ES2908252T3 - Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de ALK-2 - Google Patents

Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de ALK-2 Download PDF

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Sylvie Teixeira-Fouchard
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, **(Ver fórmula)** donde A representa **(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** ; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo; X es N o -CH; R4 representa hidrógeno o amino; Y es N o -CR5; R5 es hidrógeno o flúor; Z es N o -CR9; n es 0, 1 o 2; W es -C(=O)- o -S(O)2-; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, alquilo C1-6, (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6), (alcoxi C1-4)(alquilo C1-6), hidroxialquilo C1-6; R9 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; y R10 representa hidrógeno o halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de ALK-2
Campo de la invención
Antecedentes de la invención
ALK-2, que también se conoce como receptor de activina A, de tipo I (ACVR1) o como receptor de proteína cinasas de serina y treonina R1 (SKR1) es una proteína cinasa que, en los seres humanos, está codificada por el gen ACVR1.
ALK-2 es un receptor de BMP de tipo I que se expresa de forma generalizada. Comprende un dominio de unión al ligando extracelular y un dominio de serina/treonina cinasa intracelular regulado, ambos necesarios para la transducción de señales.
Las proteínas morfogénicas óseas (BMP) son factores de crecimiento multifuncionales que constituyen miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante p (TGFp). La señalización de BMP desempeña una función en el desarrollo del corazón, las neuronas y los cartílagos, así como también en la formación ósea posnatal. Las BMP inducen de forma ectópica la formación ósea endocondral y desempeñan una función fundamental en la morfogénesis esquelética y de las articulaciones (Urist, Science 110:893-899 (1965); Olsen et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191-220 (2000); Kronenberg, Nature 423:332-336 (2003); Thomas et al, Nat. Genet. 12:315-317 (1996); Thomas et al, Nat. Genet. 17:58-64 (1997); Polinkowsky et al, Nat. Genet. 17:18-19 (1997); Storm et al., Nature 368:639-643 (1994); y Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267-280 (1989)).
La señalización de BMP se controla en muchos niveles, que incluyen antagonistas extracelulares tales como la nogina (Massague, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1:169-178 (2000)). Se ha sugerido que la activación prematura o indeseada de las vías de señalización fundamentales para el desarrollo normal puede desencadenar procesos patológicos tales como espondiloartropatías. También se han descrito los efectos de la señalización de BMP sobre el inicio y la evolución de la artritis mediante la transferencia génica de nogina (Lories et al, J. Clin. Invest., 115, 1571 -1579 (2005)). Las funciones fisiológicas de las BMP y de la señalización de los receptores de BMP en la formación ósea normal, incluido el desarrollo esquelético y de los miembros, han sido estudiadas y revisadas en Zhao, Genetics 35:43-56 (2003).
Los experimentos con antagonistas de BMP demuestran que la regulación de las proteínas de señalización de BMP es crucial para la formación ósea in vivo (Devlin et al., Endocrinology 144:1972-1978 (2003) y Wu et al., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).
La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es un trastorno genético discapacitante y raro caracterizado por malformaciones congénitas de los dedos gordos de los pies y por una osificación endocondral heterotópica progresiva en patrones anatómicos predecibles. Se ha observado una expresión ectópica de BMP4 en pacientes con FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339-343 (1997) y Xu et al, Clin. Genet. 58:291-298 (2000)). Se ha demostrado que pacientes con FOP presentan mutaciones activantes en ALK-2 (Shore et al., Nat. Genet., 38(5):525-7 (2006)).
Se ha establecido que una señalización excesiva de BMP conduce a una serie de afecciones descritas anteriormente. Los documentos WO2008033408 y WO2009114180 describen inhibidores de la vía de señalización de BMP. A pesar de ello, sigue existiendo una necesidad constante de encontrar vías alternativas mediante las cuales se pueda regular la señalización de BMP.
Tal necesidad se puede satisfacer diseñando inhibidores selectivos de ALK-2.
Se describen anticuerpos específicos contra ALK-2, por ejemplo, en los documentos WO1994011502 y WO2008030611. Se describen proteínas osteogénicas que se unen a ALK-2 en los documentos WO2012023113 y WO2012077031.
El documento WO2007123896 describe un método para tratar una patología asociada con la osificación heterotópica administrando ARNip específico contra un ácido nucleico que codifica un ALK-2 mutado.
Compendio de la invención
Sigue siendo necesario desarrollar nuevos inhibidores de ALK-2 que sean buenos candidatos a fármacos. Tales candidatos tendrían aplicaciones, entre otros, en el tratamiento de la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), osificación heterotópica no hereditaria (OH), anemia de enfermedad crónica (AEC), osteoporosis o hipertensión arterial pulmonar.
La invención proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas de estos y combinaciones de estos, donde los compuestos son inhibidores de ALK-2. La invención proporciona además métodos para tratar, prevenir o mejorar la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), osificación heterotópica no hereditaria (OH), anemia de enfermedad crónica (AEC), osteoporosis o hipertensión arterial pulmonar que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de ALK-2.
En la presente se describen diversas realizaciones de la invención.
En determinados aspectos, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000003_0001
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1), y uno o más agentes terapéuticamente activos.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad del receptor ALK-2 en un sujeto, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) tal como se define en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para tratar un trastorno o enfermedad que se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) tal como se define en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de 5-(1l-isopropil-6'-oxo-1l,6l-dihidro-[3,3l-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada cristalina.
La Fig. 2 muestra el análisis termogravimétrico (ATG) de 5-(1 ’-isopropil-6’-oxo-1 ’,6’-dihidro-[3,3’-bipiridin]-5-il)-1 -metilindolin-2-ona monohidratada cristalina.
La Fig. 3 muestra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) de 5-(1 ’-isopropil-6’-oxo-1 ’,6’-dihidro-[3,3’-bipiridin]-5-il)-1 -metilindolin-2-ona monohidratada cristalina.
La Fig. 4 muestra la influencia de 5-(1 ’-isopropil-6’-oxo-1 ’,6’-dihidro-[3,3’-bipiridin]-5-il)-1 -metilindolin-2-ona sobre la concentración de hepcidina en suero en ratas.
Las Figs. 5 y 6 muestran la influencia de 5-(1 '-isopropil-6'-oxo-1 ',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1 -metilindolin-2-ona sobre la anemia inducida por la inflamación en ratones.
La Fig. 7 muestra la influencia de 5-(1 '-isopropil-6'-oxo-1 ',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1 -metilindolin-2-ona sobre el volumen óseo heterotópico en ratas.
La Fig. 8 muestra la influencia de 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona (a la que se hace referencia como «compuesto») sobre el volumen óseo heterotópico en ratones transgénicos para ALK-2.
Descripción detallada de la invención
En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000004_0001
R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo;
X es N o —CH;
R4 representa hidrógeno o amino;
Y es N o —CR5;
R5 es hidrógeno o flúor;
Z es N o -CR9;
n es 0, 1 o 2;
W es -C(=O)- o —S(O)2-;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C1-4;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-8, (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6), (alcoxi C1-4)(alquiloC1-6), hidroxialquilo C1-6; R9 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; y
R10 representa hidrógeno o halógeno.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión «compuestos de la presente invención» o «compuestos de la invención» se refiere a compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) y sales farmacéuticamente aceptables de estos, así como a todos los estereoisómeros (que incluyen diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (que incluyen sustituciones con deuterio), así como restos formados inherentemente.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alquilo C1-8» se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. La expresión «alcoxi C1-6» se debe interpretar de forma correspondiente. Los ejemplos de alquilo C1-6 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1, 1 -dimetiletilo (í-butilo).
Tal como se utiliza en la presente, el término «alquileno» se refiere a un grupo alquilo divalente, donde el grupo alquilo puede ser «alquilo C1-6» tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquileno incluyen, sin carácter limitante, etileno y propileno.
Tal como se utiliza en la presiente, la expresión «hidroxialquilo C1-6» se refiere a un radical de fórmula —Ra-OH, donde Ra es alquilo C1-6 tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «cicloalquilo C3-6» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados de 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alcoxi C1-6» se refiere a un radical de fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo C1-6 tal como se ha definido de forma general anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C1-6 incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «(alcoxi C1-4)(alquilo C1-6)» se refiere a un radical de fórmula —Rb-O-Ra donde Ra es un radical alquilo C1-4 y Rb es un radical alquilo C1-6 tal como se ha definido anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Los ejemplos de (alcoxi C1-4)(alquilo C1-6) incluyen, sin carácter limitante, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, 1-etoxipropilo y 2-metoxibutilo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «(cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6)» se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a seis átomos de carbono y que está saturado y unido al resto de la molécula mediante un radical alquilo C1-6 tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6) incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilpropilo.
«Halógeno» o «halo» se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
Tal como se utiliza en la presente, un «anillo de 3 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo» se refiere a un carbociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros o un heterociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Los ejemplos de un carbociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Un heterociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros incluye, sin carácter limitante, tetrahidropirano.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «halógeno-alquilo C1-6» o «haloalquilo C1-6» se refiere a un radical alquilo C1-6, tal como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de halógeno-alquilo C1-6 incluyen, sin carácter limitante, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1-bromometil-2-bromoetilo.
Tal como se utiliza en la presente, el término «ALK-2» se refiere a un receptor de activina A, de tipo I (ACVRI), que también se conoce como ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; receptor de activina de tipo I; cinasa similar al receptor de activina de tipo 2; receptor de proteína cinasa de serina/treonina R1; receptor de la superfamilia de TGF-B de tipo I; ACTRI; TSRI; receptor de activina A de tipo II similar a cinasa 2; receptor de activina de tipo 1; hidroxialquil-proteína cinasa; ACTR-I; TSR-I.
En la presente se describen diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, tal como se ha descrito anteriormente. Una variante particular de esta realización es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
A representa
Figure imgf000006_0001
R2 y R3 representan alquilo C1-6 ;
X es -CH;
R4 representa hidrógeno;
Y es —CR5;
R5 es hidrógeno;
Z es -CR9;
n es 0;
W es —C(=O)-;
R6 y R7 representan hidrógeno;
R8 representa alquilo C1-6, (cicloalquil C3-6)(alquiloCi-6) o (alcoxi Ci-4)(alquilo C1-6);
R9 representa hidrógeno; y
R10 representa hidrógeno.
Realización 2. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el grupo A es un grupo 5-ilindolin-2-ona.
Realización 3. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el grupo A es un grupo 6-ilindolin-2-ona.
Realización 4. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el grupo A es un grupo 5-ilpirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona.
Realización 5. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el grupo A es un grupo 6-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
Realización 6. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el grupo A es un grupo 6-il-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona.
Realización 7. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el grupo A es un grupo 7-il-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona.
Realización 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R1 es hidrógeno.
Realización 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 , especialmente cada uno es hidrógeno.
Realización 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3 son ambos metilo.
Realización 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo.
Realización 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 es hidrógeno.
Realización 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -CH.
Realización 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde X es N.
Realización 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es -CH.
Realización 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es —-CF.
Realización 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es N
Realización 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es -CH.
Realización 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es N.
Realización 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 0.
Realización 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 1.
Realización 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 2.
Realización 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es —-C(=O)-.
Realización 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es —-S(O)2-.
Realización 25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o flúor. Realización 26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R8 es hidrógeno o alquilo C1-6.
Realización 27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R8 es metilo o, en particular, 2-metilpropilo, ciclobutilmetilo o 3-metoxipropilo.
Realización 28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R9 es hidrógeno.
Realización 29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R10 es hidrógeno.
Realización 30. Un compuesto de fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000008_0001
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 12 y 25 a 29, y
R5 es hidrógeno o flúor.
Realización 31. Un compuesto de fórmula (Ia-1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000008_0002
donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 11 y 25 a 27; en particular R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es metilo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R8 es alquilo C1-6, (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6), (alcoxi C1-4)(alquilo C1-6), más particularmente 2-metilpropilo (= isobutilo), 3-metoxipropilo o ciclobutilmetilo.
Realización 32. Un compuesto de fórmula (Ia-1) de acuerdo con la realización 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R1 es hidrógeno.
Realización 33. Un compuesto de fórmula (Ia-1) de acuerdo con la realización 31 o 32, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. Realización 34. Un compuesto de fórmula (Ia-1) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 31 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R6 y R7 representan ambos hidrógeno.
Realización 35. Un compuesto de fórmula (Ia-1) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 31 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C6.
Realización 36. Un compuesto de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000009_0001
29, y
R5 es hidrógeno o flúor.
Realización 37. Un compuesto de fórmula (Ib-1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000009_0002
Realización 38. Un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 12 y 25 a 29, y
R5 es hidrógeno o flúor.
Realización 39. Un compuesto de fórmula (Ic-1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000010_0001
donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 11 y 25 a 27. Realización 40. Un compuesto de fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000010_0002
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 12 y 25 a 29.
Realización 41. Un compuesto de fórmula (Id-1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000011_0001
donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 11 y 25 a 27. Realización 42. Un compuesto de fórmula (Ie)
Figure imgf000011_0002
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 son como se definen en cualquiera de las realizaciones precedentes 8 a 12 y 25 a 29, y
R5 es hidrógeno o flúor.
Realización 43. Un compuesto de fórmula (Ie-1)
Figure imgf000011_0003
Realización 44. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se selecciona entre -(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona (compuesto A);
-(1'-isopropil-5'-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(5-(1-isopropil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona;
-metil-5-(6'-oxo-1'-(pentan-3-il)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
-(5'-etil-1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-cidobutil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-(sec-butil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-cidopentil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-cidopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-(cidobutilmetil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-metil-5-(6'-oxo-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)indolin-2-ona;
-(1'-(2-etilbutil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-isobutil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-(1'-(metoximetil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-metil-5-(6'-oxo-1'-(3,3,3-trifluoropropil)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
-(1'-isopentil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-metil-5-(6'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
-metil-5-(1'-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
-etil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
-isopropil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
-etil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
,3-difluoro-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
-isobutil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona (compuesto B);
- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-propilindolin-2-ona;
- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona; - (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-(2-metoxietil)indolin-2-ona;
-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-(3-metoxipropil)indolin-2-ona (compuesto C); - (1-isopropN-6-oxo-1',6-dihidn>[3,3-bipmdm]-5-N)-1,3,3-trimetiMH-pimdo[2,3-b]piridm-2(3H)-ona; - (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-3,3-dimetilindolin-2-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-3-metilindolin-2-ona;
5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)indolin-2-ona;
5- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,7-dimetilindolin-2-ona;
7- fluoro-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metil-3,4-dihidro-1,8-nafti ridin-2(1H)-ona;
1-(cidobutilmetil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona (compuesto D);
7- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona;
1-(2-etilbutil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona;
5-(2-amino-1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(5-amino-6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-(2-hidroxietil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-(3-hidroxipropil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona y
1-isopropil-5'-(1-metil-2,2-dioxido-1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-5-il)-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona;
5'-(1-etil-2,2-dioxido-1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-5-il)-1-isopropil-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona;
5'-(1-isobutil-2,2-dioxido-1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-5-il)-1-isopropil-[3,3'-bipi ridin]-6(1H)-ona;
5'-(1-(ciclobutilmetil)-2,2-dioxido-1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-5-il)-1-isopropil-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona; y
5-(4-fluoro-1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona.
Realización 45. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (R)-5-(1'-(sec-butil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona.
Realización 46. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es (S)-5-(1'-(sec-butil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona.
Realización 47. Un compuesto de fórmula (I), que es 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona.
Realización 48. Un compuesto de fórmula (I), que es 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Realización 49. Un compuesto de fórmula (I), que es 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona en forma monohidratada.
Realización 50. Una forma cristalina de 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada.
