ol durante duas horas. Após 4 horas a conversão foi concluída. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente EtOAc/EtOH) para produzir 4,63 g do composto titular.

[001217] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,85 (s, 3 H) 3,21 - 3,27 (m, 2 H) 3,37 - 3,54 (m, 2 H) 3,78 (dq, 1 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,91 (t, 1 H). Intermediário 6DB: [(2R)-4-Metil-5-oxomorfolin-2-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001218] Uma mistura do Intermediário 161 (4,63 g, 31,9 mmol), TEA (6,7 mL, 48 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (305 mg, 3,19 mmol) em DCM (94 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. Depois disso, cloreto de 4-metilbenzenosulfonil (6,69 g, 35,1 mmol) foi adicionado em 3 porções. A solução foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (4,2 mL, 38 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água, a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e a camada orgânica foi concentrada até a secagem para produzir 3,43 g (36% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001219] LCMS, método 1, rt: 0,90 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+. Intermediário 4DB: Metil 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001220] Uma mistura do intermediário 3 (1,90 g, 7,64 mmol),intermediário 6DB (3,43 g, 11,5 mmol) e Cs2CO3 (3,73 g, 11,5 mmol) em DMF (56 mL) foi agitada foi evaporado sob pressão rendimento) do composto adicional.

[001221] LCMS, método 1, rt: 1,06 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+. Intermediário 162: 2-Cloro-N-[(2S)-2,3-di-hidróxipropil]acetamida

[001222] (2S)-3-Aminopropano-1,2-diol (5,00 g, 54,9 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (170 mL) e MeOH (32 mL) e TEA (9,2 mL, 66 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a -10°C e a solução de cloreto de cloroacetil (4,8 mL, 60 mmol) em acetonitrila foi adicionada em gotas, e a mistura foi agitada durante 21 horas em temperatura ambiente. O solvente da reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano/MeOH) para produzir 10,5 g do composto titular.Intermediário 163: (6S)-6-(Hidróximetil)morfolin-3-ona

[001223] O tert-butóxido de potássio (14,0 g, 125 mmol) foi dissolvido em 2-metilbutan-2-ol. Uma solução do Intermediário 162 em 2- metilbutan-2-ol foi adicionada em gotas durante duas horas e a mistura da reação foi agitada até a conversão completa. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 7,46 g (27% de rendimento).Intermediário 6DC: [(2S)-5-Oxomorfolin-2-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001224] Uma mistura do Intermediário 163 (7,46 g, 56,9 mmol), TEA (12 mL, 85 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (544 mg, 5,69 mmol) em DCM foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. Depois disso, cloreto de 4-metilbenzenosulfonil (11,9 g, 62,6 mmol) foi adicionado em 3 porções. A solução foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (7,5 mL, 68 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água, a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e a camada orgânica foi concentrada até a secagem sob pressão reduzida para produzir 5,23 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001225] LCMS, método 1, rt: 0,86 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.Intermediário 4DC: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5- oxomorfolin-2-il]metóxi}benzoato

[001226] Uma mistura do intermediário 3 (3,05 g, 12,2 mmol),intermediário 6DC (5,23 g, 18,3 mmol) e Cs2CO3 (5,97 g, 18,3 mmol) em DMF (89 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado e o DCM e a água foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM (três vezes), as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente EtOAc/EtOH) para produzir 2,14 g (48% de rendimento) do composto titular.

[001227] LCMS, método 1, rt: 1,00 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 164: 2-Cloro-N-[(2S)-2,3-di-hidróxipropil]-N-metilacetamida

[001228] O intermediário 155 foi dissolvido em acetonitrila (84 mL) e MeOH (16 mL) e TEA (4,5 mL, 32 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada a -10 C. Uma solução de cloreto de cloroacetil (2,3 mL, 29 mmol) em acetonitrila foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada durante 20 horas em RT. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir 8,64 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.Intermediário 165: (6S)-6-(Hidróximetil)-4-metilmorfolin-3-ona

[001229] O tert-butóxido de potássio (8,01 g, 71,4 mmol) foi dissolvido em 2-metilbutan-2-ol. Uma solução do intermediário 164 em 2- metilbutan-2-ol foi adicionada em gotas durante duas horas. A mistura foi agitada durante a noite e depois o solvente da reação foi destilado sob pressão reduzida para produzir 3,63 g (53% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional. Intermediário 6DD: [(2S)-4-Metil-5-oxomorfolin-2-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001230] Uma mistura do Intermediário 165 (4,00 g, 27,6 mmol), TEA (5,8 mL, 41 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (263 mg, 2,76 mmol) em DCM (81 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. Depois disso, cloreto de 4-metilbenzenosulfonil (5,78 g, 30,3 mmol) foi adicionado em 3 porções. A solução foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (3,6 mL, 33 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionado água e a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/MeOH) para produzir 2,55 g (31% de rendimento) do composto titular.

[001231] LCMS, método 1, rt: 0,90 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+. Intermediário 4DD: Metil 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001232] Uma mistura do intermediário 3 (1,42 g, 5,68 mmol),intermediário 6DD (2,55 g, 8,52 mmol) e Cs2CO3 (2,78 g, 8,52 mmol) em DMF (41 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 1,57 g (73% de rendimento) do composto titular.

[001233] LCMS, método 1, rt: 1,06 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+. Intermediário 166: N-[(2S)-1-(Benzilóxi)-3-hidróxipropan-2-il]-2-cloroacetamida

[001234] (2S)-2-Amino-3-(benzilóxi)propan-1-ol (5,00 g, 27,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (87 mL), MeOH (16 mL) e TEA (4,6 mL, 33 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a -10°C e a solução de cloreto de cloroacetil (2,4 mL, 30 mmol) em acetonitrila foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e os solventes da reação foram destilados para produzir 10,91 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001235] LCMS, método 1, rt: 0,83 min, MS ES+ m/z = 258 (M+H)+. Intermediário 167: (5R)-5-[(Benzilóxi)metil]morfolin-3-ona

[001236] O tert-butóxido de potássio (3,96 g, 35,3 mmol) foi dissolvido em 2-metilbutan-2-ol. Uma solução do Intermediário 166 (5,68 g, 17,6 mmol) em 2-metilbutan-2-ol (160 mL no total) foi adicionada em gotas durante duas horas e a mistura da reação foi agitada até a conversão completa. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente EtOAc/EtOH) para produzir 3,57 g (89% de rendimento) do composto titular.

[001237] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,56 (dd, 1 H) 3,63 (dd, 1 H) 3,71 - 3,81 (m, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 4,49 - 4,60 (m, 2 H) 6,39 (br. s., 1 H) 7,29 - 7,43 (m, 5 H). Intermediário 168: (5R)-5-[(Benzilóxi)metil]-4-metilmorfolin-3-ona

[001238] Uma solução do intermediário 167 (2,00 g, 9,04 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (434 mg, 60 % de pureza, 10,8 mmol) em THF (70 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos em RT. À mistura, foi adicionado MeI (2,8 mL, 45 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) foi adicionada a 0°C e os solventes foram destilados em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir 1,78 g (78% de rendimento) do composto titular.

[001239] 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 3,03 (s, 3 H) 3,40 (ddd, 1 H) 3,62 - 3,81 (m, 3 H) 4,03 - 4,24 (m, 3 H) 4,51 - 4,61 (m, 2 H) 7,29 - 7,41 (m, 5 H).Intermediário 169: (5R)-5-(Hidróximetil)-4-metilmorfolin-3-ona

[001240] O Intermediário 168 (1,78 g, 7,57 mmol) foi dissolvido em MeOh (140 mL), Pd(OH)2 (266 mg, 20% em carbono, 378 μmol) foi adicionado e agitado durante 10 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Outro catalisador de 0,0025 equivalentes foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOH e o filtrado sob pressão reduzida para produzir 1,12 g do composto titular que foi usado sem purificação adicional.Intermediário 6DE: [(3S)-4-Metil-5-oxomorfolin-3-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001241] Uma mistura do Intermediário 169, TEA (1,6 mL, 12 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (73,7 mg, 772 μmol) em DCM (23 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. Depois disso, cloreto de 4-metilbenzenosulfonil (1,62 g, 8,49 mmol) foi adicionado em 3 porções. A solução foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (1,0 mL, 9,3 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água à mistura e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 917 mg (40% de rendimento) do composto titular.

[001242] LCMS, método 1, rt: 0,89 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+. Intermediário 4DE: Metil 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato

[001243] Uma mistura do intermediário 3 (312 mg, 1,25 mmol),intermediário 6DE (450 mg, 1,50 mmol) e Cs2CO3 (612 mg, 1,88 mmol) em DMF (6,3 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi destilado sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 294 mg (58% de rendimento) do composto titular.

[001244] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,00 (s, 3 H) 3,71 - 3,79 (m, 1 H) 3,83 - 3,92 (m, 4 H) 4,01 (d, 1 H) 4,08 (d, 2 H) 4,29 (d, 1 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 8,02 (t, 1 H).Intermediário 170: (5R)-5-(Hidróximetil)morfolin-3-ona

[001245] O Intermediário 167 foi dissolvido em MeOH (120 mL), Pd(OH)2 (244 mg, 20 % em carbono, 348 μmol), foi adicionado e agitado durante 10 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Outro catalisador de 0,025 equivalentes foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 3 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1,16 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional. Intermediário 6DF: [(3S)-5-Oxomorfolin-3-il]metil 4-metilbenzenosulfonato

[001246] Uma mistura do Intermediário 170 (1,16 g, 8,85 mmol), TEA (1,8 mL, 13 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (84,5 mg, 885 μmol) em DCM (26 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. Depois disso, cloreto de 4-metilbenzenosulfonil (1,86 g, 9,73 mmol) foi adicionado em 3 porções. A solução foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (1,2 mL, 11 mmol) para consumir cloreto de 4-metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água à mistura, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente hexano/EtOAc/MeOH) para produzir 1,06 g (42% de rendimento) do composto titular.

[001247] LCMS, método 1, rt: 0,83 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+. Intermediário 4DF: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}benzoato

[001248] Uma mistura do intermediário 3 (364 mg, 1,46 mmol),intermediário 6DF (500 mg, 1,75 mmol) e Cs2CO3 (714 mg, 2,19 mmol) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna por sílica gel (gradiente hexano/EtOAc/MeOH) para produzir 349 mg (59% de rendimento) do composto titular.

[001249] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,76 (d, 1 H) 3,84 - 3,88 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 4,08 (dd, 1 H) 4,20 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 2 H) 7,98 - 8,05 (m, 1 H) 8,30 (d, 1 H).Intermediário 6DJ: tert-Butil 1-({[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato, como uma mistura de dois enantiômeros

[001250] Uma mistura de tert-butil 1-(hidróximetil)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato (1,00 g, 4,36 mmol), TEA (910 μL, 6,5 mmol) e hidrocloreto de trimetilamina (41,7 mg, 436 μmol) em DCM (13 mL) foi resfriada a 0°C e agitada durante 10 minutos. Depois disso, 4-cloreto de metilbenzenosulfonil (915 mg, 4,80 mmol) foi adicionado em 3 porções e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi tratada com n,n- dimetiletilenodiamina (570 μL, 5,2 mmol) para consumir cloreto de 4- metilbenzenosulfonil não reagido. Foi adicionada água à mistura, a fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna por sílica gel (gradiente hexano/EtOAc/MeOH) para produzir 1,41 g (84% de rendimento) do composto titular.

[001251] 1H nMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,38 (d, 9 H) 1,63 - 1,82 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 3,04 - 3,24 (m, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 4,37 (d, 3 H) 7,49 (d, 2 H) 7,75 - 7,85 (m, 2 H).Intermediário 4DG: tert-Butil 1-{[3-(metóxicarbonil)-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)fenóxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- carboxilato, como uma mistura de dois enantiômeros

[001252] Uma mistura do intermediário 3 (450 mg, 1,81 mmol), intermediário 6DJ Cs2CO3 (882 mg, 2,71 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada a 90°C até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água e DCM e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente hexano/EtOAc) para produzir 635 mg (69% de rendimento) do composto titular.

[001253] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,35 - 1,47 (m, 9 H) 1,84 - 1,96 (m, 2 H) 3,35 - 3,48 (m, 2 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 4 H) 4,34 - 4,57 (m, 3 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 8,01 (t, 1 H).Intermediário 171: Metil 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetóxi)benzoato, como uma mistura de dois enantiômeros

[001254] Uma mistura do intermediário 4DG, TFA (4,4 mL, 57 mmol) e DCM (44 mL) foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida para produzir 530 mg do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001255] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,02 (m, 1 H) 2,12 (m, 1 H) 3,35 (t, 2 H) 3,85 - 3,93 (m, 4 H) 3,97 - 4,18 (m, 2 H) 4,45 (br. s., 1 H) 4,50 - 4,67 (m, 2 H) 7,56 (dd, 1 H) 7,64 - 7,76 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H). Intermediário 173: Metil 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato, como uma mistura de dois enantiômeros

[001256] A mistura do Intermediário 171 (257 mg, 712 μmol),formaldeído (530 μL, 37%, 7,1 mmol), ácido acético (410 μL, 100%, 7,1 mmol) e 1,2-dicloretano (6,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após o triacetóxi borohidreto de sódio ser adicionado (3,0 mL, 2,1 mmol) cuidadosamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Quantidades adicionais de formaldeído, ácido acético e triacetoxiboro-hidreto de sódio foram adicionados para conduzir a reação até a conclusão. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna por sílica gel (gradiente hexano/EtOAc) para produzir 100 mg (38% de rendimento) do composto titular.

[001257] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1,68 - 1,75 (m, 1 H) 1,84 -1,92 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,90 - 2,97 (m, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,62 - 3,68 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,96 - 4,01 (m, 1 H) 4,37 (s, 1 H) 4,41 (s, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 8,01 (s, 1 H).Intermediário 174: Metil 3-[(5-isopropil-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato, como uma mistura de dois enantiômeros

[001258] O Intermediário 174 (150 mg, 54%) foi sintetizado a partir do Intermediário 171 (250 mg, 694 μmol) e acetona (200 μL, 2,8 mmol) em analogia à conversão do Intermediário 171 no Intermediário 173.

[001259] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 - 1,07 (m, 6 H) 1,70 - 1,85 (m, 2 H) 2,61 - 2,77 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,60 - 3,75 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,99 (d, 1 H) 4,30 - 4,47 (m, 2 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,63 - 7,70 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H).Intermediário 5CF: 3-{[4-(Tert-butóxicarbonil)morfolin-2-il]metóxi}- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de enantiômeros

[001260] O intermediário 4CF (331 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e THF (5 mL). Foi adicionado LiOH 1 M (2 mL) e a reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada até a secagem e o resíduo foi misturado em água (5 mL) e lavado com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH 4 com HCl 1M e extraída com DCM (2 x 5 mL) e 1:1 ipa/CHCl3 (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em MeCN/água e liofilizado para produzir 231,2 mg (85% de rendimento) do composto titular como pó branco.

[001261] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d): δ 7,99 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m,1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

[001262] LC-MS (Método A) Rt = 1,36 min, MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+. Intermediário 5CE: 3-{[(2R)-4-(tert-butóxicarbonil)morfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001263] O Intermediário 4CE (27,2 g, 48,6 mmol) foi dissolvido em THF (200 mL). LiOH 1M (100 mL, 100 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em durante 2 h. Mais THF (50 mL), LiOH 1M (50 mL, 50 mmol) e metanol (20 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em RT durante 1 h. A mistura da reação foi concentrada para remover MeOH/THF e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com HCl conc. e extraída com DCM (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados de DCM e EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 28,21 g (94% de rendimento) do composto titular como um óleo viscoso amarelo.

[001264] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,23 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,27 - 3,48 (m, 7H), 3,11 - 2,77 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

[001265] LCMS (Método A) Rt = 1,23 min, MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+.

[001266] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 5CF, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de materiais iniciais de éster correspondente. Intermediário 5CV: 3-{[1-(tert-Butóxicarbonil)azetidin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001267] Uma mistura do Intermediário 4CV (100 mg, 239 μmol), NaOH (600 μL, 2,0 M, 1,2 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada em RT até a conversão completa. O MeOH foi evaporado e solução de HCl aquosa (2N) foi adicionada e o pH foi ajustado para o pH 4. A camada aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram evaporados até a secagem para produzir 95 mg (98% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001268] LCMS, método 1, rt: 1,28 min, MS ES+ m/z = 405 (M+H)+. Intermediário 5CX: 3-{[(3R)-4-Metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001269] A uma solução do Intermediário 4CX (530 mg, 1,41 mmol) em MeOH foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (1,8 mL, 2,0 M, 3,5 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para o pH: 5. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem para produzir 417 mg (82% de rendimento) do composto titular.

[001270] LCMS, método 1, rt: 0,90 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 5CY: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin- 3-il]metóxi}ácido benzoico

[001271] A uma solução do Intermediário 4CY (834 mg, 50% de pureza, 1,15 mmol) em MeOH foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (1,4 mL, 2,0 M, 2,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h, mais 1 mL de solução aquosa de NaOH (2,0 M) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para o pH: 5. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem para produzir 466 mg do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001272] LCMS, método 1, rt: 0,84 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+. Intermediário 5CZ: 3-{[(5S)-3-Metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001273] A uma mistura do Intermediário 4CZ em MeOh (15 mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (2,9 mL, 2,0 M, 5,8 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para o pH 5. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc e a camada orgânica combinada foi evaporada até a secagem para produzir 617 mg (83% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001274] LCMS, método 1, rt: 0,93 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.Intermediário 5DA: 3-{[(5R)-3-Metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001275] A uma solução do Intermediário 4DA (609 mg, 1,68 mmol) em MeOH (6,4 mL) e THF (6,4 mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (2,1 mL, 2,0 M, 4,2 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para o pH: 3. Em seguida, a mistura foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 518 mg (87% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001276] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,79 (s, 3 H) 3,43 (dd, 1 H) 3,70 (t, 1 H) 4,22 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,38 (m, 1 H) 4,82 - 4,93 (m, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H) 13,00 - 13,56 (m, 1 H).Intermediário 5DB: 3-{[(2R)-4-Metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001277] A uma mistura do Intermediário 4DB em MeOH (28 mL) e THF (28 mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (9,2 mL, 2,0 M, 18 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para o pH: 3. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente EtOAc/hexano) para produzir 1,65 g (59% de rendimento) do composto titular.

[001278] LCMS, método 1, rt: 0,91 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 5DC: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin- 2-il]metóxi}ácido benzoico

[001279] A uma mistura do Intermediário 4DC em MeOH (38 mL) e THF (38 mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (7,4 mL, 2,0 M, 15 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura foi extraída com EtoAc, e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 434 mg (21% de rendimento) do composto titular

[001280] LCMS, método 1, rt: 0,77 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.Intermediário 5DD: 3-{[(2S)-4-Metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001281] A uma solução do Intermediário 4DD (1,57 g, 4,17 mmol) em MeOH (10 mL) e THF (10 mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (3,1 mL, 2,0 M, 6,3 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 2,24 g do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001282] LCMS, método 1, rt: 0,87 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 5DE: 3-{[(3S)-4-Metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001283] A uma mistura do Intermediário 4DE em MeOh foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (980 μL, 2,0 M, 2,0 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. O pH foi ajustado para o pH: 5, a mistura da reação foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram secadas com Na2SO4 e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 315 mg do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001284] LCMS, método 1, rt: 0,89 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+. Intermediário 5DF: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}ácido benzoico

[001285] A uma mistura do Intermediário 4DF em MeOh foi adicionada uma solução de NaOH aquosa (1,2 mL, 2,0 M, 2,4 mmol). A mistura foi agitada em RT até a conversão completa. O valor do pH foi ajustado para o pH: 5, e a mistura da reação foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida para produzir 330 mg (98% de rendimento) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

[001286] LCMS, método 1, rt: 0,84 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.Intermediário 172: 3-{[5-(tert-Butóxicarbonil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de dois enantiômeros

[001287] Uma mistura do Intermediário 4DG (630 mg, 1,37 mmol), solução aquosa de NaOH (3,4 mL, 2,0 M, 6,8 mmol) e MeOH (20 mL) foi agitada em RT até a conversão completa. O MeOH foi evaporado sob pressão reduzida. O DCM e a água foram adicionados e o valor de pH foi ajustado ao pH: 7 e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem para produzir 600 mg (98% de rendimento) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001288] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 - 1,49 (m, 9 H) 1,82 -2,01 (m, 2 H) 3,32 - 3,47 (m, 2 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 1 H) 4,36 - 4,55 (m, 3 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,65 (d, 2 H) 7,91 - 8,05 (m, 1 H) 12,94 - 13,73 (m, 1 H).Intermediário 175: 3-[(5-Metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de dois enantiômeros

[001289] Uma mistura do Intermediário 173 (100 mg, 267 μmol), uma solução aquosa de NaOH (670 μL, 2,0 M, 1,3 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada em RT até a conversão completa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o DCM e a água foram adicionados e o valor do pH foi ajustado para pH: 7. A camada orgânica foi coletada e evaporada até a secagem para produzir 50 mg (52% de rendimento) do composto titular.

[001290] LCMS, método 1, rt: 0,68 min, MS ES+ m/z = 361 (M+H)+. Intermediário 176: 3-[(5-Isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de dois enantiômeros

[001291] Uma mistura do Intermediário 174 (150 mg, 373 μmol), uma solução aquosa de NaOH (930 μL, 2,0 M, 1,9 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada em RT até a conversão completa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o DCM e a água foram adicionados e o valor do pH foi ajustado para pH: 7. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 70,0 mg (48% de rendimento) do composto titular.

[001292] LCMS, método 1, rt: 0,73 min, MS ES+ m/z = 389 (M+H)+. Intermediário 114: Tert-butil 2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil} morfolina-4-carboxilato, como uma mistura de diastereoisômeros.

[001293] A uma solução do Intermediário 5CF (497 mg, 0,995 mmol), Intermediário VI (228 mg, 1,19 mmol), DIPEA (693 μL, 3,98 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado T3P (889 μL, 1,49 mmol, solução a 50% em EtOAc) e a mistura foi agitada em RT durante 2 h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 saturado (5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 30 - 80% em heptano em uma coluna KP- SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 520,4 mg (86% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[001294] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,18 - 4,02 (m, 3H), 3,99 - 3,77 (m, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,13 - 2,73 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).

[001295] LC-MS (Método A) Rt = 1,32 min, MS (ESIpos): m/z = 608 (M+H)+.

[001296] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 114, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de T3P e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina primária correspondentes. Intermediário 123: Tert-butil (2S)-2-[[3 -(5-clorotiazol-2-il)-5-[[(1R)-1 - [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]carbamoil]fenóxi]metil] morfolina-4-carboxilato

[001297] A uma solução do Intermediário 5CJ (150 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (0,16 mL, 0,94 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado o Intermediário VI (86 mg, 0,38 mmol) seguido por HATU (121 mg, 0,94 mmol) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi lavada com água (5 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o resíduo cru que foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com 25 - 100% EtOAc em heptano em uma coluna de KP-SiO2 de 25 g pré-embalada) para produzir 115 mg (56% de rendimento) do composto titular como um sólido.

[001298] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,20 - 4,01 (m, 3H), 4,00 - 3,83 (m, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,60 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,09 - 2,91 (m, 1H), 2,95 - 2,72 (m, 1H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).

[001299] LC-MS (Método A) Rt = 1,47 min, MS (ESIpos): m/z = 650 (M+H)+.

[001300] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 123, o seguinte Intermediário foi preparado com o uso de HATU e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina primária correspondentes. Intermediário 148: Tert-butil 3-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil} azetidina-1-carboxilato

[001301] Uma mistura do intermediário 5CV (90,0 mg, 223 μmol), Intermediário VI (53,2 mg 234 μmol), HATU (118 mg, 312 μmol) e DIPEA (150 μL, 890 μmol) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM, e a camada aquosa foi extraída com DCM. O material orgânico combinado foi evaporado até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano / EtOAc) para produzir 90 mg (70% de rendimento) do composto titular.

[001302] LCMS, método 1, rt: 1,39 min, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+. Intermediário 116: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilmetóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001303] A uma solução do Intermediário 115 (206 mg, 0,34 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,26 mL, 3,4 mmol) e a reação foi agitada em RT durante 16 h. A mistura da reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 173,6 mg (100% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001304] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,98 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 5,47 - 5,31 (m, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,56 - 2,40 (m, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 3H), 1,73 (m, 5H).

[001305] LC-MS (Método A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+.

[001306] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 116, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de TFA e material inicial correspondente protegido por N-Boc. Intermediário 126: [(3R)-4-Metilmorfolin-3-il]metanol

[001307] A uma solução de 3-hidróximetil-morfolina-4-ácido carboxílico tert-butil éster (750 mg, 3,45 mmol) em THF anídrico (16,5 mL) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionada solução de LiAlH4 (2,4 M em THF, 8,6 mL). A mistura da reação foi agitada durante 20 minutos a 0°C e, em seguida, foi aquecida até RT e agitada por mais 2 h. A mistura da reação foi resfriada até 0°C e finalizada com a adição de água em gotas (1 mL), NaOH aquoso a 15% (1 mL) e água (3 mL). Os subprodutos inorgânicos foram removidos por filtração através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 475 mg (71% de rendimento) do composto titular como óleo incolor, que foi usado sem purificação adicional.

[001308] 1H NMR (250 MHz, clorofórmio-d): δ 3,87 - 3,73 (m, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 2,41 (td, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1H).

[001309] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 126, o seguinte Intermediário foi preparado com o uso de LiAlH4 e material inicial correspondente protegido por N-Boc. Intermediário 130: tert-Butil-3-fluoro-3-(hidróximetil)piperidina-1- carboxilato, como uma mistura de enantiômeros

[001310] A uma solução a 0°C de 1-Boc-3-fluoropiperidina-3-ácido carboxílico (750 mg, 3,03 mmol) em tetra-hidrofurano anídrico (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado borano (1 M em THF, 9,1 mL, 9,10 mmol) em gotas e a mistura da reação resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A reação foi finalizada pela adição cuidadosa de metanol e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. A camada orgânica foi secada em (MgSO4) filtrada e concentrada em pressão reduzida. A purificação por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 0 a 60% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 650 mg (95% de rendimento) do composto titular como um óleo viscoso amarelo-claro, que solidificou em repouso.

[001311] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 4,00 - 2,86 (m, 6H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). Intermediário 27CQ: tert-Butil (2R)-2-{[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)fenóxi]metil}morfolina-4-carboxilato

[001312] A uma solução agitada do intermediário 112 (896 mg, 4,12 mmol) em DMF seco (7,5 mL) foi adicionado NaH dispersão a 60% em óleo mineral, (172 mg, 4,30 mmol). Depois de a mistura ser agitada durante 15 minutos, o Intermediário 26 (750 mg, 3,44 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em RT 16 h. A mistura da reação foi despejada em salmoura e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 5 - 60% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 50 g) para produzir 870,9 mg (59% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[001313] 1H NMR (250 MHz, clorofórmio-d): δ 7,75 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,17 - 3,74 (m, 6H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 3,10 - 2,77 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).

[001314] LC-MS (Método A) Rt = 1,33 min, MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.

[001315] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 27CQ, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso NaH e materiais iniciais de fluoro-benzonitrila e álcool correspondentes.

[001316] O Intermediário 5CE também pode ser sintetizado a partir de Intermediário 27CQ como ilustrado abaixo. Intermediário 5CE: 3-{[(2R)-4-(Tert-butóxicarbonil)morfolin-2- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001317] Uma solução agitada do Intermediário 27CQ (0,87 g, 2,01 mmol), DMSO (10 mL) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (10 mL) foi aquecida a 110°C durante 3 h. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi acidificada lentamente para o pH ~4, diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 672,1 mg (77% de rendimento) do composto titular como espuma.

[001318] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,29 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H).

[001319] LC-MS (Método A) Rt = 1,20 min, MS (ESIpos): m/z = 435,55 (M+H)+. Intermediário 28CM: 3-{[(3R)-4-Metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico - cloro-sódio (1:3)

[001320] A uma solução do Intermediário 27CM (304 mg, 0,83 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2M (1,24 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 120°C por irradiação de microondas durante 30 min. A solução resfriada foi diluída com água e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi separada, neutralizada com HCl 1 M (0,88 mL) e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi ainda secado em um forno de vácuo até o peso constante para produzir 381 mg (rendimento de 88%) do composto titular, que foi usado sem purificação adicional.

[001321] LC-MS (Método A) Rt = 0,80 min, MS (ESIpos) m/z =349 (M+H)+. Intermediário 28CN: 3-{[(3S)-4-Metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)hidrocloreto de ácido benzoico (1:1)

[001322] A uma solução agitada do Intermediário 27CN (200 mg, 0,53 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2 M (3,5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 110°C durante 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada lentamente para o pH ~2 com HCl e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru em DMSO. O resíduo foi particionado entre água e clorofórmio/isopropanol (1:1). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio/isopropanol (1:1). A fração orgânica combinada foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O LC-MS (Método A) indicou o produto remanescente na fase aquosa. As camadas orgânicas e aquosas foram secadas para remover o DMSO residual, fornecendo 75 mg (rendimento de 36%) e 100 mg (49% de rendimento, não corrigido para o conteúdo de cloreto de sódio). As frações combinadas foram usadas na etapa seguinte sem purificação adicional.

[001323] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,76 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H).

[001324] LC-MS (Método A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+. Intermediário 28CP: 3-{[1-(Tert-butóxicarbonil)-3-fluoropiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de enantiômeros

[001325] A uma solução agitada do Intermediário 27CP (400 mg, 0,83 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2M (1,25 mL, 2,50 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 18 h em um tubo selado. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada para o pH 4 com HCl 2 M, resultando em precipitação de um sólido branco que foi coletado por filtração e secado para produzir 310 mg (rendimento de 80%) do composto titular como um sólido branco- sujo.

[001326] LC-MS (Método A) Rt = 1,26 min, MS (ESIpos): m/z = 451,6 (M+H)+. Intermediário 28CR: 3-{[(2S)-4-(Tert-butóxicarbonil)morfolin-2- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001327] Uma solução agitada do Intermediário 27CR (510 mg, 1,191 mmol) em EtOH (5 mL) e NaOH 2M (1,79 mL) foi aquecida a 130°C durante 3 horas sob irradiação de micro-ondas. A reação foi finalizada pela adição de HCl (2M, 1,79 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo branco foi suspenso em clorofórmio e materiais inorgânicos foram removidos por filtração. O filtrado foi evaporado em pressão reduzida para produzir 571 mg (rendimento de 79%) do composto titular como um pó branco.

[001328] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,29 - 8,25 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 3H), 3,96 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,84 (br.s, 2H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,48(s, 9H).

[001329] LC-MS (Método A) Rt = 1,22 min, MS (ESIpos): m/z = 434,95 (M+H)+. Intermediário 28CS: 3-{[(2R)-1-(Tert-butóxicarbonil)pirrolidin-2- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001330] Uma solução agitada do Intermediário 27CS (0,348 g, 0,76 mmol) em etanol (2 mL) e NaOH aquoso 2 M (1,0 mL, 2 mmol) foi aquecida a 80°C em um tubo selado durante 3 h. Foi adicionada uma porção adicional de NaOH aquosa 2 M (1,0 mL, 2 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C em um tubo selado durante 6 h. A mistura da reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água e acidificado para formar um precipitado branco que foi coletado por filtração para produzir 0,31 g (rendimento de 81%) do composto titular.

[001331] LC-MS (Método A) Rt = 1,34 min, MS (ESIpos) m/z =419 (M+H)+. Intermediário 28CT: 3-{[(2S)-1-(Tert-butóxicarbonil)pirrolidin-2- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001332] Uma solução agitada do Intermediário 27CT (0,318 g, 0,69 mmol) em etanol (2 mL) e NaOH aquoso 2 M (1,0 mL, 2 mmol) foi aquecida a 80°C em um tubo selado durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água e acidificado para formar um precipitado branco que foi coletado por filtração para produzir 0,11 g (rendimento de 35%) do composto titular.

[001333] LC-MS (Método A) Rt = 1,33 min, MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+. Intermediário 28CU: 3-{[1-(Tert-butóxicarbonil)-4,4- difluoropiperidin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico, como uma mistura de enantiômeros

[001334] Uma solução agitada do Intermediário 27CU (340 mg, 0,68 mmol) em etanol (1 mL) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (1 mL, 2 mmol) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 120°C durante 1 h. A mistura da reação foi acidificada com HCl conc. para produzir um precipitado branco que foi extraído em acetato de etila. A fase orgânica combinada foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 199 mg (62% de rendimento) do composto titular.

[001335] LC-MS (Método A) Rt = 1,31, MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+. Intermediário 128: 3-[(3-Fluoroazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzonitrila

[001336] A uma solução de Intermediário 27CO (330 mg, 0,8 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a reação foi agitada durante 4 h até a temperatura ambiente, em seguida, foi neutralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada foi separada e a camada aquosa foi extraída com 1:1 IPA/CHCl3 (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 243,7 mg (95% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001337] 1H NMR (250 MHz, Metanol-d4): δ 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 4,16 - 3,94 (m, 4H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H).

[001338] LC-MS (Método A) Rt = 0,90 min, MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+. Intermediário 129: 3-[(3-Fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrila

[001339] Intermediário 128 (246 mg, 0,77 mmol), solução de formaldeído a 37% em água (289 uL, 3,86 mmol) e ácido acético (5 ul) foram combinados em metanol (10 mL) e triacetóxiboro-hidreto de sódio (491 mg, 2,82 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h antes de se evaporar sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em NaHCO3 saturado (5 mL) e extraído com DCM (3 x 5 mL). A fase orgânica combinada foi secada em (MgSO4) filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 222,6 mg (83% de rendimento) do composto titular como goma marrom.

