ES2953576T3 - Moduladores del receptor beta-3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca y los trastornos relacionados con la misma - Google Patents

Moduladores del receptor beta-3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca y los trastornos relacionados con la misma Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (la) y composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor adrenérgico beta-3. Los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas están dirigidos a métodos útiles en el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor adrenérgico beta-3, tal como insuficiencia cardíaca y trastornos relacionados con la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor beta-3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca y los trastornos relacionados con la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (la) y a composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor beta-3 adrenérgico. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por receptores beta-3 adrenérgicos, tal como, insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; daño orgánico asociado con insuficiencia cardíaca (p. ej., daño o insuficiencia renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA, New York Heart Association); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤40 % según ventriculografía con radionúclidos; FEVI ≤35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste; y afecciones relacionadas con ellos.
Antecedentes
La insuficiencia cardíaca aguda es una disminución rápida de la función cardíaca que puede provocar anoxia de los tejidos (particularmente del cerebro), lo que provoca la muerte. La insuficiencia cardíaca aguda puede producirse en personas previamente asintomáticas (por ejemplo, personas con edema pulmonar o choque cardiogénico) o en personas con una exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca crónica.
En el corazón sano, las acciones de los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos son dominantes y actúan a través de una ruta acoplada a Gs para aumentar la fuerza y la frecuencia de la contracción del miocardio, mientras que los receptores beta-3 adrenérgicos actúan a través de una ruta eNOS acoplada a Gi para ejercer efectos inotrópicos negativos débiles. En el corazón con insuficiencia, los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos están regulados a la baja o desensibilizados, mientras que los receptores beta-3 adrenérgicos están regulados positivamente, enfatizando de esta manera los efectos negativos del agonismo beta-3 sobre la contractilidad cardíaca. Morimoto, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 286: H2425-H2433, 2004; Kulandavelu, J Am College Cardiology, 59(22): 1988-90, 2012.
En personas que experimentan insuficiencia cardiaca aguda, el objetivo a corto plazo es aumentar la contractilidad y mejorar el estado hemodinámico. El tratamiento convencional actual para la insuficiencia cardíaca aguda incluye la administración de agentes inotrópicos que alteran la fuerza o la energía de las contracciones cardíacas. Estos agentes generalmente se administran en un entorno de cuidados intensivos mediante inyección continua. Algunos ejemplos de tales agentes incluyen adrenalina, dobutamina, dopamina, levosimendán y noradrenalina. Sin embargo, la mejora inicial de la contractilidad proporcionada por estos agentes puede estar seguida de una mortalidad acelerada. Katz AM y Konstam MA, Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology and Clinical Management, Lippincott, Williams & Wilkins, 2.a edición, 1999. La mortalidad excesiva que sigue a la administración de estos agentes se ha relacionado con un aumento de la taquicardia y del consumo miocárdico de oxígeno que conduce a arritmia e isquemia miocárdica. Francis et al., J Am College of Cardiology, 63(20): 2069-2078, 2014.
El documento WO 2006/060122 A2 (Artesian Therapeutics - 08 de junio de 2006) describe ciertos compuestos que supuestamente poseen actividad inhibidora contra los receptores p-adrenérgicos y la fosfodiesterasa (PDE), incluyendo la fosfodiesterasa de tipo 3 (PDE-3). Los compuestos descritos en dicho documento supuestamente son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, ictus, epilepsia, un trastorno oftálmico o migraña.
El documento WO 01/43744 A1 (Sanofi-Aventis - 21 de junio de 2001) describe ciertos compuestos de fenoxipropanolamina de la siguiente fórmula (I), que supuestamente son agonistas del receptor p3-adrenérgico, útiles en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, o como moduladores de la motricidad intestinal, lipolíticos, agentes antiobesidad, antidiabéticos, psicotrópicos, agentes antiglaucoma, cicatrizantes, antidepresivos o tocolíticos.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000003_0001
como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un segundo aspecto de la presente invención es un producto farmacéutico seleccionado de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma farmacéutica unitaria y un kit; comprendiendo cada uno un compuesto de acuerdo con el primer aspecto.
Un tercer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la presente invención es un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con el primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto;
un producto farmacéutico de acuerdo con el segundo aspecto; o
una composición farmacéutica de acuerdo con el tercer aspecto;
para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un sexto aspecto de la presente invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto;
un producto farmacéutico de acuerdo con el segundo aspecto; o
una composición farmacéutica de acuerdo con el tercer aspecto;
para usar en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por un receptor beta-3 adrenérgico en un individuo, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un séptimo aspecto de la presente invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto;
un producto farmacéutico de acuerdo con el segundo aspecto; o
una composición farmacéutica de acuerdo con el tercer aspecto;
para usar en un método para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
Breve descripción de la invención
En el presente documento, se describen ciertos derivados de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il-aminopropanil-éter seleccionados de compuestos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000003_0002
en donde:
X es -SO2- o está ausente;
R1 se selecciona de: arilo, alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilsulfonamido C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxamida, carbamimidoílo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfamoio C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heterociclilo, hidroxicarbamimidolo, hidroxilo, oxo y sulfamolo; y en donde dicho alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6, ariloxi, cicloalquilo C3-C7 y dialquilamino C2-C8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilamino C1-C6, heterociclilo, hidroxilo, oxo y fenilo;
Y se selecciona de: -O- y -NH-;
Z se selecciona de: alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo;
R2a es H o se selecciona de: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilenhidroxilo C1-C6 , amino, cicloalquilo C3-C7 , ciano, dialquilamino C2-C8 , heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, halógeno, hidroxilo y oxo; y
R2b es H o alquilo C1-C6.
También se describen en el presente documento productos farmacéuticos seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma farmacéutica unitaria y un kit; que comprende cada una un compuesto de la presente invención.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden la etapa de mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar a un paciente hipotenso, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar a un paciente hipotenso límite, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar a un paciente normotenso, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar a un paciente hipertenso, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar a un paciente después de un infarto de miocardio, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico en un individuo.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipotenso.
También se describen en el presente documento de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente a un paciente hipotenso límite.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente normotenso.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipertenso.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico en un individuo.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar a un paciente hipotenso.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar a un paciente hipotenso límite.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar a un paciente normotenso.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar a un paciente hipertenso.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para usar en un método para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico se puede seleccionar del listado que consiste en: insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; daño orgánico asociado con insuficiencia cardíaca (p. ej., daño o insuficiencia renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); FEVI ≤40 % según ventriculografía con radionúclidos; y FEVI ≤35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser la insuficiencia cardíaca.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser la reducción del rendimiento cardíaco en la insuficiencia cardíaca.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca aguda.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca aguda descompensada. El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca congestiva.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca congestiva grave.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser un daño orgánico asociado a la insuficiencia cardíaca (p. ej., daño o insuficiencia renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática).
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda. El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal. El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser mortalidad cardiovascular tras un infarto de miocardio. El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda. El trastorno mediado por el receptor adrenérgico beta-3 puede ser insuficiencia ventricular izquierda. El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser disfunción ventricular izquierda.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca de clase II según el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA).
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca de clase III según el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA).
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser insuficiencia cardíaca de clase IV según el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA).
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤40 % según ventriculografía con radionúclidos.
El trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico puede ser fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
En el presente documento se describen antagonistas del receptor beta-3 adrenérgico que son útiles para estimular la contractilidad del corazón. Estos compuestos son selectivos para el receptor beta-3 adrenérgico y tienen un mecanismo de acción distinto que difiere del de los inotrópicos actualmente prescritos con efectos cardiotóxicos conocidos.
Dado que se sabe que el aumento de la actividad del receptor beta-3 adrenérgico inhibe la contractilidad en la insuficiencia cardíaca, se han llevado a cabo estudios para evaluar el efecto de los antagonistas del receptor beta-3 adrenérgico en la función contráctil. Como se describe en el presente documento, estos estudios demuestran que la inhibición del receptor beta-3 adrenérgico por los antagonistas del receptor beta-3 adrenérgico mejora la función contráctil y la situación hemodinámica en la insuficiencia cardíaca. Existe la necesidad de nuevos agentes que aumentan la contractilidad cardíaca mientras evitan los efectos cardiotóxicos.
Estos y otros aspectos de la invención divulgados en el presente documento se expondrán con más detalle conforme continúa la divulgación.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de productos intermedios útiles para preparar los compuestos de Fórmula (la), en donde PG1 (es decir, grupo protector 1) puede ser diversos grupos protectores conocidos por el experto en la materia, tal como, un grupo carbamato de benciloxi (es decir, CBz). La Figura 2 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de productos intermedios útiles para preparar los compuestos de Fórmula (Ia), en donde PG1 (grupo protector 1) y PG2 (grupo protector 2) pueden ser diversos grupos protectores conocidos por el experto en la materia, tal como, un grupo benciloxi carbamato (Cbz) y un grupo ferc-butoxicarbonilo (BOC). En ciertos casos, PG1 y PG2 son diferentes y son grupos protectores ortogonales, tal como, PG1 es Cbz y PG2 es BOC.
La Figura 3 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de Fórmula (Ia). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de Fórmula (Ia). Por ejemplo, la estereoquímica en C(2) para los productos intermedios 3-1 y 3-2 puede ser cualquiera de las dos (R) o (S), y la estereoquímica para C(3) para el producto intermedio 3-3 puede ser cualquiera de las dos (R) o (S).
La Figura 4 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de Fórmula (Ia). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de Fórmula (Ia). Por ejemplo, la estereoquímica en C(2) para el producto intermedio 3-2 puede ser cualquiera de las dos (R) o (S), y la estereoquímica para C(3) para el producto intermedio 1-1 puede ser cualquiera de las dos (R) o (S). PG1 y PG2 son grupos protectores tales como, BOC (ferc-butiloxicarbonilo), Cbz (carboxibencilo o, como alternativa, benciloxicarbamato) y similares.
La Figura 5 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de Fórmula (Ia). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de Fórmula (la). Por ejemplo, la estereoquímica en C(2) para el producto intermedio 3-2 puede ser cualquiera de las dos (R) o (S), y la estereoquímica para C(3) para el producto intermedio 1-1 puede ser cualquiera de las dos (R) o (S).
La Figura 6 muestra un esquema de síntesis general que utiliza el producto intermedio de oxirano quiral 6-1 para la preparación de los compuestos de Fórmula (la), donde C(2) tiene la estereoquímica (S). Se entiende que el producto intermedio 1-1 se puede utilizar cuando C(3) es (R) o (S).
La Figura 7 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de Fórmula (Ia-1) mediante el producto intermedio de oxirano quiral 6-1 y el producto intermedio de amina quiral 1-1A (véase la Figura 2), donde los compuestos de Fórmula (Ia-1) tienen la estereoquímica (S) para C(2) y la estereoquímica (R) para C(3).
La Figura 8 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de Fórmula (Ia-3) mediante el producto intermedio de oxirano quiral 6-1 y el producto intermedio de amina quiral 1-1B (véase la Figura 2), donde los compuestos de Fórmula (Ia-3) tienen la estereoquímica (S) para C(2) y la estereoquímica (S) para C(3).
La Figura 9 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de Fórmula (Ia-2) mediante el producto intermedio de oxirano quiral 9-1 y el producto intermedio de amina quiral 1-1A (véase la Figura 2), donde los compuestos de Fórmula (Ia-2) tienen la estereoquímica (R) para C(2) y la estereoquímica (R) para C(3).
