BRPI0713619A2 - composto ou prà-droga ou sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço, e, uso do composto. - Google Patents

Abstract

COMPOSTO OU PRà-DROGA OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇçO, E, USO DO COMPOSTO. A presente invenção se refere a derivados de purinona os quais são agonistas do receptor HM74a. Ainda proporcionadas são composições e métodos de usando os compostos aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de doenças.

Description

"COMPOSTO OU PRÓ-DROGA OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO, E, USO DO COMPOSTO"

O presente pedido reivindica o benefício de prioridade ao pedido de patente provisório US no. de série 60/815.935, depositado em 23 de Junho de 2006 e ao pedido de patente provisório US no. de série 60/922.924, depositado em 11 de Abril de 2007, cada um dos quais é aqui incorporado em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a agonistas do receptor HM74a, composições dos mesmos e métodos de uso dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Doença da artéria coronária (ou CAD) é a causa número um de morte nos Estados Unidos (Nature Med 2002, 8: 1209-1262). O início de progressão de CAD envolve uma ação recíproca complexa entre múltiplos processos fisiológicos, incluindo inflamação, homeostase lipídica e resistência à insulina/diabetes mellitus. Múltiplos estudos clínicos mostraram agora que os três componentes primários de lipídios no plasma, lipoproteína de baixa densidade (ou LDL), lipoproteínas de alta densidade (ou HDL) e triglicerídeos (ou TGs), estão causalmente associados à propensão de desenvolver aterosclerose e CAD. Junto com outros fatores de risco, tais como história familiar positiva de CAD, índice de massa corporal elevado, hipertensão e resistência à insulina/diabetes mellitus, níveis elevados de LDL no plasma e/ou lipoproteínas ricas em TG e níveis diminuídos de HLD no plasma foram definidos como os principais fatores de risco cardiovasculares pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panei III (NCEP ATP III; Am J Cardio 2003, 92: 191-261). Conseqüentemente, estratégias de intervenção terapêutica projetadas para ter um impacto sobre esses componentes lipídicos no plasma, bem como aquelas que são a base de resistência à insulina, são de grande interesse para a comunidade médica. Em termos de diminuição de LDL, fármacos na classe da estatina são estruturalmente similares à molécula hidróximetilglutarü- coenzima A (HMG-CoA), um precursor biossintético de colesterol. Esses fármacos são inibidores competitivos da etapa de limitação de progressão de biossíntese de colesterol catalisada por reductase de HMG-CoA. Mecanisticamente, as estatinas diminuem o LDL através de super-regulação do receptor de LDL no fígado, bem como através de redução da liberação de LDL na circulação. Como uma monoterapia, a classe das estatinas de agentes para diminuição de lipídio pode reduzir as concentrações de LDL no plasma em 30-60% e triglicerídeos em 25%, produzindo uma redução na incidência de CAD de 25-60%o e o risco de morte de 30%o. Estatinas não têm um efeito apreciável sobre o HDL. Um agente mecanisticamente distinto, Ezetimibe (Zetia, Merck e Co.), também possui a capacidade de reduzir o LDL no plasma, contudo, ele funciona através de inibição da absorção de colesterol pelo intestino delgado via antagonismo do receptor NPClLl (PNAS 2005, 102: 8132-8137). Monoterapia com Ezetimibe diminui, tipicamente, o LDL em 20%, contudo, quando co-formulado com uma estatina, as reduções máximas podem exceder a 60%. Conforme com as estatinas, contudo, O Ezetimibe tem um efeito negligenciável sobre o HDL no plasma. Embora as estatinas possam ter um impacto modesto sobre os

triglicerídeos em circulação, Agonistas de PPAR alfa (ou fibratos) são muito superiores na objetivação desse ponto final lipídico. Os fibratos funcionam através de aumento de lipólise 5 e eliminação de partículas ricas em triglicerídeo do plasma através de ativação de lipase de lipoproteína e redução da produção de apolipoproteína C-III (um inibidor de atividade de lipase de lipoproteína). Foi mostrado, em estudos clínicos, que um de tais fibratos, Fenofibrate (Tricor, Abott), diminui os níveis de triglicerídeo no plasma em mais de 40-60%. De modo interessante, a classe dos fibratos de fármacos para diminuição de lipídios também tem um efeito modesto, mas significativo sobre o LDL (redução de 20%) e HDL (aumento de 10%).

Atualmente, a classe das estatinas de agentes para diminuição de LDL continua sendo o pilar de terapia para dislipidemia. A despeito da redução substancial em eventos cardiovasculares que têm sido obtidos com essa abordagem terapêutica, contudo, a cardio-proteção que é proporcionada aos pacientes por essas terapias ainda é incompleta. Agora, está claro que terapias que são objetivadas para aumentar o HDL colesterol são críticos em termos de maximização de cardio-proteção ao paciente. A única terapia disponível até o momento que tem a capacidade de elevar eficazmente os níveis de HDL cardio-protetor em circulação e, conseqüentemente, melhorar a progressão de aterosclerose em pacientes com CAD é ácido nicotínico (niacina ou vitamina B3). Ácido nicotínico foi primeiro reportado como modificando os perfis de lipoproteína em 1955 (Altschul e colaboradores, Arch Biochem Biophys 1955, 54: 558-559). Seus efeitos são o espectro mais amplo de qualquer terapia disponível, elevando eficazmente os níveis de HDL (20-30%), bem como diminuição do LDL em circulação no plasma (16%) e triglicerídeos (38%). O significado clínico dessa atividade de amplo espectro foi revelada em múltiplos estudos clínicos grandes. No estudo ARBITER 2 mais recente (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; Taylor e colaboradores, Circulation 2004, 110: 3512-3517), pacientes sob terapia com estatina foram aleatoriamente distribuídos para receber placebo ou uma liberação prolongada (ER) de 1000 mg de niacina (Niaspan, Kos Pharmaceuticals). Pacientes que receberam niacina exibiram uma diminuição estatisticamente significativa na espessura média do íntimo da carótida, um endpoint cardiovascular substituto validado. Esse estudo também revelou uma taxa significativamente reduzida de progressão da espessura média do íntimo em indivíduos sem resistência à insulina detectável. Esse estudo indica a ação de cardio-proteção incompleta que é oferecida pela terapia com estatina e substancia a utilidade do ácido nicotínico na redução do risco cardíaco global em pacientes com baixo HDL. Embora o ácido nicotínico venha sendo usado clinicamente para modificar os perfis lipídicos durante quatro décadas, o mecanismo de ação do composto permanece grandemente obscuro. Há muito se sabe que a dosagem aguda com ácido nicotínico resulta em uma profunda diminuição nos ácidos graxos livres em circulação (FFAs). Essa atividade anti-lipolítica foi primeiro levantada em 1980 como sendo mediada por um receptor na membrana relacionado a uma diminuição nos níveis de cAMP intracelular (AMP cíclico ou monofosfato de adenosina cíclico ou 3'-5'-monofosfato de adenosina cíclico) (Aktories e colaboradores, FEBS Letters 1980, 115: 11- 14). Essa hipótese foi depois confirmada o acoplamento de GPCR Gy0 implicado foi verificado usando estudos de sensibilidade à toxina de coqueluche (Aktories e colaboradores, FEBS Letters 1983, 156: 88-92). A identificação de sítios de ligação de ácido nicotínico específicos sobre a superfície de células de baço e adiposas confirmou a hipótese da membrana e refinou, usando técnicas modernas, o acoplamento à proteína-G do receptor em si (Lorenzen e colaboradores, Mol Pharm 2001, 59: 349-357). Essa atividade anti-lipolítica proteína-G-mediada do ácido nicotínico foi usada durante duas décadas para identificar e caracterizar análogos de ácido nicotínico em termos de seu potencial terapêutico. Finalmente, em 2003, dois grupos independentes publicaram simultaneamente a clonagem de um GPRC Gi/0-acoplado órfão, HM74a (Wise e colaboradores, J Biol Chem 2003, 278: 9869-9874; Tunaru e colaboradores, Nat Med 2003, 9: 352-355), o qual se liga ao ácido nicotínico com alta afinidade. Conforme previsto, foi mostrado que esse receptor é expresso em tecido adiposo e baço e se liga não apenas ao ácido nicotínico, mas também a derivados estruturalmente relacionados que tinham sido mostrado anteriormente como exibindo atividade anti-lipolítica de adipócito. Camundongos que foram tornados deficientes no ortólogo de roèdor de HM74a (Puma-g) através de recombinação homóloga resistem à redução de FFA e diminuição de TG dependentes de ácido nicotínico. Atualmente, acredita-se que a atividade anti-lipolítica do ácido nicotínico está baseada na ativação desse GPCR de alta afinidade (HM74a), resultando em uma diminuição no cAMP intracelular e uma subseqüente atenuação de atividade de lipase sensível a hormônio (HSL). Produção lipolítica diminuída de adipócito resulta em uma redução no FFA em circulação e em uma redução correspondente nos TGs hepáticos, LDL de densidade muito baixa (VLDL) e LDL. Os níveis aumentados de HDL surgem de uma redução eficaz de atividade de proteína de transferência de colesterol éster em virtude de uma disponibilidade diminuída de Moléculas aceitadoras de VLDL.

Além de ter um impacto sobre os níveis de lipídio e perfis de lipoproteína, FFAs exercem papéis fundamentais na regulação de controle glicêmico. É agora reconhecido que concentrações de FFA cronicamente elevadas no plasma causam resistência à insulina em músculos e no fígado e prejudicam a secreção de insulina (revisto em Defronzo e colaboradores, Int. J. Clin. Prac. 2004, 58: 9-21). Em músculos, elevações agudas nas concentrações de FFA no plasma podem aumentar o teor de lipídio intramiocelular; isso pode ter efeitos negativos diretos sobre a sinalização ao receptor de insulina e transporte de glicose. No fígado, FFAs aumentados no plasma levam à oxidação lipídica acelerada e acúmulo de acetil-CoA, o último dos quais estimula as etapas de limitação de progressão para a produção de glicose hepática. No pâncreas, foi mostrado que exposição a longo prazo a FFAs elevados prejudica a capacidade de células beta de secretar insulina em resposta à glicose. Esses dados levantaram a hipótese de que a liberação de FFA no tecido adiposo é um componente chave das patologias subjacentes em diabetes do tipo 2 e estratégias projetadas para reduzir FFAs, por exemplo, através de agonismo de HM74A, podem provar ser eficazes para melhorar a sensibilidade à insulina e diminuição dos níveis de glicose no sangue em pacientes com diabetes do tipo 2/síndrome metabólica.

A utilidade do ácido nicotínico como um agente para diminuição de FFA/hipolipidêmico está atualmente limitada por quatro fatores principais. Primeiro, doses significativas de ácido nicotínico são requeridas para ter um impacto sobre a liberação de FFA e melhorar os parâmetros lipídicos. Ácido nicotínico com liberação imediata (IR) é freqüentemente dosado a 3-9 g/dia de forma a obter eficácia e ácido nicotínico ER (Niaspan) é, tipicamente, dosado entre 1-2 g/dia. Essas altas doses dão origem ao segundo problema com a terapia com ácido nicotínico, hepatotoxicidade. Uma das principais vias metabólicas para ácido nicotínico é a formação de nicotinamida (NAM). Níveis aumentados de NAM foram associados à transaminase elevada no fígado, o que pode levar à disfunção hepática. Essa toxicidade é particularmente problemática para formulações com liberação sustentada e resulta na necessidade de monitorar as enzimas no fígado durante o início de terapia. Terceiro, altas doses de ácido nicotínico estão associadas a rubor cutâneo prostaglandina-mediado grave. Virtualmente todos os pacientes experimentam rubor quando de ácido nicotínico IR em ou próximo da Tmax do fármaco e descontinuação de terapia ocorre em 20-50% dos indivíduos. Niaspan, embora exibindo um tempo de dissolução aumentado, ainda possui uma freqüência de rubor de aproximadamente 70% e isso é a despeito do regime de dosagem recomendado que inclui tomar Niaspan junto com uma aspirina após um lanche com baixo teor de gordura. Em quarto, terapia com ácido nicotínico freqüentemente resulta em rebound de FFA, uma condição pela qual os níveis de ácido graxo livre não são adequadamente suprimidos por todo o regime de dosagem, resultando em um aumento compensatório em lipólise de tecido adiposo. Em terapia com liberação imediata com ácido nicotínico, esse fenômeno de rebound é tão grande que as AUCs diárias de FFA são, na verdade, aumentadas após terapia. Tais excursões de FFA podem levar a controle glicêmico deficiente e níveis elevados de glicose no sangue, ambos os quais foram mostrados como ocorrendo em alguns indivíduos após terapia com ácido nicotínico.

Dada a importância do ácido nicotínico na modulação (especialmente agonismo) do receptor HM74a e suas limitações, novas pequenas moléculas projetadas para imitar o mecanismo de ação do ácido nicotínico sobre o HM74a oferecem a possibilidade de obter maior eficácia de HDL, LDL, TG e FFA5 ao mesmo tempo em que evita efeitos adversos, tais como hepatotoxicidade e rubor cutâneo. Tais terapias são consideradas como tendo impacto significativo além de dislipidemia para incluir resistência à insulina, hiperglicemia e síndromes associadas em virtude de sua capacidade de reduzir mais adequadamente os níveis de FFA no plasma durante o intervalo de dosagem. A presente invenção é dirigida a essas, bem como outras finalidades importantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona, inter alia, compostos de

Fórmula I:

o

L

R1

I

ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os elementos constituintes são definidos aqui.

A presente invenção ainda proporciona composições compreendendo um composto da invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção ainda proporciona métodos de modulação do receptor HM74a com um composto da invenção. A presente invenção ainda proporciona métodos de agonismo do receptor HM74a através de contato do receptor HM74a com um composto da invenção.

A presente invenção ainda proporciona métodos de tratamento de doenças associadas ao receptor MH74a.

A presente invenção ainda proporciona um composto da invenção para uso em terapia.

A presente invenção ainda proporciona um composto da invenção para uso no preparo de um medicamento para uso em terapia. DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção proporciona, inter alia, compostos de

Fórmula I:

O

L R1

I

ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável dos

mesmos, em que:

uma linha pontilhada indica uma ligação opcional; X é N, CR3a, CR4aR5a ou NR6a; Y é NiCR3b,CR4bR5b ou NR6b;

1 2 L é -(Ci.6 alquileno)-(Q )m-(Ci_6 alquileno)p-(Q )q-(C1_6

alquileno)r opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 Ru9 em que se m e q

são ambos 1, então, ρ é 1;

R1 é H, C1 -io alquila, C2-10 alquenila, C2-io alquimia ou Cy, em

que as referidas Cmo alquila, C2-io alquenila ou C2-io alquinila são

L2

opcionalmente substituídas por I5 2, 3, 4 ou 5 R ; R2 é halo, ciano, Ci haloalquila Z5 SRa ou uma porção tendo a

fórmula:

-==— R2a

R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Ch6 cianoalquila, Cy1, CN5 NO2, ORa5 SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb5 NRcC(O)NRcRd5 NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2-6 alquenila e C2.6 alquimia são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd;

R4a, R4b5 R5a e R5b são independentemente selecionados de H, halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cu6 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRdl5 C(O)ORa1, OC(O)Rbl5 OC(O)NRclRd1, NRclRdi, NRclC(O)Rbl5 NRdC(O)NRclRdl, NRclC(O)ORa1, S(O)Rbl5 S(O)NRclRdl5 S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(0)2NRclRdl, em que as referidas C1^ alquila, C2.6 alquenila e C2_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy25 CN5 N02, ORal, SRal5 C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORal5 OC(O)Rbl5 OC(O)NRclRdl5 NRclRdi5 NRciC(O)Rbl5 NRciC(O)NRciRdl5 NRclC(O)ORal5 S(O)Rbi5 S(O)NRclRdi5 S(O)2Rbl5 NRclS(O)2Rbi e S(O)2NRciRdi;

R6a e R6b são independentemente selecionados de H5 Ci.

6

2 bl

alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C1^ haloalquila, Cy , C(O)R , C(O)NRclRdi, C(O)ORai5 S(O)Rbl5 S(O)NRclRdi, S(O)2Rbl5 NRclS(O)2Rbi e S(O)2NRclRdl5 em que as referidas Cu6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy25 CNs N02, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa', OC(O)Rb1, OC(O)NRclRd1, NRclRdl, NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRdl, NRdC(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRdl, S(O)2Rbl, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRd1;

Rli e Rl2 são independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C?-6 alquenila, C2_6 alquinila, C^6 haloalquila, CN, NO2, OR , SRaz, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd25 NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd25 NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2;

R2a é H, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2-Io alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Ci_6 cianoalquila, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6 ou C(O)ORa6;

Cy é arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por I5 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2^4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, OR335 SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa35 OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd35 NRc3C(O)Rb35 NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3;

Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, Cr4 alquinila, Cm haloalquila, CN5 NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb45 C(O)NRc4Rd45 C(O)ORa45 OC(O)Rm5 OC(O)NRc4Rd45 NRaR*, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb45 S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e Cy, em que as referidas Cm alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa45 OC(O)Rb45 OC(O)NRc4Rd45 NRc4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rm, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e Cy;

Cy3 e Cy4 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6, SR"6, C(O)Rb65 C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa65 S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd65 S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6;

Z é arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por I5 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, φ 10 ORa6, SR36, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd65 NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6;

Ra é H ou Cm alquila;

Q1 e Q2 são independentemente selecionados de O, S5 NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO5 SOCH25 SONH5 SO2CH2 e SO2NH;

Ra e Ral são independentemente selecionados de H5 Ci_6 alquila, Cu6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila e Cy2, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila ou C2_6 alquinila são ® 20 opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Q_6 cianoalquila, Cy2, CN, NO25 OR355 SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5,

NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

Ra2, R33, Ra4, Ra5 e Ra6 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, ciano, amino, halo, C1^6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

Rb e Rbl são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquimia e Cy2, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2^ alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Q.6 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, OR35, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 e Rb6 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Cw haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, ciano, amino, halo, Cj_6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C^6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Cj_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila ou C2_6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci.6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, C1^ cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRd5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5s NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

ou Rc e Rd, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy2s CN, NO2, ORc5s SRc5s C(O)Rb5s C(O)NRc5Rd5s C(O)ORa5, OC(O)Rb5s OC(O)NRc5Rd5s NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, φ 10 NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5s S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5s NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

Rcl e Rdl são independentemente selecionados de H, C^ alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2s em que as referidas Ci_6 alquila, C^6 haloalquila, C2_6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, C^ cianoalquila, Cy, CNs NO2s ORa5, SRd5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5s NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, ® 20 S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5s NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

ou Rcl e Rdl, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ haloalquila, C^6 hidróxialquila, C^6 cianoalquila, Cy, CN, NO2s ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5s S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

Rc2 e Rd2 são independentemente selecionados de H, C1^ alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, C1^6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, C]_6 alquila, Ci_6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Rc2 e Rd2, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;

Rc3 e Rd3 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, llalquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas C1^6 alquila, C1^6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci.6 alquila, C\.e haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Rc3 e Rd3, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;

Rc4 e Rd4 são independentemente selecionados de H, C1^ alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2,6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas C^6 alquila, C1^ haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Rc4 e Rd4, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;

Rc5 e Rd5 são independentemente selecionados de H, Ci^ alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquimia, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci_6 alquila, Ci.6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Rc5 e Rd5, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; e

Rc6 e Rd6 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas C]_6 alquila, C]_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci_6 alquila, Cj_6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Rc6 e Rd6, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; e

m, p, q e r são independentemente selecionados de O e 1. Em algumas modalidades, quando X — Y é CR4aR5a — CR4bR5b, então, R2 é outro que não halo, Cu3 haloalquila, Z ou SRa. Em algumas modalidades, quando X — Y é CR3a= N, então,

A

R é outro que não Z.

3b 3b '

Em algumas modalidades, quando X :—Y é N = CR e R é H ou arila não substituída, então, R2 é outro que não arila substituída.

2 r

Em algumas modalidades, quando X — Y é N = N, então, R e outro que não arila; e

Em algumas modalidades, quando X :—Y é CR3a - CR3b, então, -L-R1 é outro que não metila.

Em algumas modalidades, quando X é CR4aR5a e Y é CR4bR5b, então, R2 é outro que não halo ou Ci trihaloalquila.

Em algumas modalidades, quando X é CR4aR5a e Y é CR4bR5b, então, R2 é outro que não Br ou C3 trihaloalquila.

Em algumas modalidades, X :—Y é outro que não CR4aR5a

-CR4bR5b.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.* haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Ci_6 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2_6 alquenila ou C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4 e Cy3, em que as referidas C 1.4 alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rm, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rm, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rm, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rm, S(O)2NRc4Rd4 e Cy3.

selecionados de H, halo, Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, e NRcRd, em que as referidas C1^ alquila, C2^ alquenila e C2_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de

Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

• 10

15

Em algumas modalidades, X é N. Em algumas modalidades, X é CR3a. Em algumas modalidades, X é CR4aR5a. Em algumas modalidades, X é CH. Em algumas modalidades, Y é N.

__ΛΓ

Em algumas modalidades, Y pe CR . Em algumas modalidades, Y é CH.

• 4b 5b

Em algumas modalidades, Y é CR R .

Em algumas modalidades, X é N e Y é CR3bR.

Em algumas modalidades, X é CR3a e Y é N.

Em algumas modalidades, X é CH e Y é N.

Em algumas modalidades, XeY são ambos N.

Em algumas modalidades, pelo menos um de X e Y é N.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente

3a

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H5 halo, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C2_6 haloalquila, C2^ hidróxialquila, Cy1, ORaj SRa e NRcRd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2.6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1j CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rbs NRcC(O)NRcRd5 NRcC(O)ORa5 S(O)Rb5 S(O)NRcRd5 S(O)2Rb5 NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 haloalquila, C^6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa e NRcRd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2.6 alquenila e C2_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy15 C(O)NRcRd, C(O)ORa e NRcC(O)Rb.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, Cy15 ORa5 SRa5 S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd5 NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

Em algumas modalidades: pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de Cy1;

Cy1 é selecionado de arila5 heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por I5 25 35 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, ORa45 SRa45 C(O)Rm5 C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy35 em que as referidas Cm alquila, C2^ alquenila e C2-4 alquinila são opcionalmente substituídas por I5 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 25 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2-4 alquimia, C2_4 haloalquila, arila, heteroarila, CNj NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de Ci_6 alquila e Ci_6 haloalquila, em que a referida Cj_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd5 NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

Em algumas modalidades:

pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de C1-3 alquila, em que a referida C1.3 alquila é substituída por com Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2^4 alquenila, C2.4 alquimia, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rm, OC(O)NRc4Rd4, 35 NRc4Rd4, NRc4C(O)Rm5 NRc4C(O)ORa4, S(O)Rm, S(O)NRc4Rd45 S(O)2Rm, S(O)2NRc4Rd4 e Cy3, em que as referidas C1. 4 alquila, C2_4 alquenila e C2^ alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm Haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6, SR"6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb65 NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6.

Em algumas modalidades:

pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de C1..3 alquila, em que a referida C1.3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm Haloalquila, CN, NO2s ORa45 SRa4, C(O)Ra4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy, em que as referidas Cm alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2s NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades:

pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de C1-3 alquila, em que a referida C^3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma substituída por 1 ou 2 R e opcionalmente

Q

substituída por 1, 2 ou 3 R ;

R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de Cy e Cm alquila, em que a referida Cm alquila é substituída por 1 ou 2 Cy e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4;

R8 é,

em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, Νθ2, ORa4, SRa4s C(O)Rm5 C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2S 3S 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, pelo menos um de R3a e R3b é -La- Cy1, em que La é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa. Em algumas outras modalidades, Cy1 é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, Ci_4 alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4. Em ainda outras modalidades, Cy1 é 1,2,4-oxadiazolila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy , halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2^ alquinila, Cm

haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4,

C(O)Ra4, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4.

Em algumas modalidades, um

de R3a e R3b é -lACy1 e o outro é selecionado de H, Cm alquila e Cm haloalquila.

Em algumas modalidades, pelo menos um

de R3a e R3b é -La-

Cy1-(Le)tI-Cy3, em que La é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; Lb é C 1.4 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4; e tl é O ou 1. Em algumas outras modalidades, La é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por OH. Em ainda outras modalidades, La é C2.3 alquileno opcionalmente substituído por OH. Em algumas outras modalidades, La é C2-3 alquileno. Em algumas modalidades, tl é 0. Em algumas modalidades, tl é 1. Em algumas modalidades, Lb é Cm alquileno opcionalmente substituído por OH. Em algumas outras modalidades, Lb é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por OH.

Em algumas modalidades, pelo menos um

de R3a e R3b é -La-

Cy1-(Le)tI-Cy3, em que La é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa. Em algumas outras modalidades, La é C^ alquileno opcionalmente substituído por halo ou OH.

Em algumas modalidades, pelo menos um de R3a e R3b é -La- Cy1-(L8)ti-Cy3, em que Lb é Cm alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4. Em algumas outras modalidades, Lb é C^ alquileno opcionalmente substituído por halo ou OH.

Em algumas modalidades, pelo menos um de R3a e R3b é -La- Cy1-(Lb)u-Cy3; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4. Em algumas outras modalidades, Cy1 é 1,2,4-oxadiazolila. Em algumas modalidades, Cy3 é selecionado de arila e heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, NRc6Rd6 e ORa6. Em algumas outras modalidades, Cy3 é selecionado de arila e heteroarila, cada uma substituída por OH e opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2^ alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, NRc6Rd6 e ORa6.

Em algumas modalidades, um de R3a e R3b é -L^Cy-CL^r Cy3 e o outro é selecionado de H, Cm alquila e CM haloalquila.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila e Ci.6 haloalquila.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo e Ci^ alquila.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H e Cm alquila. Em algumas outras modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de H e metila. Em ainda outras modalidades, R3a ou R3b é metila.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila.