Realización 51. El Compuesto B tal como se menciona en la Realización 44 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 52. El Compuesto C tal como se menciona en la Realización 44 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 53. El Compuesto D tal como se menciona en la Realización 44 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 54. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 53 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Realización 55. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Realización 56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es el Compuesto B tal como se menciona en la Realización 44 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 57. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es el Compuesto C tal como se menciona en la Realización 44 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 58. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es el Compuesto D tal como se menciona en la Realización 44 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 59. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 53 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 60. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 61. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es el Compuesto B tal como se menciona en la Realización 44, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 62. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es el Compuesto C tal como se menciona en la Realización 44, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 63. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es el Compuesto D tal como se menciona en la Realización 44, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 64. Un método para inhibir la actividad de ALK-2 en un sujeto, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 65. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 53, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva u osteoporosis.
Realización 66. Un método para tratar un trastorno o enfermedad que se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 67. Un método para tratar un trastorno o enfermedad que se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 54 a 58.
Realización 68. Un método para tratar la anemia de enfermedad crónica que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los siguientes compuestos: el compuesto 5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona; el Compuesto B tal como se menciona en la Realización 44; el Compuesto C tal como se menciona en la Realización 44; o el Compuesto D tal como se menciona en la Realización 44; o, en el caso de cada uno de los cuatro compuestos que se acaban de mencionar, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Realización 69. Un método para tratar la osificación heterotópica que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los siguientes compuestos: el compuesto 5-(5-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona; el Compuesto B tal como se menciona en la Realización 44; el Compuesto C tal como se menciona en la Realización 44; o el Compuesto D tal como se menciona en la Realización 44; o, en el caso de cada uno de los cuatro compuestos que se acaban de mencionar, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Realización 70. Un método para tratar la fibrodisplasia osificante progresiva que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los siguientes compuestos: el compuesto 5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona; el Compuesto B tal como se menciona en la Realización 44; el Compuesto C tal como se menciona en la Realización 44; o el Compuesto D tal como se menciona en la Realización 44; o, en el caso de cada uno de los cuatro compuestos que se acaban de mencionar, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Realización 71. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 51 o 52, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva u osteoporosis.
Realización 72. El compuesto 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para su uso en el tratamiento de la anemia de enfermedad crónica. Realización 73. El compuesto 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para su uso en el tratamiento de la osificación heterotópica.
Realización 74. El compuesto 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para su uso en el tratamiento de la fibrodisplasia osificante progresiva. Realización 75. El compuesto 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para su uso en el tratamiento de la osteoporosis.
Realización 76. Un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000015_0001
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4 ;
R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6; R4 representa hidrógeno o amino;
R5 es hidrógeno o flúor;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o flúor;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-8;
R9 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 ; y
R10 representa hidrógeno o halógeno.
Realización 77. Un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000016_0001
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4 ;
R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6; R4 representa hidrógeno;
R5 es hidrógeno o flúor;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o flúor;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-8;
R9 representa hidrógeno o halógeno; y
R10 representa hidrógeno o halógeno.
Realización 78. Un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde
R1 es hidrógeno;
R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o metilo;
R4 representa hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o flúor;
R8 representa hidrógeno o metilo;
R9 representa hidrógeno; y
R10 representa hidrógeno.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos se pueden encontrar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros tales como racematos y mezclas de diastereómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Tal como se utilizan en la presente, los términos «sal» o «sales» se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las «sales» incluyen en particular las «sales farmacéuticamente aceptables». La expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con ácidos en virtud de la presencia de un resto básico de piridina y aminopiridina.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas de I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales especialmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clortofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En una realización, la presente invención proporciona cualquiera de entre 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona, el Compuesto B, el Compuesto C y el Compuesto D en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clortofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente formas no marcadas, así como también formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente, excepto por que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se definen en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar de los reactivos no marcados empleados con anterioridad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente el deuterio, se puede definir mediante el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como dadores y/o aceptores de puentes de hidrógeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
La expresión «portador farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de estos, tal como serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs.
12891329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejora los síntomas, alivia afecciones, retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad o previene una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por ALK-2 o (ii) asociado con la actividad de ALK-2 o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anómala) de ALK-2; o (2) reducir o inhibir la actividad de ALK-2; o (3) reducir o inhibir la expresión de ALK-2. En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de ALK-2; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de ALK-2.
Tal como se utiliza en la presente, el término «sujeto» se refiere a un animal. Normalmente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en la presente, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en la presente, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en la presente, un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida de un tratamiento de este tipo.
Tal como se utiliza en la presente, se debe interpretar que el término «un», «uno/a», «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o el lenguaje ilustrativo (por ejemplo, «tal/es como») proporcionado en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención que por lo demás se reivindica.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención, puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como racematos, isómeros ópticos (enantiómeros), diastereómeros, isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros o mezclas de estos.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de estos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear de este modo un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver por cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos intrínsecamente o mediante diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida el agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término «hidrato» se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
En una realización, la invención se refiere a 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona en forma monohidratada.
Los compuestos de la presente invención, incluidas las sales, hidratos y solvatos de estos, pueden formar polimorfos intrínsecamente o mediante diseño.
En una realización, la invención se refiere a 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona en forma cristalina.
En una realización de la invención, se proporciona 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada cristalina en forma sustancialmente pura.
Tal como se utiliza en la presente, «sustancialmente pura», cuando se utiliza para referirse a 5-(1'-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada cristalina, significa que tiene una pureza superior a un 90 % en peso, que incluye superior a un 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y 99 % en peso, y que también incluye igual a aproximadamente un 100 % en peso de 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona, en función del peso del compuesto.
La presencia de impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento se puede determinar mediante técnicas analíticas conocidas en la materia tales como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopía de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas o espectroscopía infrarroja.
En un aspecto más centrado, la invención se refiere a una forma cristalina de 5-(1'-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1 -metilindolin-2-ona monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos uno, dos o tres picos que tienen valores del ángulo de refracción 2 theta (0) seleccionados entre 9,5, 11,7, 14,8 y 16,0 cuando se miden utilizando radiación Ka de Cu, más particularmente cuando dichos valores son más o menos 0,2° 20.
En una realización, la invención se refiere a una forma cristalina de 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con un pico en un valor del ángulo de refracción 20 de 9,5 cuando se mide utilizando radiación Ka de Cu, más particularmente cuando dicho valor es más o menos 0,2° 20.
En una realización, la invención se refiere a una forma cristalina de 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con un pico en un valor del ángulo de refracción 20 de 11,7 cuando se mide utilizando radiación Ka de Cu, más particularmente cuando dicho valor es más o menos 0,2° 20.
En una realización, la invención se refiere a una forma cristalina de 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con un pico en un valor del ángulo de refracción 20 de 14,8 cuando se mide utilizando radiación Ka de Cu, más particularmente cuando dicho valor es más o menos 0,2° 20.
En una realización, la invención se refiere a una forma cristalina de 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con un pico en un valor del ángulo de refracción 20 de 16,0 cuando se mide utilizando radiación Ka de Cu, más particularmente cuando dicho valor es más o menos 0,2° 20.
En una realización, la invención se refiere a una forma cristalina de 5-(1-isopropil-6-oxo-1',6-dihidro-[3,3-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1 cuando se mide utilizando radiación Ka de Cu. Para consultar los detalles, remítase al Ejemplo 1.
La expresión «sustancialmente igual» con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X significa que se tiene en cuenta la variabilidad habitual en la intensidad y la posición de los picos. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) presentarán cierta variabilidad entre diferentes aparatos, habitualmente de hasta 0,2°. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos presentarán variabilidad entre diferentes aparatos, así como también variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y se deben interpretar únicamente como medidas cualitativas.
Un experto en la técnica también apreciará que un patrón de difracción de rayos X se puede obtener con un error de medición que depende de las condiciones de medición empleadas. En particular, existe constancia de que por lo general las intensidades en un patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas. Se debe entender además que las intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las condiciones experimentales y, por consiguiente, el orden exacto de la intensidad no se debe tener en cuenta. De forma adicional, un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos X convencional es habitualmente de aproximadamente un 5 % o inferior y se debe tener en cuenta que tal grado de error de medición pertenece a los ángulos de difracción mencionados anteriormente. Como consecuencia, se debe entender que las formas cristalinas de la presente invención no se limitan a la forma cristalina que proporciona un patrón de difracción de rayos X completamente idéntico al patrón de difracción de rayos X representado en la Figura 1 adjunta divulgada en la presente. Cualesquiera formas cristalinas que proporcionen patrones de difracción de rayos X sustancialmente idénticos a los divulgados en la Figura 1 adjunta se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La capacidad para discernir identidades sustanciales de los patrones de difracción de rayos X se encuentra dentro de las competencias de un experto en la técnica.
Habitualmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas proporcionados más adelante.
Ċ
Figure imgf000022_0001
Los pasos del proceso se describen a continuación con más detalles: Paso a-1): Un compuesto de fórmula (III) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso b-1): Un compuesto de fórmula (II) donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (V) donde R4 e Y son como se definen en la fórmula (I) en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso c-1): Un compuesto de fórmula (I) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (VII) donde A es como se define en la fórmula (I) en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo. El compuesto de fórmula (VII) donde A es como se define en la fórmula (I) se puede preparar a partir del compuesto A-Br correspondiente en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso c'-1): Un compuesto de fórmula (II') donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) y donde R puede ser hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alquileno se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso d-1): Un compuesto de fórmula (I) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II') donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) y donde R puede ser hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alquileno con A-Br donde A es como se define en la fórmula (I) en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo.
Figure imgf000024_0001
Esquema 2
Los pasos del proceso se describen a continuación con más detalles:
Paso a-2): Un compuesto de fórmula (III) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso b-2): Un compuesto de fórmula (I) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (VI) donde R4, A e Y son como se definen en la fórmula (I) en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCh(dppf), en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso c-2): Un compuesto de fórmula (VI) donde R4, A e Y son como se definen en la fórmula (I) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) donde Y y R4 son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (VII) donde A es como se define en la fórmula (I) en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, PdCl2(dppf), una base adecuada, por ejemplo, carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, DME. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la presente, en forma libre o en una forma farmacéuticamente aceptable, que comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de fórmula (II) donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (VII) donde A es como se define en la fórmula (I) para obtener un compuesto de fórmula (I);
b) recuperar el compuesto que se puede obtener de este modo de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la presente, en forma libre o en una forma farmacéuticamente aceptable, que comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de fórmula (II') donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en la fórmula (I) y donde R puede ser hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alquileno con un compuesto de fórmula (A-Br) donde A es como se define en la fórmula (I) para obtener un compuesto de fórmula (I);
b) recuperar el compuesto que se puede obtener de este modo de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la presente, en forma libre o en una forma farmacéuticamente aceptable, que comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de fórmula (III) donde R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (VI) donde R4, A e Y son como se definen en la fórmula (I) para obtener un compuesto de fórmula (I);
b) recuperar el compuesto que se puede obtener de este modo de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este
Figure imgf000025_0001
donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II') o una sal farmacéuticamente aceptable de este
Figure imgf000025_0002
donde R2, R3, R4, X e Y son como se definen en relación con un compuesto de fórmula (I) y donde R es hidrógeno, un alquilo o un grupo alquileno.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de este
Figure imgf000026_0001
donde R2, R3 y X son como se definen en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de este
Figure imgf000026_0002
donde R4, Y y A son como se definen en relación con un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II), (II'), (III) y (VI) son útiles en la preparación de compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de Fórmula (I).
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utiliza un producto intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de estos como material de partida y se realizan los pasos restantes, o en la que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos en general por los expertos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en la presente. A efectos de la presente invención, a menos que se designen de otro modo, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. Preferentemente, los portadores farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, administración rectal, administración transdérmica, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar en forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que contienen el principio activo junto con uno o más de entre:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y apetitosos. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y favorablemente se preparan supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 %, o contienen aproximadamente un 1-50 %, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para fijar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen suspensiones, soluciones acuosas, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para el suministro por aerosol o similares. Tales sistemas de suministro tópico serán adecuados en particular para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo, para el uso profiláctico en lociones, aerosoles, cremas de protección solar y similares. Por lo tanto, son especialmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, muy conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede concernir a una inhalación o una aplicación intranasal. Se pueden administrar convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades moduladoras de ALK-2, por ejemplo, como las indicadas en las pruebas in vivo e in vitro tal como se proporcionan en las siguientes secciones y, por tanto, están indicados para terapia o para uso como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de referencia.
Los compuestos de la invención presentan propiedades farmacocinéticas favorables, son atóxicos y presentan pocos efectos secundarios. En particular, los compuestos de la invención son selectivos para ALK-2 en comparación con otros receptores. Además, el fármaco candidato ideal estará en una forma estable, no higroscópica y de fácil formulación. La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos de ALK-2.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada entre: anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva, osteoporosis o hipertensión arterial pulmonar.
Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que los compuestos de la invención, al ser inhibidores selectivos de ALK-2, reducen/inhiben la señalización de BMP y la reparación de tejidos anómala asociada con esta.
Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que la elevación de la expresión de hepcidina hepática desencadenada por una inflamación (regulador clave negativo de la biodisponibilidad de hierro), como causa de la anemia de enfermedades crónicas (AEC), se puede reducir inhibiendo la señalización de BMP con inhibidores de ALK-2, lo cual provoca un incremento de los niveles de hierro en suero.
Se pretende que la «anemia de enfermedades crónicas» se refiera, por ejemplo, a la anemia asociada con afecciones inflamatorias crónicas, es decir, una enfermedad hepática crónica, colitis crónica, etc.
Por lo tanto, a modo de realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición del receptor ALK-2. En otra realización, la enfermedad se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva u osteoporosis.
Por lo tanto, a modo de realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este para la elaboración de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibición del receptor ALK-2. En otra realización, la enfermedad se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva u osteoporosis.
En una realización de la presente invención, se proporciona 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva, osteoporosis o hipertensión arterial pulmonar.
La combinación o composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg del (de los) principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg o de aproximadamente 1-50 mg o de aproximadamente 0,5-50 mg de los principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estos depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o enfermedad que se esté tratando, o su gravedad. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vivo e in vitro que utilizan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparados de estos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, por ejemplo, en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los métodos in vitro que se describen en los ejemplos 53 a 55. Se describen métodos in vivo adicionales en los ejemplos 56 a 60.
Los compuestos preferidos de la invención exhiben una eficacia en los ensayos descritos en los ejemplos 53 a 55 con un valor de CI50 inferior a 1 |jM.
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que sea terapéuticamente activo o potencie la actividad terapéutica cuando se administre a un paciente combinado con un compuesto de la invención.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (la) , (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) y al menos un agente terapéutico diferente como un preparado combinado para su uso simultáneo, separado o secuencial en una terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ALK-2. Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1). En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como los utilizados habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos posológicos diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2 donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (lb) , (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1) para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de un periodo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por ALK-2, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de un periodo de 24 horas) con un compuesto de fórmula (I) o sus subfórmulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ic), (Ic-1), (Id), (Id-1), (Ie), (Ie-1).