La Figura 10 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de Fórmula (Ia-4) mediante el producto intermedio de oxirano quiral 9-1 y el producto intermedio de amina quiral 1-1B (véase la Figura 2), donde los compuestos de Fórmula (Ia-4) tienen la estereoquímica (R) para C(2) y la estereoquímica (S) para C(3).
La Figura 11 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de Fórmula (la). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de Fórmula (la). Por ejemplo, los productos intermedios de oxirano quiral 6-1 o 9-1 podrían reemplazar al producto intermedio 3-2 y/o los intermedios de amina quiral 1-1A o 1-1B podrían reemplazar al producto intermedio 1-1 en el esquema de síntesis que se muestra en Figura 11.
La Figura 12 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de Fórmula (la). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de Fórmula (la). Por ejemplo, los productos intermedios de oxirano quiral 6-1 o 9-1 podrían reemplazar al producto intermedio 3-2 y/o los intermedios de amina quiral 2-1A o 2-1B podrían reemplazar al producto intermedio 2-1 en el esquema de síntesis que se muestra en Figura 12.
La Figura 13 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de Fórmula (la). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de Fórmula (la). Por ejemplo, los productos intermedios de amina quiral 2-1A o 2-1B podrían reemplazar al producto intermedio 2-1 en el esquema de síntesis que se muestra en Figura 13.
La Figura 14 muestra esquemas de síntesis generales para la preparación de compuestos de Fórmula (l a), en donde X es -SO2- y está ausente. Se entiende que los productos intermedios pueden ser quirales proporcionando compuestos quirales de Fórmula (la).
La Figura 15 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (la), en donde R1 es -Ar1-Ar2. Se entiende que Ar1 y Ar2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La Figura 16 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (la), en donde R1 es -Ar1-Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son independientemente arilo o heteroarilo como se describe en el presente documento siempre que Ar1 y Ar2 sean monocíclicos. El esquema muestra de forma específica Ar2 sustituido con al menos -CH2OH o -ChhNH-alquilo C1-C6. Se entiende que Ar1 y Ar2 (excluyendo el átomo del anillo para Ar2 que está unido a -CH2OH o -CH2NH-alquil C1-C6 ) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La Figura 17A muestra un esquema de síntesis general para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (la), en donde R1 es -Ar1-Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son independientemente arilo o heteroarilo como se describe en el presente documento siempre que Ar1 y Ar2 sean monocíclicos. El esquema muestra de forma específica Ar2 sustituido con al menos -CH2NH2. Se entiende que Ar1 y Ar2 (excluyendo el átomo del anillo para Ar2 que está unido a -CH2NH2) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La Figura 17B muestra un esquema de síntesis general para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (Ia), en donde R1 es -Ar1-Ar2. El esquema muestra de forma específica Ar2 sustituido con al menos -CH2NH2. La amina se puede acoplar opcionalmente con un ácido carboxílico para formar una amida (es decir, -CH2NHC(=O)R17, en donde R17 es alquilo C1-C6 ). Se entiende que Ar1 y Ar2 (excluyendo el átomo del anillo para Ar2 que está unido a -CH2NH2 o -CH2NHC(=O)R17) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La Figura 18 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (la), en donde R1 es 4-hidroxi-quinolin-3-ilo (o un tautómero relacionado con el mismo, tal como, 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo) o 1 -(alquil C1-C6-)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, tal como, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. Se entiende que el anillo de quinolin-3-ilo (o el tautómero relacionado con el mismo, tal como 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
La Figura 19 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de ciertos Compuestos de Fórmula (I a), en donde R1 es 1 -(alquil C1-C6)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, tal como, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. Se entiende que el 1,4-dihidroquinolin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
La Figura 20 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre la presión ventricular izquierda (PVI) en ratas con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con EL Compuesto 505 en una forma dependiente de la dosis (Ejemplo 4), en donde "mpkph" se refiere a "mg/kg/h" en la Figura 20.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo del presente documento de patente.
Como se usan en el presente documento, "administrar" se refiere a proporcionar un compuesto de la invención u otra terapia, remedio o tratamiento al individuo que necesita tratamiento en una forma que se puede introducir en el cuerpo de ese individuo en una forma terapéuticamente útil y una cantidad terapéuticamente útil, que incluyen, pero no se limitan a: formas farmacéuticas orales, tales como comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones y similares; formas farmacéuticas inyectables, tales como i.v., i.m. o i.p. y similares; formas farmacéuticas transdérmicas, que incluyen cremas, geles, polvos o parches; formas farmacéuticas bucales; polvos para inhalación, pulverizaciones, suspensiones y similares; y supositorios rectales. Un profesional del cuidado de la salud puede proporcionar directamente un compuesto a un individuo en la forma de una muestra o puede proporcionar indirectamente un compuesto a un individuo proporcionándole una prescripción oral o escrita para el compuesto. También, por ejemplo, un individuo puede obtener por sí mismo un compuesto sin la implicación de un profesional del cuidado de la salud. Cuando se administra el compuesto al individuo, el cuerpo es transformado de alguna manera por el compuesto. Cuando se proporciona un compuesto de la invención junto con uno o más agentes diferentes, se entiende que "administración" incluye el compuesto y otras sustancias que se administran a la misma vez o en momentos diferentes. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, pueden administrarse juntos en una composición única o pueden administrarse por separado.
El término "antagonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que se puede unir competitivamente al receptor p3-adrenérgico como un antagonista (por ejemplo, el ligando endógeno) pero que no activa o reduce sustancialmente la respuesta intracelular en comparación con un agonista y puede de este modo inhibir las respuestas intracelulares por un agonista o agonista parcial. Un "antagonista" no disminuye la respuesta intracelular inicial o lo hace a un nivel insignificante, en ausencia de un agonista o agonista parcial.
El término "composición" se refiere a un compuesto o forma cristalina del mismo, incluyendo, aunque sin limitación, sales, solvatos e hidratos de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un componente más, tal como, una composición obtenida/preparada durante la síntesis, preformulación, pruebas en proceso (es decir, muestras de CCF, HPlC, RMN) y similares.
El término "hidrato", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
La expresión "que necesita tratamiento" y la expresión "que lo necesita", cuando se refieren al tratamiento, se usan de manera intercambiable para referirse a una decisión realizada por un cuidador (p. ej., médico a cargo, personal de enfermería, enfermera practicante, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal precisa o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en una diversidad de factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un profesional sanitario experto, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse de manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invención pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término " individuo" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tal como, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones "individuo" se refiere a seres humanos.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición específica que comprende al menos un principio activo; incluyendo, aunque sin limitación, sales, solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención, por el que la composición es susceptible de investigación para un resultado especificado y eficaz en un mamífero (por ejemplo, pero sin limitación, un ser humano). Los expertos en la materia entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", solvatos e hidratos" cuando se refiere a un compuesto o compuestos como se describen en el presente documento incluye solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos, sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos, así como solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos. También se entiende que cuando la expresión "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa cuando se refiere a un compuesto o compuestos como se describen en el presente documento que son sales, abarca los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales. El experto en la materia también entiende que los hidratos son un subgénero de los solvatos.
El término "prescribir" se refiere a ordenar, autorizar o recomendar el uso de un fármaco u otra terapia, remedio o tratamiento. En algunas realizaciones, un profesional del cuidado de la salud aconseja, recomienda o autoriza oralmente el uso de un compuesto, pauta posológica u otro tratamiento a un individuo. El profesional del cuidado de la salud puede proporcionar o no una prescripción escrita para el compuesto, pauta posológica o tratamiento. Además, el profesional del cuidado de la salud puede proporcionar o no el compuesto o tratamiento al individuo. Por ejemplo, el profesional del cuidado de la salud puede aconsejar al individuo dónde obtener el compuesto sin proporcionárselo. En algunas realizaciones, un profesional del cuidado de la salud puede proporcionar una prescripción escrita para el compuesto, pauta posológica o tratamiento al individuo. Una receta se puede escribir en papel o grabar en un medio electrónico. Adicionalmente, se puede solicitar una receta a una farmacia o un dispensario mediante una llamada (oral) o un fax (escrito). En algunas realizaciones, se entrega al individuo una muestra del compuesto o tratamiento. Como se usan en el presente documento, entregar una muestra de un compuesto constituye una receta implícita del compuesto. Los diferentes sistemas de salud a lo largo del mundo usan métodos diferentes para prescribir y administrar compuestos o tratamientos y estos métodos están incluidos en la divulgación del presente documento.
Un profesional del cuidado de la salud puede incluir, por ejemplo, un médico, personal de enfermería, enfermera practicante u otro profesional del cuidado de la salud, que puede prescribir o administrar compuestos (fármacos) para los trastornos divulgados en el presente documento. Adicionalmente, un profesional del cuidado de la salud puede incluir a cualquiera que puede recomendar, prescribir, administrar o prevenir a un individuo para recibir un compuesto o fármaco, que incluyen, por ejemplo, un proveedor de seguros.
Los términos "prevenir", "que previene", y "prevención" se refieren a la eliminación o reducción de la aparición o inicio de uno o más síntomas asociados con un trastorno particular. Por ejemplo, los términos "prevenir", "que previene", y "prevención" se pueden referir a la administración de terapia sobre una base profiláctica o preventiva a un individuo que puede en última instancia manifestar al menos un síntoma de un trastorno pero que aún no lo ha hecho. Dichos individuos se pueden identificar basándose en factores de riesgo que se sabe están relacionados con la posterior aparición de la enfermedad, tales como la presencia de un biomarcador. Como alternativa, la terapia de prevención se puede administrar como medida profiláctica sin una identificación previa de un factor de riesgo. El retraso del inicio del al menos un episodio y/o síntoma de una enfermedad también se puede considerar prevención o profilaxis.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres humanos en cantidades insignificantes.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la administración de terapia a un individuo que ya manifiesta o que ha manifestado previamente, al menos un síntoma de una enfermedad, trastorno, afección, dependencia o comportamiento. Por ejemplo, "que trata" puede incluir cualquiera de los siguientes con respecto a una enfermedad, trastorno, afección, dependencia o comportamiento: aliviar, remitir, mejorar, aumentar, inhibir (p. ej., detener el desarrollo), mitigar o causar regresión. "Que trata" también puede incluir que trata los síntomas, prevenir síntomas adicionales, que previene las causas psicológicas subyacentes de los síntomas o que detiene los síntomas (ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente) de una enfermedad, trastorno, afección, dependencia o comportamiento. Por ejemplo, la expresión "que trata" en referencia a un trastorno significa una reducción en la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno particular. Por lo tanto, que trata un trastorno no significa necesariamente una reducción en la gravedad de todos los síntomas asociados a un trastorno y no significa necesariamente una reducción completa de la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un individuo, investigador, veterinario, médico otro especialista o cuidador, que puede incluir una o más de las siguientes: 12
(1) prevenir el trastorno, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero que no experimenta o presenta aún la patología o sintomatología relevante;
(2) inhibir el trastorno, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología relevante (es decir, detener el avance de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejorar el trastorno, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología pertinente (es decir., revertir la patología y/o la sintomatología).
