JP7250011B2 - P2x3阻害剤としての新規なピラゾロ-ピロロ-ピリミジン-ジオン誘導体 - Google Patents
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Description
国際公開第1990/01031号パンフレットで、新規なピラゾロ-ピロロ-ピリミジン-ジオンが、粥状動脈硬化およびコレステロール蓄積の症状を患っている温血動物患者を治療して同症状を軽減する、ならびにこのような患者の血液試料中の高密度リポタンパク質(HDL)と低密度リポタンパク質(LDL)の割当を有利に変化させるのに極めて有用であることが分かっている。
G-Q-N(R1)-C(R2)(R3)(R4)
の広域抗微生物化合物を開示している。ただし、ピリジニル誘導体はこの式に含まれない。
R1はH、C1~C6-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)またはハロゲンを表し、前記C1~C6-アルキル、C3~C5-シクロアルキルおよび-(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)は1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており;
R2は
・H、
・OH、
・ハロゲン、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)R5、
・-C(O)OR5、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)SO2R5、
・-SO2R8、
・-SO-2NH2、
・-SO2N(R8)(R9)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC2~C6-アルケニル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC2~C6-アルキニル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換された-OC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された-OC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R2c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されている)
を表し;
R2aは
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・CN、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R7)およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し;
R2bはC1~C4-アルキル、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、またはNH、N、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1~C4アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R2cはC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)および4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R2dはF、Cl、OH、CN、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-OC1~C4-アルキル、-OC3~C5-シクロアルキル、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-OC1~C4-アルキル、-OC3~C5-シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R3は
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N(R3c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3dで場合により置換されている)
を表し;
R3aは
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-CN、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-NH2、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R7)およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し;
R3bはC1~C4-アルキル、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)(R5)、-N(R4)(R5)、またはNH、N、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1~C4-アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており;
R3cはC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており;
R3dはC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、F、Cl、OH、O(R6)、CN、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R4はH、C1~C4-アルキルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5は
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・-(C1~C3-アルキル)n-(4~6員ヘテロシクロアルキル)(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記-(C1~C3-アルキル)n-(4~6員ヘテロシクロアルキル)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されている);
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている);
・-(C1~C3-アルキル)n-(6~9員ヘテロビシクロアルキル)(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、NH、N、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記-(C1~C3-アルキル)n-(6~9員ヘテロビシクロアルキル)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されている);
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換された-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R5c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されている)
を表す;
あるいは
R4およびR5は結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N(R14)、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル(場合により、前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)、または
・NH、N(R14)、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)
を形成してもよく;
R5aはOH、F、Cl、C3~C5-シクロアルキル、OC1~C4-アルキル、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルは、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されたフェニル、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5bはOH、F、Cl、C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキル、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C1~C4-アルキルおよびOC1~C4-アルキルは、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5cはC1~C4-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-C(O)(R11)(R12)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)は、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5dはOH、F、Cl、C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキルおよびC3~C5-シクロアルキルは、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R6は、1個または複数の炭素原子において、F、Cl、OHおよび-OC1~C4-アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されたC1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)、-(C1~C3-アルキル)n-フェニルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(6員ヘテロアリール)を表し;
R7は
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・C1~C6-アルキル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)
を表し;
前記C1~C6-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)は、F、OHおよびOC1~C4-アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されており;
R8は
・C1~C6-アルキル、
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C6-シクロアルキル)、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R14)またはOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む)、
・-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N(R14)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含む)
を表し;
前記C1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)、4~6員ヘテロシクロアルキル、-(C1~C3-アルキル)n-フェニルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されており;
R9はH、C1~C4-アルキルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は1~5個のフッ素原子で場合により置換されている;
あるいは
R8およびR9は結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されており;
R10はF、Cl、C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキル、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C1~C4-アルキルおよびOC1~C4-アルキルは、1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R11はH、C1~C4-アルキルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、1~5個のフッ素で場合により置換されており;
R12はC1~C4-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R9)およびOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、1~5個のフッ素で場合により置換されている;
あるいは
R11およびR12は結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されており;
R13はF、Cl、C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し、前記C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルは、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R14はC1~C4-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-C(O)(R11)(R12)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
nは0または1を表す)
ならびにその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせは許容される。
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
2-エニル、1-プロピルプロパ-2-エニル、2-イソプロピルプロパ-2-エニル、1-イソプロピルプロパ-2-エニル、2-プロピルプロパ-1-エニル、1-プロピルプロパ-1-エニル、2-イソプロピルプロパ-1-エニル、1-イソプロピルプロパ-1-エニル、3,3-ジメチルプロパ-1-エニル、1-(1,1-ジメチルエチル)エテニル、ブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニルまたはヘキサ-1,5-ジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
「C1~C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1~C6、C1~C5、C1~C4、C1~C3、C1~C2、C2~C6、C2~C5、C2~C4、C2~C3、C3~C6、C3~C5、C3~C4、C4~C6、C4~C5およびC5~C6を包含し;
「C2~C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2~C6、C2~C5、C2~C4、C2~C3、C3~C6、C3~C5、C3~C4、C4~C6、C4~C5およびC5~C6を包含し;
「C3~C10」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3~C10、C3~C9、C3~C8、C3~C7、C3~C6、C3~C5、C3~C4、C4~C10、C4~C9、C4~C8、C4~C7、C4~C6、C4~C5、C5~C10、C5~C9、C5~C8、C5~C7、C5~C6、C6~C10、C6~C9、C6~C8、C6~C7、C7~C10、C7~C9、C7~C8、C8~C10、C8~C9およびC9~C10を包含し;
「C3~C8」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C3~C8、C3~C7、C3~C6、C3~C5、C3~C4、C4~C8、C4~C7、C4~C6、C4~C5、C5~C8、C5~C7、C5~C6、C6~C8、C6~C7およびC7~C8を包含し;
「C3~C6」はC3、C4、C5、C6、C3~C6、C3~C5、C3~C4、C4~C6、C4~C5およびC5~C6を包含し;
「C4~C8」はC4、C5、C6、C7、C8、C4~C8、C4~C7、C4~C6、C4~C5、C5~C8、C5~C7、C5~C6、C6~C8、C6~C7およびC7~C8を包含し;
「C4~C7」はC4、C5、C6、C7、C4~C7、C4~C6、C4~C5、C5~C7、C5~C6およびC6~C7を包含し;
「C4~C6」はC4、C5、C6、C4~C6、C4~C5およびC5~C6を包含し;
「C5~C10」はC5、C6、C7、C8、C9、C10、C5~C10、C5~C9、C5~C8、C5~C7、C5~C6、C6~C10、C6~C9、C6~C8、C6~C7、C7~C10、C7~C9、C7~C8、C8~C10、C8~C9およびC9~C10を包含し;
「C6~C10」はC6、C7、C8、C9、C10、C6~C10、C6~C9、C6~C8、C6~C7、C7~C10、C7~C9、C7~C8、C8~C10、C8~C9およびC9~C10を包含する。
R1がH、メチル、エチル、1-シクロプロピルメチル、F、ClまたはBrを表し、前記メチル、エチルおよび1-シクロプロピルメチルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
R2が
・H、
・ハロゲン、
・-CN、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換された、-OC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された-OC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R2c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・ハロゲン、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)OR5、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・6員ヘテロアリール(前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・H、
・ハロゲン、特にF、ClまたはBr
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
一般式(I)の化合物も好ましい。
一般式(I)の化合物も好ましい。
R2が
・-CN、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・-CN、
・-C(O)N(R4)(R5)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が-N(R4)(R5)を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2が
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2aが
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-N(R4)(R5)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2bがC1~C4-アルキル、Cl、FまたはOHを表し、前記C1~C4-アルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2cがC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5または-SO2R8を表し、前記C1~C4-アルキルおよびC3~C5-シクロアルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R2dが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
チルアミノ、エチルアミノ、(プロパン‐2‐イル)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、(2,2‐ジフルオロエチル)アミノ、ジメチルアミノ、エチル(メチル)アミノ、シクロプロピル(メチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ、シクロプロピル(エチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(エチル)アミノ、シクロブチル(メチル)アミノ、シクロブチル(エチル)アミノ、シクロペンチル(メチル)アミノ、N-アセトアミド、2,2‐ジフルオロ‐N‐アセトアミド、N‐オキサン‐4‐カルボキサミド、2‐メトキシ‐N‐アセトアミド、2‐(ジメチルアミノ)‐N‐アセトアミドおよびN-1H‐1,2,3‐トリアゾール‐5‐カルボキサミドを表す、
一般式(I)の化合物が好ましい。
R3が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R3aが
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-NH2、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R3bがC1~C4-アルキル、ClまたはFを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R3cがC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルが、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R3dがC1~C4-アルキル、FまたはClを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
一般式(I)の化合物が好ましい。
R4がH、またはOHもしくは1~5個のフッ素原子で場合により置換されたC1~C4アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R4が、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されたC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
一般式(I)の化合物も好ましい。
R5が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・-(C1~C3-アルキル)n-(4~6員ヘテロシクロアルキル)(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記-(C1~C3-アルキル)n-(4~6員ヘテロシクロアルキル)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されている);
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換された-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R5c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されている)
を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R5aがOH、F、Cl、C3~C5-シクロアルキル、OC1~C4-アルキルを表し、前記C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルが、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1~5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R5bがOH、F、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R5cがC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R5dがOH、F、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N(R14)、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル(場合により、前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)
を形成してもよい、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R6が、1個または複数の炭素原子において、F、Cl、OHおよび-OC1~C4-アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されたC1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-(C1~C3-アルキル)n-フェニルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R7が
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・C1~C6-アルキル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)
を表し;
前記C1~C6-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)が、1個または複数のF原子で場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R8が、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R13で場合により置換されたC1~C6-アルキルを表し;
R9がHまたはC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R10がF、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し、前記C1~C4-アルキルおよびOC1~C4-アルキルが、1~5個のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R11がHまたはC1~C4-アルキルを表し、