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención y no se deben interpretar como limitaciones de esta. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, componentes básicos, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Abreviaturas
5 Desplazamiento químico
ACN Acetonitrilo
AcOH Ácido acético
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
Boc ferf-butoxicarbonilo
Cs2CO3 Carbonato de cesio
DCE 1,2-Dicloroetano
DCM Cloruro de metileno
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetilo
DMSO-da Sulfóxido de dimetilo deuterado
eq Equivalente
Et2O Éter dietílico
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
ESI Ionización por electronebulización
HBr Ácido bromhídrico
HCl Ácido clorhídrico
h hora(s)
VE Vacío elevado
iPrOH Alcohol isopropílico
K2CO3 Carbonato de potasio
KOAc Acetato de potasio
LC-MRM Cromatografía líquida con monitorización de múltiples reacciones
Me2SO4 Sulfato de dimetilo
MeOH Metanol
MgSO4 Sulfato de magnesio
MHz Megahercios
min Minuto(s)
ml Mililitros
Pf Punto de fusión
MS Espectroscopía de masas
MO Microondas
Na2CO3 Carbonato de sodio
NaBH(OAc)3 Triacetoxiborohidruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NaOMe Metóxido de sodio
NaOtBu ferf-Butóxido de sodio
NBS N-bromosuccinimida
RMN Resonancia magnética nuclear
Pd2(dba)3 T ris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PdCl2(dppf) Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
PdCb(dppf).CH2Cl2 Complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano ppm Partes por millón
fR Factor de retraso
tR Tiempo de retención
TA Temperatura ambiente
EFS Extracción en fase sólida
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TLC Cromatografía de capa fina
UPLC Cromatografía líquida de ultra resolución
Instrumentos analíticos
UPLC-MS
Columna: Waters Acquity HSS T3, 1,8 |jm, 2,1 x 50 mm, estufa a 60 °C. Flujo: 1,0 ml/min. Gradiente: de un 5 % a un 98 % de B en 1,40 min, a continuación un 98 % de B durante 0,40 min, de un 98 % a un 5 % de B en 0,10 min, un 5 % de B durante 0,10 min; A = agua 0,05 % de ácido fórmico acetato de amonio 3,75 mM, B = acetonitrilo 0,04 % de ácido fórmico. Detección UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Intervalo del espectrómetro de masas: 100-1200 Da.
LC-MS
Columna: Waters y C8, 3,5 jm , 2,1 x 50 mm, estufa a 50 °C. Flujo: 1,0 ml/min. Gradiente: de un 10 % a un 95 % de B en 2,0 min, a continuación un 95 % de B durante 1,0 min; A = agua 0,1 % de TFA, B = acetonitrilo 0,1 % de TFA. Detección UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Intervalo del espectrómetro de masas: 100-800 Da.
Los materiales de partida y reactivos o bien se pueden adquirir de proveedores comerciales o pueden ser preparados por un experto en la técnica utilizando métodos descritos en la bibliografía química y en los siguientes ejemplos sintéticos.
Ejemplos sintéticos
Intermedios
Intermedio 1: 5-(5-bromop¡rid¡n-3-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000031_0001
Se añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (10 g, 38,6 mmol) en tolueno (250 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaH al 60 % en aceite mineral (2,315 g, 57,9 mmol) en porciones. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara y se agitó a TA durante 30 min. Se añadió sulfato de dimetilo (5,53 mL, 57,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 60 °C durante 3 h, se enfrió hasta 5 °C y se desactivó con agua (50 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (11,3 g, 36,0 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido marrón. tR = 1,03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274,2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,29 (s, 12 H) 3,13 (s, 3 H) 3,55 (s, 2 H) 6,99 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,61 (d, J=7,95 Hz, 1 H).
Método B
Una suspensión marrón de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (50 g, 193 mmol) en tolueno (1,2 L) en atmósfera de N2 se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaH al 60 % en aceite mineral (10,03 g, 251 mmol) en porciones (adición exotérmica). Se permitió que la mezcla resultante se calentara y se agitó a TA durante 30 min. Se añadió una solución de sulfato de dimetilo (0,024 L, 251 mmol) en tolueno (50 mL) gota a gota durante 15 min en la reacción y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 60 °C durante 3 h 15 min. La mezcla turbia marronosa se enfrió hasta 0-5 °C y se desactivó lentamente con agua añadida gota a gota (150 mL) con agitación enérgica. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 0,5 L) y salmuera (0,5 L). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (0,5 L). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (340 g de SiO2, heptano/EtOAc de 4:1 a 1:1) para proporcionar el producto del título (30,0 g, 110 mmol, 56,9 % de rendimiento) como un material beige. tR = 1,03 min (Up LC-MS); ESI-MS = 274,2 [M+H]+ (UPLC-MS).
Intermedio 1: 5-(5-bromop¡rid¡n-3-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000032_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se introdujeron 3,5-dibromopiridina (7 g, 29,5 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (Paso 1.1 - método A) (9,74 g, 31 mmol) y Cs2CO3 (19,26 g, 59,1 mmol) en DME (230 mL) y agua (23 mL) (relación 10:1) para obtener una suspensión marrón. Se añadió PdCh(dppf) (2,162 g, 2,95 mmol) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / EtOAc, de un 10 a un 80 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título (3,8 g, 11,91 mmol, 40,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. tR = 0,90 min (UPLC-MS); ESl-Ms = 303,0 / 305,0 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3,17 (s, 3 H) 3,63 (s, 2 H) 7,12 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 2 H) 8,33 (t, J=2,08 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=1,96 Hz, 1 H).
Método B
Se agitaron DME (750 mL) y agua (75 mL, desgasificada previamente tres veces al vacío y purgada con N2) durante 10 min en atmósfera de N2 a TA. Se añadieron 3,5-dibromopiridina (18,21 g, 77 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (Paso 1.1 - método B) (20 g, 73,2 mmol) y Cs2CO3 (47,7 g, 146 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 10 min. Se añadió el complejo PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,794 g, 2,197 mmol) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80 °C durante 4 h 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se desactivó cuidadosamente con una solución acuosa fría de NaHCO3 (1,5 L) y agua (1 L) y se agitó enérgicamente durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 0,5 L) y salmuera (0,2 L), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2 veces, 340 g de S¡O2 , heptano/EtOAc de 2:1 a 0:1) para proporcionar el producto del título (7,1 g, 23,42 mmol, 32,0 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo-naranja. tR = 0,90 min (UPLC-MS); ESI-MS = 303,1/305,1 [M+H]+ (UPLC-MS).
Intermedio A1: 1-¡soprop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Paso A1.1: 5-bromo-1-isoprop¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000032_0002
A una solución agitada de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (11,59 g, 66,6 mmol) en DME (150 mL), se añadió Cs2CO3 (28,2 g, 87 mmol) a TA seguido de 2-yodopropano (Fluka) (8,64 mL, 87 mmol). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 80 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM / MeOH, de un 0 a un 20 % de MeOH) para proporcionar el producto del título (10,0 g, 46,3 mmol, 69,5 % de rendimiento). tR = 0,73 min (UPLC-MS); ESI-MS = 216,0 / 218,0 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,30 (d, J=6,85 Hz, 6 H) 4,99 (quin, J=6,85 Hz, 1 H) 6,36 (d, J=9,66 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=9,66, 2,81 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=2,81 Hz, 1 H).
Método B
Se añadió 2-hidroxi-5-bromopiridina (308,8 g, 1,739 mol) a DME (3,9 L) con agitación mecánica en atmósfera de N2 a TA. Después de 10 min, se añadió Cs2CO3 (737 g, 2,261 mol) a la suspensión beige. Se añadió 2-yodopropano (0,226 L, 2,261 mmol) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80 °C durante 4 h (suspensión fina blanca). La reacción se enfrió hasta TA y se detuvo. La mezcla de reacción se concentró hasta un 50 % del volumen inicial a presión reducida, se desactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1,5 L) y agua (2,5 L) con agitación mecánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 4 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 2 L) y salmuera (2 L), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (7 kg de SiO2 , heptano/EtOAc) para proporcionar el producto del título (222 g, 1,027 mmol, 59,1 % de rendimiento) como un producto amarillo-beige. tR = 0,73 min (UPLC-MS); ESI-MS = 216,1/218,0 [M+H]+ (UPLC-MS).
Intermedio A1: 1-¡soprop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de 5-bromo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona (Paso A1.1 - método A) (10 g, 46,3 mmol) en dioxano (150 mL), se añadieron bis(pinacolato)diboro (14,1 g, 55,5 mmol), KOAc (6,08 g, 93 mmol) y PdCh(dppf) (3,39 g, 4,63 mmol). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 90 °C durante 2 h. Se evaporó parcialmente el disolvente a presión reducida, se hizo pasar a través de un lecho de Celite, el lecho se lavó con EtOAc y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3, se separaron ambas fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar, sin purificación adicional, el producto del título (20,69 g, 39,3 mmol, 85 % de rendimiento) como un aceite oscuro. tR = 0,98 min (UPLC-MS); ESI-MS = 264,2 [M+1]+ (UPLC-MS).
Método B
A una solución transparente amarilla agitada de 5-bromo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona (Paso A1.1 - método B) (208 g, 963 mmol) en dioxano (2,1 L) en atmósfera de N2 a TA, se añadieron sucesivamente bis(pinacolato)diboro (367 mg, 1444 mmol), el complejo PdCl2(dppf).CH2Cl2 (39,3 g, 48,1 mmol) y KOAc (189 g, 1925 mmol). La mezcla resultante se calentó y se agitó a 90 °C durante 6 h 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se desactivó con una solución acuosa de NaHCO3 (2,5 L) y agua (2 L) y se agitó a TA durante 10 min hasta que se detuvo la evolución de gas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 L) y salmuera (4 L), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. El producto crudo se filtró en primer lugar a través de un lecho de gel de sílice (200 g) y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (3 kg de S¡O2 , heptano/EtOAc) para proporcionar el producto del título (94,7 g, 324 mmol, 33,6 % de rendimiento) como un producto oleoso de color beige-marrón. tR = 0,99 min (UPLC-MS); ESI-MS = 264,2 [M+H]+ (UPLC-MS).
Intermedio A2: 1-¡soprop¡l-3-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Paso A2.1: 5-bromo-1-¡sopropil-3-metox¡p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Paso A1.1 - método A utilizando 5-bromo-3-metoxipiridin-2(1H)-ona para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 0,75 min (UPLC-MS); ESI-MS = 245,9 / 248,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-¡soprop¡l-3-metoxi-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡ ridin-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 - método A utilizando 5-bromo-1-isopropil-3-metoxipiridin-2(1H)-ona (Paso A2.1) a 90 °C durante 1 h para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 0.97 min (UPLC-MS); ESI-MS = 294.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A3: 1-¡soprop¡l-3-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0002
Paso A3.1: 5-bromo-3-metilp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0003
En un vial para MO. se introdujeron 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (1 g. 5.26 mmol). Cs2CO3 (3.77 g. 11.58 mmol) y DMSO (15 mL). el vial se selló y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 10 a un 100 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título (130 g. 0.691 mmol.
13.14 % de rendimiento). tR = 0.57 min (UPLC-MS); ESI-MS = 187.9 / 190.0 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 5 ppm 1.98 (s. 3 H) 7.49 (s. 1 H) 7.45 (s. 1 H) 11.73 (s a.. 1 H).
Paso A3.2: 5-bromo-1-¡soprop¡l-3-metilp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0004
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5­ bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona (Paso A3.1). El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (DCM / de un 0 a un 15 % de MeOH). tR = 0,87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 230,0 / 232,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-¡soprop¡l-3-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 10 mL. se introdujeron 5-bromo-1-isopropil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (Paso A3.2) (108 mg. 0.469 mmol). bis(pinacolato)diboro (143 mg. 0.563 mmol) en dioxano (2 mL) para obtener una solución naranja. Se añadió KOAc (115 mg. 1.173 mmol) seguido del aducto PdCl2(dppf).CH2Cl2 (38.3 mg. 0.047 mmol) y la mezcla se calentó y se agitó durante toda la noche a 80°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (150 mg. 0.222 mmol. 47.3 % de rendimiento) como un aceite negro. tR = 1.09 min (UPLC-MS); ESI-MS = 278.2 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A4: 1-(pentan-3-¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000035_0001
Paso A4.1: 5-bromo-1-(pentan-3-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1H)-ona y 3-bromopentano a 80 °C durante toda la noche. tR = 0.89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 243.9 / 245.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(pentan-3-¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(pentan-3-il)piridin-2(1H)-ona (Paso A4.1) a 90 °C durante 1 h. tR = 1.12 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A5: 3-et¡l-1-¡soprop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
P aso A 5.1 : 3 -e til-2 -m e tox¡p ir¡d ¡na
Figure imgf000036_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se disolvió 2-cloro-3-et¡lp¡r¡d¡na (290 mg, 2,048 mmol) en MeOH (4 mL). Se añadió una solución de NaOMe 5 M en MeOH (4,1 mL, 20,48 mmol) y la mezcla se calentó y se agitó a 85 °C durante 3 días. La reacción se desactivó con hielo y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, se añadió 1 mL de TFA y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto del título (312 mg, 2,048 mmol, 100 % de rendimiento) como la sal de trifluoroacetato. tR = 0,99 min (UPLC-MS); ESI-MS = 138,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso A5.2: 5-bromo-3-et¡l-2-metox¡p¡r¡d¡na
Figure imgf000036_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se disolvió 3-et¡l-2-metox¡p¡r¡d¡na ( Paso A5.1) (312 mg, 2,047 mmol) en TFA (5 mL). Se añadió 1,3-d¡bromo-5,5-d¡met¡lh¡dantoína (702 mg, 2,456 mmol) a TA. Después de un día a TA, se añadieron 2,2 eq de 1,3-d¡bromo-5,5-d¡met¡lh¡dantoína y la mezcla se agitó a TA durante 4 días más. Se evaporó el TFA, se ajustó el pH de la mezcla resultante hasta 6-7 con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El precipitado obtenido después de un lavado con disgregación en DCM se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 0 a un 100 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título (119 g, 0,523 mmol, 25,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo. tR = 1,24 min (UPLC-MS); ESI-MS = 215,9 / 217,9 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,13 (t, J=7,52 Hz, 3 H) 2,51 - 2,58 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 7,75 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,45 Hz, 1 H).
Paso A5.3: 5-bromo-3-et¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000036_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se disolvió 5-bromo-3-et¡l-2-metox¡p¡r¡d¡na (Paso A5.2) (119 mg, 0,523 mmol) en AcOH (1,5 mL). Se añadió HBr al 33 % en AcOH (1,5 mL, 9,12 mmol) a TA y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se ajustó el pH hasta 6,5-7. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto del título (128 mg, 0,538 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo. tR = 0,68 min (u PlC-MS); ESI-Ms = 201,9 / 203,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso A5.4: 5-bromo-3-et¡l-1-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000036_0004
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromo-3-et¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A5.3). El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 0 a un 100 % de EtOAc). tR = 0,98 min (UPLC-MS); ESI-MS = 244,0 / 246,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
3 -e t¡ l-1 -¡so p ro p ¡l-5 -(4 A 5.5 -te tra m e til-1.3.2 -d ¡o xa b o ro la n -2 -¡l)p ¡r¡d ¡n -2 (1 H )-o n a
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-3-etil-1-¡soprop¡lpir¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A5.4). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. tR = 1.17 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A6: 1-c¡clobut¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000037_0001
Paso A6.1: 5-bromo-1-ciclobut¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000037_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1H)-ona y bromociclobutano. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (DCM / de un 0 a un 20 % de MeOH). tR = 0.77 min (UPLC-MS); ESI-MS = 227.9 / 229.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-c¡clobut¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-ciclobut¡lpir¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A6.1) a 90 °C durante 1 h. tR = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 276.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A7: 1-(sec-but¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000037_0003
Paso A7.1: 5-bromo-1-(sec-butil)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y 2-bromobutano. tR = 0,81 min (UPLC-MS); ESI-MS = 229,9 / 231,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(sec-but¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(sec-butil)piridin-2(1H)-ona (Paso A7.1) a 90 °C durante 1 h. tR = 1.04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 278.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A8: 1-c¡clopent¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000038_0001
Paso A8.1: 5-bromo-1-ciclopent¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y bromociclopentano. tR = 0.86 min (UPLC-MS); ESI-MS = 242.0 / 244.0 [M+1]+ (UPLC-MS). 1-c¡clopent¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-ciclopentilpiridin-2(1H)-ona (Paso A8.1). tR = 1.11 min (UPLC-MS); ESI-MS = 290.1 [M+1]+ (UPLC-MS). Intermedio A9: 1-et¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
P aso A 9.1 : 5 -b rom o -1 -e tilp ¡r¡d ¡n -2 (1H )-on a
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y yodoetano. tR = 0,61 min (UPLC-MS); ESI-MS = 202,0 / 204,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-et¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona (Paso A9.1). tR = 0,89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 250,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A10: 1-c¡cloprop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000039_0002
Paso A10.1: 5-bromo-1-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000039_0003
En un vial para MO, se disolvió 5-bromopiridin-2(1H)-ona (250 mg, 1,437 mmol) en DCE (7 mL). Se añadieron ácido ciclopropilborónico (254 mg, 2,96 mmol), Na2CO3 (335 mg, 3,16 mmol), Cu(OAc)2 (271 mg, 1,494 mmol) y 2,2'-bipi ridina (236 mg, 1,509 mmol). El vial para MO se selló y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla se desactivó con salmuera, se diluyó en DCM y se separaron ambas fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 0 a un 100 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título (80 mg, 0,366 mmol, 25,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo. tR = 0,63 min (UPLC-MS); ESI-MS = 214,0 / 216,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-c¡cloprop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A10.1). tR = 0,89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 262,2 [M+1]+ (UPLC-MS).