[001340] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 7,76 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 21,6, 9,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H).

[001341] LC-MS (Método A) Rt = 0,86 min, MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+.

[001342] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 28CM, o seguinte Intermediário foi preparado com o uso de NaOh e material inicial de benzonitrila correspondente. Intermediário 131: tert-Butil-3-fluoro-3-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- ({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi] metil}piperidina-1-carboxilato, como uma mistura de diastereoisômeros

[001343] A uma solução agitada do Intermediário 28CP (150 mg, 0,33 mmol), Intermediário VI (91 mg, 0,40 mmol) e DIPEA (0,17 mL, 0,99 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado HATU (189 mg, 0,50 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água (5 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em pressão reduzida. A purificação por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc de 25 - 90% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 25 g) produziu 162 mg (74% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001344] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 9,09 (s, 2H), 8,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,84 (m, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,35 - 4,16 (m, 2H), 4,12 - 3,95 (m, 1H), 3,85 - 3,64 (m, 1H), 3,46 - 3,16 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,49 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).

[001345] LC-MS (Método A) Rt = 1,44 min, MS (ESIpos) m/z =624 (M+H)+.

[001346] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 131, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de HATU e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina primária correspondentes. Intermediário 139: Tert-butil (2R)-2-{[3-({(1R)-1-[6- (difluorometil)piridin-3-il]etil}carbamoil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)fenóxi]metil}morfolina-4-carboxilato

[001347] A uma solução agitada de Intermediário 5CE (80 mg, 0,18 mmol), Intermediário LIV (46 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,88 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado T3P (solução a 50% em EtOAc, 0,21 mL, 0,35 mmol). A mistura da reação foi agitada em RT durante 2 h, depois foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (3 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 mL), e os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fase e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com MeOH 0 - 2% em DCM em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 58 mg (53% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[001348] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d): δ 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,81 - 6,46 (m, 2H), 5,46 - 5,32 (m, 1H), 4,22 - 3,75 (m, 6H), 3,69 - 3,51 (m, 1H), 3,07 - 2,78 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).

[001349] LC-MS (Método A) Rt = 1,32 min, MS (ESIpos): m/z = 589 (M+H)+.

[001350] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 139, o seguinte Intermediário foi preparado com o uso de T3P e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina primária correspondentes. Intermediário 138: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida

[001351] A uma solução do Intermediário 137 (126 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,28 mL, 3,66 mmol) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura da reação foi passada através de um cartucho SCX (lavagem com metanol e eluindo com amônia 7N em metanol) para produzir 85 mg (rendimento de 92%) do composto titular como um sólido de vidro.

[001352] 1H NMR (250 MHz, clorofórmio-d): δ 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 1H), 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,21 - 3,82 (m, 4H), 3,73 (td, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 3,15 - 2,64 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,69 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001353] LC-MS (Método A) Rt= 0,96 min, MS (ESIpos): m/z =507 (M+H)+.

[001354] Por analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 138, os seguintes Intermediários foram preparados com o uso de TFA e materiais iniciais correspondentes protegidos por N-Boc. Intermediário 133: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2- ilmetóxi]ácido benzoico trifluoroacetato (1:1)

[001355] A uma solução do Intermediário 5CE (120 mg, 0,276 mmol) em DCM foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, 25,96 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida e concentrada sob pressão reduzida para produzir 200 mg (rendimento quantitativo; residual de TFA presente) do composto titular como um óleo amarelo-claro.

[001356] LC-MS (Método A) Rt=0,85 min, MS (ESIpos): M/Z= 335 [M+H]+. Intermediário 134: 3-{[(2R)-4-Metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico

[001357] A uma solução do Intermediário 133 (200 mg, 0,45 mmol), formaldeído (37% em água, 167,1 uL, 2,23 mmol) e ácido acético (38,3 uL, 1,05 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado STAB (283,6 mg, 1,34 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi basificado no pH 89 com o uso de NaHCO3 e extraído em DCM (3 x 5 mL). A camada aquosa foi neutralizada para o pH 7 com ácido e foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 859 mg do composto titular (rendimento quantitativo; sais inorgânicos presentes).

[001358] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 - 7,91 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 4,03 - 4,00 (m, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 3H), 3,55 (td, J = 11,2, 8,8 Hz, 3H), 2,81 - 2,77 (m, 1H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (td, 1H), 1,90 (t, J = 10,7 Hz, 1H).

[001359] LC-MS (Método A) Rt = 0,93 min, MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+. Intermediário 147: 3-{[3-Fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001360] A uma solução do Intermediário 132 (55 mg, 0,1 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado formaldeído (37% em água, 16 uL, 0,21 mmol) e ácido acético (6 uL, 0,1 mmol) e a reação foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. STAB (33 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi passada através de um cartucho SCX (lavagem com metanol, eluindo amônia 7N em metanol) e concentrada sob pressão reduzida para se obter 52 mg (rendimento de 91%) do composto titular como um vidro branco-sujo.

[001361] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,27 (d, J = 22,1 Hz, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,58 - 1,48 (m, 1H).

[001362] LC-MS (Método A) Rt = 2,19 min, MS (ESIpos): m/z =538 (M+H)+. Intermediário I: Etil 2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato

[001363] Observação: A reação foi dividida em dois lotes de 37,5g, e o produto isolado foi combinado em um lote.

[001364] A uma solução de etil 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato (37,5 g, 142,9 mmol) em etanol (750 mL) foi adicionado DIPEA (68 mL, 392,3 mmol), Pd a 10%/C (50 % molhado, 3 g) e a mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1 h. A mistura da reação foi filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O sólido foi misturado em EtOAc (500 mL), lavado com água (500 mL), HCl 1M aquoso (500 mL), NaHCO3 aq. saturado (500 mL), secado (em MgSO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O sólido amarelo-claro foi triturado com heptano e o sólido foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado e a trituração foi repetida com heptano. As soluções principais dos dois lotes foram combinadas e purificadas por cromatografia Biotage Isolera™ (eluindo com EtOAc de 1-30% em heptano em uma coluna de 100 g KP-SiO2). As frações contendo produto foram concentradas e o resíduo foi triturado com heptano. Todos os sólidos foram combinados para produzir 56,8 g (rendimento de 90%) do composto titular como um sólido amarelo.

[001365] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,43 (s, 2H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[001366] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,24 min, MS (ESIpos): m/z = 220,9 (M+H)+. Intermediário II: 2-(Trifluorometil)pirimidina-5-ácido carboxílico

[001367] A uma solução de etil 2-(trifluorometil) pirimidina-5- carboxilato (56,8 g, 252,8 mmol) em THF dissolvido (500 mL) foi adicionado LiOH 1M aq. (380 mL, 379,3 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, foi concentrada sob vácuo para remover o solvente orgânico e o remanescente aquoso foi acidificado para o pH 1 com HCl conc. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para produzir 44,4 g (91 % de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001368] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,44 (s, 2H).

[001369] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,81 min, MS (ESIneg): m/z = 190,9 (M)-. Intermediário III: N-Metóxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxamida

[001370] 2-(trifluorometil)pirimidina-5-ácido carboxílico (44,39 g, 231,1 mmol), hidrocloreto de metóximetanina (33,8 g, 346,6 mmol) e DIPEA (119,5 mL, 924,3 mmol) foram combinados em DCM (750 mL), em seguida, foi adicionado HATU (105,4 g, 277,3 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi lavada com água (3 x 300 mL), a fase orgânica foi coletada, secada (em MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo viscoso. O produto cru foi purificado por cromatografia flash seca (eluindo com EtOAc a 0 - 40% em heptano) para produzir 54,2 g (rendimento de 95%) do composto titular como um óleo amarelo que flui livremente.

[001371] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,22 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).

[001372] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,03 min, MS (ESIpos): m/z = 235,9 (M+H)+. Intermediário IV: 1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona

[001373] N-Metóxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (54,9 g, 218,9 mmol) em THF seco (550 mL) foi dissolvido e resfriado até 0°C em um banho gelado. Brometo de metil-magnésio (1,4 M em tolueno/THF, 188 mL, 262,7 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada por mais 10 min a 0°C, foi finalizada lentamente com HCl 1 M (260 mL) e agitada durante mais 30 minutos antes de se extrair com acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi separada, secada (em MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo. LCMS e RMN de 1H mostrou a presença de ~20 mol% do intermediário não hidrolisado, consequentemente o sólido foi agitado em uma mistura de HCl 2M (200 mL) e DCM (200 mL) durante 20 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 33,57 g (80 % de rendimento) do composto titular como um sólido amarelo.

[001374] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,36 (s, 2H), 2,72 (s, 3H).

[001375] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,99 min, MS (ESIpos): m/z = 191,0 (M+H)+. Intermediário V: (S)-2-Metil-N-{(1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}propano-2-sulfinamida

[001376] A uma solução agitada de 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etanona (20,65 g, 107,5 mmol) e etóxido de titânio(IV) (69,4 mL, 215,1 mmol) em Et2O (1 L) foi adicionado (S)-2-t-butilsulfinamida (14,3 g, 118,3 mmol) e a solução resultante foi agitada em refluxo durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada para - 78°C e L-selectrida (118,3 mL, sol. 1M em THF) gota a gota, mantendo uma temperatura interna abaixo de -70°C. A reação foi agitada a -78° C durante mais 2 h, após o que o LCMS (Método Analítico A) revelou o intermediário de imina residual. A mistura da reação foi tratada novamente com L-selectrida (12 mL, sol. 1M em THF) e agitada durante 1 h. O LCMS mostrou a conversão completa de imina. A reação foi finalizada pela adição de salmoura (500 mL) e aquecida até a RT. A suspensão foi filtrada através de um plugue de celite, lavando com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura (500 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (2 x 300 mL). Os orgânicos combinados foram secados (em MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O e o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para produzir 18,12 g (rendimento de 57%) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001377] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,88 (s, 2H), 4,75 (qd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H).

[001378] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,14 min, MS (ESIpos): m/z = 296,0 (M+H)+. Intermediário VI: (1R)-1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]etan-1- amina hidrocloreto (1:1)

[001379] A uma solução de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil] propano-2-sulfinamida (14,37 g, 48,66 mmol) dissolvido em metanol (140 mL) foi adicionado HCl a 4M em dioxano (120 mL) e a solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente (RT). A mistura da reação foi concentrada em vácuo, foi adicionado dietil éter para precipitar 10,06 g do composto titular (rendimento de 91%) como um sólido branco-sujo após a coleta por filtração em vácuo.

[001380] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 2H), 8,96 (s, 2H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

[001381] HPLC analítico: Coluna: Chiralpak AD-H 25cm; Fase móvel: 90:10 Heptano: Etanol; Taxa de fluxo: 0,3mL/min; Detecção: UV 254 nm.; Tempo de execução: 70min.; Rt = 49,44 min; 100% ee. Intermediário VII: (S)-2-Metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3- il)etil]propano-2-sulfinamida

[001382] 1-(6-Metilpiridin-3-il) etan-1-ona (1,6 g, 11,8 mmol) e (S) -tert- butilsulfinamida (1,4 g, 11,8 mmol) foram dissolvidos em THF (20 mL). Foi adicionado etóxido de titânio(IV) (contendo TiO2 a 33%) (6,1 g, 17,8 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura da reação foi resfriada até -78°C e L-Selectrida (sol. 1M em THF, 11,8 mL, 11,8 mmol) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura interna da reação abaixo de -70°C. A mistura da reação foi agitada a -78°C durante 1 hora e, em seguida, foi finalizada com MeOH (2 mL). Foi permitido que a solução aquecesse até RT e diluída com água (50 mL). O sólido resultante foi removido por meio de filtração a vácuo, o filtrado foi coletado e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi misturado em salmoura (40 mL) e extraído com TBME (2 x 60 mL). Os orgânicos combinados foram secados (em Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com MeOH a 0-20 % em DCM) para produzir 1,25 g (34 % de rendimento) do composto titular.

[001383] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,46 (d, J = 2,2, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 4,57 (qd, J = 6,7, 6,7, 6,7, 3,4, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,7, 3H), 1,18 (s, 9H). Intermediário VIII: (1R)-1-(6-Metilpiridin-3-il)etanamina hidrocloreto

[001384] A uma solução de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3- il)etil]propano-2-sulfinamida (1,25 g, 4,1 mmol) em 2-propanol (5 mL), resfriada a 0°C em um banho gelado e foi adicionado HCl 5M em 2- propanol (4 mL, 20 mmol). Foi permitido que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A formação de um precipitado branco foi observada. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com TBME para produzir 616 mg (78 % de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001385] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (s, 3H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,24 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Intermediário IX: 1-(5-Metilpirazin-2-il)etanona:

[001386] 5-metilpirazina-2-carbonitrila (25,0 g, 210 mmol) foi dissolvida em dietil éter (500 mL) e foi resfriada até -15°C. Foi adicionado iodeto de metil-magnésio (3M em THF, 84 mL, 241 mmol) em gotas durante 1 hora e a temperatura interna foi mantida abaixo de -10°C. Um precipitado turvo cor de laranja foi formado durante a adição de reagente. A reação foi finalizada despejando-se lentamente a mistura em HCl aq. 1M (250 mL) e gelo triturado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e basificada com solução sat. aq. de NaHCO3. TBME (300 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com TBME (2 x 300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secadas (em Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 18,4 g (rendimento de 61%) do composto titular como um sólido amarelo.

[001387] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). Intermediário X: (S)-2-Metil-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]propano-2-sulfinamida

[001388] 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona (27,2 g, 200 mmol), (S)-tert- butilsulfinamida (24,24 g, 200 mmol) e etóxido titânio (IV) (102 g, 300 mmol; contendo TiO2 a 33%) foram aquecidos em THF (1000 mL) a 80°C durante 1 hora, em seguida, foi resfriado até a temperatura ambiente. TLC (EtOAc/acetona 1: 1) indicou o consumo do Intermediário IX. A mistura foi resfriada até -78°C e L-Selectrida (1M em THF, 200 mL, 200 mmol) foi adicionada gota a gota durante 60 minutos com a temperatura interna mantida abaixo de -70°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e depois foi finalizada pela adição gota a gota de MeOH (50 mL) e aquecida até a temperatura ambiente. Após adição de água (100 mL), um precipitado branco formado foi coletado por filtração e lavado com TBME (2 L). A camada aquosa do filtrado foi separada e lavada com TBME (2 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados (em Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash seca (sílica gel, eluindo com acetona a 0-60% em EtOAc) para produzir 35,8 g (rendimento de 49%) do composto titular como um óleo marrom.

[001389] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 5,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,08 (s, 5H). Intermediário XI: (1R)-1-(5-Metilpirazin-2-il)etanamina di- Hidrocloreto

[001390] A uma solução de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]propano-2-sulfinamida (35 g, 63,7 mmol) em 2-propanol (200 mL) foi adicionado HCl 5M em 2-propanol (65 mL, 325 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, resultando na formação de um precipitado. Após agitação durante 1 hora o precipitado foi coletado por filtração. A recristalização a partir de TBME quente (200 mL) produziu 19,8 g (rendimento de 78%) do composto titular como um sólido marrom-claro.

[001391] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8,70 (s, 4H), 8,59 (s, 1H), 4,57 (dq, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Intermediário XII: 6-Metilpiridazina-3-carbonitrila

[001392] Uma solução de 3-cloro-6-metilpiridazina (50 g, 389 mmol) em DMA (1250 mL) foi desgaseificada, sob nitrogênio, durante 10 minutos, em seguida, cianeto de zinco (II) (27,4 g, 233 mmol), pó de zinco (1,017 mg, 15,6 mmol) e Pd(dppf) Cl2.DCM (12,7 g, 15,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, foi diluída com DCM (1 L) e filtrada através de celite, lavando com DCM adicional. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica seca (eluindo com TBME) para produzir 34,9 g (rendimento de 75%) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[001393] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H). Intermediário XIII: 1-(6-Metilpiridazin-3-il)etan-1-ona

[001394] Uma solução de 6-metilpiridazina-3-carbonitrila (23,8 g, 200 mmol) em TBME (1,2 L) foi agitada sob nitrogênio e resfriada a -15°C. Iodeto de metil-magnésio (3M em Et2O, 80 mL, 240 mmol) foi adicionado durante ~20 min., mantendo a temperatura interna abaixo de -15°C. A mistura da reação foi agitada durante 1,5 h antes do resfriamento pela adição de HCl 2M (120 mL). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente (RT), a camada orgânica foi coletada, secada (em Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. A camada aquosa foi basificada até o pH 8-9 com NaHCO3, foi extraída com DCM (4 x 200 mL) e os orgânicos combinados foram secados (em Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os dois lotes foram combinados para produzir 26,2 g (67 % de rendimento) do composto titular como um sólido amarelo.

[001395] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). Intermediário XIV: (S)-2-Metil-N-[(1R)-1-[6-metilpiridazin-3-il)etil] propano-2-sulfinamida

[001396] A uma solução de 1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-ona (26,2 g cru, massa corrigida com pureza de 19,90 g, 146,2 mmol) e etóxido de titânio (IV) (61,3 mL, 292,3 mmol) em THF seco (600 mL) foi adicionado (S)-2-t-butilsulfinamida (17,71 g, 146,2 mmol) e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 60 min. A solução foi resfriada até -70°C e L- Selectrida (1M em THF, 146,2 mL, 142 mmol) foi adicionada gota a gota, enquanto era mantida uma temperatura interna abaixo de -72°C. A mistura da reação foi agitada a -78°C durante 30 min, foi finalizada pela adição lenta de metanol (30 mL) e permitido o aquecimento até a temperatura ambiente. Acetato de etila (800 mL) e água (800 mL) foram adicionados, resultando em precipitação. O sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (3 x 400 mL). Cada 3 x ~400 mL de EtOAc filtrado foi utilizado para extrair novamente a camada aquosa. Os orgânicos combinados foram secados (em Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi parcialmente purificado por cromatografia flash sílica seca (eluindo com EtOAc seguido por acetona). Repurificação por cromatografia flash seca sílica (eluindo com acetona a 50% em EtOAc) produziu 21,4 g (rendimento de 44%) do composto titular como um óleo viscoso marrom.

[001397] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,84 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 1,3H), 2,70 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). Intermediário XV: (1R)-1-(6-Metilpiridazin-3-il)etan-1-amina Hidrocloreto

[001398] (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]propano-2- sulfinamida (21,3 g, 88,3 mmol) foi dissolvido em metanol (400 mL) e resfriada a 0°C antes da adição lenta de HCl 12 M em água (73,6 mL, 883 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da evaporação sob vácuo. O resíduo foi azeotropado duas vezes com isopropanol (100 mL) e triturado com isopropanol quente (100 mL). Após resfriamento até temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para produzir 11,8 g (rendimento de 55%) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001399] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 3H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,14 (m, 2H), 4,71 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

[001400] HPLC analítico: Coluna: Chiralpak AD-H 25cm; Fase móvel: 90:10 Heptano: Etanol + 1% DEA; Taxa de fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV 254 nm.; Tempo de execução: 60 min.; Rt = 28,64 min; 100% ee. Intermediário XVI: 1-[6-(Trifluorometil)piridazin-3-il]etanona

[001401] A uma solução desgaseificada de 3-cloro-6- (trifluorometil)piridazina (17,26 g, 94,6 mmol) e tributil (1- etoxietenil)estanano (38,3 mL, 113,5 mmol) em DMF (400 mL) sob N2 foi adicionado PdCl2 (PPh3)2 (0,66 g, 0,95 mmol). A reação foi agitada a 100°C durante 3h. A mistura de reação resfriada foi diluída com dietil éter (800 mL) e tratada com solução aquosa de KF (27 g de KF em 800 mL de água). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 h antes de ser filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaHCO3 (400 mL) e salmoura (400 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL), e o material orgânico combinado foi secado (em MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi suspenso em THF (400 mL) e HCl 2 M (400 mL) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de ser concentrada para remover o THF e foi extraída com DCM (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica (eluindo com DCM) para se produzir 11,2 g (rendimento de 61%) do composto titular como um sólido branco.

[001402] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).

[001403] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,01 min, MS (ESIpos): m/z = 190,9 (M+H)+. Intermediário XVII: (S)-2-Metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin- 3-il]etil]propano-2-sulfinamida

[001404] A uma solução agitada de 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il] etanona (1,27 g, 6,68 mmol) e etóxido de titânio (IV) (2,80 mL, 13,36 mmol) em THF seco (27,5 mL) foi adicionado (S)-2-t-butilsulfinamida (0,81 g, 6,68 mmol) e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 60 minutos. A reação foi resfriada abaixo de-70°C e L-selectrida (1 M, 6,7 mL) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura interna abaixo de -68°C. Depois da adição estar completa, a reação foi agitada nessa temperatura durante mais 60 minutos antes de ser finalizada por adição gota a gota de metanol (1,4 mL), seguido por EtOAc (40 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi coletada por decantação e o resíduo sólido foi agitado com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi coletada por decantação e o processo foi repetido três vezes. Os orgânicos combinados foram secados (em Na2SO4), filtrados, diluídos com heptano (20 mL) e evaporados em sílica (5 g). O equipamento foi purificado por cromatografia flash seca (eluindo com TBME, seguido por EtOAc e, em seguida, acetona) para produzir 1,09 g (rendimento de 51%) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001405] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H). Intermediário XVIII: (1R)-1-[6-(Trifluorometil)piridazin-3- il]etanamina hidrocloreto (1:1)

[001406] A uma solução de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil]propano-2-sulfinamida (998 mg, 3,38 mmol) em metanol (12 mL) a 0°C foi adicionado HCl concentrado (12 M, 2,8 mL, 883 mmol) e a reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com isopropanol (2 x 30 mL). O resíduo foi triturado com acetona seca e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo. A solução principal foi concentrada e o resíduo foi triturado com EtOAc. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e os lotes foram combinados para produzir 738 mg (89% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001407] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (s, 3H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Intermediário XIX: Tert-butil [(2R)-1-(2-acetil-hidrazinil)-1- oxopropan-2-il]carbamato

[001408] N-Boc-D-alanina (1 g, 5,29 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL). EEDQ (1,3 g, 5,29 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por hidrazida acética (0,47 g, 6,34 mmol) e a solução foi agitada durante 72 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com acetona 20 a -100 % em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 25 g) para produzir 917,7 mg (71 % de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001409] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 5,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário XX: Tert-butil [(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)etil]carbamato

[001410] Tert-butil [(2R)-1-(2-acetil-hidrazinil)-1-oxopropan-2- il]carbamato (917,7 mg, 3,74 mmol) foi dissolvido em THF seco (50 mL) e Reagente de Lawesson (1,66 g, 4,12 mmol ) adicionado em uma porção. A suspensão resultante foi aquecida no refluxo durante 2 horas e foi permitido o resfriamento até a temperatura ambiente durante a noite. O resíduo cru evaporado foi parcialmente purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc a 0 - 50 % em heptano em uma coluna de sílica gel Isolute pré-embalado) para produzir uma goma amarela. A purificação foi executada por dissolução em EtOAc (20 mL) e agitação com carvão descolorante (2 x 4 g) durante 10 minutos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 876,6 mg (96% de rendimento) do composto titular como uma goma transparente que cristalizou em repouso.

[001411] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 5,32 - 5,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).

[001412] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,04 min, MS (ESIpos): m/z = 244,0 (M+H)+. Intermediário XXI: (1R)-1-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina hidrocloreto

[001413] A uma solução a 0°C de ter-butil [(1R)-1-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)etil]carbamato (876,6 mg, 3,6 mmol) em MeOH (12 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (9 mL, 36,0 mmol). Após agitação durante 4 horas em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado a partir de Et2O. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado em um forno de vácuo para produzir 565 mg (81 % de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001414] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7,21 (s, 3H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[001415] HPLC analítico: Coluna: YMC Amy-C (150mm x 4,6mm, 5um); Fase móvel: Heptano/Etanol (1:1) (DEA foi adicionado como um modificador); Taxa de fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV 254 nm.; Tempo de execução: 10mins; Rt = 5,13 min; 92,1% ee. Intermediário XXII: 2-(Trifluorometil)pirimidina-5-carbaldeído

[001416] N-Metóxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (1 g, 4,25 mmol) em THF anídrico (25 mL) foi dissolvido em N2 e resfriado até -78°C. Hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 2,66 mL, 6,34 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 30 minutos. A reação foi finalizada por adição de água (5 mL) e foi permitido que a mistura da reação aquecesse até a RT. EtOAc (10 mL) e HCl 1M (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A camada aquosa foi coletada e extraída com EtOAc (10 mL). Os orgânicos combinados foram secados (em MgSO4) e evaporados em pressão reduzida para produzir 577,2 mg (77 % de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[001417] 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 10,26 (s, 1H), 9,35 (s, 2H). Intermediário XXIII: (R)-2-Metil-N-{(E)-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]metilideno}propano-2-sulfinamida

[001418] A uma solução de 2-(trifluorometil)pirimidina-5-carbaldeído (0,58 g, 3,28 mmol) em DCE (10 mL) foi adicionado (R)-(+)-2-metil-2- propanossulfinamida (0,44 g, 3,60 mmol ) e sulfato de cobre(II) (1,05 g, 6,55 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida e filtrada através de celite, lavando com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 697,8 mg (rendimento de 76 %) do composto titular como uma goma marrom.

[001419] 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 9,30 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 1,30 (s, 9H). Intermediário XXIV: (R)-2-Metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]propil}propano-2-sulfinamida

[001420] A uma solução de (R)-2-metil-N-{(E)-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]metilideno}propano-2-sulfinamida (697,8 mg, 2,5 mmol) em THF (10 mL ) a -70°C foi adicionado brometo de etilmagnésio (1M em THF, 2,75 mL, 2,75 mmol). A mistura foi agitada a -70 °C durante 15 minutos. A mistura foi finalizada com NH4Cl saturado e foi permitido que a reação aquecesse até a temperatura ambiente. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL), e os orgânicos combinados foram secados (em MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel básica, eluindo com 0-60% de EtOAc em heptanos) para produzir 445,2 mg (52 % de rendimento) do composto titular sob a forma de uma goma amarela.

[001421] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,87 (s, 2H), 4,42 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,12 (tt, J = 14,0, 7,3 Hz, 1H), 1,89 (dp, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,24 (s, 10H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[001422] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,19 min, MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+. Intermediário XXV: (1R)-1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]propan-1- amina hidrocloreto

[001423] A uma solução de (R)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]propil}propano-2-sulfinamida (445,2 mg, 1,31 mmol) em dietil éter (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico (2 M em Et2O), 3,3 mL, 6,6 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. O precipitado foi coletado por filtração e secado no forno de vácuo para produzir 283,0 mg (89 % de rendimento) do composto titular como um pó amarelo.

[001424] 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 9,26 (s, 2H), 8,81 (s, 3H), 4,45 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,19 - 1,89 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intermediário XXVI: (R)-2-Metil-N-{(1S)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}propano-2-sulfinamida

[001425] A uma solução agitada de 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il] etanona (331 mg, 1,74 mmol) e etóxido de titânio (IV) (0,73 mL, 3,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado (R)-2-t-butilsulfinamida (211 mg, 1,74 mmol) e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 45 minutos. A mistura da reação foi resfriada para -78°C e L-selectrida (1,74 mL, solução 1M em THF) gota a gota, mantendo uma temperatura interna abaixo de -70°C. A reação foi agitada a -78° C durante mais 30 minutos. A reação foi finalizada pela adição de MeOH (1 mL) e aquecida até a RT. Foi adicionado água (50 mL) e, em seguida, EtOAc (100 mL) e mistura foi filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro, lavando com EtOAc (2 x 50 mL). O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram combinados (em Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com MeOH 0 - 10 % em EtOAc), seguido por trituração a partir de TBME para produzir 170 mg (rendimento de 28%) como um pó branco-sujo.

[001426] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,88 (s, 2H), 4,75 (qd, J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 3H), 1,24 (s, 9H). Intermediário XXVII: (1S)-1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5- il]etanamina hidrocloreto (1:1)

[001427] (R)-2-metil-N-[(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il] etil] propano-2-sulfinamida (0,17 g, 0,58 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL ) e resfriado a 0°C. HCl aquoso concentrado (0,55 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada sob vácuo. O óleo amarelo obtido foi sonicado com dietil éter para produzir um sólido branco que foi coletado por filtração para produzir 0,107 g (82% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001428] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ = 9,25 (s, 2H), 8,79 (s, 3H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

[001429] HPLC analítico: Coluna: Chiralpak AD-H 25cm; Fase móvel: 90:10 Heptano: Etanol; Taxa de fluxo: 0,3mL/min; Detecção: UV 254 nm.; Tempo de execução: 70mins; Rt = 37,79 min; 100% ee. Intermediário XXVIII: (1R)-1-(2-Metilpirimidin-5-il)etanamina

[001430] O Intermediário XXVIII foi sintetizado seguindo a descrição em WO2008/130481. Intermediário XXXIX: 2-(Trifluorometil)pirimidina-5-carbonitrila

[001431] O Intermediário II (1 g, 5,2 mmol), cloreto de amônio (0,56, 10,4 mmol) e trietilamina (1,45 mL, 10,4 mmol) foram suspensos em 1,4- dioxano. T3P (50% em EtOAc, 7,3 mL, 12,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada até a 100°C durante 24 h. A reação foi tratada novamente com T3P (50% em EtOAc, 3,65 mL, 6,25 mmol) e aquecida durante mais 6 h. A reação foi tratada novamente com cloreto de amônio (0,56, 10,4 mmol) e trietilamina (1,45 mL, 10,4 mmol) e agitada a 100°C durante 18 h. A mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para produzir 642 mg (71% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[001432] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,19 (s, 2H).

[001433] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,96 min. Intermediário XL: 1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]metanamina hidrocloreto

[001434] A uma solução do Intermediário XXXIX (500 mg, 2,9 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico 6 M (1 mL), Pd/C (10 % wt. 50 mg, 10% por peso) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 3 h. O catalisador foi removido por filtração sob pressão reduzida e os sólidos foram lavados com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com Et2O para produzir 381,3 mg (50% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001435] 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 9,22 (s, 2H), 8,71 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), contém 19 wt% de NH4Cl. Intermediário XLI: 1-[6-(Trifluorometil)-3-piridil]etanona

[001436] 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina (10,0 g, 44,3 mmol), água (40 mL), DMF (120 mL), carbonato de potássio (12,2 g, 88,5 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio(II) (621 mg, 2 mol%) e tributil(1- etóxietenil)estanano (19,2 g, 53,1 mmol) foram agitados e aquecidos a 110°C sob nitrogênio durante 1,5 h. A mistura da reação foi arrefecida, diluída com dietil éter (120 mL) e KF (12,8 g em 50 mL de água) foi adicionado. A mistura da reação resultante foi vigorosamente agitada durante 1 h antes de ser filtrada através de Celite®. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 seguido por salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em THF (200 mL) e HCl 2M (60 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 10:1) para produzir 4,90 g (56% de rendimento) como um sólido cristalino branco.

[001437] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).

[001438] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,15 min, MS (ESIpos): m/z = 190,0 (M+H)+. Intermediário XLII: 2-Metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)-3- piridil]etil]propano-2-sulfinamida

[001439] A uma solução agitada do Intermediário XLI (5,44 g, 28,8 mmol) e etóxido de titânio (IV) (18,6 mL 57,5 mmol) em dietil éter (120 mL) foi adicionado (S)-2-t-butilsulfinamida (3,85 g, 31,6 mmol) e a solução resultante foi agitada em refluxo sob nitrogênio durante 3 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, até -78°C e lítio tri-s-butilboro-hidreto (1M em THF, 34,5 mL, 34,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A reação foi finalizada pela adição de salmoura (20 mL) e foi permitido que aquecesse até a temperatura ambiente antes da filtração através de um plugue de Celite® (lavando com acetato de etila). O filtrado foi lavado com salmoura (40 mL) e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O, e os sólidos foram coletados por filtração a vácuo para produzir 5,15 g (61% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001440] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,71 (d, J = 1,6, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,0, 1H), 7,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,70 (qd, J = 6,7, 2,6, 1H), 3,44 — 3,39 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8, 3H), 1,21 (s, 9H).

[001441] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,13 min, MS (ESIpos): m/z = 295,05 (M+H)+. Intermediário XLIII: (1R)-1-[6-(Trifluorometil)piridin-3-il]etanamina hidrocloreto

[001442] A uma solução do Intermediário XLII (5,15 g, 17,5 mmol) em 2-propanol(20 mL) resfriada até 0°C em banho gelado, foi adicionado HCl conc. (5 mL, 60 mmol). Foi deixado que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e após 20 minutos foi adicionado metanol (5 mL) para auxiliar a solubilidade. A reação foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com dietil éter e coletado por filtração a vácuo para produzir 3,28 g (83% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001443] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,1, 2,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,48 (d, J=6,7, 3H), 1,41 (s, 9H). Intermediário XLIV: Tert-butil {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}carbamato

[001444] A uma solução do Intermediário XLIII em DCM (40 mL) foi adicionado bicarbonato de di-tert-butil (2,91 g, 13,3 mmol) e trietilamina (5,1 mL, 36,4 mmol). A mistura da reação foi agitada em RT durante 4 h antes de ser lavada com NaHCO4 saturado (40 mL). A fase aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 40 mL), e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 3,7 g (100% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001445] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,1, 2,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,48 (d, J=6,7, 3H), 1,41 (s, 9H).