GRUPO QUÍMICO, FRACCIÓN O RADICAL
El término "alquileno C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un radical divalente alifático saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos (es decir, "alquileno C 1 -C 5"). Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos (es decir, "alquileno C 1 -C 6"). Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos (es decir, "alquileno C 1 -C 3"). Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos (es decir, "alquileno C 1 -C 2"). Algunas realizaciones contienen 1 átomo de carbono (es decir, -CH2-). Los ejemplos incluyen, metileno (es decir, -CH2-), etileno (es decir, -CH2CH2-), n-propileno (es decir, -CH2CH2CH2-), propan-1,1-diílo [es decir, -CH(CH2CH3 )-], propan-1,2-diílo [es decir, -CH2CH(CH3)-], n-butileno (es decir, -CH2CH2CH2CH2-), n-pentileno (es decir, -CH2CH2CH2CH2CH2-), n-hexileno y similares.
El término "alcoxi C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un grupo alquilo C1-C6 unido directamente a un átomo de oxígeno, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos (es decir, alcoxi C 1 -C 5). Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos (es decir, alcoxi C 1 -C 4 ). Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos (es decir, alcoxi C 1 -C 3). Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi, s-butoxi y similares.
El término "alcoxicarbonilo C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un solo grupo alcoxi C1-C6 unido al carbono de un grupo carbonilo, en donde el alcoxi C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El grupo alcoxicarbonilo se puede representar como sigue:
Figure imgf000010_0001
El término "alquilo C 1 -C 7" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 7 carbonos. Algunas realizaciones tienen de 1 a 6 carbonos (es decir, alquilo C 1 -C 6), algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos (es decir, alquilo C 1 -C 5), algunas realizaciones tienen de 1 a 4 carbonos (es decir, alquilo C 1 -C 4), algunas realizaciones tienen de 1 a 3 carbonos (es decir, alquilo C 1 -C 3) y algunas realizaciones son de 1 o 2 carbonos. Algunos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, -CH(CH3 )CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3 )CH2CH3], nhexilo, n-heptilo y similares.
El término "alquilamino C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un grupo alquilo C1-C6 unido a un grupo NH, en donde alquilo C1-C6 tiene el mismo significado que se describe en el presente documento. Algunas realizaciones son "alquilamino C1-C2". Algunos ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sbutilamino, isobutilamino, t-butilamino y similares.
El término "alquilcarboxamida C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un único grupo alquilo C1-C6 unido al carbono o al nitrógeno de un grupo amida, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El grupo alquilcarboxamido C1-C6 se puede representar por los siguientes:
Figure imgf000010_0002
Los ejemplos incluyen, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-isopropilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-s-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida, N-t-butilcarboxamida y similares.
El término "alquilen C 1 -C 6 -arilo" se refiere a un radical que consiste en un grupo arilo unido a un radical alquileno C1-C6, en donde arilo y alquileno C1-C6 tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento. Los ejemplos incluyen bencilo (es decir, -CH2-fenilo), fenetilo (es decir, -CH2CH2-fenilo) y similares.
El término "alquilen C 1 -C 6 -heteroarilo" se refiere a un radical que consiste en un grupo heteroarilo unido a un radical alquileno C1-C6 , en donde heteroarilo y alquileno C1-C6 tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento. Los ejemplos incluyen piridin-4-ilmetilo [es decir, -CH2-(piridin-4-ilo)], piridin-3-ilmetilo [es decir, -CH2 (piridin-3-ilo)], 2-(piridin-4-il)etiio [es decir, -CH2CH2-(piridin-4-ilo)], 2-(piridin-2-il)etilo [es decir, -CH2CH2-(piridin-2-il)] y similares;
Figure imgf000011_0001
El término "alquilenhidroxilo C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un grupo hidroxilo unido a un radical alquileno Ci-C6, en donde hidroxilo y alquileno Ci-C6 tienen las mismas definiciones que se han descrito en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo y similares.
El término "alquilsulfonamido C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un único grupo alquilo C1-C6 unido al azufre o al nitrógeno de un grupo -SO2-NH-, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento y el grupo alquilsulfonamido C1-C6 puede estar representado por lo siguiente:
Figure imgf000011_0002
Los ejemplos incluyen, -NHSO2CH3 , -NHSO2CH2CH3 , -NHSO2CH2CH2CH3 , -SO2 NHCH3 , - SO2NHCH2CH3 , -SO2NHCH2CH2CH3 y similares.
El término "alquilsulfonilo C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un radical alquilo C1-C6 unido al azufre de un radical sulfona de fórmula: -S(=O)2-, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, í-butilsulfonilo y similares.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular que contiene de 6 a 12 átomos de carbono que puede contener un único anillo, dos anillos condensados o dos anillos unidos por un enlace sencillo (es decir, bifenilo) y en donde el menos un anillo es aromático. Los ejemplos incluyen grupos fenilo, bifenilo, indanilo, tetrahidronaftalenilo, naftalenilo y similares. Los ejemplos de grupos bifenilo incluyen: [1,1'-bifenil]-2-ilo (es decir, bifenil-2-ilo), [1,1'-bifenil]-3-ilo (es decir, bifenil-3-ilo) o [1,1'-bifenil]-4-ilo (es decir, bifenil-4-ilo) con las siguientes estructuras respectivamente:
Figure imgf000011_0003
Cuando un sustituyente está presente en el anillo arilo, el sustituyente se puede unir a cualquier carbono del anillo disponible.
El término "ariloxi" se refiere a un radical que consiste en un radical arilo unido directamente a un átomo de oxígeno, en donde arilo tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxi, naftalin-2-iloxi, [1,1'-bifenil]-4-iloxi y similares.
El término "arilsulfonilo" se refiere a un radical que consiste en un radical arilo unido al azufre de un radical sulfona de fórmula: -S(=O)2-, en donde arilo tiene la misma definición que se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo, naftalen-2-ilsulfonilo y similares.
El término "carbamimidolo" se refiere al siguiente grupo:
Figure imgf000011_0004
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH2.
El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -CO2H; también denominado grupo ácido carboxílico.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "cicloalquilo C 3 -C 7" se refiere a un radical que consiste en un radical anular saturado que contiene de 3 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos (es decir, cicloalquilo C 3 -C 6). Algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos (es decir, cicloalquilo C 3 -C 5). Algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos (es decir, cicloalquilo C 5 -C 7). Algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos (es decir, cicloalquilo C 3 -C 4). Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "dialquilamino C 2 -C 8" se refiere a un radical que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes con la condición de que dos grupos alquilo no exceden de un total de 8 átomos de carbono entre los dos grupos alquilo. Algunas realizaciones son dialquilamino C2-C6. Algunas realizaciones son dialquilamino C2-C4. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilbutilamino, metilpentilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares.
El término "dialquilsulfamoílo C 2 -C 8" se refiere a un grupo sulfonamida donde el nitrógeno está sustituido con dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes con la condición de que dos grupos alquilo no exceden de un total de 8 átomos de carbono entre los dos grupos alquilo. El alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen, -SO2N(CH3)2 , -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH3)(CH2CH2CH3),
-SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH3)(CH2CH2CH3) y similares.
El término "haloalcoxi C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un grupo haloalquilo C1-C6 unido directamente a un átomo de oxígeno, en donde haloalquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos (es decir, haloalcoxi C 1 -C 5). Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos (es decir, haloalcoxi C 1 -C 4 ). Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos (es decir, haloalcoxi C 1 -C 3). Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Algunos ejemplos incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi y similares.
La expresión "haloalquilo C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, en donde alquilo C1-C6 y halógeno tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento. El haloalquilo C1-C6 puede estar completamente sustituido en cuyo caso se puede representar por la fórmula CnL2n+1, en donde L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cuando está presente más de un halógeno, estos pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de: flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, haloalquilo contiene de 1 a 5 carbonos (es decir, haloalquilo C 1 -C 5). En algunas realizaciones, haloalquilo contiene de 1 a 4 carbonos (es decir, haloalquilo C 1 -C 4). En algunas realizaciones, haloalquilo contiene de 1 a 3 carbonos (es decir, haloalquilo C 1 -C 3). En algunas realizaciones, haloalquilo contiene 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo y similares.
El término "haloalquilamino C 1 -C 6" se refiere a un radical que consiste en un grupo haloalquilo C1-C6 unido a un grupo NH, en donde haloalquilo C1-C6 tiene el mismo significado que se ha descrito en el presente documento. Algunas realizaciones son "haloalquilamino C1-C2". Algunos ejemplos incluyen 2-fluoroetilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, (1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino, 3,3,3-trifluoropropilamino, 2,2,2-trifluoropropilamino y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halógeno es flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, halógeno es flúor o cloro. En algunas realizaciones, halógeno es flúor.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular que contiene de 5 a 18 átomos en el anillo, que puede contener un único anillo, dos anillos condensados, dos anillos unidos por un enlace simple, tres anillos cada uno unido por un enlace simple,
tres anillos condensados, dos anillos condensados y un solo anillo unidos por un enlace simple, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, seleccionado de O, S, N y NH, y al menos un anillo es aromático. Se entiende que, en el contexto de esta definición, los anillos fusionados incluyen dos anillos que comparten un átomo de anillo común (es decir, espiro) o dos átomos comunes en el anillo. Un ejemplo de dos anillos que comparten un átomo de anillo común y dos átomos de anillo comunes, incluye los siguientes, respectivamente:
Figure imgf000013_0001
Cuando un grupo heteroarilo está sustituido con un grupo oxo, el grupo oxo puede estar en cualquier átomo del anillo disponible, por ejemplo, un carbono del anillo para formar un grupo carbonilo, un anillo de nitrógeno para formar un N-óxido y un anillo de azufre para formar un sulfóxido (es decir, -S(=O)-) o una sulfona (es decir, -S(=O)2-). Algunas realizaciones contienen de 5 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Algunas realizaciones contienen de 8 a 14 átomos en el anillo, por ejemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y similares. Cuando el "heteroarilo" es un sistema anular que contiene dos anillos unidos por un enlace sencillo, se entiende que los dos anillos se pueden unir en cualquier carbono del anillo disponible o átomo de nitrógeno disponible. Algunas realizaciones incluyen 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, (correspondientes a las siguientes estructuras químicas) y similares.
Figure imgf000013_0002
En algunas realizaciones, "heteroarilo" se selecciona del grupo: (1H-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1 H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a] pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo. En algunas realizaciones, "heteroarilo" se selecciona del grupo: 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo, 1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y tiazol-4-ilo. Cuando se refiere a un grupo heteroarilo, se entiende que los términos tiofenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo y similares, se refieren a los siguientes grupos heteroarilo respectivamente:
Figure imgf000014_0001
El término "heterocicNlo" se refiere a un radical anular no aromático que contiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en donde uno, dos o tres de los átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de, por ejemplo: O, S y N, en donde N está opcionalmente sustituido con H, acilo Ci-C4 o alquilo Ci-C4. En algunas realizaciones, "heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático que contiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en donde uno o dos de los átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de, por ejemplo: O, S y NH. Los ejemplos de un grupo heterociclilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, [1,4]oxazepanilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
El término "hidroxicarbamimidolo" se refiere a un radical que consiste en un grupo hidroxilo unido a un nitrógeno de un carbamimidolo. El grupo hidroxicarbamimidoílo puede estar representado por lo siguiente:
Figure imgf000014_0002
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "fenilo" se refiere al radical del anillo aromático C6H5-.
El término "oxo" se refiere al dirradical =O.
El término "sulfamoílo" se refiere al grupo -S(=O)2NH2.
COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En el presente documento, se describen ciertos derivados de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il-aminopropanil-éter seleccionados de compuestos de Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000014_0003
en donde: R1 (así como Y y Z que están ambos relacionados con R1), X, R2a y R2b tienen todos las mismas definiciones que se describe en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación. Se aprecia que determinadas características de la invención, que están, por motivos claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, diversas características de la invención, que están, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, Y, Z, X, R2a y R2b) contenidos en las fórmulas químicas genéricas descritas en el presente documento, por ejemplo, Fórmulas (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib-1), (Ib-2), (Ic) y las fórmulas divulgadas en las figuras, se incluyen específicamente en la presente invención tal y como si cada una y todas las combinaciones se hubieran mencionado individual y explícitamente, en la medida en que tales combinaciones abarquen compuestos que den como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para determinar su actividad biológica). Adicionalmente, todas las subcombinaciones de los grupos químicos mencionados en las realizaciones que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de los usos e indicaciones médicas descritos en el presente documento, también están incluidos de manera específica en la presente invención tal y como si cada una y todas las subcombinaciones de los grupos químicos y las subcombinaciones de los usos y las indicaciones médicas se mencionaran de manera individual y explícita en el presente documento.
Como se usan en el presente documento, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico está reemplazado por un sustituyente o grupo distinto de hidrógeno, el sustituyente o grupo distinto de hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo está además sustituido con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en el presente documento está "sustituido", este puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 sustituyentes y similares. De forma análoga, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo sustituido con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, estos pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros de ceto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada. Se entiende que las diferentes formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Un ejemplo se refiere a compuestos que contienen el grupo descrito en el presente documento como 4-hidroxiquinolin-3-ilo, tal como el compuesto 548. Aunque se muestra un tautómero para un compuesto, tal como un compuesto que se muestra en Tabla A , se entiende que el compuesto incluye todos los tautómeros; a continuación, se encuentran los tautómeros representativos de 4-hidroxiquinolin-3-ilo:
Figure imgf000015_0001
Se entiende y aprecia que los compuestos de Fórmula (la) y fórmulas relacionadas con la misma, pueden tener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros y/o diaestereoisómeros. Se entiende que la invención se extiende a, e incluye todos estos enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, incluidos, pero sin limitación, racematos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la Fórmula (Ia-1):
Figure imgf000015_0002
en donde: R1, X, R2a y R2b, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación y en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (R) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la Fórmula (Ia-2):
Figure imgf000015_0003
en donde: R1, X, R2a y R2b, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación, y en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (R) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (R).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la Fórmula (Ia-3):
Figure imgf000015_0004
en donde: R1, X, R2a y R2b, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación, en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (S) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la Fórmula (Ia-4):
Figure imgf000016_0001
en donde: R1, X, R2a y R2b, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación y en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (S) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (R).
Se entiende que cualquier fórmula descrita en el presente documento para las que la estereoquímica no se muestra específicamente se puede escribir para que muestre específicamente la estereoquímica como (R) y (S), (R) y (R), (S) y (S) o (S) y (R) para C(3) y C(2) respectivamente, de una manera similar a como las fórmulas (la-1), (Ia-2), (la-3) y
Ia-4) muestran la estereoquímica respectiva para la Fórmula (la), anterior. De manera similar, cualquier nombre químico descrito en el presente documento para el que no se muestre de manera específica la estereoquímica se puede definir alternativamente usando las expresiones con las que se describen las fórmulas (la-1), (Ia-2), (la-3) y la-4) anteriores, para definir la estereoquímica del nombre químico como (R) y (S), (R) y (R), (S) y respectivamente.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R). En algunas realizaciones, la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S). En algunas realizaciones, la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R).
Se entiende que los compuestos de fórmula (la) y las fórmulas usadas a lo largo de esta divulgación representan todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o se muestre específicamente de otro modo.
El grupo X
En algunas realizaciones, X es -SO2- o está ausente.
En algunas realizaciones, X es -SO2-.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (Ib-1) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000016_0002
en donde: R1, R2ay R2b tienen las mismas definiciones que se describe en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, y cada uno se puede seleccionar independientemente de cualquiera de las realizaciones que se describen en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación.
En algunas realizaciones, X está ausente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (Ib-2) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000017_0001
en donde: R1, R2ay R2b tienen las mismas definiciones que se describe en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, y cada uno se puede seleccionar independientemente de cualquiera de las realizaciones que se describen en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación.
Los grupos Y y Z
Los grupos Y y Z se refieren a -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo.
En algunas realizaciones, Y se selecciona de: -O- y -NH-; y Z se selecciona de: alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo.
En algunas realizaciones, Y es -NH-; y Z se selecciona de: alcoxi C1-C6 , amino, ciano, dialquilamino C2-C6 e hidroxilo. En algunas realizaciones, Y se selecciona de: -O- y -NH-; y Z se selecciona de: alcoxi C1-C6 , amino, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo.
En algunas realizaciones, Y es -O-; y Z es fenilo.
Y se selecciona de: -O- y -NH-.
En algunas realizaciones, Y es -O-.
En algunas realizaciones, Y es -NH-.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de: alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo. En algunas realizaciones, Z es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, Z es amino. En algunas realizaciones, Z es alquilamino C1-C6. En algunas realizaciones, Z es ciano. En algunas realizaciones, Z es dialquilamino C2-C6. En algunas realizaciones, Z es hidroxilo. En algunas realizaciones, Z es fenilo.
El grupo R1
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: arilo, alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilsulfonamido C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6, amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxamida, carbamimidαlo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfamoílo C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heterociclilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, oxo y sulfamolo; y en donde dicho alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6, ariloxi, cicloalquilo C3-C7y dialquilamino C2-C8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilamino C1-C6, heterociclilo, hidroxilo, oxo y fenilo;
Y se selecciona de: -O- y -NH-; y
Z se selecciona de: alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: arilo, alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamido C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxamida, carbamimidolo, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8 , dialquilsulfamoílo C2-C8, haloalcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, heterociclilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, oxo y sulfamolo; y en donde dicho alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6 , ariloxi, cicloalquilo C3-C7 y dialquilamino C2-C8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6 , alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6, carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C6 , haloalquilo C1-C6, haloalquilamino C1-C6 , heterociclilo, hidroxilo, oxo y fenilo;
Y se selecciona de: -O- y -NH-; y
Z se selecciona de: alcoxi C1-C6 , amino, alquilamino C1-C6 , ciano, dialquilamino C2-C6 , hidroxilo y fenilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-etil)(metil)amino, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, amino, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, heptilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metoxicarbonilo, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,W-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazinilo, piperidinilo, propoxi, propilo, sec-butilo, sulfamolo, ferc-butilo, ferc-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2-etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2-(dimetilamino)etilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 2,2-difluoroetilamino, 2-amino-2-oxoacetamido, 2-aminoacetamido, 2-fluoroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, acetamido, amino, amino, oxo, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, hidroxilo, oxo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2,2-difluoroetilamino)metilo, (2-acetamidoetil)(metil)amino, (2-amino-2-oxoacetamido)metilo, (2-aminoacetamido)metilo, (2-fluoroetilamino)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1-aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-W-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, flúor, heptilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoxicarbonilo, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,N-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propilo, sec-butilo, sulfamolo, ferc-butilo, ferc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1-fenil-1H-pirazolilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(fenil)pirimidinilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-fenilpirimidinilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-fenilpirimidinilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 6-fenilpirimidinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bencilo, bifenililo, cromanilo, ciclohexilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-3-ilo y tiofen-2-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilsulfonamido C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxamida, carbamimidoílo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7 , dialquilamino C2-C8 , dialquilsulfamoílo C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, heterociclilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, oxo y sulfamolo; y en donde dicho alcoxi (C-i-Ca), alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6, ariloxi, cicloalquilo C3-C7 y dialquilamino C2-C8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6, carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6 , haloalquilamino C1-Ca, heterociclilo, hidroxilo, oxo y fenilo;
Y se selecciona de: -O- y -NH-; y
Z se selecciona de: alcoxi C1-Ca, amino, alquilamino C1-Ca, ciano, dialquilamino C2-Ca, hidroxilo y fenilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1-fenil-1 H-pirazolilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2,3-dihidro-[1.4] dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(fenil)pirimidinilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-fenilpirimidinilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-fenilpirimidinilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 6-fenilpirimidinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bencilo, bifenililo, cromadlo, ciclohexilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-3-ilo y tiofen-2-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-etil)(metil)amino, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, amino, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, heptilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metoxicarbonilo, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,N-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazinilo, piperidinilo, propoxi, propilo, sec-butilo, sulfamoílo, ferc-butilo, ferc-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2-etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2-(dimetilamino)etilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 2,2-difluoroetilamino, 2-amino-2-oxoacetamido, 2-aminoacetamido, 2-fluoroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, acetamido, amino, amino, oxo, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, hidroxilo, oxo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1 H-indazolilo, 177-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1-plienil-1 H-pirazolilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2,3-dihidro-[1.4] dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(fenil)pirimidinilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-fenilpirimidinilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-fenilpirimidinilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 6-fenilpirimidinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bencilo, bifenililo, cromanilo, ciclohexilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-3-ilo y tiofen-2-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2,2-difluoroetilamino)metilo, (2-acetamidoetil)(metil)amino, (2-amino-2-oxoacetamido)metilo, (2-aminoacetamido)metilo, (2-fluoroetilamino)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1-aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-W-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, flúor, heptilo, hidroxicarbamimidolo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoxicarbonilo, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,N-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propilo, sec-butilo, sulfamoílo, ferc-butilo, ferc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo, 1',2'-dihidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 7H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lo, 1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-6-¡lo, 1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-p¡razol-3-¡lo, 1H-p¡razol-4-¡lo, (1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo, 1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1 H-p¡razolo[4,3-b]p¡nd¡n-6-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lo, 2.3- d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2-fen¡lt¡azol-5-¡lo, 3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo, 3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3-(¡soxazol-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-3-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡nd¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 4-(fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lo, 5.6.7.8- tetrah¡dronaftalen¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-fen¡lp¡nm¡d¡n-2-¡lo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lo, benzo[d]¡soxazol-5-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, benc¡lo, b¡fen¡l-2-¡lo, b¡fen¡l-3-¡lo, b¡fen¡l-4-¡lo, croman-6-¡lo, c¡clohex¡lo, furan-3-¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lo, ¡ndol¡n-5-¡lo, ¡soxazol-4-¡lo, naftalen-1-¡lo, naftalen-2-¡lo, fen¡lo, p¡raz¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo, qu¡nol¡n-8-¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: alcox¡ C1-C6 , alcox¡carbon¡lo C1-C6, alqu¡lo C1-C7, alqu¡lam¡no C1-C6 , alqu¡lcarboxam¡da C1-C6, alqu¡lsulfonam¡do C1-C6, alqu¡lsulfon¡lo C1-C6 , am¡no, ar¡lox¡, ar¡lsulfon¡lo, carboxam¡da, carbam¡m¡dolo, carbox¡, c¡ano, c¡cloalqu¡lo C3-C7 , d¡alqu¡lam¡no C2-C8 , d¡alqu¡lsulfamolo C2-C8 , haloalcox¡ C1-C6, haloalqu¡lo C1-C6, halógeno, heteroc¡cl¡lo, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, h¡drox¡lo, oxo y sulfamolo; y en donde d¡cho alcox¡ (C1-C6), alqu¡lo C1-C7, alqu¡lam¡no C1-C6, ar¡lox¡, c¡cloalqu¡lo C3-C7 y d¡alqu¡lam¡no C2-C8 están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: am¡no, alcox¡ C1-C6 , alqu¡lam¡no C1-C6, alqu¡lcarboxam¡da C1-C6 , carbox¡, -Y-alqu¡len C1-C6-Z opc¡onalmente sust¡tu¡do con oxo, c¡cloalqu¡lo C3-C7, c¡ano, d¡alqu¡lam¡no C2-C6, haloalqu¡lo C1-C6 , haloalqu¡lam¡no C1-C6 , heteroc¡cl¡lo, h¡drox¡lo, oxo y fen¡lo;