R12がC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R11およびR12が結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R13がF、ClまたはC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R14がC1~C4-アルキルを表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
nが0を表す、
一般式(I)の化合物を網羅する。
R1がH、C1~C3-アルキルまたはハロゲンを表し、前記C1~C3-アルキルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており;
R2が
・H、
・ハロゲン、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)OR5、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換された-OC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された-OC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されている)、
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R2c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されている)
を表し;
R2aが
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-N(R4)(R5)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し、
R2bがC1~C4-アルキル、Cl、FまたはOHを表し、前記C1~C4アルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されており;
R2cがC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5または-SO2R8を表し、前記C1~C4-アルキルおよびC3~C5-シクロアルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されており;
R2dが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC1~C4-アルキルを表し、
R3が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)
を表し、
R3aが
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-NH2、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し、
R3bがC1~C3-アルキル、ClまたはFを表し;
R3cがC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8または-C(O)N(R4)(R5)を表し;前記C1~C4アルキルおよびC3~C5シクロアルキルが、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており;
R3dがC1~C4-アルキルを表し;
R4がHまたはC1~C4-アルキルを表し;
R5が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換された-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R5c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されている)
を表す;
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N(R14)およびOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)
を形成してもよく;
R5aがOH、F、Cl、C3~C5-シクロアルキル、OC1~C4-アルキルを表し、前記C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルが、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1~5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されており;
R5bがOH、F、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し;
R5cがC1~C4-アルキルを表し;
R5dがOH、F、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し;
R6がC1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-(C1~C3-アルキル)n-フェニルを表し;
R7が
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・C1~C6-アルキル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)
を表し;
前記C1~C6-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)が、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており;
R8が、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R13で場合により置換されたC1~C3-アルキルを表し;
R9がHまたはC1~C3-アルキルを表す;
あるいは
R8およびR9が結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み;
R10がF、Cl、C1~C3-アルキルまたはOC1~C3-アルキルを表し;
R11がHまたはC1~C3-アルキルを表し;
R12がC1~C4-アルキルを表す;
あるいは
R11およびR12が結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み;
R13がF、ClまたはC1~C3-アルキルを表し;
R14がC1~C3-アルキルを表し;
nが0を表す、
上記の一般式(I)の化合物ならびにその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1がH、F、Cl、Brまたはメチルを表し;
R2が
・H、
・Br、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)OR5、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C4-アルキル、
・C3~C6-シクロアルキル、
・5~6員ヘテロシクロアルキル(前記5~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N(R2c)またはOから独立に選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む)、
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個のヘテロ原子含有基N(R2c)を含む)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・1個のNを含み、1個の置換基R2dで場合により置換された6員ヘテロアリール
を表し;
R2aが
・F、
・OH、
・O(R6)、
・N(R4)(R5)、
・1個のO原子を含む6員ヘテロシクロアルキル
を表し;
R2cがメチル、シクロブチル、-C(O)R5、-C(O)OR5または-SO2R8を表し;
R2dがメチルを表し;
R3が
・1個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C5-アルキル、
・C4~C5-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、NH、N(R3c)またはOから選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む)
を表し、
R3aが
・シクロプロピル、
・OH、
・O(R6)、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)またはOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5~6員ヘテロシクロアルキル
を表し、
R3cがメチル、シクロブチル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)を表し;
R4がHまたはメチルを表し;
R5が
・同じであるまたは異なる1~2個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・C3~C5-シクロアルキル、
・1個の置換基R5dで場合により置換されたフェニル、または
・NまたはNHから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5員ヘテロアリール
を表す;
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・N(R14)またはOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル
を形成してもよく;
R5aがOH、F、シクロプロピルまたはメトキシを表し、前記メトキシが、フェニルで場合により置換されており;
R5dがFを表し;
R6がメチルまたはCH2-フェニルを表し;
R7が
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・1~3個のFで場合により置換されたC1~C3-アルキル、または
・C3~C4-シクロアルキル
を表し;
R8が
・1個の炭素原子において、1~3個の置換基R13で場合により置換されたC1~C3-アルキル
を表し;
R12がC1~C4-アルキルを表し;
R13がFを表し;
R14がメチルを表し;
nが0を表す、
上記の一般式(I)の化合物ならびにその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
当業者に知られている方法によって、式(II)のシントンから出発して、スキーム1に示される一般的手順に従って、一般式(I)で定義されるR1、R2またはR3の意味を有する一般式(I)の化合物を合成することができる。
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁];
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後傷害疼痛(骨折およびスポーツ外傷を含む)、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害に関連する疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
・てんかん、部分発作および全般発作;
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)[Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013]、喘息[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む)を含む呼吸器系障害;
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・心筋梗塞、脂質障害;
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁];
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛(骨折およびスポーツ外傷を含む)、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
・てんかん、部分発作および全般発作;
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)[Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013]、喘息[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む)を含む呼吸器系障害;
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・心筋梗塞、脂質障害;
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁];
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛(骨折およびスポーツ外傷を含む)、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
・てんかん、部分発作および全般発作;
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)[Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013]、喘息[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む)を含む呼吸器系障害;
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・心筋梗塞、脂質障害;
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁];
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛(骨折およびスポーツ外傷を含む)、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
・てんかん、部分発作および全般発作;
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む)を含む呼吸器系障害;
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・心筋梗塞、脂質障害;
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
・充填剤および担体(例えば、セルロース、微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標)など)、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム(例えば、Di-Cafos(登録商標)など))、
・軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール)、
・坐剤用基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、固形脂肪)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール(例えば、Lanette(登録商標)など)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標)など)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tween(登録商標)など)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド(例えば、Cremophor(登録商標)など)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標)など)、
・緩衝液、酸および塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張化剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散シリカ)、
・増粘剤、ゲル形成剤、濃厚剤および/または結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標)など);アルギン酸塩、ゼラチン)、
・崩壊剤(例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)など)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース-ナトリウム(例えば、AcDiSol(登録商標)など))、
・流動調整剤、潤滑剤、滑剤および離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ(例えば、Aerosil(登録商標)など)、
・コーティング材料(例えば、糖、シェラック)および急速にまたは改変された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜用のフィルム形成剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標)など))、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えば、Eudragit(登録商標))、
・カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)など)、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標)など)、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤)、
・保存剤(例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色剤(例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料)、
・香味剤、甘味剤、香味および/または臭気マスキング剤。
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁];
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛(骨折およびスポーツ外傷を含む)、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
・てんかん、部分発作および全般発作;
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)[Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013]、喘息[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む)を含む呼吸器系障害;
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・心筋梗塞、脂質障害;
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式(I)の化合物と、
・以下の疾患を治療または予防するための1種または複数のさらなる有効成分と
を含む医薬組み合わせを網羅する:
-泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害;
-月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患;
-膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁];
-疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛(骨折およびスポーツ外傷を含む)、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
-てんかん、部分発作および全般発作;
-慢性閉塞性肺疾患(COPD)[Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013]、喘息[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む)を含む呼吸器系障害;
-過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害;
-アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
-心筋梗塞、脂質障害;
-痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態。
月経困難症(原発性および続発性月経困難症を含む);性交疼痛症;子宮内膜症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である)。
疼痛関連疾患または障害、例えば、痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害。
メプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド(orilotimod)、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG-エポエチンベータ(メトキシPEG-エポエチンベータ)、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ-2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド-K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム-186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ
・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-90ガラス微粒子、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせて投与することができる。
化学名は、ACD/LabsのACD/Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD/Name作成名の代わりに使用した。
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
方法A:機器Agilent G1312AとWaters PDA検出器およびZQ質量分析計またはShimadzu LC-MS-LC 20-AB-LC-MS 2010 MS検出器;カラム:Supelco Ascentis Express 2.1x30mm、2.7μm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1体積%ギ酸;勾配:0~1.5分5~100%B、1.5~1.6分100%B;流量1.0ml/分;温度:40℃;PDAスキャン:210~420nm。
充填済シリカおよび充填済修飾シリカカートリッジを使用するBiotage Isolera(商標)クロマトグラフィーシステム(http://www.biotage.com/product-area/flash-purification)。
勾配A:0~15分1~25%B;流量:60mL/分;
勾配B:0~15分10~50%B;流量:60mL/分;
勾配C:0~15分15~55%B;流量:60mL/分;
勾配D:0~15分30~70%B;流量:60mL/分;
勾配E:0~15分40~80%B;流量:60mL/分;
勾配F:0~15分65~100%B;流量:60mL/分;
温度:25℃;溶液:最大250mg/2mlジメチルスルホキシド;注入:1x 2ml;検出:UV254nm;ソフトウェア:SCPA PrepCon5。
勾配A:0~15分1~25%B;流量:60mL/分;
勾配B:0~15分10~50%B;流量:60mL/分;
勾配C:0~15分15~55%B;流量:60mL/分;
勾配D:0~15分30~70%B;流量:60mL/分;
勾配E:0~15分40~80%B;流量:60mL/分;
勾配F:0~15分65~100%B;流量:60mL/分;
温度:25℃;溶液:最大250mg/2mlジメチルスルホキシド;注入:1x 2ml;検出:UV254nm;ソフトウェア:SCPA PrepCon5。
反応時間を実験節のプロトコルで明示的に指定する、または反応を完了するまで実行した。化学反応を監視し、その完了を、当業者に周知の方法、例えば、例えば、シリカゲルで被覆されたプレート上での薄層クロマトグラフィー、またはLC-MS法を用いて判断した。
tert-ブチル(2R)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.82-7.77(m,2H),7.52-7.47(m,2H),4.08(dd,1H),4.01(dd,1H),3.79-3.62(m,3H),3.56-3.49(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.92-2.69(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.43(s,3H),1.39(s,9H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.23分、MS(ESIpos):m/z=272[M-Boc+H]+.
tert-ブチル(2R)-2-(アジドメチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:4.00-3.78(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.05-2.88(m,1H),2.82-2.64(m,1H),1.49(s,9H).
tert-ブチル(2S)-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:4.00-3.74(m,3H),3.60-3.52(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.95(s,1H),2.85-2.74(m,2H),2.67(s,1H),1.49(s,9H).