Em algumas modalidades, R3b é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2_4 alquenila e C2_4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, R3b é heteroarila que é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, R é tiazolila que é opcionalmente substituída por fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH e halo.

Em algumas modalidades, m e q são ambos 0.

Em algumas modalidades, m é 0.

Em algumas modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, q é 1. Em algumas modalidades, ρ é 1. Em algumas modalidades, r é 1. Em algumas modalidades, ρ é 0.

Em algumas modalidades, r é 0.

Em algumas modalidades, L é -(C1-Ig alquileno)- opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rli. Em algumas outras modalidades, cada Rli é independentemente selecionado de halo, OH e CN. Em ainda outras modalidades, cada Rli é independentemente halo.

Em algumas modalidades, L é Ci^ alquileno opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 Ru.

Em algumas outras modalidades, cada Rl1 é independentemente selecionado de halo, OH e CN. Em ainda outras modalidades, cada Rli é independentemente halo.

Em algumas modalidades, L é -(Cm8 alquileno)-. Em algumas outras modalidades, L é Ci_6 alquileno.

Em algumas modalidades, R1 é H, Cmo alquila ou Cy, em que

♦ τ 2

a referida Cmo alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R .

Em algumas modalidades, R1 é H, Cmo alquila opcionalmente

ι 2

substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R .

Em algumas modalidades, R1 é H ou Ci_3 alquila, em que a

T2

referida C1.3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R . Em

τ o

algumas outras modalidades, R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, CN, NO2 e ORa2. Em ainda outras modalidades, cada Rl2 é independentemente halo.

Em algumas modalidades, R1 é H ou Cmo alquila. Em algumas modalidades, R1 é Cy. Em algumas modalidades, -L-R1 é Cmo alquila. Em algumas modalidades, -L-R1 é Ci_7 alquila opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas modalidades, -L-R1 é C3_7 alquila opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas modalidades, -L-R1 é C2_6 alquila opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou halo. Em algumas modalidades,-L-R1 é C2-6 alquila. Em algumas modalidades,-L-R1 é C3-7 alquila.

Em algumas modalidades, -L-R1 é C4-7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo.

Em algumas modalidades, -L-R1 é butila ou pentila.

Em algumas modalidades, R2 é halo, ciano, Ci haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a fórmula:

-=—R2a

Em algumas modalidades, R2 é halo, ciano, Ci haloalquila, Z

ou SRa.

Em algumas modalidades, R2 é halo, ciano, Ci haloalquila ou uma porção tendo a fórmula:

-=— r2a

Em algumas modalidades, R2 é halo, ciano ou Ci_3 haloalquila.

Λ

Em algumas modalidades, R é halo ou Ci_3 haloalquila.

Em algumas modalidades, R2 é Cl, Br ou CF3.

Em algumas modalidades, R2 é Ci_3 haloalquila. Em algumas outras modalidades, R2 é CF3 ou CF2CF3. Em ainda outras modalidades, R2 é CF3. Em algumas outras modalidades, R2 é CF2CF3.

Em algumas modalidades, R2 é Ci haloalquila.

Em algumas modalidades, R2 é halo. Em algumas outras modalidades, R2 é Cl ou Br.

Em algumas modalidades, R é Br.

Em algumas modalidades, R2 é Cl.

Em algumas modalidades, R é CF3. Em algumas modalidades, R é uma porção tendo a fórmula:

-=—R2a

Em algumas modalidades, R é S-Me.

Em algumas modalidades, R é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2-4 alquinila, Ci_4haloalquila e ORa4.

IaS _ Λ

Em algumas modalidades, R é H (isto é, R é acetilenila).

Em algumas modalidades, R4a, R4b, R5a e R5b são independentemente selecionados de H, halo, Cm alquila, C2^ alquenila, C2-6 alquinila, Cm haloalquila, Cm hidróxialquila e Cm cianoalquila.

Em algumas modalidades, Rli e Rl2 são independentemente selecionados de halo, Cm alquila, C2-6 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2 e ORa2.

Em algumas modalidades, Cy é arila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C2_4 haloalquila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3.

Em algumas modalidades, Cy é arila.

Em algumas modalidades, Cy é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3.

Em algumas modalidades, Cy é heteroarila.

Em algumas modalidades, Cy é cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2^ alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd35 C(O)ORa3, OC(O)Rb35 OC(O)NRc3Rd35 NRc3Rd3j NRc3C(O)Rb35 NRc3C(O)ORa35 S(O)Rb3s S(O)NRc3Rd35 S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3.

Em algumas modalidades, Cy é cicloalquila.

Em algumas modalidades, Cy é heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila5 C1-4 haloalquila, CN5 NO25 ORa35 SRa35 C(O)Rb35 C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb35 OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd35 NRc3C(O)Rb35 NRc3C(O)ORa35 S(O)Rb35 S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3.

Em algumas modalidades, Cy é heterocicloalquila.

1 Λ

Em algumas modalidades, Cy e Cy são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 25 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Ra4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rm, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa45 S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd45 S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4.

Em algumas modalidades, Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 25 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, CM haloalquila, CN5 NO25 ORa45 SRa45 C(O)Rb45 C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa45 OC(O)Rb45 OC(O)NRc4Rd45 NRa45 NRc4C(O)Rb45 NRc4C(O)ORa45 S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd45 S(O)2Rb4, S(0)2NRc4Rd4 e Cy3, em que as referidas C 1.4 alquila, C2.4 alquenila e C2_4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3.

Em algumas modalidades, Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por I5 2, 35 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, CN5 NO2, ORa4, SRa4j C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRa4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa45 S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(0)2NRc4Rd4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2.4 alquenila e C2-4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de ORa4 e Cy3.

Em algumas modalidades, Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2_4 alquenila e C2_4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3.

Em algumas modalidades, Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, Qm alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2_4 alquenila e C2_4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de ORa4 e Cy3.

Em algumas modalidades, Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, Ç2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, Cy3 é selecionado de arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, OH, -0-(CM alquila) e -0-(Ci_4 haloalquila).

__3

Em algumas modalidades, Cy é selecionado de arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, C1.4 alquila, C2-4 alquenila, C2^ alquimia, C1.4 haloalquila, CN, NO2, NH2, -NH(CM alquila), -N(CM Alquila)2, OH, -O- (Cm alquila) e -0-(Cm haloalquila).

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula II:

R3b \ O Ã H ι \ ^ N"

L

I

R1

II

em que os elementos constituintes são fornecidos aqui. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que -L-R1 é Ci_7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C2.7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C^ alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3.6 alquila. Em algumas outras modalidades,-L-R1 é butila ou pentila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

2 Λ

Fórmula II, em que R é halo. Em algumas outras modalidades, R é Cl ou Br. Em ainda outras modalidades, R é Br. Em ainda outras modalidades, R é Cl.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que R3b é selecionado de H, halo, Q_6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Cwi haloalquila, Cu6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd,

em que as referidas Ci_6 alquila, C2_6 alquenila e C2_6 alquimia são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1j CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd5 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORaj S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb5 NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que R é selecionado de H, halo, Ci^ alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cy1, ORa5 SRa5 S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd5

em que as referidas Ci_6 alquila, C2_6 alquenila e Ci_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy15 CN5 NO2, ORa5 SRa5 C(O)Rb5 C(O)NRcRd5 C(O)ORa5 OC(O)Rb5 OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb5 NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa5 S(O)Rb5 S(O)NRcRd, S(O)2Rb5 NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

<2 L4 1

Fórmula II5 em que R é selecionado de H5 Q_6 alquila, Ci_6 haloalquila, Cy , ORa5 SRa5 S(O)Rb5 S(O)2Rb e NRcRd5 em que a referida Q.6 alquila é opcionalmente substituída por I5 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy15 C(O)NRcRd5 C(O)ORa, halo, ORa5 NRcRd5 NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb. Em algumas outras modalidades, R3b é Cu3 alquila. Em ainda outras modalidades, R é metila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

R3b é Cy1;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo5 ϋμ alquila, C2.4 alquenila, C2_4 alquinila, C2_4 haloalquila, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy3, em que as referidas Ci_4 alquila, C2-4 alquenila e C2^ alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm. alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que R3b é Ci_6 alquila ou Ci_6 haloalquila, em que a referida Ci. 6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de C(O)NRcRd, C(O)ORa5 NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

R3b é selecionado de Ci_3 alquila, em que a referida Cm alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma substituída por 1 ou 2 R e opcionalmente

o

substituída por 1, 2 ou 3 R ;

R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de Cy3 e Ci_4 alquila, em que a referida Cm alquila é substituída por 1 ou 2 Cy3 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4;

R8 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO27 NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIj em que:

L é Ci_6 alquileno;

R1 é H ou C i_3 alquila, em que a referida C1-3 alquila é

T 9

opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ; e

T Λ

R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de

halo, CN, NO2 e ORa2.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula II, em que R é halo ou C1.3 haloalquila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a f\

Fórmula II, em que

R é Br.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

L é Ci_i8 alquileno;

R é H, halo, Cj.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci.6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa ou NRcRd5 em que as referidas Ci_6 alquila, C2-6 alquenila e C2^ alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, 25 S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd; e

R2 é halo, ciano, Q haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a

fórmula:

—=—R2a

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

L é Ci_ig alquileno;

R3b é H5 halo, C^ alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci^ hidróxialquila, Cy1j ORa5 SRa ou NRcRd5 em que as referidas Ci_6 alquila, C2-e alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por I5 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy15 CN5 NO2, ORa5 SRa5 C(O)Rb, C(O)NRcRd5 C(O)ORa5 OC(O)Rb5 OC(O)NRcRd5 NRcRd5 NRcC(O)Rb5 NRcC(O)NRcRd5 NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd; e

R2 é halo, ciano, d haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a

fórmula:

-====—r2a

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

L é C1-18 alquileno;

3b · ·

R é H, halo, C 1.5 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci^ haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa ou NRcRd5 em que as referidas C]_g alquila, C2_6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, halo, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa e NRcC(O)Rb; e

R2 é halo, ciano, Q haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a

fórmula:

-=—R2a

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

L é Ci_is alquileno;

R3b é heteroarila que é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de arila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que as referidas arila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 35 4 ou 5 substituintes selecionado de halo5 Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6, SRa6 e R2 é halo, ciano, Ci haloalquila, Ζ, SRa ou uma porção tendo a fórmula:

-=—R2a

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula Π, em que:

L é C1-18 alquileno;

R3b é tiazolila que é opcionalmente substituída por fenila, em

que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4 ou 5

Λ

substituintes independentemente selecionados de OH e halo e R é halo, ciano, Ci haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a fórmula:

-=E=-R2a

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que:

L é Ci_ig alquileno;

3b

R é Hj halo, Ci^ alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou Ci_6

haloalquila; e

ry

R é halo, ciano ou Ci haloalquila. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula II, em que:

3b 1

R é C]_6 alquila, C2-6 haloalquila ou Cy , em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NR0Rd5 C(O)ORa, halo, ORa, SRa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb;

L é C1-6 alquileno opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5

Ru;

R1 é H ou C1-3 alquila, em que a referida C1-3 alquila é

T O

opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ;

Rli e Rl2 são, em cada ocorrência, independentemente

selecionados de halo, CN, NO2 e ORa2; e R é halo

ou C i_3 haloalquila. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II, em que -L-R1 é Ci_7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3,

9 1

4 ou 5 halo; e R é halo. Em algumas outras modalidades, -L-R é C2-7 alquila opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, R é Br ou Cl. Em outra modalidades, R é Br.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula II, em que -L-R1 é C3-7 alquila opcionalmente substituídas por 1, 2,

0 1 3, 4 ou 5 halo; e R é halo. Em algumas outras modalidades, -L-R é C4_7

alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em ainda outras

modalidades, -L-R1 é butila ou pentila.

Em algumas modalidades, os novos compostos de Fórmula II

têm a Fórmula lia:

ϊ

R1

IIa

em que La é Q_3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; e em que Cy1, L, R1 e R2 são definidos conforme aqui acima.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula lia, em que -L-R1 é C^7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C2-7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3.g alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3-a alquila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula lia, em que -L-R1 é C3 .7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é Cm alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em ainda outras modalidades, -L-R é butila ou pentila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula lia, em que R é halo ou C1.3 haloalquila. Em algumas outras

Λ Λ

modalidades, R é halo. Em ainda outras modalidades, R é Br.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula lia, em que Cy1 é 1,2,4-oxadiazolila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, a 1,2,4-oxadiazolila de Cy1 é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2i ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4.

Em algumas modalidades, os novos compostos de Fórmula II têm a Fórmula IIb:

^(Lb)11-Cy1-LA o

Cy3

L

I

R1

IIb

em que:

La é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa;

Lb é Cm alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4; tl é O ou 1; e

13 12

Cy1, Cr, L, R1 e Rz

são definidos conforme aqui acima. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que-L-R1 é C]_7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3,

R2 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C2_7 alquüa opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3.6 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3.6 alquila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que-L-R1 é C3.7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C4.7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em ainda outras modalidades, -L-R1 é butila ou pentila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb5 em que R é halo ou C1.3 haloalquila. Em algumas outras modalidades, R é halo. Em algumas outras modalidades, R é Cl ou Br. Em ainda outras modalidades, R é Br.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que Cy1 é 1,2,4-oxadiazolila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que La é C1.3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e OH. Em algumas outras modalidades, La é C2^ alquileno opcionalmente substituído por OH. Em ainda outras modalidades, La é C2-3 alquileno.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que La é Q_3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e OH. Em algumas outras modalidades, La é C2.3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 halo. Em ainda outras modalidades, La é C2-3 alquileno opcionalmente substituído por halo.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que tl é 0. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que tl é 1. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que tl é 0. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb5 em que Lb é Cm alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e OH. Em algumas outras modalidades, Lb é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por OH.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que Lb é Cm alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 halo. Em algumas outras modalidades, Lb é Ci_3 alquileno opcionalmente substituído por halo. Em algumas outras modalidades, Lb é Ci_3 alquileno.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, NRc6Rd6 e ORa6.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb, em que Cy3 é selecionado de arila e heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, NRc6Rd6 e ORa6. Em algumas outras modalidades, Cy3 é selecionado de arila e heteroarila, cada uma substituída por OH e opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2^ alquenila, C2^ alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, NRc6Rd6 e ORa6.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula III: ο

A H

\

/

-R2

Ν" ^ N

L

I

R1

III

em que os elementos constituintes são fornecidos aqui.

_ o

Em algumas outras modalidades, R é halo ou Ci_3 haloalquila. Em ainda outras modalidades, R2 é halo. Em algumas outras modalidades, R2 é Br.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula III, em que R2 é halo.

Em algumas outras modalidades, R2 é Cl ou Br. Em ainda outras modalidades, R2 é Br. Em ainda outras modalidades, R2 é CL

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula III, em que -L-R1 é C1.? alquila opionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C2-7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3_6 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3-6 alquila. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a

Fórmula III, em que - L-R1 é C3 .7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C4.7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em ainda outras modalidades, -L-R1 é butila ou pentila. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV: ο

A Η

R3a-

//

R'

N ^ -N

L

I

R1

IV

em que os elementos constituintes são fornecidos aqui.

Em algumas outras modalidades, R2 é halo ou Ci_3 haloalquila. Em ainda outras modalidades, R é halo. Em algumas outras modalidades, R é Br ou Cl. Em outra modalidades, R2 é Br. Em ainda outras modalidades, R2 é Cl.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV, em que -L-R1 é Ci_7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C2-7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3.6 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3,4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades, -L-R1 é C3.6 alquila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV, em que -L-R1 é C3.7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em algumas outras modalidades,-L-R1 é C4-7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo. Em outras modalidades, - L-R1 é butila ou pentila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV, em que R3a é selecionado de H, halo, Ci.6 alquila, C2_6 alquenila, Ci_6 alquinila, C1^ haloalquila, Ci.6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NR0Rd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2.6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa5 SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV, em que R3a é selecionado de H, Ci_6 alquila, C1^ haloalquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb. Em algumas outras modalidades, R3a é selecionado de H e Ci^ alquila. Em ainda outras modalidades, R3a é selecionado de H e metila.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV, em que:

R3a é Cy1;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2-4 alquenila e C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e

3 · ♦ · ·

Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2^ alquenila, C2^ alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV, em que R3a é Cm alquila ou C1^ haloalquila, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de C(O)NRcRd, C(O)ORa5 NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IV5 em que:

R3a é selecionado de C1.3 alquila, em que a referida C1-3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa;

Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma substituída por 1 ou 2 R7 e opcionalmente

o

substituída por 1, 2 ou 3 R ,

R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de

3 3

Cy e Cm alquila, em que a referida Ci.4 alquila é substituída por 1 ou 2 Cy e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4;

o φ φ

R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4; e

Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2_4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO25 NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

Em várias partes na presente especificação, substituintes de compostos da invenção são divulgados em grupos ou faixas. É especificamente considerado que a invenção inclui cada e toda subcombinação individual dos elementos de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "Ci_6 alquila" é especificamente considerado como divulgando individualmente metila, etila, C3 alquila (por exemplo, n-propila ou isopropila), C4 alquila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila) ou C5 alquila (por exemplo, n-pentila, isopentila ou neopentila) e Q alquila.

Para compostos da invenção nos quais uma variável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser uma porção diferente selecionada do grupo de Markush que define a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo dois grupos R que estão simultaneamente presentes sobre o mesmo composto; os dois grupos R podem representar diferentes porções selecionadas do grupo de Markush definido para R. Em outro exemplo, quando um substituinte opcionalmente múltiplo é designado na forma:

então, deve ser entendido que o substituinte R pode correr s número de vezes sobre o anel e R pode ser uma porção diferente em cada ocorrência. Ainda, no exemplo acima, a variável T será definida como incluindo hidrogênio s, tal como quando T é dito como sendo CH2, NHj etc., qualquer substituinte flutuante, tal como R no exemplo acima, pode substituir um hidrogênio da variável T, bem como um hidrogênio em qualquer outro componente não variável do anel.

Considera-se ainda que os compostos da invenção são estáveis. Conforme usado aqui, "estável" se refere a um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação e, de preferência, capaz de formulação em um agente terapêutico eficaz.

r

E ainda apreciado que determinadas características da invenção, as quais são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção as quais são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.

Para compostos da invenção nos quais uma variável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser uma porção diferente selecionada do grupo de Markush que define a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita como tendo dois grupos R que estão simultaneamente presentes sobre o mesmo composto; os dois grupos R podem representar diferentes porções selecionadas do grupo de Markush definido para R.

Conforme usado aqui, o termo "alquila" se destina a se referir a um grupo hidrocarboneto saturado o qual é de cadeia reta ou ramificada. Grupos alquila exemplificativos incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t- butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila neopentila) e semelhantes. Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4 ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono.

Conforme usado aqui, o termo "alquileno" se refere a um grupo de ligação alquila. Um exemplo de alquileno é -CH2CH2-.

Conforme usado aqui, "alquenila" se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenila exemplificativos incluem etenila, propenila e semelhantes.

Conforme usado aqui, "alquinila" se refere a um grupo alquila tendo um ou mais ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinila exemplificativos incluem etinila, propinila e semelhantes.

Conforme usado aqui, "haloalquila" se refere a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes halogênio. Grupos haloalquila exemplificativos incluem CH2F, CHF2, CF3, C2F5, CCl3, CHCl2, CH2CF3, C2Cl5 e semelhantes.

Conforme usado aqui, "arila" se refere a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila e semelhantes. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.

Conforme usado aqui, "cicloalquila" se refere a carbociclos não aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), incluindo espirociclos. Em algumas modalidades, grupos cicloalquila podem ter de 3 a cerca de 20 átomos de carbono, 3 a cerca de 14 átomos de carbono, 3 a cerca de 10 átomos de carbono ou 3 a 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem ainda ter 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas e/ou 0, 1 ou 2 ligações triplas. Também incluídas na definição de cicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com ) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de pentano, penteno, hexano e semelhantes. Um grupo cicloalquila tendo um ou mais anéis aromáticos fundidos pode ser preso através da porção aromática ou não aromática. Um ou mais átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser oxidados, por exemplo, tendo um substituinte oxo ou sulfido. Grupos cicloalquila exemplificativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila e semelhantes.

Conforme usado aqui, um grupo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático tendo pelo menos um elemento no anel de heteroátomo, tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Qualquer átomo de N de formação de anel em um grupo heteroarila pode também ser oxidado para formar uma porção N-oxo. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, N- oxopiridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e, em outras modalidades, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos.

Conforme usado aqui, "heterocicloalquila" se refere a um heterociclo não aromático onde um ou mais dos átomos de formação de anel é um heteroátomo, tal como um átomo de O, N ou S. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), bem como espirociclos. Grupos "heterociclila" exemplificativos incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetrahidrofiiranila, tetrahidrotienila, 2,3-dihidrobenzofurila, 1,3-benzodioxola, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila e semelhantes. Também incluídas na definição de heterocicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com o anel heterocíclico não aromático, por exemplo, ftalimidila, naftalimidila e benzo derivados de heterociclos. Um grupo heterocicloalquila tendo um ou mais anéis aromáticos fundidos pode ser preso através da porção aromática ou não aromática. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e, em outras modalidades, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 3 a cerca de 20, 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 5 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações triplas.

Conforme usado aqui, "arilalquila" se refere à alquila substituída por arila e "cicloalquilalquila" se refere à alquila substituída por cicloalquila. Um exemplo de arilalquila é benzila. Um exemplo de cicloalquilalquila é -CH2CH2-Ciclopropila.

Conforme usado aqui, "heteroarilalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um grupo heteroarila e "heterocicloalquilalquila" se refere à alquila substituída por heterocicloalquila. Um exemplo de heteroarilalquila é -CH2-(piridin-4-ila). Um exemplo de heterocicloalquilalquila é -CH2-(piperidin-3-ila). Conforme usado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Conforme usado aqui, "hidróxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por um grupo hidroxila.

Conforme usado aqui, "cianoalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um grupo ciano. Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os ésteroisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são considerados, a menos que de outro modo indicado. Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas a partir de materiais opticamente ativos são conhecidos na técnica, tal como através de decomposição de misturas racêmicas ou através de síntese éstereo-seletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e semelhantes podem também estar presentes nos compostos descritos aqui e todos de tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas distintas.

Compostos da invenção também incluem formas tautoméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a concomitante migração de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos os quais são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Tautômeros prototrópicos exemplificativos incluem pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de amida - ácido imídico, pares de enamina - imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, IH- e 3H-imidazola, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazola, IH- e 2H- isoindola e 2H- pirazola. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou éstericamente bloqueadas em uma forma através de substituição apropriada.

Compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

O termo, "composto", conforme usado aqui, se destina a incluir todos os éstereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas.

Todos os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também se destinam a incluir formas solvatadas ou hidratadas.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção e sais dos mesmos são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolados" entenda-se que o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. Separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção ou sal do mesmo. Métodos para isolamento de compostos e seus sais são rotina na técnica.

A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Conforme usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos divulgados em que o composto precursor é modificado através de conversão de uma porção de ácido ou base existente à sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto precursor formados, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não toxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor o qual contém uma porção básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados através de reação das formas de base ou ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem as quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma proporção benefício/risco razoável.

A presente invenção também inclui pró-drogas dos compostos descritos aqui. Conforme usado aqui, "pró-drogas" refere a quaisquer veículos covalentemente ligados os quais liberam o fármaco precursor ativo quando administrados a um mamífero. Pró-drogas podem ser preparados através de modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de uma forma tal que as modificações são clivadas, quer em manipulação de rotina ou in vivo, aos compostos precursores. Pró-drogas incluem compostos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrados a um mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente.. Exemplos de pró- drogas incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formate e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos da invenção. Preparo e uso de pró-drogas é discutido em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", VoL 14 da A.C.S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Síntese

Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de uma variedade formas conhecidas por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos conforme aqui depois descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecido na técnica de química orgânica sintética ou variações dos mesmos, conforme apreciado por aqueles habilitados na técnica.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação prontamente disponíveis usando os métodos gerais e procedimentos a seguir. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições de processo podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes ou solventes usados em particular, mas tais condições podem ser determinadas por aqueles habilitados na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.

Os processos descritos aqui pode ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada através de meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, Ή ou 13C), espectroscopia por infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível) ou espectrometria de massa ou através de cromatografia, tal como cromatografia de líquido de elevado desempenho (HPLC) ou cromatografia em camada fina.

Preparo de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados pode ser prontamente determinada por aqueles habilitados na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene e colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., Wiley & Sons, 1991, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

As reações dos processos descritos aqui pode ser realizada em solventes adequados os quais podem ser prontamente selecionados por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de iniciação (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas as quais podem oscilar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solventet ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação em particular, solventes adequados para uma etapa de reação em particular podem ser selecionados.

Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, usando as vias de reação e técnicas conforme descrito abaixo.