Y se selecc¡ona de: -O- y -NH-; y
Z se selecc¡ona de: alcox¡ C1-C6 , am¡no, alqu¡lam¡no C1-C6 , c¡ano, d¡alqu¡lam¡no C2-C6 , h¡drox¡lo y fen¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, R1 se selecc¡ona de: (1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, (5-¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lo, (p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, [3,3'-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡lo, 1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lo, 1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropano-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo, 1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡lo, 1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1,5-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lo, 1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-6-¡lo, 1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-p¡razol-3-¡lo, 1H-p¡razol-4-¡lo, (1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo, 1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1 H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2.3- d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2-fen¡lt¡azol-5-¡lo, 3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo, 3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3-(¡soxazol-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-3-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 4-(fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lo, 5.6.7.8- tetrah¡dronaftalen¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lo, benzo[d]¡soxazol-5-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, benc¡lo, b¡fen¡l-2-¡lo, b¡fen¡l-3-¡lo, b¡fen¡l-4-¡lo, croman-6-¡lo, c¡clohex¡lo, furan-3-¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lo, ¡ndol¡n-5-¡lo, ¡soxazol-4-¡lo, naftalen-1-¡lo, naftalen-2-¡lo, fen¡lo, p¡raz¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo, qu¡nol¡n-8-¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: (2-et¡l)(met¡l)am¡no, 4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, am¡no, bromo, carbam¡m¡dolo, carboxam¡da, carbox¡, cloro, c¡ano, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamoil, etox¡, et¡lo, et¡lam¡no, flúor, hept¡lo, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lo, ¡sopropox¡, ¡soprop¡lo, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, metox¡carbon¡lo, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no, met¡lam¡no, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, morfol¡no, N,N-d¡met¡lsulfamolo, oxo, fenox¡, fen¡lsulfon¡lo, p¡peraz¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo, propox¡, prop¡lo, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo; y en donde (2-et¡l)(met¡l)am¡no, c¡cloprop¡lo, etox¡, et¡lo, et¡lam¡no, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no, fenox¡ y propox¡ están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2-(dimetilamino)etilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 2,2-difluoroetilamino, 2-amino-2-oxoacetamido, 2-aminoacetamido, 2-fluoroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, acetamido, amino, amino, oxo, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, hidroxilo, oxo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 7H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-6-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2.3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo,2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 3-(1H-pirazol-3-il)plienilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3-ilo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(fenil)pirimidin-2-ilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-fenilpirimidin-2-ilo, 5-feniltioplien-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 6-fenilpirimidin-2-ilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, bencilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, croman-6-ilo, ciclohexilo, furan-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo, indolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2,2-difluoroetilamino)metilo, (2-acetamidoetil)(metil)amino, (2-amino-2-oxoacetamido)metilo, (2-aminoacetamido)metilo, (2-fluoroetilamino)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1-aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-W-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, flúor, heptilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoxicarbonilo, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,N-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propilo, sec-butilo, sulfamolo, ferc-butilo, ferc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 -fenil-1 H-pirazolilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2.3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1 H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzol][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bifenililo, cromanilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2,2-difluoroetilamino)metilo, (2-acetamidoetil)(metil)amino, (2-amino-2-oxoacetamido)metilo, (2-aminoacetamido)metilo, (2-fluoroetilamino)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1-aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-N-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,W-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propilo, secbutilo, sulfamαlo, ferc-butilo, ferc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 7H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-6-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3-ilo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, croman-6-ilo, furan-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo, indolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2,2-difluoroetilamino)metilo, (2-acetamidoetil)(metil)amino, (2-amino-2-oxoacetamido)metilo, (2-aminoacetamido)metilo, (2-fluoroetilamino)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1-aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-N-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, W,W-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propilo, secbutilo, sulfamolo, ferc-butilo, ferc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (dimetilcarbamoil)fenilo, 1-(2-(benciloxi)etil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-(carboximetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-ilo, 1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,8-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1-etil-4-oxo-1.4- dihidroquinolin-3-ilo, 1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-6-ilo, 7H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-metil-1.2.3.4- tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo, 1'-metil-1',2'-dihidroespiro[ciclopropan-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-indol-5-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-metil-6-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-propil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(trifluorometoxi)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 2,2-dimetilcroman-6-ilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,3-dioxoindolin-5-ilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-doro-5-(metilsulfonil)fenilo, 2-doro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-ciano-5-metoxifenilo, 2-ciano-5-metilfenilo, 2-cianofenilo, 2-etil-3H-imidazo[4,5-b]pindin-6-ilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-S-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxipirimidin-5-ilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2- metoxi-5-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metiMH-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2-metiMH-imidazo[4,5-b]pindin-6-ilo, 2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2-morfolinopiridin-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilo, 2-oxoindolin-5-ilo, 3'-((dimetilamin)metil)bifenil-3-ilo, 3-(1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, 3-(1-bendMH-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(1-isobutiMH-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metiMH-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metiMH-pirrol-3-il)fenilo, 3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-piraaol-4-il)fenilo, 3-(1-propil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(2-(trifluorometil)fenoxi)fenilo, 3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenilo, 3-(2-metilpiridin-4-il)fenilo, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenilo, 3-(3-metiltiofen-2-il)fenilo, 3-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenilo, 3-(4-metiltiofen-3-il)fenilo, 3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)fenilo, 3-(5-cianopiridin-3-il)fenilo, 3- (5-metilpiridin-3-il)fenilo, 3-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)fenilo, 3-(6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il)fenilo, 3-(6-(aminometil)piridin-3-il)fenilo, 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo, 3-(6-metilpiridin-3-il)fenilo, 3'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 3-(aminometil)fenilo, 3'-(carboxi)bifenil-3-ilo, 3'-(dimetilamino)bifenil-3-ilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3'-(hidroximetil)bifenil-3-ilo, 3-(hidroximetil)fenilo, 3'-(metoximetil)bifenil-3-ilo, 3'-(metilsulfonil)bifenil-3-ilo, 3'-(W,N-dimetilsulfamoil)bifenil-3-ilo, 3- (piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3-(trifluorometil)-l H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]pindin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pindo[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetiM-feniMH-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bromo-4-metilfenilo, 3-bromo-5-metilfenilo, 3-bromofenilo, 3-carboxifenilo, 3-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-doro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-doro-1-metiMH-pirrolo[3,2-b]pindin-6-ilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-doro-2-metiMH-pirrolo[2,3-b]pindin-5-ilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-dano-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-ilo, 3-ciano-4-metilfenilo, 3'-cianobifenil-3-ilo, 3-cianofenilo, 3-etil-3H-imidazo[4,5-b]pindin-6-ilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metiMH-pirazolo[3,4-b]pindin-5-ilo, 3-metiMH-pirrolo[2,3-b]pindin-5-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pindin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3-fenoxifenilo, 4'-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)bifenil-3-ilo, 4'-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2,2-difluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-acetamidoetil)(metil)amino)bifenil-3-ilo, 4'-((2-amino-2-oxoacetamido)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-aminoacetamido)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-fluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-hidroxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((cianometilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((dimetilamino)metil)bifenil-4-ilo, 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopentilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-(1-aminocidopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminocidopropil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-carboxi-W-metilacetamido)bifenil-3-ilo, 4- (2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(3-metoxifenil)pirimidin-2-ilo, 4-carboxipirimidin-2-ilo, 4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3- ilo, 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilo, 4'-(aminometil)-4-(trifluorometoxi)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-dorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-(trifluorometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-2-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4-(aminometil)fenilo, 4'-(carboximetil)bifenil-3-ilo, 4'-(cianometoxi)bifenil-3-ilo, 4'-(cianometil)bifenil-3-ilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4'-(metilsulfonamido)bifenil-3-ilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 4'-(W-hidroxicarbamimidoil)-bifenil-3-ilo, 4-(fenilsulfonil)tiofen-2-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4'-(tiazolidin-3-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5-diclorotiofen-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-acetamidofenilo, 4-acetilfenilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 4-bencilpirimidin-2-ilo, 4-bromo-3-clorofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-bromofenilo, 4'-carbamimidoil-bifenil-3-ilo, 4'-carbamoil-bifenil-3-ilo, 4-carboxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 4-cianofenilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4-etoxifenilo, 4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4'-fluorobifenil-4-ilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxi-6-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-6-metilquinolin-8-ilo, 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-8-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 4-isobutil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-isopropoxifenilo, 4-isopropil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 4-metoxi-2,3-dimetilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-metoxinaftalen-1-ilo, 4-metoxifenilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 4-metil-2-feniltiazol-5-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4-oxo-1-propil-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4-sec-butilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-ferc-pentilfenilo, 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo, 5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-ilo, 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo, 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-bencilpirimidin-2-ilo, 5-bromo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilo, 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-bromo-2-clorofenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo, 5bromo-2-metilfenilo, 5-bromopiridin-3-ilo, 5-cloro-1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 5-cloro-2-cianofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-metox¡fen¡lo, 5-cloro-2-met¡lfen¡lo, 5-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 5-cloronaftalen-2-¡lo, 5-clorot¡ofen-2-¡lo, 5-c¡ano-2-met¡lfen¡lo, 5-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fluoro-2-metox¡fen¡lo, 5-fluoro-2-met¡lfen¡lo, 5-hept¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-metox¡-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡lo, 5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-a-¡lo, 5-met¡lbenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 5-prop¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 6-(2-am¡noet¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-(2-metox¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, a'-(am¡nomet¡l)-3,3'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡lo, a-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, a,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡nd¡n-3-¡lo, a,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, a-am¡no-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 6-doro-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4] oxaz¡n-7-¡lo, 6-doro¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lo, 6-cloronaftalen-2-¡lo, a-etox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][l,4]oxaz¡n-7-¡lo, 6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, a-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, a-h¡drox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, a-metox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, a-metox¡naftalen-2-¡lo, 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-fenox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 7-am¡no-1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 7-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 7-metox¡benzo[c][l,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 7-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 8-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lo, benzo[d]¡soxazol-5-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, benc¡lo, b¡fen¡l-2-¡lo, b¡fen¡l-3-¡lo, b¡fen¡l-4-¡lo, croman-6-¡lo, c¡clohex¡lo, furan-3-¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo, m-tol¡lo, naftalen-1-¡lo, naftalen-2-¡lo, fen¡lo, p-tol¡lo, p¡raz¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, N-óx¡do de p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo y t¡ofen-3-¡lo.
El grupo R1 (Arilo)
R1 puede ser ar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes como se descr¡be en el presente documento.