LC-MS(分析方法A)Rt=0.60分、MS(ESIpos):m/z=217[M+H]+.
tert-ブチル(2S)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.45(s,9H),2.45(s,3H),2.56-2.75(m,1H),2.77-2.97(m,1H),3.46(td,1H),3.52-3.67(m,1H),3.72-3.92(m,3H),3.93-4.10(m,2H),7.35(d,2H),7.80(d,2H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.23分、MS(ESIpos):m/z=272[M-Boc+H]+.
tert-ブチル(2S)-2-(アジドメチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:4.01-3.73(m,3H),3.65-3.44(m,2H),3.34-3.26(m,2H),3.06-2.85(m,1H),2.79-2.62(m,1H),1.47(s,9H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.11分。
tert-ブチル(2R)-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.45(s,9H),2.54-2.70(m,1H),2.69-2.79(m,2H),2.82-3.01(m,1H),3.34(tdd,1H),3.44-3.58(m,1H),3.74-3.94(m,3H).
メチル5-ニトロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
LC-MS(分析方法K、0~1.2分5~100%B、1.2~1.5分100%B):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=272[M+H-NO]+.
5-ニトロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
LC-MS(分析方法M、0~1.2分5~100%B、1.2~1.7分100%B):Rt=1.12分;MS(ESIneg):m/z=286[M-H]+.
(5-ニトロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
LC-MS(分析方法K、0~1.2分5~95%B、1.2~1.7分95%B):Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=296[M+Na]+.
3-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール
LC-MS(分析方法K、0~1.2分5~95%B、1.2~1.7分95%B):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=310[M+Na]+.
3-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1H-ピラゾール
LC-MS(分析方法K、0~1.2分5~95%B、1.2~1.7分95%B):Rt=0.63分;MS(ESIpos):m/z=158[M+H]+.
3-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-5-アミン
LC-MS(分析方法K、0~1.2分5~100%B、1.2~1.7分100%B):Rt=0.49分;MS(ESIpos):m/z=128[M+H]+.
(5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
LC-MS(分析方法L、0~1.25分10~95%B、1.25~1.75分95%B):Rt=0.49分;MS(ESIneg):m/z=142[M-H]-.
(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
LC-MS(分析方法L、0~1.25分10~95%B、1.25~1.75分95%B):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=114[M+H]+.
tert-ブチル(3R)-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.10(s,9H),3.41-3.53(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.83-4.01(m,3H),4.30-4.40(m,1H),4.39-4.51(m,1H),7.61-7.78(m,2H),7.80-7.94(m,2H).
LC-MS(分析方法A):Rt=1.10分、MS(ESIpos):m/z=246[M+H-Boc]+.
tert-ブチル(3R)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.49(s,9H),2.87-3.04(m,2H),3.04-3.19(m,1H),3.46(td,1H),3.56(dd,1H),3.70-3.98(m,4H).
3-シクロヘキシル-3-オキソプロパンニトリル
LC-MS(分析方法G)Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=152[M+H]+
3-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンニトリル
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.65-1.92(m,4H),2.58(tt)+2.81(tt,1H),3.41-3.49(m,2H),3.52(s,1H),3.93-4.06(m,2H)
LC-MS(分析方法G):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=154[M+H]+.
3-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブタンニトリル
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.35(td,2H),1.58-1.68(m,2H),2.05-2.24(m,1H),2.57(d,2H),3.34-3.50(m,4H),3.94(dd,2H).
3-(5-メチルピリジン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル
LC-MS(方法G):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=161[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.41(s,3H),4.70(s,2H),7.81-7.99(m,2H),8.58(br s,1H).
3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)プロパンニトリル
LC-MS(分析方法N、0~2.00分5~95%B):Rt=0.46分;MS(ESIpos):m/z=147[M+H]+.
3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)ブタンニトリル
LC-MS(分析方法N、0~2.00分5~95%B):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=161[M+H]+.
3-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-5-アミン
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.20-1.48(m,6H),1.63-1.90(m,4H),1.90-2.02(m,3H),2.48-2.59(m,1H),5.43(s,1H).
LC-MS(分析方法G):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=166[M+H]+.
3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.69-1.87(m,4H),2.80(tt,1H),3.49(td,2H),3.99-4.06(m,2H),5.46(s,1H).
LC-MS(分析方法H):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=168[M+H]+.
3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-アミン
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.26-1.42(m,2H),1.53-1.67(m,2H),1.66-1.85(m,1H),2.47(d,2H),3.34(td,2H),3.66-4.27(m,5H),5.45(s,1H).
3-(5-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
LC-MS(方法H):Rt=0.63分;MS(ESIpos):m/z=175[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.29(s,3H),4.78(br s,2H),5.88(s,1H),7.58-7.62(m,1H),7.62-7.68(m,1H),8.34-8.39(m,1H)
3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
LC-MS(分析方法N、0~2.00分5~95%B):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=161[M+H]+.
3-[(ピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
LC-MS(分析方法N、0~2.00分5~95%B):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=175[M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.61(s,9H),5.90(s,1H),6.54(s,2H),7.72(d,2H),8.62(d,2H).
LC-MS(分析方法N、0~3.00分5~95%B):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=261[M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-3-[(ピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.55(s,9H),3.85(s,2H),5.11(s,1H),6.23(s,2H),7.22(t,1H),7.28(d,1H),7.69(t,1H),8.47(d,1H).
LC-MS(分析方法N、0~3.00分、5~95%B):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=275[M+H]+.
エチルN-[(4-フルオロフェニル)メチル]-β-アラニネート
LC-MS(方法H):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=226[M+H]+
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.25(t,3H),1.73(br s,1H),2.52(t,2H),2.88(t,2H),3.77(s,2H),4.14(q,2H),7.00(t,2H),7.23-7.32(m,2H).
2,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.35(s,12H),2.43(s,3H),2.50(s,3H),7.42(s,1H),8.31(s,1H).
tert-ブチル[1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル]カルバメート
LC-MS(分析方法Q、0~2.00分5~100%B):Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=280[M+H]+.
tert-ブチル[(±)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル]カルバメート
LC-MS(分析方法R、0~2.00分5~100%B):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=266[M+H]+.
1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミン
1H-NMR(400 MHz,DMSO)δ[ppm]:1.24(s,6H),3.40(s,2H),4.58(s,2H),7.30-7.35(m,1H),7.36-7.40(m,4H),7.93(br,2H).
LC-MS(分析方法Q、0~1.80分5~100%B):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=180[M+H]+.
1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-アミン
LC-MS(分析方法R、0~2.00分5~100%B):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=166[M+H]+.
エチルN-[1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル]-β-アラニネート
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ[ppm]:1.28-1.34(m,9H),2.73(t,2H),3.20-3.26(m,2H),3.51(s,2H),4.19-4.25(m,2H),4.64(s,2H),7.32-7.44(m,5H),8.43(s,1H).
LC-MS(分析方法K、0~1.80分5~95%B):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=280[M+H]+.
エチルN-[(±)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル]-β-アラニネート
LC-MS(分析方法K、0~3.00分5~95%B):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=266[M+H]+.
tert-ブチル3-アミノ-5-エチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
LC-MS(方法G):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=212[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.114(1.41),1.133(3.08),1.151(1.46),1.504(16.00),2.750(0.93),2.753(0.91),2.769(0.90),2.771(0.89),5.300(1.36),5.589(1.44).
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
1H-NMR(400 MHz,CD3OD):δ[ppm]=1.26(s,12H),2.78-2.82(m,2H),3.12(t,2H),3.74-3.75(m,2H),6.38-6.40(m,1H).
LC-MS(分析方法Q、0~3.00分5~95%B):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=259[M+H]+.
エチル4-ヒドロキシ-5-オキソ-1-(プロパン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]1.10(d,6H),1.20(t,3H),3.66(s,2H),4.09(q,2H),4.24-4.43(m,1H).
LC-MS(分析方法A)Rt=0.90分、MS(ESIpos):m/z=214[M+H]+.
エチル4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート
LC-MS(分析方法A)Rt=1.00分、MS(ESIpos):m/z=242[M+H]+.
エチル4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート
LC-MS(分析方法L、0~1.20分5~95%B、1.20~1.70分95%B):Rt=0.54分;MS(ESIpos):m/z=172[M+H]+.
エチル4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート
LC-MS(方法G):Rt=0.63分;MS(ESIpos):m/z=186[M+H]+;Rt=0.50 min;MS(ESIpos):m/z=172[M+H]+
6-[(±)-ブタン-2-イル]-2-tert-ブチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5,8-ジオン
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.81(t,3H),1.22-1.26(m,3H),1.31(s,9H),1.45-1.73(m,2H),4.03-4.33(m,3H),6.08(s,1H),13.13(s,1H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.00分、MS(ESIpos):m/z=303.40[M+H]+.
2-エチル-6-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5,8-ジオン
6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5,8-ジオン
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.851(0.44),1.231(1.57),1.786(0.63),1.987(0.50),2.074(0.69),2.331(2.51),2.336(1.13),2.518(14.18),2.523(8.85),2.539(1.82),2.635(0.44),2.673(2.51),2.678(1.13),3.454(0.44),3.468(0.56),4.318(16.00),4.581(0.88),4.743(14.43),6.846(0.75),6.859(15.81),7.167(0.75),7.176(1.07),7.184(6.02),7.189(2.76),7.194(1.63),7.200(3.01),7.206(12.36),7.211(3.01),7.222(2.32),7.228(7.28),7.236(0.94),7.363(0.50),7.382(6.15),7.388(2.76),7.396(6.78),7.405(5.58),7.413(2.26),7.419(4.71),7.965(8.97),7.969(6.02),7.976(6.15),7.980(9.29),8.667(7.40),8.682(6.96).
LC-MS(方法G):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=376[M+H]+
2-アセチル-6-(プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5,8-ジオン
LC-MS(分析方法K、0~1.2分5~100%B、1.2~1.6分100%B):Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=275[M+H]+.
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5,8-ジオン
LC-MS(分析方法K、0~2.0分5~95%B、2.0~2.6-分95%B):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=291[M+H]+.