[001446] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,37 min, MS (ESIpos): m/z = 290,95 (M+H)+. Intermediário XLVII: Etil (5-bromopirimidin-2-il)(difluoro)acetate

[001447] A uma mistura de pó de zinco (9,06 g, 147,4 mmol) em triglima (100 mL) foi adicionado TMSBr (1,9 mL, 14,4 mmol) sob N2 e a reação foi agitada em refluxo durante 90 minutos. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, bromo(difluoro)acetato (15,3 mL, 119,3 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 30 minutos antes de ser resfriada até ~10°C. 5-Bromo-2-iodo-pirimidina (10 g, 35,1 mmol) em DMA (100 mL) foi adicionado gota a gota e, em seguida, a reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Brometo de cobre(I) (21,1 g, 147,4 mmol) foi adicionado em porções durante 40 minutos, em seguida, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 1 h. A mistura da reação foi despejada lentamente em uma mistura resfriada de NaCl (100 mL) a 10%, HCl 5M (100 mL) e tolueno (200 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada, e a camada orgânica foi separada e secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 7:3) para produzir 10,34 g (82% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[001448] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,92 (s, 2H), 4,41 (qd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[001449] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,10 min, MS (ESIpos): m/z = 280,9 / 282,9 (M+H)+. Intermediário XLVIII: Etil (5-acetilpirimidin-2-il)(difluoro)acetato

[001450] A uma solução desgaseificada do Intermediário XLVII (4,5 g, 12,5 mmol) e tributil (1-etoxietenil)estanano (5,06 mL, 15,0 mmol) em DMF seco (45 mL) sob N2 foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (88 mg, 0,13 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante 3h. A mistura de reação foi diluída com éter (90 mL) e tratada com solução aquosa de KF (7,26 mg de KF em 90 mL de água). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 h antes de ser filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaHCO3 seguido por salmoura. O produto aquoso foi extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi suspenso em THF (90 mL) e HCl 1M (90 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 h à RT, antes de ser concentrada para remover o THF, em seguida, foi extraída DCM (3 x 90 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 3:2 a 1:1) para produzir 1,37 g (45% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[001451] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,32 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[001452] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,01 min, MS (ESIpos): m/z = 244,95 (M+H)+. Intermediário XLIX: 1-[2-(Difluorometil)pirimidin-5-il]etanona

[001453] Uma mistura do Intermediário XLVIII (1,05 g, 4,3 mmol), KF (1,25 g, 21,5 mmol) e água (387,3 uL, 5,21 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 170°C sob N2 durante 3 h, em seguida, foi resfriada à temperatura ambiente (RT). Foi adicionada uma solução de NaHCO3 saturada (20 mL) e a mistura foi extraída com Et2O (3 x 40 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 3:2) para produzir 493 mg (67% de rendimento) do composto titular como um óleo amarelo que foi cristalizado em repouso.

[001454] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,33 (s, 2H), 6,71 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).

[001455] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,69 min, MS (ESIpos): m/z = 172,90 (M+H)+. Intermediário L: (S)-N-[(1R)-1-[2-(Difluorometil)pirimidin-5-il]etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[001456] A uma solução agitada do Intermediário XLIX (492 mg, 2,86 mmol) e etóxido de titânio(IV) (1,84 mL, 3,14 mmol) em Et2O (20 mL) foi adicionado (S)-2-t-butilsulfinamida (381 mg, 3,14 mmol) e a solução resultante foi agitada em refluxo durante 2 h sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a - 78°C e L-selectrida (3,7 mL, sol. de 1 M em THF) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada a -78°C durante mais 45 min., em seguida, a reação foi finalizada por meio da adição de salmoura (5 mL), antes de aquecer até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um plugue de Celite®, lavando com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura (10 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com dietil éter para produzir 365,1 mg (45% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001457] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,84 (s, 2H), 6,67 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 4,72 (qd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H).

[001458] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,90 min, MS (ESIpos): m/z = 277,95 (M+H)+. Intermediário LI: (1R)-1-[2-(Difluorometil)pirimidin-5-il]etanamina hidrocloreto

[001459] O Intermediário G (982 mg, 3,54 mmol) foi agitado em HCl 1 M em éter (35 mL) durante 4 horas para formar um precipitado branco. O material foi coletado por filtração e secado em um forno de vácuo para produzir 780 mg (90% de rendimento) como um vidro amarelo.

[001460] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (s, 2H), 8,87 (s, 2H), 7,01 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Intermediário LII: 1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etanona

[001461] A uma solução desgaseificada de 5-bromo-2- (difluorometil)piridina (1 g, 4,81 mmol) e tributil (1-etoxietenil)estanano (1,95 mL, 5,77 mmol) em DMF (20 mL) sob N2 foi adicionado PdCl2 (PPh3)2 (34 mg, 0,05 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante 2,5 h. A mistura da reação foi diluída com éter (40 mL) e tratada com solução aquosa de KF (1,4 g de KF em 40 mL de água). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 h antes de ser filtrada através de Celite®. O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, salmoura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi suspenso em THF (20 mL) e HCl 2M (20 mL) foi adicionado. A solução foi agitada vigorosamente durante 15 minutos à RT, antes de ser concentrada para remover o THF, em seguida, foi extraída DCM (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptano-EtOAc, 1:0 a 4:1) para produzir 730 mg (87% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[001462] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).

[001463] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,94 min, MS (ESIpos): m/z = 171,9 (M+H)+. Intermediário LIII: (S)-N-[(1R)-1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[001464] A uma solução agitada do Intermediário LII (725 mg, 4,19 mmol) e etóxido de titânio(IV) (2,73 mL, 8,47 mmol) em dietil éter (40 mL) foi adicionado (S)-2-t-butilsulfinamida (565 mg, 8,47 mmol) e a solução resultante foi agitada em refluxo durante 20 h sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, foi resfriada novamente até -78°C e L-selectrida (4,66 mL, sol. de 1 M em THF) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada a -78°C durante mais 1 h, em seguida, foi finalizada por meio da adição de salmoura (25 mL), antes de aquecer até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um plugue de Celite®, lavando com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura (20 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (30 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O sólido amarelo cru foi triturado com dietil éter para produzir 525 mg (44% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001465] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).

[001466] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,99 min, MS (ESIpos): m/z = 276,95 (M+H)+. Intermediário LIV: (1R)-1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etanamina hidrocloreto

[001467] A uma solução do Intermediário LIII (517 mg, 2,23 mmol) em metanol (2 mL) resfriada até 0°C em banho gelado, foi adicionado HCl 5M em 2-propanol (1,87 mL, 9,35 mmol). Foi permitido que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e fosse agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado em dietil éter para produzir 450 mg (97% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001468] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,84 - 8,79 (m, 1H), 8,65 (s, 3H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Intermediário LV: Metil (2R)-2-(tert-butóxicarbonilamino) Propanoato

[001469] A uma solução de hidrocloreto de D-alanina metil éster (5 g, 35,8 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (9,0 g, 107 mmol) em água (100 mL) foi adicionado bicarbonato de di-tert-butil (11,7 g, 53,7 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi extraída com DCM (3 x 100 mL), e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. NMR cru revelou grandes quantidades de bicarbonato de di-tert-butil não reagido, depois o material foi misturado em DCM (50 mL) e tratado com N,N-dimetil etilenodiamina (5 mL) e agitado durante 30 minutos. A solução foi lavada com HCl 1M (50 mL), secada em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 5,35 g (73% de rendimento) do composto titular como um óleo incolor.

[001470] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,04 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário LVI: Tert-butil [(2R)-1-hidrazino-1-oxopropan-2- il]carbamato

[001471] A uma solução do Intermediário LV (5,35 g, 26,3 mmol) em etanol (140 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (19,8 mL) e a reação foi agitada em RT durante 5 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com heptano. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado no forno de vácuo para produzir 5,00 g (93% de rendimento) do composto titular como um pó branco cristalino.

[001472] 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 8,96 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,03 - 3,81 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário LVII: Tert-butil {(2R)-1-oxo-1-[2-(trifluoroacetil) hidrazino]propan-2-il}carbamato

[001473] A uma solução do Intermediário LVI (3,96 g, 19,5 mmol) e DIPEA (4,07 mL, 23,4 mmol) em MeCN (100 mL) a -45°C sob N2, foi adicionado anidrido trifluoroacético (3,03 mL, 21,4 mmol). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e, gradualmente, foi agitada durante mais 30 minutos. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi particionado entre H2O (25 mL) e EtOAc (25 mL). A fase orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (30 mL), salmoura (30 mL), secadas em MgSO4 e evaporadas, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica gel, eluindo com heptano-AcOEt, 3:2) para produzir 4,30 g (69% de rendimento) do composto do titular como uma espuma sólida branca.

[001474] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,39 - 4,22 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001475] LCMS (Método analítico A) Rt = 0,90 min, MS (ESIpos): m/z = 321,95 (M+Na)+. Intermediário LVIII: Tert-butil {(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il]etil}carbamato

[001476] O Intermediário LVII (1,25 g, 4,18 mmol) foi dissolvido em THF seco (50 mL) e Reagente de Lawesson (1,86 g, 4,6 mmol ) foi adicionado em uma porção. A suspensão resultante foi aquecida até o refluxo durante 2 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia Biotage Isolera™ (eluindo com EtOAc 10-25% em heptano em uma coluna de KP-SiO2 pré-embalada). As frações contendo produto foram combinadas e descoradas com ~5 g de carvão ativado (agitação durante 1 h). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,63 g (rendimento de 51%) do composto titular como um pó branco.

[001477] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 5,30 - 5,21 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 1,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).

[001478] LCMS (Método analítico A) Rt = 1,18 min, MS (ESIpos): m/z = 241,85 (M+H)+. Intermediário LIX: (1R)-1-[5-(Trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etanamina hidrocloreto

[001479] O Intermediário LVIII (571 mg, 1,92 mmol) foi agitado em ácido clorídrico, 4M em 1,4-dioxano (4,5 mL, 16 mmol) durante 2 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com Et2O para produzir 384 mg (86% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001480] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 3H), 5,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 1: 3-(Ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001481] A uma solução agitada do Intermediário 5A (46 mg, 0,16 mmol), Intermediário VI (40,1 mg, 0,176 mmol), DIPEA (0,111 mL, 0,64 mmol) e DMAP (3,9 mg, 0,032 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) em temperatura ambiente. Após a agitação durante 2 h em temperatura ambiente, a mistura da reação foi lavada com água (3 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e evaporadas em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cristalização a partir de acetonitrila para produzir 43,4 mg (59% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001482] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,22 (m, 1H), 0,71 - 0,63 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,9 Hz, 2H).

[001483] LC-MS analítico (Método analítico D) 99% @ Rt = 4,57, MH+ = 463. Exemplo 2: 3-(Ciclopropilmetóxi)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001484] Em analogia com o Exemplo 1, a reação de 50 g do Intermediário 5A com 22 mg (0,18 mmol) de 1-(6-metilpiridazin-3- il)metanamina e purificação subsequente por HPLC preparatório (Método A) produziu 38,2 mg (59% de rendimento) do composto titular.

[001485] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (m, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d+s, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,36 - 1,28 (m, 1H), 0,72 - 0,66 (m, 2H), 0,40 (q, J = 4,7 Hz, 2H).

[001486] LC-MS analítico (Método analítico F): 98,5% @ Rt = 2,90, MH+ = 395. Exemplo 3: 3-(Ciclopropilmetóxi)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001487] A uma suspensão de sódio 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato (50 mg, 0,16 mmol), 1-(5-metilpirazin-2- il)metanamina (22 mg, 0,18 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (84 uL, 0,48 mmol) e HATU (73 mg, 0,19 mmol) e a reação foi agitada durante 18 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (4 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 2 mL), salmoura (2 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 36 mg (55% de rendimento) do composto titular.

[001488] 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 8,57 - 8,51 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,91 (d, J =6,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,29 (dqt, J = 9,5, 7,1, 4,8 Hz, 1H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).

[001489] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,19 min, MS (ESIpos) m/z = 395 (M+H)+. Exemplo 4: 3-(Ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001490] A uma suspensão de sódio 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato (50 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etanamina hidrocloreto (30 mg, 0,18 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (84 uL, 0,48 mmol) e HATU (73 mg, 0,19 mmol) e a reação foi agitada durante 18 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (4 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 2 mL), salmoura (2 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 43mg (63% de rendimento) do composto titular.

[001491] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,42 (p, J =6,9 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 0,68 - 0,63 (m, 2H), 0,36 (q, J = 4,8 Hz, 2H).

[001492] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,42 min, MS (ESIpos) m/z = 409 (M+H)+. Exemplo 5: N-[1-(3-Cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3- (ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001493] A uma suspensão de sódio 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato (47,5 mg, 0,15 mmol), 1-(3-cloro-5-fluoropiridin- 2-il)etanamina hidrocloreto (35 mg, 0,17 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (80 uL, 0,46mmol) e HATU (70 mg, 0,18 mmol) e a reação foi agitada durante 2,5 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (4 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 2 mL), salmoura (2 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) e triturado com dietil éter para produzir 31 mg (59% de rendimento) do composto titular como uma mistura de dois enantiômeros.

[001494] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 5,76 (p, J =6,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,30 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 0,71 - 0,64 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,8 Hz, 2H).

[001495] LCMS (Método analítico F) Rt = 4,18 min, MS (ESIpos) m/z = 446 (M+H)+. Exemplo 6: N-[1-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3- (ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001496] A uma suspensão de sódio 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato (47,5 mg, 0,15 mmol), 1-(5-cloro-3-fluoropiridin- 2-il)etanamina hidrocloreto (35 mg, 0,17 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (80 uL, 0,46mmol) e HATU (70 mg, 0,17 mmol) e a reação foi agitada durante 2,5 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (4 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 2 mL), salmoura (2 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparatório (Método A) e triturado com acetonitrila para produzir 30 mg (43% de rendimento) do composto titular como uma mistura de dois enantiômeros.

[001497] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 5,70 -5,62 (m, 1H), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,31 (ddd, J = 12,8, 8,0, 5,3 Hz, 1H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,7 Hz, 2H).

[001498] LCMS (Método analítico F) Rt = 4,19 min, MS (ESIpos) m/z = 446 (M+H)+. Exemplo 7: 3-(Ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001499] A uma solução de 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)ácido benzoico (58 mg, 0,2 mmol), (1R)-1-(5-metil-1, 3,4-tiadiazol-2- il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,174 mL, 1,0 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado T3P (0,23 mL, 0,4 mmol, solução a 50% em EtOAc) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação com NaOH 2M (2 mL) e a camada aquosa foi posteriormente extraída com DCM (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material foi triturado a partir de Et2O para produzir 46,8 mg (54% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001500] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,35 - 1,24 (m, 1H), 0,70 - 0,63 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,7 Hz, 2H).

[001501] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,33 min, MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+. Exemplo 8: 3-(Ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001502] A uma solução de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)ácido benzoico (46 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etanamina hidrocloreto (30,6 mg, 0,18 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) e DMAP (3,9 mg, 0,032 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (73,0 mg, 0,19 mmol) e a reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água (3 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) e triturado com Et2O para produzir 29,7 mg (45% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001503] 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).

[001504] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,96 min, MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+. Exemplo 9: 3-(Ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[001505] A uma solução de 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)ácido benzoico (60 mg, 0,21 mmol), (1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina hidrocloreto (51 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (144 μL, 0,83 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HATU (95 mg, 0,25 mmol) e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM (1 mL) e lavado com água (2 x 2 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 mL), e o material orgânico combinado foi secado (em Na2SO4) e concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 61,2 mg (64% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001506] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 5,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (dtd, J = 14,7, 7,4, 6,8, 4,7 Hz, 1H), 0,70 - 0,61 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).

[001507] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,84 min, MS (ESIpos) m/z = 463 (M+H)+. Exemplo 10: 3-(Ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001508] A uma suspensão de sódio 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzoato (50 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina (24 mg, 0,18 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (85 μL, 0,48mmol) e HATU (73 mg, 0,19 mmol) e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura da reação foi diluída com DCM (4 mL), lavada com NaHCO3 (2x 2 mL) sat., salmoura (2 mL) e a fase orgânica foi secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir 37,4 mg (56% de rendimento) do composto titular. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ = 8,69 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,39 - 0,33 (m, 2H).

[001509] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,17 min, MS (ESIpos) m/z = 409 (M+H)+. Exemplo 11: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001510] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico, isto é, Intermediário 5B, (6,8 g, 22,3 mmol), Intermediário VI (6,8 g, 26,7 mmol) e DIPEA (15,5 mL, 89,1 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado T3P (19,5 mL, 33,4 mmol, 50% em EtOAc) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. a mistura da reação foi lavada com NaOH 1M (100 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado a com Et2O para produzir 7,51 g (70% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001511] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,93 (s, 2H), 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,52 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,27 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001512] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,16 min, MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+. Exemplo 12: N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001513] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico (40 mg, 0,13 mmol), 1-(5-metilpirazin- 2-il)metanamina di-hidrocloreto (30,8 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (91 μL, 0,52 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HATU (74,7 mg, 0,20 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 2 h em RT. A mistura foi diluída com DCM (1 mL), lavada com água (2 x 1 mL), secada com água (2 x 1 mL), secada (por meio de uma frita hidrofóbica) e concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 35,1 mg (65% de rendimento) do composto titular como uma goma amarela.

[001514] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,10 (ddt, J = 5,9, 4,0, 2,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,11 - 3,98 (m, 3H), 3,94 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H).

[001515] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,66 min, MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+. Exemplo 13: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001516] Intermediário 5B (70 mg, 0,23 mmol), (+/-) 1-(3-cloro-5- fluoropiridin-2-il)etanamina (44 mg, 0,25 mmol), DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) e HATU (123 mg, 0,32 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,1 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,27 min) para produzir o composto titular 65 mg (60% de rendimento) como uma mistura de dois diastereoisômeros.

[001517] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 (d, J=7,86 Hz, 1 H) 3,73 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,24 (m, 1 H) 5,54 (t, J=6,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=1,52 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J=1,27 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,49, 2,66 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=7,35 Hz, 1 H). Exemplo 14: N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001518] Intermediário 5B (74 mg, 0,24 mmol), (+/-) 1-(5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)etanamina (47 mg, 0,27 mmol), DIPEA (126 mg, 0,97 mmol) e HATU (130 mg, 0,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,2 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,27 min) para produzir o composto titular 65 mg (57% de rendimento) como uma mistura de dois diastereoisômeros.

[001519] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 3,73 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,24 (m, 1 H) 5,42 (t, J=6,97 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,90 - 7,96 (m, 1 H) 8,06 (dd, J=10,01, 1,90 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 15: N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001520] O Intermediário 5B (80 mg, 0,26 mmol), (1R)-1-(5- cloropiridin-2-il)etanamina hidrocloreto (56 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,05 mmol) e HATU (139 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,21 min) para produzir o composto titular 60 mg (51% de rendimento).

[001521] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 2,26 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,26 (m, 2 H) 7,46 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=1,13 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J=8,48, 2,64 Hz, 1 H) 7,93 - 7,98 (m, 1 H) 8,58 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=7,54 Hz, 1 H). Exemplo 16: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001522] O Intermediário 5B (80 mg, 0,26 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina (40 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,05 mmol) e HATU (139 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,04 min) para produzir o composto titular 40 mg (35% de rendimento).

[001523] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,96 - 2,05 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,18 - 5,26 (m, 2 H) 7,52 (d, J=1,26 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,94 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=7,58 Hz, 1 H). Exemplo 17: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001524] O Intermediário 5B (77 mg, 0,25 mmol), 1-(6-metilpiridazin- 3-il)metanamina (34 mg, 0,28 mmol), DIPEA (130 mg, 1,0 mmol) e HATU (133 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,91 min) para produzir o composto titular 50 mg (48% de rendimento).

[001525] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (d, J=6,84 Hz, 1 H) 2,26 (dd, J=13,43, 6,08 Hz, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 3,73 - 3,95 (m, 4 H) 4,73 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 5,14 - 5,23 (m, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 4 H) 7,64 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,39 (t, J=5,83 Hz, 1 H). Exemplo 18: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001526] O Intermediário 5B (69 mg, 0,23 mmol), Intermediário XV (43 mg, 0,25 mmol), DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) e HATU (120 mg, 0,32 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,95 min) para produzir o composto titular 30 mg (31% de rendimento).

[001527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 2,01 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,74 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,25 (m, 1 H) 5,36 (t, J=7,22 Hz, 1 H) 7,49 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,95 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,14 (d, J=7,35 Hz, 1 H). Exemplo 19: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[001528] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico (50 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina hidrocloreto (48 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (113 μL, 0,65 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HATU (74 mg, 0,20 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, foi diluída com DCM (1 mL) e lavada com água (2 x 2 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 mL), e o material orgânico combinado foi secado (em Na2SO4) e concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 39,5 mg (51% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001529] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 7,88 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 5,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,06 (ddt, J = 6,1, 4,0, 1,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,26 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001530] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,32 min, MS (ESIpos) m/z = 479 (M+H)+. Exemplo 20: N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001531] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico (61 mg, 0,2 mmol), (1R)-1-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina hidrocloreto (43 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,174 mL, 1,0 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado T3P (0,23 mL, 0,4 mmol, 50% em EtOAc) e a mistura da reação agitada em temperatura ambiente durante 2h. A mistura da reação foi lavada com NaOh 2M (2 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). A fase orgânica combinada foi secada (em MgSO4), evaporada e o material resultante foi triturado a partir de Et2O para produzir 42,0 mg (49% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001532] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,69 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,08 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 3H), 3,92 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,28 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001533] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,72 min, MS (ESIpos) m/z = 431 (M+H)+. Exemplo 21: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida

[001534] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi] ácido benzoico (40 mg, 0,13 mmol), 1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il] metanamina mono-hidrocloreto (31 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (68 uL, 0,52 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado T3P (solução a 50% em EtOAc, 117 uL, 0,20 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (1 mL), lavada com água (1 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 13 mg (21% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001535] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 4,04 - 3,95 (m, 3H), 3,90 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H).

[001536] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,05, m/z = 465 (M+H)+. Exemplo 22: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida

[001537] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico (61 mg, 0,2 mmol), (1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]propan-1-amina hidrocloreto (58 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,174 mL, 1,0 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado T3P (0,23 mL, 0,4 mmol, 50% em EtOAc) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4h. A mistura da reação foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) e liofilizado a partir de acetonitrila/água para produzir 70,6 mg (72% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001538] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,91 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[001539] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,60 min, MS (ESIpos) m/z = 493,3 (M+H)+. Exemplo 23: N-[(1R)-1-(2-Metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001540] O Intermediário 5B (70 mg, 0,23 mmol), (1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etanamina di-hidrocloreto (53 mg, 0,25 mmol), DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) e HATU (122 mg, 0,32 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,05 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,97 min) para produzir o composto titular 45 mg (45% de rendimento).

[001541] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,96 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,74 - 3,95 (m, 4 H) 5,12 - 5,23 (m, 2 H) 7,48 (dd, J=2,27, 1,52 Hz, 1 H) 7,50 - 7,53 (m, 1 H) 7,64 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,91 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,04 (d, J=7,58 Hz, 1 H). Exemplo 24: N-[(1R)-1-(6-Metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001542] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]ácido benzoico (61mg, 0,2 mmol), (1R)-1-(6- metilpiridin-3-il)etanamina (33 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,17 mL, 1,0 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado T3P (0,23 mL, 0,4 mmol, 50% em EtOAc) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A mistura da reação foi lavada com NaOh 2M (2 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material foi triturado a partir de Et2O para produzir 50,7 mg (60% de rendimento) do composto titular como um pó branco-sujo.

[001543] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09 - 5,03 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 4H).

[001544] LCMS (Método analítico D) Rt = 3.06, MS (ESIpos) m/z = 424 (M+H)+. Exemplo 25: N-[(1R)-1-(6-Metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001545] O Intermediário 5C (240 mg, 0,79 mmol), Intermediário XV (191 mg, 1,1 mmol), TEA (0,22 mL, 1,57 mmol) e HATU (329 mg, 0,87 mmol) foram dissolvidos em DMF (12 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Sistema: Labomatic Vario 2000, HPLC bomba HD-3000; Coluna: Chromatex C18 10μm 125x30 mm; taxa de fluxo: 150 mL/min; solvente: acetonitrila/água; A= 85%, B= 15% a A= 0%, B= 100%; rt: 6,26 - 6,77 min) para produzir o composto titular 150 mg (44% de rendimento).

[001546] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,17 - 5,24 (m, 1 H) 5,37 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 3 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,64 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=7,58 Hz, 1 H). Exemplo 26: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001547] O Intermediário 5C (230 mg, 0,75 mmol), (1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etan-1-amina di-hidrocloreto (239 mg, 0,9 mmol), TEA (0,42 mL, 3,01 mmol) e HATU (430 mg, 1,13 mmol) foram dissolvidos em DMF (6,9 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Sistema: Labomatic Vario 2000, HPLC bomba HD-3000; Coluna: Chromatex C18 10μm 125x30 mm; taxa de fluxo: 150 mL/min; solvente: acetonitrila/água; A= 70%, B= 30% a A= 0%, B= 100%; rt: 6,46-7,42 min) para produzir o composto titular 205 mg (57% de rendimento).

[001548] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 2,02 (d, J=6,03 Hz, 1 H) 2,19 - 2,33 (m, 1 H) 3,74 - 3,96 (m, 4 H) 5,15 - 5,36 (m, 2 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,65 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 9,09 - 9,20 (m, 3 H). Exemplo 27: N-[(1R)-1-(5-Cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001549] O Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), (1R)-1-(5- cloropiridin-2-il)etanamina hidrocloreto (106 mg, 0,55 mmol), TEA (0,16 mL, 1,18 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,3 mL). A mistura da reação foi agitada a 60°C até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,22 min) para produzir o composto titular 100 mg (57% de rendimento).

[001550] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,97 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,32 (m, 1 H) 3,76 - 3,95 (m, 4 H) 5,14 - 5,26 (m, 2 H) 7,47 (d, J=8,36 Hz, 1 H) 7,51 - 7,56 (m, 2 H) 7,65 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,62, 2,53 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=7,60 Hz, 1 H). Exemplo 28: N-[(1R)-1-(5-Metilpiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001551] O Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), (1R)-1-(5- metilpiridin-2-il)etanamina hidrocloreto (95 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 mL, 0,59 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,9 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,15 min) para produzir o composto titular 93 mg (56% de rendimento).

[001552] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 4 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,12 - 5,24 (m, 2 H) 7,30 (d, J=7,86 Hz, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,33 - 8,40 (m, 1 H) 9,00 (d, J=7,86 Hz, 1 H). Exemplo 29: N-[(1R)-1-(5-Metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001553] O Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina di-hidrocloreto (116 mg, 0,55 mmol), TEA (0,16 mL, 1,18 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,04 min) para produzir o composto titular 50 mg (30% de rendimento).

[001554] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,97 - 2,06 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,17 - 5,28 (m, 2 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,94 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 9,09 (d, J=7,35 Hz, 1 H).

[001555] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 7, o seguinte exemplo foi preparado com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais.

[001556] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 1, os seguintes exemplos foram preparados com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais.

[001557] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 7, os seguintes exemplos foram preparados com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais. Exemplo 42: N-[(1R)-1-(5-Metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001558] O Intermediário 5F (81 mg, 0,28 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina (44 mg, 0,32 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e HATU (148 mg, 0,39 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,7 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,00 min) para produzir o composto titular 20 mg (18% de rendimento).

[001559] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 4,55 - 4,63 (m, 2 H) 4,95 (t, J=6,95 Hz, 2 H) 5,23 (s, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 7,37 (t, J=1,52 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=7,33 Hz, 1 H). Exemplo 43: N-[(1R)-1-(2-Metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001560] O Intermediário 5F (73 mg, 0,25 mmol), (1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etanamina di-hidrocloreto (58 mg, 0,28 mmol), DIPEA (0,17 mL, 1,0 mmol) e HATU (133 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,93 min) para produzir o composto titular 48 mg (47% de rendimento).

[001561] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 4,55 - 4,62 (m, 2 H) 4,91 - 4,99 (m, 2 H) 5,16 (t, J=7,22 Hz, 1 H) 5,41 - 5,50 (m, 1 H) 7,31 - 7,40 (m, 2 H) 7,65 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,07 (d, J=7,35 Hz, 1 H). Exemplo 44: N-[1-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001562] Intermediário 5F (74 mg, 0,25 mmol), (+/-) 1-(5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)etanamina (49 mg, 0,28 mmol), DIPEA (131 mg, 1,02 mmol) e HATU (136 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,4 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,24 min) para produzir o composto titular 50 mg (43% de rendimento).

[001563] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,95 (t, J=6,59 Hz, 2 H) 5,36 - 5,49 (m, 2 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J=9,89, 2,03 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 9,12 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 45: N-[(6-Metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001564] O Intermediário 5F (73 mg, 0,25 mmol), 1-(6-metilpiridazin- 3-il)metanamina (34 mg, 0,27 mmol), DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) e HATU (133 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,87 min) para produzir o composto titular 40 mg (40% de rendimento).

[001565] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (s, 3 H) 4,59 (dd, J=7,86, 4,82 Hz, 2 H) 4,73 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 4,96 (t, J=6,84 Hz, 2 H) 5,40 - 5,50 (m, 1 H) 7,36 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=2,53, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 (s, 2 H) 7,65 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 8,01 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,41 (t, J=5,96 Hz, 1 H). Exemplo 46: N-[(1R)-1-(5-Cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001566] O Intermediário 5F (81 mg, 0,28 mmol), (1R)-1-(5- cloropiridin-2-il)etanamina hidrocloreto (59 mg, 0,31 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e HATU (148 mg, 0,39 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,7 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,17 min) para produzir o composto titular 20 mg (17% de rendimento).

[001567] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 4,59 (ddd, J=7,16, 4,63, 2,66 Hz, 2 H) 4,96 (t, J=6,59 Hz, 2 H) 5,19 (t, J=7,22 Hz, 1 H) 5,42 - 5,50 (m, 1 H) 7,36 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J=8,62, 2,53 Hz, 1 H) 7,99 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 9,09 (d, J=7,35 Hz, 1 H). Exemplo 47: N-[(1R)-1-(6-Metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001568] O Intermediário 5F (72 mg, 0,25 mmol), (1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etanamina hidrocloreto (Intermediário XV, 47 mg, 0,27 mmol), DIPEA (128 mg, 0,99 mmol) e HATU (132 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,92 min) para produzir o composto titular 30 mg (30% de rendimento).

[001569] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 4,59 (ddd, J=7,10, 4,44, 2,91 Hz, 2 H) 4,96 (t, J=6,72 Hz, 2 H) 5,36 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 5,46 (t, J=5,32 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=1,52 Hz, 2 H) 7,51 - 7,56 (m, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,65 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,99 (t, J=1,27 Hz, 1 H) 9,16 (d, J=7,60 Hz, 1 H). Exemplo 48: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001570] O Intermediário 5F (76 mg, 0,26 mmol), Intermediário VI (65 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,04 mmol) e HATU (139 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 80 mg do composto titular (65% de rendimento).

[001571] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,96 (t, J=6,59 Hz, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 5,46 (t, J=4,94 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=1,01 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,18 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 49: N-[1-(3-Cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001572] Intermediário 5F (79 mg, 0,27 mmol), (+/-) 1-(3-cloro-5- fluoropiridin-2-il)etanamina (52 mg, 0,30 mmol), DIPEA (140 mg, 1,08 mmol) e HATU (144 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,6 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,24 min) para produzir o composto titular 60 mg (50% de rendimento).

[001573] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,95 (t, J=6,82 Hz, 2 H) 5,41 - 5,48 (m, 1 H) 5,53 (t, J=7,07 Hz, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,97 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 9,09 (d, J=7,07 Hz, 1 H). Exemplo 50: N-[(1R)-1-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001574] 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)ácido benzoico (58,3 mg, 0,2 mmol), (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina hidrocloreto (43 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,174 mL, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL). T3P (0,23 mL, 0,4 mmol, solução a 50 % em EtOAc) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura da reação foi lavada com NaOH 2 M (2 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 2 mL). O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM em sílica gel (eluente: heptano-acetona, 0 a 1:1) para produzir 44,7 mg (54% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001575] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 7,87 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,33 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06 - 5,01 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

[001576] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,61 min, MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+. Exemplo 51: N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida

[001577] 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)ácido benzoico (210 mg, 0,72 mmol), (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina (37 mg, 0,27 mmol), DIPEA (191 μL, 1,1 mmol) e HATU (125 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 mL) e agitado em RT durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (1 mL), lavada com água (1 mL), secada (em Na2SO4) e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado duas vezes por HPLC preparatório (Método A) para produzir 16,8 mg (6% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001578] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,26 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001579] LCMS (Método analítico F) Rt = 1,76 min, MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+.

[001580] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 1, o seguinte exemplo foi preparado com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais.

[001581] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 7, o seguinte exemplo foi preparado com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais. Exemplo 54: N-[(6-Metilpiridazin-3-i )metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001582] Uma mistura de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra- hidrofuran-2-ilmetoxi]ácido benzóico (100 mg, 0,313 mmol), (6- metilpiridazin-3-il)metanamina (46 mg, 0,376 mmol), HATU (142 mg, 0,376 mmol) e DIPEA (60 mg, 0,47 mmol) em DCM (4 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica, eluindo com EtOAc a 100%, seguido por MeOH a 1-6% em DCM) para produzir 110 mg (79% de rendimento) do composto titular como uma goma branca-suja.

[001583] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,29 (qd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 4,04 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,50 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,07 (dtd, J = 12,4, 7,6, 5,5 Hz, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,76 (dq, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H).

[001584] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,53 min, MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+. Exemplo 55: N-[(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001585] Uma mistura de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra- hidrofuran-2-ilmetoxi]ácido benzóico (100 mg, 0,313 mmol), (5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)metanamina hidrocloreto (74 mg, 0,376 mmol), HATU (143 mg, 0,376 mmol) e DIPEA (101 mg, 0,783 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 95,2 mg (64% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[001586] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 4H), 4,81 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 2H), 4,32 (qd, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,77 (ddt, J = 12,2, 8,4, 7,1 Hz, 1H).