Compostos de Fórmula li e Ij podem ser preparados usando o protocolo geralmente descrito no Esquema 1. Intermediários Ic podem ser sintetizados através de reação de tiouréia Ia com um éster de ácido cianoacético tal como cianoacetato de etila Ib na presença de uma base tal como etóxido de sódio para gerar os intermediários cíclicos lc. Nitrosação do intermediário Ic usando nitrito de sódio dá origem ao intermediário nitroso ld, o qual pode ser reduzido para o intermediário de diamino Ie usando Na2S204 ou um agente de redução similar. Ciclização do intermediário de diamino Ie com anidrido trifluoroacético proporciona o intermediário de tioxopurinona lf. Após metilação seletiva sobre o enxofre do composto lf, o intermediário de tioéter Ig resultante é submetido a um deslocamento com hidrazina para produzir o intermediário de hidrazona lh. Tratamento do

ΛΙ

intermediário de hidrazona Ih com um ortoéster [tal como R C(Oalquila)3, por exemplo, R3bC(OEt)3] proporciona os compostos de triazola ciclizada de Fórmula li. Alternativamente, o intermediário Ih pode ser tratado com NaNO2 para proporcionar um composto de tetrazola ciclizado de Fórmula lj. Esquema 1

o

R1-U1X

o NaOEt HN Il NaNO2

N^NH2 - /-O^CN EtQH 3ΛΝΧΝΗ2

L-R1

1a 1b 1c

0 O Oh

HN^Vn0 Na2S2O4 hN^Vnh2 (CF3CO)2O hY^V Vcf3 Me2SO4

1 1 I 1 If L-R1 L-R1 L-R1

1d 1e 1f

Il H 9 H R3bv 9 H

N-jVn N2H4 hn^^n R3bC(OEt)3 Vn^VN

Jfl JT" )} CF3 ---hJ Tb-CFi -^ Nfj T/>-CF3

L-R1 L-R1 L-R1

1g 1h 1i

NaNO2 H+

1 H NIj L />~cf3

N-^n^N

L-R1 Ij

Compostos de Fórmula 2g e 2i podem ser preparados usando os procedimentos esboçados no Esquema 2. Alquilação seletiva no grupo amino de 3-amino-lH-pirrola-2-carboxamida comercialmente disponível (2a) através de aminação redutiva com um aldeído R1L1-CHO [em que L1-CH2 tem as mesmas definições que aquela do L definido aqui] proporciona o produto alquilado 2b. Reação do intermediário 2b com isotiocianato de benzoíla proporciona o intermediário tiouréia 2c, o qual pode ser tratado com uma base tal como NaOH aquoso para proporcionar o intermediário de tioxopurinona ciclizado 2d. Tratamento do intermediário 2d com hidrazina aquosa produz o derivado de hidrazona 2e. Ciclização do intermediário de hidrazona 2e pode ser obtida através de tratamento com um ortoéster [tal como R3bC(0-alquila)3, por

exemplo, R3bC(OEt)3]

para proporcionar o derivado de triazola 2f. Halogenação seletiva na posição 7 de 2f pode ser realizada usando um reagente de halogenação, por exemplo, N-bromo-succinimida (NBS) ou N- cloro-succinimida (NCS) para proporcionar o derivado de triazolopurina halo- substituído de Fórmula 2g. Alternativamente, os derivados de tetrazolopurinona de Fórmula 2i pode ser obtido através de ciclização do intermediário 2e usando NaNC>2 sob condição ácida [tal como na presença de HCl aquoso] seguido por halogenação usando um reagente de halogenação, por exemplo, NBS ou NCS.

Esquema 2

L-R1 L-R1

Compostos de Fórmula 3 d podem ser preparados usando o protocolo esboçado no Esquema 3. Reação do derivado de hidrazona 2e com um aldeído apropriado R3bCHO em um solvente adequado tal como um álcool (por exemplo etanol) proporciona o intermediário 3b. Ciclização oxidativa de 3b em ácido acético (em ar) proporciona a triazolopurina 3c correspondente. Alternativamente, triazolopurina 3 c podem ser preparados através de ciclização (e condensação) do intermediário 3f, o qual é derivado da formação de ligação de amida através de acoplamento da hidrazona 2e com ácido 3e, em um solvente adequado tal como ácido acético ou em tolueno. Halogenação seletiva na posição 7 do núcleo triazolopurinona 3 c usando um reagente de

halogenação, por exemplo NBS ou NCSs proporciona o derivado de triazolopurinona halo-substituído de Fórmula 3d.

Esquema 3

Rafcr^H HN^A

3a » R^N. ,AklA-/ -- Hx J í tf

EtOH ^ N ¥ " N-^M^N

l-r1 U»

H 3b 3c

hV IT "Λ

A JLf

M IjJ N

2e NvRsb QH

Se

η 1 Η

η ntt r > Ήι-xV-nK

Nv Jv JL ^hsio

de amida L-F

3f 3d

__m

Compostos de Fórmula 4f e 4j [em que R pode ser arila,

heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e semelhantes] podem ser preparados usando os procedimentos descritos no Esquema 4. Ciclização oxidativa da hidrazona 4b, a qual é gerada a partir de tratamento da hidrazona 2e com um aldeído 4a em um solvente adequado tal como etanol, proporciona o ácido intermediário 4c. Reação do ácido 4c com amina 4d sob condição de formação de amida [tal como na presença de um reagente de acoplamento de amida, por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazolil-tris- (dimetilamino)fosfônio (ou BOP)] produz a amida 4e, a qual pode ser tratado com um reagente de halogenação tal como NBS ou NCS para proporcionar o derivado de amida de triazolopurinona halo-substituído de Fórmula 4f. O intermediário de oxadiazol 4i pode ser preparado através de acoplamento do ácido 4c com N-hidróxi imidamida 4g usando um reagente de acoplamento tal como Ι,Γ-carbonildiimidazola (CDI), seguido por ciclização (e condensação). Alternativamente, acoplamento de do ácido de oxadiazol 4h com hidrazona 2e sob condições adequadas (tal como na presença de um reagente de acoplamento de amida, por exemplo BOP), seguido por ciclização (e condensação), pode também proporcionar a oxadiazola 4i. Halogenação seletiva na posição 7 do núcleo de triazolopurinona do composto 4i, usando um reagente de halogenação tal como NBS ou NCSi proporciona o derivado de triazolopurinona oxadiazol halo-substituído de Fórmula 4j.

Esquema 4

1 I 1

L-R1 L-R1

Compostos de Fórmula 5b podem ser sintetizados usando os procedimentos gerais esboçados no Esquema 5. Reação do haleto 3d com um ácido bórico 5a (tal como aqueles comercialmente disponíveis ou divulgados na literatura, em que Z é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída) sob Condições de acoplamento de Suzuki pode proporcionar derivados de triazolopurinona de Fórmula 5b.

Uma via sintética alternativa geral para b começa com o intermediário le. Reação do intermediário Ie com ácido 5c (em que Z pode ser arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída) sob condições de acoplamento de amida (tal como na presença de um reagente de acoplamento de amida, por exemplo BOP) proporciona a amida 5d, a qual pode ser tratada com uma base tal como NaOH aquoso para proporcionar o intermediário de tioxopurinona 5e. Tratamento do intermediário 5e com hidrazina aquosa produz o derivado de hidrazona 5f. Reação da hidrazona 5f com um ortoéster [tal como R3bC(Oalquila)3, por

3b

exemplo, R C(OEt)3] proporciona um derivado de triazolopurinona 5b.

Alternativamente, o haleto 3d pode ser reagido com um alcino 5g sob condição de acoplamento de Sonogashira para proporcionar um derivado de alcino 5h. (Veja, por exemplo, Sonogashira, K. e colaboradores, Tetrahetron Letter, 1975, 4467; veja também, Nicolaou, K. C. E colaboradores, Angew. Chem. Int EngL 1991,30, 1100).

Esquema 5

>3b O

\ \\ H R \ V H

^XXU. ♦ hV -- MrV;

N N ^ N HO Acoplamento ..A- m7

I /4a N

J _i de

Suzuki L-Rl

L-R1 -üe·· O

3d 5a 5b HN

U1

O

9 I oHo o ^5f

A"2 ^ Λ^ ^ HN Vv-Z

Acop|amento S^N^nh2 S^NaN

L-R1 de L-R1 J D1

HN

S

Amida

1e 5d 5e

R3b 0 η

NhrtcVhaio 2 __X K

N^ N^N + Η—^Ξ—R -- / V Γ >-=-

R3b O

N- X JL >■

,2a

I j

L-R ^g Acoplamento

de L-Rl

3d

Sonogashira

5h

O Esquema 6 exemplifica o preparo de derivados de triazolopurinona 3-substituídos, tais como aqueles tendo a fórmula 6d, 6g ou 6j. Tratamento da hidrazona 2e com cloreto de N-(diclorometileno)-N- metilmetananamínio proporciona 6c, o qual pode ser tratado um reagente de halogenação tal como NBS ou NCS para proporcionar o derivado de amino triazolopurinona halo-substituído 6d. Reação de 2e com dissulfeto de carbono em um solvente adequado tal como piridina produz a tiouréia cíclica 6e. Alquilação da tiouréia 6e sobre o átomo de enxofre usando um agente de alquilação apropriado tal como dissulfato de metila ou iodeto de etila sob condição básica (tal como na presença de NaOH aquoso), seguido por oxidação do tioéter resultante na presença de um reagente de oxidação tal como ácido m-cloroperbenzóico, proporciona o intermediário de sulfinila 6f, o qual pode ser tratado com um reagente de halogenação tal como NBS ou NCS para proporcionar o derivado de sulfanil-triazolopurinona halo- substituído 6g. O intermediário de sulfinila 6f (ou seu tioéter precursor) pode ser ainda oxidado à sua contra-parte de sulfonila correspondente a qual, pode sua vez, pode ainda sofrer halogenação seletiva. Tratamento da hidrazona 2e com CDI proporciona os intermediários 6h. Alquilação do intermediário 6h sobre o grupo hidroxila (tal como usando alquila haleto RaX1 em que X1 é bromo), seguido por halogenação com um reagente de halogenação tal como NBS ou NCSs proporciona derivados de triazolopurinona de Fórmula 6j.

Esquema 6

Cl

Θ

\® /Cl / / Λ

/N=<_ —IN O H —N

Cl

Lr1 l-r1

6c 6d

a a cs \ χ " RbiP l h RbiP S η

HNaTnN u>nVnn -► .,^nVn -. LArK

2e

H X JL'> —- HN Jl £'> —* n I I > n I Γ Vh-o

L-R1 L-R1 L-R1 L-R1

6e 6f 6g

HO O Ra-O O Ra-O © Η

Nj JL /> N7 Ji |T /> Ni £ )} halo

L-R1 L-R1 L-R1

6h 6i 6j

CDI Compostos de Fórmula 4j podem ser também preparados usando os procedimentos descritos no Esquema 7. Reação da hidrazona 2e com anidrido cíclico 7a (em que η pode ser 1, 2 ou 3) sob condições adequadas (tal como refluxo em dioxano) proporciona o derivado de ácido de triazolopurinona 7b. Halogenação seletiva na posição 7 do núcleo de triazolopurinona do composto 7b usando um reagente de halogenação tal como NBS ou NCS proporciona o derivado de triazolopurinona halo- substituído 7c. Acoplamento do ácido 7c com N-hidróxi imidamida 4g [em que R pode ser arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e semelhantes] usando um reagente de acoplamento, tal como CDI9 seguido por ciclização (e condensação), proporciona o derivado de triazolopurinona oxadiazol halo- substituído 4j.

Esquema 7

\ + o^o _. HO^nLK

N ^cT p-dioxano U JL/

refluxo in ν ν

L-R1

2e 7a 7b

7c 4g 4j

Compostos de Fórmula 8f (em que o anel A1 é um anel

heterocíclico que tem pelo menos um átomo de nitrogênio como átomo de formação de anel e que é substituído por R e opcionalmente substituído por

o ^

um ou mais R 5 em que R pode ser arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e semelhantes; R8 pode ser alquila, haloalquila, alcóxi e semelhantes; e t pode ser O, 1, 2 ou 3) podem ser preparados usando o protocolo esboçado no Esquema 8. Reação de um heterociclico contendo NH

7 β

8a (o qual é substituído por R e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R ) pelo éster halo-substituído 8b (em que η pode ser 1 ou 2) na presença de uma base tal como K2CO3 proporciona o éster 8c. Hidrólise do éster 8c sob condições básicas (tal como usando hidróxido de sódio em água-metanol) proporciona o ácido 8d. Acoplamento do ácido 8d com hidrazona 2e, seguido por ciclização (e condensação), proporciona o derivado de triazolopurinona 8e, o qual é submetido à halogenação seletiva para proporcionar o derivado de triazolopurinona halo-substituído de fórmula 8f.

Esquema 8

(R8)t

o

Br

8a

η 8b

0'

K2CO3

1N NaOH aq MeOH

8d

HN ιΐΑ

L-R1

2e

1. acoplamento

2. ciclização

L-Rl

8e

halogenação

R'

(R8)t

"n 9 H

^n-VnN

N i |[ ))—halo N^N N

L-R1

8f

Compostos de Fórmula 9h podem ser preparados usando os procedimentos gerais descritos no Esquema 9. Adição de hidroxilamina a 4,4- dietóxibutanonitrilo comercialmente disponível 9a (em que η pode ser 1 ou 2) em metanol proporciona a imidamida 9b. Acoplamento da imidamida 9b com ácido 9c (em que R pode ser arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e semelhantes) na presença de um reagente de acoplamento tal como CDI, seguido por ciclização (e condensação), proporciona o derivado de oxadiazola 9d, o qual pode sofrer desproteção de cetal catalisada por ácido para proporcionar a oxadiazola aldeído 9e. Reação do aldeído 9e com o derivado de hidrazona 2e em um solvente adequado tal como etanol proporciona o intermediário 9f. Ciclização oxidativa de 9f (tal como em ácido acético e na presença de ar) proporciona a triazolopurina 9g correspondente, a qual pode ser tratada com um reagente de halogenação NBS ou NCS para proporcionar o derivado de triazolopurinona oxadiazol halo-substituído 9h.

Esquema 9

Compostos de Fórmula IOes IOf ou IOg podem ser preparados usando o protocolo descrito no Esquema 10. Acoplamento de amida do aminoácido protegido IOa [em que P1 é um grupo de proteção de amina tal como terc-butilóxicarbonila (ou Boc) ou benzilóxicarbonila (ou Cbz); e η pode ser 1 ou 2] com hidrazona 2e proporciona a amida intermediária 10b. Ciclização de 10b sob condições adequadas tal como refluxo em ácido acético ou refluxo em tolueno, seguido por desproteção do grupo amino (que tem o grupo de proteção P1), proporciona o derivado de triazolopurinona amino- substituído 10c. Halogenação seletiva na posição 7 do núcleo da triazolopurinona do composto IOc usando um reagente de halogenação, por exemplo, NBS ou NCS proporciona o intermediário IOd. Acoplamento de amida do intermediário IOd com ácido Rb-COOH (em que Rb pode ser, por exemplo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e semelhantes) proporciona o derivado de amida de triazolopurinona halo-substituído IOe. O derivado de uréia de triazolopurinona IOe pode ser obtido através de reação do intermediário IOd com um isocianato Rd -N=C=O ou seu equivalente [tal como um carbamato, por exemplo Rd -NH-(C=0)-0-alquila (por exemplo, Rd -NH-(C==0)-0-metila) ou Rd -NH-(C=0)-0-fenila]. Reação do intermediário IOd com Rd -X2 em que X2 é um grupo de condução tal como haleto [Rd-X pode ser haleto de arila ou haleto de heteroarila] sob condição de deslocamento nucleofílico base-facilatado ou condição de arilaminação catalisada por paládio proporciona os derivados halo-substituídos da triazolopurinona de Fórmula IOg. Esquema 10

o

o

H

Rc

OH

HN- γ-Ν acoplamento

? H

10a

1. ciclização

2. N-desproteção

L-R

2e

HoN

u HN^Vnx

o

L-R1

10b

1N^n-

Lr1

10c

halogenação

H2N

O

N I [I )}—halo N^N N

OH

O

J—NH

L-R1

10d

acoplamento

N ι li /)—halo

L-R1

10e

Rd-X2

-N=C=O

O,

NH

-NH

-NH

N ι |[ /)—halo N N N

ι

Ni

O

))—halo

L-R1

L-R1

10g

10f

Métodos farmacêuticos

Compostos da invenção podem modular a atividade do receptor HM74a. O termo "modular" se destina a se referir à capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um receptor. Conseqüentemente, compostos da invenção podem ser usados em métodos de modulação do receptor HM74a através de contato do receptor com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, compostos da presente invenção podem atuar como agonistas totais ou parciais de receptores HM74a. Em outra modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para modular a atividade de receptores HM74a em um indivíduo através de administração de uma quantidade para modulação de um composto da invenção.

A presente invenção ainda proporciona métodos de tratamento de doenças associadas ao receptor HM74a, tais como dislipidemia, resistência à insulina, hiperglicemia e outras, em um indivíduo (por exemplo, paciente) através de administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Doenças exemplificativas podem incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que está, direta ou indiretamente, relacionada ao receptor HM74a, tais como doenças, distúrbios ou condições associadas à baixa expressão ou baixa atividade do receptor HM74a.

Exemplos de doenças associadas ao receptor HM74a incluem, mas não estão limitados a, dislipidemia, lipodistrofia associada à terapia anti- retroviral (HAART) altamente ativa, resistência à insulina, diabetes, tal como diabetes mellitus do tipo 2, síndrome metabólica, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, derrame, obesidade, índice de massa corporal elevado (BMI), circunferência da cintura elevada, doença do fígado gorduroso não alcoólica, esteatose hepática, hipertensão e outras patologias, tais como aquelas (tal como muitas das antes mencionadas) associadas a níveis elevados de FFAs no plasma.

Outras doenças tratáveis através de administração de compostos da invenção (e sais ou pró-drogas dos mesmos) incluem doenças inflamatórias crônicas tais como, por exemplo, pancreatite e gota.

Conforme usado aqui, o termo "dislipidemia" se refere a qualquer uma ou mais das seguintes doenças ou condições: baixo HDL colesterol, colesterol elevado, LDL colesterol elevado(incluindo qualquer combinação de LDL pequeno, denso, lipoproteínas de densidade intermediária, lipoproteínas de densidade muito baixa e quilomícrons), proporção elevada de colesterol total/HDL, triglicerídeos elevados no plasma, níveis elevados de ácido graxo livre em circulação e lipoproteína elevada (a).

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos de diminuição do nível de colesterol, diminuição de LDL, diminuição da proporção de colesterol total/HDL, diminuição dos triglicerídeos no plasma, diminuição dos níveis de ácido graxo livre em circulação, diminuição de lipoproteína (a) ou elevação do HDL colesterol, em um mamífero através de administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição aqui ao mamífero.

Conforme usado aqui, o termo "célula" se destina a se referir a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido excisada de um organismo, tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de célula. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula viva em um organismo, tal como um mamífero. Em algumas modalidades, a célula é um adipócito, uma célula pancreática, um hepatócito, neurônio ou célula compreendendo o olho.

Conforme usado aqui, o termo "contato" se refere a manter juntas as porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" do receptor HM74a com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, tendo o receptor HM74a bem como, por exemplo, introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo um preparado celular ou purificado contendo o receptor HM74a.

Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente", usados permutavelmente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos ou primatas e, mais preferivelmente, seres humanos.

Conforme usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal que está sendo considerada em um tecido, sistema, animal, individual ou ser humano por um pesquisados, veterinário, médico ou outro clínico.

Conforme usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a um ou mais de (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar pre- disposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e (3) alívio da doença; por exemplo, alívio de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reversão ou retardo da patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuição da gravidade da doença.

Terapias combinadas

Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outra enzima ou moduladores de receptores. Exemplos de outras enzimas ou moduladores de receptores incluem, mas não estão limitados a, qualquer um ou mais das seguintes: agentes anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais (por exemplo, inibidores da síntese de prostaglandina), inibidores de PCSK9, inibidores de ACC1, inibidores de ACC2, inibidores de SCD1, inibidores de DGAT, ativadores de AMPK, moduladores de receptores da tiróide, inibidores de renina, agentes que degradam ou inibem a formação de produtos finais da glicação avançada, inibidores de reductase de HMG-CoA (as assim denominadas estatinas), agonistas de PPAR alfa ou moduladores seletivos, agonistas ou moduladores seletivos de PPAR gama (TZD e não-TZD), agonistas ou moduladores seletivos de PPAR delta, agonistas duplos de PPAR alfa/gama, agonistas ou moduladores seletivos de pan-PPAR, antagonistas ou moduladores seletivos do receptor de glicocorticóide, resinas de ligação ao ácido biliar, antagonistas do receptor NPCILl, inibidores da proteína de transferência de colesterol éster, moléculas apoA-I ou apoA-I/HDL sintéticas, agonistas ou moduladores seletivos de LXR, agonistas ou moduladores seletivos de FXR, inibidores de lipase endotelial, inibidores de lipase hepática, moduladores de SR-BI, agonistas ou moduladores seletivos do receptor de estrogênio, esteróides anabólicos ou derivados de esteróide, insulina ou miméticos de insulina, sulfoniluréias, metformina ou outras biguanidas, inibidores de DPP-IVs moduladores de PTP-1B, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de translocase-T 1, inibidores de bifosfatase de frutose-1,6, inibidores de fosforilase de glicogênio, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores de dehidrogenase de 11-beta-hidróxi-esteróide do tipo 1, inibidores de lipase intestinal, inibidor da recaptação de neurotransmissor, antagonista do receptor de endocanabinóide, antagonistas de NPY, antagonistas de MCH, agonistas de MC4R, GLP-I ou análogos de GLP-I (incretinas), agonistas do receptor de GLP-1, diuréticos de tiazida, antagonistas do receptor beta-adrenérgico, inibidores da enzima de conversão de angiotensina II, antagonistas do receptor de angiotensina II, antagonistas do canal de cálcio e antagonistas do receptor de mineralocorticóide ou combinações dos mesmos.

Formulações farmacêuticas e formas de dosagem

Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas através de uma variedade de vias, dependendo se tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. Administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e às membranas mucosas, incluindo distribuição intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, através de inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo através de um nebulizador; intratecal, intranasal, epidérmica e transdérmica), ocular, oral ou parenteral. Métodos para distribuição ocular podem incluir administração tópicas (gotas oculares), injeção subconjuntival, periocular ou intravitreal ou introdução através de um catéter com balão ou insertos oftálmicos cirurgicamente colocados no saco conjuntival. Administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode ser na forma de uma dose em um único bolo ou pode ser, por exemplo, através de uma bomba de perfusão contínua. Composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e semelhantes podem ser necessários ou desejáveis.

A presente invenção também inclui composições farmacêuticas as quais contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Ao fazer as composições da invenção, o ingrediente ativo é, tipicamente, misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro de tal veículo na forma, por exemplo, de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, o qual atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de tabletes, pílulas, pós, comprimidos, sachês, pequenas cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

No preparo de uma formulação, o composto ativo pode ser triturado para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes de combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, ele pode ser triturado para um tamanho de partícula de menos de 200 mesh. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado através de trituração para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

Os compostos da invenção podem ser triturados usando procedimentos de trituração conhecidos, tal como trituração a úmido, para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de tablete e para outros tipos de formulação. Preparados finamente divididos (nanopartículas) dos compostos da invenção podem ser preparados através de processes conhecido na técnica, por exemplo, veja Pedido de Patente Internacional No. WO 2002/000196.

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem Iactose5 dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem, adicionalmente, incluir: agentes de lubrificação, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes de umedecimento; agentes de emulsificação e suspensão; agentes conservantes, tais como metil- e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica.

As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais usualmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" se refere à unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

O composto ativo pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de dosagem e é, em geral, administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Deve ser entendido, contudo, que a quantidade do composto realmente administrada será, usualmente, determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

Para o preparo de composições sólidas, tais como tabletes, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto de a presente invenção. Quando de referência a essas composições de pré-formulação como homogênea, o ingrediente ativo é, tipicamente, disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como tabletes, pílulas e cápsulas. Essa pré- formulação sólida é então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

Os tabletes ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma de dosagem que fornece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados através de uma camada entérica a qual serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha a liberação retardada. Uma variedade de materiais podem ser usados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma- laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadas com óleos ingeríveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.

Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas através da via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas através do uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser aspiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser preso a uma máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos os quais distribuem a formulação de uma maneira apropriada.

A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará, dependendo daquilo que está sendo administrado, da finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou interromper pelo menos parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes dependerão da condição doentia que está sendo tratada, bem como do julgamento do médico que faz o atendimento, dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e semelhantes.

As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Essas composições podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como estão ou liofilizadas, o preparado liofilizado sendo combinado com um veículo aquoso estéril antes de administração. O pH do composto preparado estará, tipicamente, entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e, ainda mais preferivelmente, de 7 a 8. Deve ser entendido que o uso de alguns dos excipientes, veículos ou estabilizantes precedentes resultará na formação de sais farmacêuticos.

A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar, por exemplo, de acordo com o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente e o julgamento do médico que faz a prescrição. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar, dependendo de uma série de fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem provavelmente depende variáveis tais como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente em particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou com cobaias.

Os compostos da invenção podem também ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, os quais podem incluir qualquer agente farmacêutico, tais como agentes anti-virais, anticorpos, supressores imunes, agentes anti-inflamatórios e semelhantes. Compostos rotulados e métodos de ensaio Outro aspecto da presente invenção se refere um corante fluorescente, rótulo para centrifugação, de metal pesado ou compostos radio- rotulados da invenção que poderiam ser úteis não apenas em formação de imagem, mas também em ensaios, in vivo e in vitro, para localização e quantificação de HM74a em amostras de tecido, incluindo em seres humanos, e para a identificação de ligantes ao HM74a através de ligação de um composto rotulado. Conseqüentemente, a presente invenção inclui ensaios do HM74a que contêm tais compostos rotulados.

A presente invenção ainda inclui compostos isotopicamente rotulados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radio-rotulado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, que ocorre naturalmente). Radionuclídeos apropriados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas

r\ Λ

não estão limitados a, H (também escrito como D para deutério), H (também escrito como T para trítio), uC5 13C, 14C, 13N, 15N5 15Oj 17Oj 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br5 75Brj 76Br5 77Br, 123I5 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radio-rotulados dependerão da aplicação específica desse composto radio-rotulado. Por exemplo, para ensaios de competição e rotulação in vitro, compostos que incorporam 3H5 14C, 82Br, 125I, 1311,35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de radio-formação de imagem, 11C, 18F, 1251, 123I5124I51311,75Br5 76Br ou 77Br geralmente serão mais úteis.

Deve ser entendido que um composto "radio-rotulado" ou "rotulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo de 3H, 14C5 125I535S e 82Br. Métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em

compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica.