5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.21(d,6H),4.15(s,2H),4.38(hept,1H),6.38(s,1H).
LC-MS(分析方法G):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=277[M+H]+.
N-シクロプロピル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
LC-MS(分析方法G):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+.
tert-ブチル[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]カルバメート
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.37(d,6H),1.53(s,9H),4.42(s,2H),4.63(dt,1H),6.68(br s,1H),7.57(br s,1H),11.63(br s,1H).
LC-MS(分析方法G):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+.
エチル{6-[(±)-ブタン-2-イル]-2-tert-ブチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセテート
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.79(t,.17-1.26(m,6H),1.31(s,9H),1.46-1.75(m,2H),3.95-4.45(m,5H),5.36(s,2H),6.59(s,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=3.26分、MS(ESIpos):m/z=389[M+H]+.
エチル{6-[ブタン-2-イル]-2-tert-ブチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセテート(エナンチオマー1)
中間体04 750mgに対するSFCキラル精製(カラム:Lux A1(21.2mmx250mm、5μm);溶離液A:メタノール、溶離液B:CO2;勾配:イソクラティック85%B;流量50ml/分;UV:229nm)により、標記化合物390mgが黄色固体として得られた。
SFCキラル分析(カラム:Lux A1(4.6mmx250mm、5μm);溶離液A:メタノール、溶離液B:CO2;勾配:イソクラティック85%B;流量4ml/分;UV:210~400nm):96.8%e.e.Rt=1.70分。
エチル{6-[ブタン-2-イル]-2-tert-ブチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセテート(エナンチオマー2)
中間体04 750mgに対するSFCキラル精製(カラム:Lux A1(21.2mmx250mm、5μm);溶離液A:メタノール、溶離液B:CO2;勾配:イソクラティック85%B;流量50ml/分;UV:229nm)により、標記化合物388mgが黄色固体として得られた。
SFCキラル分析(カラム:Lux A1(4.6mmx250mm、5μm);溶離液A:メタノール、溶離液B:CO2;勾配:イソクラティック85%B;流量4ml/分;UV:210~400nm):98%e.e.Rt=1.99分。
エチル(6-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アセテート
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.11-1.23(m,6H),1.33(s,9H),2.75(q,2H),3.34-3.35(m,2H),3.62-3.63(m,2H),4.18(q,2H),4.39(s,2H),5.26(s,2H),5.85(s,1H).
LC-MS(分析方法O、0~2.00分5~100%B、2.00~2.80分100%B):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=448[M+H]+.
メチル[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセテート
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]1.24(d,6H),2.49-2.51(m,2H),3.70(s,3H),3.79-3.83(m,2H),4.25-4.38(m,5H),5.41(br,2H),6.52(s,1H),6.38(s,1H).
LC-MS(分析方法L、0~1.25分10~95%B、1.25~1.75分95%B):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=387[M+H]+.
メチル[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセテート
1H NMR(300 MHz,CD3OD):δ[ppm]1.30(d,6H),1.83-1.94(m,4H),3.00-3.09(m,1H),3.52-3.59(m,2H),3.82(s,3H),3.99-4.03(m,2H),4.35-4.45(m,3H),5.43(br,2H),6.39(s,1H).
LC-MS(分析方法L、0~2.10分10~95%B、2.10~2.70分95%B):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=389[M+H]+.
{6-[(±)-ブタン-2-イル]-2-tert-ブチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}酢酸
LC-MS(分析方法A)Rt=1.03分、MS(ESIpos):m/z=361[M+H]+.
[2-シクロプロピル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]酢酸
LC-MS(分析方法K、0~1.1分5~100%B、1.1~1.7分100%B):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=331[M+H]+.
tert-ブチル(2R)-2-{[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ[ppm]:1.30(t,3H),1.47(s,9H),1.74-1.86(m,4H),2.80(q,2H),2.81-2.92(m,2H),4.20-4.23(m,3H),4.42(s,2H),5.54(s,2H),6.33(s,1H),7.53-7.58(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.21(d,1H).
LC-MS(分析方法K、0~2.0分5~95%B、2.0~2.6分95%B):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=554[M+H]+.
2-[2-tert-ブチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]エチルトリフルオロメタンスルホネート
フェニル4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(±)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキシレート
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.11(s,1H),8.38(d,1H),8.09-7.95(m,1H),7.75(ddd,1H),7.53-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.37-7.31(m,3H),5.63(s,2H),4.52(d,1H),4.44-4.33(m,2H),3.58(dd,1H),3.46(dd,1H),3.27(s,3H),1.23(d,3H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.12分、MS(ESIpos):m/z=535[M+H]+.
2-[2-アセチル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(分析方法K、0~1.1分5~100%B、1.1~1.8分100%B):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=427[M+H]+.
エチル4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキシレート
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:=1.33(d,3H),1.41(t,3H),3.34(s,3H),3.53(d,2H),4.41-4.46(m,3H),4.51(t,1H),4.63(dt,1H),5.29-5.47(m,1H),5.49-5.67(m,1H),6.88(s,1H),7.42(ddd,1H),8.02-8.22(m,2H),9.30(s,1H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.03分、MS(ESIpos):m/z=487 [M+H]+.
tert-ブチル(3R)-3-{[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]メチル}モルホリン-4-カルボキシレート
1H NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.04-1.42(m,12H),2.85(q,2H),3.33-3.99(m,8H),4.21-4.50(m,2H),4.55-4.86(m,1H),5.12-5.58(m,2H),6.24(s,1H),7.34-7.50(m,1H),8.05-8.24(m,2H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.07分、MS(ESIpos):m/z=570[M+H]+.
2-{2-ブロモ-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Methanol-d4)δ[ppm]:1.33(d,3H),3.36(s,3H),3.54(dd,1H),3.63(dd,1H),4.42-4.57(m,3H),5.50-5.69(m,2H),6.64(s,1H),7.56-7.63(m,1H),8.03-8.14(m,1H),8.23-8.25(m,1H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.04分、MS(ESIpos):m/z=493[M+H]+.
2-(2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(分析方法K、0~2.00分5~95%B):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=371[M+H]+.
tert-ブチル[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]アセテート
LC-MS(分析方法R、0~2.00分5~95%B):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=485[M+H]+.
[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]酢酸
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.24(t,3H),2.67-2.72(m,2H),4.27(s,2H),4.42(s,2H),5.45(br,2H),6.48(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.95-8.05(m,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H),13.12(br,1H).
LC-MS(分析方法Q、0~3.00分5~95%B):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=429[M+H]+.
2-{2-ブロモ-5,8-ジオキソ-6-[(3R)-オキソラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H-NMR(250 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.97-2.13(m,1H),2.33-2.52(m,1H),3.78-3.98(m,3H),4.04-4.20(m,1H),4.42(d,1H),4.53(d,1H),4.95-5.12(m,1H),5.37(s,2H),6.42(s,1H),7.43(ddd,1H),8.04-8.20(m,2H),8.98(s,1H).
LC-MS(分析方法A)Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=491[M+H]+.
2-{2-ブロモ-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-オキソラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H-NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:2.00-2.10(m,1H),2.36-2.48(m,1H),3.80-3.88(m,2H),3.91(dd,1H),4.07-4.18(m,1H),4.43(d,1H),4.52(d,1H),4.96-5.05(m,1H),5.38(s,2H),6.42(s,1H),7.43(ddd,1H),8.11(s,1H),8.14(d,1H),9.08(s,1H).
LC-MS(分析方法D)Rt=3.40分;MS(ESIpos):m/z=491[M+H]+.
実施例1
2-[2-tert-ブチル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.23(d,6H),1.31(s,9H),4.17-4.49(m,3H),5.46(s,2H),6.57(s,1H),7.58-7.85(m,1H),7.88-8.18(m,1H),8.37(d,1H),11.07(s,1H).
LC-MS(分析方法F):Rt=2.92分;m/z(ESIpos)=441[M+H]+。
エチル4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキシレート
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),1.32(t,3H),4.26-4.33(m,3H),4.44(s,2H),5.59(s,2H),7.16(s,1H),7.69-7.77(m,1H),7.99-8.00(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.11(br,1H).
LC-MS(水(分析方法L、0~3.0分20~65%B、3.0~4.0分65~95%B、4.0~5.0分95%B):Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=457[M+H]+.
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(±)-テトラヒドロフラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.31(t,3H),2.01-2.09(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.82(q,2H),3.82-3.93(m,3H),4.08-4.14(m,1H),4.40-4.54(m,2H),5.01-5.03(m,1H),5.38(br,2H),6.21(s,1H),7.41-7.45(m,1H),8.15-8.16(m,1H),9.21(br,1H).
LC-MS(分析方法K、0~2.0分5~95%B、2.0~2.7分95%B):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=441[M+H]+.
2-[2-tert-ブチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.07(s,1H),8.37(d,1H),8.06-7.88(m,1H),7.83-7.69(m,1H),6.58(s,1H),5.55-5.38(m,2H),4.45(s,2H),3.62(t,2H),3.54(t,2H),1.31(s,9H).
LC-MS(分析方法A)Rt=0.97分、MS(ESIpos):m/z=443.1[M+H]+.
2-[2-エチル-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(方法H):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=443[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),1.40(s,6H),2.63-2.74(m,2H),3.62(d,2H),4.48(s,2H),4.97(t,1H),5.47(br s,2H),6.41(s,1H),7.74(td,1H),7.97-8.05(m,1H),8.38(d,1H),11.09(s,1H).
2-{2-エチル-6-[(±)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(方法H):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=429[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.14-1.20(m,3H),1.23(t,3H),2.69(q,2H),3.46-3.58(m,2H),4.19(br d,1H),4.37(d,2H),4.93(t,1H),5.48(br s,2H),6.45(s,1H),7.70-7.78(m,1H),8.01(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H).
2-{2-tert-ブチル-6-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.99(s,1H),8.30(d,1H),8.03-7.87(m,1H),7.67(ddd,1H),6.52(s,1H),5.38(s,2H),4.38(s,2H),3.54(t,2H),3.48-3.42(m,4H),2.47(t,2H),2.37-2.28(m,4H),1.24(s,9H).