[001587] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,53min, MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+. Exemplo 56: N-[(5-Metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001588] A uma solução agitada de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico (49 mg, 0,15 mmol), 1-(5- metilpirazin-2-il)metanamina hidrocloreto (26,9 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 μL, 0,614 mmol) e DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 1,5 h em RT. A mistura da reação foi diluída com água (3 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com mais DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 39,8 mg (61% de rendimento) do composto titular como um vidro incolor.

[001589] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,31 (qd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,7, 3,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,7, 6,5 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H).

[001590] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,79 min, MS (ESIpos): m/z = 425,1 (M+H)+. Exemplo 57: N-[(1R)-1-(5-Metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001591] A uma solução agitada de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico (49 mg, 0,15 mmol), (1R)-1- (5-metilpirazin-2-il)etanamina hidrocloreto (29,3 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 μL, 0,614 mmol) e DMAP (3,7mg, 0,03 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 1,5 h em RT. A mistura da reação foi diluída com água (3 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com mais DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 29,7 mg (44% de rendimento) do composto titular como um vidro laranja.

[001592] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,7, 3,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 (dtd, J = 12,4, 7,7, 7,2, 5,5 Hz, 1H), 1,97 (tq, J = 15,8, 6,0, 5,2 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 15,6, 12,3, 7,1 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[001593] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,96 min, MS (ESIpos): m/z = 439,1 (M+H)+. Exemplo 58: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001594] A uma solução agitada de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico (49 mg, 0,15 mmol), Intermediário VI (38,4 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 μL, 0,614 mmol) e DMAP (3,7mg, 0,03 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 1,5 h em RT. A mistura da reação foi diluída com água (3 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com mais DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A). O material foi purificado adicionalmente por trituração a partir de acetonitrila para produzir 17,5 mg (23% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001595] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,94 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (qd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,92 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 (dtd, J = 12,3, 7,6, 7,2, 5,4 Hz, 1H), 1,97 (qt, J = 12,1, 5,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001596] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,59 min, MS (ESIpos): m/z = 493,1 (M+H)+. Exemplo 59: N-[(1R)-1-(6-Metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001597] A uma solução agitada de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico (49 mg, 0,15 mmol), (1R)-1- (6-metilpiridazin-3-il)etanamina hidrocloreto (29,3 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 μL, 0,614 mmol) e DMAP (3,7mg, 0,03 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 1,5 h em RT. A mistura da reação foi diluída com água (3 mL) e a camada aquosa foi extraída novamente com mais DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em (over MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A). O material foi purificado adicionalmente por trituração a partir de acetonitrila para produzir 31,9 mg (47% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001598] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,08 (qd, J = 9,7, 5,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,97 (qt, J = 12,3, 6,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[001599] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,67 min, MS (ESIpos): m/z = 439,1 (M+H)+. Exemplo 60: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[001600] A uma solução agitada de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]ácido benzoico (50 mg, 0,157 mmol), (1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina hidrocloreto (39 mg, 0,171 mmol) e DIPEA (109 μL, 0,626 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HATU (71 mg, 0,187 mmol) e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM (1 mL) e lavado com água (2 x 2 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 mL), e o material orgânico combinado foi secado (em Na2SO4) e concentrado em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 34,7 mg (45% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001601] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 5,53 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 (qd, J = 6,9, 4,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,45 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 4H).

[001602] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,50 min, MS (ESIpos): m/z = 493,1 (M+H)+. Exemplo 61: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001603] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-il]metóxi]ácido benzoico (40 mg, 0,125 mmol), (1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etanamina hidrocloreto (29 mg, 0,167 mmol) e DIPEA (87 μL, 0,499 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (60 mg, 0,158 mmol). A mistura da reação foi agitada em rt durante 1 h, depois foi diluída com DCM (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (em Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 45 mg (78% de rendimento) do composto titular como uma espuma branca.

[001604] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,49 - 5,40 (m, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

[001605] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,66 min, MS (ESIpos): m/z = 439,1 (M+H)+. Exemplo 62: N-[(6-Metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001606] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-il]metóxi]ácido benzoico (40 mg, 0,125 mmol), 1-(6- metilpiridazin-3-il)metanamina (25 mg, 0,203 mmol) e DIPEA (87 μL, 0,499 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (60 mg, 0,158 mmol). A reação foi agitada em rt durante 16 horas, depois foi diluída com DCM (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (em Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 44 mg (79% de rendimento) do composto titular como um sólido amarelo.

[001607] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H).

[001608] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,55 min, MS (ESIpos): m/z = 425,2 (M+H)+. Exemplo 63: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001609] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-il]metóxi]ácido benzoico (40 mg, 0,125 mmol), Intermediário VI (33 mg, 0,190 mmol) e DIPEA (87 μL, 0,499 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (60 mg, 0,158 mmol). A reação foi agitada em rt durante 1 h, depois foi diluída com DCM (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (em Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 42 mg (65% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001610] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,93 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 3H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, J = 7,3, 6,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 4H).

[001611] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,60 min, MS (ESIpos): m/z = 493,1 (M+H)+. Exemplo 64: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida

[001612] A uma solução de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra- hidrofuran-2-il]metóxi]ácido benzoico (40 mg, 0,125 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina hidrocloreto (33 mg, 0,190 mmol) e DIPEA (87 μL, 0,499 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (60 mg, 0,158 mmol). A reação foi agitada em rt durante 1 h, depois foi diluída com DCM (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (em Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 49 mg (85% de rendimento) do composto titular como um sólido bege.

[001613] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[001614] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,03 min, MS (ESIpos): m/z = 439,1 (M+H)+.

[001615] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 1, os seguintes exemplos foram preparados com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais.

[001616] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 7, os seguintes exemplos foram preparados com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais.

[001617] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 1, os seguintes exemplos foram preparados com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais. Exemplo 106: 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin- 5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 3-Bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]ácido benzoico

[001618] O Intermediário 1 (2,3 g, 9,95 mmol), 4-bromo-2-metilpiridina (2,05 g, 11,95 mmol) e Cs2CO3 (19,5 g, 59,7 mmol) em DMF (150 mL) foram agitados a 120 °C durante 48 horas. A mistura da reação foi resfriada em RT (temperatura ambiente), filtrada e evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 1,1 g do composto titular (36% de rendimento). 3-Bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]benzamida

[001619] 3-Bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]ácido benzoico (273 mg, 0,89 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina di-hidrocloreto (205 mg, 0,97 mmol), DIPEA (0,76 mL, 4,4 mmol) e HATU (371 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em DMF. A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. (1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina di-hidrocloreto (205 mg, 0,97 mmol), DIPEA (0,76 mL, 4,4 mmol) e HATU (371 mg, 0,97 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 60°C até a conversão completa e evaporado até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 770 mg do composto titular.

[001620] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H) 5,13 (s, 1 H) 6,78 - 6,82 (m, 1 H) 6,87 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,63 (t, J=1,39 Hz, 2 H) 7,99 (t, J=1,64 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 8,69 (s, 2 H) 9,03 (d, J=7,33 Hz, 1 H). (3-[(2-Metilpiridin-4-il)óxi]-5-{[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]carbamoil}fenil)ácido borônico

[001621] 3-Bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-N-[(1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etil]benzamida (0,97 g, 77% de pureza, 1,75 mmol), bis(pinacolato)diborano (1,11 g, 4,37 mmol) e acetato de potássio (0,58 g, 5,94 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (80 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura da reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 96 mg do composto titular (14% de rendimento). 3-[(2-Metilpiridin-4-il)óxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001622] (3-[(2-metilpiridin-4-il)oxy]-5-{[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]carbamoil}fenil)ácido borônico (96 mg, 0,24 mmol) e 2-bromo-5- metil-1,3-tiazol (65 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (0,59 mL) e THF (4 mL). Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (30 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,03 min) para produzir o composto titular 27 mg (25% de rendimento).

[001623] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 5,17 (s, 1 H) 6,84 (dd, J=5,65, 2,45 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,65 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,14 (d, J=7,35 Hz, 1 H).

[001624] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 1, o seguinte exemplo foi preparado com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais. Exemplo 108: 3-[(6-Meti piridin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001625] O Intermediário 5N (375 mg, 1,15 mmol), Intermediário VI (242 mg, 1,26 mmol), DIPEA (0,8 mL, 4,6 mmol) e HATU (612 mg, 1,61 mmol) foram dissolvidos em DMF (13,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi extraído três vezes com EE e evaporado até a secagem novamente. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,16 min) para produzir o composto titular 18,5 mg (3,2% de rendimento).

[001626] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 5,24 - 5,33 (m, 1 H) 7,35 (d, J=8,36 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,49, 2,91 Hz, 1 H) 7,60 (t, J=1,39 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 8,12 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,11 (s, 2 H) 9,23 - 9,29 (m, 1 H).

[001627] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 7, os seguintes exemplos foram preparados com o uso apropriado do ácido carboxílico e amina como materiais iniciais. Exemplo 115: N-[(1R)-1-(5-Cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)benzamida

[001628] O Intermediário 5Q (115 mg, 0,34 mmol), (1R)-1-(5- cloropiridin-2-il)etanamina di-hidrocloreto (77 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,35 mmol) e HATU (179 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,44 min) para produzir o composto titular 81 mg (50% de rendimento).

[001629] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 6 H) 1,53 (d, J=6,97 Hz, 3 H) 3,18 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,19 (d, J=7,16 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,90 (dd, J=8,48, 2,45 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=1,41 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,58 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=7,54 Hz, 1 H). Exemplo 116: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001630] O Intermediário 5Q (115 mg, 0,34 mmol), Intermediário VI (77 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,35 mmol) e HATU (179 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,41 min) para produzir o composto titular 97 mg (56% de rendimento).

[001631] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,25 (m, 6 H) 1,61 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 7,93 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,18 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 117: 3-(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)- N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]benzamida

[001632] O Intermediário 5Q (115 mg, 0,34 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina hidrocloreto (58 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,35 mmol) e HATU (179 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,28 min) para produzir o composto titular 38 mg (23% de rendimento).

[001633] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 - 1,25 (m, 6 H) 1,55 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,19 - 5,28 (m, 1 H) 7,56 - 7,59 (m, 1 H) 7,62 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,49 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 9,08 - 9,14 (m, 1 H). Exemplo 118: N-[(6-Metilpiridazin-3-il)metil]-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetóxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida

[001634] O Intermediário 5R (55% de pureza, 110 mg, 0,156 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (19 mg, 0,156 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,63 mmol) e HATU (83 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,19 min) para produzir o composto titular 14 mg (18% de rendimento).

[001635] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 - 1,43 (m, 2 H) 1,70 (br, s., 2 H) 1,97 - 2,12 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J=11,12, 3,28 Hz, 2 H) 4,00 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 4,74 (d, J=5,81 Hz, 2 H) 7,54 (s, 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 2 H) 8,12 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,51 - 8,64 (m, 1 H) 9,43 (s, 1 H). Exemplo 119: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3- il)metil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida

[001636] O Intermediário 5S (53 mg, 0,14 mmol), 1-(6-metilpiridazin- 3-il)metanamina (18 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) e HATU (76 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,22 min) para produzir o composto titular 31 mg (45% de rendimento).

[001637] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 - 1,43 (m, 2 H) 1,66 - 1,74 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,14 (d, J=2,53 Hz, 2 H) 2,43 (d, J=8,11 Hz, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 3,35 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,86 - 3,92 (m, 2 H) 3,96 (d, J=6,59 Hz, 2 H) 4,73 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 7,50 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,59 (m, 1 H) 7,68 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 7,99 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,35 - 9,42 (m, 1 H). Exemplo 120: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001638] O Intermediário 5S (53 mg, 0,14 mmol), Intermediário VI (27 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) e HATU (76 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,47 min) para produzir o composto titular 40 mg (52% de rendimento).

[001639] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1,44 (m, 2 H) 1,61 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,67 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,39 - 2,47 (m, 2 H) 3,35 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,86 - 3,92 (m, 2 H) 3,97 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 5,25 - 5,35 (m, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 1 H) 7,55 - 7,58 (m, 1 H) 7,68 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,94 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,13 - 9,16 (m, 1 H). Exemplo 121: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida

[001640] O Intermediário 5T (150 mg, 0,42 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina di-hidrocloreto (105 mg, 0,5 mmol), TEA (0,09 mL, 0,63 mmol) e HATU (175 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em DMSO (4,2 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,31 min) para produzir o composto titular 38 mg (19% de rendimento).

[001641] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 2,03 (dd, J=10,65, 9,38 Hz, 2 H) 2,10 - 2,21 (m, 2 H) 2,44 (dt, J=8,24, 3,11 Hz, 2 H) 2,47 - 2,49 (m, 3 H) 2,62 - 2,76 (m, 1 H) 3,58 (dd, J=8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,68 (d, J=7,10 Hz, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 3 H) 3,98 - 4,13 (m, 2 H) 5,24 (s, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,97 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 9,09 (d, J=7,35 Hz, 1 H). Exemplo 122: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3- il)metil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida

[001642] Intermediário 5T (150 mg, 0,42 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3- il)metanamina hidrocloreto (93 mg, 0,58 mmol), TEA (0,09 mL, 0,63 mmol) e HATU (175 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,19 min) para produzir o composto titular 13 mg (6% de rendimento).

[001643] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (dd, J=13,31, 5,96 Hz, 1 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,47 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,64 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (dd, J=8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,67 (q, J=7,69 Hz, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 3 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,73 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 7,51 - 7,59 (m, 4 H) 7,68 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 9,39 (t, J=5,83 Hz, 1 H). Exemplo 123: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran- 3-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001644] O Intermediário 5T (150 mg, 0,42 mmol), Intermediário VI (104 mg, 0,46 mmol), TEA (0,09 mL, 0,63 mmol) e HATU (175 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em DMSO (4,2 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,42 min) para produzir o composto titular 100 mg (45% de rendimento).

[001645] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,02 (td, J=9,06, 1,90 Hz, 2 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,63 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (dd, J=8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,63 - 3,71 (m, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 3 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,53 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,16 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 124: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)benzamida

[001646] O Intermediário 5S (53 mg, 0,14 mmol), (1R)-1-(2- metilpiridin-5-il)etanamina (20 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) e HATU (76 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,28 min) para produzir o composto titular 21 mg (29% de rendimento).

[001647] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1,44 (m, 2 H) 1,55 (d, J=7,33 Hz, 3 H) 1,66 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,15 (s, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,35 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,85 - 3,92 (m, 2 H) 3,96 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 5,13 - 5,23 (m, 1 H) 7,48 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=2,40, 1,64 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 7,93 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,01 - 9,06 (m, 1 H). Exemplo 125: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida

[001648] O Intermediário 5U (50 mg, 0,14 mmol), (1R)-1-(2- metilpiridin-5-il)etanamina (20 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) e HATU (77 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,16 min) para produzir o composto titular 23 mg (34% de rendimento).

[001649] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 1,37 (dd, J=12,55, 4,18 Hz, 2 H) 1,55 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,65 - 1,76 (m, 2 H) 1,96 - 2,10 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,84 - 2,95 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J=11,15, 3,04 Hz, 2 H) 3,96 (d, J=6,34 Hz, 2 H) 5,17 (t, J=7,22 Hz, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,53 - 7,56 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,91 (t, J=1,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,04 (d, J=7,35 Hz, 1 H). Exemplo 126: N-[(1R)-1-(2-Metilpirimidin-5-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)- 1,3-tiazol-2-il]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida

[001650] O Intermediário 5V (70 mg, 0,19 mmol), (1R)-1-(2- metilpiridin-5-il)etanamina (27 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,78 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,23 min) para produzir o composto titular 11 mg (11% de rendimento).

[001651] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (d, J=6,84 Hz, 6 H) 1,37 (d, J=8,62 Hz, 2 H) 1,55 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,70 (d, J=10,65 Hz, 2 H) 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 2,57 - 2,60 (m, 3 H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,34 - 3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J=11,41, 2,28 Hz, 2 H) 3,96 (d, J=6,34 Hz, 2 H) 5,10 - 5,23 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 7,68 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,92 (t, J=1,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 8,99 - 9,09 (m, 1 H). Exemplo 127: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida

[001652] O Intermediário 5W (57 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etanamina di-hidrocloreto (37 mg, 0,17 mmol), TEA (0,03 mL, 0,24 mmol) e HATU (66 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em DMSO (1,6 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 27 mg do composto titular (36% de rendimento).

[001653] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 - 1,69 (m, 5 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 - 2,06 (m, 3 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 3,76 - 3,91 (m, 3 H) 4,76 (s, 1 H) 5,32 - 5,41 (m, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 7,68 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,12 (d, J=7,33 Hz, 1 H). Exemplo 128: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida

[001654] O Intermediário 5X (62 mg, 0,19 mmol), (1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etanamina di-hidrocloreto (43 mg, 0,21 mmol), TEA (0,04 mL, 0,28 mmol) e HATU (78 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em DMSO (1,9 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 12 mg do composto titular (14% de rendimento).

[001655] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 1,55 - 1,69 (m, 5 H) 2,00 (d, J=11,15 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,85 - 2,96 (m, 2 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 3,81 - 3,91 (m, 2 H) 4,76 (s, 1 H) 5,36 (t, J=7,22 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 7,67 (s, 1 H) 7,92 - 7,97 (m, 1 H) 9,13 (d, J=7,60 Hz, 1 H). Exemplo 129: 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001656] O Intermediário 5X (62 mg, 0,19 mmol), Intermediário VI (47 mg, 0,21 mmol), TEA (0,04 mL, 0,28 mmol) e HATU (78 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em DMSO (1,9 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 15 mg do composto titular (16% de rendimento).

[001657] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 1,57 - 1,68 (m, 5 H) 2,00 (dd, J=12,42, 2,53 Hz, 2 H) 2,90 (qd, J=7,48, 0,89 Hz, 2 H) 3,47 - 3,57 (m, 2 H) 3,81 - 3,90 (m, 2 H) 4,71 - 4,81 (m, 1 H) 5,29 (t, J=7,10 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 1 H) 7,68 (t, J=1,01 Hz, 1 H) 7,93 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,15 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 130: N-[(1R)-1-(2-Metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001658] O Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), (1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etanamina hidrocloreto (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 mL, 0,59 mmol) e HATU (1,79 g, 4,72 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,3 mL). A mistura da reação foi agitada a 60°C até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,98 min) para produzir o composto titular 87 mg (52% de rendimento).

[001659] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,77 - 3,93 (m, 4 H) 5,12 - 5,23 (m, 2 H) 7,48 (dd, J=2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,50 - 7,53 (m, 1 H) 7,65 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,91 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,05 (d, J=7,60 Hz, 1 H). Exemplo 131: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(6-metilpiridin-3- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida

[001660] O Intermediário 5N (375 mg, 1,15 mmol), (1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etanamina hidrocloreto (219 mg, 1,26 mmol), DIPEA (0,8 mL, 4,6 mmol) e HATU (612 mg, 1,61 mmol) foram dissolvidos em DMF (13,3 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi extraído três vezes com EE e evaporado até a secagem novamente. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,97 min) para produzir o composto titular 13 mg (2,5% de rendimento).

[001661] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 5,22 (s, 1 H) 7,37 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 3 H) 8,13 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,55 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 9,17 (d, J=7,58 Hz, 1 H). Exemplo 132: N-[1-(3-Cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001662] Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), (+/-) 1-(3-cloro-5- fluoropiridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 mL, 0,59 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,9 mL). A mistura da reação foi agitada a 60°C até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,28 min) para produzir o composto titular 95 mg (52% de rendimento) como uma mistura de dois diastereoisômeros.

[001663] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,20 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 5,54 (t, J=6,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=1,27 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J=1,44 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,62, 2,53 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,79 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 133: N-[(6-Metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001664] O Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), 1-(6-metilpiridazin- 3-il)metanamina hidrocloreto (88 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 mL, 0,59 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,3 mL). A mistura da reação foi agitada a 60°C até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 0,91 min) para produzir o composto titular 70 mg (42% de rendimento).

[001665] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (br. s., 1 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,61 (s, 3 H) 3,77 - 3,94 (m, 4 H) 4,73 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 5,16 - 5,23 (m, 1 H) 7,53 (dt, J=6,72, 2,09 Hz, 2 H) 7,57 (s, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,40 (t, J=5,83 Hz, 1 H). Exemplo 134: N-[1-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida

[001666] Intermediário 5C (120 mg, 0,39 mmol), (+/-) 1-(5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 mL, 0,59 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,3 mL). A mistura da reação foi agitada a 60°C até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (método 1, rt: 1,28 min) para produzir o composto titular 75 mg (41% de rendimento) como uma mistura de dois diastereoisômeros.

[001667] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 2,24 (s, 1 H) 3,77 - 3,93 (m, 4 H) 5,19 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 5,42 (s, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J=1,27 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=9,89, 2,03 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=7,10 Hz, 1 H). Exemplo 135: 3-(5-Ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]benzamida

[001668] O Intermediário 5T (150 mg, 0,42 mmol), (1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etanamina di-hidrocloreto (96 mg, 0,46 mmol), TEA (0,09 mL, 0,63 mmol) e HATU (175 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em DMSO (4,2 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por HPLC preparatório (método 2, rt: 1,24 min) para produzir o composto titular 57 mg (29% de rendimento).

[001669] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (d, J=7,10 Hz, 3 H) 1,71 (d, J=7,60 Hz, 1 H) 1,91 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,68 (d, J=6,84 Hz, 1 H) 3,58 (dd, J=8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 3 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 5,37 (t, J=7,22 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 7,68 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 7,97 (t, J=1,39 Hz, 1 H) 9,14 (d, J=7,60 Hz, 1 H). Exemplo 136: 3-(2-Metóxi-etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 3-Bromo-5-(2-metóxi-etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]benzamida

[001670] O Intermediário 5Y (5,12 g, 18,6 mmol), (1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etanamina di-hidrocloreto (5,08 g, 24,2 mmol), DIPEA (16,2 mL, 93 mmol) e HATU (7,78 g, 20,5 mmol) foram dissolvidos em DMF (25 mL) a 60°C. Água e EE foram adicionados, as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com água, secada (Na2SO4) e evaporada até a secagem. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 5,45 g do composto titular (74% de rendimento).

[001671] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,61 - 3,69 (m, 2 H) 4,13 - 4,20 (m, 2 H) 5,12 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,69 (s, 2 H) 8,95 (d, J=7,16 Hz, 1 H). 3-(2-Metóxi-etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida

[001672] 3-Bromo-5-(2-metóxi etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]benzamida (5,3 g, 13,4 mmol), bis(pinacolato)diborano (6,83 g, 26,9 mmol) e acetato de potássio (4,62 g, 47 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano e desgaseificação da mistura com nitrogênio durante 20 minutos em RT. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (984 mg, 1,34 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi desgaseificada por mais 5 minutos e, em seguida, foi agitada a 90 °C durante 16 horas. A mistura da reação foi particionada entre EE e água. A fase aquosa foi extraída novamente com EE, os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) produziu o composto titular (42% de rendimento). 3-(2-Metóxi-etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)benzamida

[001673] 3-(2-Metóxi etóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (150 mg, 0,34 mmol) e 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (91 mg, 0,51 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de K2CO3 1M (0,84 mL) e THF. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (42 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método 1) para produzir o composto titular 80 mg (57% de rendimento).

[001674] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,69 (dd, J=5,18, 3,67 Hz, 2 H) 4,19 - 4,25 (m, 2 H) 5,17 (t, J=7,16 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H) 7,64 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,05 (d, J=7,54 Hz, 1 H). Exemplo 137: tert-butil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato

[001675] A uma solução de 3-{[1-(tert-butóxicarbonil)piperidin-4-il]óxi}- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ácido benzoico (682 mg, 1,63 mmol), Intermediário VI (408 mg, 1,79 mmol) e DIPEA (1,14 mL, 6,52 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado T3P (1,43 mL, 2,44 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com DCM (6 mL) e lavada com bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (coluna de SiO2 pré-embalada eluindo com EtOAc) para produzir 130 g do composto titular (46% de rendimento) como um óleo incolor.

[001676] 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 8,93 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 6,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 5H), 1,46 (s, 9H).

[001677] LCMS (Método analítico D) Rt = 5.13, MS (ESIpos) m/z = 592 (M+H)+. Exemplo 138: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001678] A uma solução de tert-butil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- ({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato (100 mg, 0,169 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,13 mL, 1,69 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente até cessar a evolução gasosa. A mistura da reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi misturado em DCM e neutralizado com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir 72 g do composto titular (85% de rendimento) como um sólido branco.

[001679] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,95 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,37 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001680] LCMS (Método analítico D) Rt = 3.14, MS (ESIpos) m/z = 491 (M+H)+. Exemplo 139: 3-[(1-Metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001681] A 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida hidrocloreto (80 mg, 0,15 mmol) suspensa em DCE (1 mL) foi adicionado solução de formaldeído a 37% em água (0,045 mL, 0,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetóxi borohidreto de sódio (38 mg, 0,18 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. O LCMS (Método A) indicou o material inicial que não reagiu. A reação foi tratada novamente com solução a 37% de formaldeído (1 mL) e 3 gotas de ácido acético e agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetóxi borohidreto de sódio (38 mg, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada durante 8 h. LCMS (Método A) indicou uma conversão completa no produto. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o remanescente aquoso foi basificado no pH ~8-9 e extraído em EtOAc (2 mL). A fase orgânica foi separada, secada (em MgSO4), e purificada por HPLC preparatório (Método A) para produzir o composto titular 39,6 mg (52% de rendimento) como um pó branco.

[001682] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,93 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,34 - 2,25 (m, 5H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 0H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001683] LCMS (Método analítico D) Rt = 3.23, MS (ESIpos) m/z = 506 (M+H)+. Exemplo 140: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin- 4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001684] A uma solução agitada de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin 5-il]etil}benzamida (80 mg, 50% de pureza, 0,076 mmol) em DCE (1 mL) foi adicionada acetona (1 mL). Após agitação em RT durante 30 min, STAB (20 mg, 0,094 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por mais 4 h. LCMS (Método A) indicou ~20% de conversão. Uma porção adicional de acetona (1 mL) e STAB (20 mg, 0,094 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 16 h a 40° C. LCMS (Método A) indicou ~50% de conversão. A mistura da reação foi concentrada em vácuo e basificada com NaOH 10 M para formar um precipitado branco que foi extraído em EtOAc. A fase orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparatório (Método A) para produzir 20 mg do composto titular (49% de rendimento) como um pó marrom-claro.

[001685] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (dt, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[001686] LCMS (Método analítico D) Rt = 3.36, MS (ESIpos) m/z = 534 (M+H)+. Exemplo 141: 3-{[(3R)-1-Metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001687] Para uma solução de metil 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato (143 mg, 0,32 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio 1M (0,48 mL) e agitado durante 16 h em temperatura ambiente. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa foi acidificada para o pH 4 e, em seguida, concentrada até a secagem. O resíduo da reação, [Intermediário VI (88 mg, 0,39 mmol)] e DIPEA (0,23 mL, 1,29 mmol) foram combinados em DCM (1 mL) e T3P (50% em EtOAc, 0,14 mL, 0,48 mmol), foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (1 mL), lavada com salmoura (1 mL), secada (em Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo. A fase bruto foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 42 mg do composto titular (26% de rendimento) como um pó branco.

[001688] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,95 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 5H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001689] LCMS (Método analítico D) Rt = 3.16, MS (ESIpos) m/z = 492 (M+H)+. Exemplo 142: 3-{[(3S)-1-Metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001690] Ao metil 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il] oxi}-5-(-2-il-5-metil 1,3- tiazol)benzoato (64 mg, 0,19 mmol) em THF foi adicionado hidróxido de lítio 1 M (0,3 mL) e a solução resultante foi agitada em RT durante 4 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi acidificado com HCl 2M e concentrado até a secagem. O resíduo foi dissolvido em DCM e Intermediário VI (48 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,13 mL, 0,77 mmol) e HATU (110 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em RT durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (1 mL), lavada com água (1 mL) e secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. A fase bruto foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 23,9 mg do composto titular (25% de rendimento) como um sólido branco-sujo.

[001691] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ = 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,43 - 2,32 (m, 5H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001692] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,18 min, MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+. Exemplo 143: 3-[(1-Metilazetidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001693] Ao 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)benzoato (80 mg, 0,25 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado solução de hidróxido de lítio 1 M (0,37 mL) e a solução resultante foi agitada em RT durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi acidificado até o pH 5 com HCl 1 M e concentrado até a secagem. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL) e Intermediário VI (67 mg, 0,29 mmol), DIPEA (0,17 mL, 0,99 mmol) e HATU (140 mg, 0,37 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em RT durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM (1 mL), lavada com água (1 mL), secada (em MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (Método A) para produzir 41,3 mg do composto titular (35% de rendimento) como um pó branco.

[001694] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,69 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,52 (d, 3H), 3,11 - 3,18 (m, 2H), 3,78 - 3,85 (m, 2H), 4,82 (p, 1H), 5,34 (p, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,92 (s, 2H).

[001695] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,03 min, MS (ESIpos) m/z = 478 (M+H)+. Exemplo 144: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1S)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001696] O Intermediário 5D (540 mg, 1,98 mmol), (1S)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (415 mg, 2,17 mmol), TEA (0,41 mL, 2,96 mmol) e HATU (826 mg, 2,17 mmol) foram dissolvidos em DMSO (20 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 600 mg do composto titular (68% de rendimento).

[001697] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 3,64 (t, J=2,35 Hz, 1 H) 4,95 (d, J=2,26 Hz, 2 H) 5,30 (t, J=7,06 Hz, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,61 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,19 (d, J=7,16 Hz, 1 H). Exemplo 145: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001698] O Intermediário 5K (530 mg, 1,66 mmol), (1S)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (349 mg, 1,83 mmol), TEA (0,35 mL, 2,49 mmol) e HATU (694 mg, 1,83 mmol) foram dissolvidos em DMSO (17 mL). A mistura da reação foi agitada em RT até a conversão completa e foi evaporada até a secagem. O material cru remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente hexano/EE) para produzir 600 mg do composto titular (73% de rendimento).

[001699] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 - 1,70 (m, 5 H) 1,93 - 2,07 (m, 2 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 3,80 - 3,91 (m, 2 H) 4,69 - 4,82 (m, 1 H) 5,29 (t, J=7,06 Hz, 1 H) 7,51 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,64 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 7,91 (t, J=1,32 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,16 (d, J=7,16 Hz, 1 H).

[001700] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 1, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de HATU e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina apropriados.

[001701] O Intermediário 63 foi formado como uma mistura de dois trans-isômeros. A purificação quiral (Método 2) proporcionou o Exemplo 162 (trans-isômero 1) e Exemplo 163 (trans-isômero 2). Exemplo 162: Trans Isômero 1; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001702] Purificação Quiral (Método 2) em 189 mg do intermediário 63 produziu 72 mg do composto titular.

[001703] Análise quiral SFC (Método 2): 100% e.e. Rt = 1,25 min.

[001704] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,43 (qd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[001705] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,14 min, MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+. Exemplo 163: Trans Isômero 2; 3-{[3-hidróxibutan-2-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001706] Purificação Quiral (Método 2) em 189 mg do intermediário 63 produziu 77,2 mg do composto titular.

[001707] Análise quiral SFC (Método 2): 99,4% e.e. Rt = 1,42 min.

[001708] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 6,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,47 (qd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[001709] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,15 min, MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+.

[001710] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 7, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de T3P e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina apropriados. Exemplo 190: tert-Butil (3R)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato, como uma mistura de diastereoisômeros

[001711] A uma solução de Intermediário 5AF (200 mg, 0,44 mmol), Intermediário VI (121 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,231 mL, 1,33 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado T3P (solução a 50% em EtOAc, 0,198 mL, 0,66 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 16 h. A análise de LCMS indicou consumo incompleto do material inicial. Foi adicionado HATU (50 mg, 0,13 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 h, em seguida, foi diluída com DCM (1 mL) e lavada com água (1 mL). A fase orgânica foi secada em (MgSO4) filtrada e concentrada em pressão reduzida. A purificação por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc de 0 - 80% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada) produziu um óleo incolor que foi liofilizado para produzir 195 mg (71% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001712] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (s, 2H), 8,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 4,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,23 (m, 4H), 2,07 - 1,59 (m, 6H), 1,60 - 1,41 (m, 1H), 1,30 (d, J = 2,4 Hz, 9H).

[001713] LCMS (Método analítico F) Rt = 4,27 min, MS (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+.

[001714] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 190, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de T3P e HATU com os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina apropriados.

[001715] Os Exemplos 193 a 200 foram preparados com o uso de T3P e o ácido carboxílico e materiais iniciais de amina apropriados. As misturas isoméricas foram separadas pelos métodos apresentados nos isômeros individuais apresentados. Exemplo 193 (Enantiômero 1) e Exemplo 194 (Enantiômero 2): 3-(5- Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formado como uma mistura de 2 enantiômeros

[001716] O Intermediário 5F (40 mg, 0,14 mmol), 1-[5-(trifluorometil)- 1,3,4-il-tiadiazol-2]etanamina (38 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,69 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL). T3P (0,16 mL, 0,28 mmol, 50% em EtOAc) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 (2 mL) saturado e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 10 - 70% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré- embalada de 10 g) para produzir 31 mg (48% de rendimento) do composto titular como uma goma incolor.

[001717] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,88 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 2H), 4,78 (ddd, J = 7,4, 5,0, 2,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001718] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,37 min, MS (ESIpos): m/z = 471,1 (M+H)+. Exemplo 193: Enantiômero 1; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3- ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida

[001719] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 28,7 mg de Enantiômero 1 (Exemplo 193) e Enantiômero 2 (Exemplo 194) para produzir 8,9 mg do composto titular.

[001720] Análise quiral SFC (Método 3): 100% e.e. Rt = 2,21 min.