Um composto radio-rotulado da invenção pode ser usado em um ensaio de seleção para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado com relação à sua capacidade reduzir a ligação do composto radio-rotulado da invenção ao HM74a. Conseqüentemente, a capacidade um composto de teste de competir com o composto radio-rotulado pela ligação ao HM74a diretamente se refere, grosseiramente, à sua afinidade ligação.

Kits

A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados ao HM74a. Os kits podem incluir um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais de vários componentes de kit farmacêutico convencionais tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme será prontamente evidente para aqueles habilitados na técnica. Instruções, quer como bulas ou como rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administradas, diretrizes para administração e/ou diretrizes para mistura dos componentes podem também ser incluídas no kit.

A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade parâmetros não críticos os quais podem ser alterados ou modificados para proporcionar essencialmente os mesmos resultados.

Descobriu-se que os compostos da seção de exemplos são agonistas ou agonistas parciais do receptor HM74a de acordo com um ou mais dos ensaios fornecidos aqui.

EXEMPLOS

Informação Geral

Todos os reagentes e solventes foram obtidos de fontes comerciais e foram usados diretamente sem outra purificação. Análise por LCMS foi realizada sobre uma coluna Waters SunFire Cl8 (2,1 χ 50 mm, tamanho de partícula de 5 μΜ), eluindo com TFA a 0,025%/água e TFA a 0,025%/acetonitrilo usando uma faixa de exploração de espectro de massa de 105-900 Da. Purificações por LCMS preparativa foram realizadas sobre um sistema de coluna Waters FractionLynx usando otimização através do método de fração dirigida de massa e composto-específico (J. Comb. Chem. 2004, 6, 874-883). O método de LC utilizou uma coluna Waters SunFire (19 χ 100 mm, tamanho de partícula de 5 μΜ), eluindo com gradiente de TFA a 0,1%/água e TFA a 0,1%/acetonitrilo (método A) ou uma coluna Waters xBridge Cl8 (19 χ 100 mm, tamanho de partícula de 5 μΜ), eluindo com gradiente de NH4OH a 0,15%/água e NH4OH a 0,15%/acetonitrilo (método B) em uma taxa de fluxo de 30 mL/min durante um tempo total de operação de 5 min. Os espectros de RMN foram obtidos usando um espectrômetro Varian Mercury-300 ou Mercury-400. Os desvios químicos são reportados em partes por milhão (ppm) com relação ao tetrametil-silano como um padrão interno.

Exemplo 1

Preparo de 3-metil-9-pentil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro- 5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

lentamente (cerca de 10 mins) a uma mistura de amônia (50 mL, 0,2 moles) em metanol (7 N) a 0 °C. Após ser agitada em temperatura ambiente durante 1 h, o solvente foi extraído e o produto foi obtido como um sólido branco (10 g, 88,4%), o qual foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para C6Hi5N2S: (M+H) 147,1; encontrado 147,1.

Etapa B: 6-amino-l-pentil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4-

(lH)~ona

Etapa A: N-Pentiltiouréia

s

H

Pentilisotiocianato (10 g, 0,08 moles) foi adicionado ο

N-Pentiltiouréia (10,0 g, 0,068 moles) foi misturada com cianoacetato de etila (9,3 g, 0,082 moles) e etóxido de sódio (6,4g, 0,094 moles) em etanol (60 mL). A mistura foi agitada a 75 0C durante a noite. Após esfriar, uma solução de ácido acético a 10% em água (150 mL) foi adicionado. O sólido formado foi coletado através de filtração e lavado com água para proporcionar o produto desejado (9,5 g, rendimento de 65%). LCMS calculado para C9H16N3OS: (M+H) 214,1; encontrado 214,1.

Etapa C: 6-Amino-5-nitroso-l-pentil-2-tioxo-2,3-

dihidropirimidin-4(lH)-ona

HN\NO

6-Amino-1 -pentil-2-tioxo-2,3 -dihidropirimidin-4( 1 H)-ona (8,0

g, 0,038 moles) foi misturada com nitrito de sódio (3,1 g, 0,045 moles) em ácido acético (120 mL). A mistura foi agitada a 75 0C durante 1 h. A cor da mistura de reação se tornou rosa e, então, púrpura. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e água (40 mL) foi adicionada. O sólido foi coletado através de filtração por sucção e lavado com água (50 mL) para produzir o produto desejado, o qual foi usado diretamente para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para C9Hj5N4C^S: (M+H) 243,1; encontrado 243,1.

Etapa D: 5,6-Diamino-l-pentil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-

4(lH)~ona ο

A uma mistura de 6-amino-l-pentil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-

dihidropirimidin-4(lH)-ona (6,4 g, 0,0264 moles), amônia aquosa (60 mL, 0,60 moles) e água (60 mL) a 75 0C foi adicionado ditionita de sódio (9,0 g, 0,050 moles) em pequenas porções. Após a adição estar completa, a cor da solução mudou de vermelha para amarelo claro. Após agitação a 75 0C durante mais 5 mins, um precipitado foi formado. Agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução foi então, neutralizada com ácido acético a 10% (150 mL). O sólido foi filtrado e lavado com água para proporcionar o produto (4,5 g, 86,1%). LCMS calculado para C9Hi7N4OS: (M+H) 229,1; encontrado 229,1.

(2,0 g, 0,0088 moles) foi misturada com anidrido trifluoroacético (10 mL, 0,07 moles). Após agitação a 45 0C durante 2 h, o anidrido trifluoroacético em excesso foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e aquecida a 95 0C durante 1 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anídrico, filtradas e concentradas. O resíduo sólido foi lavado

Etapa E: 3-Pentil-2~tioxo-8-(trifluorometil)-l,2,3,7-tetrahidro-

6H-purin-6-ona

o

5,6-Diamino-l-pentil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(lH)-ona com éter para proporcionar o produto desejado (1,50 g, 55,9%). LCMS calculado para CnH14F3N4OS: (M+H) 307,1; encontrado 307,1.

Etapa F: 2-(Metiltio)-3~pentü-8-(trifluorometil)-3,7-dihidro- 6H-purin-6-ona

AjCV-

À solução de 3-pentil-24ioxo-8-(trifluorometil)-l,2,3,7-

tetrahidro-6H-purin-6-ona (600 mg, 2 mmoles) em uma solução a 2 M de hidróxido de sódio em água (12,0 mL) foi adicionado dissulfato de metila (0,30 mL, 3,2 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e rapidamente resfriada com ácido acético. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno três vezes. A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (0,60 g, 95,6%). LCMS calculado para Ci2H16F3N4OS: (M+H) 321,1; encontrado 321,1.

Etapa G: (2E)-3-Pentil-8-(trifluorometil)-3,7-dihidro-lH- purína-2,6-diona-2~hidrazona

o

HN'

"íWcFs

Uma mistura de 2-(metiltio)-3-pentil-8-(trifluorometil)- 1,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (0,61 g, 0,95 mmoles), hidrazina (3 mL, 100 mmoles) e água (3 mL) foi agitada a 100 0C durante 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado através de LCMS preparativa. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o produto desejado (0,25 g, 65%). LCMS calculado para CnH15F3N6O: (M+H) 305,1; encontrado 305,1.

Etapa II: 3-Metil-9-pentil- 7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [1, 2,4Jtriazolo[4,3-aJpurin-5-ona

1 H-purina-2,6-diona-2-hidrazona (0,020 g, 0,14 mmoles) e ortoacetato de trietila (2 mL, 10 mmoles) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar produto puro as um pó branco. LCMS calculado para Ci3Hi5F3N6O: (M+H) 329,1; encontrado: 329,1.

Exemplo 2

Preparo de 9-butil-3-metil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1. LCMS calculado para Ci2HbF3N6O: (M+H) 315,1; encontrado 315,1. Exemplo 3

Preparo de 9-pentil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Uma mistura de (2E)-3-pentil-8-(trifluorometil)-3,7-dihidro- ο

/>-CF3

Uma mistura de (2E)-3-pentil-8-(trifluorometil)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona-2-hidrazona (0,020 g, 0,14 mmoles) e ortoformiato de trietila (2 mL, 0,01 moles) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar produto puro como um pó branco (0,1 g, 48%). LCMS calculado para C12H13F3N6O: (M+H) 315,1; encontrado: 315,1.

Exemplo 4

Preparo de 9-butil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

o

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3. LCMS calculado para C11H12F3N6O: (M+H) 301,1; encontrado 301,1. Exemplo 5

Preparo de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona Etapa A: 4-(Pentilamino)-lH-imidazola-5-carboxamida

O

4-Amino-lH-imidazola-5-carboxamida (13,0 g, 0,104 moles) e valeraldeído (11 mL, 0,10 15 moles) foram misturados em metanol (200 mL). Após ser agitada durante 30 min, cianoborohidreto de sódio (6,5 g, 0,10 moles) foi adicionado à solução e agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi captado em EtOAc e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (DCM a MeOH/DCM a 5%) para proporcionar o produto desejado (12,9 g, 63,1%). LCMS calculado para C9Hi6N4O (M+H): 197,1; encontrado: 180,1 (M+H-NH3).

Etapa B: 4-[[(Benzoilamino) carbonotioil](pentil)amino]-IH- imidazola-5-carboxamida

A uma solução de 4-(pentilamino)-lH-imidazola-5-

carboxamida (4,0 g, 0,020 moles) em DCM (50 mL) foi adicionado isotiocianato de benzoíla (3,3 mL, 0,024 moles). Após ser agitada durante a noite, o sólido formado foi filtrado para proporcionar o produto bruto (10 g, pureza de aproximadamente 60%, rendimento de 80%). Esse produto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para Ci7H22N5O2S (M+H): 360,1; encontrado: 360,1.

Etapa C: 3-Pentil-2-tioxo-l, 2,3,7-tetrahidro~6H~purin-6-ona

Uma mistura de 4-[[(benzoilamino)carbonotioil](pentil) amino]-lH-imidazola-5-carboxamida (11,8 g, 0,0263 moles) e hidróxido de sódio a IM em água (75 mL) foi aquecida até refluxo durante 3 h. O sólido foi formado na mistura de reação. A mistura de reação foi ajustada para um pH de 3-4 com HCl concentrado com esfriamento em um banho de gelo. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para proporcionar o produto (9,0g, pureza de 65%, rendimento de 94%). O produto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para CioH]5N4OS (M+H): 239,1; encontrado: 239,1.

Etapa D: (2E)-3-Pentil-3) 7~dihidro-lH-purina-2,6-diona 2-

hidrazona

o

ηιΑΛ h^iAAn

3-Pentil-2-tioxo-l,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (6,0 g, 16 mmoles) foi misturada com hidrazina (10 mL, 300 mmoles) e água (10 mL). A mistura foi aquecida a 100 0C durante 8 h. O sólido formado foi filtrado e lavado com água para proporcionar o produto desejado (3,0 g, 78 %). LCMS calculado para C20HnN6O (M+H): 237,1; encontrado: 237,1.

Etapa E: 3-Metil-9-pentil-6,9~dihidro-5H-[l, 2,4]triazolo[4,3~

a]purin-5-ona Uma mistura de (2Z)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona 2-hidrazona (3,1 g, 0,013 moles) e ortoacetato de trietila (20 mL, 0,1 moles) foi aquecida a 100 0C durante 3 h. A suspensão foi esfriada para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado e lavado com uma mistura de DCM/Hex (1: 1) para proporcionar o produto desejado (3,1 g, rendimento de 91%). LCMS calculado para Ci2Hi7N6O (M+H): 261,1; encontrado: 261,1.

Etapa F: 7-Bromo-3-metil-9-pentil-6,9~dihidro-5H- [1,2,4Jtriazolo[4,3-a]purin-5-ona

\ °

H JL L />~Br

n-^n^n

A uma solução de 3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (1,0 g, 3,8 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionada N-bromo-succinimida (0,75 g, 4,2 moles). A mistura foi aquecida a 70 0C durante lhe concentrada in vácuo. O resíduo foi captado em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado como um pó branco (0,4 g, rendimento de 30%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 4,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,84 (m, 3H). LCMS calculado para Ci2Hi6BrN6O (M+H): 339,1, 341,1; encontrado: 339,1, 341,1.

Exemplo 6

Preparo de 7-bromo-3-metil-9-butil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 5. LCMS calculado para: CuHuBrN6O (M+H) 325,1, 327,1; encontrado: 325,1, 327,1. Exemplo 7

Preparo de 7-cloro-3-metil~9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] pu r in-5-ona

[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (0,10 g, 0,38 mmoles) em THF (5 mL) em um tubo de reação para microondas foi adicionada N-cloro-succinimida (0,046 g, 0,42 mmoles). A mistura foi aquecida a 70 0C em a um forno de microondas durante 20 min. Após esfriar para a temperatura ambiente, ela foi purificada usando LCMS preparativa para proporcionar o produto (0,02 lg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 4,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para Ci2H16ClN6O (M+H): 295,1; encontrado: 295,1.

A uma solução de 3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-

Exemplo $

Preparo de 7-cloro-3-metiI-9-butil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona

o

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 7. LCMS calculado para: ChHhCIN6O (M+H) 281,1; encontrado: 281,1. Exemplo 9

7-bromo-3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

2-hidrazona (1,90 g, 8,04 mmoles) e dissulfeto de carbono (0,58 ml, 9,64 mmoles) em piridina (30 ml) foi agitada a 60 0C durante 3 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto desejado (1,90 g, 84,9%). LCMS calculado para: CnH14N6OS (M+H) 280,1; encontrado: 280,1.

Etapa A: 9-pentil-3~tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Uma solução de (2e)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona

Etapa B: 3-(metiltio)-9~pentil-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Uma solução de 9-pentil-3-tioxo-2;3,659-tetrahidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (1,90 g, 6,83 mmoles), dissulfato de metila (1,03 g, 8,19 mmoles) e hidróxido de sódio a IM em água (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi neutralizada para um pH = 7. O sólido formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto desejado (1,70 g, 85,2%). 1H RMN (300 MHz5 CD3OD): 4,29 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para: Ci2HnN6OS (M+H) 294,1; encontrado: 294,1.

Etapa C: J-bromo^-fmetíltioJ-Ç-penHl-ó^ihidro-SH-fl,

2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Uma solução de 3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (111 mg, 0,380 mmoles), N-bromo- succinimida (81,1 mg, 0,456 mmoles) em THF (3 ml) foi agitada a 70 0C durante 3 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de LCMS Prep para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para: C12Hj6BrN6OS (M+H) 371,0; encontrado: 371,0,373,0.

Exemplo 10 7-bromo-3-(metil-suIfínil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Etapa A: 3-(metil-sulfmil) -9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (Al) e 3-(metil-sulfonil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l, 2,4Jtriazolo[4,3-aJpurin-5-ona (A2)

Α1 A2

A uma solução de 3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]txiazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 0,7 mmoles) em THF (5 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (283,3 mg, 1,64 mmoles) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida em coluna para proporcionar o produto desejados Al e A2 como uma mistura (Al: A2 = 3: 2) (41 mg, 8,5% para Al, 10% para A2). LCMS calculado para: C12H16N6O2S (Al) (M+H) 309,1; encontrado: 310,1. LCMS calculado para: C12H16N6O3S (A2) (M+H) 325,1; encontrado: 325,1.

Etapa B: 7-bromo-3-(metil-sulfinil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4Jtriazolo [4,3-αJpurin-5-οηα

A uma mistura de 3-(metil-sulfmil)-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona e 3-(metil-sulfonil)-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (3: 2, 125 mg, 0,40 mmoles) em THF (3 mL) foi adicionada N-bromo-succinimida (82,3 mg, 0,462 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 3 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de LCMS Prep para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para: Ci2Hi5BrN6O2S (M+H) 387,0; encontrado: 387,0, 389,0.

Exemplo 11

7-bromo-3-(metil-sulfonil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 10. LCMS calculado para: C12Hi5BrN6O3S (M+H) 403,0; encontrado: 403,0, 405,0. Exemplo 12

7-bromo-3-hidróxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo [4,3-a] purin-5-ona h

Etapa A: 3-hidròxi-9-pentil-6,9~dihidro-5H-[ 1,

2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

H- ° u

H N.

/>

N

Uma solução de (2z)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona

2-hidrazona (200 mg, 0,846 mmoles), Ν,Ν-carbonildiimidazola (1,65 g, 10,2 mmoles) em THF (10 ml) foi agitada a 70 0C durante a noite. A mistura de reação foi então, aquecida em um reator com microondas a 100 0C durante 10 min. A o término da reação foi verificado através de análise por LCMS. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc e lavada com sat. NaHCO3 sat. O aquoso foi extraído com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar o produto desejado (230 mg, 98,4%). LCMS calculado para CnH15N6O2 (M+H) 263,1; encontrado: 263,1.

Etapa B: 7-bromo-3-hidróxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1, 2,4Jtriazolo [4,3-a]purin-5-ona

A mistura de solução de 3-hidróxi-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0,381 mmoles) e N-bromo- succinimida (204 mg, 1,14 mmoles) em THF (2 ml) foi agitada em um reator com microondas a 70 0C durante 10 min. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado através de LCMS prep para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C11H14BrN6O2 (M+H) 341,0; encontrado:

341,0,343,0.

Exemplo 13

7-bromo-9-butil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-

5-ona

Etapa A: 9-butil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2AJtriazolo[4,3-aJpurin-

5-ona

A mistura de (2E)-3-butil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona 2- hidrazona (200 mg, 0,0009 moles) em ortoformiato de etila (5 mL, 0,03 moles) foi aquecida a 100 0C durante a noite. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e seca para proporcionar o produto desejado (150 mg, 71,8%). LCMS calculado para C10H13N6O (M+H): 233,1;

encontrado: 233,1.

Etapa B: l-bromo^-butil-ó^-dihidroSH-ll, 2,4]triazolo[4,3-

a]purin-5'Ona A uma mistura de 9-butil-6;9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona (65 mg, 0,28 mmoles) em THF (2 mL) foi adicionada N- bromo-succinimida (49,8 mg, 0,280 mmoles). A mistura foi aquecida em um reator com microondas a 70 0C durante 10 minutos. A mistura foi purificado com LCMS prep para proporcionar o produto desejado (4,8 mg, 6%). LCMS calculado para Ci0H12BrN6O (M+H): 311,0; encontrado: 311,0, 313,0. Exemplo 14

7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-

a]purin-5-ona

o

n. JL JL //~Br

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 13. LCMS calculado para: CnHi3BrN6O (M+H) 325,0; encontrado: 325,0, 327,0. Exemplo 15

7-bromo-9-pentil-3-(metóximetil)-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona Etapa A: 9-butil-3-(clorometil)-6,9-dihidro-5H-

[1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

\

A mistura de 9-butil-3-(clorometil)-6,9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (35 mg, 125 mmoles) em metóxido de sódio a 4 M em metanol (0,5 mL, 2 mmoles) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo para proporcionar o produto desejado (6 mg, 17,42%). LCMS calculado para Ci3Hi9N6O2(M^-H): 290,2; encontrado 290,2.

Etapa B: 7~bromo-9-butil-3-(metòximetil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-aJpurin-5-ona

In^Vv

nx ι // Br

n^n^n

A mistura de 9-butil-3-(metóximetil)-6>9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (6 mg, 21,7 mmoles), N-bromo-succinimida (4,64 mg, 26,0 mmoles) em tetrahidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado através de LCMS prep para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C13H18BrN602(M+H): 369,1; encontrado 371,1. Exemplo 16

• 5

10 7-bromo-9-pentiI-3-fenil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-

a]purin-5-ona

Etapa A: benzaldeído [(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro- 2H~purin-2-il ideneJhidrazona

Uma solução de (2z)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona 2-hidrazona (104 mg, 44 μπιο^), benzaldeído (44,7 μΐ, 44 ^moles) em etanol (10 ml) foi agitada a 70 0C durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada in vácuo para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para CuH2iN60 (M+H): 325,2; encontrado: 325,2.

Etapa B: 9-pentil~3-fenil-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4]triazolo[4,3-

a]purin-5-ona

Uma solução de benzaldeído [(2z)-6-oxo-3 -pentil-1,3,6,7- tetrahidro-2h-purin-2-ilideno]hidrazona (140 mg, 0,432 mmoles) em ácido acético (5 ml) foi agitada a 130 0C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e purificada através de LCMS prep para proporcionar o produto desejado (30 mg, rendimento de 22%). LCMS calculado para CnHi9N6O (M+H): 323,2; encontrado: 323,2.

Etapa C: 7-bromo-9-pentil-3-fenil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]purin~5-ona

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (30 mg, 0,093 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionada N-bromo-succinimida (19,9 mg, 0,112 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo bruto foi purificado usando LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (8,7 mg, rendimento de 23,3%). LCMS calculado para Ci7H18BrN6O (M+H): 401,1; encontrado 401,1, 403,1.

Exemplo 17

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-piridin-3-il-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para

A uma mistura de 9-pentil-3-fenil-6,9-dihidro-5h- C16H17BrN7O (Μ+Η): 402,1; encontrado: 402,1, 404,1. Exemplo 18

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil~3-piridin-4-il-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para C16H17BrN7O (M+H): 402,1; encontrado: 402,1, 404,1. Exemplo 19

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-piridin-2-il-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para C16H17BrN7O (M+H): 402,1; encontrado: 402,1, 404,1. Exemplo 20

7-bromo-9-pentil-3-(l,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

O composto título foi preparado usando procedimentos siN °

JL /)"Br

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para Ci4H15BrN7OS (M+H): 408,0; encontrado: 408,1. Exemplo 21

7-bromo-9-pentil-3-propil-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

o

η Λν-

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 5. LCMS calculado para φ Ci4H20BrN6O: 367,1; encontrado; 367,1, 369,1.

Exemplo 22

Trifluoroacetato de 7-bromo-3- [(dimetilamino)metil] -9- pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

\

F

A mistura de 7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (130 mg, 0,40 mmoles) e sal de Eschenmoser (1,1 eq.) em DMF (5 mL) foi aquecida a 100 0C durante 30 minutos. A mistura de reação foi diretamente purificada usando LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C14H2JBrN7O: 382,1; encontrado 382,1, 384,1.

Exemplo 23

3-metil-9-pentil-7-(l,3-tiazol-2-iI)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

Etapa A: 7-bromo-6- (4-metóxibenzil) -3-metil-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l, 2,4] triazolo [4,3-a]purin-5-ona

OMe

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 0,59 mmoles), metilbrometo de 4- metóxifenila (0,094 mL, 0,65 mmoles), carbonato de potássio (244 mg, 1,77 mmoles) em DMF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada com água e o sólido formado foi filtrado e seco sobre para proporcionar o produto desejado (270 mg, 99,7%). LCMS calculado para C2OH24BrN6O2: 459,1; encontrado 460,1.

Etapa B: 6»(4-metòxibenzil)-3-metil-9-pentil- 7-(1,3-tiazol-2- il)-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4] triazolo [4,3-aJpurin-5-ona

A mistura de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5h- Λ

A mistura de 7-bromo-6-(4-metóxibenzil)-3-metil-9-pentil- 6,9-diMdro-5h-[ls2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0,22 mmoles), 2- (tributilestanil)-l,3-tiazola (122 mg, 0,33 15 mmoles) em tolueno (14 mL) foi adicionado tetrakis(trifenilfosfma)paládio(0) (12,6 mg, 0,011 mmoles) sob N2. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado usando LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (80 mg, 79%). LCMS calculado para C23H26N7O2S (M+H): 464,2; encontrado 464,2.

Etapa C: 3-metil-9-pentil~ 7-(It 3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4Jtriazolo [4,3-a]purin-5-ona

A mistura de 6-(4-metóxibenzil)-3-metil-9-pentil-7-(l,3-tiazol- 2-il)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0,22 mmoles) em ácido trifluoroacético (5 mL, 65 mmoles) foi agitada a 55 0C durante a noite. A solução de reação foi concentrada e purificado usando LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para Ci5Hi8N7OS: 344,1; encontrado: 344,1.

Exemplo 24

3-metil-7-(metiItio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona ο

Etapa A: 6-(4-metóxibenzil)-3-metil-7-(metütio)-9~pentil~6,9- dihidro-5H-[l, 2,4Jtriazolo [4,3-a]purin-5-ona

6,9-dihidro-5h-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (271 mg, 0,6 mmoles) e metil sulfeto de sódio (45,5 mg, 0,65 mmoles) em dimetóxietano (13,4 ml, 129 mmoles) foi submetida a refluxo durante 2h. A reação foi rapidamente resfriada com água. O sólido formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto desejado (200 mg, 79,5%). LCMS calculado para C2IH27N6O2S (M+H): 427,2; encontrado 427,2.

Etapa B: 3-metil- 7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4Jtriazolo [4,3-a]purin-5-ona

pentil-6,9-dihidro-5h-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 469 mmoles) em ácido trifluoroacético (5 ml, 64,9 mmoles) foi 5 agitada a 55 0C durante a noite. A solução foi concentrada e purificado através de LCMS prep para

OMe

Uma mistura de 7-bromo-6-(4-metóxibenzil)-3-metil-9-pentil-

Uma solução de 6-(4-metóxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-9- proporcionar o produto desejado (60 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para Ci3Hi9N6OS (M+H): 307,1; encontrado 307,1.

Exemplo 25

3-metil-9-pentil-7-fenil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-

a]purin-5~ona

A uma mistura de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0,30 mmoles), ácido fenilborônico (39,5 mg, 0,32 mmoles), carbonato de sódio (100 mg, 0,94 mmoles) em água (2 ml) e 1,2-dimetóxietano (20 ml) foi adicionado tetrakis(trifenilfosfma)- paládio(O) (200 mg, 0,10 mmoles). A mistura foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato Φ 15 de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (16 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,06 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 4,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para Ci8H2iN60(M+H): 337,2; encontrado 337,2. Exemplo 26

Trifluoroacetato de 3-metiI-9-pentil-7-piridin-4-il-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona Λ

ο

F F

A uma mistura de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5h-

10

• 15

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0,30 mmoles), ácido 4- piridinilborônico (40 mg, 0,32 mmoles), carbonato de sódio (100 mg, 0,94 mmoles) em água (2 ml) e tolueno (20 ml) foi adicionado tetrakis(trífenilfosfma)paládio(0) (200 5 mg, 0,10 mmoles). A mistura foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (16 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,83 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 2H), 8,33 (dd, J= 1,6, 4,9 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 1,1 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,93 (m, 3H). LCMS calculado para C17H20N7O (M+H): 338,2; encontrado 338,2.