LC-MS(分析方法F)Rt=1.85分、MS(ESIpos):m/z=512[M+H]+.
2-{2-tert-ブチル-6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.00(s,1H),8.30(d,1H),7.99-7.86(m,1H),7.67(ddd,1H),6.52(s,1H),5.38(s,2H),4.38(s,2H),3.62-3.53(m,2H),2.79-2.52(m,2H),2.23(s,6H),1.24(s,9H).
LC-MS(分析方法F)Rt=1.81分、MS(ESIpos):m/z=470.2[M+H]+.
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(±)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N,N-ジメチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.10(s,1H),8.38(d,1H),8.06-7.96(m,1H),7.74(ddd,1H),6.88(s,1H),5.56(s,2H),4.51-4.30(m,3H),3.57(dd,1H),3.45(dd,1H),3.26(s,3H),3.25(s,3H),3.02(s,3H),1.21(d,3H).
LC-MS(分析方法F)Rt=2.10分、MS(ESIpos):m/z=486.2[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-(ヒドロキシメチル)-6-[(±)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.04(s,1H),8.30(d,1H),7.98-7.88(m,1H),7.66(ddd,1H),6.43(s,1H),5.46(s,2H),5.31(t,1H),4.47(d,2H),4.40-4.21(m,3H),3.49(dd,1H),3.37(dd,1H),3.19(s,3H),1.13(d,3H).
LC-MS(分析方法F)Rt=1.87分、MS(ESIpos):m/z=445.1[M+H]+.
tert-ブチル3-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]:1.24(d,6H),1.44(s,9H),4.23-4.30(m,3H),4.32-4.39(m,4H),5.49(br s,2H),6.48-6.50(m,1H),6.93(s,1H),7.70-7.76(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.14(br s,1H).
LC-MS(分析方法N、0~1.25分10~95%B、1.25~1.75分95%B):Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=552[M+H]+.
tert-ブチル4-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
1H-NMR(300 MHz,CD3OD):δ[ppm]=1.31(d,6H),1.48(s,9H),2.65-2.66(m,2H),3.62-3.63(m,2H),4.08-4.09(m,2H),4.42-4.49(m,3H),5.57(br s,2H),6.52(s,1H),6.62(s,1H),7.52-7.59(m,1H),8.04-8.09(m,1H),8.21(br,1H)
LC-MS(分析方法N、0~2.1分10~95%B、2.1~2.7分95%B):Rt=1.60分;MS(ESIpos):m/z=566[M+H]+.
2-[2-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H-NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.33(d,6H),3.15(td,2H),4.38(s,2H),4.50-4.71(m,3H),5.30(s,2H),6.30(s,1H),7.08(t,1H),7.40-7.45(m,1H),8.16(d,2H),9.13(s,1H).
LC-MS(分析方法D)Rt=3.94分、MS(ESIpos):m/z=453[M+H]+.
2-[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(方法H):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=515[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),3.06-3.16(m,2H),3.34-3.40(m,2H),3.96(br d,2H),4.30(hept,1H),4.39(s,2H),5.49(br s,2H),6.43(t,1H),6.93(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.13(s,1H).
2-[2-シアノ-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.20-1.27(m,6H),4.22-4.35(m,1H),4.39-4.48(m,2H),5.38-5.64(m,2H),7.43(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.33-8.40(m,1H),11.09-11.20(m,1H).
LC-MS(分析方法G):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=410[M+H]+.
2-[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.25(d,6H),4.31(hep,1H),4.44(s,2H),5.55(br s,2H),7.37(s,1H),7.74(td,1H),7.92(d,2H),8.02(br d,1H),8.39(d,1H),8.67-8.73(m,2H),11.19(s,1H)
LC-MS(分析方法G):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+.
2-[5,8-ジオキソ-2-フェニル-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ1.25(d,6H),4.26-4.35(m,1H),4.42(s,2H),5.54(br s,2H),7.20(s,1H),7.40-7.46(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.74(td,1H),7.95-8.00(m,2H),8.00-8.07(m,1H),8.39(d,1H),11.16(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=461[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(6-メチルピリジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Methanol-d4)δ[ppm]1.34(d,3H),2.59(s,3H),3.37(s,3H),3.55(dd,1H),3.65(dd,1H),4.49(d,2H),4.51-4.57(m,1H),5.54-5.77(m,2H),7.01(s,1H),7.41(d,1H),7.56(ddd,1H),8.05-8.13(m,1H),8.24(d,1H),8.33(dd,1H),9.02(d,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=3.14分、MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Methanol-d4)δ[ppm]:1.35(d,3H),2.60(s,3H),3.38(s,3H),3.56(dd,1H),3.66(dd,1H),4.51(d,2H),4.52-4.59(m,1H),5.58-5.79(m,2H),6.91(s,1H),7.58(ddd,1H),7.74(d,1H),8.04-8.13(m,1H),8.23(d,1H),8.46(d,1H),8.52(s,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=3.12分、MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-(5-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-[(3R)-オキソラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:2.02-2.12(m,1H),2.38(s,3H),2.40-2.47(m,1H),3.81-3.89(m,2H),3.93(dd,1H),4.10-4.17(m,1H),4.46(d,1H),4.55(d,1H),5.02(d,1H),5.47(s,2H),7.02(s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.60(dd,1H),8.08-8.18(m,2H),8.29(d,1H),8.46(s,1H),8.70(s,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=2.25分;MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-(5-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-オキソラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]2.02-2.11(m,1H),2.38(s,3H),2.39-2.48(m,1H),3.82-3.89(m,2H),3.92(dd,1H),4.10-4.18(m,1H),4.46(d,1H),4.54(d,1H),4.98-5.05(m,1H),5.48(s,2H),7.01(s,1H),7.40(ddd,1H),7.60(dd,1H),8.08-8.16(m,2H),8.28(d,1H),8.45(d,1H),8.78(s,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=2.25分、MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+.
2-[2-(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]1.34(d,6H),2.35(s,3H),2.75(s,3H),4.39(s,2H),4.51-4.64(m,1H),5.46(s,2H),6.95(s,1H),7.37-7.44(m,2H),8.09-8.17(m,2H),8.33(s,1H),8.91(s,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=2.30分;MS(ESIpos):m/z=490[M+H]+.
2-[2-(シクロプロピルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.36-0.43(m,2H),0.60-0.66(m,2H),1.22(d,6H),4.23-4.30(m,1H),4.31(s,2H),5.42(br s,2H),5.78(s,1H),6.58(d,1H),7.74(td,3.04 Hz,1H),8.00(br s,1H),8.37(d,1H),11.09(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=441[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(モルホリン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
LC-MS(方法J):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.22(d,6H),3.21-3.27(m,4H),3.66-3.72(m,4H),4.22-4.31(m,1H),4.33(s,2H),5.29-5.52(m,2H),6.21(s,1H),7.70-7.78(m,1H),7.94-8.08(m,1H),8.37(d,1H),11.09(br s,1H).
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
LC-MS(方法J):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=483[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.22(d,6H),2.20(s,3H),2.39(br t,4H),3.23-3.31(m,4H),4.23-4.31(m,1H),4.32(s,2H),5.37(br s,2H),6.19(s,1H),7.74(td,1H),7.94-8.10(m,1H),8.37(d,1H),11.08(s,1H).
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N,N-ジメチル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),3.01(s,3H),3.24(s,3H),4.31(hep,1H),4.42(s,2H),5.55(br s,2H),6.88(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.12(br s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=456[M+H]+.
2-[2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),2.26-2.44(m,3H),4.06(t,2H),4.24-4.38(m,1H),4.41(s,2H),4.57(t,2H),5.57(br s,2H),6.98(s,1H),7.73(td,1H),7.99(br s,1H),8.38(d,1H).
LC-MS(分析方法H):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=468[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),3.57-3.64(m,2H),3.66(br s,4H),3.85-3.95(m,2H),4.26-4.39(m,1H),4.42(s,2H),5.56(br s,2H),6.93(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.12(s,1H).
LC-MS(分析方法I):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=498[M+H]+
tert-ブチル(±)-3-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.39(s,9H),1.99-2.06(m,1H),2.22-2.25(m,1H),3.32-3.55(m,4H),3.67-3.70(m,1H),4.27-4.38(m,3H),5.47(br,2H),6.58(s,1H),7.70-7.77(m,1H),7.99-8.00(br,1H),8.37(s,1H),11.11(br,1H)
LC-MS(分析方法N、0~2.1分10~95%B、2.1~2.7分95%B):Rt=1.52分;MS(ESIpos):m/z=554[M+H]+.
tert-ブチル4-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300 MHz,CD3OD):δ[ppm]=1.30(d,6H),1.48(s,9H),1.59-1.73(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.86-3.02(m,3H),4.11-4.15(m,2H),4.40-4.46(m,3H),5.55(br,2H),6.39(s,1H),7.51-7.57(m,1H),8.03-8.04(m,1H),8.19(s,1H)
LC-MS(分析方法N、0~3.4分25~55%B、3.4~4.0分55~95%B、4.0~5.0分95%B):Rt=2.54分;MS(ESIpos):m/z=568[M+H]+.
2-{5,8-ジオキソ-2-[(±)-オキソラン-3-イル]-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.33(d,6H),2.16-2.25(m,1H),2.35-2.46(m,1H),3.69(dt,1H),3.86-3.94(m,2H),4.04(td,1H),4.10-4.22(m,1H),4.38(s,2H),4.54-4.64(m,1H),5.34(s,2H),6.26(s,1H),7.42(ddd,1H),8.10-8.18(m,2H),9.11(s,1H).
LC-MS(分析方法D)Rt=3.74分;MS(ESIpos):m/z=455[M+H]+.
2-[2-(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(方法H):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=517[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),2.07-2.20(m,2H),2.24-2.35(m,2H),3.07-3.19(m,3H),3.26-3.30(m,1H),3.35-3.39(m,1H),4.29(hep,1H),4.37(s,2H),5.47(br s,2H),6.64(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.11(s,1H).