[001721] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,34 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001722] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,39 min, MS (ESIpos): m/z = 471,1 (M+H)+. Exemplo 194: Enantiômero 2; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3- ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida

[001723] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 28,7 mg de Enantiômero 1 (Exemplo 193) e Enantiômero 2 (Exemplo 194) para produzir 11,7 mg do composto titular.

[001724] Análise quiral SFC (Método 3): 99,2% e.e. Rt = 2,53 min.

[001725] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,37 - 5,31 (m, 1H), 5,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001726] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,40 min, MS (ESIpos): m/z = 471,0 (M+H)+. Exemplo 195 (Enantiômero 1) e Exemplo 196 (Enantiômero 2): 3-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-{1-[5- (trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formado como uma mistura de 2 enantiômeros

[001727] O Intermediário 5K (96 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)- 1,3,4-il-tiadiazol-2]etanamina (84 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,261 mL, 1,5 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 mL). T3P (0,35 mL, 0,6 mmol, 50% em EtOAc) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 (2 mL) saturado e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi triturado a com Et2O para produzir 112 mg (75% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001728] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (dq, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,82 (dtd, J = 12,4, 8,1, 3,6 Hz, 2H).

[001729] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,64 min, MS (ESIpos): m/z = 499,1 (M+H)+. Exemplo 195: Enantiômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida

[001730] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 112 mg de Enantiômero 1 (Exemplo 195) e Enantiômero 2 (Exemplo 196) para produzir 47,8 mg do composto titular.

[001731] Análise quiral SFC (Método 3): 100% e.e. Rt = 2,21 min.

[001732] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,84 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 2H).

[001733] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,62 min, MS (ESIpos): m/z = 499,1 (M+H)+. Exemplo 196: Enantiômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida

[001734] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 112 mg de Enantiômero 1 (Exemplo 195) e Enantiômero 2 (Exemplo 196) para produzir 49,6 mg do composto titular.

[001735] Análise quiral SFC (Método 3): 100% e.e. Rt = 2,70 min.

[001736] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,85 (s, 1H), 7,59 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,71 - 4,62 (m, 1H), 4,04 - 3,94 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 2H).

[001737] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,62 min, MS (ESIpos): m/z = 499,2 (M+H)+. Exemplo 197 (Diastereoisômero 1) e Exemplo 198 (Diastereoisômero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida, formado como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001738] O Intermediário 5B (92 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)- 1,3,4-il-tiadiazol-2]etanamina (84 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,261 mL, 1,5 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 mL). T3P (0,35 mL, 0,6 mmol, 50% em EtOAc) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 (2 mL) saturado e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 10 - 70% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 10 g) para produzir 86,1 mg (59% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001739] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,39 (q, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 3H), 3,92 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001740] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,49min, MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+. Exemplo 197: Diastereoisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida

[001741] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 86 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 197) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 198) para produzir 34,6 mg do composto titular.

[001742] Análise quiral SFC (Método 3): 100% e.e. Rt = 2,39 min.

[001743] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,87 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,10 - 5,06 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (td, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001744] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,49 min, MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+. Exemplo 198: Diastereoisômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida

[001745] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 86 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 197) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 198) para produzir 36,9 mg do composto titular.

[001746] Análise quiral SFC (Método 3): 99,8% e.e. Rt = 2,75 min.

[001747] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,87 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,81 - 5,69 (m, 1H), 5,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (td, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001748] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,49 min, MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+. Exemplo 199 (Diastereoisômero 1) e Exemplo 200 (Diastereoisômero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida, formado como uma mistura de 2 Diastereoisômeros

[001749] O Intermediário 5C (61 mg, 0,2 mmol), 1-[5-(trifluorometil)- 1,3,4-il-tiadiazol-2]etanamina (56 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,174 mL, 1 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 mL). T3P (0,234 mL, 0,4 mmol, 50% em EtOAc) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em RT durante 2h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 (2 mL) saturado e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 2 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 20 - 80% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 10 g) para produzir 41,1 mg (42% de rendimento) do composto titular como um sólido branco-sujo.

[001750] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,30 (td, J = 14,3, 8,3 Hz, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001751] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,43 min, MS (ESIpos): m/z = 485,95 (M+H)+. Exemplo 199: Diastereoisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida

[001752] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 41 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 199) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 200) para produzir 13,1 mg do composto titular.

[001753] Análise quiral SFC (Método 3): 100% e.e. Rt = 1,74 min.

[001754] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 (s, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,52 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,10 - 5,05 (m, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001755] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,45 min, MS (ESIpos): m/z = 485,05 (M+H)+. Exemplo 200: Diastereoisômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]etil}benzamida

[001756] A purificação quiral SFC (Método 3) foi realizada na mistura de 41 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 199) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 200) para produzir 16,1 mg do composto titular.

[001757] Análise quiral SFC (Método 3): 100% e.e. Rt = 2,81 min.

[001758] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[001759] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,45 min, MS (ESIpos): m/z = 485,0 (M+H)+. Exemplo 201: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)- 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[001760] A uma solução do Intermediário 41 (178 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,23 mL, 3,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 16 h. A reação foi finalizada com NaOH 1M (5 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL), e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (sílica gel, eluindo com heptanos-EtOAc, 1:4 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1). As frações contendo o produto foram concentradas e o resíduo foi liofilizado a partir MeCN/água para produzir 101,3 mg (69% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001761] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,53 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 - 1,65 (m, 2H).

[001762] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,02 min, MS (ESIpos): m/z = 492,2 (M+H)+.

[001763] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 201, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de TFA e os materiais iniciais apropriados de amina protegidos por N-Boc. Exemplo 205 (Diastereoisômero 1) e Exemplo 206 (Diastereoisômero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-ilóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formado como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001764] A uma solução do Exemplo 190 (189 mg, 0,32 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,25 mL, 3,19 mmol) e a mistura resultante agitada em RT durante 16 h. A mistura foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi misturado em água (1 mL) e basificado no pH 12 com solução de NaOH 10 M para produzir um precipitado branco. O precipitado foi dissolvido e extraído com EtOAc (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados em pressão reduzida para produzir 160 mg (rendimento quantitativo) do composto titular como um pó branco.

[001765] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 30,0, 8,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (ddt, J = 13,1, 9,3, 5,1 Hz, 1H). Exemplo 205: Diastereoisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (piperidin-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001766] A purificação quiral HPLC (Método 4) foi realizada na mistura de 60 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 205) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 206) para produzir 24,6 mg do composto titular.

[001767] Análise quiral HPLC (Método 4): 100% e.e. Rt = 10,2 min.

[001768] 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9,18 (d, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,91 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,48 (tt, 1H), 3,18 - 3,11 (m, 1H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 5H).

[001769] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,08 min, MS (ESIpos): m/z = 492 (MH)+. Exemplo 206: Diastereoisômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (piperidin-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001770] A purificação quiral HPLC (Método 4) foi realizada na mistura de 60 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 205) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 206) para produzir 24,6 mg do composto titular.

[001771] Análise quiral HPLC (Método 4): 96% e.e. Rt = 12,4 min.

[001772] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,42 (dt, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,41 (m, 5H).

[001773] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,08 min, MS (ESIpos): m/z = 492 (MH)+.

[001774] O Intermediário 67 foi formado como um uma mistura de dois cis-isômeros. A purificação quiral SFC (Método 5) proporcionou o Exemplo 207 (cis-isômero 1) e o Exemplo 208 (Cis-isômero 2). Exemplo 207: Cis Isômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001775] Purificação Quiral SFC (Método 5) em 46,9 mg do intermediário 67 produziu 15,3 mg do composto titular.

[001776] Análise quiral SFC (Método 2): 99,6% e.e. Rt = 1,66 min.

[001777] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,47 (ddd, J = 15,5, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 2,80 (td, J = 12,6, 2,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,68 - 1,60 (m, 3H).

[001778] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,69 min, MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+. Exemplo 208: Cis Isômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001779] Purificação Quiral (Método 5) em 46,9 mg do intermediário 67 produziu 14,1 mg do composto titular.

[001780] Análise quiral SFC (Método 5): 99,6% e.e. Rt = 1,87 min.

[001781] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 1H), 3,32 - 3,19 (m, 2H), 2,78 (td, J = 12,6, 2,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 3H).

[001782] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,70 min, MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+. Exemplo 209: 3-{[2-metil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001783] O Intermediário 74 (30 mg, 0,06 mmol), formaldeído (37% em água) (22,32 uL, 0,3 mmol) e ácido acético (5,12 ul, 0,09 mmol) foram combinados em MeOH (2 mL) e STAB (37,88 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado em NaHCO3 saturado (5 mL) e extraído com DCM (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água e secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) e liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 13,7 mg (44% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001784] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 1,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 13,8 Hz, 1H).

[001785] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,21 min, MS (ESIpos): m/z = 518,1 (M+H)+.

[001786] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 220/221, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de STAB e os materiais iniciais apropriados de amina. Exemplo 220 (Diastereoisômero 1) e Exemplo 221 (Diastereoisômero 2): 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formado como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001787] Intermediário 40 (93 mg, 0,189 mmol), solução de formaldeído a 37% em água (0,07 mL, 0,946 mmol) e ácido acético (0,02 mL, 0,378 mmol) foram combinados em metanol (1 mL) e STAB (60 mg, 0,28 mmol), foi adicionado em porções. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h antes de concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em água (1 mL) e basificado para o pH 5 com solução de hidróxido de sódio 10 M e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, evaporada em pressão reduzida e liofilizada para produzir 59 mg (62% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001788] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 30,0, 8,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (ddt, J = 13,1, 9,3, 5,1 Hz, 1H). Exemplo 220: Diastereoisômero 1; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001789] A purificação quiral SFC (Método 6) na mistura de 56 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 220) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 221) produziu 29 mg do composto titular.

[001790] Análise quiral SFC (Método 6): 99,8% e.e. Rt = 2,01 min.

[001791] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 6,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,54 (dt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,29 (s, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,63 (dd, J = 10,6, 5,5 Hz, 2H).

[001792] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,16 min, MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+. Exemplo 221: Diastereoisômero 2; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001793] A purificação quiral SFC (Método 6) na mistura de 56 mg de Diastereoisômero 1 (Exemplo 220) e Diastereoisômero 2 (Exemplo 221) produziu 20,1 mg do composto titular.

[001794] Análise quiral SFC (Método 6): 95,1% e.e. Rt = 2,19 min.

[001795] 1H NMR (250 MHz, MeOD): δ 9,01 (s, 2H), 7,91 (t, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 5,34 (q, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,67 - 2,29 (m, 9H), 2,06 - 1,82 (m, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 5H).

[001796] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,15 min, MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+. Exemplo 222 (Cis Isômero 1) e Exemplo 223 (Cis Isômero 2): 3-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formado como uma mistura de cis isômeros

[001797] Intermediário 67 (50 mg, 0,09 mmol), solução de formaldeído a 37 % em água (33 uL, 0,45 mmol) e ácido acético (5 ul) foram combinados em metanol (3 mL) e STAB (57 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2h. O LCMS mostrou conversão incompleta. A mistura da reação foi tratada novamente com solução de formaldeído a 37% em água (33 uL, 0,45 mmol) e STAB (57 mg, 0,27 mmol) e agitado durante mais 1 h. A reação necessitou de mais cinco re-tratamentos para conduzir à conclusão. A mistura da reação crua foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em solução saturada de NaHCO3 (2 mL) e extraída com DCM (3 x 2 mL) A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, concentrada em pressão reduzida e liofilizada a partir de MeCN/água para produzir 46,6 mg (86% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001798] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,39 (dq, J = 9,9, 4,8, 4,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001799] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,31 min, MS (ESIpos): m/z = 574,1 (M+H)+. Exemplo 222: Cis Isômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001800] A purificação quiral SFC (Método 7) na mistura de 43,9 mg de Cis-isômero 1 (Exemplo 222) e Cis-isômero 2 (Exemplo 223) produziu 11,7 mg do composto titular. Análise quiral SFC (Método 7): 98,2% e.e. Rt = 1,51 min.

[001801] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,49 - 4,35 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,56 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001802] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,26 min, MS (ESIpos): m/z = 574 (M+H)+. Exemplo 223: Cis Isômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001803] A purificação quiral SFC (Método 7) na mistura de 43,9 mg de Cis-isômero 1 (Exemplo 222) e Cis-isômero 2 (Exemplo 223) produziu 9,5 mg do composto titular.

[001804] Análise quiral SFC (Método 7): 98,6% e.e. Rt = 1,76 min.

[001805] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,40 (dt, J = 10,5, 5,9 Hz, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,82 - 2,68 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,80 (p, J = 12,4 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001806] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,27 min, MS (ESIpos): m/z = 574 (M+H)+. Exemplo 224: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin- 4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida

[001807] O Exemplo 201 (50 mg, 0,1 mmol) em DCE (1 mL), acetona (1 mL) e ácido acético (50 uL) foi agitado em TA durante 30 min. Foi adicionado STAB (65 mg, 0,3 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi tratada novamente com acetona (1 mL) e STAB (65 mg, 0,3 mmol) e agitada durante a noite. A reação foi novamente re-tratada com acetona (3 mL) e STAB (130 mg, 0,6 mmol) e agitada se durante 4 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado em NaHCO3 saturado (5 mL) e extraído com DCM (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O composto foi liofilizado a partir de acetonitrila/água para produzir 48,0 mg (88% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001808] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,82 (d, J=8,7, 1H), 7,74 (d, J=8,7, 1H), 7,57 (dd, J=2,3, 1,5, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,2, 1H), 7,41 (dd, J=2,3, 1,6, 1H), 5,64 - 5,55 (m, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 3H), 2,53 (d, J=1,1, 3H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,76 (d, J=7,0, 3H), 1,07 (d, J=6,5, 6H).

[001809] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,22 min, MS (ESIpos): m/z = 534,2 (M+H)+.

[001810] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 224, o seguinte exemplo foi preparado com o uso de STAB e os materiais iniciais de cetona e amina apropriados. Exemplo 226: Metil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato

[001811] A uma solução do Exemplo 138 (60 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,61 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado carbonocloridrato de metila (0,028 mL, 0,37 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 3 h. A solução foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia Biotage Isolera™ (em coluna KP-SiO2 pré-embalada, eluindo com heptano-EtOAc). O material purificado foi liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 53 mg (79% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001812] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,62 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 5H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001813] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,53, MS (ESIpos) m/z = 550 (M+H)+. Exemplo 227: Etil 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato

[001814] A uma solução do Exemplo 138 (60 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,61 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado carbonocloridrato de etila (0,035 mL, 0,37 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 3 h. A solução foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia Biotage Isolera™ (em coluna KP-SiO2 pré-embalada, eluindo com heptano-EtOAc). O material purificado foi liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 53 mg (79% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001815] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[001816] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,70, MS (ESIpos) m/z = 564 (M+H)+. Exemplo 228: Etil (3S)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]pirrolidina-1- carboxilato

[001817] A uma solução do Exemplo 203 (40 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (73 μL, 0,42 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado carbonocloridrato de etila (24 μL, 0,25 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 3 h. A solução foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia Biotage Isolera™ (em coluna KP-SiO2 pré-embalada, eluindo com heptano- EtOAc, 3:2 a 0:1). O material purificado foi liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 32,5 mg (71% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001818] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,95 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,44 - 5,25 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).

[001819] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,52 min, MS (ESIpos): m/z = 550,15 (M+H)+. Exemplo 229: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)azetidin-3- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001820] Uma solução do Intermediário 35 (20 mg, 0,043 mmol), 2- bromopropano (6,1 uL, 0,065 mmol) e carbonato de potássio (11,9 mg, 0,086 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 60°C durante 10 min. e, em seguida, a 100°C durante 30 minutos. A reação foi re-tratada com 2-bromopropano excedente (~50 L) e aquecida a 100°C durante 2h. A mistura da reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por TLC prep, por eluição com NH3 a 1% em MeOH a 5% em DCM. O material foi liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 12,9 mg (59% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001821] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

[001822] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,34 min, MS (ESIpos): m/z = 506,1 (M+H)+.

[001823] O Intermediário 93 foi formado como uma mistura de cis- isômeros. A purificação quiral SFC (Método 10) proporcionou o Exemplo 230 (cis-isômero 1) e o Exemplo 231 (Cis-isômero 2). Exemplo 230: Cis Isômero 1; 3-[(-3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida

[001824] Purificação Quiral SFC (Método 10) em 243 mg do intermediário 93 produziu 45,8 mg do composto titular como um pó branco.

[001825] Análise quiral SFC (Método 10): 100% e.e. Rt = 1,59 min.

[001826] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,27 (d, J=7,0, 1H), 8,24 (d, J=8,8, 1H), 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,64 (d, J=1,2, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 5,54 - 5,41 (m, 1H), 4,85 (d, J=4,7, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 3H), 1,65 (d, J=7,2, 3H), 1,21 (d, J=6,2, 3H), 1,12 (d, J=6,4, 3H).

[001827] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,11 min, MS (ESIpos): m/z = 481,1 (M+H)+. Exemplo 231: Cis Isômero 2; 3-[(-3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]etil}benzamida

[001828] Purificação Quiral SFC (Método 10) em 243 mg do intermediário 93 produziu 43,8 mg do composto titular como um pó branco.

[001829] Análise quiral SFC (Método 10): 100% e.e. Rt = 2,51 min.

[001830] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,27 (d, J=7,0, 1H), 8,24 (d, J=8,8, 1H), 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,64 (d, J=1,2, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 5,52 - 5,45 (m, 1H), 4,84 (d, J=4,8, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 3H), 1,65 (d, J=7,2, 3H), 1,22 (d, J=6,2, 3H), 1,11 (d, J=6,4, 3H).

[001831] LCMS (Método analítico F) Rt = 3,10 min, MS (ESIpos): m/z = 481,1 (M+H)+. Exemplo 232: 3-[(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001832] Uma mistura do intermediário 5AZ (158 mg, 430 μmol), Intermediário VI (103 mg, 451 μmol), HATU (229 mg, 602 μmol) e DIPEA (300 μl, 1,7 mmol) em DMF (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa. A mistura da reação foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e o material restante foi purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir 90 mg (39% de rendimento) do composto titular.

[001833] LCMS (método 1): rt: 1,14 min, MS ES+ m/z = 541 (M+H)+.

[001834] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (d, 3 H) 2,25 (d, 4 H) 3,08 - 3,32 (m, 4 H) 4,93 (br, s., 1 H) 5,30 (t, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 9,05 - 9,25 (m, 3 H).

[001835] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 232 os seguintes derivados foram preparados: Exemplo 329: 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros

[001836] O Exemplo 329 (69 mg) foi preparado a partir do Intermediário 5BX em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 232.

[001837] LCMS (método 1): rt: 1,30 min, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.

[001838] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 - 1,32 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,74 (m, 1 H) 1,93 (m, 3 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 5,20 - 5,40 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,06 - 9,23 (m, 3 H).

[001839] O Exemplo 329 (54,5 mg, 108 umol) foi separado em dois diastereoisômeros por HPLC quiral preparatório (Método A, 54,5 mg em 2,5 mL de etanol) para produzir o Exemplo 330 (diastereoisômero 1, 16 mg, rt: 5,6-7,4 min) e Exemplo 331 (Diastereoisômero 2, 16 mg, rt: 8,0-10,1 min). Exemplo 330 Diastereoisômero 1; 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001840] HPLC quiral analítico, método A, rt: 2,61 min.

[001841] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,75 (m, 1 H) (m, 3 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 3,95 (d, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,07 - 9,23 (m, 3 H). Exemplo 331 Diastereoisômero 2; 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001842] HPLC quiral analítico, método A, rt: 3,16 min.

[001843] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ππμ] 1,28 (α, 3 H) 1,61 (δ, 3 H) 1,65 - 1,77 (μ, 1 H) 1,93 (μ, 3 H) 3,70 - 3,8 6 (μ, 2 H) 3,95 (α, 2 H) 5,30 (μ, 1 H) 7,55 (μ, 2 H) 7,64 (δ, 1 H) 7,92 (T, 1 H) 9,05 - 9,24 (μ, 3 H). Exemplo 332 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros

[001844] O Exemplo 332 (1070 mg) foi preparado a partir do Intermediário 5BY em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 232.

[001845] LCMS (método 1): rt: 1,32 min, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.

[001846] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (s, 3 H) 1,55 - 1,74 (m, 4 H) 1,93 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,47 - 7,71 (m, 3 H) 7,92 (t, 1 H) 9,07 - 9,25 (m, 3 H).

[001847] O Exemplo 332 (1000 mg, 1,97 mmol) foi separado em dois diastereoisômeros por HPLC quiral preparatório (método B, 1000 mg em 7 mL de DCM/metanol (1:1)) para produzir o Exemplo 333 (Diastereoisômero 1, 294 mg, rt: 6,0-8,0 min) e Exemplo 334 (Diastereoisômero 2, 276 mg, rt: 9,0-10,0 min). Exemplo 333 Diastereoisômero 1; 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001848] HPLC quiral analítico, método B, rt: 2,89 min.

[001849] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ππμ] 1,21 (α, 3 H) 1,61 (μ, 4 H) 1,88 - 2,03 (μ, 1 H) 3,39 (δ, 1 H) 3,71 (δ, 1 H) 3,81 (xδ, 2 H) 3,96 (α, 2 H) 5,30 (μ, 1 H) 7,48 - 7,60 (μ, 2 H) 7,64 (δ, 1 H) 7,92 (x, 1 H) 9,04 - 9,24 (μ, 3 H). Exemplo 334 Diastereoisômero 2; 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3- il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001850] HPLC quiral analítico, método B, rt: 4,26 min.

[001851] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (s, 3 H) 1,51 - 1,74 (m, 4 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,80 (td, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,06 - 9,25 (m, 3 H). Exemplo 335 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros

[001852] O Exemplo 335 (760 mg) foi preparado a partir do Intermediário 5BZ em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 232.

[001853] LCMS (método 1): rt: 1,09 min, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.

[001854] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (d, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,18 - 2,43 (m, 2 H) 2,82 (s, 3 H) 3,37 - 3,51 (m, 1 H) 3,60 - 3,75 (m, 1 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,20 - 5,36 (m, 1 H) 7,52 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,04 - 9,23 (m, 3 H).

[001855] O Exemplo 335 (700 mg, 1,35 mmol) foi separado em dois diastereoisômeros por HPLC quiral preparatório (método E, 700 mg em 6 mL de DCM/metanol (1:1)) para produzir o Exemplo 336 (Diastereoisômero 1, 150 mg, rt: 7,00-9,00 min) e Exemplo 337 (Diastereoisômero 2, 140 mg, rt: 10,00-12,60 min). Exemplo 336 Diastereoisômero 1; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3- il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001856] HPLC quiral analítico, método E, rt: 2,11 min.

[001857] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,21 - 2,32 (m, 1 H) 2,33 - 2,43 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 3,39 - 3,50 (m, 1 H) 3,64 - 3,75 (m, 1 H) 5,05 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,56 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (s, 1 H) 9,06 - 9,23 (m, 3 H).

[001858] Exemplo 337 Diastereoisômero 2; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin- 3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001859] HPLC quiral analítico, método E, rt: 2,88 min.

[001860] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) [ππμ] 1,61 (δ, 3 H) 2,01 - 2,14 (μ, 2 H) 2,21 - 2,30 (μ, 1 H) 2,33 - 2,42 (μ, 1 H) 2,82 (α, 3 H) 3,37 - 3,49 (μ, 1 H) 3,63 - 3,74 (μ, 1 H) 4,95 - 5,12 (μ, 1 H) 5,22 - 5,37 (μ, 1 H) 7,55 - 7,71 (μ, 3 H) 7,94 (T, 1 H) 9,12 (α, 3 H). Exemplo 338 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de cis isômeros

[001861] O Exemplo 338 (154 mg) foi preparado a partir do Intermediário 5CB em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 232.

[001862] LCMS (método 1): rt: 1,18 min, MS ES+ m/z = 481 (M+H)+.

[001863] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (d, 3 H) 1,21 (dd, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 3,68 - 3,86 (m, 1 H) 4,34 - 4,48 (m, 1 H) 4,87 (dd, 1 H) 5,20 - 5,38 (m, 1 H) 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 9,06 - 9,22 (m, 3 H).

[001864] O Exemplo 338 (646 mg, 1,34 mmol) foi separado em dois diastereoisômeros por HPLC quiral preparatório (método D, 646 mg em 5 mL de DCM/metanol (1:1)) para produzir o Exemplo 339 (Cis-isômero 1, 197 mg, rt: 9,7-10,8 min) e Exemplo 340 (Cis-Isômero 2, 198 mg, rt: 11,7-13,4 min). Exemplo 339 Cis Isômero 1; 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001865] HPLC quiral analítico, método D, rt: 5,73 min.

[001866] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,09 - 1,12 (m, 6 H) 1,21 (d, 3 H) 1,61 (d, J=7,35 Hz, 3 H) 3,69 - 3,85 (m, 1 H) 4,43 (m, 1 H) 4,86 (d, 1 H) 5,29 (m, 1 H) 7,47 - 7,58 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (t, 1 H) 9,05 - 9,22 (m, 3 H). Exemplo 340 Cis Isômero 2; 3-[(3-hidróxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001867] HPLC quiral analítico, método D, rt: 6,97 min.

[001868] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ππμ] 1,09 - 1,14 (μ, 3 H) 1,20 (δ, 3 H) 1,61 (δ, 3 H) 3,64 - 3,87 (μ, 1 H) 4,3 3 - 4,50 (μ, 1 H) 4,87 (δ, 1 H) 5,18 - 5,38 (μ, 1 H) 7,53 (μ, 2 H) 7,64 (δ, 1 H) 7,89 (T1 H) 9,05 - 9,24 (μ, 3 H). Exemplo 341

[001869] 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois estereoisômeros

[001870] Uma mistura do Intermediário 109 (100 mg, 187 umol), formaldeído (140 uL, solução a 37%, 1,9 mmol), ácido acético (107 ul, 100%, 1,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada à RT durante 30 min. Foi adicionado triacetoxi borohidreto de sódio (113 mg, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 17 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 57 mg (55% de rendimento) do composto titular.

[001871] LCMS (método 1): rt: 0,92 min, MS ES+ m/z = 548 (M+H)+.

[001872] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, 6 H) 1,91 (br. s., 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,16 (s, 6 H) 2,55 - 2,64 (m, 2 H) 2,71 - 2,86 (m, 2 H) 2,96 - 3,09 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 3,90 - 4,05 (m, 4 H) 4,58 - 4,69 (m, 1 H) 4,71 - 4,85 (m, 1 H) 5,20 - 5,37 (m, 2 H) 7,51 - 7,69 (m, 6 H) 7,94 (s, 2 H) 9,12 (s, 4 H) 9,17 - 9,25 (m, 2 H).

[001873] O Exemplo 341 (281 mg, 0,51 mmol) foi separado em dois estereoisômeros por HPLC quiral preparatório (método F, 281 mg em 4 mL de DMSO) para produzir o Exemplo 342 (estereoisômero 1, 125 mg, rt: 7,0-8,0 min) e Exemplo 343 (estereoisômero 2, 100 mg, rt: 9,0-11,0 min). Exemplo 342 Estereoisômero 1; 3-[(7-metil-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001874] HPLC analítico, método F, rt: 2,38 min.

[001875] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, 3 H) 1,91 (br. s., 2 H) 2,17 (s, 3 H) 3,05 (d, 2 H) 3,65 (d, 2 H) 3,98 (d, 2 H) 4,63 (br. s., 1 H) 5,29 (m, 1 H) 7,51 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,19 (d, 1 H). Exemplo 343 Estereoisômero 2; 3-[(7-metil-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001876] HPLC analítico, método F, rt: 2,89 min.

[001877] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (d, 3 H) 2,00 (br. s., 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,54 - 2,64 (m, 2 H) 2,69 - 2,82 (m, 2 H) 3,80 (m, 2 H) 3,95 (m, 2 H) 4,77 (br. s., 1 H) 5,21 - 5,38 (m, 1 H) 7,49 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,17 - 9,26 (m, 1 H). Exemplo 344 3-[(7-isopropil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de dois estereoisômeros

[001878] Exemplo 344 (66,7 mg) foi preparado a partir do Intermediário 109 (100 mg, 187 umol) em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 341.

[001879] LCMS (método 1): rt: 0,95 min, MS ES+ m/z = 576 (M+H)+.

[001880] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (m, 12 H) 1,61 (d, 6 H) 1,92 (br. s., 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,60 - 2,78 (m, 6 H) 2,93 - 3,08 (m, 2 H) 3,62 (m, 2 H) 3,80 (m, 2 H) 3,91 (m, 4 H) 4,54 - 4,67 (m, 1 H) 4,71 - 4,84 (m, 1 H) 5,29 (m, 2 H) 7,50 - 7,67 (m, 6 H) 7,93 (s, 2 H) 9,12 (s, 4 H) 9,17 - 9,30 (m, 2 H). Exemplo 345 metil 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxilato, como uma mistura de dois estereoisômeros

[001881] A uma mistura do Intermediário 109 (100 mg, 187 μmol) e DIPEA (160 ul, 940 umol) em DCM (4,6 mL) foi adicionado carbonocloridrato de metila (43 uL, 560 umol), e a mistura foi agitada em RT durante 17 h. Água e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 75 mg (68% de rendimento) do composto titular.

[001882] LCMS (método 1): rt: 1,20 min, MS ES+ m/z = 592 (M+H)+.

[001883] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, 6 H) 1,81 - 1,95 (m, 2 H) 1,99 (m, 2 H) 3,21 - 3,32 (m, 2 H) 3,35 - 3,46 (m, 2 H) 3,58 (d, 6 H) 3,64 - 3,81 (m, 4 H) 3,97 (m, 6 H) 4,16 - 4,43 (m, 2 H) 4,84 - 4,99 (m, 2 H) 5,21 - 5,37 (m, 2 H) 7,54 - 7,72 (m, 6 H) 7,95 (d, 2 H). Exemplo 346: Tert-butil (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil} morfolina-4-carboxilato

[001884] A uma solução de Intermediário 5CE (28,21 g, 45,4 mmol), Intermediário VI (11,4 g, 50,0 mmol) e DIPEA (31,6 mL, 181,8 mmol) em acetato de etila (400 mL) foi adicionado T3P (32 mL, 54,5 mmol). A mistura da reação foi agitada em RT durante 15 h. Além disso, o Intermediário VI (1 g, 4,55 mmol), DIPEA (3 mL, 17,7 mmol) e T3P (4 mL, 6,82 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada em RT durante 1 h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com EtOAc 0 - 100% em heptano em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada) para produzir 14,8 g (49% de rendimento) do composto titular como uma espuma branca.

[001885] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 6,79 (br s, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 4,15 - 3,76 (m, 6H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,07 - 2,77 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).

[001886] LCMS (Método analítico F) Rt = 4,02 min, MS (ESIpos): m/z = 608 (M+H)+. Exemplo 347: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001887] A uma solução do Exemplo 346 (14,7 g, 22,3 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado TFA (17,1 mL). A solução resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi basificada com hidróxido de sódio 2M (100 mL) e depois com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio no pH 8. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com mais DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 10,5 g (93% de rendimento) do composto titular como sólido amarelo- claro. A amostra em volume foi usada para preparar o Exemplo 348 sem purificação adicional.

[001888] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,96 (s, 2H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,45 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 5,42 - 5,32 (m, 1H), 4,14 - 3,53 (m, 6H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 2,49 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001889] LCMS (Método A) Rt = 1,04 min, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.

[001890] Uma alíquota do Exemplo 347 (150 mg) foi ainda purificada por cromatografia SCX eluindo com metanol e, em seguida, amônia 7N em metanol. As frações relevantes foram concentradas em pressão reduzida e depois liofilizadas a partir de acetonitrila/água para produzir 145 mg do composto titular por perfis e análise quiral.

[001891] Análise quiral HPLC (Método 11): 99,3% e.e. Rt = 10,51 min.

[001892] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,94 - 7,80 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,47 - 5,27 (m, 1H), 4,16 - 3,64 (m, 5H), 3,13 - 2,69 (m, 4H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001893] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,16 min, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+. Exemplo 348: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001894] O Exemplo 347 (10,3 g, 19,3 mmol), formaldeído (7,2 mL, solução a 37% em água, 96,4 mmol) e ácido acético (1,10 mL) foram combinados em metanol (250 mL) e STAB (3,12 g, 57,8 mmol) foi adicionado em porções. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em solução saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraído com DCM (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi secada em (MgSO4) filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por meio de cromatografia Biotage Isolera™ (eluindo com MeOh a 0-10% em DCM em uma coluna de KP-SiO2 pré-embalada de 340 g). As frações relevantes foram concentradas e, em seguida, liofilizada a partir de acetonitrila/água para produzir 6,75 g (67% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001895] Análise quiral HPLC (Método 12): 100% e.e. Rt = 5,09 min.

[001896] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,29 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001897] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,15 min, MS (ESIpos) m/z = 522 (M+H)+. Exemplo 349: Tert-butil (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil} morfolina-4-carboxilato

[001898] O Intermediário 5CD (800 mg, 1,84 mmol), o Intermediário VI (460 mg, 2,02 mmol) e o DIPEA (0,96 mL, 5,51 mmol) foram combinados em DCM (7 mL) e HATU (1050 mg, 2,76 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, foi diluída com DCM e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM, e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com MeOH 0 - 10% em DCM em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 50 g) para produzir 1,6 g (100% de rendimento) do composto titular como um óleo viscoso incolor.

[001899] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,45 - 5,30 (m, 1H), 4,21 - 3,49 (m, 10H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H).

[001900] LC-MS (Método A) Rt = 1,32 min, MS (ESIpos) m/z =608 (M+H)+. Exemplo 350: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001901] A uma solução do Exemplo 349 (1,6 g, 1,98 mmol) em DCM (16 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 h em RT e, em seguida, neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com mais DCM. Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 0,87 g (87% de rendimento) do composto titular como um sólido amarelo-claro.