In te rm e d io A 11 : 1 -(c ¡c lobu t¡lm e t¡l)-5 -(4 A 5.5 -te tra m e t¡l-1.3.2 -d ¡o xa b o ro la n -2 -¡l)p ¡r¡d ¡n -2 (1 H )-o n a
Figure imgf000040_0001
Paso A11.1: 5-bromo-1-(c¡clobut¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso A1.1 (método A) ut¡l¡zando 5­ bromop¡r¡d¡n-2(1 H)-ona y (bromomet¡l)c¡clobutano. tR = 0.87 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 241.9 / 243.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(c¡clobut¡lmet¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromo-1-(c¡clobut¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A11.1). tR = 1.10 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 290.1 [M+1]+ (UPLC-MS). Intermed¡o A12: 5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromo-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. tR = 1.01 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 304.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o A13: 1-(2-et¡lbut¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
P aso A 13.1 : 5 -b ro m o -1 -(2 -e tilb u til)p ir id in -2 (1 H )-ona
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y 3-(bromometil)pentano. tR = 1,01 min (UPLC-MS); ESI-MS = 257,9 / 260,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1 -(2-etilbutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(2-etilbutil)piridin-2(1H)-ona (Paso A13.1). tR = 1,23 min (UPLC-MS); ESI-MS = 306,1 [M+1]+ (UPLC-MS). Intermedio A14: 1 -isobutil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000041_0002
Paso A14.1: 5-bromo-1-isobutilpiridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y 1 -bromo-2-metilpropano. tR = 0,82 min (UPLC-MS); ESI-MS = 229,9 / 231,9 [M+1 ]+ (UPLC-MS).
1-isobutil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1 -isobutilpiridin-2(1 H)-ona (Paso A14.1). tR = 1,08 min (UPLC-MS); ESI-MS = 278,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio A15: 1 -(metoximetil)-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona
P aso A 15.1 : 5 -b rom o -1 -(m e tox im e t¡l)p ¡r¡d ¡n -2 (1 H )-on a
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y bromo(metoxi)metano. tR = 0,57 min (UPLC-MS); ESI-MS = 217,9 / 219,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(metox¡met¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(metox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A15.1). tR = 0,87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 266,1 [M+1]+ (UPLC-MS). Intermedio A16: 5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000042_0002
Paso A16.1: 5-bromo-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (método A) utilizando 5-bromopiridin-2(1 H)-ona y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano. tR = 0,78 min (UPLC-MS); ESI-MS = 269,9 / 271,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A16.1). tR = 1,04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 318,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
In te rm e d io A 17 : 1 -¡so pe n t¡l-5 -(4.4.5.5 -te tram et¡l-1.3.2 -d ¡o xab oro lan -2 -¡l)p ¡r¡d ¡n -2 (1 H )-o na
Figure imgf000043_0001
Paso A17.1: 5-bromo-1-¡sopent¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso A1.1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromop¡r¡d¡n-2(1 H)-ona y 1-bromo-3-met¡lbutano. tR = 0.94 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 244,0 / 246.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-¡sopent¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromo-1-¡sopent¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Paso A17.1). tR = 1.17 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 292.1 [M+1]+ (UPLC-MS). Intermed¡o A18: 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. tR = 1.09 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 306.2 [M+1]+ (UPLC-MS). Intermed¡o A19: 1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona. tR = 0,80 min (UPLC-MS); ESI-MS = 236,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio 2: 5'-bromo-1-¡soprop¡l-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-6(1H)-ona
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 3,5-dibromopiridina y 1-isopropil-5-(4,4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (Intermedio A1 - método A). El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 0 a un 100 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título como un sólido marrón. tR = 0.81 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.9 / 294.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B1: 1-et¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000044_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 mL. se disolvió 5-bromoindolin-2.3-diona (158 mg. 0.699 mmol) en DMF (5 mL). Se añadieron K2CO3 (145 mg. 1.049 mmol) y yoduro de etilo (0.062 mL. 0.769 mmol). La mezcla resultante se calentó y se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua. se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se separaron ambas fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto del título (196 mg. 0.540 mmol. 77 % de rendimiento) como un sólido marrón. tR = 0.92 min (UPlC-MS); ESI-MS = 253.9 / 255.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B1.2: 5-bromo-1-etilindolin-2-ona
Figure imgf000044_0003
En un vial para MO. se introdujo 5-bromo-1-etilindolin-2.3-diona (Paso B1.1) (196 mg. 0.540 mmol) en hidrazina hidratada (1.5 mL). El vial para MO se selló y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 120 °C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta TA. se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera. se secó con MgSO4. se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (153 mg. 0.510 m m ol, 94 % de ren d im ien to ). tR = 0 ,94 m in (U P L C -M S ); E S I-M S = 239 ,9 / 241 ,9 [M+1]+ (U P L C -M S ).
1 -e til-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) in d o lin -2 -o n a
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1 -etilindolin-2-ona (Paso B1.2). tR = 1,11 min (UPLC-MS); ESI-MS = 288,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B2: 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
Figure imgf000045_0001
Paso B2.1: 5-bromo-1-isopropilindolin-2.3-diona
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.1 utilizando 5-bromoindolin-2,3-diona y 2-yodopropano para proporcionar el producto del título como un sólido marrón. tR = 1,00 min (UPLC-MS); ESI-MS = 267,9 / 269,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B2.2: 5-bromo-1-isopropilindolin-2-ona
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 5-bromo-1-isopropilindolin-2,3-diona (Paso B2.1). tR = 1,03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 253,9 / 256,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-isopropil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-isopropilindolin-2-ona (Paso B2.2) para proporcionar el producto del título como un aceite oscuro. tR = 1,18 min (UPLC-MS); ESI-MS = 302,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
In te rm e d io B3: 3 -e t¡ l-1 -m e t¡l-5 -(4.4.5.5 -te tram e t¡l-1.3.2 -d io xabo ro la n -2 -¡l)¡nd o l¡n -2 -o na
Figure imgf000046_0001
Paso B3.1: 5-bromo-3-etil-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso 1.1 ut¡l¡zando 5-bromo-3-et¡l¡ndol¡n-2-ona a 60 °C durante 2 h. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da en gel de síl¡ce (c¡clohexano / de un 0 a un 40 % de EtOAc) para proporc¡onar el producto del título como un sól¡do marrón. tR = 1.04 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 254.1 / 256.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
3-et¡l-1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A3 ut¡l¡zando 5-bromo-3-et¡l-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Paso B3.1). La reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de gel de síl¡ce y el f¡ltrado resultante se evaporó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto del título como un ace¡te negro s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 1.19 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 302.3 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o B4: 3.3-d¡fluoro-1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000046_0003
Paso B4.1: 5-bromo-3.3-d¡fluoro-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000046_0004
Una soluc¡ón marrón ag¡tada de 5-bromo-1-met¡l¡ndol¡n-2.3-d¡ona (500 mg. 2.083 mmol) en DCM (10 mL) se enfr¡ó hasta 0 °C y se le añad¡ó lentamente tr¡fluoruro de b¡s(2-metox¡et¡l)am¡noazufre (1.152 mL. 3.12 mmol) segu¡do de EtOH (0.036 mL. 0.625 mmol). Se perm¡t¡ó que la mezcla de reacc¡ón se calentara y se ag¡tó durante toda la noche a TA. Se añad¡ó tr¡fluoruro de b¡s(2-metox¡et¡l)am¡noazufre (1.152 mL. 3.12 mmol) y la mezcla se ag¡tó 8 h a TA. La reacc¡ón se desact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de Na2CO3 y se separaron ambas fases. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 0 a un 50 % de EtOAc). El sólido resultante se diluyó con MeOH (2 mL), se sometió a sonicación, se enfrió hasta 0 °C y se separó por filtración para proporcionar el producto del título (l83 mg, 0,698 mmol) como un sólido beige. tR = 1,07 min (UpLC-Ms); 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 6 ppm 3,17 (s, 3 H) 7,22 (d, J=8.44 Hz , 1 H) 7,84 (d, J=8.44 Hz , 1 H) 8,01 (s, 1 H).
3.3- difluoro-1-metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A3 utilizando 5-bromo-3.3- difluoro-1-metilindolin-2-ona (Paso B4.1) para proporcionar el producto del título como un aceite negro sin purificación adicional. tR = 1.22 min (UPLC-MS).
Intermedio B5: 1 -isobutil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.1 utilizando 5-bromoindolin-2.3-diona y 1-yodo-2-metilpropano para proporcionar el producto del título como un sólido marrón sin purificación adicional. tR = 1.10 min (UPLC-MS); ESI-MS = 281.9 / 283.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B5.2: 5-bromo-1-isobutilindolin-2-ona
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 5-bromo-1-isobutilindolin-2.3-diona (Paso B5.1) para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 1.11 min (UPLC-MS); ESI-MS = 268.0 / 270.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-isobutil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-isobutilindolin-2-ona (Paso B5.2) para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 1.25 min (UPLC-MS); ESI-MS = 316.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
In te rm e d io B6: 1 -p ro p ¡l-5 -(4.4.5.5 -te tram e t¡l-1.3.2 -d ¡o xabo ro lan -2 -¡l)¡nd o l¡n -2 -o na
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 5-bromo¡ndol¡n-2.3-d¡ona y 1-yodopropano para proporc¡onar el producto del título como un sól¡do oscuro s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 1.01 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 267.9 / 269.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B6.2: 5-bromo-1-prop¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.2 ut¡l¡zando 5-bromo-1-prop¡l¡ndol¡n-2.3-d¡ona (Paso b6.1) para proporc¡onar el producto del título s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 1.03 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 253.9 / 255.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-prop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromo-1-prop¡l¡ndol¡n-2-ona (Paso B6.2) para proporc¡onar el producto del título s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 1.18 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 302.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o B7: 1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
P aso B7.1: 6 -b rom o-1 -m et¡l¡ndo l¡n -2 ,3 -d ¡ona
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.1 utilizando 6-bromoindolin-2,3-diona y yoduro de metilo para proporcionar el producto del título como un sólido marrón sin purificación adicional. tR = 0,81 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239,9 / 241,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B7.2: 6-bromo-1-metil¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 6-bromo-1-metilindol¡n-2,3-d¡ona (Paso B7.1) para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 0,85 min (UPLC-MS); ESI-MS = 225,9 / 227,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 6-bromo-1-metilindolin-2-ona (Paso B7.2) para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 1,02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B8: 1-(2-metox¡et¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-2(3H)-ona para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 0,97 min (UPLC-MS); ESI-MS = 319,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
In te rm e d io B9: 1 -m e t¡l-6 -(4.4.5.5 -te tra m e t¡l-1.3.2 -d ¡oxa bo ro la n -2 -¡l)-3.4 -d ih ¡d roq u ¡no l¡n -2 (1H )-o na
Figure imgf000050_0001
Paso B9.1: 6-bromo-1-met¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso 1.1 (Intermed¡o 1 - método A) ut¡l¡zando 6-bromo-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona a 60 °C durante 1 h. tR = 0.92 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 239.9 / 241.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 6-bromo-1-met¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona (Paso B9.1) a 90 °C durante 2 h. tR = 1.10 m¡n (UPLC-MS); ESI-Ms = 288.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o B10: 1-(2-metox¡et¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000050_0003
Paso B10.1: 5-bromo-1-(2-metox¡et¡l)¡ndol¡n-2.3-d¡ona
Figure imgf000050_0004
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 5-bromo¡ndol¡n-2.3-d¡ona y 1-yodo-2-metox¡etano para proporc¡onar el producto del título como un ace¡te naranja s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 0.89 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 283.9 / 285.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
P aso B 10.2 : 5 -b ro m o -1 -(2 -m e to x ie t¡l)¡n do l¡n -2 -ona
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 5-bromo-1-(2-metoxietil)¡ndol¡n-2,3-d¡ona (Paso B10.1). El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (DCM / de un 0 a un 20 % de MeOH) para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo. tR = 0,88 min (UPLC-MS); ESI-MS = 269,9 / 271,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(2-metox¡et¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5-bromo-1-(2-metoxietil)¡ndol¡n-2-ona (Paso B10.2) para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 1,05 min (UPLC-MS); ESI-MS = 317,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B11: 1-(3-metox¡prop¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000051_0002
Paso B11.1: 5-bromo-1-(3-propoxiet¡l)¡ndol¡n-2.3-d¡ona
Figure imgf000051_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.1 utilizando 5-bromoindolin-2,3-diona y 1-bromo-3-metoxipropano para proporcionar el producto del título como un sólido rojizo después de una cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / EtOAc, de un 0 a un 70 % de EtOAc). tR = 0,94 min (UPLC-MS); ESI-MS = 299,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B11.2: 5-bromo-1-(3-metoxiprop¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000051_0004
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 5-bromo-1-(3-metoxiprop¡l)¡ndolin-2,3-d¡ona (Paso B11.1). El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 0 a un 60 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo. tR = 0,98 min (UPLC-MS); ESI-MS = 286,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1 -(3 -m e to x ¡p ro p ¡l)-5 -(4 A 5.5 -te tra m e t¡l-1.3.2 -d ¡o xa b o ro la n -2 -¡l)¡n d o l¡n -2 -o n a
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 5-bromo-1-(3-metox¡prop¡l)¡ndol¡n-2-ona (Paso B11.2) para proporc¡onar el producto del título s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 1.13 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 332.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o B12: 6-fluoro-1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000052_0001
Paso B12.1: 6-fluoro-1-met¡l¡ndol¡n-2.3-d¡ona
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso 1.1 (Intermed¡o 1 - método A) ut¡l¡zando 6-fluoro¡ndol¡n-2.3-d¡ona. Se añad¡eron 5 mL de DMF a la mezcla de reacc¡ón con el f¡n de mejorar la solub¡l¡dad de la 6-fluoro¡ndol¡n-2.3-d¡ona. El producto del título se obtuvo como un sól¡do amar¡llo s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 0.66 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 180.0 [M+1]+ / 197.0 [M+18]+ (UPLC-MS).
Paso B12.2: 6-fluoro-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.2 ut¡l¡zando 6-fluoro-1-met¡l¡ndol¡n-2.3-d¡ona (Paso B12.1) para proporc¡onar el producto del título s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. tR = 0.72 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 166.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B12.3: 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Una solución de 6-fluoro-1-metilindolin-2-ona (Paso B12.2) (255 mg, 1,235 mmol) en DMF (10 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió NBS (286 mg, 1,606 mmol). Se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta TA, a continuación se calentó y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, LiBr 0,1 M y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano / de un 20 a un 100 % de EtOAc) para proporcionar el producto del título (222 mg, 0,591 mmol, 47,9 % de rendimiento). tR = 0,87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 243,9 / 245,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
6-fluoro-1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A3 utilizando 5-bromo-6-fluoro-1-metilindolin-2-ona (Paso B12.3) para proporcionar el producto del título sin purificación adicional. tR = 1,02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B13: 3.3-d¡met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000053_0001
Paso B13.1: N'-(3-bromofenil)¡sobut¡roh¡draz¡da
Figure imgf000053_0002
A una mezcla agitada de clorhidrato de 3-bromofenilhidrazina (6,10 g, 27,3 mmol) en DCM (60 mL), se añadió TEA (7,69 mL, 54,6 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió anhídrido isobutírico (4,90 mL, 28,7 mmol) gota a gota a 0-5 °C durante 10 min. Se permitió que la mezcla resultante se calentara y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo entre EtOAc (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó varias veces con Et2O para proporcionar el producto del título (6,20 g, 23,87 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. tR = 0,85 min (UPLC-MS); ESI-MS = 257,0 / 259,0 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 254,9 / 256,9 [M+1]-(UPLC-MS).