13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:20.2(s,CH3),29.6(s,CH2),34.1(s,CH),41.2(s,CH2),43.8(s,CH),49.1(s,CH2),49.9(s,CH2),87.9(s,CH),111.0(s,C),114.5(d,CH),125.5(d,CH),135.6(d,CH),139.4(s,C),145.4(s,C),148.1(s,C),152.7(s,C),155.8(d,C),158.8(s,C),161.3(s,C),165.5(s,C).
tert-ブチル3-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法H):Rt=1.09分;MS(ESIneg):m/z=538[M-H]-
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.38(s,9H),3.84-4.03(m,3H),4.16-4.26(m,2H),4.26-4.34(m,1H),4.39(s,2H),5.48(br s,2H),6.69(s,1H),7.64-7.77(m,1H),8.00(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H).
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(±)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.32(d,3H),1.33(d,3H),2.04-2.15(m,1H),2.46-2.66(m,3H),2.74(s,3H),4.39(s,2H),4.59(hep,1H),4.84-4.90(m,1H),5.29-5.51(m,1H),5.59(br s,1H),6.29(s,1H),7.40(ddd,1H),8.12(br d,2H),9.53(br s,1H).
2-{5,8-ジオキソ-2-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.32(d,6H),2.01(quin,2H),2.43(t,2H),3.42(t,2H),4.37(s,2H),4.57(hep,1H),4.62(s,2H),5.43(br s,2H),6.31(s,1H),7.40(ddd,1H),8.06-8.12(m,1 H),8.12(d,1H),9.32(br s,1H).
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(2R)-ピロリジン-2-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),1.53-1.73(m,1H),1.77-2.18(m,3H),2.69(q,2H),3.01-3.14(m,1H),3.24(br s,1H),3.75-3.89(m,3H),4.45-4.57(m,2H),5.47(br s,2H),6.51(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),8.94(br s,1H),9.46(br s,1H),11.15(br s,1H)
LC-MS(分析方法G):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+.
2-[6-(2-アミノエチル)-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),2.69(q,2H),2.82(t,2H),3.49(t,2H),4.45(s,2H),5.48(s,2H),6.46(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.99-8.00(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.11(br,1H).
LC-MS(分析方法O、0~2.00分5~100%B、2.00~2.80分100%B):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=414[M+H]+.
2-{2-エチル-6-[(2S)-モルホリン-2-イルメチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ[ppm]:1.33(t,3H),2.56-2.65(m,1H),2.79-2.87(m,4H),2.98(d,1H),3.53-3.67(m,2H),3.69-3.79(m,2H),3.87(d,1H),4.54(d,1H),4.63(d,1H),5.31(s,2H),6.23(s,1H),7.39-7.45(m,1H),8.08-8.20(m,2H),9.12(s,1H).
LC-MS(分析方法F)Rt=1.46分、MS(ESIpos):m/z=470.2[M+H]+.
2-{2-エチル-6-[(2R)-モルホリン-2-イルメチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.10(s,1H),8.38(d,1H),8.00(s,1H),7.79-7.68(m,1H),6.46(s,1H),5.46(s,2H),4.44(s,2H),3.79-3.71(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.47-3.40(m,3H),2.78(d,1H),2.74-2.57(m,4H),2.42-2.33(m,1H),1.24(t,3H).
LC-MS(分析方法D)Rt=2.65分、MS(ESIpos):m/z=470.15[M+H]+.
2-{2-エチル-6-[(3R)-モルホリン-3-イルメチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(t,3H),2.65-2.73(m,3H),2.78(d,1H),3.01(d,1H),3.08-3.15(m,2H),3.61(d,1H),3.66(dd,2H),4.37-4.50(m,2H),5.47(s,2H),6.46(s,1H),7.74(td,1H),7.94-8.06(m,1H),8.18(s,1H),8.38(d,1H),11.10(s,1H).
LC-MS(分析方法D):Rt=2.92分;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(±)-1-メチルピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.90-2.02(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.27(s,3H),2.54-2.64(m,2H),2.87(t,1H),3.39-3.49(m,1H),4.29(dt,1H),4.37(s,2H),5.47(br s,2H),6.51(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.10(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=468[M+H]+.
2-(2-エチル-6-{[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(t,3H),1.70-1.77(m,1H),1.93-2.01(m,1H),2.15(s,3H),2.53-2.58(m,1H),2.63-2.73(m,3H),3.46-3.55(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.77-3.83(m,1H),4.45(s,2H),5.46(s,2H),6.46(s,1H),7.70-7.78(m,1H),7.97-8.05(m,1H),8.38(d,1H),11.10(s,1H).
LC-MS(分析方法D)Rt=2.73分、MS(ESIpos):m/z=484[M+H]+.
2-(2-エチル-5,8-ジオキソ-6-{[(2R)-4-(プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.94(d,6H),1.24(t,3H),1.89-1.98(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.66-2.73(m,3H),3.64-3.73(m,1H),3.77-3.86(m,1H),4.44(s,2H),5.46(s,2H),6.46(s,1H),7.70-7.77(m,1H),7.96-8.05(m,1H),8.37(d,1H),11.10(s,1H).
LC-MS(分析方法D)Rt=2.74分、MS(ESIpos):m/z=512[M+H]+.
2-[2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),1.35-1.55(m,1H),1.62(qd,1H),1.87-2.00(m,2H),2.01(s,3H),2.63-2.73(m,1H),2.97(tt,1H),3.12-3.21(m,1H),3.86(br d,1H),4.29(quin,1H),4.37(s,2H),4.38-4.43(m,1H),5.45(br s,2H),6.55(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.11(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=510[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(±)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(d,6H),2.12(dq,1H),2.91(s,3H),3.33-3.44(m,3H),3.53-3.74(m,3H),4.29(dt,1H),4.38(s,2H),5.47(br s,2H),6.63(s,1H),7.74(td,1H),7.99(br s,1H),8.38(d,1H),11.13(s,1H).
LC-MS(分析方法G):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=532[M+H]+.
(±)-3-[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]-N-(プロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.06(dd,6H),1.23(t,3H),2.10-2.22(m,2H),2.63-2.73(m,3H),3.24-3.31(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.43-3.58(m,2H),3.68-3.80(m,1H),4.35-4.47(m,2H),4.63(m,1H),5.46(br s,2H),5.85(d,1H),6.47(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H).
LC-MS(分析方法H):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=525[M+H]+
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(±)-1-ヒドロキシエチル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(d,6H),1.41(d,3H),4.26-4.33(m,1H),4.38(s,2H),4.76-4.83(m,1H),5.41(d,1H),5.50-5.54(m,2H),6.52(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.37-8.38(m,1H),11.11(br,1H).
LC-MS(分析方法M、0~2.0分5~95%B、2.0~2.6分95%B):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=429[M+H]+.
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.22(d,6H),3.22(q,2H),3.52(q,2H),4.24-4.34(m,3H),4.69(br t,1H),5.39(br s,2H),5.68(s,1H),6.19(t,1H),7.74(td,1H),8.01(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]+.
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[ピロリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]-ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド(エナンチオマー1)
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[ピロリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド(エナンチオマー2)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.23(t,3H),1.87-2.16(m,2H),2.62-2.73(m,3H),2.82-3.00(m,2H),3.02-3.13(m,2H),4.45(s,2H),4.58-4.70(m,1H),5.36-5.53(m,2H),6.46(s,1H),7.70-7.77(m,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),11.12(br s,1H).
キラル分析HPLC(機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IC 3μ100x4,6mm;溶離液A:メタノール+0.1体積%ジエチルアミン(99%)、溶離液B:エタノール;勾配イソクラティック50%B;流量1.4 ml/分;温度:25℃;DAD:254nm):
エナンチオマー1:Rt=6.31分;ee:>99.9%
エナンチオマー2:Rt=11.82分;ee:>99.9%
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.23(t,3H),1.47-1.58(m,1H),1.75-1.99(m,3H),2.69(q,2H),3.44-3.53(m,1H),3.56-3.69(m,2H),3.75-3.82(m,1H),4.06(qd,1H),4.39-4.45(m,1H),4.46-4.52(m,1H),5.46(br s,2H),6.46(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H)
キラル分析HPLC(機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IC 3μm 100x4,6mm;溶離液A:メタノール+0.1体積%ジエチルアミン(99%)、溶離液B:エタノール;勾配イソクラティック50%B;流量1.4ml/分;温度:25℃;DAD:254nm):
S-異性体:Rt=3.65分;ee:98.6%
R-異性体:Rt=4.24分;ee:95.4%
2-{5,8-ジオキソ-2-[オキソラン-3-イル]-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド(エナンチオマー1)
2-{5,8-ジオキソ-2-[オキソラン-3-イル]-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド(エナンチオマー2)
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ1.33(d,6H),2.16-2.25(m,1H),2.37-2.46(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.85-3.96(m,2H),4.04(td,1H),4.15(dd,1H),4.38(s,2H),4.54-4.65(m,1H),5.33(s,2H),6.26(s,1H),7.43(ddd,1H),8.09-8.23(m,2H),9.07(s,1H).
SFCキラル分析(カラム:Lux C4(4.6mmx250mm、5μm);溶離液A:メタノール、溶離液B:CO2+0.2%v/v NH3修飾剤;勾配:イソクラティック50%B;流量4ml/分;UV:210~400 nm):
エナンチオマー1:Rt=3.78分;ee:96.8%
エナンチオマー2:Rt=3.19分;ee:99.8%
2-[2-(アセチルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.24(d,6H),2.05(s,3H),4.30(m,1H),4.37(s,2H),5.54(br s,2H),6.78(s,1H),7.71-7.78(m,1H),7.92-8.07(m,1H),8.38(d,1H),11.04(s,1H),11.15(s,1H)
LC-MS(分析方法H):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=442[M+H]+.
N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド
LC-MS(方法H):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=458[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(br d,6H),4.03(s,2H),4.30(dt,1H),4.38(s,2H),5.56(br s,3H),6.83(s,1H),7.74(td,1H),7.99(br s,1H),8.38(d,1H),10.54(br s,1H),11.16(br s,1H).