En algunas real¡zac¡ones, R1 es ar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: alcox¡ C1-C6, alqu¡lo C1-C7, alqu¡lcarboxam¡da C1-C6, alqu¡lsulfonam¡do C1-C6 , alqu¡lsulfon¡lo C1-C6 , ar¡lox¡, carboxam¡da, carbam¡m¡dolo, carbox¡, c¡ano, c¡cloalqu¡lo C3-C7 , d¡alqu¡lam¡no C2-C8 , d¡alqu¡lsulfamolo C2-C8 , haloalcox¡ C1-C6, haloalqu¡lo Ci-Ca, halógeno, h¡drox¡carbam¡m¡dolo y sulfamoílo; y en donde d¡cho alcox¡ (C1-Ca), alqu¡lo C1-C7, ar¡lox¡ y d¡alqu¡lam¡no C2-C8 están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: am¡no, alcox¡ C1-C6, alqu¡lam¡no C1-C6, alqu¡lcarboxam¡da C1-C6, carbox¡, -Y-alqu¡len C1-C6-Z opc¡onalmente sust¡tu¡do con oxo, c¡ano, d¡alqu¡lam¡no C2-C6, haloalqu¡lo C1-C6, haloalqu¡lam¡no C1-C6, heteroc¡cl¡lo, h¡drox¡lo y oxo;
Y es -NH-; y
Z se selecc¡ona de: alcox¡ Ci-Ca, am¡no, c¡ano, d¡alqu¡lam¡no C2-Ca e h¡drox¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, R1 se selecc¡ona de: 5,a,7,8-tetrah¡dronaftalen¡lo, b¡fen¡l¡lo, naftalen¡lo y fen¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: (2-et¡l)(met¡l)am¡no, 4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, bromo, carbam¡m¡doílo, carboxam¡da, carbox¡, cloro, c¡ano, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamolo, etox¡, et¡lo, flúor, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, ¡sopropox¡, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, N,N-d¡met¡lsulfamolo, fenox¡, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo; y en donde (2-et¡l)(met¡l)am¡no, c¡cloprop¡lo, etox¡, et¡lo, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no y fenox¡; están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: 2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no, 2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no, 2,2-d¡fluoroet¡lam¡no, 2-am¡no-2-oxoacetam¡do, 2-am¡noacetam¡do, 2-fluoroet¡lam¡no, 2-h¡drox¡et¡lam¡no, 2-metox¡et¡lam¡no, acetam¡do, am¡no, carbox¡, c¡ano, c¡anomet¡lam¡no, d¡met¡lam¡no, et¡lam¡no, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lam¡no, ¡sopent¡lam¡no, ¡soprop¡lam¡no, metox¡, met¡lam¡no, oxo, p¡rrol¡d¡n-i-¡lo, t¡azol¡d¡n-3-¡lo y tr¡fluoromet¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, R1 se selecc¡ona de: 5,a,7,8-tetrah¡dronaftalen-i-¡lo, 5,a,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lo, b¡fen¡l-2- ¡lo, b¡fen¡l-3-¡lo, b¡fen¡l-4-¡lo, naftalen-1-¡lo, naftalen-2-¡lo y fen¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: (1-am¡no-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)(met¡l)am¡no, (2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no)met¡lo, (2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2-acetam¡doet¡l)(met¡l)am¡no, (2-am¡no-2-oxoacetam¡do)met¡lo, (2-am¡noacetam¡do)met¡lo, (2-fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2-h¡drox¡et¡lam¡no)met¡lo, (2-metox¡et¡lam¡no)met¡lo, (c¡anomet¡lam¡no)met¡lo, (d¡met¡lam¡no)met¡lo, (et¡lam¡no)met¡lo, (¡sobut¡lam¡no)met¡lo, (¡sopent¡lam¡no)met¡lo, (¡soprop¡lam¡no)met¡lo, (met¡lam¡no)met¡lo, 1-am¡noc¡cloprop¡lo, 2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡, 2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, 2-carbox¡-N-met¡lacetam¡do, 4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, acet¡lo, am¡nomet¡lo, bromo, carbam¡m¡dolo, carboxam¡da, carbox¡, carbox¡met¡lo, cloro, c¡ano, c¡anometox¡, c¡anomet¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamolo, etox¡, flúor, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, h¡drox¡met¡lo, ¡sopropox¡, metox¡, metox¡met¡lo, met¡lo, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, N,N-d¡met¡lsulfamolo, fenox¡, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, t¡azol¡d¡n-3- ¡l-met¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, R1 se selecc¡ona de: (d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡lo, 2-(met¡lsulfon¡l)fen¡lo, 2-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo, 2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lo, 2,3-d¡clorofen¡lo, 2,3-d¡fluorofen¡lo, 2,3-d¡met¡lfen¡lo, 2,4-d¡clorofen¡lo, 2,4-d¡fluorofen¡lo, 2,5-d¡clorofen¡lo, 2,5-d¡fluorofen¡lo, 2,5-d¡met¡lfen¡lo, 2,a-d¡fluorofen¡lo, 2-bromofen¡lo, 2-cloro-3-fluorofen¡lo, 2-cloro-4-c¡anofen¡lo, 2-cloro-4-fluorofen¡lo, 2-cloro-5-(met¡lsulfon¡l)fen¡lo, 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lo, 2-cloro-5-fluorofen¡lo, 2clorofenilo, 2-ciano-5-metoxifenilo, 2-ciano-5-metilfenilo, 2-cianofenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3'-((dimetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 3-(2-(trifluorometil)fenoxi)fenilo, 3-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenilo, 3'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 3-(aminometil)fenilo, 3'-(carboxi)bifenil-3-ilo, 3'-(dimetilamino)bifenil-3-ilo, 3'-(hidroximetil)bifenil-3-ilo, 3-(hidroximetil)fenilo, 3'-(metoximetil)bifenil-3-ilo, 3'-(metilsulfonil)bifenil-3-ilo, 3'-(N,N-dimetilsulfamoil)bifenil-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bromo-4-metilfenilo, 3-bromo-5-metilfenilo, 3-bromofenilo, 3-carboxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-4-metilfenilo, 3'-cianobifenil-3-ilo, 3-cianofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4'-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)bifenil-3-ilo, 4'-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2,2-difluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-acetamidoetil)(metil)amino)bifenil-3-ilo, 4'-((2-amino-2-oxoacetamido)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-aminoacetamido)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-fluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-hidroxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((cianometilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((dimetilamino)metil)bifenil-4-ilo, 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopentilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)bifenil-3-ilo, 4-(2-carboxi-N-metilacetamido)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilo, 4'-(aminometil)-4-(trifluorometoxi)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-clorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-(trifluorometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-2-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4-(aminometil)fenilo, 4'-(carboximetil)bifenil-3-ilo, 4'-(cianometoxi)bifenil-3-ilo, 4'-(cianometil)bifenil-3-ilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4'-(metilsulfonamido)bifenil-3-ilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 4'-(N'-hidroxicarbamimidoil)-bifenil-3-ilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4'-(tiazolidin-3-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-acetamidofenilo, 4-acetilfenilo, 4-bromo-3-clorofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-bromofenilo, 4'-carbamimidoil-bifenil-3-ilo, 4'-carbamoil-bifenil-3-ilo, 4-carboxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4-etoxifenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4'-fluorobifenil-4-ilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-metoxi-2,3-dimetilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-metoxinaftalen-1-ilo, 4-metoxifenilo, 4-sec-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-terc-pentilfenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5-bromo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilo, 5-bromo-2-clorofenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metilfenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 5-cloronaftalen-2-ilo, 5-ciano-2-metilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 6-cloronaftalen-2-ilo, 6-metoxinaftalen-2-ilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, m-tolilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, fenilo y p-tolilo.
El grupo R1 (Heteroarilo)
R1 puede ser heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C7 , alquilamino C1-C6 , amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxi, ciano, dialquilamino C2-C8 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, heterociclilo, hidroxilo y oxo; y en donde dicho alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C7 y alquilamino C1-C6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6, carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6 , heterociclilo, hidroxilo y fenilo;
Y es -O-; y
Z es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 -fenil-1 H-pirazolilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-piramo[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(fenil)pirimidinilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-fenilpirimidinilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-fenilpirimidinilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 5feniltiofen-3-ilo, 6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b]p¡r¡d¡n¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n¡lo, 6-fenilpirimidinilo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol¡lo, benzo[d]¡soxazol¡lo, benzofuran¡lo, cromadlo, furan¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol¡lo, ¡ndol¡n¡lo, ¡soxazol¡lo, p¡raz¡n¡lo, p¡r¡d¡n¡lo, p¡r¡m¡d¡n¡lo, qu¡nol¡n¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opdonalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: am¡no, bromo, carbox¡, cloro, c¡ano, d¡met¡lam¡no, etox¡, et¡lo, et¡lam¡no, flúor, hept¡lo, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lo, ¡soprop¡lo, metox¡, metox¡carbon¡lo, met¡lo, met¡lam¡no, morfol¡no, oxo, fenox¡, fen¡lsulfon¡lo, p¡peraz¡n-1-¡lo, p¡per¡d¡n-1-¡lo, propox¡, prop¡lo y tr¡fluoromet¡lo; y en donde et¡lo, et¡lam¡no, met¡lo y propox¡; están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: am¡no, benc¡lox¡, carbox¡, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, h¡drox¡lo, metox¡, morfol¡no y fen¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, R1 se selecc¡ona de: (1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, (5-¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lo, (p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, [3,3'-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡lo, 1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lo, 1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropan-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo, 1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1,5-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1 H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 7H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lo, 1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-6-¡lo, 1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-p¡razol-3-¡lo, 1H-p¡razol-4-¡lo, 5-(1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo, 7H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 7H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo, 2.3- d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2-fen¡lt¡azol-5-¡lo, 3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo, 3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3-(¡soxazol-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-3-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 4-(fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lo, benzo[d]¡soxazol-5-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, croman-6-¡lo, furan-3-¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lo, ¡ndol¡n-5-¡lo, ¡soxazol-4-¡lo, p¡raz¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo, qu¡nol¡n-8-¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: 2-(benc¡lox¡)et¡lo, 2-am¡noet¡lam¡no, 2-h¡drox¡et¡lo, 2-h¡drox¡et¡lam¡no, 2-metox¡et¡lo, 2-metox¡et¡lam¡no, 2-morfol¡noet¡lam¡no, 3-(d¡met¡lam¡no)propox¡, am¡no, am¡nomet¡lo, benc¡lo, bromo, carbox¡, carbox¡met¡lo, cloro, c¡ano, c¡cloprop¡lmet¡lo, d¡met¡lam¡no, etox¡, et¡lo, flúor, hept¡lo, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lo, ¡soprop¡lo, metox¡, metox¡carbon¡lo, met¡lo, met¡lam¡no, morfol¡no, oxo, fenox¡, fen¡lsulfon¡lo, p¡peraz¡n-1-¡lo, p¡per¡d¡n-1-¡lo y prop¡lo, tr¡fluoromet¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, R1 se selecc¡ona de: 1-(2-(benc¡lox¡)et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-(2-h¡drox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-(2-metox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-(carbox¡met¡l)-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1,2-d¡met¡l-1 H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1,3,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,5-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1,6-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-et¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 1-et¡l-6-fluoro-4-oxo-1.4- d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-6-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-7-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-7-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-8-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lo, 1 H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-6-¡lo, 1H-p¡razol-4-¡lo, 1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1 -¡soprop¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lo, 1'-met¡l-1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropan-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo, 1-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡lo, 1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡lo, 1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡lo, 1-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-met¡l-6-(met¡lam¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 1-prop¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 2,2-d¡met¡lcroman-6-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2,3-d¡oxo¡ndol¡n-5-¡lo, 2-et¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo, 2-met¡l-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 2-met¡l-1 H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lo, 2-oxo¡ndol¡n-5-¡lo, 3-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1,3-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(1-benc¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1-¡sobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-prop¡l-177-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(2,4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(2metilpiridin-4-il)fenilo, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenilo, 3-(3-metiltiofen-2-il)fenilo, 3-(4-metiltiofen-3-il)fenilo, 3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)fenilo, 3-(5-cianopiridin-3-il)fenilo, 3-(5-metilpiridin-3-il)fenilo, 3-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3- il)fenilo, 3-(6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il)fenilo, 3-(6-(aminometil)piridin-3-il)fenilo, 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo, 3-(6-metilpiridin-3-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-cloro-l -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 3-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 3-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(3-metoxifenil)pirimidin-2-ilo, 4-carboxipirimidin-2-ilo, 4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3-ilo, 4-(fenilsulfonil)tiofen-2-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5-diclorotiofen-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 4-bencilpirimidin-2-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-hidroxi-6-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-6-metilquinolin-8-ilo, 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-ilo, 4- hidroxi-8-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 4-isobutil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-isopropil-3.4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 4-metil-2-feniltiazol-5-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4-oxo-1-propil-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo, 5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-ilo, 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo, 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-bencilpirimidin-2-ilo, 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-bromopiridin-3-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 5-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 5-etilpirimidin-2-ilo, 5-heptilpirimidin-2-ilo, 5-metoxi-2-metilpiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-ilo, 5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 5-metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 5-fenilpirimidin-2-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 5-propilpirimidin-2-ilo, 6-(2-aminoetilamino)piridin-3-ilo, 6-(2-hidroxietilamino)piridin-3-ilo, 6-(2-metoxietilamino)piridin-3-ilo, 6'-(aminometil)-3,3'-bipiridin-5-ilo, 6-(dimetilamino)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 6-(piperazin-1 -il)piridin-3-ilo, 6-(piperidin-1-il)piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 6-amino-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-cloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo, 6-etoxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-etoxipiridin-3-ilo, 6-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 6-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-hidroxipiridin-3-ilo, 6-metoxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-morfolinopiridin-3-ilo, 6-fenoxipiridin-3-ilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilo, 7-amino-1,8-naftiridin-3-ilo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 7-metoxibenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, furan-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, N-óxido de piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo y tiofen-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-C7 , ciano, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, quinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etilo, metilo, ciano, trifluorometilo, flúor, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, quinolin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo y 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etilo, metilo, ciano, trifluorometilo, flúor, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo y 3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo.