Paso B13.2: 6-bromo-3,3-d¡met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000053_0003
Una mezcla agitada de N'-(3-bromofenil)isobutirohidrazida (Paso B13.1) (6,20 g, 23,87 mmol) y CaH2 (1,51 g, 35,8 mmol) se calentó y se agitó 25 min a 180 °C, a continuación 15 min a 210 °C y finalmente 30 min a 230 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se detuvo. A la mezcla de reacción sólida, se añadió gota a gota MeOH / agua 1:1 (40 mL) (formación de gas). Una vez finalizada la formación de gas, se añadió HCl concentrado hasta obtener un pH de 1. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se calentó y se agitó 1 h a 100 °C. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se ajustó el pH hasta 3 con NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 mL) y salmuera (60 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc / heptano, de 1:9 a 1:0) para proporcionar el producto del título (1,22 g, 5,03 mmol, 21,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. tR = 0,93 min (UPlC-MS); ESI-Ms = 239,8 / 242,0 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 237,9 / 239,9 [M+1]-(UPLC-MS); TLC (EtOAc / heptano 1:2) fR = 0,25.
3.3 -d im e til-6 -(4.4.5.5 -te tra m e til-1 .3.2 -d io xa b o ro la n -2 -il) in d o lin -2 -o n a
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (Paso B13.2). tR = 1.03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 288.0 [M+1 ]+ (UPLC-MS).
Intermedio B14: 3-metil-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
Figure imgf000054_0001
Paso B14.1: 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malonato de dimetilo
Figure imgf000054_0002
A una solución agitada de malonato de dimetilo (0.783 mL. 6.82 mmol) en DMF (15 mL). se añadió K2CO3 (1.885 g. 13.64 mmol) seguido de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (1 g. 4.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo / HCl 2 N y se agitó hasta que se produjo una precipitación. El sólido resultante se separó por filtración para proporcionar el producto del título (1.50 g. 4.29 mmol. 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. tR = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 331.8 / 333.9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 329.9 / 332.0 [M-1]- (UPLC-MS). Paso B14.2: 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-metilmalonato de dimetilo
Figure imgf000054_0003
A una solución agitada de 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malonato de dimetilo (Paso B14.1) (1.50 g. 4.52 mmol) en DMF (20 mL) enfriada hasta 0 °C. se añadió K2CO3 (0.687 g. 4.97 mmol) seguido de yoduro de metilo (0.325 mL. 5.19 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y salmuera. y se separaron ambas fases. La fase orgánica se lavó una vez más con salmuera. se secó con MgSO4. se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (1.85 g. 4.01 mmol. 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. tR = 1.04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 346.0 / 347.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Paso B14.3: 6-bromo-3-metil-2-oxoindolin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000054_0004
Se disolvió 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-metilmalonato de dimetilo (Paso B14.2) (1.85 g. 4.01 mmol) en AcOH (10 mL). Se añadió hierro (0.672 g. 12.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y salmuera, y se separaron ambas fases. La fase orgánica se lavó una vez más con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (1,53 g, 4,15 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido beige. tR = 0,88 min (UPLC-MS); ESI-MS = 283,9 / 285,9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 281,9 / 283,9 [M-1]-(UPLC-MS).
Paso B14.4: 6-bromo-3-metil¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000055_0001
Se disolvió 6-bromo-3-metil-2-oxoindolin-3-carboxilato de metilo (Paso B14.3) (1,54 g, 4,17 mmol) en TFA (3,7 mL, 48,0 mmol). Se añadió H2SO4 (0,370 mL, 6,59 mmol) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con hielo / agua y se agitó a 0 °C durante 1 h. Se obtuvo un precipitado. El sólido resultante se separó por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el producto del título (961 mg, 4,04 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido nítido de color marrón. tR = 0,83 min (UPLC-MS); ESI-MS = 225,9 / 227,9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 224,1 / 225,9 [M-1]-(UPLC-MS).
3-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 6-bromo-3-metilindolin-2-ona (Paso B14.4). tR = 0,99 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio 3: ácido (1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)borón¡co
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 5'-bromo-1-isopropil-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona Intermedio 2 para proporcionar el producto del título como un sólido oscuro sin ninguna purificación adicional. tR = 0,42 min (UPLC-MS); ESI-MS = 259,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B15: 5-bromo-1.7-d¡met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 5-bromo-1,7-dimetilindolin-2,3-diona. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (DCM / de un 0 a un 20 % de MeOH) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. tR = 0,93 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239,9 / 241,9 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 (s, 3 H) 3,38 (s, 3 H) 3,55 (s, 2 H) 7,26 (d, J=6,72 Hz, 2 H).
Intermedio B16: 5-bromo-7-fluoro-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
P aso B 16.1 : 7 -fluo ro -1 -m e t¡l¡ndo l¡n -2 ,3 -d ¡ona
Figure imgf000056_0001
A una solución agitada de 7-fluoro¡ndol¡n-2,3-d¡ona (500 mg, 3,03 mmol) en DMF (5 mL), se añadieron sucesivamente K2CO3 (502 mg, 3,63 mmol) y yoduro de metilo (0,199 mL, 3,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se desactivó con agua, se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se separaron ambas fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto del título (497 mg, 2,219 mmol, 73,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. tR = 0,69 min (UPLC-MS); ESI-Ms = 179,9 [M+1]+ (UPLC-MS). Paso B16.2: 5-bromo-7-fluoro-1-metil¡ndol¡n-2.3-d¡ona
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B12.3 utilizando 7-fluoro-1-metilindol¡n-2,3-d¡ona (Paso b 16.1) a 80 °C durante toda la noche. tR = 0,89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 257,9 / 260,0 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-bromo-7-fluoro-1-metil¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.2 utilizando 5-bromo-7-fluoro-1-metilindol¡n-2,3-d¡ona (Paso B16.2). El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (DCM / de un 0 a un 20 % de MeOH) para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo. tR = 0,92 min (UPLC-MS); ESI-MS = 243,9 / 245,9 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3,27 (d, J=2,81 Hz, 3 H) 3,66 (s, 2 H) 7,33 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J=11,25, 1,59 Hz, 1 H).
Intermedio B17: 6-bromo-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1.8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B16.1 utilizando 6-bromo-3,4-dihidro-1,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona a TA durante toda la noche para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo sin ninguna purificación adicional. tR = 0,84 min (UPLC-MS); ESI-MS = 240,9 / 242,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermedio B18: 5-bromo-1-(c¡clobut¡lmet¡l)¡ndol¡n-2-ona, (Z)-5-bromo-1-(c¡clobutilmet¡l)-3-h¡drazono¡ndol¡n-2-ona P aso B 18.1 : 5 -b rom o-1 -(c ¡c lobu t¡lm e t¡l)¡ndo l¡n -2 ,3 -d ¡ona
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 5-bromo¡ndol¡n-2,3-d¡ona y (bromomet¡l)c¡clobutano. tR = 1,15 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 294,0 / 296,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-bromo-1-(c¡clobut¡lmet¡l)¡ndol¡n-2-ona, (Z)-5-bromo-1-(c¡clobut¡lmet¡l)-3-h¡drazono¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.2 ut¡l¡zando 5-bromo-1-(c¡clobut¡lmet¡l)¡ndol¡n-2,3-d¡ona (Paso B18.1). tR = 1,17 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 279,9 / 281,9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 278,0 / 279,9 [M-1]-(UPLC-MS).
Intermed¡o B19: 7-bromo-1-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[b1azep¡n-2(3H)-ona
Figure imgf000057_0002
A una soluc¡ón ag¡tada de 7-bromo-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-2(3H)-ona (200 mg, 0,833 mmol) en DMF (7 mL) enfr¡ada hasta 0 °C, se añad¡ó NaH al 60 % en ace¡te m¡neral (50,0 mg, 1,249 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 30 m¡n. Se añad¡ó yoduro de met¡lo (0,078 mL, 1,249 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 1 h. La mezcla se desact¡vó con agua, se d¡luyó con EtOAc y una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se separaron ambas fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto del título (304 mg, 0,837 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo) como un ace¡te amar¡llo. tR = 0,94 m¡n (Up LC-MS); ESI-MS = 253,9 / 255,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o B20: 5-bromo-1-(2-et¡lbut¡l)¡ndol¡n-2-ona, (Z)-5-bromo-1-(2-et¡lbut¡l)-3-h¡drazono¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000057_0003
Paso B20.1: 5-bromo-1-(2-et¡lbut¡l)¡ndol¡n-2,3-d¡ona
Figure imgf000057_0004
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 5-bromo¡ndol¡n-2,3-d¡ona y 3-(bromomet¡l)pentano. tR = 1,27 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 310,1 / 312,1 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-bromo-1-(2-et¡lbut¡l)¡ndol¡n-2-ona, (Z)-5-bromo-1-(2-et¡lbut¡l)-3-h¡drazono¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.2 ut¡l¡zando 5-bromo-1-(2-et¡lbut¡l)¡ndol¡n-2,3-d¡ona (Paso B20.1). tR = 1,28 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 295,9 / 297,9 [M+1]+ (UPLC-MS).
Intermed¡o B21: 2.2-d¡óx¡do de 1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3-d¡h¡drobenzo[c1¡sot¡azol
Figure imgf000058_0001
Paso B21.1: 2,2-d¡óx¡do de 5-bromo-1-met¡l-1,3-d¡h¡drobenzo[c1¡sot¡azol
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 2,2-d¡óx¡do de 5-bromo-1,3-d¡h¡drobenzo[c]¡sot¡azol y yoduro de met¡lo a TA durante 3 h. tR = 0,88 m¡n (UPLC-MS).
2,2-d¡óx¡do de 1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3-d¡h¡drobenzo[c1¡sot¡azol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Intermed¡o A1 (método A) ut¡l¡zando 2,2-d¡óx¡do de 5-bromo-1-met¡l-1,3-d¡h¡drobenzo[c]¡sot¡azol (Paso B21.1) a 90 °C durante 2 h. tR = 1,11 m¡n (UPLC-MS). Intermed¡o C1: 2,2-d¡óx¡do de 5-bromo-1-et¡l-1,3-d¡h¡drobenzo[c1¡sot¡azol
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 2,2-d¡óx¡do de 5-bromo-1,3-d¡h¡drobenzo[c]¡sot¡azol y yoduro de et¡lo a TA durante 3 h. tR = 1,00 m¡n (UPLC-MS).
Intermed¡o C2: 2.2-d¡óx¡do de 5-bromo-1-¡sobut¡l-1.3-d¡h¡drobenzo[c1¡sot¡azol
Figure imgf000058_0004
El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso B1.1 ut¡l¡zando 2,2-d¡óx¡do de 5-bromo-1,3-d¡h¡drobenzo[c1¡sot¡azol y 1-yodo-2-met¡lpropano a TA durante 3 h. tR = 1,17 m¡n (UPLC-MS) Intermedio C3: 2,2-dióxido de 5-bromo-1-(ciclobutilmetil)-1,3-dihidrobenzo[c1isotiazol
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso B1.1 utilizando 2,2-dióxido de 5-bromo-1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol y (bromometil)ciclobutano a TA durante 3 h. tR = 1,21 min (UPLC-MS).
Ejemplo 1: 5-(1l-isopropil-6l-oxo-1l,6l-dihidro-[3,3l-bipiridin1-5-il)-1-metilindolin-2-ona
Figure imgf000059_0002
A una solución agitada de 5-(5-bromopiridin-3-il)-1 -metilindolin-2-ona (Intermedio 1 - método A) (3,8 g, 12,53 mmol) en dioxano (50 mL), se añadieron 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (Intermedio A1 -método A) (7,26 g, 13,79 mmol), PdCh(dppf) (917 mg, 1,253 mmol) y K2CO32 M (12,53 mL, 25,07 mmol). La mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, y se separaron ambas fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se eliminó el paladio del residuo con cartuchos de Tiol de 500 mg. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (DCM / de un 0 a un 20 % de MeOH). El aceite marrón resultante se lavó disgregándolo con MeOH, se sometió a sonicación, se separó por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Las fracciones impuras se combinaron y se concentraron, el sólido beige resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM/MeOH, de un 0 a un 20 % de MeOH). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se hicieron precipitar en MeOH, se separaron por filtración y se secaron con un VE para proporcionar un sólido blanco. Los sólidos puros se mezclaron para proporcionar el producto del título (1,51 g, 4,20 mmol, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. tR = 0,75 min (UpLC-MS); ESI-MS = 360,1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ce) 5 ppm 1,41 (d, J=6,85 Hz, 6 H) 3,18 (s, 3 H) 3,66 (s, 2 H) 5,13 (quin, J=6,85 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=9,41 Hz, 1 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 7,73 - 7,82 (m, 2 H) 7,96 (dd, J=9,41, 2,69 Hz, 1 H) 8,16 - 8,23 (m, 2 H) 8,79 (t, J=2,20 Hz, 2 H).
Método B
A una suspensión beige de 5-(5-bromopiridin-3-il)-1 -metilindolin-2-ona (Intermedio 1 - método B) (91 g, 300 mmol) en dioxano (1,25 L, desgasificada previamente a 45 °C durante 10 min con una entrada de N2) en atmósfera de N2 , se añadieron sucesivamente 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona (Intermedio A1 -método B) (87 g, 330 mmol) y el complejo PdCh(dppf).CH2Cl2 (12,26 g, 15,01 mmol). Se añadió una solución de K2CO3 (83 g, 600 mmol) en agua (225 mL, desgasificada previamente al vacío y purgada con N2) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 15 °C y se desactivó cuidadosamente con una solución acuosa de NaHCO3 (1,5 L) y agua (3 L) con agitación enérgica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 L). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 2 L) y salmuera (2 L). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (5 L). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta un volumen de 2 L. Se añadió gel de sílice (250 g), se agitó a 45 °C durante 10 min y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (250 g). El lecho se lavó con EtOAc (aprox. 3 L) y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 2 L. Se añadió carbón activo (20 g) a la solución marrón, se calentó hasta 70 °C, se concentró a presión reducida hasta un volumen de 2 L y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. Se descartó el filtrado. El lecho se lavó con MeOH (15 L) y el filtrado amarillo resultante se concentró a presión reducida hasta un volumen de 10 L. Se obtuvo una suspensión fina. El sólido de color amarillo-beige se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta un volumen de 1 L a presión reducida. La suspensión de color marrón oscuro se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (3 kg de SiO2 , CH2Ch/MeOH 10:1) y se lavó disgregándolo con EtOAc para proporcionar un sólido beige marronoso. Todos los sólidos se combinaron y se disolvieron en MeOH. Se añadió carbón activo y la mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (3 L) y 150 g de un atrapador de paladio (REAXA Quadrasil MTU lavado previamente con MeOH (3 L)) y la mezcla resultante se calentó y se agitó durante 1,5 h a 55 °C, se filtró y el filtrado resultante se enfrió hasta TA y se concentró hasta un volumen de aprox. 0,7 L a presión reducida. La suspensión beige se enfrió hasta 4 °C, se separó por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el producto del título (42,9 g, 113 mmol, 37,7 % de rendimiento) como un monohidrato sólido de color beige. Pf: 209,8 °C - 210,3 °C; análisis de Pd: 7 ppm (+/- 25 %); tR = 0,75 min (LC-MS 2); ESI-MS = 360,2 [M+H]+ (UPLC-MS).