Exemplo 27

7-(3,5-dimetilisoxazol-4-iI)-3-metil-9-pentii-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo[4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 25. LCMS calculado para Ci7H22N7O2 (M+H): 356,2; encontrado 356,2. Exemplo 28 7-ciclopropil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 25. 1H RMN (300 MHzj d6- DMSO): 4,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 1,06 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para C15H21N6O (M+H): 301,2; encontrado 301,2. Exemplo 29

3-metil-7-(l-metil-lH-pirazol-4-iI)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

Etapa A: 6-(4-metóxibenzil)-3-metü-7-(l-metil~lH-pirazol-4- il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-10 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pur in-5-ona

MeO

A uma solução de 7-bromo-6-(4-metóxibenzil)-3-metil-9- φ 10

Φ 15

pentil-659-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]puTÍn-5-ona (100 mg, 0,3 mmoles), 1 metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazola (92 mg, 0,44 mmoles) e carbonato de sódio sat. (100 mg, 0, 9 mmoles) em tolueno (20 mL, 0,2 moles) foi adicionado tetrakis(trifenilfosfma)paládio(0) (20 mg, 0,01 mmoles) sob N2 em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura foi extraída e purificada através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto desejado (50 mg, 37%). LCMS calculado para C24H29N8O2 (M+H): 461,2; encontrado 461,2.

Etapa B: 3-metil- 7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-9-pentil-6, P- dihidro-5H-[1,2,4Jtriazolo [4,3-aJpurin-5-ona

6-(4-Metóxibenzil)-3-metil-7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (50 mg, 0,10 mmoles) em ácido trifluoroacético (5 mL) foi agitada a 60 0C durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto final. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,23 (d, J - 4,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para Ci6H2iN80 (M+H): 341,2; encontrado 341,2.

Exemplo 30

3-metil-9-pentil-7-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a]purin-5-ona ο

Etapa Α: 6~(4-metóxibenzil)-3-metil-9-pentil- 7-(4H-1,2,4- triazol-l-il)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

MeO

foi adicionado a uma solução de lH-l,2,4-Triazola (45 mg, 0,65 mmoles) em DMF (10 mL) em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, 7-bromo-6-(4-metóxibenzil)-3-metil-9-pentil-6?9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 0, 40 mmoles) em DMF foi adicionada à solução acima e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi rapidamente resfriada com uma gota de água e a mistura de reação foi purificada através de LC-MS prep para proporcionar o produto desejado (53 mg, 27,2%) e seu régio-isômero 6-(4-metóxibenzil)-3-metil-9-pentil-7- (lH-l,2,4-triazol-l-il)-6,9-dihi^ (53

mg, 27%). LCMS calculado para C22H26N902(M+H): 448,2; encontrado 448,2.

Etapa B: 3-metil-9-pentil- 7-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-6,9- dihidro-5H~[1, 2,4Jtriazolo[4,3-a]purin-5-ona

Hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (18 mg, 0,74 mmoles) Uma mistura de 6-(4-metóxibenzil)-3 -metil-9-pentil-7-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)-6,9-dihidro-5H-[ls2,4]triazolo[43-a]purin-5-ona (53 mg, 0,12 mmoles) em ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada a 60 0C durante a noite. A mistura foi concentrada e purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto desejado (20 mg, 52%). LCMS calculado para Ci4Hi8N9O (M+H): 328,2; encontrado: 328,2.

Exemplo 31

3-metil-9-pentil-7-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 30. LCMS calculado para ChHi8N9O (M+H): 328,2; encontrado: 328,2. Exemplo 32

7-ciclobutil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona Etapa A: N-(5-amino-6-oxo-3-pentil-2-tioxo-l, 2,3,6- tetrahidropirimidin-4~il)ciclobutano carboxamida

A mistura de 5,6-diamino-1 -pentil-2-tioxo-2,3 - dihidropirimidin-4(lH)-ona (1060 mg, 0,00464 moles), ácido ciclobutano carboxílico (0,55 g, 5,5 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxitris-(dimetilamino)fosfônio (2,2 g, 5,1 mmoles) e trietilamina (1,3 mL, 9,3 mmoles) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com água. O precipitado formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto desejado (1,20 g, 83,27%). LCMS calculado para CuH23N4O2S (M+H): 311,2; encontrado 311,2.

Etapa B: 8-ciclobutil-3-pentü-2-tioxo-1,2,3,7-tetrahidro-6H-

purin-6-ona

A mistura de N-(5-amino-6-oxo-3-pentil-2-tioxo-l,2,3,6- tetrahidropirimidin-4-il)ciclobutano carboxamida (720 mg, 2,3 mmoles) e hidróxido de sódio a 2,5M em água (25 mL) e metanol (25 mL) foi agitada a 70 0C durante 1 hora. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para remover o metanol e, então, acidificada para um pH =5.0 precipitado formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto desejado (500 mg, 73,7%). LCMS calculado para Ci4H2iN4OS (M+H): 293,1; encontrado: 293,1. Etapa C: (2E)-8-ciclobutil-3-pentil-3J-dihidro-lH-purina- 2,6-diona 2-hidrazona

6H-purin-6-ona (0,6 g, 2 mmoles) em hidrazina a 20M em água (20 mL) foi agitada a 100 0C durante a noite. Após esfriar para a temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado e seco. O sólido foi isolado para proporcionar o produto desejado (230 mg, 38,6%). LCMS calculado para C14H23N6O (M+H): 291,2; encontrado: 291,2.

Etapa D: 7-ciclobutil-3-metil~9-pentil~6,9-dihidro~5H-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pur in-5-ona

hidrazona (100 mg, 0,0003 moles) foi misturada com ortoacetato de trietila (10 mL, 0,05 moles) e, então, agitada a 100 0C durante a noite. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 9,2%). 1H

RMN (300 MHz, CD3OD): 4,35 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS

o

A mistura de 8-ciclobutil-3-pentil-2-tioxo-l,2,3,7-tetrahidro-

(2E)-8-ciclobutil-3 -pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 2-

calculado para Ci6H23N6O (M+H): 315,2; encontrado: 315,2. Exemplo 33

7-bromo-3-(4-metóxifenil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

H N

N

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,94 (m, 3H). LCMS calculado para Ci8H20BrN6O2 (M+H): 431,1; encontrado 431,1. Exemplo 34

7-bromo-9-pentil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-6,9-dihidro- 5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 4,44 (t, / = 7,3 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,94 (m, 3H). LCMS calculado para Ci8Hi6BrF3N6O (M+H): 469,1; encontrado 469,1. Exemplo 35

7-bromo-3-(4-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos /0

Etapa A: 2-(4-metòxifenil)-N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l, 3,6,7- tetrahidro-2H-purin-2-ilideno] acetohidrazida

hidrazona (0,30 g, 1,3 mmoles), ácido benzeno-acético, 4-metóxi- (0,23 g, 1,4 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -ilóxitris-(dimetilamino) fosfônio (0,62 g, 1,40 mmoles) e trietilamina (0,53 mL, 3,8 mmoles) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 sat. O aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas Φ 10 foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o produto

desejado (560 mg, 98%). LCMS calculado para C19H25N6O3 (M+H): 385,2; encontrado: 385,2.

Etapa B: 3-(4-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,

2,4Jtriazolo[4,3-aJpurin-5-ona

\

A mistura de (2E>3 -pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 2- A mistura de 2-(4-metóxifenil)-N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil- 1,3,6;7-tetrahidro-2H-purin-2-ilideno]acetohidrazida (0,66 g, 1,4 mmoles) em tolueno (30 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar o produto bruto como um sólido. O sólido foi lavado com acetato de etila e seco para proporcionar o produto desejado (490 mg, 92%). LCMS calculado para C19H23N6C^ (M+H): 367,2;

encontrado: 367,2.

Etapa C: 7-bromo-3-(4-metóxibenzil)-9~pentiI-6,9-dihidro-5H-

[1, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

/0

\ r\

À solução de 3-(4-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-ona (0,40 g, 1,1 mmoles) em THF foi adicionada N-Bromo-succinimida (0,29 g, 1,6 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (290 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, Cl6-DMSO): 7,16 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,20 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para Ci9H21BrN6O2 (M+H): 445,1; encontrado: 445,0, 447,0.

Exemplo 36

7-bromo-9-pentil-3-(3-bromobenzil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazo!o[4,3-a]purin-5-ona Etapa A: 2-(3-bromofenil)-N,-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7- tetrahidro-2H-purin-2-ilideno] acetohidrazida

A mistura de (2E)-3 -pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 2- hidrazona (0,30 g, 1,3 mmoles), ácido (3-bromofenil)acético (0,30 g, 1,4 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -ilóxitris-

(dimetilamino)fosfônio (0,62 g, 1,4 moles) e trietilamina (0,53 mL, 3,8 mmoles) em DMF (10 mL) foram agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. O sólido foi filtrado, lavado com EA e seco para proporcionar o produto desejado (430 mg, 78,2%). LCMS calculado para Φ 10 Ci8H22BrN6O2 (M+H): 433,1; encontrado: 433,1.

Etapa B: 3-(3-bromobenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l> 2,4]triazolo[4,3-aJpurin-5-ona

A mistura de 2-(3-bromofenil)-N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil- l,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ilideno]acetohidrazida (1,8 g, 4,2 mmoles) em benzeno (100 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar o produto desejado, 1,5 g. LCMS calculado para Ci8H20BrN6O (M+H): 415,1; encontrado: 415,1.

Etapa C: 7-bromo-9^entil-3-(3-bromobenzil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4Jtriazolof4,3-a]purin-5-ona

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (210 mg, 0,50 mmoles) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada N-bromo-succinimida (140 mg, 0,00076 moles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (0,15 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,20 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para Ci8Hi9Br2N60(M+H): 493; encontrado: 493, 495 e 497.

Exemplo 37

Trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-(3-pirimidin-5- iIbenzil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para

À solução de 3-(3-bromobenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- C23H2IBrN8O (Μ+Η): 493,1; encontrado: 493,1, 495,1. Exemplo 38

7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 9,30 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 4,47 (t, J = IA Hz, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 0,96 (m, 3H). LCMS calculado para Ci5Hi5BrN8O (M+H): 403,1; encontrado: 403,1, 405,1. Exemplo 39

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-pirazin-2-il-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo

35. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 9,30-9,25 (d, J = 1,0 Hz,

1H), 8,95-8,90 (dd, J = 1,0, 3,0 Hz, 1H), 7,95-7,91 (dd, J = 1,0, 3,0 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 4H), 0,95-0,90 (m, 3H). LCMS calculado para Ci5Hi5BrN80(M+H): 403,1; encontrado: 403,1, 405,1.

O composto título foi preparado usando procedimentos Exemplo 40

7-bromo-3-ciclopropil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): 4,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,82 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,28 (m, 20 4H), 0,99 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para Ci4H17BrN60(M+H): 365,1; encontrado: 365,1, 365,1.

Exemplo 41

trifluoacetato de 7-bromo-3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9~ dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Etapa A: 3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dÍhidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

A cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado [B] cloreto de N-(diclorometileno)-N-metilmetanamínio (0,21 g, 1,3 mmoles). Após agitação durante 5 mins, (2Z)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona 2- hidrazona (O7IO g, 0,42 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada em rt durante 5 horas. Análise por LCMS mostrou que produto como um pico principal tinha se formado. NaOH a IN foi cuidadosamente adicionado para neutralizar o ácido e a mistura foi extraído com cloreto de metileno três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram seca através de MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo para proporcionar o produto desejado (84 mg, 69%). LCMS calculado para C13H20N7O (M+H): 290,2; encontrado 290,1.

Etapa B: trifluoroacetato de 7-bromo-3-(dimetilamino)~9-

pentil-6,9-dihidro-5H-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

o

pV%H / N

A uma mistura de 3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (80 mg, 0,28 mmoles) em Tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada N-Bromo-succinimida (59 mg, 0,33 moles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para Ci3Hi9BrN7O (M+H): 368,1; encontrado: 368,0, 370,0.

Exemplo 42

7-bromo-9-pentiI-3-(3,3,3-trífluoropropil)-6,9-dihidro-5H-

[1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para C14H16BrF3N6O (M+H): 421,1; encontrado: 421,1, 423,1. Exemplo 43

7-bromo-9-pentil-3-(2-feniletil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16, Ή RMN (300 MHz5 CD3OD): 7,23 (m, 5H), 4,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para Ci9H2iBrN60(M+H): 429,1; encontrado: 429,1,431,1, Exemplo 44

7-bromo-9-pentil-3-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona Etapa A: 9-pentil-3-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4Jtriazolo [4,3-a]purin-5-ona

A mistura de (2E)-3 -pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 2- hidrazona (200 mg, 0,85 mmoles) em ácido trifluoroacético (10 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (160 mg, 60,2%). LCMS calculado para Ci2Hi4F3N6O (M+H): 315,1; encontrado 315,0.

Etapa Β: l-bromo^-pentil^trifluorometiiyó^-dihidro-SH- [1,2,4Jtriazolo [4,3-aJpurin-5-ona

Fs9 § H

^n-jVnV Nn J Il //-Br

A uma mistura de 9-pentil-3-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (50 mg, 0,16 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada N-bromo-succinimida (42 mg, 0,24 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 4,44 (t,J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,93 (m, 3H). LCMS calculado para C12H13BrF3N6O (M+H): 393,0, encontrado: 393,0, 395,0. Exemplo 45

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-(piridina-4-ilmetil)- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C11H18BrN7O (M+H): 416,1; encontrado: 416,418. Exemplo 46

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-(2-piridine-3-iLetil)- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C18H20BrN7O (M+H): 429,1; encontrado: 430,0, 432,0. Exemplo 47

7-bromo-9-pentil-3-(l-fenilciclopropil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos ο

^XaTVb,

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C20H21BrN6O (M+H): 441,1; encontrado: 441,0, 443,0. Exemplo 48

φ 5 trifluoroacetato de 7-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-9-

pentiL-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

F U 1

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para CuH18BrN7O (M+H): 416,1; encontrado: 416,0, 418,0. Exemplo 49

Trifluoroacetato de 7-bromo-3-(3-fluoropiridin-4-il)-9- pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

εΛ. P ? „ O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para C16H15BrFN7O (M+H): 421,1; encontrado: 421,0,423,0. Exemplo 50

7-bromo-3-(3-fluorobenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo[4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C18H18BrFN6O (M+H): 433,1; encontrado: 433,0, 435,0. Exemplo 51

7-bromo-3-(3-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C19H21BrN6O2 (M+H): 445,1; encontrado: 445,1,447,0. Exemplo 52

7-bromo-3~(l,3-oxazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona 5

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. 1H RMN (300 MHzj CD3OD): 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,45 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 0,94 (m, 3H). LCMS calculado para Ci4H14BrN7O2 (M+H): 392,1; encontrado: 392,0, 394,0.

Exemplo 54

trifluoroacetato de 7-bromo-3-(l-metil-lH-imidazol-2-iI)-9- pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 10 35, Ή RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8,68 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,93 (m, 3H). LCMS calculado para C14H14BrN7O2 (M+H): 392,1; encontrado: 392,0,394,0.

Exemplo 53

7-bromo-3-isoxazol-3-il-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

10

15 ^X X H

f n^ JL JL // Br

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C15H17BrN8O (M+H): 405,1; encontrado: 405,0, 407,0. Exemplo 55

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-(3-piridin-4- ilbenzil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C23H22BrN7O (M+H): 492,1; encontrado: 492,1, 494,1. Exemplo 56

7-bromo-3-(2-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

\

O composto título foi preparado usando procedimentos

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C19H2JBrN6O2 (M+H): 445,1; encontrado: 445,0,447,0. Exemplo 57

l-(7-bromo-5-oxo-9-pentiI-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-3-il)ciclopropano carboxamida

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. 1H RMNi (300 MHz, CD3OD): 4,35 (t, J = 7,0 Hzs 2H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 0,94 (m, 3H). LCMS calculado para C15H18BrN7O2 (M+H): 408,1; encontrado: 408,0, 410,0.

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 4,35 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para Cl5H17BrN6O3 (M+H): 409,1; encontrado: 409,0, 411,0.

O composto título foi preparado usando procedimentos

Exemplo 5$

Ácido l-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)ciclopropano carboxílico

O composto título foi preparado usando procedimentos

Exemplo 59 7-bromo-9-pentil-3-[I-(trifluorometil)ciclopropiI]-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C20H20BrN7O3 (M+H): 486,1; encontrado: 486,0,488,0. Exemplo 60

7-bromo-3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

DMSO): 6,71 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,20 (t, J= 7,7 Hz5 2H), 4,15 (s, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,84 (m, 3H). LCMS calculado para C20H21BrN6O3 (M+H): 473,1; encontrado: 473,0,475,0. Exemplo 61

3-benzil-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazo!o[4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. 1H RMN (300 MHz, d6- c

/)—Br

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. LCMS calculado para C20H20BrN703 (M+H): 486,1; encontrado: 486,0,488,0. Exemplo 62

3-BenziI-7-bromo-9-pentiI-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo

[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. LCMS calculado para C18H19BrN6O (M+H): 415,1; encontrado: 415,0, 417,0. Exemplo 63

7-bromo-3-etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 5. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 ((br, 1H), 3,14 (dd, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,27 (m, 7H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para Ci8Hi9BrN6O (M+H): 353,1; encontrado: 353,0, 353,0. Exemplo 64

6-bromo-4-pentiL-4,7-dihidro-8H-tetrazoI[l,5-a]purin-8-

ona

Etapa A: 4~pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazol[l,5-a]purin-8-ona

Uma solução saturada aquosa de NaNO2 (130 mg, 1,89 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-hidrazona de (2E)-3- pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (150 mg, 0,63 mmoles) em solução aquosa de HCl a 5% (3 ml) sob agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi neutralizada através de uma solução saturada de NaHCOs e extraída através de acetato de etila 10 (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas através de salmoura e secas sobre MgSO4. Filtração e evaporação do solvente proporcionaram o produto desejado (94,6 mg, 60,7%) como um sólido branco. LCMS calculado para Ci0H14N7O (M+H): 248,1; encontrado: 248,0.

Etapa B: 6-bromo-4~pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazol[1,5-

a]purin-8-ona ο

A mistura de 4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[l,5-a]purin-8-

5

• 10

ona (94,6 mg, 0,38 mmoles) e NBS (75 mg, 0,42 mmoles) em THF (20 ml) foi agitada a 70 0C durante 1 hora. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto desejado (17,1 mg, 13,7%). LCMS calculado para C10H13BrN7O (M+H): 326,0; encontrado: 326,0.

Exemplo 65

Ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanóico

Etapa A: ácido (4E)-4-[(2E)~(6-oxo-3-pentil-l,3,6,7- tetrahidro-2H-purin-2-ilideno)hidrazono]butanóico

OH

A mistura de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona 2- hidrazona (1,0 g, 4,2 mmoles) e ácido 4-oxobutanóico (3,4 g, 15 % em água, 5,1 mmoles) em EtOH (70 ml) foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. Evaporação do solvente proporcionou o produto desejado (1,3 g, 96%) como

um sólido amarelado. LCMS calculado para Ci4H2IN6O3 (M+H): 321,1;

encontrado: 321,1.

Etapa B: ácido 3-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,

2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanóico

OH

A mistura de ácido (4E)-4- [(2E)-(6-oxo-3-pentil-1,3,6,7- tetrahidro-2H-purin-2-ilideno)hidrazono]butanóico (l,367g, 5,1 mmoles) em ácido acético (70 ml) foi submetida a refluxo durante 1 hora. Evaporação do solvente proporcionou o produto desejado (1,29 g, 99%) como um sólido amarelado. LCMS calculado para Ci4H19N6O3 (M+H): 319,2; encontrado: 319,2.

Etapa C: ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4Jtriazolo [4,3-a]purin-3-il)propanóico

Nl Il /) Br

A mistura de ácido 3-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihro- 5H[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanóico (203 mg, 0,64 mmoles) e NBS (125,8 mg, 7,0 mmoles) em THF (25 ml) foi agitada a 70 0C durante 2 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar 60,2 mg (23,7%) do produto desejado (60,2 mg, 23,7%o) como um sólido branco. LCMS calculado para C14Hi8BrN6C^ (M+H): 397,1; encontrado: 371,1. Exemplo 66

7-bromo-3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-9-pentiI-6?9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

c

5H[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il]propanóico (50 mg, 0,126 mmoles), morfolina (21,0 mg, 0,252 mmoles), trietilamina (25,5 mg, 0,252 mmoles) e BOP (61,5 mg, 0,139 mmoles) em CH2Cl2 (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto desejado (37,2 mg, 60%) como um sólido branco. LCMS calculado para Ci8H25BrN7O3 (M+H): 466,1; encontrado: 466,1. Exemplo 67

N-benzil-3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanamida

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 66. 1H RMN (400 MHz, d6-

A mistura de ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro- DMSO): 8,43 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 4,22 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,84 (m, 3H). LCMS calculado para QnH25BrN7O2 (M+H): 486,1; encontrado: 486,1, 488,0. Exemplo 68

7-bromo-3-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-pirroIo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 66. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 4,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 ((m, 4H), 3,26 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,29 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para Cj9H26BrN6O2 (M+H): 449,130; encontrado 449,1, 451,1. Exemplo 69

3-(7-bromo-5-oxo-9-pentiI-6,9-dihidro-5H-pirroIo[3,2-

d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)-N-metilpropanamida

π

l·

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 66. LCMS calculado para C16H22BrN6O2 (M+H): 409,1; encontrado: 409,1, 411,1. Exemplo 70

O composto título foi preparado usando procedimentos 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-3-il)-N-(2-feniletil)propanamida

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 66. 1H RMN (400 MHz, d6- DMS O): 8,01 (t, J^ 5,3 Hzj 1H), 7,26 (dd ,J = 5,3, 6,9 Hz, 2H), 7,17 (d ,J = 6,9, 2H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,3 Hz, 2H),

1,78 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para C22H27BrN7O2 (M+H): 500; encontrado: 500,1,502,1.

Exemplo 71

trifluoroacetato de 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)-N-(piridin-4-iImetil)propanamida

.o

hn

n'

ft λ

' W_/ N_ O

K Λ I /^-Br

n-^n^N

oh

f

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 66. LCMS calculado para C20H24BrN8O2 (M+H): 487,1; encontrado 487,1, 489,0.

Exemplo 72

3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-bromo-9-pentil- 6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona χ χ>-

Br

Ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6;9-dihidro-5H-[l,2s4] triazolo[4s3-a]purin-3-il)propanóico (50 mg, 0,126 mmoles) e CDI (21,8 mg, 0,139 mmoles) foram misturados em DMF anídrica (4 ml). Após agitação da solução durante 3 horas em temperatura ambiente, benzilamidoxima (22,5 mg, 0,139 mmoles) foi adicionada e a solução aquecida a 90 0C durante 20 horas, então, a 110 0C durante 4 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (8,2 mg, 12,7%). LCMS calculado para C22H24BrN802 (M+H): 511,1; encontrado: 511,1, 513,1.

Exemplo 73

7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-tienilmetil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etiI}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C20H22BrN8O2S (M+H): 517,1; encontrado 517,1, 519,1.

Exemplo 74

7-bromo-9-pentiI-3-(2-{3-[4-(trifluorometil)benzil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirroIo[3?2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-5-ona

5,4 mmoles), hidrocloreto de hidróxilamina (0,41 g, 5,9 mmoles) e NaHCO3 (0,50 g, 5,9 mmoles) em MeOH (15 ml) foi submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi então, concentrada para remover o solvente metanol. O resíduo foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04 e

concentradas para proporcionar o produto desejado (1,0 g, 84,9%) como lím sólido branco. LCMS calculado para C9Hi0F3N2O (M+H): 219,1; encontrado: 219,1.

Etapa B: 7-bromo-9-pentil-3-(2~3-[4-(trifluorometü)benzil]- 1,2,4-oxadiazol-5-iletil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1,2,4Jtriazolo [4, S- a]pirimidin-5-ona

Etapa A: (lZ)-N'-hidróxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]

etanimidamida

1NH2

Uma suspensão de [4-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo (1,0 g, ^ Br

Ácido 3-(7-Bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]

triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanóico (100 mg, 0,252 mmoles) e CDI (44,9 mg, 0,277 mmoles) foram dissolvidas em DMF anídrica (4 ml). Após agitação da solução durante 3 horas em temperatura ambiente, (lZ)-N'-hidróxi-2-[4- (trifluorometil)fenil]etanimidamida (60,4 mg, 0,277 mmoles) foi adicionado e a solução aquecida a 90 0C durante 20 horas, então, a 110 0C durante 4 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto desejado (6,4 mg, 4,4%) como um sólido branco. LCMS calculado para C24H24BrF3N7O2 (M+H): 578,1; encontrado 578,1, 580,1.

Exemplo 75

7-bromo-3-{2-[3-(4-fluorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H22BrFN8O2 (M+H): 529,1; encontrado: 529,1,531,1. Exemplo 76 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(4-metóxibenzil)-l,2,4-oxadiazol· 5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-pirroto

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C23H25BrN8O3 (M+H): 541,1; encontrado 541,1, 543,1. Exemplo 77

7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(piridine-4-ilmetil)-l,2,4- oxadiazol-5-il] etil}-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C21H22BrN9O2 (M+H): 512,1; encontrado: 512,1, 514,1.

oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazo!o[4,3- a] pirimidin-5-ona

ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

O composto título foi preparado usando procedimentos

Exemplo 78

7-bromo-9-pentil-3-(2-{3-[3-(trifluorometil)benzil]-l,2,4- O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 10 74. LCMS calculado para C2^24BrF3N7O2 (M+H): 578,1; encontrado 578,1, 580,1.