Determinados grupos R1
En algunas realizaciones, R1 es (dimetilcarbamoil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-(2-(benciloxi)etil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-(carboximetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1.5- naftiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-pir¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1 -etil-2,3-d¡h¡dro-1H-pir¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡din-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-4-oxo-1,4-d¡h¡droquinol¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droquinol¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-6-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nolin-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-7-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nolin-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droquinol¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroqu¡nol¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-benzo[d]imidazol-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 7H-benzo[d]imidazol-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-indazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-indazol-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-p¡razolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirazolo[4,3-b]pirid¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 7H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirrolo[3,2-b]pir¡d¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirrolo[3,2-b]pir¡d¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-¡sopropil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-1,2,3,4-tetrah¡drop¡rido[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1'-met¡l-1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropan-1,3'-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-1H-im¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-met¡l-1H-im¡dazol-4-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1 -metil-1 H-indol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-1 H-pirrolo[3,2-b]pir¡d¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-4-oxo-1,4-d¡h¡droquinol¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-6-(met¡lam¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1-propil-2,3-dih¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-(dimet¡lam¡no)p¡r¡din-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-(metilsulfonil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-(pirid¡n-4-¡l)et¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-(trifluorometoxi)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,2-dimetilcroman-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-diclorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dih¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dih¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dihidrofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,3-dioxoindol¡n-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2,4-diclorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,4-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,5-diclorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,5-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,5-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2,6-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-bromofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cloro-3-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cloro-4-cianofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cloro-4-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cloro-S-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cloro-5-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-clorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-ciano-5-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-ciano-5-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-cianofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-etil-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡din-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-fluoro-3-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-fluoro-5-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-fluoro-5-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidrox¡p¡r¡m¡din-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-metox¡-4-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-metoxi-5-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-metil-1H-benzo[d]im¡dazol-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-metil-1H-im¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-metil-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡din-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-morfolinopir¡d¡n-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]t¡azol-6-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 2- oxoindolin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-((dimet¡lam¡no)met¡l)b¡fenil-3-¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3- (1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-pirazol-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-(cicloprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-il)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1,3-dimetil-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-bencil-1H-pirazol-4-¡l)μl¡en¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-etil-1H-pirazol-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-¡sobutil-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-metil-1H-pirazol-4- ¡l)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-metil-1H-pirrol-3-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-propil-1H-pirazol-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(2-(trifluorometil)fenox¡)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(2,4-dimetilt¡azol-5-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(2-metoxip¡r¡m¡d¡n-5-il)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(2-metilp¡r¡din-4-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(3-metiltiofen-2-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(4-(trifluorometil)fenox¡)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(4-metiltiofen-3-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(5-(aminometil)t¡ofen-2-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(5-cianop¡r¡din-3-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(5-metilp¡r¡din-3-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-(2-morfolinoet¡lam¡no)pir¡d¡n-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-(3-(dimet¡lam¡no)propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-(aminometil)piridin-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-metilpiridin-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(aminometil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(aminometil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(carboxi)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(dimetilamino)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(furan-2-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(hidroximetil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(hidroximetil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(metoximetil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(metilsulfonil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-(N,N-dimetilsulfamoil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(piridin-2-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(piridin-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(piridin-4-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(pirimidin-5-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(tiofen-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,4-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,4-dimetoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,4-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,5-diclorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3,5-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-bromo-4-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-bromo-5-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-bromofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-carboxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-2-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-2-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-4-cianofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cloro-4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-clorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-ciano-4-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3'-cianobifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-cianofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-fluoro-4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-fluoro-5-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3-fenoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2,2-difluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-acetamidoetil)(metil)amino)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-amino-2-oxoacetamido)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-aminoacetamido)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-fluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-hidroxietilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((cianometilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((dimetilamino)metil)bifenil-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((isopentilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(2-carboxi-N-metilacetamido)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(3-metoxifenil)pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-carboxipirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-(trifluorometoxi)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-clorobifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-metoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-metilbifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-5-(trifluorometil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-5-metilbifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-6-metilbifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)bifenil-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(aminometil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(carboximetil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(cianometoxi)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(cianometil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(hidroximetil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(metilsulfonamido)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(metilsulfonil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(N'-hidroxicarbamimidoil)-bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(fenilsulfonil)tiofen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(piridin-2-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(piridin-3-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(piridin-4-il)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(tiazolidin-3-ilmetil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(trifluorometoxi)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4,5-diclorotiofen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-acetamidofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-acetilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-aminopiriiriidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-bencilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-bromo-3-clorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-bromo-3-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-bromofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-carbamimidoil-bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-carbamoil-bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-carboxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-cloro-3-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-cloro-3-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-clorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-cloropiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-cianofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-etoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-fluoro-3-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-fluorobifenil-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-6-metilquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-6-metilquinolin-8-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-8-metilquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxiquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-isobutil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-isopropoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-isopropil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxi-1H-indazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxi-2,3-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxi-2-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxi-3-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxinaftalen-1-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxipirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-2-feniltiazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-oxo-1-propil-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-fenilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-sec-butilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-ferc-butilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-ferc-pentilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(4-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bencilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bromo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bromo-2-clorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bromo-2-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bromo-2-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-bromopiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-cloro-2-cianofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-cloro-2-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-cloro-2-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-cloro-2-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-cloronaftalen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-clorotiofen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-ciano-2-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-etilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-fluoro-2-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-fluoro-2-metilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-heptilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-metoxi-2-metilpiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-metoxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-fenilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-feniltiofen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-propilpirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(2-aminoetilamino)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(2-hidroxietilamino)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(2-metoxietilamino)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6'-(aminometil)-3,3'-bipiridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(dimetilamino)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-(piperidin-1-il)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-amino-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-cloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-cloronaftalen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-etoxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-etoxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-hidroxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-metoxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-metoxinaftalen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-metoxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-morfolinopiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 6-fenoxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7-amino-1,8-naftiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7-metoxibenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es benzo[d]isoxazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es benzofuran-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es benzofuran-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es bencilo. En algunas realizaciones, R1 es bifenil-2- ilo. En algunas realizaciones, R1 es bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es bifenil-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es croman-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es ciclohexilo. En algunas realizaciones, R1 es furan-3- ilo. En algunas realizaciones, R1 es imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es m-tolilo. En algunas realizaciones, R1 es naftalen-1-ilo. En algunas realizaciones, R1 es naftalen-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo. En algunas realizaciones, R1 es p-tolilo. En algunas realizaciones, R1 es pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es N-óxido de piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R1 es pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es quinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es quinolin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es tiofen-3-ilo.
Los grupos R2 (R2a y R2b)
En algunas realizaciones, R2a es H o se selecciona de: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alquilamino C1-C6 , alquilo C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6 , amino, cicloalquilo C3-C7 , ciano, dialquilamino C2-Cs, heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, halógeno, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R2a es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6 , alquilenhidroxilo C1-C6 , amino, cicloalquilo C3-C7 , ciano, dialquilamino C2-C8 , heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, halógeno, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R2a es H o se selecciona de: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, etoxi, etilo, flúor, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metilamino, oxo, oxopirrolidinilo y piperidinilo.
En algunas realizaciones, R2a es H o se selecciona de: 2-metilpropanilo, butanilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, dimetilbutanilo, etilo, etilbutilo, isopentilo, isopropilo, metoxi, metilo, pentilo, piperidinilo, propanilo, propilo, sec-butilo, ferc-butilo y tetrahidro-2H-piranilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6 , alquilenhidroxilo C1-C6 , amino, cicloalquilo C3-C7 , ciano, dialquilamino C2-C8 , heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, halógeno, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R2a es H o se selecciona de: 2-metilpropanilo, butanilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, dimetilbutanilo, etilo, etilbutilo, isopentilo, isopropilo, metoxi, metilo, pentilo, piperidinilo, propanilo, propilo, sec-butilo, ferc-butilo y tetrahidro-2H-piranilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, etoxi, etilo, flúor, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metilamino, oxo, oxopirrolidinilo y piperidinilo.
En algunas realizaciones, R2a se selecciona de: H, metilo, propilo, pentilo, (2,2,2-trifluoroetilo), isopropilo, ciclopropilmetilo, 2,2-difluoroetilo, sec-butilo, metoxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-etoxietilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilo, 3-metoxipropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 2-aminoetilo, 3-hidroxi-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-ilo, 1-ciclopropiletilo, fercbutilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2-etilbutilo, isopentilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(dimetilamino)etilo, piperidin-3-ilmetilo, 3-(dimetilamino)propilo, acetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilo y cianometilo.
En algunas realizaciones, R2a es H o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2a es H, etilo o metilo.