[001902] Análise quiral HPLC (Método 11): 100% e.e. Rt = 9,04 min.

[001903] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 11,9, 10,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001904] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,14 min, MS (ESIpos) m/z = 508 (M+H)+. Exemplo 351: 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001905] O Exemplo 350 (238 mg, 0,47 mmol), formaldeído (solução aquosa a 37%, 0,07 mL, 0,94 mmol) e ácido acético (0,03 mL, 0,47 mmol) em DCE (3 mL) foram agitados durante 15 minutos antes da adição de STAB (149 mg, 0,70 mmol) em porções. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, foi diluída com DCM e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório com pH elevado (Método A) para produzir 144 mg (59% de rendimento) do composto titular, que foi liofilizado em um pó branco.

[001906] Análise quiral HPLC (Método 12): 92,4% e.e. Rt = 4,5 min.

[001907] 1H NMR (250 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,43 - 5,30 (m, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,10 - 2,75 (m, 4H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001908] LC-MS (Método A) Rt = 2,06 min, MS (ESIpos) 522 (M+H)+.

[001909] Os Exemplos 347 e 350 podem ser preparado como uma mistura de diastereoisômeros (Exemplo 352) e subsequentemente separados por Purificação quiral HPLC (Método 11). Exemplo 352: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formado como uma mistura do Exemplo 347 (Diastereoisômero 1) e Exemplo 350 (Diastereoisômero 2)

[001910] A uma solução do Intermediário 114 (197 mg, 0,30 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,0 mmol) e a reação foi agitada em RT durante a noite. A mistura da reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 177,0 mg (100% de rendimento) do composto titular como uma espuma.

[001911] 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,91 - 8,87 (m, 2H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 3H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 3,19 - 3,01 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 3H), 1,66 - 1,62 (m, 3H).

[001912] LC-MS (Método A) Rt = 0,98 min, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+. Exemplo 347: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001913] A purificação quiral HPLC (Método 11) foi realizada em 60 mg da mistura do Exemplo 352 para produzir 22 mg do composto titular.

[001914] Análise quiral HPLC (Método 11): 95,4% e.e. Rt = 10,81 min.

[001915] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,92 (s, 2H), 7,85 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,29 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 3H), 3,96 - 3,91 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001916] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,08 min, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+. Exemplo 350: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001917] A purificação quiral HPLC (Método 11) foi realizada em 60 mg da mistura do Exemplo 352 para produzir 13,8 mg do composto titular.

[001918] Análise quiral HPLC (Método 11): 100% e.e. Rt = 9,39 min.

[001919] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 4H), 4,00 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,97 - 2,83 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 11,9, 10,5 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001920] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,08 min, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.

[001921] Os Exemplos 348 e 351 podem ser preparado como uma mistura de diastereoisômeros (Exemplo 353) e subsequentemente separados por Purificação quiral HPLC (Método 12). Exemplo 353: 3-{[4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formado como uma mistura do Exemplo 348 (Diastereoisômero 2) e Exemplo 351 (Diastereoisômero 1)

[001922] A mistura dos Exemplos 347 e 350 (94,4 mg, 0,19 mmol), formaldeído (solução a 37% em água, 70 uL, 0,93 mmol) e ácido acético (100 μL) foi combinada em metanol (2 mL) e STAB (118 mg, 0,56 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h sendo concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em solução saturada de NaHCO3 (5 mL) e depois extraído com DCM (3 x 5 mL). A fase orgânica combinada foi secada em (MgSO4) filtrada e concentrada em pressão reduzida. O composto foi liofilizado a partir de acetonitrila/água para produzir 78,7 mg (81% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001923] 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,93 (s, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001924] LC-MS (Método analítico D) Rt = 3,17 min, MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+. Exemplo 348: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001925] A purificação quiral HPLC (Método 12) foi realizada em 52,4 mg da mistura do Exemplo 353 para produzir 22,9 mg (44% de rendimento) do composto titular.

[001926] Análise quiral HPLC (Método 11): 96,4% e.e. Rt = 5,15 min.

[001927] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001928] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,11 min, MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+. Exemplo 351: 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001929] A purificação quiral HPLC (Método 12) foi realizada em 52,4 mg da mistura do Exemplo 353 para produzir 21,6 mg (41% de rendimento) do composto titular.

[001930] Análise quiral HPLC (Método 11): 100% e.e. Rt = 4,58 min.

[001931] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,16 - 4,01 (m, 3H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,81 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001932] LCMS (Método analítico D) Rt = 3,31 min, MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+.

[001933] O Intermediário 132 foi formado como uma mistura de dois diastereoisômeros. A purificação quiral SFC (Método 13) proporcionou o diastereoisômero 1 (Exemplo 354) e o diastereoisômero 2 (Exemplo 355). Exemplo 354: Diastereoisômero 1; 3-(Fluoropiperidin-3-il)metóxi}- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001934] A purificação Quiral SFC (Método 13) em 55,2 mg do intermediário 132 seguido pela purificação de cartucho SCX-2 produziu 14 mg do composto titular.

[001935] Análise quiral SFC (Método 13): 100% e.e. Rt = 2,17 min.

[001936] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,97 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,36 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 2H), 3,43 - 3,22 (m, 1H), 3,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 29,1, 13,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 3H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 1H).

[001937] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,14 min, MS (ESIpos): m/z = 524,4 (M+H)+. Exemplo 355: Diastereoisômero 2; 3-(Fluoropiperidin-3-il)metóxi}- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001938] A purificação Quiral SFC (Método 13) em 55,2 mg do intermediário 132 seguido pela purificação de cartucho SCX-2 produziu 15 mg do composto titular.

[001939] Análise quiral SFC (Método 13): 98,2% e.e. Rt = 3,26 min.

[001940] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,90 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,40 - 5,20 (m, 1H), 4,15 - 3,90 (m, 2H), 3,38 - 3,19 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 29,9, 13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 - 1,55 (m, 1H).

[001941] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,12 min, MS (ESIpos): m/z = 524,4 (M+H)+.

[001942] O Intermediário 147 foi formado como uma mistura de dois diastereoisômeros. A purificação quiral SFC (Método 14) proporcionou o diastereoisômero 1 (Exemplo 356) e o diastereoisômero 2 (Exemplo 357). Exemplo 356: Diastereoisômero 1; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001943] Purificação Quiral SFC (Método 14) em 46 mg do intermediário 147 produziu 11 mg do composto titular.

[001944] Análise quiral SFC (Método 14): 100% e.e. Rt = 2,56 min.

[001945] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4): δ 9,02 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,11 (m, 2H), 3,03 - 2,88 (m, 1H), 2,70 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 26,8, 12,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,77 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 - 1,63 (m, 1H).

[001946] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,18 min, MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+. Exemplo 357: Diastereoisômero 2; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001947] A purificação Quiral SFC (Método 14) em 46 mg do intermediário 147 seguido pela purificação de cartucho SCX-2 produziu 10 mg do composto titular.

[001948] Análise quiral SFC (Método 14): 97,6% e.e. Rt = 3,06 min.

[001949] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4): δ 9,02 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 5,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,06 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,61 - 2,47 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 5H).

[001950] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,15 min, MS (ESIpos): m/z = 538,4 (M+H)+.

[001951] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 346, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de TFA e os materiais iniciais correspondentes de amina protegidos por N-Boc. Exemplo 360: 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001952] A uma solução agitada do Intermediário 28CM (129 mg, 0,37 mmol), Intermediário VI (92,7 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (128,98 uL, 0,74 mmol) em N,N-Dimetilformamida (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HATU (211,17 mg, 0,56 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O material foi dissolvido em MeCN, água e DMSO e água e purificado por HPLC preparatório (Método A). As frações puras foram evaporadas antes de secagem por liofilização para produzir 107 mg (54,9% de rendimento) do composto titular como um sólido floculento branco.

[001953] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 11,3, 9,4 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001954] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,09 min, MS (ESIpos): m/z = 522,1 (M+H)+.

[001955] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 360, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de HATU e o material inicial de ácido carboxílico e amina primária correspondentes. Exemplo 366: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida

[001956] A uma solução do Intermediário 138 (82 mg, 0,16 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado formaldeído (solução aquosa a 37%, 0,02 mL, 0,32 mmol) e ácido acético (0,009 mL, 0,16 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Foi adicionado triacetóxi borohidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) e a reação foi agitada durante 1,5 hora. A mistura de reação foi passada através de um cartucho SCX (lavagem com metanol, eluindo amônia 7N em metanol) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com água, filtrado e secado em um forno de alto vácuo para produzir 37 mg (44% de rendimento) do composto titular como um sólido bege.

[001957] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 4,12 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 1H), 2,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (td, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[001958] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,18 min, MS (ESIpos): m/z = 521,2 (M+H)+.

[001959] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 366, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de STAB e os materiais iniciais de amina e aldeído ou cetona correspondentes.

[001960] O Exemplo 383 foi formado como uma mistura de dois diastereoisômeros. A purificação quiral SFC (Método 15) proporcionou o diastereoisômero 1 (Exemplo 384) e o diastereoisômero 2 (Exemplo 385). Exemplo 384: Diastereoisômero 1; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin- 3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001961] Purificação Quiral SFC (Método 15) em 90,3 mg do Exemplo 383 produziu 32,9 mg do composto titular como um sólido branco.

[001962] Análise quiral SFC (Método 15): 99,2% e.e. Rt = 1,71 min.

[001963] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 4H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001964] LC-MS (Método A) Rt = 2,32 min, MS (ESIpos): m/z =556 (M+H)+. Exemplo 385: Diastereoisômero 2; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin- 3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001965] Purificação Quiral SFC (Método 15) em 90,3 mg do Exemplo 383 produziu 27 mg do composto titular.

[001966] Análise quiral SFC (Método 15): 99,9% e.e. Rt = 2,06 min.

[001967] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 4H), 2,26 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001968] LC-MS (Método A) Rt = 2,32 min, MS (ESIpos): m/z =556 (M+H)+.

[001969] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 346, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de T3P e o materiais iniciais de ácido carboxílico e amina primária correspondentes. Exemplo 390: 3-{[(2 R)-4-etilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001970] Uma solução do Exemplo 347 (80 mg, 0,15 mmol), iodoetano (14,5 uL, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (31 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi agitada durante 1 h à RT. A mistura da reação foi aquecida a 80°C por irradiação por micro-ondas durante 20 minutos. A reação foi re-tratada com iodoetano (14,5 uL, 0,18 mmol) e aquecida a 80°C por irradiação de micro-ondas durante mais 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparatório (Método A) e liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 40,4 mg (50% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001971] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,87 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,76 (td, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[001972] LCMS (Método analítico F) Rt = 2,17 min, MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+. Exemplo 391: 3-{[(2R)-4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001973] Uma mistura agitada do Exemplo 347 (100 mg, 0,19 mmol), 1,1-difluoro-2-iodoetano (20 uL, 0,21 mmol) e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila anídrica (3 mL) foi aquecida a 80°C por irradiação de micro-ondas durante 20 min. 1,1-difluoro-2-iodoetano (40 uL, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) adicionais foram acrescentados e a mistura da reação foi aquecida a 100°C por irradiação de micro-ondas durante 20 min. Uma quantidade adicional de 1,1-difluoro-2-iodoetano (100 ul, 2,1 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 3 h por irradiação de micro-ondas. 1,1-difluoro-2-iodoetano (100 ul, 2,1 mmol) adicional foi acrescentado e a mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 2 h por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparatório (Método B) e, em seguida, foi liofilizada a partir de acetonitrila/água para produzir 64 mg (58% de rendimento) do composto titular como um sólido branco.

[001974] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,93 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 9,8, 5,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,8, 4,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 3H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,48 (td, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001975] LC-MS (Método A) Rt = 3,24 min, MS (ESIpos): m/z =572 (M+H)+. Exemplo 392: Metil (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina- 4-carboxilato

[001976] A uma solução do Exemplo 347 (35 mg, 69,0 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (24 uL, 138 umol) e cloroformato de metila (8,0 ul, 103 umol) à RT. A reação foi agitada durante 1 h, depois diluída com DCM (3 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (3 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 3 mL). As camadas de DCM combinadas foram secadas em (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia Biotage IsoleraTM (eluindo com MeOH 0 - 20% em DCM em uma coluna KP-SiO2 pré-embalada de 10 g) e o produto foi liofilizado a partir de MeCN/água para produzir 31,8 mg (82% de rendimento) do composto titular como um pó branco.

[001977] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 6,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[001978] LCMS (Método analítico D) Rt = 4,31 min, MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+.

[001979] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 392, o seguinte exemplo foi preparado a partir de materiais iniciais de amina secundária e cloroformato correspondentes. Exemplo 394: 3-(Azetidin-3-ilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001980] Uma mistura do Intermediário 148 (90,0 mg, 156 umol), TFA (60 uL, 780 umol) em DCM foi agitada em RT durante 18 h. A mistura foi evaporada até a secagem e o resíduo foi purificado por HPLC preparatório (método 1, LCMS, Rt: 0,85 min) para produzir 15,0 mg (18% de rendimento) do composto titular.

[001981] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (d, 3 H) 3,10 - 3,21 (m, 1 H) 3,63 - 3,78 (m, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,27 (d, 2 H) 5,19 - 5,39 (m, 1 H) 7,49 - 7,70 (m, 3 H) 7,88 - 7,99 (m, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,20 - 9,33 (m, 1 H).

[001982] LCMS, método 1, rt: 0,85 min, MS ES+ m/z = 478 (M+H)+. Exemplo 395: 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida

[001983] Uma mistura do Intermediário 5CX (417 mg, 1,15 mmol), Intermediário VI (367 mg, 1,61 mmol), HATU (1,05 g, 2,76 mmol) e DIPEA (980 uL, 5,8 mmol) em DMF (52 mL) foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de hexano/EE) para produzir 313 mg (49% de rendimento) do composto titular.

[001984] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (d, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,89 (d, 1 H) 3,96 - 4,12 (m, 3 H) 4,22 - 4,41 (m, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,50 - 7,70 (m, 3 H) 7,96 (t, 1 H) 9,06 - 9,27 (m, 3 H).

[001985] LCMS, método 1, rt: 1,15 min, MS ES+ m/z = 536 (M+H)+.

[001986] Por analogia com o procedimento de síntese descrito para o Exemplo 395, os seguintes exemplos foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais: Exemplo 407: 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001987] Uma mistura do Exemplo 404 (610 mg, 984 umol), TFA (5,0 mL, 65 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada até a conversão completa. A mistura foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida. Foram adicionados água, NaHCO3 e DCM e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até à secagem e purificadas por HPLC preparatório (método 1, LCMS, Rt: 0,90 min) para produzir 480,0 mg (94% de rendimento) do composto titular.

[001988] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): □ 1,61 (d, 3 H) 1,67 - 1,80 (m, 2 H) 2,92 - 3,03 (m, 2 H) 3,62 - 3,84 (m, 3 H) 4,36 - 4,53 (m, 2 H) 5,30 (t, 1 H) 7,52 - 7,67 (m, 3 H) 7,93 (t, 1 H) 9,08 - 9,24 (m, 3 H).

[001989] LCMS, método 1, rt: 0,88 min, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.

[001990] Por analogia com o procedimento de síntese descrito para o Exemplo 366, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de STAB e os materiais iniciais de amina e aldeído ou cetona correspondentes e purificados por HPLC preparatório (método 1): Exemplo 409: Metil 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato, como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001991] A uma mistura do Exemplo 407 (105 mg, 202 umol), DIPEA (180 uL, 1,0 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado carbonocloridrato de metila (47 uL, 610 umol), e a mistura foi agitada até a conversão completa. Foram adicionados água e DCM e as camadas foram evaporadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem. O resíduo foi purificado via HPLC preparatório (método 1, LCMS, Rt: 1,19 min) para produzir 70,0 mg (60% de rendimento) do composto titular.

[001992] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (d, 3 H) 1,92 (s, 2 H) 3,34 - 3,54 (m, 2 H) 3,61 (d, 3 H) 3,73 - 3,93 (m, 2 H) 4,39 - 4,61 (m, 3 H) 5,30 (s, 1 H) 7,53 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,07 - 9,26 (m, 3 H).

[001993] LCMS, método 1, rt: 1,19 min, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+. Exemplo 410: Etil 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato, como uma mistura de 2 diastereoisômeros

[001994] A uma mistura do Exemplo 407 (50,0 mg, 96,2 μmol), DIPEA (84 uL, 480 μmol) em DCM (2,4 mL) foi adicionado carbonocloridrato de etila (31,3 mg, 289 μmol), e a mistura foi agitada até a conversão completa. Foram adicionados água e DCM e as camadas foram evaporadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até a secagem. O resíduo foi purificado via HPLC preparatório (método 1, LCMS, Rt: 1,25 min) para produzir 40,0 mg (70% de rendimento) do composto titular.

[001995] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (q, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,91 (br. s., 2 H) 3,35 - 3,57 (m, 2 H) 3,71 - 3,91 (m, 2 H) 3,99 - 4,14 (m, 2 H) 4,38 - 4,58 (m, 3 H) 5,30 (s, 1 H) 7,51 - 7,71 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,07 - 9,24 (m, 3 H).

[001996] LCMS, método 1, rt: 1,25 min, MS ES+ m/z = 592 (M+H)+. Exemplo 411: 3-{[(2S)-4-etilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida

[001997] O Exemplo 350 (50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em DCE (1 mL) em RT. Acetaldeído (55 uL) e ácido acético (5 Pl) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. STAB (63 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi neutralizada com NaHCO3 saturado (2 mL) e extraída com DCM (2 x 2 mL). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para produzir o produto cru. A purificação por HPLC preparatório (Método A) em duas injeções produziu 11 mg (20% de rendimento) do composto titular.

[001998] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,01 (t, J=7,2, 3H), 1,61 (d, J=7,1, 3H), 1,93 (t, J=10,6, 1H), 2,01 (td, J=11,3, 3,2, 1H), 2,35 (q, J=7,2, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,66 - 2,74 (m, 1H), 2,85 - 2,92 (m, 1H), 3,55 (td, J=11,2, 2,4, 1H), 3,77 - 3,86 (m, 2H), 4,07 - 4,15 (m, 2H), 5,25 - 5,34 (m, 1H), 7,54 (d, J=1,3, 2H), 7,64 (d, J=1,2, 1H), 7,92 (t, J=1,4, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,15 (d, J=7,1, 1H).

[001999] LC-MS (Método analítico A) Rt = 2,17 min, MS (ESIpos): m/z = 536,1 (M+H)+.

[002000] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 346, o seguinte exemplo foi preparado com o uso de T3P e os materiais iniciais de ácido carboxílico e amina primária correspondentes.

[002001] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 347, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de TFA e os materiais iniciais correspondentes de amina protegidos por N-Boc.

[002002] Por analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 366, os seguintes exemplos foram preparados com o uso de STAB e os materiais iniciais de amina e aldeído ou cetona correspondentes.

Composições farmacêuticas dos compostos da invenção

[002003] Esta invenção também está relacionada a composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da presente invenção. Essas composições podem ser utilizadas para alcançar o efeito farmacológico desejado pela administração a um paciente necessitado. Para a finalidade desta invenção, um paciente é um mamífero, inclusive humano, que necessita de tratamento para a condição particular ou doença. Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que consistem em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou seu sal, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é preferencialmente um veículo relativamente não-tóxico e inócuo a um paciente em concentrações consistentes com a atividade eficaz de um ingrediente ativo para que qualquer efeito colateral atribuível ao veículo não anule os efeitos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é preferencialmente a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição particular que está sendo tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículoveículos aceitáveis farmaceuticamente bem conhecidos na arte usando qualquer forma unitária de dosagem efetiva convencional, inclusive preparações de liberação imediata, lenta e regulada por via oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, retal, vaginal e similares.

[002004] Para a administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas, como cápsulas, pílulas, pastilhas, comprimidos, dissolúveis, pós, soluções, suspensões ou emulsões e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na arte para a fabricação de composições farmacêuticas. As formas sólidas de dosagem unitária podem ser uma cápsula do tipo gelatinosa de revestimento rígido ou maleável, contendo, por exemplo, surfactantes, lubrificantes e recheio inerte, como lactose, sucrose, fosfato de cálcio e amido de milho.

[002005] Em outra representação, os compostos desta invenção podem ser fabricados em tabletes com bases convencionais para tabletes, como lactose, sucrose e amido de milho em combinação com ligadores, como acácia, amido de milho ou gelatina; os agentes desintegrantes se destinam a auxiliar a separação e a dissolução do tablete após a administração, como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma guar, goma alcantira, acácia; os lubrificantes se destinam a melhorar a o fluxo de granulação do tablete e evitar a aderência de material do tablete às superfícies dos perfuradores e moldadores do tablete, por exemplo, talco, ácido esteárico ou magnésio, cálcio ou estearato de zinco, tinturas, agentes corantes e aromatizantes como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aromatizante de cereja destinados a aprimorar as qualidades estéticas dos tabletes e torná-los mais aceitáveis ao paciente. Os excipientes adequados para uso nas formas de dosagem oral líquida incluem fosfato dicálcio e diluentes, como água e alcoóis, por exemplo, etanol, álcool benzílico, alcoóis de polietileno alcoóis, com ou sem a adição de um surfactante farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma- laca, açúcar ou ambos.

[002006] Pós e grânulos dispersíveis são adequados para o preparo de uma suspensão aquosa. Eles fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão são exemplificados por aqueles já citados anteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo, os agentes adoçantes, aromatizantes e corantes descritos anteriormente, também podem estar presentes.

[002007] As composições farmacêuticas desta invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsificantes podem ser (1) gomas produzidas naturalmente, como goma acácia e goma alcantira, (2) fosfatídeos produzidos naturalmente, como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, (4) produtos de condensação dos ésteres parciais citados com óxido de etileno, por exemplo, mono- oleato de sorbitano polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.

[002008] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal como, por exemplo, óleo de aráquis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco em um óleo mineral, como parafina líquida. As suspensões de óleo podem conter um agente espessante, como, por exemplo, cera virgem, parafina rígida ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil ou n-propil p-hidróxibenzoato; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes, como sucrose ou sacarina.

[002009] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. Essas formulações também podem conter um demulcente e conservante, como metil e propilparabenos, além de agentes aromatizantes e corantes.

[002010] Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via parenteral, ou seja, por meio subcutâneo, intravenoso, intraocular, intra-sinovial, intramuscular ou interperitoneal, como dosagens injetáveis do composto preferencialmente em um diluente aceitável fisiologicamente com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos como água, soluções salinas, dextrose aquosa e açúcar relacionadas, um álcool, como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis, como propileno glicol ou polietileno glicol, cetais de glicerol, como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4- metanol, éteres, como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um surfactante farmaceuticamente aceitável, como sabão ou detergente, agente de suspensão, como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.

[002011] Óleos ilustrativos que podem ser usados nas formulações parenterais desta invenção são aqueles de petróleo, animal, vegetal ou origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Os ácidos graxos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido mirístico. Os ésteres de ácidos graxos são, por exemplo, oleato de etila e isopropil miristato. Os sabões adequados incluem metal álcali de ácido graxo, amônio e sais de trietanolamina, e os detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridimium, e acetatos de alquilamina; detergentes aniônico, por exemplo, alquil, aril e sulfonatos de olefino, éter e sulfatos de monoglicerídeo e sulfosuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de aminos graxos, alcanolamidas de ácido graxo e poli(oxietileno-oxipropileno)s ou óxido de etileno ou copolímeros de óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de 2-alquilimidazolina amônio quaternário, bem como misturas.

[002012] As composições parenterais desta invenção conterão geralmente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% por peso do ingrediente ativo na solução. Os conservantes e os tampões também podem ser usados de maneira vantajosa. Para minimizar ou eliminar irritação no local da injeção, essas composições podem conter um surfactante não-iônico com um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferencialmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. A quantidade de surfactante nessa formulação varia preferencialmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% por peso. O surfactante pode ser um único componente com o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB desejado.

[002013] O ilustrativo de surfactantes usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácidos graxos de sorbitano, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e os adutos de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formada pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.

[002014] As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas estéreis injetáveis. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com os métodos conhecidos usando-se agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão, como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma alcantira e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes que podem ser um fosfatídeo natural, como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, polioxietileno estearato, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etileno-oxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol, como polioxietileno sorbitol mono-oleato ou um produto de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo, polioxietileno sorbitano mono-oleato.

[002015] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente aceitável nãotóxico de maneira parenteral. Os diluentes e os solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução Ringer, soluções de cloreto de sódio isotônicas e soluções de glucose isotônicas. Além disso, os óleos fixados estéreis são empregados de modo convencional como solventes ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixado suave pode ser empregado, inclusive mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como ácido oleico podem ser usados na preparação dos injetáveis.

[002016] Uma composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas por meio da mistura da droga com um excipiente adequado não irritante que é sólido a temperaturas comuns, mas líquido à temperatura retal e, portando, derreterá no reto para liberar a droga. Esses materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[002017] Outra formulação usada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de aplicação transdérmica ("adesivos"). Esses adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção, e o uso de adesivos transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bem conhecida na arte (consulte, por ex., a Patente Norte-Americana N° 5.023.252, emitida em 11 de junho de 1991, incorporada aqui para referência). Esses adesivos podem ser construídos para a distribuição contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.

[002018] Formulações de liberação controlada para administração parenteral incluem formulações lipossomais, microesfera polimérica e gel polimérico que são conhecidos na arte.

[002019] Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica para o paciente via dispositivo de aplicação mecânica. A construção e o uso de dispositivos de distribuição mecânica para a aplicação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na arte.' Técnicas diretas para, por exemplo, administrar uma droga diretamente no cérebro geralmente envolvem a colocação de um cateter de aplicação de droga no sistema ventricular do paciente para contornar a barreira sangue-cérebro. Um sistema de aplicação implantável, usado para o transporte de agentes para as regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na Patente Norte-Americana N° 5.011.472, emitida em 30 de abril de 1991.

[002020] As composições da invenção também podem conter outros ingredientes convencionais de compostos aceitáveis farmaceuticamente, geralmente referidos como veículoveículos ou diluentes, conforme necessário ou desejado. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados. Esses ingredientes e procedimentos incluem os descritos nas referências a seguir, cada um incluído aqui para referência. Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; e Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

[002021] Os ingredientes farmacêuticos usados que podem ser usados como apropriados à Fórmula da composição para sua via pretendida de administração incluem:

[002022] agentes acidificantes (exemplos incluem, sem limitação, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico);

[002023] agentes alcalinizantes (exemplos incluem, sem limitação, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);

[002024] adsorventes (exemplos incluem, sem limitação, celulose em pó e carvão ativado);

[002025] propelentes de aerossol (exemplos incluem, sem limitação, dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 e CClF3);

[002026] agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem, sem limitação, nitrogênio e argônio);

[002027] conservantes antifúngicos (exemplos incluem, sem limitação, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio);

[002028] conservantes antimicrobianos (exemplos incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico e timerosal);

[002029] antioxidantes (exemplos incluem, sem limitação, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, hidróxianisole butilado, hidróxitolueno butilado, ácido hipofósforo, monotioglicerol, propil galato, ascorbato de sódio, bissulfeto de sódio, sulfoxilato formaldeído de sódio, metabissulfeto de sódio);

[002030] materiais de ligação (exemplos incluem, sem limitação, polímeros de bloqueio, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polisiloxanos e copolímeros de estireno- butadieno);

[002031] agentes de tamponamento (exemplos incluem, sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anídrico e di-hidrato de citrato de sódio);

[002032] agentes veículoveículos (exemplos incluem, sem limitação, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteriostática para injeção);

[002033] agentes quelantes (exemplos incluem, sem limitação, ededato dissódio e ácido edético);

[002034] corantes (exemplos incluem, sem limitação, FD&C Vermelho No. 3, FD&C Vermelho No. 20, FD&C Amarelo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Laranja No. 5, D&C Vermelho No. 8, caramelo e vermelho óxido de ferro);

[002035] agentes clareadores (exemplos incluem, sem limitação, bentonita);

[002036] agentes emulsificantes (exemplos incluem, sem limitação, acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, gliceril monoestearato, lecitina,sorbitano mono-oleato, polioxietileno 50 monoestearato);

[002037] agentes encapsulantes (exemplos incluem, sem limitação, gelatina e celulose acetato ftalato);

[002038] aromatizantes (exemplos incluem, sem limitação, óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã- pimenta e baunilha);

[002039] umectantes (exemplos incluem, sem limitação, glicerol, propileno glicol e sorbitol);

[002040] agentes pulverizantes (exemplos incluem, sem limitação, óleo mineral e glicerina);

[002041] óleos (exemplos incluem, sem limitação, óleo de aráquis, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal);

[002042] bases de pomadas (exemplos incluem, sem limitação, lanolina, pomada hidrofílica, pomada de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidrofílico, pomada branca, pomada amarela e pomada de água de rosas);

[002043] intensificantes de penetração (aplicação transdérmica) (exemplos incluem, sem limitação, mono-hidróxi ou poli-hidróxi alcoóis, alcoóis mono- ou polivalentes, alcoóis graxos saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidil, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias);

[002044] plasticizantes (exemplos incluem, sem limitação, dietil ftalato e glicerol);

[002045] solventes (exemplos incluem, sem limitação, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação);

[002046] agentes endurecedores (exemplos incluem, sem limitação, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, estearil álcool, cera branca e cera amarela);

[002047] bases de supositório (exemplos incluem, sem limitação, manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));

[002048] surfactantes (exemplos incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio e sorbitano monopalmitato);

[002049] agentes de suspensão (exemplos incluem, sem limitação, ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metilcelulose, caulim, metilcelulose, alcantira e veegum);

[002050] agentes adoçantes (exemplos incluem, sem limitação, aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e sucrose);

[002051] antiaderentes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, estearato de magnésio e talco);

[002052] ligadores de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, açúcar comprimível, etilcelulose, gelatina, glucose líquida, metilcelulose, polivinil pirrolidona sem ligação cruzada e amido pré-gelatinizado);

[002053] diluentes de tabletes e cápsulas (exemplos incluem, sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);

[002054] agentes de revestimento de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, glucose líquida, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, celulose acetato ftalato e goma-laca);

[002055] excipientes de compressão direta de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, fosfato de cálcio dibásico);

[002056] desintegrantes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, ácido algínico, carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, polacrilin potássio, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido);

[002057] glidantes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, sílica coloidal, amido de milho e talco);

[002058] lubrificantes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco);

[002059] opacificantes de tabletes/cápsulas (exemplos incluem, sem limitação, dióxido de titânio);

[002060] agentes de polimento de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, cera de carnaúba e cera branca);

[002061] agentes espessantes (exemplos incluem, sem limitação, cera virgem, álcool cetílico e parafina);

[002062] agentes tonificantes (exemplos incluem, sem limitação, dextrose e cloreto de sódio);

[002063] agentes de aumento de viscosidade (exemplos incluem, sem limitação, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e alcantira); e

[002064] agentes umectantes (exemplos incluem, sem limitação, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, sorbitol mono-oleato, polioxietileno sorbitol mono-oleato e polioxietileno estearato).

Terapias combinadas

[002065] O termo "combinação" na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na arte e pode estar presente como uma combinação fixa, uma combinação não-fixa ou combinação ou kit-de-partes.

[002066] Uma "combinação fixa" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo citados estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.

[002067] Uma combinação não fixa ou um "kit de partes" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo estão separadamente presentes. Os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes podem ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.

[002068] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais agentes farmacêuticos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção está relacionada também a essas combinações.

[002069] Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com agentes terapêuticos hormonais conhecidos.

[002070] Em particular, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar com anticoncepcionais hormonais. Os anticoncepcionais hormonais podem ser administrados por via oral, subcutânea, transdérmica, intrauterina ou intravaginal, por exemplo, como anticoncepcionais orais combinados (COCs) ou pílulas de progestina (POPs) ou dispositivos que contêm hormônios, como implantes, adesivos ou anéis intravaginais.

[002071] Os COCs incluem, mas não estão limitados a, pílulas anticoncepcionais ou um método de controle de natalidade que inclui uma combinação de um estrogênio (estradiol) e um progestagênio (progestina). A parte estrogênica é na maioria dos COCs etil e estradiol. Alguns COCs contêm estradiol ou valerato de estradiol.

[002072] Os referidos COCs contêm as progestinas noretinodrel, noretindronq, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, norgestrel, levonorgestrel, norgestimate, desogestrel, gestodene, drospirenona, dienogeste ou acetato de nomegestrol.

[002073] As pílulas anticoncepcionais incluem, por exemplo, mas não estão limitadas a Yasmin, Yaz, ambas contendo etinilestradiol e drospirenona; Microgynon ou Miranova contendo levonorgestrel e etinilestradiol; Marvelon contendo etinilestradiol e desogestrel; Valette contendo etinilestradiol e dienogeste; Belara e Enriqa contendo etinilestradiol e clorometadonacetato; Qlaira contendo valerato de estradiol e dienogeste como ingredientes ativos; E Zoely contendo estradiol e normegestrol.

[002074] Os POPs são pílulas anticoncepcionais que contêm apenas progestógenos sintéticos (progestinas) e não contêm estrogênio. Eles são comumente conhecidos como minipílulas.

[002075] Os POPs incluem, mas não estão limitados a, Cerazette contendo desogestrel; Microlut contendo levonorgestrel e Micronor contendo noretindrona.

[002076] Outras formas de apenas progestógeno são dispositivos intrauterinos (DIU), por exemplo, Mirena contendo levonorgestrel ou injetáveis, por exemplo, Depo-Provera contendo acetato de medroxiprogesterona ou implantes, por exemplo, Implanon contendo etonogestrel.