Análisis de DRXP, ATG y CDB de 5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-r3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)-1-met¡l¡ndolin-2-ona monohidratada cristalina
El análisis de DRXP de 5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-5-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona monohidratada en forma
Método de DRXP
Instrumento Bruker D8 Discover
Irradiación Ka de Cu (30 kV, 40 mA)
Detector Detector de superficie HI-STAR
Intervalo de barrido 2°-40° (valor 2 theta)
El análisis de CDB se llevó a cabo en las siguientes condiciones experimentales:
Método de CDB
Instrumento
Figure imgf000060_0001
TA Instruments DSC Q2000
Intervalo de temperaturas 40 °C - 300 °C a 10 °C/min
Masa de la muestra 1-2 mg
Cubeta de la muestra De aluminio, cerrada
Flujo de nitrógeno 50 mL/min
El análisis ATG se llevó a cabo en las siguientes condiciones experimentales:
Método de ATG
Instrumento TA Instruments DSC Q5000
Método Equilibración a 30 °C; barrido de temperatura 30 ° C - 300 °C a 10 °C/min Masa de la muestra 1-2 mg
Flujo de nitrógeno 25 mL/min
La 5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-f3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡n-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona monohidratada en forma de base libre se obtuvo como un cristal siguiendo el procedimiento descrito anteriormente (método B).
La 5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-r3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona monohidratada cristalina se analizó mediante DRXP. Lista de los picos 2-Theta más significativos del patrón de difracción de rayos X en polvo con tolerancias de ± 0,5 de 5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1',6'-d¡h¡dro-[3,3'-b¡p¡r¡din]-5-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona en forma monohidratada (incluidos los picos débiles/bajos a título informativo). Nota: Esta lista de picos no es exhaustiva sino que se muestran solo «entre otros».
Figure imgf000060_0002
La 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona monohidratada en forma de base libre cristalina se analizó mediante CDB y se observó que tenía dos endotermas: una primera endoterma ancha de 60 a 120 °C correspondiente a la deshidratación del compuesto, seguida de una segunda endoterma de fusión pronunciada a aproximadamente 209 °C (remítase a la Figura 3). El análisis ATG muestra una pérdida de peso de un 2,7 %, empezando la temperatura a aproximadamente 40 °C (remítase a la Figura 2).
Ejemplos 2 a 19: Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando el Intermedio 1 (método A) y los correspondientes Intermedios A2 a A19 que se han descrito anteriormente.
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Ejemplo 20: 1-et¡l-5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona
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El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 1 ut¡l¡zando 5'-bromo-1-¡soprop¡l-[3.3'-b¡ p¡r¡d¡n]-6(1 H)-ona Intermed¡o 2 y 1-et¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona Intermed¡o B1 en ACN a 120 °C durante 45 m¡n con ¡rrad¡ac¡ón de MO. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da en gel de síl¡ce (DCM / de un 0 a un 20 % de MeOH) para proporc¡onar el producto del título como un sól¡do marrón. tR = 0.80 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 374.1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t. J=7,09 Hz. 3 H) 1.36 - 1.44 (m. 6 H) 3.65 (s. 2 H) 3.76 (c. J=7,05 Hz. 2 H) 5.13 (qu¡n, J=6.79 Hz. 1 H) 6.54 (d. J=9.41 Hz. 1 H) 7.19 (d. J=7.95 Hz. 1 H) 7.73 - 7.80 (m. 2 H) 7.96 (dd. J=9.41.2.69 Hz. 1 H) 8.15 - 8.26 (m. 2 H) 8.79 (dd. J=5.07. 2.14 Hz. 2 H).
Ejemplos 21 a 34: Los compuestos enumerados en la Tabla 2 se prepararon de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 20 ut¡l¡zando el Intermed¡o 2 y los correspondentes Intermed¡os B2 a B14 que se han descr¡to anter¡ormente.
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Ejemplo 35: 5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l)-1.7-d¡met¡l¡ndol¡n-2-ona
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El compuesto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 20 ut¡l¡zando ác¡do (1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)borón¡co (Intermed¡o 3) y 5-bromo-1,7-d¡met¡l¡ndol¡n-2-ona (Intermed¡o B15) a 120 °C durante 30 m¡n con ¡rrad¡ac¡ón de MO. El palad¡o se el¡m¡nó de la mezcla ut¡l¡zando un cartucho de EFS de t¡po PL-T¡ol. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (DCM / MeOH de 1:0 a 8:2). tR = 0.80 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 374.1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 1.41 (d. J=6.85 Hz. 6 H) 2.64 (s. 3 H) 3.45 (s. 3 H) 3.62 (s. 2 H) 5.13 (qu¡n. J=6.76 Hz. 1 H) 6.54 (d. J=9.41 Hz. 1 H) 7.54 (s. 1 H) 7.61 (s. 1 H) 7.95 (dd. J=9.48. 2.63 Hz. 1 H) 8.18 (d. J=1.96 Hz. 2 H) 8.79 (t. J=2.26 Hz. 2 H).
Ejemplos 36 a 41
Los compuestos enumerados en la Tabla 3 se prepararon de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 35 ut¡l¡zando el Intermed¡o 3 y los correspondentes Intermed¡os B16 a B20 que se han descr¡to anter¡ormente.
Figure imgf000072_0002
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Figure imgf000074_0003
Ejemplo 42: 5-í2-am¡no-1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-r3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-il)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
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Paso 42.1: 1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000074_0002
Una mezcla de 5-bromo-1-met¡l-2-oxo¡ndol¡na (500 mg. 2.212 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (730 mg. 2.88 mmol). KOAc (651 mg. 6.64 mmol) y el complejo PdCl2(dppf).CH2Cl2 (81 mg. 0.111 mmol) en d¡oxano (8.32 mL) se ag¡tó a 115 °C durante 20 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta TA. se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron EtOAc y una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se separaron ambas fases. La fase orgán¡ca se lavó dos veces con salmuera. se secó con MgSO4. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto del título (1.04 g. 2.208 mmol. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo) como un sól¡do marrón. tR = 1.917 m¡n (LC-MS); ESI-MS = 274.1 [M+1]+ (LC-MS).
Paso 42.2:
2l-amino-5l-bromo-1 -isopropil-[3,3'-bipiridin]-6(1 H)-ona
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio 2 utilizando 1 -isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (Intermedio A1) y 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina. tR = 1,154 min (LC-MS); ESI-MS = 310,0 [M+1]+ (LC-MS).
5-(2-amino-1 '-isopropil-6'-oxo-1 '.6'-dihidro-[3,3'-bipiridin1-5-il)-1 -metilindolin-2-ona
En un vial, se introdujo 2'-amino-5'-bromo-1 -isopropil-[3,3'-bipiridin]-6(1 H)-ona (Paso 42.2) (150 mg, 0,341 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (Paso 42.1) (102 mg, 0,375 mmol) en DMF (2 mL), EtOH (1,143 mL) y agua (0,857 mL). Se añadieron K2CO3 (141 mg, 1,022 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (23,91 mg, 0,034 mmol), el vial se selló, se purgó con nitrógeno y la mezcla resultante se calentó y se agitó 10 min a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtoAc (15 mL) y se hizo pasar a través de un lecho de Na2SO4 y el lecho se lavó con MeOH. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de un 5 % a un 50 % de ACN en 20 min) y a continuación mediante un tratamiento básico para proporcionar el producto del título (27,4 mg, 0,072 mmol, 21,1 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. tR = 1,275 min (LC-MS); ESI-m S = 375,1 [M+1 ]+ (LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,35 (d, J=6,85 Hz, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,59 (s, 2 H) 5,08 (quin, J=6,77 Hz, 1 H) 5,77 (s, 2 H) 6,47 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 4 H) 7,82 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,32 Hz, 1 H).
Ejemplo 43: 5-(5-amino-6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona
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Paso 43.1: 5-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 42 utilizando 5-bromo-3-cloropirazin-2-amina y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (Paso 1.1 - Intermedio 1 - método A). El producto crudo obtenido después del tratamiento se lavó disgregándolo con ACN y se separó por filtración para proporcionar un sólido. tR = 0,74 min (LC-MS); ESI-MS = 275,0 [M+1]+ (LC-MS).
5-(5-amino-6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona
En un matraz, se introdujeron 5-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona (Paso 43.1) (120 mg, 0,393 mmol), 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (Intermedio A1) (191 mg, 0,472 mmol) y Cs2CO3 (256 mg, 0,786 mmol) en DME (2 mL) y agua (0,2 mL). Se añadió el complejo PdCh(dppf).CH2Cl2 (32,1 mg, 0,039 mmol) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró. La masa húmeda resultante se disolvió en CH2O 2 y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se lavó en primer lugar disgregándolo con ACN y el sólido resultante se separó por filtración y se lavó con ACN. El sólido se lavó disgregándolo con MeOH, se separó por filtración y se lavó con MeOH. La masa húmeda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Ch/MeOH, 0-20% de MeOH) y se lavó disgregándola con ACN para proporcionar el producto del título (22,5 mg, 0,057 mmol, 14,5 % de rendimiento). tR = 0,71 min (LC-MS); ESI-MS = 376,1 [M+1]+ (LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,37 (d, J=6,70 Hz, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,62 (s, 2 H) 5,05 (quin, J=6,77 Hz, 1 H) 6,30 (s, 2 H) 6,54 (d, J=9,4 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,84 (dd, J=9,2, 2,4 Hz, 1H) 7,90-7,95 (m, 2H) 8,16 (d, J=2,16 Hz, 1H) 8,48 (s, 1 H).
Ejemplo 44: 5-(5-(1-¡soprop¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
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En un vial para MO, se introdujo 3,6-dibromopiridazina (383 mg, 1,610 mmol) y NaOH 4 N (2,415 mL, 9,66 mmol). El vial para MO se selló y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió AcOH. El producto se extrajo 4 veces con CH2O 2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH 2 N y HCl 2 N, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto del título (398 mg, 1,592 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro. tR = 0,39 min (LC-m S); ESI-MS = 174,9/177,1 [M+1]+ (LC-MS).
Paso 44.2: 6-bromo-2-isoprop¡lp¡r¡daz¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000076_0002
El producto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Paso A1.1 (Intermedio A1 - método A) utilizando 6-bromopiridazin-3(2H)-ona (Paso 44.1) a 80 °C durante 2 h para proporcionar un aceite amarillo. tR = 0,81 min (LC-MS); ESI-MS = 216,9/218,9 [M+1]+ (LC-MS).
Paso 44.3: ácido (1-¡soprop¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)borón¡co
El producto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Intermedio A1 (método A) utilizando 6-bromo-2-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (Paso 44.2) para proporcionar un sólido oscuro. tR = 0,44 min (LC-MS); ESI-MS = 183,1 [M+1]+ (LC-MS).
Paso 44.4: 5-(5-(1-¡soprop¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
El producto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 (método A) utilizando 5-(5-bromopiridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona (Intermedio 1 - método A) y ácido (1-isopropil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)borónico (Paso 44.3) a 90 °C durante 1 h. No se llevó a cabo ningún tratamiento. la mezcla de reacción se diluyó con MeOH. se hizo pasar a través de un cartucho de Sílice-Tiol y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2O 2 / 0-20% de MeOH) y a continuación mediante precipitación en MeOH para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. tR = 0.80 min (LC-MS); ESI-MS = 361,2 [M+1]+ (LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,36 (d. J=6,60 Hz. 6 H) 3,16 (s. 3 H) 3,64 (s. 2 H) 5,05 (quin, J=6,30 Hz. 1 H) 7.07 (d. J=9,7 Hz. 1H) 7.12 (d. J =8.6 Hz. 1H) 7.76 (m. 2H) 8.21 (d. J=9,8 Hz. 1H) 8.43 (m. 1H) 8.91 (s. 1H) 9.04 (s. 1H).
Ejemplo 45: 1-(2-h¡drox¡et¡l)-5-(1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-[3.3'-bip¡r¡d¡n1-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000077_0001
Se disolvió 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1'.6'-dihidro-[3.3'-bipiridin1-5-il)-1-(2-metoxietil)indolin-2-ona (Ejemplo 29) (32 mg. 0,079 mmol) en DCM (500 |j L) y la solución resultante se enfrió hasta 5 °C con un baño de hielo. Se añadió BBr31 M en DCM (87 j L, 0,087 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se calentara y se agitara a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con MeOH y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (5-100% de ACN en 20 min). Las fracciones deseadas se combinaron. se basificaron con una solución de NaHCO3 al 10% y se extrajeron tres veces con CH2Cl2/¡PrOH 9/1 utilizando un cartucho separador de fases de Biotage. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (19 mg. 0,046 mmol. 58,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. tR = 0,64 min (LC-MS); Es I-MS = 390,1 [M+1]+ (LC-MS). 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 5 ppm 1,41 (d. J=6,85 Hz. 6 H) 3,49 - 3,56 (m. 2 H) 3,62 (s. 2 H) 3,75 (t. J=5,50 Hz. 2 H) 4,86 (t. J=5,50 Hz. 1 H) 5,13 (quin. J=6,85 Hz. 1 H) 6,52 (d. J=9,41 Hz. 1 H) 7,20 (d. J=8,07 Hz. 1 H) 7,72 - 7,78 (m. 2 H) 7,97 (dd. J=9,41,2,57 Hz. 1 H) 8,17 - 8,21 (m. 2 H) 8,79 (dd. J=5,26, 2,08 Hz. 2 H).
Ejemplo 46: 5-(6-(1-¡soprop¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-il)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000077_0002
Paso 46.1: 5-(6-bromop¡raz¡n-2-¡l)-1-isoprop¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000077_0003
En un vial para MO en atmósfera de N2, se disolvió 2,6-dibromopirazina (300 mg. 1,261 mmol) en DME (4 mL). Se añadieron 1-isopropil-5-(4,4.5.5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1 H)-ona (Intermedio A1 — método A) (365 mg.
1,387 mmol), CS2CO3 (822 mg, 2,52 mmol) y PdCl2(dppf) (46,1 mg, 0,063 mmol) a TA, y a continuación agua (0,67 mL). El vial para MO se selló y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. La mezcla se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, y se separaron ambas fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/0-20 % de MeOH) para proporcionar el producto del título (182 mg, 0,619 mmol, 49,1 % de rendimiento) como un sólido marrón. tR = 0,86 min (LC-MS); ESI-MS = 293,9/296,0 [M+1]+ (LC-MS).
5-(6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona
El producto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (método A) utilizando 5-(6-bromopirazin-2-il)-1-isopropilpiridin-2(1 H)-ona (Paso 46.1) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (Paso 1.1 - Intermedio 1 - método A). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2 / 0-20 % de MeOH) y a continuación mediante precipitación en MeOH para proporcionar un sólido blanco. tR = 0,79 min (LC-MS); ESI-MS = 361,2 [M+1]+ (LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,43 (d, J=6,70 Hz, 6 H) 3,20 (s, 3 H) 3,69 (s, 2 H) 5,14 (quin, J=6,70 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=9,5 Hz, 1H) 7,16 (d, J =8,2 Hz, 1H) 8,21 (m, 2H) 8,31 (m, 1H) 8,58 (s, 1H) 9,09 (s, 1H) 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 47: 1-(3-hidroxipropil)-5-(1l-isopropil-6l-oxo-1l,6l-dihidro-[3,3l-bipiridin1-5-il)indolin-2-ona
Figure imgf000078_0001
El producto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 45 utilizando 5-(1l-isopropil-6-oxo-1 l,6l-dihidro-[3,3l-bipiridin]-5-il)-1 -(3-metoxipropil)indolin-2-ona
(Ejemplo 30) para proporcionar un aceite incoloro. tR = 0,70 min (UPLC-MS); ESI-MS = 404,1 [M+1 ]+ (UPLC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,41 (d, J=6,85 Hz, 6 H) 1,74 (quin, J=5,50 Hz, 2 H) 3,42 - 3,50 (m, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 3,75 (t, J=5,50 Hz, 2 H) 4,60 (t, J=5,50 Hz, 1 H) 5,12 (quin, J=6,85 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=9,41 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,74 - 7,78 (m, 2 H) 7,95 (dd, J=9,41,2,57 Hz, 1 H) 8,17 - 8,23 (m, 2 H) 8,79 (dd, J=5,26, 2,08 Hz, 2 H).