2-[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-{[(プロパン-2-イル)カルバモイル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(方法H):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=485[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.10(d,6H),1.23(d,6H),3.75(dq,1H),4.24-4.33(m,1H),4.35(s,2H),5.50(br s,2H),6.48-6.56(m,2H),7.71-7.78(m,1H),8.00(br d,1H),8.38(d,1H),9.14(s,1H),11.15(s,1H).
2-{2-エチル-6-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
LC-MS(方法J):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=498[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.24(t,3H),2.69(q,2H),3.46(br dd,4H),3.53-3.64(m,4H),4.38(s,2H),4.46(s,2H),5.45(br s,2H),6.49(s,1H),7.74(td,1H),8.00(br d,1H),8.37(d,1H),11.11(s,1H).
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
蛍光イメージングプレートリーダー(FLEX/FLIPRステーション;Molecular Devices)を使用して、カルシウムキレート染料Fluo-4(Molecular Probes)を用いて細胞内カルシウムレベルを監視した。蛍光をモニターするために使用する励起波長および発光波長は、それぞれ470~495nmおよび515~575nmとした。アッセイを開始するおよそ20時間前に、プリン受容体P2X3(ヒト)を発現しているヒト星細胞腫1312N1細胞をコラーゲンコーティング384ウェルプレートに15000個細胞/ウェルの密度で播種した。アッセイ当日、20μlのローディング緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%BSA、5mMプロベネシド、10mM D-グルコース一水和物、2μM Fluo-4および5ユニット/mL、ヘキソキナーゼ、pH=7.4)を添加し、37℃で90分間、細胞に色素をロードした。色素上清を除去し、45μlのプロベネシド緩衝液(ハンク平衡塩類溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%BSA、5mMプロベネシド、10mM D-グルコース一水和物、pH=7.4)と交換した。試験化合物を5μl体積で添加し、37℃で30分間インキュベートさせた。最終アッセイDMSO濃度は1%である。アゴニストα,β-Me-ATPをEC80値を表す濃度で20μl体積で添加した。蛍光を2秒間隔で90秒間測定し、基底蛍光と比較したピーク相対蛍光単位(RFU)の増加に基づいて分析した。ピーク蛍光を使用して、試験化合物の各濃度で得られたアゴニストに対する応答を、以下の式によって決定した:
応答%=100*(RFU(試験化合物)-RFU(対照))/(RFU(DMSO)-RFU(対照))
組換え細胞株を使用して本発明の化合物のP2X3受容体におけるアンタゴニスト活性の決定を実施した。この細胞株は、元々チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株に由来する(Tjio J.H.;Puck T.T.、1958、J.Exp.Med.108:259~271)。細胞株をヒトP2X3受容体で安定的にトランスフェクトし、補因子セレンテラジンによる再構成後、カルシウム結合に依存して発光するカルシウム感受性発光タンパク質であるミトコンドリアphotina(登録商標)[Bovolenta S、Foti M、Lohmer S、Corazza S.、J Biomol Screen.2007 Aug;12(5):694~704]。photina(登録商標)発光シグナルの強度は、アゴニスト結合時の受容体活性化のレベルに対応する。阻害剤は、その効力および濃度に応じてシグナルを減少させるであろう。適切なルミノメーター[Milligan G、Marshall F、Rees S、Trends in Pharmacological Sciences 17、235~237(1996)]を用いて生物発光を検出した。
アッセイの前日に、細胞を384ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地(DMEM/F12(PAN、P04-41451)、10%FCS)に蒔き、細胞インキュベーター(湿度96%、5%v/v CO2、30℃)中で維持した。アッセイ当日に、培地を5μg/mlのセレンテラジンを含有する2mM Ca-tyrode緩衝液と交換した。プレートを37℃(湿度96%、5%v/v CO2)で3時間インキュベートした。インキュベーション後、様々な濃度の試験物質を、EC50濃度のアゴニストα,β-メチレン-ATPを添加する前に、マイクロタイタープレートのウェルに10分間入れた。得られた光シグナルをルミノメーターで直ちに測定した。
組換え細胞株を使用して本発明の化合物のP2X3受容体対P2X2/3受容体におけるアンタゴニスト活性の比較を実施した。これらの細胞株は、元々ヒト星細胞腫細胞株1312N1(Macintyre EH、Ponten J、Vatter AE.Acta Pathol Microbiol Scand A.1972;80(2):267~83)に由来する。細胞株を、ヒトP2X3受容体形成ホモ三量体P2X3受容体で安定にトランスフェクトする、またはP2X2およびP2X3形成ヘテロ三量体P2X2/3受容体でコトランスフェクトする。アゴニストATPによる受容体の刺激は、受容体の構造変化および開いたイオンチャネルを通した細胞外カルシウムイオンの流入をもたらす。細胞質カルシウム移行を、カルシウム感受性色素Fluo8を介して検出する。Fluo8蛍光シグナルの強度は、受容体活性化のレベルに対応する。阻害剤は、その効力および濃度に応じてシグナルを減少させるであろう。適切な蛍光リーダーを使用して蛍光を測定した。
アッセイの前日に、細胞を、384ウェルポリ-D-リジンコーティングマイクロタイタープレート中の培養培地(DMEM高グルコース、10%FCS、1%MEM非必須アミノ酸、4mM Glutamax)に蒔き、細胞インキュベーター(96%湿度、5%v/vのCO2、37℃)中で維持した。アッセイ当日に、培地をFluo8含有緩衝液と交換し、60分間インキュベートした。試験化合物を様々な濃度で添加し、プレートを10分間インキュベートした。蛍光リーダーで3秒間のベースライン測定を実施し、120秒間の一定の蛍光測定中にそれぞれの受容体のEC50濃度でアゴニストATPを適用した。
Claims (11)
- 一般式(I)の化合物:
R1はH、C1~C6-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)またはハロゲンを表し、前記C1~C6-アルキル、C3~C5-シクロアルキルおよび-(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)は1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており;
R2は
・H、
・OH、
・ハロゲン、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)R5、
・-C(O)OR5、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)SO2R5、
・-SO2R8、
・-SO-2NH2、
・-SO2N(R8)(R9)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC2~C6-アルケニル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC2~C6-アルキニル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換された-OC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された-OC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R2c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されている)
を表し;
R2aは
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-CN、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R7)およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し;
R2bはC1~C4-アルキル、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、またはNH、N、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1~C4アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R2cはC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、または-N、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、(C1~C3-アルキル)-(C3~C5-シクロアルキル)および4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R2dはF、Cl、OH、CN、-C(O)N(R4)(R5)、N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-OC1~C4-アルキル、-OC3~C5-シクロアルキル、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-OC1~C4-アルキル、-OC3~C5-シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R3は
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N(R3c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3dで場合により置換されている)
を表し;
R3aは
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-CN、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・-NH2、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・N、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R7)およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し;
R3bはC1~C4-アルキル、Cl、F、OH、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)(R5)、-N(R4)(R5)、またはNH、N、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1~C4-アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており;
R3cはC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8、-C(O)N(R4)(R5)、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており;
R3dはC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、F、Cl、OH、O(R6)、CN、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R5、またはN、NH、N(R7)、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し;
前記C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されており;
R4はH、C1~C4-アルキルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5は
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・-(C1~C3-アルキル)n-(4~6員ヘテロシクロアルキル)(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記-(C1~C3-アルキル)n-(4~6員ヘテロシクロアルキル)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されている);
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されており、場合により前記5~6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられている);
・-(C1~C3-アルキル)n-(6~9員ヘテロビシクロアルキル)(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、NH、N、N(R5c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記6~9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記-(C1~C3-アルキル)n-(6~9員ヘテロビシクロアルキル)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R5dで場合により置換されている);
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換された-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R5c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されている)
を表す;
あるいは
R4およびR5は結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N(R14)、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル(場合により、前記4~6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の-CH2-基は、存在する場合、-C(=O)-基によって置き換えられており、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)、または
・NH、N(R14)、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)
を形成してもよく;
R5aはOH、F、Cl、C3~C5-シクロアルキル、OC1~C4-アルキル、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルは、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1~5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されており;
R5bはOH、F、Cl、C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキル、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C1~C4-アルキルおよびOC1~C4-アルキルは、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5cはC1~C4-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-C(O)(R11)(R12)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)は、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R5dはOH、F、Cl、C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキルおよびC3~C5-シクロアルキルは、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R6は、1個または複数の炭素原子において、F、Cl、OHおよび-OC1~C4-アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されたC1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)、-(C1~C3-アルキル)n-フェニルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(6員ヘテロアリール)を表し;
R7は
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・C1~C6-アルキル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)
を表し;
前記C1~C6-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)は、F、OHおよびOC1~C4-アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されており;
R8は
・C1~C6-アルキル、
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C6-シクロアルキル)、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R14)またはOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む)、
・-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N(R14)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含む)
を表し;
前記C1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)、4~6員ヘテロシクロアルキル、-(C1~C3-アルキル)n-フェニルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されており;
R9はH、C1~C4-アルキルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は1~5個のフッ素原子で場合により置換されている;
あるいは
R8およびR9は結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されており;
R10はF、Cl、C1~C4-アルキル、OC1~C4-アルキル、-C(O)N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)または-N(R11)C(O)R12を表し、前記C1~C4-アルキルおよびOC1~C4-アルキルは、1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R11はH、C1~C4-アルキルまたは-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、1~5個のフッ素で場合により置換されており;
R12はC1~C4-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N(R9)およびOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、1~5個のフッ素で場合により置換されている;
あるいは
R11およびR12は結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されており;
R13はF、Cl、C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し、前記C1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルは、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
R14はC1~C4-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-C(O)(R11)(R12)を表し、前記C1~C4-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n(C3~C5-シクロアルキル)は、OHまたは1~5個のフッ素原子で場合により置換されており;
nは0または1を表す)
ならびにその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物および塩。 - R1がH、C1~C3-アルキルまたはハロゲンを表し、前記C1~C3-アルキルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており;
R2が
・H、
・ハロゲン、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)OR5、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3~C7-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換された-OC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された-OC3~C7-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されている)、
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されている)、
・6~9員ヘテロビシクロアルキル(前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N(R2c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6~9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R2dで場合により置換されている)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R2c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されている)
を表し;
R2aが
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-N(R4)(R5)、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し、
R2bがC1~C4-アルキル、Cl、FまたはOHを表し、前記C1~C4アルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されており;
R2cがC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5または-SO2R8を表し、前記C1~C4-アルキルおよびC3~C5-シクロアルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されており;
R2dが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC1~C4-アルキルを表し、
R3が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N(R3c)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R3dで場合により置換されている)
を表し、
R3aが
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R10で場合により置換されたC3~C5-シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O(R6)、
・-C(O)NH2、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R10で場合により置換されている)
を表し、
R3bがC1~C3-アルキル、ClまたはFを表し;
R3cがC1~C4-アルキル、C3~C5-シクロアルキル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8または-C(O)N(R4)(R5)を表し;前記C1~C4アルキルおよびC3~C5シクロアルキルが、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており;
R3dがC1~C4-アルキルを表し;
R4がHまたはC1~C4-アルキルを表し;
R5が
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5bで場合により置換されたC3~C6-シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換された-(C1~C3-アルキル)n-フェニル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)(前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N(R5c)およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記-(C1~C3-アルキル)n-(5員または6員ヘテロアリール)は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されている)