Exemplo 79

7-bromo-9-pentil-3-(2-{3-[2-(trifluorometil)benzil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C24H24BrF3N7O2 (M+H): 578,1; encontrado 578,1, 580,1.

Exemplo 80

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(piridine-3- iImetil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] purin-5-ona F F

H Ν.

N

/)— Br

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C21H22BrN9O2(MH-H): 512,1; encontrado: 512,1, 514,1. Exemplo $1

7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-feniletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il] etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 7,20 (m, 5H), 4,20 (t, J = 11 Hz, 2H), 3,67 (t, J = IA Hz, 2H), 3,41 (t, J = 11 Hz, 4H), 3,35 (br, 1H), 2,91 (s, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 0,81 (m, 3H). LCMS calculado para C23H25BrN8O2 (M+H): 525,1; encontrado: 525,1, 527,0.

Exemplo 82

7-bromo-9-pentil-3-{2-(3-fenil-ls2,4-oxadiazol-5-il)etil}-6,9- dihidro-5H-[l ,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos H N

N

/>-Br

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C2iH2iBrN802(M+H): 497,1; encontrado: 497,1, 499,1. Exemplo 83

7-bromo-3-{2-[3-(3-fluorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H22BrFN8O2 (M+H): 529,1; encontrado: 529,1, 531,1. Exemplo 84

7-bromo-3-{2-[3-(4-cIorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos Cl

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H22BrClN8O2 (M+H): 545,1; encontrado: 545,1, 547,1, 549,1. Exemplo 85

3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-cloro-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purín-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C22H23ClN8O2(M+H): 467,2; encontrado: 467,2. Exemplo 86

7-bromo-3-{2-[3-(2-fluorobenzil)-l,2,4-oxadiazoI-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos F

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,19 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para C22H22BrFN8O2 (M+H): 529,1; encontrado: 529,1, 531,1.

Exemplo 87

7-bromo-3-{2-[3-(2-metóxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9^entil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-^ ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C23H25BrN8O3 (M+H): 541,1; encontrado 541,1, 543,1. Exemplo 88

7-bromo-3-[2-(3-etiI-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-9-pentil-6,9- dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para Ci7H2IBrN8O2 (M+H): 449,1; encontrado 449,1.

9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirim ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C23H25BrN8O3 (M+H): 541,1; encontrado 541,1, 543,1. Exemplo 90

7-bromo-3-{2-[3-(3-metilbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2^

Exemplo 89

7-bromo-3-{2-[3-(3-metóxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C23H25BrN8O2 (M+H): 525,1; encontrado 525,1, 527,1.

Exemplo 91

7-bromo-3-{2-[3-(2,4-difluorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-iI] etil}-9^entil-6,9-dihidro-5H-^^ 5-ona

F

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H2IBrF2N8O2(MH-H): 547,1; encontrado 547,1, 549,1.

Exemplo 92

7-bromo-3-{2-[3-(3,5-difluorobenzil)-l,294-oxadiazol-5- il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3- a] pirimidin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H2IBrF2N8O2 (M+H): 547,1; encontrado 547,1, 549,1. Exemplo 93

7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(3-tienilmetil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C20H22BrN8O2S (M+H): 517,1; encontrado 517,1, 519,1.

Exemplo 94

7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(l-fenilciclopropil)-l,2,4- oxadiazol-5-iI]etil}-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3- a] pirimidin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C24H25BrN8O2(MH-H): 537,1; encontrado 537,1, 539,1.

Exemplo 95

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(piridina-2- ilmetil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C2iH22BrN902(M+H): 512,1; encontrado: 512,1, 514,1. £xemplo 96

3-[(2R)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-7-bromo-9- pentiI-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C23H25BrN8O2 (M+H): 525,1; encontrado: 525,1, 527,1.

Exemplo 97

7-bromo-3-(2-{3-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C20H23BrN9O2S (M+H): 532,1; encontrado: 532,0, 534,0. Exemplo 98

7-bromo-3-{2-[3-(2-metilbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C23H26BrN802(M+H): 525,1; encontrado 525,0, 527,0. Exemplo 99

7-bromo-3-(2-{3-[hidróxi(fenil)metil]-l,2,4-oxadiazoI-5- il}etil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

OH

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1; encontrado 527,0, 529,0. Exemplo 100

7-bromo-3-{2-[3-(2,5-difluorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etiI}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona F

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C22H22BrF2N802(M+H): 547,1; encontrado: 547,0, 547,0. Exemplo 101

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,6 Hz5 2H), 4,15 (s, 2H), 3,66 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para C20H22BrN10O2 (M+H): 513,1; encontrado: 513,1,515,1.

Exemplo 102

7-bromo-9-butil-3-{2-[3-(2-fluorobenzil)-l,2,4-oxadiazoI-5- il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

5

7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(pirimidin-5-ilmetil)-l,2,4- oxadiazol-5-il] etil}-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona F

H N

N

^Br

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 74. LCMS calculado para C21H21BrFN8O2(MfH): 515,1; encontrado 515,0, 517,0. Exemplo 103

3- [2-(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)etil] -9-pentil-7- (trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

CDI (5,40 g, 33,3 mmoles) foram dissolvidos em DMF anídrica (15 ml). Após agitação da solução em temperatura ambiente durante 3 horas, (IZ)-Nf- hidróxi-2-feniletanimidamida (5,0 g, 33,3 mmoles) foi adicionada e a solução aquecida a 90 0C durante 20 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura,

Etapa A: 3~(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5~iI)propanoato de

metüa

Ácido butanodióico, monometil éster (4,0 g, 30,3 mmoles) e seca sobre Na2SO4. Após filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida sobre gel de sílica eluída com EtOAc/Hexano (25/75). A purificação proporcionou 5,2 g (69,7%) de produto como um óleo amarelado claro. LCMS calculado para C13H15N2O3 (M+H): 247,1; encontrado 247,0.

de metila (5,2 g, 21,1 mmoles) em metanol (30 ml) foram adicionados 50 ml de NaOH a IN. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi ajustada para um PH = 3-4 sob um banho de gelo e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas para proporcionar o produto desejado (4,8 g, 98%) como um óleo incolor. LCMS calculado para C12H13N2O3 (M+H): 233,1, encontrado 233,0.

Etapa C: 3-(3-benziI-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N'~[(2E)-6-oxo-3- pentil-8- (trifluorometil) -1,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2- UidenoJpropanohidrazida

A mistura de ácido 3-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5- il)propanóico (100,0 mg, 0,431 mmoles), (2E)-3-pentil-8-(trifluorometil)-3,7- dihidro-lH-purina-2,6-diona 2-hidrazona (144,1 mg, 0,474 mmoles), BOP

Etapa B: ácido 3-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol~5-il)propanóico

OH

o

A uma solução de 3-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato (209,5 mg, 0,474 mmoles) e trietilamina (0,120 ml, 0,861 mmoles) em DMF (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água, então, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (220,1 mg, 98,6%) como um óleo amarelado. LCMS calculado para C23H26F3N8O3 (M+H): m/z = 5192; encontrado 519,2.

Etapa D: 3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-9-pentil-7- (trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4]triazolo[4,3-a]pur in-5-ona

A mistura de 3-(3-benzil-l,2,4-oxodiazol-5-il)-N'-[(2E)-6-oxo- 3 -pentil-8-(trifluorometil)-1,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2- ilideno]propanohidrazida (220,1 mg, 0,424 mmoles) em tolueno (20 ml) foi submetida a refluxo durante 5 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (37,9 mg, 17,8%) como um sólido branco. LCMS calculado para C23H24F3N8O2(M^-H): 501,2; encontrado 501,1.

Exemplo 104

3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-ciclopropil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 103. LCMS calculado para C25H29N8O2 (M+H): 473,2; encontrado : 473,1. Exemplo 105

3-metil-9-pentil-7-[l-(trifluorometiI)ciclopropil]-6,9- dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 32. 1H RMN (400 MHzs d6- DMSO): 4,22 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,71 (s, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,28 (m, 4H), 0,81 (m, 3H). LCMS calculado para Ci6H20F3N6O (M+H): 369,2; encontrado: 269,1.

Exemplo 106

7-(2,2-difluorociclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 32. LCMS calculado para C15H19F2N6O (M+H): 337,2; encontrado : 337,1. Exemplo 107

7-(l-hidróxiciclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo[4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 32. LCMS calculado para C15H21N6O2 (M+H): 317,2; encontrado: 317,1. Exemplo 108

7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

A mistura de benzohidrazida (1,5 g, 11,0 mmoles), ácido butanodióico, monometil éster (2,0 g, 5 15 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (5,4 g, 12 mmoles), N5N-

O composto título foi preparado usando procedimentos

Etapa A: 4-(2~benzoilhidrazino)~4-oxobutanoato de metila diisopropiletilamina (3,8 mL, 22 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (0,87 g, 7,2 mmoles) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi rapidamente resfriada com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas através de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida em coluna para proporcionar o produto desejado (900 mg, 32,6%). LCMS calculado para Ci2Hi5N2O4 (M+H): 251,1; encontrado: 251,1.

Etapa B: 3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de metila

N-N

Cloreto de tionila (0,34 mL, 4,7 mmoles) foi adicionado à mistura de 4-(2-benzoilhidrazino)-4-oxobutanoato de metila (900 mg, 4 mmoles), Piridina (0,87 mL, 0,011 moles) em tetrahidrofurano (20 mL) em temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi misturado com tolueno (20 mL) e submetido a refluxo durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna para proporcionar o produto desejado (600 mg, 72%). LCMS calculado para C12HuN2O3 (M+H): 233,1; encontrado: 233,1.

Etapa C: ácido 3-(5-fenil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)propanòico

^íV^OH

Uma mistura de 3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de metila (600 mg, 2,0 mmoles) em NaOH aquoso a IM (10 mL) e metanol (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi ajustada para um pH de 5 e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para proporcionar o produto desejado (0,50 g, 83%). LCMS calculado para CnHnN203 (M+H): 219,1; encontrado 219,1.

Etapa D: N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro-2H-purin- 2-ilideno]-3-(5~fenil-l,3,4-oxadiazol-2-Íl)propanohidrazida

A mistura de ácido 3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propanóico (500 mg, 20 mmoles), 2-hidrazona de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina- 2,6-diona (480 mg, 0,0020 moles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (980 mg, 22 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 10 mmoles) e N,N-diisopropiletilamina (0,73 mL, 42 mmoles) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi rapidamente resfriada com água e extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas através de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida em coluna para proporcionar o produto desejado (485 mg, 48,5%). LCMS calculado para C2IH25N8Ctf (M+H): 437,2; encontrado 437,2.

Etapa E: 9-pentil-3-[2-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-6,9- dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona A mistura de N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro-2H-

purin-2-ilideno]-3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propanohidrazida (485 mg, IsIl mmoles) em tolueno (50 mL) foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada para proporcionar o produto desejado (310 mg, 66,7%). LCMS calculado para C2IH23N8O2 (M+H): 419,2; encontrado 419,2.

Etapa F: 7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)etil]-6,9-dihidro-5H-[1,2,4JtriazoIo [4,3-aJpurin-5-ona

6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (53 mg, 0,13 mmoles) e N- bromo-succinimida (34 mg, 0,19 mmoles) em THF (20 mL) foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C2IH22BrN8O2 (M+H): 497,1; encontrado: 497,1.

Exemplo 109

3-[2-(5-benzil-l,3,4-oxadiazoI-2-il)etil]-7-bromo-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pwnn-5-ona

A mistura de 9-pentil-3-[2-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]- O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 108. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,18 (d,J = 7,2 Hz, 1H), 7,3 (m, 4H), 4,34 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para C22H24BrN8O2 (M+H): 511,1; encontrado: 511,1, 513,1.

Exemplo 110

N-[(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo [4,3-a]purin-3-il)metil]benzamida

Etapa A: 2-oxo-2-[(2E)-2- (6-oxo-3-pentil-1,3,6,7-tetrahidro- 2H-purin-2-üideno)hidrazino]etÍlcarbamato de benzila

hidrazona (0,50 g, 0,0021 moles), N-carbobenzilóxiglicina (0,49 g, 0,0023 moles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -ilóxitris(dimetilamino)-fosfônio (1,0 g, 2,3 mmoles) e trietilamina (0,59 mL, 0,0042 moles) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavado com água (4x) e salmoura (lx). O aquoso foi extraído com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada para proporcionar o produto desejado (1,30 g, 86%). LCMS calculado para C20H26N7O4 (M+H): 428,2; encontrado 428,2.

o

A mistura de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-lH-purina-2,6-diona 2- Etapa Β: [(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4J triazolo [4,3-a]purin-3-il)metil]carbamato de benzila

A solução de S-oxo-S-^E^^ó-oxo-S-pentil-l^^,?- tetrahidro-2H-purin-2-ilideno)hidrazino]etilcarbamato de benzila (0,60 g, 0,84 mmoles) em tolueno (30 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. O produto foi precipitado a partir da mistura de reação e filtrado para proporcionar o produto desejado (300 mg, 87%). LCMS calculado para C20H24N7O3(Mh-H): 410,2; encontrado: 410,2.

Etapa C: hidrocloreto de 3-(aminometil)-9~pentil-6,9-dihidro- 5H-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5~ona

H9N- °

N

N

Sal de HCI

^

A solução de [(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)metil]carbamato de benzila (0,30 g, 0,73 mmoles) em metanol (20 mL) e 1 mL de HCl conc. foi adicionado Pd/C sob N2. A mistura foi agitada sob 30 psi (0,21 MPa) de H2 durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para proporcionar o produto desejado (210 mg, 92%). LCMS calculado para C12H18N7O (M+H): 276,2; encontrado: 276,2.

Etapa D; N-f(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]purin-3-il)metil]benzamida cyt

^-' Uh

,ο

HN

H Ν,

N

/>

A mistura de hidrocloreto de 3-(aminometil)-9-pentil-6,9-

• 5

10

dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4;3-a]purin-5-ona (160 mg, 0,51 mmoles), ácido benzóico [B] (0,069 g, 0,56 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (0,25 g, 0,56 mmoles) e trietilamina 15 (0,21 mL, 1,5 mmoles) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (150 mg, 77%). LCMS calculado para Q9H22N7O2 (M+H): 380,2; encontrado: 380,2.

Etapa E: N-[(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-3- il)metil]benzamida

À solução de N-[(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo[4,3-a]purm-3-il)metil]benzamida (0,11 g, 0,28 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada N-Bromo-succinimida (0,076 g, 0,42 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa. LCMS calculado para CigH2iBrN7O2 (M+H): 458,1; encontrado: 458,0, 460,0.

Exemplo 111

N-[(7-bromo-5-oxo-9-pentiI-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)metil]acetamida

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 110. LCMS calculado para Ci4Hi9BrN7O2 (M+H): 396,1; encontrado: 396,0,398,9. Exemplo 112

3-(I-benzoilpiperidin-4-il)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-

5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 110. LCMS calculado para C23H27BrN7O2 (M+H): 512,1; encontrado: 512,1, 514,1. Exemplo 113

3-[3~(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-iI)propiI]-7-bromo-9- pentil-6,9-dihidro-5H~[l ,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona 10

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. 1H RMN (300 MHzj CD3OD): 7,24 (m, 5H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,40 (t, J= 10 6,8 Hz, 2H), 3,03 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). LCMS calculado para C23H26BrN8O2 (M+H): 525,1; encontrado: 525,1,527,1.

Exemplo 114

2-bromo-4-pentil-l ,4-dihidro-9H-[l ,2,4] triazolo [1,5-

a]purin~9~ona

Etapa A: 2-(metiltio)-3-pentil-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona

15

A uma solução de 3 -pentil-2-tioxo-1,2,3,7-tetrahidro-6H- purin-6-ona (13,0 g, 54,6 mmoles) em hidróxido de sódio a 2M em água (250 mL) foi adicionado dissulfato de metila (6,2 mL, 66 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, então, neutralizada com ácido acético. O precipitado foi coletado através de filtração e recristalizado a partir de acetato de etila-MeOH (1:1) para proporcionar o produto desejado (5,50 g, 40%). LCMS calculado para CnH17N4OS (M+H): 253,1; encontrado: 253,1.

Etapa B: 24mino-3^entil-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona

2-(Metiltio)-3-pentil-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona (5,0 g, 0,020

moles) foi misturada com 100 ml de hidróxido de amônia a 28% em um tubo vedado. A mistura foi agitada a 100 0C durante 4 dias. Após esfriar para a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e seca para proporcionar o produto desejado (3,0 g, 68%). LCMS calculado para Ci0H16N5O (M+H): 222,1;

encontrado: 222,1.

Etapa C: l-amino-2-imino-3-pentil-l,2,3,7-tetrahidro-6H-

purin-6-ona

Uma solução de 2-imino-3-pentil-l,2,3,7-tetrahidro-6h-purin- 6-ona (750 mg, 3,39 mmoles) e 18 μΐ de hidrazina em água (30 ml) foi agitada a 150 0C durante 30 min em um reator com microondas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar o produto bruto para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para C10H17N6O (M+H): 237,1; encontrado: 237,2. Etapa D: 4-pentil-l, 4-dihidro-9H-[Ii 2,4]triazolo[1,5-a]purin 9-οηα

A mistura de l-amino-2-imino-3-pentil-l,2,3,7-tetrahidro-6H- purin-6-ona (0,10 g, 0,4 mmoles) e ortoformiato de etila (5 mL, 30 mmoles) foi agitada a 100 0C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (20 mg, 20%). LCMS calculado para CuH15N6O (M+H): 247,1; encontrado: 247,1.

Etapa E: 2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-9H-[1,2,4Jtriazolo [1,5-aJpurin-9-ona

A uma mistura de 4-pentil-l,4-dihidro-9H-[l,2,4]triazolo[l,5- a]purin-9-ona (19 mg, 0,077 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada N-bromo-succinimida (20 mg, 0,12 moles) em rt. A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (3,10 mg, 12,4%). LCMS calculado para CuHl4BrN6O (M+H): 325,0; encontrado: 325,0, 327,0.

Exemplo 115

3-metil-9-pentil-7-(l,3-tiazol-4-il)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona ^N^V/fS

Ν. J 1 I

O

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 32. LCMS calculado para Ci5H18N7OS (M+H): 344,1; encontrado: 344,1. Exemplo 116

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-pirazin-2-il- l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6s9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. 1H RMN (300 MHzi d6- DMSO): 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 1,9, 5,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,83 (m, 3H). LCMS calculado para Cl9Hi9BrNioO2 (M+H): 499,1; encontrado: 499,1.

Exemplo 117

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-3-il- l,2,4-oxadiazol-5-iI)etiI]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 9,27 (s, 1H), 8,75 (m, 2H), 4,33 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,90 (m, 3H). LCMS calculado para C20H20BrN9O2 (M+H): 498,1; encontrado: 498,1.

Exemplo 118

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-2-iI- l,2,4-oxadiazoI-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-20 [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): 8,68 (S, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,78 (m, 3H). LCMS calculado para C20H20BrN9O2 (M+H): 498,1; encontrado: 498,1.

Exemplo 119

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentiI-3- [2-(3-piridin-4-il- l,2,4-oxadiazoL-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. 1H RMN (300 IVlHzj d6- DMSO): 8,77 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 15 8,3 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,82 (m, 3H). LCMS calculado para C20H20BrN9O2 (M+H): 498,1; encontrado: 498,1.

Exemplo 120

7-bromo-9-pentiI-3-{2-[3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazoI-5-il)etil]- 6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): 7,85 (dd, J = 1,3, 5,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,3, 4,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J - 5,0, 4,0 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J - 6,8 Hz, 5 2H), 1,79 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,82 (m, 3H). LCMS calculado para Ci9Hi9BrN8O2S (M+H): 503,1; encontrado: 503,1.

Exemplo 121

3-(l,3-benzodioxol-5-iImetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro- 5Η- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 35. 1H RMN (400 3MHz, CD3OD): 6,83 (s, 1H), 6,78 (dd, Jr= 2,1, 7,5 Hz, 1H), 6,70 (dd,J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), φ 5 4,53 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,90 (m, 3H). LCMS calculado para Ci9H19BrN6O3 (M+H): 458,1; encontrado: 459,1, 461,1.

Exemplo 122

7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-5-il-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 16. 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 4,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (br, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,87 (m, 3H). LCMS calculado para C15H15BrN8O (M+H): 403,1; encontrado: 403,1, 405,1.

Exemplo 123

7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propiI]- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona H Ν.

N

^ Br

Etapa Α: 4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de metila

OMe

0

Ácido Pentanodioico7 monometil éster (1,00 g, 6,84 mmoles) e

CDI (1,22 g, 7,53 mmoles) foram dissolvidis em DMF anídrica (10 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, (lZ)-N'-hidróxibenzeno carboimidamida (1,02 g, 7,53 mmoles) foi adicionado e a solução aquecida a 90 0C durante 20 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (l,53g, rendimento de 91%). LCMS calculado para Ci3Hi5N2O3 (M+H): 247,1; encontrado: 247,1.

metila (1,53 g, 6,21 mmoles) em metanol (10 ml) foi adicionado em NaOH (10 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução de reação foi acidificada para um pH = 3-4 com HCl a 6N sob um banho de gelo e, então, extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e, então, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto desejado (1,44 g,

Etapa B: ácido 4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)butanòico

HO

A uma solução de 3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de T 169

rendimento de 99%) como um sólido branco. LCMS calculado para C12H13N2O3 (M+H): 233,1; encontrado: 233,1.

Etapa C: N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro-2H-purin- 24lideno]-4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)butanohidrazida

Uma mistura de ácido 4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-

^ il)butanóico (1,44 g, 6,20 mmoles), 2-hidrazona de (2e)-3-pentil-3,7-dihidro-

lH-purina-2,6-diona (1,61 g, 6,82 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (3,02 g, 6,82 mmoles) e trietilamina (1,73 ml, 12,4 mmoles) em DMF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). A camada orgânica foi lavada com água e, então, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto desejado (2,78 g, rendimento de 99%) como um óleo amarelado. LCMS calculado para C22H27N8O3 (M+H): 451,2; encontrado: φ 15 451,1.

Etapa D: 9-pentil-3-[3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propilJ- 6,9~dihidro-5H-[l, 2,4Jtriazolo[4,3-aJpurin-5-ona

A mistura de N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro-2H- purin-2-ilideno]-4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)butanohidrazida (2,78 g, 6,17 mmoles) em tolueno (100 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila / Hexano (1: 9) e seco para proporcionar o produto desejado (1,97 g, rendimento de 74%). LCMS calculado para C22H25N8O2 (M+H): 433,2; encontrado: 433,1.

Etapa E: 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4Jtriazolo [4,3-aJpurin-5-ona

À solução de 9-pentil-3-[3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (0,50 g, 1,16 mmoles) em THF (125 ml) em temperatura ambiente foi adicionada N- bromo-succinimida (0,309 g, 1,73 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 h. A mistura foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (122 mg, rendimento de 21%). LCMS calculado para C22H24BrN8O2 (M+H): 511,1; encontrado: 511,0.

Exemplo 124

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-2-il- l,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C21H22BrN9O2 (M+H): 511,1, 513,1; encontrado: 511,1, 513,1.

Exemplo 125

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-3-il-

l,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C21H22BrN9O2 (M+H): 511,1, 513,1; encontrado: 511,1, 513,1.

Exemplo 126

Trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3- [3-(3-piridin-4-il- 1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5- ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C21H22BrN9O2 (M+H): 511,1, 513,1; encontrado: 511,1, 513,1. Exemplo 127 Trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentiI-3-[3-(3-pirazin-2-iI- 1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5- ona

N'0

O í] "Λ X H

F ^

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C20H2IBrN10O2 (M+H): 513,1, 515,1; encontrado: 513,1, 515,1.

Exemplo 128

7-bromo-9-pentil-3~{3-[3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol-5- il] propiI}-6,9-dihidro-5H~[l ,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

N'0

li />—V

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C20H21BrN8O2S (M+H): 517,1, 519,1; encontrado: 517,1, 519,1. Exemplo 129

7-bromo-9-pentil-3-{3-[3-(3-tienil)-l,2,4»oxadiazol-5- il]propil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C20H21BrN8O2S (M+H): 517,1, 519,1; encontrado: 517,1, 519,1. Exemplo 130

7-bromo-9-pentiI-3-(3-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}propil)~6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C23H22BrF3N8O2 (M+H): 579,1, 581,1; encontrado: 579,1, 581,1. Exemplo 131

7-bromo-3-{3-[3-(4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C23H25BrN8O3 (M+H): 541,1, 543,1; encontrado: 541,1, 543,1.

Exemplo 132

7-bromo-3-{3-[3-(4-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazoI-5- il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

N-O

JfT'1 H p^ OL JCVbt

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C22H22BrFN8O2 (M+H): 529,1, 531,1; encontrado: 529,1, 531,1.

Exemplo 133

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-pirimidin-2-il- l,2,4-oxadiazol-5-il)propiI]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C20H2IBrN10O2 (M+H): 513,1, 515,1; encontrado: 513,1, 515,1. Exemplo 134

7-bromo-3-{3-[3-(2-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol~5- il]propil}-9-pentiI-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo[4,3-a]purin-5-ona H Ν.

N

)} Br

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C23H25BrN8O3 (M+H): 541,1, 543,1; encontrado: 541,1, 543,1. Exemplo 135

7-bromo-3-{3-[3-(3-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-iI] propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C23H25BrN8O3 (M+H): 541,1, 543,1; encontrado: 541,1, 543,1. Exemplo 136

7-bromo-3-{3-[3-(4-etinilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]propil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C24H23BrN8O2 (M+H): 535,1, 537,1; encontrado: 535,1, 537,1. Exemplo 137

trifluoroacetato de 7-bromo-3-{3-[3-(lH-indoI-5-il)-l,2,4- oxadiazol-5-iI]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin- 5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C24H24BrN9O2 (M+H): 550,1, 552,1; encontrado: 550,1, 552,1.