[002077] Outros dispositivos contendo hormônio com efeito contraceptivo que são adequados para uma combinação com os compostos da presente invenção são anéis vaginais como Nuvaring contendo etinilestradiol e etonogestrel ou sistemas transdérmicos como um adesivo contraceptivo, por exemplo, Ortho-Evra ou Apleek (Lisvy) contendo etinilestradiol e gestodeno.

[002078] Uma forma de realização preferida da presente invenção é a administração de um composto de Fórmula Geral (I) em combinação com um COC ou um POP ou outras formas de apenas progestina, bem como anéis vaginais ou adesivos contraceptivos como mencionado acima.

[002079] Os compostos da presente invenção podem ser combinados com agentes terapêuticos ou ingredientes ativos, que já estão aprovados ou que estão ainda em desenvolvimento para tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão relacionadas a ou mediadas pelo receptor P2X3.

[002080] Para o tratamento e/ou profilaxia de doenças do trato urinário, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar com qualquer substância que possa ser aplicada como agente terapêutico nas seguintes indicações:

[002081] Estados de doença do trato urinário associados à obstrução da saída da bexiga; condições de incontinência urinária, como redução da capacidade da bexiga, aumento da frequência de micção, incontinência urinária, incontinência de esforço ou hiperreatividade da bexiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia da próstata; prostatite; hiperreflexia do detrusor; bexiga hiperativa e sintomas relacionados à bexiga hiperativa na qual os referidos sintomas são, em particular, aumento da frequência urinária, noctúria, urgência urinária ou incontinência urinária; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; prostatodinia; cistite, em particular cistite intersticial; hipersensibilidade da bexiga idiopática.

[002082] Para o tratamento e/ou profilaxia da bexiga hiperativa e os sintomas relacionados com a bexiga hiperativa, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar, de maneira independente ou além da terapia comportamental, como dieta, estilo de vida ou treinamento da bexiga com anticolinérgicos como oxibutinina, tolterodina, propiverina, solifenacina, darifenacina, tróspio, fesoterdina; agonistas β-3, como mirabegron; neurotoxinas como a onabutolinumtoxina A; ou antidepressivos como imipramina, duloxetina.

[002083] Para o tratamento e/ou profilaxia de cistite intersticial, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar, de forma independente ou em adição à terapia comportamental como dieta, estilo de vida ou educação da bexiga, com pentosanas como Elmiron; NSAIDS (Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs [Drogas anti-inflamatórias não esteroidais]), qualquer NSAIDS não seletivos, como ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, naproxeno, cetoprofeno, indometacina; bem como NSAIDS não seletivos para de Cox-2 seletivos AINEs como parecoxib, etoricoxib, celecoxib; antidepressivos como a amitriptilina, a imipramina; ou anti- histamínicos como loratadina.

[002084] Para o tratamento e/ou profilaxia de doenças ginecológicas, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar com qualquer substância que possa ser aplicada como agente terapêutico nas seguintes indicações:

[002085] dismenorreia, incluindo dismenorreia primária e secundária; dispareunia, endometriose; dor associada à endometriose; sintomas associados à endometriose nos quais os referidos sintomas são em particular dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia.

[002086] Para o tratamento e/ou profilaxia da dismenorreia, incluindo dismenorreia primária e secundária; dispareunia; endometriose e dor associada à endometriose, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar com medicamentos para a dor, em particular NSAIDS, como ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, naproxeno, cetoprofeno, idometacina; bem como NSAIDS seletivos para Cox-2 como Parecoxib, Etoricoxib, Celecoxib; ou em combinação com o tratamento com inibição da ovulação, em particular COCs como mencionado acima ou adesivos contraceptivos, como Ortho-Evra ou Apleek (Lisvy); ou com progestógenos, como dienogeste (Visanne); ou com GnRH análogo, em particular agonistas e antagonistas de GnRH, por exemplo, leuprorelina, nafarelina, goserelina, cetrorelix, abarelix, ganirelix, degarelix; ou com andrógenos: danazol.

[002087] Para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, que são associadas à dor, ou síndromes de dor, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar com qualquer substância que possa ser aplicada como agente terapêutico nas seguintes indicações:

[002088] Doenças ou distúbrbios associados à dor como hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (como síndrome do intestino irritável) e artrite (como osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante), síndrome da boca ardente, queimaduras, enxaqueca ou cefaleia em salvas, lesão nervosa, traumatismo devido a lesão nervosa, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), neurite, nevralgia, intoxicação, lesão isquêmica, cistite intersticial, nevralgia do trigêmino, neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética, artrite crônica e nevralgias relacionadas, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV.

[002089] Os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros agentes farmacológicos e compostos destinados a tratar doenças inflamatórias, dor inflamatória ou condições dolorosas em geral.

[002090] Além dos medicamentos bem conhecidos que já estão aprovados e no mercado, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com inibidores de PTGES (prostaglandina E sintase), com inibidores de IRAK4 (quinase 4 associada ao receptor de interleucina-1) e com antagonistas do receptor EP4 prostanoide (receptor 4 prostaglandina E2).

[002091] Em particular, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com agentes farmacológicos de endometriose, destinados a tratar doenças inflamatórias, dor inflamatória ou condições gerais de dor e/ou interferir na proliferação endometriótica e sintomas associados à endometriose, ou seja, com inibidores de Aldo-ceto-reductase1C3 (AKR1C3) e com anticorpos bloqueadores funcionais do receptor de prolactina.

[002092] Para o tratamento e /ou profilaxia da tosse crônica e sintomas relacionados com a tosse crônica, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação ou como medicação auxiliar com supressores de tosse, como dextrometorfano, benzonatato, codeína ou hidrocodona; com agentes inalatórios para o tratamento de bronquite eosinofílica, COPD ou asma, como budesonida, beclometasona, fluticasona, teofilina, ipatropiumbromida, montelucaste ou salbutamol; com medicamentos, como inibidores da bomba de prótons que são usados para tratar o refluxo de ácido, por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, ranitidina, famotidina, cimetidina; esses agentes de pró-motilidade, como metoclopramida; com glucocorticoides nasais ou tópicos, como mometasona ou triamcinolona; ou com anti-histamínicos orais, como loratadina, fexofenadina ou cetirizina.

[002093] Os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros agentes farmacológicos e compostos que se destinam ao tratamento, prevenção ou tratamento de câncer.

[002094] Particularmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com abarelix, abiraterona, aclarubicina, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumab, ácido alendrônico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, Hexil aminolevulinato, amrubicina, amsacrina, anastrozole, ancestim, anetole ditioletiona, angiotensina II, antitrombin III, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trióxido arsênico, asparaginase, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecan, bendamustina, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, bosutinib, brentuximab vedotina, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, capromab, carboplatina, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, ceritinib, cetuximab, clorambucil, clormadinona, chlormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ácido clodrônico, clofarabina, copanlisib, crisantaspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina darbepoetin alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumab, depreótido, deslorelin, dexrazoxano, cloreto de dibrospídeo, dianhidrogalactitol, diclofenaco, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina + estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptínio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirubicina, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, epoetin zeta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, esomeprazole, estradiol, estramustina, etoposídeo, everolimus, exemestano, fadrozole, fentanil, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidase, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetron, fator estimulante de colônia de granulócitos, di-hidrocloreto de histamina, histrelina, hidróxicarbamida, sementes de I-125, lansoprazole, ácido ibandrônico, ibritumomab tiuxetano, ibrutinib, idarubicin, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, indisetron, ácido incadrônico, ingenol mebutato, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, iobitridol, iobenguano (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecan, Itraconazole, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, Iasocolina, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, levamisole, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisuride, lobaplatin, lomustina, lonidamina, masoprocol, medróxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalen, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrone, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, hidrocloreto de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximols, nafarelina, naloxona + pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatin, nelarabina, ácido neridrônico, nivolumabpentetreotido, nilotinib, nilutamida, nimorazole, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreótido, ofatumumab, omacetaxina mepesuccinato, omeprazol, ondansetron, oprelvekin, orgoteína, orilotimod, oxaliplatin, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia genética com p53, paclitaxel, palifermina, semente de paládio-103, palonosetron, ácido pamidrônico, panitumumab, pantoprazole, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (metóxi PEG-epoetin beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatin, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanil, pilocarpina, pirarubicin, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, poliestradiol fosfato, polivinilpirrolidona + hialuronato de sódio, polissacarídeo-K, pomalidomida, ponatinib, porfímero sódico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazole, propranolol, quinagolide, rabeprazole, racotumomab, cloreto de rádio-223, radotinib, raloxifene, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustine, rasburicase, razoxane, refametinib, regorafenib, ácido risedrônico, etidronato de rênio-186, rituximab, romidepsin, romiplostim, romurtide, roniciclib, samário (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretina, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, glicididazole de sódio, sorafenib, stanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfin, tamibaroteno, tamoxifen, tapentadol, tasonermin, teceleucina, tecécio (99mTc) nofetumomab merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreótido, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfin, temozolomida, temsirolimus, teniposide, testosterona, tetrofosmin, thalidomida, tiotepa, timalfasin, tirotropin alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfan, tretinoína, trifluridina + tipiracil, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoietina, triptofan, ubenimex, valatinibi, valrubicina, vandetanib, vapreótido, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozole, microesferas de vidro de ítrio-90, zinostatina, zinostatina estimalâmero, ácido zoledrônico, zorubicina.

[002095] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser combinados com ingredientes ativos, que são bem conhecidos para o tratamento de dor relacionada ao câncer e dor crônica. Essas combinações incluem, mas não estão limitadas a NSAIDS (ou NSAIDS não seletivos, como ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, naproxeno, cetoprofeno e idometacina; e NSAIDS seletivos para Cox-2, como Parecoxib, Etoricoxib e Celecoxib), opioides da etapa II, como fosfato de codeína, dextropropoxifeno, di-hidro-codeína, Tramadol), opioides da etapa III, como a morfina, fentanil, buprenorfina, oximorfona, oxicodona e hidromorfona; e outros medicamentos usados para o tratamento de dor de câncer como esteroides como Dexametasona e metilprednisolona; bisfosfonatos como Etidronato, Clodronato, Alendronato, Risedronato e Zoledronato; antidepressivos tricíclicos como Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina e Doxepina; antiarrítmicos de classe I como mexiletina e lidocaína; anticonvulsivos como carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, fenitoína, pregabalina, topiramato, alprazolam, diazepam, flurazepam, pentobarbital e fenobarbital.

Métodos de tratamento

[002096] A presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar inibir o receptor P2X3.

[002097] A presente invenção também oferece um método para usar os compostos da presente invenção e suas composições, para inibir seletivamente o receptor P2X3 sobre o receptor P2X2/3, o que significa a seletividade de pelo menos 3 vezes em relação ao receptor P2X2/3.

[002098] A presente invenção também oferece um método para usar os compostos preferenciais da presente invenção e suas composições, para inibir seletivamente o receptor P2X3 sobre o receptor P2X2/3, com a seletividade de pelo menos 10 vezes em relação ao receptor P2X2/3. Além disso, a presente invenção também fornece um método de tratamento de mamíferos, incluindo distúrbios e doenças humanas com o uso dos compostos mais preferenciais da presente invenção que mostram outras propriedades vantajosas que são benéficas para seu uso como medicamento, como perfis farmacocinéticos desejáveis que proporcionam estabilidade metabólica adequada e biodisponibilidade oral. Além disso, é fornecido um método de tratamento de mamíferos, incluindo distúrbios e doenças humanas que usa os compostos ainda mais preferenciais da presente invenção que mostram outras propriedades vantajosas que são benéficas para seu uso como medicamento, como perfis farmacocinéticos desejáveis que proporcionam estabilidade metabólica adequada e biodisponibilidade oral e pelo menos uma propriedade vantajosa adicional escolhida de um perfil cardiovascular vantajoso e um perfil de inibição CYP adequado.

[002099] A presente invenção refere-se a um método de uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar distúrbios e doenças de mamíferos incluindo humanos, que abrangem, mas não estão limitados a: • doenças geniturinárias, gastrointestinais, respiratórias e relacionadas à dor, condições e distúrbios; • Doenças ginecológicas, incluindo dismenorreia (dismenorreia primária e secundária), dispareunia, endometriose e adenomiose; dor associada à endometriose; sintomas associados à endometriose nos quais os referidos sintomas são em particular dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia; proliferação associada à endometriose; hipersensibilidade pélvica; • estados de doença do trato urinário associados à obstrução da saída da bexiga; condições de incontinência urinária, como redução da capacidade da bexiga, aumento da frequência de micção, incontinência urinária, incontinência de esforço ou hiperreatividade da bexiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia da próstata; prostatite; hiperreflexia do detrusor; bexiga hiperativa e sintomas relacionados à bexiga hiperativa na qual os referidos sintomas são, em particular, aumento da frequência urinária, noctúria, urgência urinária ou incontinência urinária; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; prostatodinia; cistite, em particular cistite intersticial; hipersensibilidade da bexiga idiopática; • dor relacionada ao câncer; • Epilepsia, convulsões parciais e generalizadas; • distúrbios respiratórios, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, tosse aguda, tosse crônica, incluindo tosse crônica idiopática e crônica refratária, broncoespasmo; • distúrbios gastrointestinais, incluindo síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante em diarreia; refluxo gastroesofágico, distensão gastrointestinal, doença de Crohn e semelhantes; • distúrbios neurodegenerativos, como doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, isquemia cerebral e lesão cerebral traumática; • prurido.

[002100] A presente invenção refere-se a um método de uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar distúrbios e doenças de mamíferos, inclusive humanos, associados à dor, que abrangem, mas não estão limitados a • doenças ou distúrbios associadas à dor selecionados do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (como síndrome do intestino irritável), gota, artrite (como osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante), síndrome da boca ardente, queimaduras, enxaqueca ou cefaleia em salvas, lesão nervosa, traumatismo devido a lesão nervosa, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), neurite, nevralgias, intoxicação, lesão isquêmica, cistite intersticial, câncer, nevralgia do trigêmino, neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética, artrite crônica e nevralgias relacionadas, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV, prurido, cicatrização de feridas e doença do esqueleto, como degeneração das articulações.

[002101] A presente invenção refere-se a um método de uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar distúrbios e doenças de mamíferos incluindo humanos, que estão associadas à dor ou síndromes da dor que são em particular: • síndromes de dor (incluindo dor aguda, crônica, inflamatória e neuropática), de preferência dor inflamatória, dor lombar, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, periodontite, dor pré-menstrual, dor associada à endometriose, dor associada a doenças fibrosas, dor central, dor devido à síndrome da boca ardente, dor devido a queimaduras, dor devido a enxaqueca, cefaleia em salvas, dor devido a lesão nervosa, dor devido a neurite, neuralgias, dor por envenenamento, dor por lesão isquêmica, dor devido a cistite intersticial, dor de câncer, dor causada por infecções virais, parasitárias ou bacterianas, dor por lesão nervosa traumática, dor por lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), dor por nevralgia do trigêmino, dor associada a neuropatia de fibras pequenas, dor associada a neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, dor lombar crônica, dor de membro fantasma, síndrome de dor pélvica, dor pélvica crônica, dor de neuroma, síndrome de dor regional complexa, dor associada a distensão astrointestinal, dor artrítica crônica e neuralgias relacionadas e dor associada ao câncer, dor resistente à morfinal, dor associada à quimioterapia, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV; e dor associada a doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (como síndrome do intestino irritável) e artrite (como osteoartrite e espondilite anquilosante).

[002102] A presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar inflamação, em particular inflamação neurogênica. O termo "inflamação" também é entendido como incluindo qualquer doença, distúrbio ou condição inflamatória per se, qualquer condição que tenha um componente inflamatório associado e/ou qualquer condição caracterizada por inflamação como um sintoma, incluindo, inter alia, infecção aguda, crônica, ulcerativa, específica, alérgica, por agentes patogênicos, reações imunes devido a hipersensibilidade, entrada de corpos estranhos, lesões físicas e inflamação necrótica e outras formas de inflamação conhecidas pelos especialistas na arte. O termo também inclui, para os propósitos desta invenção, dor inflamatória, dor em geral e/ou febre. A presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar fibromialgia, distúrbios miofasciais, infecções virais (por exemplo, gripe, resfriado comum, herpes zóster, hepatite C e AIDS), infecções bacterianas, infecções fúngicas, procedimentos cirúrgicos ou dentários, artrite, osteoartrite, artrite juvenil, artrite reumatoide, artrite reumatoide de aparecimento juvenil, febre reumática, espondilite anquilosante, doença de Hodgkin, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, pancreatite, nefrite, bursite, conjuntivite, irite, esclerite, uveíte, cicatrização de feridas, dermatite, eczema, acidente vascular cerebral, doenças autoimunes, distúrbios alérgicos, rinite, úlceras, colite ulcerativa leve a moderadamente ativa, polipose adenomatosa familiar, doença da coronária do coração, sarcoidose e qualquer outra doença com uma componente inflamatório. A presente invenção refere-se a um método de uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar distúrbios e doenças de mamíferos incluindo humanos, que não estão relacionados a mecanismos inflamatórios, como na redução da perda óssea em um indivíduo. As doenças que podem ser mencionadas a este respeito incluem osteoporose, osteoartrite, doença de Paget e/ou doenças periodontais.

[002103] Com base na atividade inibidora do receptor P2X3 dos compostos da presente invenção, a presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar a dor, febre e inflamação de uma variedade de condições, incluindo febre reumática, sintomas associados à gripe ou outras infecções virais, resfriado comum, dor lombar e de garganta, dismenorreia, dor de cabeça, enxaqueca (tratamento agudo e profilático), dor de dente, entorses e estirpes, miosite, nevralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, doenças articulares degenerativas (osteoartrite), gota aguda e espondilite anquilosante, síndromes de dor musculoesqueléticas agudas, subagudas e crônicas, como bursite, queimaduras, lesões e dor após a cirurgia (pós-operatório) e procedimentos dentários, bem como o tratamento preventivo da dor cirúrgica. A dor pode ser dor leve, dor moderada, dor intensa, dor musculoesquelética, síndrome de dor regional complexa, dor neuropática, dor nas costas, como dor visceral, incluindo dor visceral aguda, neuropatias, trauma agudo, estados de dor de mononeuropatia induzida por quimioterapia, estados de dor de polineuropatia (como neuropatia periférica diabética e/ou neuropatia induzida por quimioterapia), estados de dor de neuropatia autônoma, lesão do sistema nervoso periférico (PNS) ou lesão do sistema nervoso central (SNC) ou estados de dor relacionados à doença, polirradiculopatias de tipo cervical, lombar ou ciática, síndrome de cauda equina, síndrome de piriforme, paraplegia, quadriplegia, estados de dor relacionados a várias condições de polineurite subjacentes a várias infecções, lesões químicas, exposição à radiação, doenças subjacentes ou condições de deficiência (como beribéri, deficiências vitamínicas, hipotireoidismo, porfiria, câncer, HIV, doenças autoimunes, como esclerose múltipla e lesão da medula espinhal, fibromialgia, lesão nervosa, isquemia, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, distúrbios inflamatórios, esofagite, distúrbio do refluxo gastroesofágico (DRGE), síndrome do intestino irritável, doença intestinal inflamatória, bexiga hiperativa, hipersensibilidade pélvica, incontinência urinária, cistite, estômago, úlcera duodenal, dor muscular, dor devido à cólica e dor referida. A presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar artropatia hemofílica e doença de Parkinson.

[002104] Uma representação preferencial da presente invenção refere-se a um método para utilizar os compostos da presente invenção e as suas composições para tratar uma doença ginecológica, preferencialmente dismenorreia, dispareunia ou endometriose, dor associada à endometriose ou outros sintomas associados à endometriose, em que os sintomas são em particular dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia.

[002105] Outra representação preferencial da presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar uma doença do trato urinário, em particular bexiga hiperativa ou cistite, de preferência a cistite intersticial.

[002106] Outra representação preferencial da presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar um distúrbio respiratório, preferencialmente tosse, em particular, tosse crônica.

[002107] Outra representação preferencial da presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar artrite, em particular, artrite reumatoide e espondilite anquilosante.

[002108] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em humanos, mas também existem com uma etiologia semelhante em outros mamíferos e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.

[002109] O termo "tratamento" conforme estabelecido em todo este documento é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar uma condição, doença ou distúrbio, como doença ginecológica, doença do trato urinário, distúrbio respiratório ou artrite.

Dose e administração

[002110] Com base nas técnicas laboratoriais padrão conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento de distúrbios e/ou doença que são mediadas pelo receptor P2X3, pelos testes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos e pela comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos desta invenção pode realmente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.

[002111] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia, preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. Uma administração preferencial dos compostos da presente invenção inclui, mas não está limitada, a 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, os "feriados de medicamento" nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado período podem ser benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. Uma dosagem única pode conter de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. Uma dosagem unitária oral preferida para uma administração dos compostos da presente invenção inclui, mas não está limitada, a 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal uma a três vezes ao dia uma vez por semana. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.

[002112] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada específica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto específico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.

[002113] Preferencialmente, as doenças tratadas com o método citado são distúrbios ginecológicos, mais preferencialmente dismenorreia, dispareunia ou endometriose, dor associada à endometriose ou outros sintomas associados à endometriose, onde os sintomas citados são particularmente dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia. Outras doenças, que podem ser tratadas com o referido método, são osteoartrite, neuropatia diabética, síndrome da boca ardente, refluxo gastroesofágico, transtornos da enxaqueca, tosse crônica, asma, prurido, doença do intestino irritável, bexiga hiperativa, hiperplasia prostática, cistite intersticial.

[002114] De preferência, o método de tratamento das doenças mencionadas acima não se limita ao tratamento da referida doença, mas também inclui o tratamento de dor relacionada ou associada às doenças citadas.

[002115] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em particular em terapia e prevenção, isto é, profilaxia, de doença, condição ou desordem geniturinária, gastrointestinal, respiratória ou relacionada à dor.

[002116] Os métodos de teste para uma propriedade farmacológica ou farmacêutica são bem conhecidos pelos especialistas na arte.

[002117] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos.

Ensaios biológicos

[002118] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Exceto se determinado de outra forma, quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais • o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e • o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.

[002119] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.

Medição de cálcio intracelular para avaliar a atividade antagonista em receptores humanos P2X3 e P2X2/3

[002120] Um leitor de placas de imagem fluorescente (estação FLEX/FLIPR; dispositivos moleculares) foi usado para monitorar os níveis cálcio intracelular com o uso de o corante quelante de cálcio Fluo- 4 (Molecular Probes). Os comprimentos de onda de excitação e emissão utilizados para monitorar a fluorescência foram de 470-495 nm e 515575 nm, respectivamente. As células que expressam os receptores purinérgicos P2X3 (humanos) ou P2X2/3 (humanos) foram plaqueados a uma densidade de 15.000 células/poço em placas de 384 poços revestidas com colágeno cerca de 20 horas antes de iniciar o ensaio. No dia do ensaio, 20 ul de tampão de carregamento (solução salina equilibrada de Hank, HEPES 20 mM, CaCl2 0,5 mM, MgCl2 0,5 mM, 0,1% BSA, probenecida 5 mM, mono-hidrato de D-glicose 10 mM, Fluo- 4 2μM e 5 unidades/mL, hexoquinase, pH=7,4) foram adicionados e o corante de células foi carregado durante 90 min. a 370C. O sobrenadante de corante foi removido e substituído por 45μl de tampão de probenecida (solução salina equilibrada de Hank, HEPES 20 mM, CaCl2 0,5 mM, MgCl2 0,5 mM, 0,1% BSA, probenecida 5 mM, mono- hidrato de D-glucose 10 mM, pH=7,4). O composto de teste foi adicionado em um volume de 5 μl e foi permitida a incubação durante 30 min. a 370C. A concentração de DMSO do ensaio final é de 1%. O agonista, α, β-Me-ATP, foi adicionado em um volume de 20 μl a uma concentração representando o valor de EC80. A fluorescência foi medida para um intervalo de 90 segundos a intervalos de 2 segundos e analisados com base no aumento nas unidades de fluorescência relativa (RFU) de pico em comparação com a fluorescência basal. O pico de fluorescência foi usado para determinar a resposta ao agonista em cada concentração de composto de teste obtida pela seguinte equação: % Resposta =100*(RFU (composto de teste) -RFU (controle))/(RFU (DMSO) -RFU (controle))

[002121] Os exemplos foram testados em triplicatas por placa e os valores médios representados em Excel XLFit para determinar os valores de IC50 nos receptores humanos P2X3 e P2X2/3, porcentagem de inibição máxima e os coeficientes de Hill.

Ensaios de solubilidade

[002122] A solubilidade aquosa de uma substância de medicamento é um parâmetro físico-químico importante que tem um papel significativo em vários processos físicos e biológicos. In vivo, a solubilidade insuficiente dos resultados de dose desejada na absorção incompleta de fármacos administrados por via oral e causa baixa biodisponibilidade oral. Os dados de solubilidade são usados para avaliar parâmetros de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação e para desenvolver formulações para telas de segurança, uso pré-clínica e clínico inicial.

Determinação de alto rendimento de solubilidade aquosa do composto (100 mmolar em DMSO)

[002123] O ensaio foi executado em um formato de placa de 96 poços. Cada poço foi preenchido com um composto individual.

[002124] Todas as etapas de pipetagem foram executadas com o uso de uma plataforma robô.

[002125] 100 μl de uma solução 10 mmolar de composto de teste em DMSO foram concentrados por evaporação a vácuo e determinados em 10 μl de DMSO para se obter uma solução de DMSO de 100 mmolar. Foram adicionados 990 μl de tampão de fosfato 0,1 M com pH 6,5. Conteúdo de quantidades de DMSO a 1%. A placa de multititulação foi colocada em um agitador e misturada durante 24 horas em temperatura ambiente. 150 μl da suspensão foram transferidos para uma placa de filtração. Após a filtração com o uso de um escape a vácuo, o filtrado foi diluído a 1:400 e 1:800. Uma segunda placa de microtitulação com 20 μl de uma solução 10 mM de composto de teste em DMSO serviu para calibração. Duas concentrações (0,005 μM e 0,0025 μM) foram preparadas por diluição em DMSO/água 1:1 e usadas para calibração. As placas de filtrado e calibração foram quantificadas por HPLC-MS/MS.

Químicos: Preparação de tampão de fosfato 0,1 M com pH 6,5:

[002126] 61,86 g de NaCl e 39,54 mg de KH2PO4 foram dissolvidos em água e abastecidos com 1 l. A mistura foi diluída 1:10 com água e o pH foi ajustado para 6,5 por NaOH. Materiais: Placa Millipore MultiScreenHTS-HV de 0,45 μm As condições cromatográficas foram as seguintes:

[002127] As áreas de injeções de amostra e calibração foram determinadas pelo uso de um software de espectrometria de massa (AB Sciex Triple Quad 6500) (AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3. e Analyst 1.6.1). O valor de solubilidade (em mg/L) foi calculado a partir das curvas de amostra e calibração.

Ensaio de solubilidade de equilíbrio em frasco de agitação

[002128] A solubilidade termodinâmica foi determinada por um método de equilíbrio em frasco de agitação [Literature: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].

[002129] Uma solução saturada do composto de teste no tampão de fosfato 0,1 M (pH 6,5) foi preparada e a solução foi misturada durante 24 horas para garantir que o equilíbrio fosse obtido. A solução foi centrifugada para remover a fração insolúvel e a concentração do composto na solução foi determinada por HPLC-UV com o uso de uma curva de calibração padrão.

[002130] Para preparar a amostra, foi pesado 1,5 mg do composto sólido em um frasco de vidro de 4 mL. Foi adicionado 1 mL de tampão de fosfato 0,1 M (pH 6,5). A suspensão foi colocada em um agitador e misturada durante 24 horas em temperatura ambiente. A solução foi centrifugada posteriormente. Para preparar a amostra para a calibração padrão, 0,6 mg de amostra sólida foi dissolvido em 19 mL de acetonitrila/água 1:1. Após a sonificação, a solução foi completada com acetonitrila/água 1:1 para 20 mL.

[002131] A amostra e os padrões foram quantificados por HPLC com detecção UV. Para cada amostra, dois volumes de injeção (5 e 50 μl) em triplicatas foram feitos. Três volumes de injeção (5 μl, 10 μl and 20 μl) foram feitos para o padrão.

Químicos Preparação de tampão de fosfato 0,1 M com pH 6,5:

[002132] 61,86 g de NaCl e 39,54 mg de KH2PO4 foram dissolvidos em água e abastecidos com 1 l. A mistura foi diluída 1:10 com água e o pH foi ajustado para 6,5 por NaOH. As condições cromatográficas foram as seguintes:

[002133] As áreas de injeções de amostra e padrão, bem como o cálculo do valor de solubilidade (em mg/L) foram determinados por meio do software de HPLC (Waters Empower 2 FR).

Ensaio de permeabilidade de célula Caco-2 bidirecional

[002134] As células Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemanha) foram semeadas a uma densidade de 4,5 x 104 células por poço em placas de inserção de 24 poços, 0,4 μm de tamanho do poro e crescimento durante 15 dias em meio Eagle modificado com Dulbecco complementado com 10% soro bovino fetal, 1% GlutaMAX (100x, adquirido na GIBCO), 100 U/mL de penicilina, 100μg/mL de estreptomicina (adquirido na GIBCO) e 1% de aminoácidos não essenciais (100 x). As células foram mantidas a 37°C em atmosfera umidificada de CO2 a 5%. O meio foi alterado a cada 2-3 dias. Antes da execução do ensaio de permeabilidade, o meio de cultura foi substituído por um tampão de transporte de carbonato hepes livre de soro (pH 7.2). Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e adicionados à câmara doadora que representa o compartimento apical ou basolateral na concentração final de 2 μM. Antes e após 2 h de incubação a 37°C as amostras foram tiradas dos dois compartimentos (câmara doadora e receptora). A análise de concentrações do composto foi feita após a precipitação com metanol. A análise foi realizada por cromatografia líquida de alta pressão e um detector de espectrometria de massa em conjunto utilizando um sistema de cromatografia líquida Agilent 1200 e um espectrômetro de massa tri-quadripolar AB Sciex API4000 aplicando os parâmetros, que foram otimizados para alcançar a intensidade máxima do sinal do composto de teste correspondente. A permeabilidade (Papp) foi calculada nos sentidos apical para basolateral (A ^ B) e basolateral para apical (B ^ A). A permeabilidade foi calculada com a seguinte equação: Papp = (Vr/Po)^(1/S)^(P2/t) em que Vr é o volume de meio na câmara receptora; Po é a área de pico medida do composto do teste na câmara doadora em t = 0 h; S a área de superfície da monocamada; P2 é a área de pico medida do composto de teste na câmara receptora após 2h da incubação; e t é o tempo de incubação. A proporção de efluxo basolateral (B) para apical (A) foi calculada pela divisão de Papp B-A pelo Papp A-B.

[002135] O ensaio de permeabilidade celular bidirecional Caco-2 é um método bem estabelecido para prever a absorção in vivo de fármacos através da parede do intestino por meio da medição da taxa de transporte de um composto através da monocamada de células Caco- 2. Como as células Caco-2 diferenciadas expressam proteínas de transporte de efluxo funcionais, como a P-gp, elas são utilizados para a identificação de compostos com funções de efluxo. O efluxo intestinal pode diminuir as concentrações plasmáticas sistêmicas de um composto oralmente dosado afetando a absorção intestinal de um composto. Os exemplos preferenciais da presente invenção apresentam permeabilidade Papp A-B> 50 nm/s e a relação de efluxo <5. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção apresentam permeabilidade Papp A-B> 80 nm/s e a relação de efluxo <2. Tabela 1: Ensaio de permeabilidade de célula Caco-2 bidirecional dos compostos de teste

Ensaios de estabilidade metabólica in vitro Determinação de estabilidade metabólica in vitro em microssomos (inclusão do cálculo de liberação sanguínea hepática (CL) in vivo e de biodisponibilidade oral máxima (Fmax))

[002136] A estabilidade metabólica in vitro dos compostos de teste foi determinada incubando-as a 1 μM em uma suspensão de microssomos de fígado em tampão de fosfato 100 mM, pH 7,4 (NaH2PO4 x H2O + Na2HPO4 x 2H2O) e em uma concentração de proteína de 0,5 mg/mL a 37° C. Os microssomos foram ativados pela adição de uma mistura de cofator contendo Glucose-6-Fosfato 8 mM, MgCl2 4 mM; NADP 0,5 mM e 1 IU/mL de G-6-P-Desidrogenase em tampão de fosfato, pH 7,4. O ensaio metabólico foi iniciado pouco depois pela adição do composto de teste para a incubação em um volume final de 1 mL. O solvente orgânico nas incubações estava limitado a <0,01% dimetilsulfóxido (DMSO) e <1% acetonitrila. Durante a incubação, as suspensões microssômicas foram continuamente agitadas a 580 rpm e foram obtidas alíquotas a 2, 8, 16, 30, 45 e 60 minutos, às quais volumes iguais de metanol frio foram imediatamente adicionados. As amostras foram congeladas a -20°C durante a noite, centrifugadas subsequentemente durante 15 minutos a 3000 rpm, e o sobrenadante foi analisado com sistema Agilent 1200 HPLC com detecção LCMS/MS.