Ejemplo 48: 1-isopropil-5'-(1-metil-2,2-dioxido-1,3-dihidrobenzo[c1isotiazol-5-il)-[3,3'-bipiridin1-6(1H)-ona
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 20 utilizando el Intermedio 2 y el Intermedio B21 que se han descrito anteriormente.
tR = 0,83 min (UPLC-MS); ESI-MS = 396,1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) 3,09 (s, 3 H) 4,72 (s, 2 H) 5,1 (m, 1 H) 6,51 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,83 (m, 2H) 7,93 (dd, J = 9,6 Hz, 2,5 Hz, 1H) 8,16 - 8,18 (m, 2H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 49: 5,-(1-etil-2.2-dioxido-1 ■3-dihidrobenzorc1isotiazol-5-in-1-isopropil-r3.3,-bipiridin1-6(1 H)-ona
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 35 utilizando el Intermedio 3 y el Intermedio C1. tR = 0.88 min (UPLC-MS); ESI-MS = 410,2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,32 (t. J = 7.1 Hz. 3H) 1.41 (d. J = 6.8 Hz. 6H) 3.80 — 3,67 (m. 2H) 4,74 (s. 2H) 5,14 (p. J = 6.9 Hz. 1H) 6,56 (d. J = 9.5 Hz. 1 H) 7,17 (d. J = 8.9 Hz. 1 H) 7,92 - 7,84 (m. 2H) 7,99 (dd. J = 9.5. 2.7 Hz. 1 H) 8,26 (d. J = 2.7 Hz. 1 H) 8,44 (s. 1 H) 8,90 (dd. J = 14.1.2.1 Hz. 2H)
Ejemplo 50: 5‘-(1 -isobutil-2,2-dioxido-1.3-dihidrobenzo[c1isotiazol-5-il)-1 -isopropil-[3,3l-bipiridin1-6(1 H)-ona
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 35 utilizando el Intermedio 3 y el Intermedio C2. tR = 1,02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 439,2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,01 (d. J = 6,6 Hz. 6H) 1,41 (d. J = 6,8 Hz. 6H) 2,15 — 2,03 (m. 1H) 3,40 (d. J = 7,3 Hz. 2H) 4,76 (s. 2H) 5,13 (p. J = 6,9 Hz. 1H) 6,56 (d. J = 9,4 Hz. 1H) 7,15 (d. J = 8,2 Hz. 1H) 7,87 — 7,82 (m. 2H) 7,98 (dd. J = 9,5, 2,7 Hz. 1H) 8,24 (d. J = 2,6 Hz. 1 H) 8,37 (s. 1 H) 8,87 (dd. J = 16,6, 2,1 Hz. 2H).
Ejemplo 51: 5‘-(1 -(ciclobutilmetil)-2,2-dioxido-1.3-dihidrobenzo[c1isotiazol-5-il)-1 -isopropil-[3.3'-bipiridin1-6(1 H)-ona
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 35 utilizando el Intermedio 3 y el Intermedio C3. tR = 1,05 min (UPLC-MS); ESI-MS = 450,2 [M+11+ (UPLC-MS); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,41 (d. J = 6,8 Hz. 6H) 1,86 (c. J = 4,1,3,2 Hz. 4H) 2,04 (dd. J = 9,4, 4,8 Hz. 2H) 2,77-2,79 (m. 1H) 3,63 (d. J = 7,0 Hz.
2H) 4,75 (s. 2H) 5,13 (p. J = 6,9 Hz. 1H) 6,56 (d. J = 9,4 Hz. 1H) 7,14 (d. J = 8,8 Hz. 1H) 7,86 (d. J = 7,4 Hz. 2H) 7,99 (dd. J = 9,5, 2,6 Hz. 1H) 8,25 (d. J = 2,7 Hz. 1H) 8,41 (s. 1H) 8,88 (dd. J = 16,6, 2,1 Hz. 2H)
Ejemplo 52: 5-(4-fluoro-1 l-isopropil-6'-oxo-1 l,6l-dihidro-[3,3'-bipiridin1-5-il)-1 -metilindolin-2-ona
Paso 52.1: 5'-bromo-4'-fluoro-1-¡soprop¡l-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6(1H)-ona
Figure imgf000080_0001
El producto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Paso 46.1 ut¡l¡zando 3,5-d¡bromo-4-fluorop¡r¡d¡na y 1-¡soprop¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Intermed¡o A1 - método A). tR = 0.84 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 311.0/313.0 [M+1]+ (UPLC-MS)
5-(4-fluoro-1'-¡soprop¡l-6'-oxo-1'.6'-d¡h¡dro-f3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)-1-met¡l¡ndol¡n-2-ona
El producto del título se preparó de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 46 ut¡l¡zando 5'-bromo-4'-fluoro-1-¡soprop¡l-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6(1H)-ona (Paso 52.1) y 1-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndol¡n-2-ona (Paso 1.1 - Intermed¡o 1 - método A).
tR = 0.77 m¡n (UPLC-MS); ESI-MS = 378.2 [M+1]+ (UPLC-MS). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 1.37 (d. J = 6.8 Hz.
6H) 3.18 (s. 3H) 3.65 (s. 2H) 5.12 (p. J = 6.8 Hz. 1H) 6.53 (d. J = 9.4 Hz. 1H) 7.15 (d. J = 8.2 Hz. 1H) 7.59 (d. J = 7.6 Hz. 2H) 7.77 — 7.68 (m. 1H) 8.08 (dd. J = 5.6. 2.5 Hz. 1H) 8.66 (dd. J = 14.6. 9.5 Hz. 2H).
Ensayos b¡oquím¡cos (Ejemplos 53 y 54)
Para todos los ensayos b¡oquím¡cos. las proteínas recomb¡nantes humanas se expresaron en células de ¡nsectos transfectadas con baculov¡rus y se pur¡f¡caron a part¡r de estas. Los constructos comprendían el dom¡n¡o GS y el dom¡n¡o c¡nasa de ALK2 de or¡gen natural (aa172-499). ALK2 FOP mutado (aa172-499 R206H). ALK3 (aa198-525). ALK5 (aa162-503) y ALK6 (aa168-495).
Ejemplo 53: Inh¡b¡c¡ón enz¡mát¡ca in vitro ut¡l¡zando un ensayo b¡oquím¡co de autofosfor¡lac¡ón (ensayo de act¡v¡dad c¡nasa ADPGlo basado en lum¡n¡scenc¡a) - «ensayo ADPGlo»
Se preparó un panel de select¡v¡dad de c¡nasas que m¡de la autofosfor¡lac¡ón ut¡l¡zando el ensayo de c¡nasa ADP-Glo™ (Promega. V9101) para ALK2 de or¡gen natural (aa172-499) y ALK3 (aa198-525).
Los ensayos se real¡zaron en placas de ensayo de m¡crovalorac¡ón de bajo volumen de 384 poc¡llos en un volumen de reacc¡ón f¡nal de 6 uL. Se generaron curvas de dos¡s-respuesta ¡ncubando 10 nM de cada c¡nasa en Hepes 50 mM de pH 7.5. Tween 20 al 0.02 %. BSA al 0.02 %. DTT 1 mM. NaaVO410 uM. fosfato de p-gl¡cerol 10mM. MgCh 1 mM. MnCl2 12 mM y ATP 15 uM durante 60 m¡n a 32 °C en presenc¡a o ausenc¡a de compuesto d¡lu¡do en DMSO. La cant¡dad de ADP generada es una med¡da de la act¡v¡dad c¡nasa y se cuant¡f¡ca ut¡l¡zando el ensayo de c¡nasa ADP-Glo™ (Promega) de acuerdo con las ¡nstrucc¡ones del fabr¡cante. Se conv¡erte ADP en ATP añad¡endo 3 uL del react¡vo ADP-Glo™ y con una ¡ncubac¡ón a 32 °C durante 60 m¡n. Poster¡ormente. se conv¡erte ATP en una señal b¡olum¡n¡scente añad¡endo 6 uL de los react¡vos del ensayo de la luc¡ferasa (tampón de detecc¡ón de c¡nasa sustrato de detecc¡ón de c¡nasa (Promega)) y con una ¡ncubac¡ón ad¡c¡onal a 32 °C durante 60 m¡n. Para la med¡c¡ón de la lum¡n¡scenc¡a. se ut¡l¡zó un lector de mult¡marcas PHERAstar™ con un t¡empo de ¡ntervalos de med¡c¡ón de 0.1 segundos (módulo ópt¡co para med¡c¡ones de lum¡n¡scenc¡a en el ¡ntervalo de long¡tudes de onda de 230 nm a 750 nm). La señal lum¡n¡scente se correlac¡ona de forma pos¡t¡va con la act¡v¡dad c¡nasa.
Los valores de CI50 para un antagon¡sta determ¡nado se corresponden con la concentrac¡ón de compuesto necesar¡a para ¡nh¡b¡r la m¡tad de la señal máx¡ma de la reacc¡ón de la c¡nasa.
En la s¡gu¡ente tabla se muestran las act¡v¡dades específ¡cas.
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La tabla anterior muestra que los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de ALK-2 respecto a ALK-3.
Ejemplo 54: Inhibición enzimática in vitro utilizando un ensayo bioquímico de fosforilación de péptidos - «ensayo de Caliper»
Se preparó un panel de selectividad de cinasas que mide la fosforilación de péptidos sustrato para ALK2 de origen natural (aa172-499), ALK2 FOP mutado (aa172-499 R206H), ALK1 (aa166-493), ALK5 (aa162-503) y ALK6 (aa168-495). La tecnología utilizada para el ensayo descrito se basa en la separación y cuantificación de sustrato y producto en un campo eléctrico. En el transcurso de la reacción de la cinasa, el sustrato peptídico se fosforila con una cinasa. La transferencia de un residuo de fosfato también provoca la introducción de dos cargas negativas adicionales y, por lo tanto, un cambio en la carga neta del fosfopéptido en comparación con el péptido no fosforilado. Debido a esta diferencia de carga, los péptidos fosforilados y no fosforilados migran con diferentes velocidades en un campo eléctrico.
En el método aplicado, esta separación se realiza dentro de un chip que contiene un complejo sistema capilar para el análisis simultáneo de 12 muestras («chip de 12 succionadores LabChip EZ Reader», Caliper Technologies Corp., Mountain View, EE. UU.). Para permitir la detección y la cuantificación de los péptidos en el sistema capilar, los péptidos llevan un marcador fluorescente (fluoresceína). Con este marcador se pueden cuantificar los péptidos por intensidad de fluorescencia a través del láser de los instrumentos y el sistema de detección (LC3000, Caliper Life Sciences).
Los ensayos se realizaron en placas de ensayo de microvaloración de bajo volumen de 384 pocillos en un volumen de reacción final de 9 uL. Se generaron curvas de dosis-respuesta incubando 10 nM de cada cinasa junto con 2 uM del péptido sustrato marcado con fluorescencia 5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amida (solución patrón 10 mM en d Ms O) en Hepes 50 mM de pH 7,5, Tween 20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, DTT 1 mM, Na3VO410 uM, fosfato de p-glicerol 10mM, MgCl2 1 mM, MnCh 12 mM (ALK1 y ALK67 mM) y ATP 15 uM durante 60 min a 30 °C en presencia o ausencia de compuesto diluido en DMSO.
Las reacciones de las cinasas se terminaron añadiendo 15 uL de tampón STOP (HEPES 100 mM de pH 7,5, DMSO al 5 %, reactivo de revestimiento Caliper al 0,1 %, EDTA 10 mM y Brij35 al 0,015 %.
Las placas con las reacciones de las cinasas terminadas se transfirieron a la estación de trabajo Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Mountain View, EE. UU.) para su lectura. La cantidad relativa de péptido fosforilado r se calculó utilizando las alturas del pico de sustrato, s, y el pico de producto, p:r = p/(p+s).
Los valores de CI50 para un antagonista determinado se corresponden con la concentración de compuesto necesaria para inhibir la mitad de la señal máxima de la reacción de la cinasa.
En la si uiente tabla se muestran las actividades es ecíficas.
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La tabla anterior muestra que los compuestos de la invención inhiben selectivamente ALK-2 (origen natural) y ALK-2 FOP en comparación con ALK-1, ALK-5 y ALK-6.
El compuesto 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,3,3-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona tiene un valor de CI50 > 1|j M en los ensayos de ALK2 y ALK2-FOP descritos anteriormente.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la presente que no es 5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,3,3-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona.
Ejemplo 55: Ensayo de genes indicadores de la señalización de BMP (proteína morfogénica ósea)
Se generó una línea celular de carcinoma hepatocelular de hígado humano (HuH7) transfectada de forma estable con un plásmido indicador constituido por el elemento de respuesta de BMP (BRE) humano del promotor Id1 fusionado con un gen indicador de luciferasa mediante una transducción lentivírica.
Las células se mantuvieron en DMEM (GIBCO # 41965, alto contenido de glucosa más L-Glutamina), FCS al 10 % (Amimed # 2-01F10-I), Pen/Estrep al 1 % (Amimed # 4-01F00) y 5 ug/mL de blastidicina (InvivoGen # ant-bl-1) a 37 °C, con un 5 % de CO2. Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de poliestireno de fondo plano de 384 pocillos (tratadas con cultivo celular) con tapas estériles. Las células se privaron de suero mediante un intercambio de medio en medio de blasticidina y exento de FCS 16 h antes del ensayo. Antes del ensayo, las células se desprendieron del frasco patrón utilizando tripsina/EDTA y se contaron. Se preparó una suspensión celular en el mismo medio sin blasticidina ni FCS. Se añadieron 2x104 células en un volumen total de 40 uL a cada pocillo de una placa que ya contenía diluciones en serie de cada compuesto en DMSO (concentración final de DMSO de un 0,5 %). Las células y el compuesto se incuban durante 1 h a 37 °C, con un 5 % de CO2 antes de su estimulación con 5 uL/pocillo de BMP6 recombinante (R&D Systems # 507-BP/CF) con una concentración final de 100 ng/mL. Las placas de ensayo se incuban durante 5 horas más a 37 °C, con un 5 % de CO2 antes de medir los niveles de luciferasa.
La cantidad de luciferasa expresada se cuantifica utilizando el sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo® (Promega # E2520). Se añaden 5uL del reactivo Steady-Glo® a cada pocillo, las muestras se mezclan con una agitación enérgica de la placa antes de medir la luminiscencia en un lector de multimarcas PHERAstar™ durante 1 segundo/pocillo (módulo óptico para mediciones de luminiscencia en el intervalo de longitudes de onda de 230 nm a 750 nm).
Los valores de CI50 para un antagonista determinado se corresponden con la concentración de compuesto necesaria para inhibir la mitad de la señal máxima generada por el agonista BMP6 añadido (100 ng/mL). En la siguiente tabla se describen actividades específicas adicionales de los compuestos de la invención.
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La tabla anterior muestra que los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la osificación heterotópica.