Exemplo 138

trifluoroacetato de 7-bromo-3-{3-[3-(lH-indol-3-il)-l,2,4- oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] 5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C24H24BrN9O2 (M+H): 550,1, 552,1; encontrado: 550,1, 552,1. Exemplo 139

trifluoroacetato de 7-bromo-3-{3-[3-(6-metóxipiridin-3-iI)- 1,2,4-oxadiazol-5-il] propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo[4,3- a]purin-5-ona

F

F

OH

0

H N.

N

v^ Br

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para

φ 5 C22H24BrN9O3 (M+H): 542,1, 544,1; encontrado: 542,1, 544,1.

Exemplo 140

trifluoroacetato de 3-{3-[3-(4-aminopirimidin-5-il)-l,2,4- oxadiazol-5-il]propil}-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C20H22BrNnO2 (M+H): 528,1, 530,1; encontrado: 528,1, 530,1. Exemplo 141

7-bromo-3-3- [3-(4-hidróxifenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il] propil- 9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

10

O composto título foi preparado usando procedimentos A uma solução de 7-bromo-3-3-[3-(4-metóxifenil)-l,2,4- oxadiazol-5-iI]propil-9-pentil-659-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[43-a]purin-5- ona (23,4 mg, 0,043 mmoles) em CH2Cl2 (5 ml) a 0 0C foi adicionada uma solução de BBr3 em CH2Cl2 (1 M5 0,43 ml, 0,43 mmoles). A mistura foi ^ 5 agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi rapidamente resfriada com H2O a 0 °C. A mistura de reação foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e, então, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (2,9 mg, rendimento de 13%) como um sólido branco. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,1; encontrado: 527,0, 529,0.

Exemplo 142

7-bromo-3-3-[3-(2-hidróxifeniL)-l,2,4-oxadiazol-5-il]propil- ^ 15 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,1; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 143

7-bromo-3-3- [3-(3-hidróxifenil)-l ,2,4-oxadiazol~5-il] propil- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,Is 529,1; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 144

7-bromo-3-{2-[3-(4-hidróxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentiI-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,1; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 145

7-bromo-3-{2-[3-(2-hidróxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

HO

^ Br

O composto título foi preparado usando procedimentos OH

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,1; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 146

7-bromo-3-{2-[3-(3-hidróxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etiI}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,1; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 147

7-bromo-9-pentiI-3-[3-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)propil]-6,9- dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

r=.N Etapa A: 4-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)butanoato de etila

O

A mistura de 4-bromobutirato de etila (0,400 g, 2,05 mmoles), 4-fenil-1 H-pirazola (0,296 g, 2,05 mmoles) e K2CO3 (0,567 g, 4,10 mmoles) em DMF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e, então, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado através de LC-MS preparativa para proporcionar o produto desejado (73 mg, 52%) como um óleo incolor. LCMS calculado para Ci5Hi9N2O2 (M+H): 259; encontrado: 259,1.

Etapa B: ácido 4-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)butanóico

o

Uma mistura de 4-(4-fenil-lH-pirazo-lil)butanoato de etila (273 mg, 1,06 mmoles) em metanol (5 ml) e em NaOH (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi ajustada para ser ácida (pH = 3-4) com HCl a 6N com um banho de gelo e, então, extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto desejado (190 mg, 78%). LCMS calculado para Ci3Hi5N2O2 (M+H): 231,1; encontrado: 231,1. Etapa C: N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil~l,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-

2-ilidene]-4- (4-fenil- lH-pirazol-l-il)butanohidrazida ο

A mistura de ácido 4-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)butanóico (190

mg, 0,825 mmoles), 2-hídrazona de (2E)-3 -pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6- diona (195,0 mg, 0,825 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (401 mg, 0,908 mmoles) e trietil amina (0,23 ml, 1,65 mmoles) em DMF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e, então, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO,*, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (369 mg, rendimento de 99,7%) como um óleo amarelado. LCMS calculado para C23H29N8O2 (M+H): 449,2; encontrado: 449,2.

Etapa D: 9-pentü-3-[3-(4-fenil-1 H-pirazol- l-itypropilj-ó, 9- dihidro-5H-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

purin-2-ilideno]-4-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)butanohidrazida (369 mg, 0,823 mmoles) em tolueno (20 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado, lavado com EtOAc/Hexano (1: 9) e seco para proporcionar o produto desejado (234 mg, rendimento de 66%) como um sólido rosa. LCMS calculado para C23H27N8O (M+H): 431,2; encontrado: 431,1.

Uma mistura de N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro-2H- Etapa Ε: 7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-lH-pirazol-l-il) propil]-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4]triazolo[4,3-aJpurin-5-ona

il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l;2?4]triazolo[453-a]purin-5-ona (234 mg, 0,543 mmoles) em THF (45 ml) em temperatura ambiente foi adicionada N-bromo- succinimida (145 mg, 0,814 mmoles). Após agitação a 70 0C durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada e, então, purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (106 mg, 38%) como um sólido branco. LCMS calculado para C23H26BrN8O (M+H): 509,1, 511,1; encontrado: 509,0, 511,1.

Exemplo 148

7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)propil]-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 147. LCMS calculado para C23H26BrN8O (M+H): 509,1, 511,1; encontrado: 509,0, 511,1.

A uma solução de 9-pentil-3-[3-(4-fenil-lH-pirazol-l-

N==rX

Exemplo 149

7-bromo-3-3-[4-(5-fluoro-2-hidróxifenil)-lH-pirazol-l- il] propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 147. LCMS calculado para C23H25BrFN8O2 (M+H): 543,1; encontrado: 543?0, 545,0. Exemplo 150

7-bromo-3-2-[5-(4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

hidrocloreto de hidroxilamina (2,4 g, 35 mmoles) e bicarbonato de sódio (2,9 g, 35 mmoles) em metanol (50 mL) foi submetida a refluxo durante 5 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água,

O composto título foi preparado usando procedimentos

Etapa A: 4,4-dÍetòxi-N~hidròxibutanimidamida

HCk

Uma mistura de 4,4-dietóxibutanonitrilo (5,0 g, 32 mmoles), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CD3C1):4,73 (br, 1H), 4,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,21 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,86 9m, 2H), 1,19 (t, J =8,2 Hz, 6H).

Etapa B: 3-(3,3-dietóxipropil)-5-(4-metòxifenil)-l,2,4-

oxadiazola

O^_

Uma mistura de ácido 4-metóxibenzóico (0,88 g, 5,78 mmoles) e CDI (1,02 g, 6,31 mmoles) em DMF (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. 4-dietóxi-N-hidróxibutanimidamida (1,0 g, 5,26 mmoles) foi adicionada à mistura acima e, então, aquecida a 100 0C durante a noite. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foi secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C16H23N2O4 (M+H): 307,2; encontrado: 307,2.

Etapa C: 3-[5-(4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]propanal

Uma mistura de 3-(3,3-dietóxipropil)-5-(4-metóxifenil)-l,2,4- oxadiazola (1,0 g, 3,0 mmoles) em HCl a 2N (10 mL) e THF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânicas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para Ci2H13N2O3 (M+H): 233,1; encontrado: 233,1.

Etapa D: 3-2-[5-(4-metóxifenil)-lJ,4<>Mdiazol-3-ii]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[Ii 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

Uma mistura de 2-hidrazona de lH-purina-2,6-diona (680 mg, 2,88 mmoles) e 3-[5-(4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]propanal (900 mg, 3,88 mmoles) em etanol (20 mL) foi submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi misturado com ácido acético (10 mL). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e, então, diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (830 mg, rendimento de 64%). LCMS calculado para C22H25N8O3 (M+H): 449,2; encontrado: 449,2.

Etapa E: J-bromo^-fi-^-metóxifemfy-l^J-oxadiazol-S-

il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l, 2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

A uma solução de 3-2-[5-(4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]etil-9-pentil-659-dihidro-5H-[ls2s4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (160 mg, 0,36 mmoles) em DMF (15 mL) em temperatura ambiente foi adicionada N- bromo-succinimida (110 mg, 0,61 mmoles). Após agitação a 70 0C durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,0; encontrado: 527,0, 529,0.

Exemplo 151

7-bromo-3-2-[5-(4-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazoI-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

N

1 o A uma solução de 7-bromo-3-2-[5-(4-metóxifenil)-1,2,4-

oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9 dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (190 mg, 0,36 mmoles) em CH2Cl2 (12 mL) foi adicionada uma solução de BBr3 em CH2Cl2 (1 M, 7,0 ml, 7,0 mmoles) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C21H22BrN8O3 (M+H): 513,1, 515,1; encontrado: 513,1, 515,1.

Exemplo 152

7-bromo-3-2-[5-(3-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,0; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 153

7-bromo-3-2-[5-(3-hidróxifeniI)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 151. LCMS calculado para C21H22BrN8O3 (M+H): 513,1, 515,1; encontrado: 513,1, 515,1. Exemplo 154

7-bromo-3-2-[5-(2-metóxifeniI)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona Or-,

.o—

N

0 composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,0; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 155

7-bromo-3-2-[5-(2-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-iI]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 151. LCMS calculado para C21H22BrN803(M+H): 513,1, 515,1; encontrado: 513,1, 515,1. Exemplo 156

7-bromo-3-2-[5-(2-cloro-4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[43-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos 1C Ν

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C22H23BrClN803 (M+H): 561,1, 563,1; encontrado: 561,1, 563,1. Exemplo 157

7-bromo-3-2-[5-(2-cloro-4-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazoI-3- il] etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 151. LCMS calculado para C21H2iBrClN803(M+H): 547,1, 549,1; encontrado: 547,0, 549,0. Exemplo 158

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3- [2-(5-piridin-4-il- 1,2,4-oxadiazol-3-il)etil] -6,9-dihidro-5H~[l ,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C2OH2IBrN9O2 (M+H): 498,1, 500,1; encontrado: 498,1, 500,1, Exemplo 159

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentiI-3-[2-(5-piridin-3-il- l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C20H2IBrN9O2 (M+H): 498,1, 500,1; encontrado: 498,1, 500,1. Exemplo 160

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-2-il- l,2,4-oxadiazol-341)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona F F

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C20H2IBrN9O2 (M+H): 498,1, 500,1; encontrado: 498,1, 500,1. Exemplo 161

7-bromo-3-{2-[3-(4-metóxifeniI)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H~ [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,0; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 162

7-bromo-3-{2-[3-(3-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos ο

1 N

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,0; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 163

7-bromo-3-{2-[3-(2-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazoI-5-iI]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazoIo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C22H24BrN8O3 (M+H): 527,1, 529,0; encontrado: 527,0, 529,0. Exemplo 164

7-bromo-3-{2-[3-(4-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

,o—

O composto título foi preparado usando procedimentos "TV-

H Ν,

^ Br

N

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C2IH2IBrN8O3 (M+H): 512,1, 514,1; encontrado: 512,0, 514,0. Exemplo 165

7-bromo-3-{2-[3-(3-hidróxifeniI)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C2IH2IBrN8O3 (M+H): 512,1, 514,1; encontrado: 512,0, 514,0. Exemplo 166

7-bromo-3-{2-[3-(2-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C2IH2iBrN8O3 (M+H): 512,1, 514,1; encontrado: 512,0, 514,0. Exemplo 167

7-bromo-3-{2-[3-(2-cIoro-4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 72. LCMS calculado para C22H23BrClN8O3 (M+H): 561,1, 563,1; encontrado: 561,1, 563,1. Exemplo 168

7-bromo-3-{2-[3-(2-cloro-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- ί1]βίι1}-9-ρθηίί1-6,9-άίΗίάΓ0-5Η-[1,2,4]ίπ3ζο1ο[4,3^]ρυπη-5-οη3 H Ν.

N

//—Br

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C2iH2iBrClN803(M+H): 547,1, 549,1; encontrado: 547,0, 549,0.

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 150. LCMS calculado para C22H23BrN8O2 (M+H): 511,1, 513,1; encontrado: 511,0, 513,0. Exemplo 170

7-bromo-3-{3-[3-(2-cloro-4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

Exemplo 169

3-[2-(5-benzil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-7-bromo-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 123. LCMS calculado para C23H25BrClN8O3 (M+H): 575,1, 577,1; encontrado: 575,1, 577,1. Exemplo 171

7-bromo-3-{3-[3-(2-cIoro-4-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

análogos àqueles descritos para o Exemplo 141. LCMS calculado para C22H23BrClN8O3 (M+H): 561,1, 563,1; encontrado: 561,1, 563,1. Exemplo 172

N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]

triazoIo[4,3-a]purin-3-il)etil]-4-Metóxibenzamida

o

Etapa A: (3Z)-3-[(2E)-(6-oxo~3-pentil-l,3,6,7-tetrahidro-2H- purin-2-Ílideno)hidrazono]propilcarbamato de benzila

O composto título foi preparado usando procedimentos ο

«Μ

Uma mistura de 2-hidrazona de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-lH- purina-2,6-diona (2,3 g, 9,6 mmoles) e (3-oxopropil)carbamato de benzila (2,0 g, 9,6 mmoles) em etanol (30 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar o produto (4,0 g, rendimento de 58%), o qual foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para C2iH28N7O3 (M+H): 426,2; encontrado: 426,1.

Etapa B: [2-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4] triazolo

[4,3-aJpurin-3-il) etilJcarbamato de benzila

Cbz-NH

Uma mistura de (3Z)-3-[(2E)-(6-oxo-3-pentil-l,3,6,7-

tetrahidro-2H-purin-2-ilideno)hidrazona]propilcarbamato de benzila (4,0 g, 5,6 mmoles) em ácido acético (50 mL) foi submetida a refluxo em ar durante a noite. A mistura foi concentrada e purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (1,3 g, rendimento de 54%) como um sólido branco. LCMS calculado para C2IH26N7O3 (M+H): 424,2; encontrado: 424,2.

Etapa C: 3-(2-aminoetil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo [4,3-a]purin-5-ona A uma solução de [2-(5-oxo-9-pentil-6;9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]carbamato de benzila (0,52 g, 1,2 mmoles)

em metanol (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (100 mg). A mistura de

reação foi agitada em um reator de hidrogenação sob 50 psi (0,34 MPa) de H2

durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de

celite. O filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (320

mg, rendimento de 90%). LCMS calculado para Ci3H20N7O (M+H): 290,2;

encontrado: 290,1.

Etapa D: 3-(2-aminoetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[

1,2,4Jtriazoloi[4,3-aJpurin-5-ona

A uma mistura de 3-(2-aminoetil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (310 mg, 1,1 mmoles) em THF (50 mL), foi adicionada N-Bromo-succinimida (0,29 g, 1,6 mmoles). A mistura foi agitada a 70 0C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc para proporcionar o produto desejado (300 mg, rendimento de 76%). LCMS calculado para C13H19BrN7O (M+H): 368,1, 370,1; encontrado: 368,0, 370,0.

Etapa E: N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2, 4Jtriazolo[4,3-a]purin-3-il)etilJ-4-metóxibenzamida ο,

ο

Uma mistura de 3-(2-aminoetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-

5H-[l?2s4]triazolo[4;3-a]purin-5-ona (70 mg, 0,20 mmoles), ácido 4- metóxibenzóico (32 mg, 0,21 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (92 mg, 0,21 mmoles) e trietilamina (0,053 mL, 0,38 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e acetonitrilo e, então, purificada através de LCMS prep para proporcionar o produto desejado (70 mg, rendimento de 73%). LCMS calculado para C2iH25BrN7O3 (M+H): 502,1, 504,0; encontrado: 502,0, 504,0.

Exemplo 173

N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo[4,3-a]purin-3-iI)etiI]benzamida

análogos àqueles descritos para o Exemplo 172. LCMS calculado para C20H23BrN7O2 (M+H): 472,1; 474,1; encontrado: 472,0, 474,0. Exemplo 174

trifluoroacetato de N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]isonicotinamida

O composto título foi preparado usando procedimentos ο

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 172. LCMS calculado para Ci8H22BrN8O2 (M+H): 473,1; 475,1; encontrado: 473,0, 475,0. Exemplo 175

trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(pirimidin-2- iIamino)etil]-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

Uma mistura de 3-(2-aminoetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (60 mg, 0,20 mmoles), 2-cloropirimidina (25 mg, 0,22 mmoles) e trietilamina (0,045 mL, 0,32 mmoles) em 1,4- Dioxano (10 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para CnH2iBrN90: 446,1; encontrado: 446,0, 448,0.

Exemplo 176

trifluoroacetato de N- [2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purín-3-il)etil]nicotinamida O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 172. LCMS calculado para Ci8H22BrN8O2 (M+H): 473,1; 475,1; encontrado: 473,0, 475,0. Exemplo 177

trifluoroacetato de N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-

dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]piridina-2-carboxamida o.

^—NH

o

F>r OH

A uma solução de ácido 2-Piridinecarboxílico (20 mg, 0,16 mmoles) em DMF (5 mL) foi adicionado CDI (26 mg, 0,16 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, 3-(2-aminoetil)-7-bromo- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (50 mg, 0,0001 moles) foi adicionada à solução acima e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e acetonitrilo e, então, purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para CipH22BrN8O2 (M+H): 473,1, 475,1; encontrado: 473,0, 475,0.

Exemplo 178

trifluoroacetato de 3-amino-N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]isonicotinam ο,

F-

OH

F

O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 172. LCMS calculado para Ci9H23BrN9O2 (M+H): 488,1; 490,1; encontrado: 488,0, 490,0. Exemplo 179

trifluoroacetato de N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9- dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-3-il)etil]-2-metilisonicotinamida

análogos àqueles descritos para o Exemplo 177. LCMS calculado para C20H24BrN8O2 (M+H): 487,1; 489,1; encontrado: 487,0, 489,0. Exemplo 180

N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-3-il)etil] -NT-feniluréia

O composto título foi preparado usando procedimentos

Uma mistura de 3-(2-aminoetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]tria2olo[4,3-a]purin-5-ona (62 mg, 0,17 mmoles) e isocianato de fenila (0,018 mL, 0,16 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e acetonitrilo e, então, purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (conversão de cerca de 80%). LCMS calculado para C20H24BrN8O2 (M+H): 487,1; 489,1, encontrado: 487,0,489,0. Exemplo 181

N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-

[l,2,4]triazoIo[4,3"3]purin-3-il)etil]-4-hidróxibenzamida

η

A uma solução de N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]-4-metóxibenzamida (63,0 mg, 0,125 mmoles) em CH2Cl2 (5 mL) a 0 0C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro em CH2Cl2 (1,0 M, 1,3 mL, 1,3 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi rapidamente resfriada com água e, então, concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para C20H23BrN7O3 (M+H): m/z = 488,1, 490,1; encontrado: 488,0, 489,9.

Exemplo 182

3-metil-7-(pentafluoroetil)-9-pentiI-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] pu rin-5-ona ο

^CF2CF3

N

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1. LCMS calculado para CuHi6F5N6O (M+H): 379,1; encontrado: 379,1. Exemplo 183

Preparo de 7-bromo-3-metil-9-(4,4,4-trifluorobutiI)-6,9- dihidro-5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 10. LCMS calculado para C11H11BrF3N6O (M+H): 379,0, 381,0,0; encontrado: 379,0, 381,0. Exemplo 184

Preparo de 7-bromo-3-metil-9-(5,5,5-trifluoropentil)-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona

CF3

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 5. LCMS calculado para Ci2H13BrF3N6O (M+H): 393,0, 395,0; encontrado: 393,0, 395,0.

o Exemplo 185

Preparo de 7-bromo-9-(4-fluorobutil)-3-metil-6,9-dihidro-

5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

O

F

O composto título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 5. LCMS calculado para CnH13BrFN6O (M+H): 343,0; encontrado: 343,0. Exemplo 186

Preparo de 7-bromo-9-(4-fluoropentil)-3-metil-6,9-dihidro-

5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] purin-5-ona

o

Mi^. .S^*-Kl

F

Φ 10 O composto título foi preparado usando procedimentos

análogos àqueles descritos para o Exemplo 10. LCMS calculado para C12H15BrFN6O (M+H): 357,0, 359,0; encontrado: 357,0, 359,0.

Exemplo A

Ensaio de recrutamento de GTPyS

Membranas foram preparadas a partir de células HEK293

transitoriamente transfectadas com HM74a humano e proteína Ga0. Os ensaios foram realizados em um formiato com 384 cavidades em um volume de 50 |iL por ponto de ensaio. Diluições seriais de compostos foram preparadas no tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, pH de 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM, 10 mg/L de saponina e GDP a 10 μΜ) e misturadas com membranas (2 μg por ponto de ensaio) e 35S GTPyS (Amersham, 0,3 nM) no tampão de ensaio.

A misturas foram incubadas em temperatura ambiente durante min e glóbulos de SPA e aglutinina de germe de trigo (Amersham) (0,2 mg por ponto de ensaio) no tampão de ensaio foram adicionados. Após 30 min incubação com agitação, as lâminas foram centrifugadas a 1500 g durante 5 min e 35S GTPyS ligado foi determinado através de contagem sobre um contador de cintilação TopCount. Um composto ativo de acordo com esse ensaio tem uma EC50 de cerca de 50 μΜ ou menos. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm uma EC5O de menos de cerca de 50 μΜ, menos de cerca de 40 μΜ, menos de cerca de 30 μΜ, menos de cerca de μΜ, menos de cerca de 10 μΜ, menos de cerca de 5 μΜ, menos de cerca de 1 μΜ, menos de cerca de 500 nM, menos de 300 nM ou menos de cerca de 200 nM. Por exemplo, o composto de Exemplo 1 tem uma EC50 de 61 nM nesse ensaio.

Exemplo B

Ensaio de deslocamento de ácido nicotínico

Membranas foram preparadas a partir de células HEK293 transitoriamente transfectadas com HM74a humano e proteína Gcc0. Glóbulos de SPA e aglutinina de germe de trigo (Amersham) foram pesados e suspensos no tampão de ensaio (Tris-HCl a 50 mM, pH de 7,5, MgCl2 a 1 mM e CHAPS a 0,02%). Os glóbulos foram misturados com membrana (75 μg de membrana/mg de glóbulos) em temperatura ambiente durante 1 hora. Os glóbulos foram centrifugados e lavados uma vez com tampão e, então, resuspensos em tampão a 5 mg de glóbulos/ml. 3H ácido nicotínico a 20 nM foi adicionado aos glóbulos e, então, misturados com compostos (vol. total de 50 μΕ). A ligação não específica foi determinada através da inclusão de ácido nicotínico a 100 μΜ. As misturas de ligação foram incubadas em temperatura ambiente for durante a noite com agitation. As lâminas foram centrifugadas a 1500 g durante 5 min e H ácido nicotínico ligado foi determinado através de contagem sobre um contador de cintilação TopCount. Um composto ativo de acordo com esse ensaio tem uma IC50 de cerca de 50 μΜ ou menos. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm uma IC50 de menos de cerca de 50 μΜ, menos de cerca de 40 μΜ, menos de cerca de 30 μΜ, menos de cerca de 20 μΜ, menos de cerca de 10 μΜ, menos de cerca de μΜ, menos de cerca de 1 μΜ, menos de cerca de 500 nM, menos de 300 nM ou menos de cerca de 200 nM.

Exemplo C

Ensaio de FLIPR

Células HEK293e transfectadas com HM74a humano e DNA de Gal6 foram cultivadas um dia antes do ensaio a 50.000 células/cavidade em lâminas com 384 cavidades. As células foram lavadas uma vez com IX HBSS e incubadas com corante FLIPR Calcium 3 (Molecular Devices) em IX tampão de HBSS contendo probenecid a 3 mM a 37 0C e 5% de CO2 durante 60 min. Compostos foram adicionado à lâminas com células e as alterações de fluorescência em virtude de Resposta de cálcio intracelular Ga]6-mediada foram medidas. Um composto ativo de acordo com esse ensaio tem uma EC50 de cerca de 50 μΜ ou menos. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm uma EC50 de menos de 5 cerca de 50 μΜ, menos de cerca de 40 μΜ, menos de cerca de 30 μΜ, menos de cerca de 20 μΜ, menos de cerca de 10 μΜ, menos de cerca de 5 μΜ, menos de cerca de 1 μΜ, menos de cerca de 500 nM, menos de 300 nM ou menos de cerca de 200 nM.

Exemplo D

Ensaio de cAMP

Células CHO estavelmente transfectadas com HM74a humano foram cultivadas a 7.500 células/cavidade em uma lâmina com 96 cavidades em meio F12 de HanJk com FBS a 10%. A lâmina foi incubada durante a noite a 37 0C e 5 % de CO2. Os compostos de teste foram preparados em um tampão de estimulação contendo IX HANKS, HEPES a 20 mM, forskolina a μΜ e IBMX a 0,25 mM. Os meios da lâmina de células foram removidos antes da adição de 30 μΙ, dos compostos de teste. Após 30 minutos de incubação a 37 0C e 5 % CO2, o nível de cAMP foi avaliado usando o kit de ensaio HitHunter cAMP XS (DiscoverX, CA). As determinações de IC50 foram baseadas na inibição pelo composto com relação aos controles de DMSO. Um composto ativo de acordo com esse ensaio tem uma IC5o de cerca de 100 μΜ ou menos. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm uma IC50 de menos de cerca de 100 μΜ, menos de cerca de 80 μΜ, menos de cerca de 60 μΜ, menos de cerca de 40 μΜ, menos de cerca de μΜ, menos de cerca de 20 μΜ, menos de cerca de 10 μΜ, menos de cerca de 5 μΜ, menos de cerca de 1 μΜ, menos de cerca de 500 nM, menos de 300 nM ou menos de cerca de 200 nM. Por exemplo, o composto de Exemplo 1 tem uma IC50 de 20 nM nesse ensaio.