[002137] A meia-vida de um composto de teste foi determinada a partir do diagrama do tempo de concentração. A partir da meia-vida (kel: inclinação na representação de concentração-tempo; meia-vida = ln 2 / Kel) as liberações intrínsecas foram calculadas. Juntamente com os parâmetros adicionais, o fluxo sanguíneo do fígado, o peso do fígado específico e o conteúdo microssômico de proteína, a liberação sanguínea hepática in vivo (CL) e a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) foram calculadas para as diferentes espécies. A liberação de sangue (CLblood) hepático in vivo e a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) foram calculados com o uso das seguintes Fórmulas: CL'intrinsic [mL/(min*kg)] = kel [1/min] / ((mg proteína / volume de incubação [mL]) * fu,inc) * (mg proteína / peso do fígado [g]) * (peso específico do fígado [g fígado /kg peso corporal]); CLblood bem agitado [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,sangue* CL'intrinsic [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,sangue * CL'intrinsic [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CLblood / QH e uso dos seguintes valores de parâmetro: Fluxo sanguíneo do fígado (QH) - 1,32 L/h/kg (humano), 2,1 L/h/kg (canino), 4,2 L/h/kg (rato); peso específico do fígado - 21 g/kg (humano), 39 g/kg (canino), 32 g/kg (rato); conteúdo microssômico da proteína - 40 mg/g; fu,inc e fu,sangue é usado como 1.

Determinação de estabilidade metabólica in vitro em hepatócitos de ratos (incluindo cálculo de liberação de sangue (CL) hepática in vivo))

[002138] Os hepatócitos dos ratos de Han Wistar foram isolados por meio de um método de perfusão de 2 etapas. Após a perfusão, o fígado foi cuidadosamente removido do rato: a cápsula do fígado foi aberta, e os hepatócitos foram cuidadosamente agitados em uma placa de Petri com meio E de Williams (WME) gelado. A suspensão de célula resultante foi filtrada por meio de gaze estéril em tubos falcon de 50 mL e centrifugada a 50 x g durante 3 minutos em temperatura ambiente. TO pélete da célula foi suspenso novamente em 30 mL WME e centrifugado através de um gradiente Percoll® 2 vezes a 100 x g. Os hepatócitos foram lavados novamente com WME e suspenso novamente no meio contendo 5% FCS. A viabilidade da célula foi determinada pela exclusão de azul de tripano.

[002139] Para o ensaio de estabilidade metabólica, as células do fígado foram distribuídas em WME contendo 5% FCS em frascos de vidro a uma densidade de 1,0 x 106 células vitais/mL. O composto do teste foi adicionado a uma concentração final de 1 μM. Durante a incubação, as suspensões hepatócitas foram continuamente agitadas a 580 rpm e foram obtidas alíquotas a 2, 8, 16, 30, 45 e 90 minutos, às quais volumes iguais de metanol frio foram imediatamente adicionados. As amostras foram congeladas a -20°C durante a noite, centrifugadas subsequentemente durante 15 minutos a 3000 rpm, e o sobrenadante foi analisado com sistema Agilent 1200 HPLC com detecção LCMS/MS.

[002140] A meia-vida de um composto de teste foi determinada a partir do diagrama do tempo de concentração. A partir da meia-vida (kel: inclinação na representação de concentração-tempo; meia-vida = ln 2 / Kel) as liberações intrínsecas foram calculadas. Juntamente com o fluxo sanguíneo dos parâmetros adicionais, quantidade de células do fígado in vivo e in vitro. A liberação de sangue (CLblood) hepático in vivo e a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) foram calculados com o uso das seguintes Fórmulas: CL'intrinsic [mL/(min*kg)] = kel [1/min] / ((cellno / volume de incubação [mL]) * fu,inc) * (cellno / peso do fígado [g]) * (peso específico do fígado [g fígado /kg peso corporal]); CLblood bem agitado [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,sangue* CL'intrinsic [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,sangue * CL'intrinsic [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CLblood / QH e uso dos seguintes valores de parâmetro: Fluxo sanguíneo do fígado (QH) - 4,2 L/h/kg - rato; peso específico do fígado - 32 g/kg do peso corporal do rato; células do fígado in vivo- 1,1 x 10108 células/g fígado, células do fígado in vitro 1,0 x 10106/mL; fu,inc e fu,sangue é usado como 1.

Investigação de estabilidade metabólica in vitro em hepatócitos humanos criopreservados (incluindo cálculo de liberação de sangue (CL) hepática in vivo)

[002141] Os hepatócitos criopreservados (por exemplo, da Celsis InVitroTechnologies) foram brevemente descongelados, lavados com 45 mL de meio GRO HT in vitro pré-aquecido e centrifugado durante 5 minutos a 50xg. O pélete da célula foi suspenso novamente em 5 mL de Krebs-Henseleit Butter (KHB). A viabilidade da célula foi determinada pela exclusão de azul de tripano.

[002142] Para o ensaio de estabilidade metabólica, as células do fígado foram distribuídas em meio E de Williams (WME) contendo 5% FCS em frascos de vidro a uma densidade de 0,5 x 106 células vitais/mL. O composto do teste foi adicionado a uma concentração final de 1 μM. Durante a incubação, as suspensões hepatócitas foram continuamente agitadas a 580 rpm e foram obtidas alíquotas a 2, 8, 16, 30, 45 e 90 minutos, às quais volumes iguais de metanol frio foram imediatamente adicionados. As amostras foram congeladas a -20°C durante a noite, centrifugadas subsequentemente durante 15 minutos a 3000 rpm, e o sobrenadante foi analisado com sistema Agilent 1200 HPLC com detecção LCMS/MS.

[002143] A meia-vida de um composto de teste foi determinada a partir do diagrama do tempo de concentração. A partir da meia-vida (kel: inclinação na representação de concentração-tempo; meia-vida = ln 2 / Kel) as liberações intrínsecas foram calculadas. Juntamente com o fluxo sanguíneo dos parâmetros adicionais, quantidade de células do fígado in vivo e in vitro. A liberação de sangue (CL) hepático in vivo e a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) foram calculados. A liberação de sangue (CLblood) hepático in vivo e a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) foram calculados com o uso das seguintes Fórmulas: CL'intrinsic [mL/(min*kg)] = kel [1/min] / ((cellno / volume de incubação [mL]) * fu,inc) * (cellno / peso do fígado [g]) * (peso específico do fígado [g fígado /kg peso corporal]); CLblood bem agitado [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,sangue* CL'intrinsic [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,sangue * CL'intrinsic [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CLblood / QH e uso dos seguintes valores de parâmetro: Fluxo sanguíneo do fígado - 1,32 L/h/kg - humano; peso específico do fígado - 21 g/kg do peso corporal do rato; células do fígado in vivo- 1,1 x 10108 células/g fígado, células do fígado in vitro 1,0 x 10106/mL; fu,inc e fu,sangue é usado como 1.

Ensaios de estabilidade de hepatócitos e microssomos do fígado

[002144] A instabilidade metabólica é com frequência o principal mecanismo de liberação de xenobiótica levando a um CL elevado e baixa biodisponibilidade que no final pode resultar em uma meia-vida curta e em uma baixa exposição após administração por via oral. Assim, a redução da susceptibilidade de degradação metabólica normalmente leva a um perfil farmacocinético mais favorável. Durante o uso de microssomos do fígado como fase principal I de matriz de incubação, reações tipicamente oxidorredutivas por enzimas P450 de citocromo e flavina mono-oxigenases (FMO) e reações hidrolíticas por esterases/amidases/epóxi-dihidrolases são descritas. Quando a incubação do composto do teste é realizada em uma matriz de hepatócito, todos os potenciais processos metabólicos hepáticos (Fase I e Fase II) são abrangidos. Os exemplos preferenciais da presente invenção apresentam estabilidade metabólica (obtido como Fmax) de > 40% Fmax em microssomo de fígado humano, bem como em preparações de hepatócitos humanos e de ratos. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção apresentam estabilidade metabólica (obtido como Fmax) de > 50% Fmax em microssomo de fígado humano, bem como em preparações de hepatócitos humanos e de ratos. Tabela 2: Valores de estabilidade metabólica in vitro dos compostos de teste

Ensaio de estabilidade de citosol de fígado humano

[002145] O uso de citosol de fígado humano para avaliar a estabilidade metabólica de um novo candidato a fármaco mostra efetivamente sua suscetibilidade à biotransformação oxidativa mediada não-CYP. Se um composto for um forte substrato de aldeído oxidase ou xantina oxidase, a liberação metabólica por meio desse caminho pode levar a uma baixa biodisponibilidade em humanos. Ambas as enzimas são ativas no citosol de fígado humano, susceptibilidade de compostos de teste para metabolismo mediado de aldeído ou xantina oxidase e pode ser previsto e comparado por determinação de rotatividade de composto de teste, bem como a formação do metabólito oxidado correspondente após incubação no citosol de fígado humano. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção têm <15% de rotatividade após 4 horas de incubação em preparações de citosol de fígado humano.

[002146] Descrição do método: O citosol de fígado humano (grupo, > 30 doadores do sexo masculino e feminino) foi incubado com os compostos de teste individual, a fim de comparar o grau de depleção de composto de teste e a formação do respectivo metabólito oxidado.

[002147] O meio de incubação era constituído por tampão fosfato de potássio 50 mM (pH 7,4) e 1 mg/mL de proteína citosólica do fígado humano. Foi utilizado um volume de incubação de 1000 μL. O composto de teste foi adicionado a partir de uma solução estoque em acetonitrila em concentração de 1 ou 10 μM na incubação. As incubações foram executadas a 37°C. As reações foram interrompidas 0h e 4 h após a incubação pela adição de 100 uL a 250 uL de acetonitrila de mistura de incubação. As proteínas precipitadas foram removidos por centrifugação a aproximadamente 3000 rpm. Os sobrenadantes foram armazenados a aproximadamente -20°C até que fossem analisados. A determinação de depleção do composto de teste e a formação dos metabólitos foram realizadas por separação cromatográfica (Aquity BEH300 C4 50x2.1mm, 1,7 μm, gradiente: acetato de amônio/acetonitrila 10 mM) e detecção simultânea espectrométrica UV e de massa usando uma bomba Accela UPLC e detector UV acoplados a um espectrômetro de massa LTQ-FT (Thermo Fisher Scientific, Bremen, Alemanha).

[002148] Análise de dados: A depleção do composto de teste e a formação dos metabólitos correspondentes foram determinados por diminuição ou aumento da área de pico correspondente no cromatograma após a detecção de UV a aproximadamente 300 nm 4 h após a incubação comparado a 0 h após a incubação. A identidade dos analitos sob os picos foram confirmadas por LC-MS/MS. Tabela 3: Estabilidade do composto de teste em citosol de fígado humano

Ensaios de inibição de CYP e inibição de CYP pré-incubação

[002149] O uso de ensaios in vitro para avaliar a inibição potencial de novos candidatos a fármacos para com o metabolismo mediado por CYP tem se mostrado eficaz como parte de uma estratégia para minimizar a probabilidade de interações medicamentosas com fármacos coadministrados. A potência inibidora do composto de teste para com cinco isoformas P450 de citocromo humanas (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2D6 e 3A4) foi determinada. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção têm inibição de CYP IC50 > 10 μM.

[002150] Para o CYP3A4, o potencial inibitório dependente de tempo também foi testado pela aplicação de um tempo de pré-incubação presente de 30 minutos do composto de teste no sistema de incubação metabolicamente ativo. Se uma inibição dependente do tempo de CYP3A4 é observada, isso é um indício de uma inibição baseada em mecanismo irreversível da atividade de CYP3A4 pelo composto de teste. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção têm inibição de CYP de pré-incubação IC50 > 20 μM.

Ensaio de inibição de CYP - Descrição do método

[002151] Microssomos de fígado humano (grupo, >30 doadores do sexo masculino e do sexo feminino) foram incubados com sondas seletivas de isoforma padrão CYP (fenacetina para CYP1A2, amodiquina para CYP2C8, diclofenaco para CYP2C9, dextrometorfano para CYP2D6 e midazolam para CYP3A4) na ausência e na presença de concentrações crescentes do composto de teste, a fim de comparar a extensão da formação do respectivo metabólito. Além disso, um conjunto de incubação na ausência de composto de teste foi usado como um controle negativo. Além disso, a potência inibitória de inibidores padrões foi incluída como controles positivos (fluvoxamina para CYP1A2, montelucaste para CYP2C8, sulfafenazole para CYP2C9, fluoxetina para CYP2D6, cetoconazol para CYP3A4 e mibefradil para pré-incubação de CYP3A4). As condições de incubação (concentração de substrato de sonda e proteína, tempo de incubação) foram otimizadas com respeito à linearidade e rotatividade do metabólito. O meio de incubação consistiu em tampão de fosfato de potássio 50 mM (pH 7,4) contendo EDTA 1 mM, sistema de regeneração NADPH (NADP 1 mM, glucose 6-fosfato 5 mM, glucose 6-fosfato desidrogenase (1,5 U/mL). As diluições sequenciais e as incubações foram realizadas em um Genesis Workstation (Tecan, Crailsheim, FRG) em placas de 96 poços a 37°C. Um volume de incubação final de 200 μL. As reações foram interrompidas pela adição de 100 μL de acetonitrila contendo o respectivo padrão interno. As proteínas precipitadas foram removidas por centrifugação da placa do poço, sobrenadantes foram combinados e as análises foram realizadas por LC-MS/MS. A quantificação de LC-MS/MS de metabólitos de paracetamol (CYP1A2), desetilamodiaquina (CYP2C8), 4- hidróxidiclofenaco (CYP2C9), dextrorfano (CYP2D6), e 1- hidróximidazolam (CYP3A4) foi realizada com um PE SCIEX API 3000 LC/MS/sistema MS (Applied Biosystems, MDS Sciex, Concord, Ontário, Canadá).

[002152] Análise de dados: As atividades mediadas por CYP na presença de inibidores foram expressadas como porcentagens dos valores de controle correspondentes. Uma curva sigmoide foi ajustada aos dados e o parâmetro de inibição de enzima IC50 foi calculado com o uso de uma análise de regressão de mínimos quadrados não lineares da representação de atividade de controle percentual versus concentração do inibidor de teste. Tabela 4: Efeito inibitório de compostos de teste para enzimas CYP

Ensaio de eletrofisiologia de canal hERG patch-clamp

[002153] O mau funcionamento dos canais iônicos cardíacos podem, em alguns casos, levar a arritmias cardíacas. Portanto, a investigação dos efeitos dos compostos nos canais iônicos cardíacos é recomendada ou obrigatória (hERG) sob diretrizes de farmacologia de segurança . O canal de potássio hERG é o alvo mais proeminente para prolongamento do intervalo QT induzido por fármacos2,3, um efeito colateral indesejado que pode levar a arritmias do tipo torsades de pointes com risco à vida.

[002154] O objetivo do ensaio foi avaliar se o composto de teste tem um efeito intrínseco sobre a corrente de hERG K+ em células HEK293 transfectadas de forma estável. O composto de teste foi avaliado in vitro em concentrações de 0,1, 1 e 10 μmol/L (cerca de 5-6 minutos por concentração). 1.O 2 3 Netzer, R., Ebneth, A., Bischoff, U., Pongs, O., Drug Discovery Today, 2001, 6, 78-84.

[002155] A técnica de grampeamento de voltagem de célula inteira (sistema automatizado de 8 canais: Patchliner, Nanion, Alemanha) foi usada com o software PatchControlHT (Nanion) para controlar o sistema Patchliner e controlar a aquisição e a análise de dados. O controle de grampeamento de voltagem foi fornecido por dois amplificadores EPC-10 quadro sob controle do software PatchMasterPro (ambos: HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemanha) e com chips (Nanion) de resistência média NPC-16 (~2 MW) servindo como substrato planar em temperatura ambiente. As correntes de cauda internas mediadas por hERG foram eliciadas por hiperpolarização de etapas de tensão de +20 mV a -120 mV (duração de 500 ms); o potencial de sustentação foi de -80 mV, o potencial de ativação foi de +20 mV (duração 1000 ms), protocolo de grampeamento foi repetido a cada 12 s. Composição de solução extracelular (em mmol/L): NaCl 140, KCl 4, CaCl2 2, MgCl2 1, glucose 5, HEPES 10, pH 7,4 (NaOH); composição de solução intracelular (em mmol/L): NaCl 10, KCl 50, KF 60, EGTA 20, HEPES 10, pH 7,2 (KOH). Os efeitos do composto de teste foram comparados com os valores de controle de pré-fármaco (isto é, sem composto de ensaio presente) e para aqueles induzidos pelo controle positivo E-4031, um bloqueador de canal hERG K+ potente e seletivo (Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK. Dois componentes de corrente K+ do retificador retardado cardíaco. Sensibilidade diferencial para bloquear por agentes antiarrítmicos classe III. J Gen Physiol 1990;96:195-215).

[002156] A exposição de células HEK293 transfectadas com o canal hERG K+ para o composto de teste foi associado à inibição dependente de concentração da amplitude da corrente de cauda de mediada por hERG. A concentração (μM) do composto de teste que alcançou concentrações inibitórias semi-máximas (CI50) foi usada para avaliar se o composto de teste tem um efeito intrínseco sobre a corrente de hERG K+. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção têm hERG IC50 > 5 μM.

Modelo in vivo de CFA em rato

[002157] Foram usados ratos machos Sprague Dawley. A hiperalgesia mecânica foi induzida pela injeção de 25 μl de Adjuvante Completo de Freund (CFA) na superfície plantar de uma pata posterior. A hiperalgesia mecânica foi medida com o uso do aparelho de medição de aplicação de pressão (Ugo Basile, Gemonio, Itália). Resumidamente, uma pressão com aumento linear foi aplicada a uma área de cerca ~ 50 mm2 do lado plantar da pata posterior até que uma resposta comportamental (retirada da pata) fosse observada ou até que a pressão atingisse 1000 gf. A pressão na qual a resposta comportamental ocorreu foi registrada como "Limite de retirada da pata" (PWT). PWTs contralaterais e injetados com CFA foram determinados para cada rato, em cada grupo de tratamento e em cada momento dos estudos. O teste de hiperalgesia mecânica foi realizado antes da injeção de CFA, 22 horas depois do tratamento de CFA (linha de base de pré- fármaco) e 2, 4 e 6 horas após a dosagem do composto. Os compostos foram dosados 24 horas após a injeção de CFA. Os dados foram expressados como o PWT médio para cada grupo de tratamento em cada momento determinado. Os dados foram analisados por meio da realização de uma ANOVA bidirecional de medidas repetidas (tempo x tratamento). A comparação planejada de meios (comparativamente a cada veículo) foi realizada com o uso de um teste post hoc de Dunnett, desde que fosse detectado um efeito principal. Para valores de p inferiores a 0,05, os resultados foram considerados como sendo estatisticamente significativos.

[002158] Modelos de eficácia pré-clínicos in vivo, como CFA em rato, são usados na observação de fármaco para avaliar a resposta de eficácia e demonstrar a duração desejável de ação de novos candidatos a fármacos. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção mostram a eficácia in vivo de CFA em rato na medida de 'pós-fármaco de 6 horas de limite de retirada de pata' quando dosado a 3 mg/kg p.o. Tabela 5: Dados de PWT de modelo in vivo de CFA em rato para compostos de teste * p<0,05, **** p< 0,0001, teste pós-hoc de Dunnett, diferente do grupo de veículo, ns: não significante Tabela 6: Dados de PWT de modelo in vivo de CFA em rato em dose menor * p<0,05, ** p< 0,01, teste pós-hoc de Dunnett, di1 ferente do grupo de veículo, ns: não significante

Modelo in vivo de CFA em camundongo

[002159] Fêmeas de camundongos C57BL/6 foram utilizados para avaliar os efeitos de antagonistas de receptores P2X3 em hiperalgesia mecânica induzida por CFA. 30 μL de Adjuvante completo de Freund (CFA, 1mg/mL) foram injetados na superfície plantar de uma pata posterior. A hiperalgesia mecânica foi medida com o uso de filamentos von Frey. Resumidamente, os filamentos de von Frey foram utilizados para estimular foram a pata posterior do animal e uma resposta comportamental foi medida dependendo da resistência do filamento de von Frey usado. A resistência do filamento foi expressada em [g] e o limite foi registrado quando uma resposta do animal foi observada. Os limites contralaterais e injetados dom CFA determinados para cada camundongo e em cada grupo de tratamento 72 horas depois da injeção de CFA. A aplicação do composto foi feita p.o. b.i.d., começando uma hora antes da injeção de CFA. Os dados foram expressados como o limite médio para cada grupo de tratamento. Os dados foram analisados por meio da realização de ANOVA unidirecional nos diferentes grupos de dose. A comparação planejada de meios (comparativamente a cada veículo) foi realizada com o uso de um teste post hoc de Dunnett, desde que fosse detectado um efeito principal. Para valores de p inferiores a 0,05, os resultados foram considerados como sendo estatisticamente significativos. * p<0,05 diferente do grupo de veículo

Modelo de dispareunia de rato

[002160] A dispareunia foi induzida cirurgicamente em fêmeas de ratos Sprague Dawley por autotransplante em pequenos pedaços de artérias abdominais de trompa uterina, que crescem em cistos vascularizados. A resposta víscero-motora (VMR) à distensão vaginal foi usada em animais conscientes como uma medida objetiva da sensibilidade vaginal.

[002161] Resumidamente, os animais em fase do cio foram cirurgicamente implantados com biópsias da trompa uterina esquerda (3 x 3 mm) em torno de artérias mesentéricas em cascata alternativa que suprem o intestino delgado (4 partes) e na parede do cólon distal (2 partes). Para medir a resposta VMR, 2 eletrodos de fio revestido com Teflon foram suturados no músculo abdominal oblíquo externo e subcutaneamente exteriorizados na parte de base do pescoço para acesso futuro. No dia da avaliação de VMR, um pequeno balão lubrificado (1 cm de comprimento) foi inserido no canal vaginal. O cateter do balão foi fixado à base da cauda e conectado a um controlador de volume/dispositivo de temporização (bomba de infusão) para distensão do balão. O balão foi inflado para elevar as intensidades de distensão (0,05 mL incrementos a cada 20 s) até um volume máximo de 0,8 mL. Os eletrodos foram conectados a um amplificador (Animal Bio Amp, ADInstruments), e o sinal de eletromiográfico abdominal foi registrado usando um sistema de aquisição de dados (PowerLab, ADInstruments) para análise off-line usando LabChart versão 7. O número de contrações musculares abdominais foi contado manualmente para cada etapa de distensão de 0,1 mL, como um índice de dor vaginal.

[002162] O Exemplo 11 ou veículo foi dosado por via oral, duas vezes ao dia (b.i.d.), durante 2 semanas consecutivas, da semana 4 até a semana 5 após a implantação de partes da trompa uterina. O Exemplo 11 foi administrado em doses de 15 mg/kg b.i.d. e veículo (entre 80/0,5% de carboximetilcelulose em água (5/95, vol/vol)) foi administrado em doses de 5 mL/kg b.i.d. O teste de VMR/distensão vaginal foi realizado 5 (com fármaco) e 6 (sem fármaco) semanas pós-implantação, quando os animais estavam em fase pró-cio.

Análise estatística

[002163] Todos os dados foram expressados como ± desvio padrão médio (s.d.) para o número (n) de ratos medidos por grupo. As análises foram feitas executando-se o software GraphPad Prism 6.03. Dois (2) parâmetros foram analisados para cada animal: 1) o número cumulativo de contrações abdominais foi calculado e representado contra o volume de distensão vaginal; 2) a área correspondente sob a curva (AUC) foi calculada com o uso do GraphPad Prism versão 6.03. Um teste de Grubbs foi realizado em valores de AUC individuais para revelar possíveis valores discrepantes. A análise bidirecional de variância de(ANOVA) de medidas repetidas foi usada para analisar o número cumulativo de contrações (volume x tratamento de distensão). A comparação planejada de médias (volume correspondido versus veículo) foi realizada com o uso de um teste post hoc de Bonferroi, desde que um efeito principal foi detectado. Um teste t de Mann-Whitney não-paramétrico foi usado para comparar médias versus veículo AUC. Para valores de p inferiores a 0,05, os resultados foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

[002164] Em animais tratados com o veículo (5 mL/kg por via oral, b.i.d.), o número cumulativo de contrações abdominais aumentou como uma função de volume de distensão vaginal, 5 e 6 semanas após a implantação de partes da trompa uterina, confirmando a existência de hiperalgesia vaginal. Os animais tratados do Exemplo 11 (15 mg/kg por via oral, b.i.d. durante 2 semanas) apresentaram uma diminuição na hiperalgesia vaginal em comparação com os animais tratados com veículo. De fato, uma diminuição no número cumulativo de contrações abdominais foi observada em resposta ao volume de distensão correspondente, associado a uma diminuição significativa no AUC correspondente (ver tabela abaixo). Essa diminuição da hiperalgesia vaginal foi observada 5 semanas após a implantação (p <0,05), enquanto os animais ainda estavam em tratamento com fármaco e seis semanas mais tarde (p <0,01), enquanto os animais estavam fora do tratamento com o fármaco.

[002165] O efeito do Exemplo 11 em áreas sob a curva (AUC, representação do número cumulativo de contrações abdominais contra o volume de distensão vaginal) 5 e 6 semanas após a implantação de partes da trompa uterina. Média de representação de dados ± s.d. (n em cada grupo). * p<0,05, ** p< 0,01 diferente do grupo de veículo.

Farmacocinética em ratos, cães e macacos in vivo

[002166] Para experimentos de farmacocinética in vivo, os compostos de teste foram administrados a ratos Wistar machos, cães Beagle ou macacos Cynomolgus por via intravenosa em doses de 0,3 a 1 mg/kg e intragástrica em doses de 0,5 a 10 mg/kg formulada como soluções que usam os solubilizantes, como PEG400 em quantidades bem toleradas.

[002167] No rato, foram realizadas também administrações de cassete de até 3 compostos em doses baixas juntas.

[002168] Para farmacocinética após a administração intravenosa, os compostos de teste foram ministrados ao rato macho como bolo i.v. e em cães e macacos como infusão em curto período (15 minutos). As amostras de sangue foram obtidas, por exemplo, aos 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h e 24 h após a dosagem a partir da veia jugular (rato) ou safena (cão, macaco). Para a farmacocinética após a administração intragástrica, os compostos de teste foram administrados em ratos, cães e macacos em jejum. As amostras de sangue foram obtidas, por exemplo, aos 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h e 24 h após a dosagem. O sangue foi coletado em Lithium-Heparintubes (Monovetten®, Sarstedt) e centrifugado durante 15 min a 3000 rpm. Uma alíquota de 100 μL a partir do sobrenadante (plasma) foi obtida e precipitada pela adição de 400 μL de acetonitrilo frio e congelado a -20°C durante a noite. Em seguida, as amostras foram descongeladas e centrifugadas a 3000 rpm, 4°C durante 20 minutos. As alíquotas dos sobrenadantes foram obtidas para teste analítico com o uso de um sistema Agilent HPLC com detecção de LCMS/MS. Os parâmetros de FC foram calculados por análise não comportamental por meio de um software de cálculo de FC (por ex., Phoenix WinNonlin®, Certara USA, Inc.).

[002169] Parâmetros de FC derivados dos perfis de tempo de concentração após i.v.: CLplasma (em L/kg/h): A liberação do plasma total do composto de teste foi calculada por dose (em μg/kg) dividido pela área sob a curva de concentração-tempo a partir de t = 0h ao infinito (extrapolada) (AUCinf em μg*h/L); CLblood: Liberação total de sangue do composto de teste: CLplasma*Cp/Cb (em L/kg/h) com Cp/Cb sendo a proporção de concentrações de composto de teste em plasma e sangue. Parâmetros de PK diretamente obtidos ou calculados a partir dos perfis de tempo de concentração após i.g.: Cmax: Concentração de plasma máxima (diretamente obtida a partir do perfil em mg/L); Cmaxnorm: Cmax dividido pela dose administrada (em kg/L); Tmax: Tempo no qual Cmax foi observado (em h). Parâmetros calculados dos perfis de tempo de concentração i.v. e i.g.: AUCnorm: Área sob a curva do tempo de concentração a de t=0 h até o infinito (extrapolado) dividido pela dose administrada (em kg*h/L); AUC(0-tlast)norm: Área sob a curva do tempo de concentração de t=0 h até o último momento para o qual as concentrações de plasma poderiam ser medidas dividida pela dose administrada (em kg*h/L); t1/2: meia-vida terminal (em h); F: biodisponibilidade oral: AUCnorm após a administração intragástrica dividida por AUCnorm após administração intravenosa (em %).

[002170] A farmacocinética descreve a relação entre a dose e a concentração de droga não ligada no local de ação, e o curso de tempo da concentração de fármaco no corpo. A disposição de fármacos é um termo amplo que abrange todos os processos pelos quais o corpo lida com produtos químicos estranhos (inclusive fármacos). Estes são de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME).

[002171] A meia-vida terminal (t1/2) após a dosagem oral e intravenosa e a biodisponibilidade (BA) são propriedades farmacocinéticas importantes dos fármacos. Os exemplos preferidos da presente invenção apresentam meia-vida de eliminação > 6 horas e biodisponibilidade > 50% no cão. Os exemplos mais preferenciais da presente invenção tempo de meia-vida de eliminação > 7 e biodisponibilidade > 70% em cães. Tabela 7: Propriedades farmacocinética dos compostos de teste do cão

Bexiga hiperativa induzida por ciclol Fosfamida (ratos)/ cistite induzida por ciclofosfamida (ratos)

[002172] O objetivo deste estudo é testar a eficácia nos antagonistas do receptor P2X3 na bexiga hiperativa, bem como na cistite em ratos tratados com ciclofosfamida.

[002173] A configuração experimental é adaptada a um protocolo descrito anteriormente (Lecci A et al, Br J Pharmacol 130: 331-38, 2000).

[002174] De maneira resumida, as fêmeas de ratos Sprague Daley (~ 200g) são alojadas em condições normais para ratos de laboratório em um ciclo de luz:escuridão 12:12-h. O composto de teste é administrado por gavagem oral (30 mg/kg) uma hora antes da aplicação de ciclofosfamida (100 mg/kg) por injeção i.v. 1,5 hora adicional após a administração de ciclofosfamida, cada rato é transferido para uma gaiola metabólica e a frequência de micção é registrada nas 15 horas seguintes. A micção/por hora é registrada e o AUC durante a fase de estabilização da micção (4-10 horas após a transferência para gaiolas metabólicas) é calculada para cada animal com o programa GraphPad Prism 6.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Geral (I), na qual R1 representa C1-C4-alquil; R2 representa -(CH2)q-morfolinil substituído por Rc; R3 representa C1-C4-alquil; Rc representa metil; A representa CF3-pirimidinil; Q representa um inteiro de 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Geral (Ia):

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa metil ou etil.

4. Composto, de acordo a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa metil.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A representa 2-CF3- pirimidin-5-il.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa (4-metilmorfolin-2-il)metil.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il)]metil ou [(2S)- 4-metilmorfolin-2-il)]metil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il)]metil.

9. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-meti[morfolin-2-il]metoxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; e 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença selecionada do grupo de doença genito- urinária, gastrointestinal, respiratória ou relacionada à dor; doenças ginecológicas, incluindo dismenorreia, dispareunia e endometriose; dor associada à endometriose; sintomas associados à endometriose, em que os referidos sintomas são dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia; estados de doença do trato urinário associados à obstrução da saída da bexiga; condições de incontinência urinária (como redução da capacidade da bexiga, aumento da frequência de micção, incontinência urinária, incontinência de esforço ou hiperreatividade da bexiga); hipertrofia prostática benigna; hiperplasia da próstata; prostatite; hiperreflexia do detrusor; bexiga hiperativa e sintomas relacionados à bexiga hiperativa em que os referidos sintomas são aumento da frequência urinária, noctúria, urgência urinária ou incontinência urinária; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; prostatodinia; cistite; hipersensibilidade da bexiga idiopática; epilepsia; convulsões parciais e generalizadas; distúrbios respiratórios, incluindo transtorno pulmonar obstrutivo crônico (DPOC), asma, broncoespasmo, tosse crônica e similares; distúrbios gastrointestinais, incluindo síndrome do intestino irritável (IBS), doença intestinal inflamatória (IBD), cólicas biliares e outros distúrbios biliares, cólicas renais, IBS dominante de diarreia, refluxo gastroesofágico, distensão gastrointestinal, doença de Crohn; mal de Parkinson; doença de Alzheimer; infarto do miocárdio; distúrbios lipídicos; e doenças associadas à dor selecionadas do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (síndrome do intestino irritável), artrite (osteoartrite e artrite reumatoide), queimaduras, enxaquecas ou cefaleia em salvas, lesão nervosa, neurite, neuralgias, intoxicação, lesão isquêmica, cistite intersticial, lesão nervosa traumática, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), neuralgia do trigêmino, neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética, artrite crônica e neuralgias relacionadas, neuropatia induzida por HIV ou pelo tratamento do HIV, prurido.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença associado às síndromes da dor, incluindo dor aguda, crônica, inflamatória e neuropática.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma síndrome de dor selecionada do grupo de dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor associada à endometriose, dor central, dor devido à síndrome da boca ardente, dor devido a queimaduras, dor devido a enxaqueca, cefaleia em salvas, dor devido a lesão nervosa, dor devido a neurite, neuralgias, dor por envenenamento, dor por lesão isquêmica, dor devido a cistite intersticial, dor de câncer, dor causada por infecções virais, parasitárias ou bacterianas, dor por lesão nervosa traumática, dor por lesões pós-traumáticas, incluindo fraturas e lesões esportivas, dor por nevralgia do trigêmino, dor associada a neuropatia de fibras pequenas, dor associada à neuropatia diabética, dor lombar crônica, dor de membro fantasma, síndrome de dor pélvica, dor pélvica crônica, dor de neuroma, síndrome de dor regional complexa, dor associada à distensão astrointestinal, dor artrítica crônica e neuralgias relacionadas e dor associada ao câncer, dor associada à quimioterapia, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV; e dor associada a doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, distúrbios funcionais do intestino (síndrome do intestino irritável) e artrite (osteoartrite e artrite reumatoide).

16. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença selecionada do grupo de doença ginecológica, dismenorreia, dispareunia, endometriose, dor associada à endometriose, sintomas associados à endometriose, disúria ou disquesia.