Ejemplo 56: El Compuesto A (compuesto del Ejemplo 1) previene el incremento inducido por aceite de trementina de la concentración de hepcidina en suero en ratas
Para determinar si el Compuesto A es capaz de prevenir el aumento pronunciado de la concentración de hepcidina en suero durante la reacción de fase pronunciada desencadenada por una sola inyección subcutánea (sc.) de aceite de trementina (AT), se aplicó el Compuesto A (3 o 10 mg/kg) o vehículo (carboximetilcelulosa sódica:agua:Tween 80, 0,5:99:0,5) por vía oral (p. o.) con una dosis de 5 mL/kg a ratas Sprague Dawley macho (n = 8 ratas por grupo; intervalo de pesos corporales: 300-360 g) una hora antes de la inyección sc. de 1 mL/kg de AT. Las ratas se alojaron en grupos de dos animales por jaula a 25 °C con un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 h y se alimentaron con una dieta estándar para roedores que contenía un 18,2 % de proteína y un 3,0 % de grasa con un contenido energético de 15,8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), proporcionándose los alimentos y el agua adlibitum. Las mediciones de la concentración de hepcidina en suero se llevaron a cabo utilizando un ensayo personalizado de LC-MRM.
Seis horas después de la aplicación del AT, se tomaron muestras de sangre sublinguales y se preparó suero a partir de sangre entera utilizando tubos de centrifugación activadores de coágulos (Sarstedt). En este punto de evaluación, los niveles de hepcidina en suero estaban considerablemente suprimidos en ratas tratadas con el Compuesto A. 24 h después de la aplicación del AT, las ratas se sacrificaron con una sobredosis de CO2 y se aisló la sangre mediante una punción venosa para preparar el suero tal como se ha descrito anteriormente. Las mediciones por LC-MRM de la hepcidina demostraron que, en ratas tratadas con 3 mg/kg de Compuesto A, la concentración de hepcidina en suero había vuelto a los niveles de las ratas estimuladas con AT tratadas con vehículo, pero permanecía significativamente reducida en ratas tratadas con 10 mg/kg de Compuesto A (**p < 0,001; Figura 4; los resultados se expresan como la mediana SEM), haciéndose referencia al Compuesto A como «compuesto». Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software Prism de GraphPad (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) mediante un análisis de varianza de mediciones repetidas de dos vías seguido de una prueba post-hoc de comparaciones múltiples de Dunnett que compara grupos de tratamiento con el grupo de control de vehículo.
Estos resultados sugieren que el compuesto de la invención es útil en el tratamiento de anemia de enfermedades crónicas.
Ejemplo 57: El Compuesto A (compuesto del Ejemplo 1) mejora la anemia inducida por inflamación en ratones
Para evaluar si el Compuesto A mejora la anemia asociada con la inflamación crónica, hemos evaluado su eficacia terapéutica en un modelo en ratón de anemia de inflamación/anemia de enfermedad crónica (Sasu et al., Blood 115:3616-3624, 2010) inducida por una inyección intraperitoneal (ip.) de partículas de Brucella abortus (BA) destruida por calentamiento disueltas en PBS en ratones macho C57BL/6J de 10 semanas de edad (intervalo de pesos corporales: 23­ 30 g). Los ratones se alojaron en grupos de hasta cinco animales por jaula a 25 °C con un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 h y se alimentaron con una dieta estándar para roedores que contenía un 18,2 % de proteína y un 3,0 % de grasa con un contenido energético de 15,8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), proporcionándose los alimentos y el agua ad libitum. Seis días después de una única aplicación ip. de 1,2 x 10e9 partículas de BA/mL administradas con una dosis de 10 mL/kg, los ratones a los que se les había inyectado BA eran claramente anémicos y presentaban unas reducciones significativas de la concentración de hemoglobina que se determinó en sangre entera recolectada a partir de la vena de la cola en tubos recubiertos de EDTA y que se midió con un analizador automático de hematología (VetABC, medical solution gmbh) en comparación con ratones macho C57BL/6J de control intactos tratados con una única inyección ip. de PBS (10 mL/kg). En este estadio, los ratones a los que se les había inyectado BA se distribuyeron de forma aleatoria en grupos de control de vehículo y de tratamiento de acuerdo con reducciones equivalentes en hemoglobina y peso corporal como primer y segundo parámetro de clasificación, respectivamente. A continuación, los ratones tratados con BA se sometieron a un tratamiento terapéutico oral de 1 semana con el Compuesto A (10 o 30 mg/kg, b.i.d.) o vehículo (carboximetilcelulosa sódica:agua:Tween 80, 0,5:99:0,5). Los animales fueron sacrificados con una sobredosis de CO2 y se recolectó la sangre entera en tubos recubiertos de EDTA y se midió con un analizador automático de hematología tal como se ha descrito anteriormente. El tratamiento con el Compuesto A mejoró de forma significativa los valores de hematocrito y hemoglobina en sangre en comparación con los animales anémicos tratados con vehículo (**p < 0,0001; Figuras 5 y 6; los resultados se expresan como la media SEM), se hace referencia al Compuesto A como «compuesto». Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software Prism de GraphPad (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) mediante un análisis de varianza de una vía seguido de una prueba post-hoc de comparaciones múltiples de Dunnett que compara grupos de tratamiento con el grupo de control de vehículo.
Estos resultados sugieren que el compuesto de la invención puede ser útil en el tratamiento de anemia de enfermedades crónicas.
Ejemplo 58: El Compuesto A (compuesto del Ejemplo 1) previene la osificación heterotópica inducida por una tenotomía del punto medio del tendón de Aquiles en ratas
Para evaluar si el Compuesto A era capaz de prevenir la osificación heterotópica (OH) de tejido blando inducida por un traumatismo, hemos evaluado su eficacia terapéutica en un modelo en rata de tenotomía del punto medio del tendón de Aquiles unilateral (Rooney et al., Matrix 12: 274-281, 1992). Con este fin, el tendón de Aquiles izquierdo de ratas Wistar hembra de 8 semanas de edad (peso corporal entre 190-265 g) se tranzó completamente utilizando un bisturí estéril (número de cuchilla 11) con narcosis por inhalación de isoflurano con un tratamiento analgésico concomitante aplicando 0,03 mg/kg de buprenorfina durante 48 horas cada 10-12 h por vía subcutánea. Se suministró un tratamiento oral preventivo con el Compuesto A (10 mg/kg q.d.) o vehículo (carboximetilcelulosa sódica:agua:Tween 80, 0,5:99:0,5) durante 10 semanas empezando el día de la operación quirúrgica (n = 11-12 ratas por grupo). Las ratas se alojaron de forma individual durante 3-4 días después de la operación quirúrgica y posteriormente se alojaron en grupos de dos animales por jaula a 25 °C con un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 h y se alimentaron con una dieta estándar para roedores que contenía un 18,2 % de proteína y un 3,0 % de grasa con un contenido energético de 15,8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), proporcionándose los alimentos y el agua ad libitum. La eficacia del tratamiento se evaluó de forma longitudinal tomando radiografías de la pierna distal operada (sistema Faxitron LX-60) a las 4 y 10 semanas después de la tenotomía. El volumen óseo heterotópico se cuantificó in vivo mediante tomografía microcomputarizada (micro-CT) con narcosis por inhalación de isoflurano (instrumento vivaCT40, Scanco Medical AG; resolución de 17,5 |jm) a las 6 y 9 semanas después de la operación quirúrgica. Cuatro semanas después de la tenotomía, un 67 % de los animales tratados con el Compuesto A mostraron una evidencia radiográfica de inicio de OH en comparación con un 100 % de las ratas operadas tratadas con vehículo, lo cual indica que el Compuesto A es capaz de atenuar de forma significativa el proceso de OH. La cuantificación del volumen óseo heterotópico total a las 6 y 9 semanas después de la operación quirúrgica confirmó una reducción significativa de OH en las ratas tratadas con el Compuesto A en comparación con las tratadas con vehículo (**p < 0,001; Figura 7; los resultados se expresan como la media SEM, se hace referencia al Compuesto A como «compuesto»). Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software Prism de GraphPad (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) mediante un análisis de varianza de dos vías seguido de una prueba post-hoc de comparaciones múltiples de Bonferroni.
Estos resultados sugieren que el compuesto de la invención es útil en el tratamiento de la osificación heterotópica.
Ejemplo 59 El Compuesto A (compuesto del Ejemplo 1) previene la osificación heterotópica dependiente de ALK2 en ratones
La osificación heterotópica (HO) también se produce en ciertos trastornos genéticos tales como la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), que es provocada por mutaciones de ganancia de función en el gen ALK2. Para determinar si el compuesto A era capaz de prevenir la Oh de tejido blando dependiente de ALK2, hemos evaluado su eficacia terapéutica en un modelo en ratón de sobreexpresión transgénica de ALK2(Q207D) condicional (Fukuda et al., Genesis 44, 159-167, 2006). La sobreexpresión de ALK2(Q207D) fue inducida de forma local en el músculo gastrocnemio izquierdo de ratones con ALK2(Q207D) macho y hembra de 5 semanas de edad (peso corporal medio para los machos: 19,5 g, para las hembras: 16,5 g) con narcosis por inhalación de isoflurano mediante una inyección intramuscular de adenovirus-Cre (Ad-Cre, 5 x 108 unidades formadoras de placa) y cardiotoxina 10 jM para inducir daños locales en el músculo esquelético al mismo tiempo que la inducción del transgén. Se suministró un tratamiento oral preventivo con el Compuesto A (10 mg/kg b.i.d.) o vehículo (carboximetilcelulosa sódica:agua:Tween 80, 0,5:99:0,5) durante 5 semanas empezando dos días antes de la inducción del transgén (n = 5-6 ratones por grupo). Los ratones se alojaron a 25 °C con un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 h y se alimentaron con una dieta estándar para roedores que contenía un 18,2 % de proteína y un 3,0 % de grasa con un contenido energético de 15,8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), proporcionándose los alimentos y el agua ad libitum. La eficacia del tratamiento se evaluó de forma longitudinal tomando radiografías de la pierna izquierda (sistema Faxitron LX-60) a las 3 y 5 semanas después de la inducción. El volumen óseo heterotópico se cuantificó in vivo mediante tomografía microcomputarizada (micro-CT) con narcosis por inhalación de isoflurano (instrumento vivaCT40, Scanco Medical AG; resolución de 14 jm ). A las 3 y 5 semanas después de la inducción, ninguno de los ratones macho tratados con el Compuesto A y solo uno de los cinco ratones hembra presentó evidencia radiográfica de OH en comparación con un 83 % de los machos tratados con vehículo y un 67 % de los ratones hembra con ALK2(Q207D) tratados con vehículo, lo cual indica que el Compuesto A es capaz de prevenir la OH dependiente de ALK2. La cuantificación del volumen óseo heterotópico total en los mismos puntos de evaluación confirmó que el hueso heterotópico estaba ausente en cuatro de las cinco hembras y en los machos tratados con el Compuesto A, pero estaba presente en los ratones con ALK2(Q207D) tratados con vehículo de cualquier género (Figura 8; los resultados se expresan como la media SEM). Estos resultados sugieren que el compuesto de la invención puede ser útil en el tratamiento de la FOP.
Ejemplo 60: El Compuesto A (compuesto del Ejemplo 1) induce ganancia ósea en ratas de edad avanzada
Para evaluar el potencial anabólico óseo del Compuesto A, se evaluó su eficacia terapéutica en ratas hembra de edad avanzada como modelo de osteoporosis humana relacionada con la edad y otras afecciones de masa ósea baja. Con este fin, se sometieron ratas Wistar hembra de 18 meses de edad (n = 8-9 ratas por grupo; intervalo de pesos corporales: 330-460 g) a un tratamiento oral de una vez al día durante dos meses con el Compuesto A (5 mg/kg q.d.) o vehículo (carboximetilcelulosa sódica:agua:Tween 80, 0,5:99:0,5). Las ratas se alojaron a 25 °C con un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 h y se alimentaron con una dieta estándar para roedores que contenía un 18,2 % de proteína y un 3,0 % de grasa con un contenido energético de 15,8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), proporcionándose los alimentos y el agua ad libitum. La eficacia del tratamiento se determinó mediante una tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT) y una tomografía microcomputarizada (micro-CT) in vivo en la metáfisis de la tibia proximal izquierda con narcosis por inhalación de isoflurano (Stratec-Norland XCT-2000 pQCT; tamaño de vóxel: 0,1 mm x 0,1 mm x 0,5 mm; instrumento vivaCT40, Scanco Medical AG; resolución de 12,5 |jm) después de 8 semanas de tratamiento. Los animales tratados con el Compuesto A presentaron incrementos en el contenido mineral óseo (CMO) y la densidad mineral ósea (DMO) total, lo cual se relacionó con una ganancia ósea en ambos compartimentos óseos según reflejó un espesor óseo cortical elevado y una DMO esponjosa. Esto último se relacionó con una mejora en el espesor trabecular, pero no el número. Por lo tanto, el Compuesto A es anabólico para el hueso en el esqueleto de edad avanzada. En la siguiente tabla se resumen los
Figure imgf000092_0001
[0486] 1Los datos representan las medias ± SEM. 2CMO total que se midió por pQCT. Todos los demás parámetros se determinaron por micro-CT. 3VO/VT: volumen óseo por volumen tisular. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software Prism de GraphPad (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) mediante la prueba t de Student desapareada. La significancia estadística se designa de la siguiente manera: *, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001 en comparación con las ratas tratadas con vehículo.
Estos resultados sugieren que el compuesto de la invención puede ser útil en el tratamiento de la osteoporosis humana.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000093_0002
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo;
X es N o —CH;
R4 representa hidrógeno o amino;
Y es N o —CR5;
R5 es hidrógeno o flúor;
Z es N o -CR9;
n es 0, 1 o 2;
W es -C(=O)- o —S(O)2-;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C1-4;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-6, (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6), (alcoxi C1-4)(alquilo C1-6), hidroxialquilo C1-6;
R9 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; y
R10 representa hidrógeno o halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000093_0001
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000094_0001
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
R1 es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o
donde
R2 y R3 son ambos metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
R4 es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -CH.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
R8 es hidrógeno o alquilo C1-6.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es —CH.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es —C(=O)-.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde
A representa
Figure imgf000094_0002
R1 representa hidrógeno;
R2 y R3 representan alquilo C1-6;
X es -CH;
R4 representa hidrógeno;
Y es —CR5;
R5 es hidrógeno;
Z es -CR9;
n es 0;
W es —C(=O)-;
R6 y R7 representan hidrógeno;
R8 representa alquilo C1-6, (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6) o (alcoxi C1-4)(alquilo C1-6);
R9 representa hidrógeno; y
R10 representa hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se selecciona del grupo que consiste en
5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-isopropil-5'-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(5-(1-isopropil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-metil-5-(6'-oxo-1'-(pentan-3-il)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(5'-etil-1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-ciclobutil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-(sec-butil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-ciclopentil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-ciclopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-(ciclobutilmetil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-metil-5-(6'-oxo-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(1'-(2-etilbutil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-isobutil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(1'-(metoximetil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-metil-5-(6'-oxo-1'-(3,3,3-trifluoropropil)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(1'-isopentil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-metil-5-(6'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
1-metil-5-(1'-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
1-etil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
1-isopropil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
3-etil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
3,3-difluoro-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-isobutil-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)indolin-2-ona;
5- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-propilindolin-2-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-(2-metoxietil)indolin-2-ona;
5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-(3-metoxipropil)indolin-2-ona;
5- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,3,3-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-3,3-dimetilindolin-2-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-3-metilindolin-2-ona;
5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piridin-3-il)indolin-2-ona;
5- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,7-dimetilindolin-2-ona;
7- fluoro-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
6- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metil-3,4-dihidro-1,8-nafti ridin-2(1H)-ona;
1-(ciclobutilmetil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
7- (1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona;
1-(2-etilbutil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona;
5-(2-amino-1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipi ridin]-5-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(5-amino-6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona;
5-(5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazi n-3-il)piridin-3-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-(2-hidroxietil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona;
5-(6-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-1-metilindolin-2-ona;
1-(3-hidroxipropil)-5-(1'-isopropil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)indolin-2-ona y
1-isopropil-5'-(1-metil-2,2-dioxido-1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-5-il)-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
15. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento; opcionalmente para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se selecciona entre anemia de enfermedad crónica, osificación heterotópica, fibrodisplasia osificante progresiva.
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