Exemplo E

Ensaio de lipólise de adipócito

Pré-adipócitos adquiridos da Zen Bio foram colocados a 8,7 X IO4 células/cavidade em lâminas com 96 cavidades, diferenciados durante 14 dias e adipócitos maduros ensaiados durante os dias 15 a 21. A maturação de adipócitos é avaliada pela presença de células redondas com grandes gotículas lipídicas no citoplasma. Após maturação, a células foram lavada e incubadas durante a noite com IBMX (100 μΜ) e várias concentrações de composto diluído em tampão de ensaio contendo uma concentração final de DMSO de 0,1%. Após cultura durante a noite, a concentração de glicerol nos sobrenadantes foi determinada com o Lipolysis Assay Kit adquirido da Zen- Bio.

A absorbância a 540 nm é diretamente proporcional à concentração de glicerol na amostra. As determinações de IC5Q foram baseadas na inibição pelo composto com relação aos controles de DMSO. Um composto ativo de acordo com esse ensaio tem uma IC50 de cerca de 10 μΜ ou menos. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm uma IC50 de menos de cerca de 10 μΜ, menos de cerca de 5 μΜ, menos de cerca de 2 μΜ, menos de cerca de 1 μΜ, menos de cerca de 500 nM, menos de 300 nM, menos de 200 nM„ menos de 100 nM ou menos de cerca de 50 nM. Por exemplo, o composto de Exemplo 1 tem uma IC50 de 100 nM nesse ensaio.

Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles habilitados na técnica a partir da descrição precedente. Tais modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações, citada no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (61)

1. Composto ou pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de ser de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 212</formula> em que: uma linha pontilhada indica uma ligação opcional; X é N, CR3a5 CR4aR5a ou NR6a; Y é N, CR3b5 CR4bR5b ou NR6b; L é -(Ci_6 alquileno)-(Q1)m-(C,.6 alquileno)p-(Q2)q-(C1.6 alquileno)r opcionalmente substituído por I5 2, 3, 4 ou 5 Rli , em que se m e q são ambos 1, então, ρ é 1; R1 é H, Ci _io alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila ou Cy, em que as referidas Cmo alquila, C2-io alquenila ou C2-10 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rl2; Rz é halo, ciano, Ci haloalquila Z, SRa ou uma porção tendo a fórmula: —^=—R2a R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, Ci„6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, C1-6 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd5 NRcRd5 NRcC(O)Rb5 NRcC(O)NRcRd5 NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd, em que as referidas Ci-6 alquila, C2_6 alquenila e C2_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd; R , R4D, R e R30 são independentemente selecionados de H, halo, C 1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cu6 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRclRd1, NRclRdl, NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(0)2NRclRdl, em que as referidas C,.6 alquila, C2.6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, CN, N02, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRclRd1, NRclRdl, NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRd1; Rba e R são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Cy2, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRa , em que as referidas Ci_6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, CN, N02, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRclRd1, NRclRdl, NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRd1; Ll L2 Rijl e R são independentemente selecionados de halo, Cj.β alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; R2a é H, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.i0 alquinila, Ci.6 haloalquila, Cu6 hidróxialquila, Ci_6 cianoalquila, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6 ou C(O)ORa6; Cy é arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; 1 2 Cy1 e Cyz são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci_4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rm, OC(O)NRc4Rd4, NRaR*, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e Cy, em que as referidas Cw alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rm, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e Cy; Cyi e Cy4 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6, SR"6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6; Z é arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa6, SR36, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6; Ra é H ou C 1.4 alquila; 12· QeQ são independentemente selecionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 e SO2NH; Ra e Ral são independentemente selecionados de H, Cj.6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci„6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, Cu6 hidróxialquila, C^ cianoalquila, Cy2, CN, NO2, OR35, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; Ra2, R33, Ra4, Ra5 e Ra6 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci.6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, ciano, amino, halo, Ci-6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; b bl R0 e Rdi são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, C]_6 hidróxialquila, C,.6 cianoalquila, Cy25 CN5 NO2, OR35, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 e Rb6 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarílalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarílalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, ciano, amino, halo, Ci.6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarílalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C^ alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Ci.6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C].6 haloalquila, Ci.6 hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRd5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; ou Rc e Rd, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, Ci.6 hidróxialquila, C1^ cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORc5, SRc5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; Rcl e Rdl são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Cn6 alquila, CN6 haloalquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cn6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cn6 haloalquila, CN6 hidróxialquila, Cn6 cianoalquila, Cy5 CN, NO2, ORa5, SRd5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; ou Rcl e Rdl, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Cn6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, CN6 haloalquila, Cn6 hidróxialquila, CN6 cianoalquila, Cy, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; Rc2 e Rd2 são independentemente selecionados de H, CN6 alquila, CN6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas CN6 alquila, CN6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, CN6 alquila, CN6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc2 e Rd2, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; Rc3 e Rd3 são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, CN6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, CN6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Cn6 alquila, Cn6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc3 e Rd3, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; Rc4 e Rd4 são independentemente selecionados de H, CN6 alquila, Cn6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas CN6 alquila, CN6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, CN6 alquila, CN6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc4 e Rd4, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; Rc5 e Rd5 são independentemente selecionados de H, CN6 alquila, CN6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas CN6 alquila, Cn6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, CN6 alquila, CN6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc5 e Rd5, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; e Rc6 e Rd6 são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas C].6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci.6 alquila, Ci.6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc6 e Rd6, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; e m, p, q e r são independentemente selecionados de O e 1, contanto que: (a) quando X é =CR4aR5a — CR4bR5b, então, R2 é outro que não halo, Ci.3 haloalquila, Z ou SRa; (b) quando X — Y é CR3a=N, então, R2 é outro que não Z; (c) quando X=YeN = CR3b e R3b é H ou arila não substituída, então, R2 é outro que não arila substituída; (d) quando X — Y é N = N, então, R2 é outro que não arila; e (e) quando X — Y é CR3a = CR3b, então, -L-R1 é outro que não metila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CH.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é CR3b.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é CH.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é C-Me.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CH e Y é N.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, C 1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, Ci.6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd, em que as referidas C^ alquila, C2.6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, C].6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa e NRcRd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2_6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN5 NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa5 S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 hidróxialquila, Cy15 ORa, SRa e NRcRd, em que as referidas C1-6 alquila, C2.6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, e NRcC(O)Rb.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, C2-6 haloalquila, Cy1, halo, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NRcRd5 C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, e NRcC(O)Rb.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de Cy1; Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2.4 alquinila, C1.4 haloalquila, ORa4, SRa45 C(O)R4a5 C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy35 em que as referidas Cm alquila, C2_4 alquenila e C2_4 alquinila são opcionalmente substituídas por I5 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de Cm alquila Ci_6 haloalquila, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd5 NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de Ci_3 alquila, em que a referida C1.3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, Cm alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)R4a, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)R4a, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rm, S(O)2NRc4Rd4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2_4 alquenila e C2^ alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de ORa4 e Cy3; e Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um de R3a e R3b é selecionado de Cu3 alquila, em que a referida Ci.3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci_4 alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, C1., haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy, em que as referidas Cm alquila, C2.4 alquenila e C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de ORa4 e Cy3; e Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Ci.4 haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um de R3a e R3b é independentemente selecionados de C1.3 alquila, em que a referida Ci.3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma substituída por 1 ou 2 R7 e opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R8; R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de Cy3 e Ci_4 alquila, em que a referida Cm alquila é substituída por 1 ou 2 Cy3 e opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4; R8 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, Cj-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Ci_4 haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4; e Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, C 1.4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, C 1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila eCi.6 haloalquila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo 3b fato de que R é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2-4 alquinila, C 1.4 haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6 e SRa6.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo 3b fato de que Rjd é tiazolila que é opcionalmente substituída por fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH e halo.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cu alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa45 OC(O)R4a, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rm, NRc4C(O)ORa4, S(O)R4a, S(O)NRc4Rd4, S(O)2R4a, S(O)2NRc4Rd4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2_4 alquenila e C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de ORa4 e Cy3.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m e q são 0.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H ou Cmo alquila.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L-R1 é Cmo alquila.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L-R1 é C4.7 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, OH e CN.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L-R1 é butila ou pentila.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo 2 Λ fato de que R é halo, ciano, Ci haloalquila, Z, SR ou uma porção tendo a fórmula: —==— R2a

28. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é halo, ciano, Ci haloalquila, Z ou SRa.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é halo, ciano ou Ci haloalquila.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo 2 fato de que Rz é halo ou Ci haloalquila.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é Cl, Br ou CF3.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é Cl ou Br.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é Br.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é uma porção tendo a fórmula: -=— R2a

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-34 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é S-Me.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci_4 alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Cj.4 haloalquila e ORa4.

37. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula II: <formula>formula see original document page 227</formula>

38. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é selecionado de H, halo, Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci.6 haloalquila, C1^ hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd, em que as referidas Ci_6 alquila, C2.6 alquenila e C2_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.

39. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é selecionado de H, Ci.6 alquila, C^6 haloalquila, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb e NRcRd, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

40. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3b é Cy1; Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cn4 haloalquila, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 e Cy3, em que as referidas Cm alquila, C2.4 alquenila e C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa4 e Cy3; e Cy3 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, Ci.4 haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

41. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é Ci-6 alquila ou Cw haloalquila, em que a referida Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb.

42. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: 3b ' R é selecionado de C1.3 alquila, em que a referida Cu3 alquila é substituída por Cy1 e opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; Cy1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma substituída por 1 ou 2 R7 e opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R8; R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de Cy e Ci_4 alquila, em que a referida Cm alquila é substituída por 1 ou 2 Cy3 e opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4; 8 ' R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Q.4 haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)R4a, C(O)NRc4Rd4 e C(O)ORa4; e Cy é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Ci_4 alquila, C2.4 alquenila, C2_4 alquinila, Ci.4 haloalquila, arila, heteroarila, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6 e SRa6.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-42 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é Ci.6 alquileno; R1 é H ou Cj_3 alquila, em que a referida C1.3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rl2; e L2 Rlz é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, CN, NO2 e ORa2.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-43 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é halo ou C 1.3 haloalquila.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-44 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é Br.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-45 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é Cm8 alquileno; R é H, halo, Ci.6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquimia, C^ haloalquila, Cu6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa ou NR0Rd, em que as referidas Ci-6 alquila, C2_6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd5 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd; e R2 é halo, ciano, Ci haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a fórmula: -=—R2a

47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-46 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é Cm8 alquileno; 3b ' R é H, halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Cu6 hidróxialquila, Cy1, ORa, SRa ou NRcRd, em que as referidas Ci.6 alquila, C2.6 alquenila e C2_6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa e NRcC(O)Rb; e R2 é halo, ciano, d haloalquila, Z ou SRa.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-47 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é Ci .18 alquileno; R3b é heteroarila que é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, C 1.4 haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN5 NO2, ORa6, SRa6; e Rz é halo, ciano, Q haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a fórmula: —==—R2a

49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é Ci_iB alquileno; 3b Rjd é tiazolila que é opcionalmente substituída por fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH e halo; e Rz é halo, ciano, Ci haloalquila, Z, SRa ou uma porção tendo a fórmula: —=—R2a

50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-49 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é Ci_I8 alquileno; 3b f R é H, halo, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila ou Cw haloalquila; e R2 é halo, ciano ou Ci haloalquila.

51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-50 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3b é Ci.6 alquila, C].6 haloalquila ou Cy1, em que a referida Ci.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, C(O)NR0Rd, C(O)ORa, halo, ORa, SRa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd e NRcC(O)Rb; L é Ci.6 alquileno opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 RLI; R1 é H ou Ci_3 alquila, em que a referida Ci_3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rl2; L1 L2 Rli e Rlz são, em cada ocorrência, independentemente selecionados de halo, CN, NO2 e ORa2; e Ri é halo ou Ci-3 haloalquila.

52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-51, caracterizado pelo fato de que: -L-R1 é C2-7 alquila opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo; R2 é halo.

53. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula lia: <formula>formula see original document page 232</formula> lia, e La é Ci.3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa.

54. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula IIb: <formula>formula see original document page 233</formula> L é C 1.3 alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa e SRa; B * L é Cw alquileno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo e ORa4; e tl é O ou 1.

55. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter Fórmula III: <formula>formula see original document page 233</formula>

56. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula IV: <formula>formula see original document page 233</formula>

57. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: -3-metil-9-pentil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4] triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -9-butil-3-metil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4] triazolo [4,3-a]purin-5-ona; -9-pentil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -9-butil-7-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-bromo-3-metil-9-butil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-cloro-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; e 7-cloro-3-metil-9-butil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

58. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: -7-bromo-3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(metil-sulfinil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(metil-sulfonil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-hidróxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-bromo-9-butil-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona; -7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5- ona; -7-bromo-9-butil-3-(metóximetil)-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-fenil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-piridin-3-il-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a]purin-5 -ona; -7-bromo-9-pentü-3-piridin-4-il-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-piridin-2-il-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(l,3-tiazol-2-ü)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-propil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-bromo-3-[(dimetilamino)metil]-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo [4,3-a]purin-5-ona; -3-metil-9-pentil-7-(l,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a]purin-5 -ona; -3-metil-7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-metil-9-pentil-7-fenil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -3-metil-9-pentil-7-piridin-4-il-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-ciclopropil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-metil-7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-metil-9-pentil-7-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3 -metil-9-pentil-7-( 1H-1,2,4-triazol-l-il)-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-ciclobutil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(4-metóxifenil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-6,9-dihidro-5H- [ ,2,4]triazolo [4,3 -a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(4-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(3-bromobenzil)-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(3-pirimidin-5-ilbenzil)-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H- 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-pirazin-2-il-6,9-dihidro-5H- 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-ciclopropil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(2-feniletil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(trifluorometil)-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a]purin-5 -ona; -7-bromo-9-pentil-3-(piridina-4-ilmetil)-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(2-piridina-3-iletil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(l-fenilciclopropil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(3-fluoropiridin-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(3-fluorobenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(3-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(l ,3-oxazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-isoxazol-3-il-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(3-piridin-4-ilbenzil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(2-metóxibenzil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -l-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-3-il)ciclopropano carboxamida; ácido l-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4] triazolo[4,3-a]purin-3-il)ciclopropano carboxílico; -7-bromo-9-pentil-3-[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - [(3 -oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6- il)metil])-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-Benzil-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -7-bromo-3-etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-5-ona; -6-bromo-4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[ 1,5-a]purin-8-ona; ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4] triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanóico; -7-bromo-3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; N-benzil-3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanamida; -7-bromo-3-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona; -3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2- d] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)-N-metilpropanamida; -3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-3-il)-N-(2-feniletil)propanamida; -3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- a]purin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)propanamida; -3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-bromo-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-tienilmetil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 -(2- {3 - [4-(trifluorometil)benzil] -1,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [ l,2,4]triazolo [4,3 - a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(4-fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3- {2-[3-(4-metóxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5- iljetil} -6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(piridina-4-ilmetil)-l,2,4-oxadiazol- -5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 -(2- { 3 - [3 -(trifluorometil)benzil] -1,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [ l,2,4]triazolo [4,3 - a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(2- {3-[2-(trifluorometil)benzil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [ 1,2,4]triazolo [4,3 - a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(piridina-3-ilmetil)-l,2,4-oxadiazol- -5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-feniletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil}-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(3 -fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona -7-bromo-3-{2-[3-(4-clorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-cloro-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(2-fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(2-metóxibenzil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- -9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [l,2,4]triazolo [4,3 -a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-3 - [2-(3 -etil-1,2,4-oxadiazol-5 -il)etil] -9-pentil-6,9- dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(3 -metóxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} - -9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [l,2,4]triazolo [4,3 -a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(3 -metilberml)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(2,4-difluorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [l,2,4]triazolo [4,3 - a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(3,5 -difluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo [3,2-d] [l,2,4]triazolo [4,3 - a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 - { 2- [3 -(3 -tienilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(l-fenilciclopropil)-l,2,4-oxadiazol- -5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-piirolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3- (2-[3-(piridina-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol- -5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-[(2R)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-7-bromo-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(2-{3-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}etil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(2-metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-(2-{3-[hidróxi(fenil)metil]-l,2,4-oxadiazol-5- il}etil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(2,5-difluorobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(pirimidin-5-ilmetil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]etil} -6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-butil-3 - { 2- [3 -(2-fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]etil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-9-pentil-7- (trifluorometil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-[2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-ciclopropil-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-metil-9-pentil-7-[l-(trifluorometil)ciclopropil]-6,9-dihidro- 5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-(2,2-difluorociclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-(l-hidróxiciclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-6,9- dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-[2-(5-benzil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-7-bromo-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; N-[(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)metil]benzamida; N-[(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)metil]acetamida; -3-( 1 -benzoilpiperidin-4-il)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3 - [3 -(3 -benzil-1,2,4-oxadiazol-5 -il)propil]-7-bromo-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -2-bromo-4-pentil-l,4-dihidro-9H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]purin-9- ona; -3-metil-9-pentil-7-(l ,3-tiazol-4-il)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 - [2-(3 -pirazin-2-il-1,2,4-oxadiazol-5 - il)etil]-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona trifluoroacetato de; trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-3-il-1,2,4- oxadiazol-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-2-il-l,2,4- oxadiazol-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; trifluoroacetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-4-il-l,2,4- oxadiazol-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-(l,3-benzodioxol-5-ilmetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; e -7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-5-il-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

59. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: -7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propil]- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5- il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 - [2-(3 -piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol- 5 - il)etil] -6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4] triazolo [4,3 -a]purin-5 -ona; -7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]- 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-(l,3-benzodioxol-5-ilmetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-5-il-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 - [3 -(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil] - 6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-3-il-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-4-il-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-pirazin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-{3-[3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3 - { 3 - [3 -(3 -tienil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]propil}-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-(3 - {3-[3-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}propil)-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 3 - [3 -(4-metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -iljpropil} - -9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3- { 3 - [3 -(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil} - -9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-pirimidin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5- il)propil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 3 - [3-(2-metóxifenil)~ 1,2,4-oxadiazol-5 -il]propil} - -9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 1877-bromo-3 - { 3 - [3 -(3 -metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 3 - [3 -(4-etinilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - {3 - [3 -(1 H-indol-5 -il)-1,2,4-oxadiazol-5 -il]propil} - 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - {3 - [3-( 1 H-indol-3 -il)-1,2,4-oxadiazol-5 -iljpropil} - 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 3 - [3 -(6-metóxipiridin-3 -il)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3 - { 3 - [3 -(4-aminopirimidin-5 -il)-1,2,4-oxadiazol-5 -il]propil} - 7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -3 - [3 -(4-hidróxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il]propil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-3-[3-(2-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]propil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -3 - [3 -(3 -hidróxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il]propil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(4-hidróxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} - 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin -5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(2-hidróxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(3-hidróxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}- 9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)propil]-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)propil]-6,9- dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-3-[4-(5-fluoro-2-hidróxifenil)-1 H-pirazol-1- il]propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-2-[5-(4-metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[lJ2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-2-[5-(4-hidróxifenil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -2- [5 -(3 -metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-2-[5-(3-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -2- [5 -(2-metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -2- [5 -(2-hidróxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] etil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -2- [5 -(2-cloro-4-metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 - il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-2-[5-(2-cloro-4-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-4-il-l,2,4-oxadiazol-3- il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-3-il-l,2,4-oxadiazol-3- il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-2-il-1,2,4-oxadiazol-3- il)etil]-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purín-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(4-metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(3-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(2-metóxifenil)-!,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(4-hidróxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] etil} -9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(3-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{2-[3-(2-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 1897-bromo-3-{2-[3-(2-cloro-4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol- -5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 - { 2- [3 -(2-cloro-hidróxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -3-[2-(5-benzil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-7-bromo-9-pentil-6,9 dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a]purin-5 -ona; -7-bromo-3-{3-[3-(2-cloro-4-metóxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-{3-[3-(2-cloro-4-hidróxifenil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]-4-metóxibenzamida; 20 N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]benzamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]isonicotinamida; -7-bromo-9-pentil-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)etil]-6,9-dihidro- 5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]nicotinamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]piridina-2- carboxamida; -3-amino-N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]isonicotinamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]-2-metilisonicotinamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]-N'-fenilurea; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]-4-hidróxibenzamida; -3-metil-7-(pentafluoroetil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3-metil-9-(4,4,4-trifluorobutil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-3 -metil-9-(5,5,5 -trifluoropentil)-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; -7-bromo-9-(4-fluorobutil)-3-metil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; e -7-bromo-9-(4-fluoropentil)-3-metil-6,9-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

60. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 59 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

61. Uso do composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 247</formula> ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: uma linha pontilhada indica uma ligação opcional; X é N5 CR3a, CR4aR5a ou NR6a; Y é N5CR3b5CR4bRsb ou NR6b; L é -(Q.6 alquileno)-(Q1)m-(C1.6 alquileno)p-(Q2)q-(Ci.6 alquileno)r opcionalmente substituído por I5 2, 3, 4 ou 5 Rli5 em que se m e q são ambos 1, então, ρ é 1; R1 é H, Ci_io alquila, C2.ι o alquenila, C2-io alquinila ou Cy, em que as referidas Cmo alquila, C2-io alquenila ou C2.χ0 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rl2; 2 A Ri é halo, ciano, Ci haloalquila Z5 SR ou uma porção tendo a fórmula: -Ξ=— R2a R3a e R3b são independentemente selecionados de H5 halo, Ci.6 alquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, C^6 haloalquila, Ci.6 hidróxialquila, Ci_6 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd5 C(O)ORa5 OC(O)Rb5 OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd, em que as referidas Ci-6 alquila, C2.6 alquenila e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, CN5 NO2, halo, ORa, SRa5 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd5 NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd; R5 Rw, R e Rdd são independentemente selecionados de H, halo, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, Ci.6 hidróxialquila, C^ cianoalquila, Cy25 CN5 NO2, ORal5 SRal5 C(O)Rbl5 C(O)NRclRdl5 C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRclRdl5 NRclRdl5 NRclC(O)Rbl5 NRclC(O)NRclRdl5 NRclC(O)ORal5 S(O)Rbl5 S(O)NRclRdl5 S(O)2Rbl5 NRclS(O)2Rbl e S(0)2NRclRdl, em que as referidas C,.6 alquila, C2.6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, CN, N02, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRclRd1, NRclRdl, NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRd1; Roa e R são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cu6 haloalquila, Cy2, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRd1, em que as referidas Ci_6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, CN, N02, ORal, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRclRd1, NRclRdl, NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORa1, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl e S(O)2NRclRd1; Rli e Rl2 são independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, Ci_6 haloalquila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; R2a é H, Ci-6 alquila, C2_6 alquenila, C2-io alquinila, Ci_6 haloalquila, C1^ hidróxialquila, Cu6 cianoalquila, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6 ou C(O)ORa6; Cy é arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cm alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3;1 2 Cy1 e Cyz são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rm, OC(O)NRc4Rd4, NR^R*, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e Cy, em que as referidas Ci_4 alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rm, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rm, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e Cy3; Cyj e Cy4 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, C^4 alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa6, SR"6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6; Z é arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cm alquila, C2_4 alquenila, C2.4 alquinila, Ci_4 haloalquila, CN, NO2, ORa6, SR36, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 e S(O)2NRc6Rd6; Ra é H ou Ci_4 alquila; Q1 e Q2 são independentemente selecionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 e SO2NH; Ra e Ral são independentemente selecionados de H, Cj.g alquila, Cu6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila e Cy2, em que as referidas Ci_6 alquila, Cw haloalquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionado de halo, Cw alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, Cw hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy2, CN, NO2, OR35, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; R , R , Ra4, Ra3 e Rab são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Cw haloalquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Cw alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, ciano, amino, halo, C 1.6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rd e Rdi são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, Cw haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Cw alquila, Cw haloalquila, C2_6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, Cw alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cw haloalquila, Cw hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy25 CN, NO2, OR35, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; RDZ, Rw, Rd4, Rm e R ' são independentemente selecionados de H, Cw alquila, Cw haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Cw alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OHj ciano, amino, halo, Cw alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Ci_6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Cw alquila, Cw haloalquila, C2_6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cw alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cw haloalquila, Cw hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRd5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; ou R0 e Rd, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C,_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cw haloalquila, Cw hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORc5, SRc5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; Rci e R01 são independentemente selecionados de H, Cw alquila, Cw haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e Cy2, em que as referidas Cw alquila, Cn6 haloalquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cw alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cw haloalquila, Cw hidróxialquila, Cw cianoalquila, Cy, CN, NO2, ORa5, SRd5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; ou Rcl e Rdl, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, C].6 hidróxialquila, Ci_6 cianoalquila, Cy, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; Rcz e Raz são independentemente selecionados de H, Cj_6 alquila, Cu6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas C1^ alquila, Cu6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci.6 alquila, Ci.6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc2 e Rd2, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; R" e Raj são independentemente selecionados de H, Ci_g alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas C1^ alquila, Cu6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, C1^ alquila, Cu6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc3 e Rd3, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; R e R04 são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas Cw alquila, Cw haloalquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci.6 alquila, Cw haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc4 e Rd4, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; Rc5 e Rd5 são independentemente selecionados de H, Ci.6 alquila, C^ haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas Cw alquila, Cw haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Cw alquila, Cw haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc5 e Rd5, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; e Rco e Rao são independentemente selecionados de H, Cj.β alquila, Cw haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que as referidas Cw alquila, Cw haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídas por OH, amino, halo, Ci_6 alquila, Ci.6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc6 e Rd6, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos; e m, p, q e r são independentemente selecionados de O e 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença sendo dislipidemia, lipodistrofia associada à terapia anti-retroviral (HAART) altamente ativa, resistência à insulina, diabetes, síndrome metabólica, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, derrame, obesidade, índice de massa corporal elevado (BMI), circunferência elevada da cintura, doença do fígado gorduroso não alcoólico, esteatose hepatica ou hipertensão em um paciente.