を表す;
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N(R14)およびOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されている)
を形成してもよく;
R5aがOH、F、Cl、C3~C5-シクロアルキル、OC1~C4-アルキルを表し、前記C3~C5-シクロアルキルおよびOC1~C4-アルキルが、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1~5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されており;
R5bがOH、F、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し;
R5cがC1~C4-アルキルを表し;
R5dがOH、F、Cl、C1~C4-アルキルまたはOC1~C4-アルキルを表し;
R6がC1~C6-アルキル、-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)または-(C1~C3-アルキル)n-フェニルを表し;
R7が
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・C1~C6-アルキル、または
・-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)
を表し;
前記C1~C6-アルキルおよび-(C1~C3-アルキル)n-(C3~C5-シクロアルキル)が、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており;
R8が、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1~3個の置換基R13で場合により置換されたC1~C3-アルキルを表し;
R9がHまたはC1~C3-アルキルを表す;
あるいは
R8およびR9が結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み;
R10がF、Cl、C1~C3-アルキルまたはOC1~C3-アルキルを表し;
R11がHまたはC1~C3-アルキルを表し;
R12がC1~C4-アルキルを表す;
あるいは
R11およびR12が結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4~6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N(R14)またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み;
R13がF、ClまたはC1~C3-アルキルを表し;
R14がC1~C3-アルキルを表し;
nが0を表す、
請求項1に記載の化合物ならびにその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物および塩。 - R1がH、F、Cl、Brまたはメチルを表し;
R2が
・H、
・Br、
・-CN、
・-CO2H、
・-C(O)OR5、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)(R5)、
・-N(R4)C(O)R5、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2aで場合により置換されたC1~C4-アルキル、
・C3~C6-シクロアルキル、
・5~6員ヘテロシクロアルキル(前記5~6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N(R2c)またはOから独立に選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む)、
・5~6員ヘテロシクロアルケニル(前記5~6員ヘテロシクロアルケニルは、1個のヘテロ原子含有基N(R2c)を含む)、
・同じであるまたは異なる1~3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・1個のNを含み、1個の置換基R2dで場合により置換された6員ヘテロアリール
を表し;
R2aが
・F、
・OH、
・O(R6)、
・N(R4)(R5)、
・1個のO原子を含む6員ヘテロシクロアルキル
を表し;
R2cがメチル、シクロブチル、-C(O)R5、-C(O)OR5または-SO2R8を表し;
R2dがメチルを表し;
R3が
・1個の置換基R3aで場合により置換されたC1~C5-アルキル、
・C4~C5-シクロアルキル、
・4~6員ヘテロシクロアルキル(前記4~6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、NH、N(R3c)またはOから選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む)
を表し、
R3aが
・シクロプロピル、
・OH、
・O(R6)、
・-C(O)N(R4)(R5)、
・-N(R4)(R5)、
・NH2、
・-N(R4)-C(O)OR5、
・N、NH、N(R7)またはOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5~6員ヘテロシクロアルキル
を表し、
R3cがメチル、シクロブチル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R8または-C(O)N(R4)(R5)を表し;
R4がHまたはメチルを表し;
R5が
・同じであるまたは異なる1~2個の置換基R5aで場合により置換されたC1~C6-アルキル、
・C3~C5-シクロアルキル、
・1個の置換基R5dで場合により置換されたフェニル、または
・NまたはNHから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5員ヘテロアリール
を表す;
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・N(R14)またはOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4~6員ヘテロシクロアルキル
を形成してもよく;
R5aがOH、F、シクロプロピルまたはメトキシを表し、前記メトキシが、フェニルで場合により置換されており;
R5dがFを表し;
R6がメチルまたは-CH2-フェニルを表し;
R7が
・-C(O)R12、
・-C(O)OR12、
・1~3個のFで場合により置換されたC1~C3-アルキル、または
・C3~C4-シクロアルキル
を表し;
R8が
・1個の炭素原子において、1~3個の置換基R13で場合により置換されたC1~C3-アルキル
を表し;
R12がC1~C4-アルキルを表し;
R13がFを表し;
R14がメチルを表し;
nが0を表す、
請求項1または2に記載の化合物ならびにその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物および塩。 - R1がF、Clまたはメチルを表す、
請求項1、2または3に記載の化合物。 - 2-(2,6-ジエチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(2-エチル-6-メチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-シアノ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5,8-ジオキソ-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-2-(ピリジン-4-イル)-6-[(ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-2-(ピリジン-4-イル)-6-[(ピリジン-3-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,8-ジオキソ-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-tert-ブチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-エチル-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-tert-ブチル-6-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-tert-ブチル-6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N,N-ジメチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-(ヒドロキシメチル)-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
tert-ブチル3-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
2-[2-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-シアノ-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-シアノ-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[5,8-ジオキソ-2-フェニル-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(6-メチルピリジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
2-[2-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-(5-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-[(3R)-オキソラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-(5-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-オキソラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(3-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
2-[2-(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(シクロプロピルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(シクロペンチルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
2-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-(プロパン-2-イルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(ジメチルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(エチルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(メチルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
2-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-{[2-(ベンジルオキシ)エチル]アミノ}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-(ジメチルアミノ)-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-(シクロペンチルアミノ)-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(メチルアミノ)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
tert-ブチル3-[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(モルホリン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N,N-ジメチル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
2-[5,8-ジオキソ-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-シクロペンチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-tert-ブチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(シクロプロピルメチル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N,N-ジメチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(シクロプロピルメチル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-シクロプロピル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N-メチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
2-{2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(シクロプロピルメチル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N-メチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-シクロプロピル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N-メチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(シクロプロピルメチル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチル-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(2-メトキシフェニル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2-クロロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(2-メチルフェニル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(3-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(1,3-オキサゾール-2-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N-メチル-5,8-ジオキソ-N-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-N-(ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-N-メチル-5,8-ジオキソ-N-[(ピリジン-3-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-(オキサン-4-イル)-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-6-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(2-フルオロフェニル)-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-[(ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
2-[2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
tert-ブチル(3R)-3-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2-{5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル3-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(2R)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-2-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(2R)-ピロリジン-2-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-[5,8-ジオキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-{5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-ピロリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-[2-エチル-5,8-ジオキソ-6-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-ピロリジン-3-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(2R)-ピロリジン-2-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-[2-エチル-5,8-ジオキソ-6-(ピペリジン-4-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(1:1)
2-[2-アミノ-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{6-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩化水素(1/1)
2-[2-(アゼチジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド塩化水素(1/1)
2-[6-(2-アミノエチル)-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[(2S)-モルホリン-2-イルメチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[(2R)-モルホリン-2-イルメチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[(3R)-モルホリン-3-イルメチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
2-{2-[(3R)-1-シクロブチルピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
2-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{6-[(3S)-1-シクロブチルピロリジン-3-イル]-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(2-エチル-6-{[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(2-エチル-5,8-ジオキソ-6-{[(2R)-4-(プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(6-{[(2R)-4-シクロブチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(6-{[(2R)-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(2-エチル-5,8-ジオキソ-6-{[(2R)-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)モルホリン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(2-エチル-5,8-ジオキソ-6-{[(3R)-4-(プロパン-2-イル)モルホリン-3-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(2-エチル-5,8-ジオキソ-6-{[(3R)-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)モルホリン-3-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-[2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
2-[2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-[1-(ジフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{6-[(3S)-1-アセチルピロリジン-3-イル]-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{6-[(3S)-1-(ジフルオロアセチル)ピロリジン-3-イル]-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-(6-{[(2R)-4-アセチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{6-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[6-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-2-エチル-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
2-[5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-{(3R)-1-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]ピロリジン-3-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
(3S)-3-[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]-N-(プロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-ピロリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(3S)-ピロリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-5,8-ジオキソ-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[2-(アセチルアミノ)-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2,2-ジフルオロ-N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アセトアミド
N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メトキシアセトアミド
N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド
2-(ベンジルオキシ)-N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アセトアミド
N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
N-[4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド
2-{5,8-ジオキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(プロパン-2-イルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{2-エチル-6-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル]-5,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
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N-(シクロプロピルメチル)-2-[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]-N-メチルアセトアミド
N-シクロプロピル-2-[2-エチル-4-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル]-N-メチルアセトアミド
からなる群から選択される請求項1、2、3または4に記載の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を含む、疾患の治療または予防剤。
- 疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 前記疾患が、婦人科障害、尿路疾患状態、呼吸器系障害または疼痛関連疾患もしくは障害などの神経原性障害である、請求項7に記載の剤。
- 前記疾患が子宮内膜症、過活動膀胱または慢性咳嗽である、請求項9に記載の剤。
- 前記疼痛関連疾患または障害が神経因性疼痛または子宮筋腫関連疼痛および不快感である、請求項9に記載の剤。
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