En algunas realizaciones, R2a es H. En algunas realizaciones, R2a es metilo. En algunas realizaciones, R2a es propilo. En algunas realizaciones, R2a es pentilo. En algunas realizaciones, R2a es (2,2,2-trifluoroetilo). En algunas realizaciones, R2a es isopropilo. En algunas realizaciones, R2a es ciclopropilmetilo. En algunas realizaciones, R2a es 2,2-difluoroetilo. En algunas realizaciones, R2a es sec-butilo. En algunas realizaciones, R2a es metoxi. En algunas realizaciones, R2a es 2-hidroxietilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-metoxietilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R2aes 2-etoxietilo. En algunas realizaciones, R2aes 1-hidroxipropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R2a es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R2a es tetrahidro-2H-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R2a es 3-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R2a es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R2a es 3-metoxipropilo. En algunas realizaciones, R2a es 3,3-difluorociclobutilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-aminoetilo. En algunas realizaciones, R2a es 3-hidroxi-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R2a es 1-ciclopropiletilo. En algunas realizaciones, R2a es ferc-butilo. En algunas realizaciones, R2a es 1,3-dihidroxipropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-etilbutilo. En algunas realizaciones, R2a es isopentilo. En algunas realizaciones, R2a es 1-(hidroximetil)cidopropilo. En algunas realizaciones, R2a es 3,3-dimetilbutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R2a es etilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo. En algunas realizaciones, R2a es 1 -etilpiperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R2a es 2,3-dihidroxipropilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-(dimetilamino)etilo. En algunas realizaciones, R2a es piperidin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R2a es 3-(dimetilamino)propilo. En algunas realizaciones, R2a es acetilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-fluoroetilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-hidroxiciclopentilo. En algunas realizaciones, R2a es 2-hidroxiciclohexilo. En algunas realizaciones, R2a es cianometilo.
En algunas realizaciones, R2b es H o alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones, R2b se selecciona de: H, etilo, isopropilo y metilo. En algunas realizaciones, R2b se selecciona de: H y metilo. En algunas realizaciones, R2b es H.
Algunas combinaciones
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000032_0001
en donde: R1 (así como Y y Z que están ambos relacionados con R1), R2a y R2b tienen todos las mismas definiciones que se describe en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000032_0002
en donde:
R1 se selecciona de: arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C7 , alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilsulfonamido C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxamida, carbamimidolo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfamolo C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heterociclilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6, ariloxi, cicloalquilo C3-C7y dialquilamino C2-C8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilamino C1-C6, heterociclilo, hidroxilo, oxo y fenilo;
Y se selecciona de: -O- y -NH-;
Z se selecciona de: alcoxi C1-C6, amino, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000032_0003
en donde:
R1 se selecciona de: arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-etil)(metil)amino, acetamido, amino, bromo, carbamimidαlo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamolo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamolo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, propoxi, propilo, sec-butilo, sulfamolo, ferc-butilo, ferc-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2 -etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2 -(dimetilamino)etilamino, 2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino, 2 ,2 -difluoroetilamino, 2 -amino-2 -oxoacetamido, 2 -aminoacetamido, 2 -fluoroetilamino, 2 -hidroxietilamino, 2 -metoxietilamino, acetamido, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidin-1 -ilo, tiazolidin-3-ilo y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000033_0001
en donde:
R1 se selecciona de: arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino)metilo, (2 ,2 -difluoroetilamino)metilo, (2 -acetamidoetil)(metil)amino, (2 -amino-2 -oxoacetamido)metilo, (2 -aminoacetamido)metilo, (2 -fluoroetilamino)metilo, (2 -hidroxietilamino)metilo, (2 -metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1 -aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-N-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamolo, etoxi, etilo, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, propilo, sec-butilo, sulfamolo, ferc-butilo, ferc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000033_0002
en donde:
R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridiuilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, IH-imidazolilo, IH-indazolilo, 1 H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, (lH-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, ÍH-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 -fenil-1 H-pirazolilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1 H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-piramo[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bifenililo, cromanilo, furanilo, imidazo[1 ,2 -a]piridinilo, imidazo[2 ,1 -b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; R1 se selecciona de: arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
(2 -etil)(metil)amino, acetamido, amino, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamolo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, hidroxicarbamimidolo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, propoxi, propilo, secbutilo, sulfamolo, tere-butilo, terc-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2 -etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2 -(dimetilamino)etilamino, 2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino, 2 ,2 -difluoroetilamino, 2 -amino-2 -oxoacetamido, 2 -aminoacetamido, 2 -fluoroetilamino, 2 -hidroxietilamino, 2 -metoxietilamino, acetamido, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000034_0001
en donde:
R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo, 1 H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, (1 H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, ÍH-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 -fenil-1 H-pirazolilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1 H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bifenililo, cromanilo, furanilo, imidazo[1 ,2 -a]piridinilo, imidazo[2 ,1 -b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-2 -ilo y tiofen-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino)metilo, (2 ,2 -difluoroetilamino)metilo, (2 -acetamidoetil)(metil)amino, (2 -amino-2 -oxoacetamido)metilo, (2 -aminoacetamido)metilo, (2 -fluoroetilamino)metilo, (2 -hidroxietilamino)metilo, (2 -metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1 -aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-N-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamαlo, etoxi, etilo, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, propilo, sec-butilo, sulfamαlo, terebutilo, terc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000035_0001
en donde:
R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-6-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3-ilo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 7,8-dihidro-5H-piramo[4,3-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, croman-6 -ilo, furan-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo, indolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6 -ilo, quinolin-8 -ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino)metilo, (2 ,2 -difluoroetilamino)metilo, (2 -acetamidoetil)(metil)amino, (2 -amino-2 -oxoacetamido)metilo, (2 -aminoacetamido)metilo, (2 -fluoroetilamino)metilo, (2 -hidroxietilamino)metilo, (2 -metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1 -aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-N-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamαlo, etoxi, etilo, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, propilo, sec-butilo, sulfamαlo, terc-butilo, terc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000035_0002
en donde:
R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-C7, ciano, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo y oxo; y
R2a es H o alquilo C1-C6.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000036_0001
en donde:
R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, quinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 7H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etilo, metilo, ciano, trifluorometilo, flúor, hidroxilo y oxo; y
R2a es H o alquilo C1-C6.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000036_0002
en donde:
R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, quinolin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo y 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etilo, metilo, ciano, trifluorometilo, flúor, hidroxilo y oxo; y
R2a es H, etilo o metilo.
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000036_0003
en donde:
R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dilihidroquinolin-3-ilo, 3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo y 3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo; y
R2a es H o metilo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos seleccionados del grupo siguiente, en donde el número del compuesto en negrita inmediatamente antes del nombre químico se usa en cualquier lugar en esta divulgación: Compuesto 1: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 2: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-propilbencenosulfonamida; Compuesto 3: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-pentilbencenosulfonamida; Compuesto 4: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N,N-dimetilbencenosulfonamida; Compuesto 5: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida; Compuesto 6 : 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-isopropilbencenosulfonamida; Compuesto 7: N-etil-3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-isopropilbencenosulfonamida; Compuesto 8 : N-(ciclopropilmetil)-3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-ilamino)propoxi)bencenosulfonamida; Compuesto 9: N-(2,2-difluoroetil)-3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)bencenosulfonamida; Compuesto 10: N-sec-butil-3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)bencenosulfonamida; Compuesto 11: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metoxibencenosulfonamida; Compuesto 12: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8 azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-(2-h¡drox¡et¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 13: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-(2-metox¡et¡l)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 14: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(fen¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosufonam¡da; Compuesto 15: 3-((2S)-3-(8-(3-dorofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2- h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 16: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 17: 3-((2S)-3-(8-(4-clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 18: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡fen¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 19: 3-((2S)-3-(8-(3,4-d¡met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 20: 3-((2S)-3-(8-(3-bromofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 21: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(m-tol¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 22: 3-((2S)-3- (8-(4-sec-but¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 23: 3-((2S)-3-(8-(3,5-d¡met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 24: 4-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-N,N-d¡met¡lbenzam¡da; Compuesto 25: 3-((2S)-3-(8-(4-acet¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 26: 3-((2S)-3-(8-(4-fluorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 27: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-metox¡fen¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 28: 3-((2S)-3-(8-(3-fluorofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 29: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 30: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 31: 3-((2S)-3-(8-(b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 32: 3-((2S)-3-(8-(3-c¡anofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 33: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-(trifluoromet¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 34: 3-((2S)-3-(8-(2-fluorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 35: 3-((2S)-3-(8-(2-dorofemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 36: 3-((2S)-3-(8-(4-terc-but¡lfemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 37: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 38: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 39: 3-((2S)-3-(8-(2-danofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2- h¡drox¡propox¡)-A-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 40: ác¡do 4-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)benzo¡co; Compuesto 41: 3-((2S)-3-(8-(croman-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 42: N-(4-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)fen¡l)acetam¡da; Compuesto 43: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-(met¡lsulfoml)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 44: 3-((2S)-3-(8-(4-c¡anofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 45: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 46: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)propox¡)-N-(2-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 47: N-(2-etox¡et¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 48: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 49: N-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 50: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2- ¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 51: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(3-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 52: 3-((2S)-3-(8-(4-bromofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 53: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-tos¡l-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 54: 3-((2S)-3-(8-(2-bromofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 55: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-1-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 56: ác¡do 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)benzo¡co; Compuesto 57: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(trifluorometox¡)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 58: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 59: 3-((2S)-3-(8-(3-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 60: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(2-metox¡et¡l)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 61: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 62: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 63: 3-((2S)-3-(8-(3-(1H-p¡rrol-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-Nmetilbencenosulfonamida; Compuesto 64: 3-((2S)-3-(8-(3-(1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonam¡da; Compuesto 65: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3'-(metox¡met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 6 6 : 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(t¡ofen-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 67: 3-((2S)-3-(8-(3'-(am¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 6 8 : 3-((2S)-3-(8-(3-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 69: 3-((2S)-3-(8-(3-(1-et¡MH-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 70: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 71: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3'-(met¡lsulfoml)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 72: 3-((2S)-3-(8-(3'-danob¡fen¡l-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 73: 3-((2S)-3-(8-(3-(2,4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 74: N-ddoprop¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 75: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(3-metox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 76: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(1-met¡MH-p¡rrol-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 77: 3-((2S)-3-(8-(3-(1-bendMH-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5] decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 78: 3-((2S)-3-(8-(3-(furan-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 79: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 80: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 81: 3-((2S)-2- h¡drox¡-3-(8-(3-(1-¡sobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 82: 3-((2S)-3-(8-(3-(1-(ddoprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 83: 3-((2S)-3-(8-(3'-(d¡met¡lam¡no)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 84: 3-((2S)-3-(8-(3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5] decan-3- ¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 85: 3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-sulfonam¡da; Compuesto 8 6 : 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-(met¡lsulfonam¡do)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 87: ác¡do 2-(3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)acét¡co; Compuesto 8 8 : 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 89: N-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 90: N-ddoprop¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 91: N-(2-am¡noet¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 92: (2S,3R)-3-h¡drox¡-2-(3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfonam¡do)-N-met¡lbutanam¡da; Compuesto 93: N-((R)-1-ddoprop¡let¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 94: N-terc-but¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 95: N-(1,3-d¡h¡drox¡propan-2-¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 96: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-((R)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 97: N-(2-et¡lbut¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftbalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 98: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-¡sopent¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 99: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 100: N-((R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 101: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 102: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 103: 3-((2S)-3-(8-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 104: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 105: 3-((2S)-3-(8-(3'-((d¡met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 106: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 107: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 108: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(2-metox¡μmm¡d¡n-5-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 109: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 110: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 1 1 1 : 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 112: ácido 3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)b¡feml-3-carboxíl¡co; Compuesto 113: 3- ((2S)-3-(8-(3-(1,3-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidrop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 114: 3-((2S)-3-(8-(4'-(danometox¡)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 115: 3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-N,N-d¡met¡lb¡fen¡l-3-sulfonam¡da; Compuesto 116: 3-((2s)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(3-met¡lt¡ofen-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 117: 3-((2S)-3-(8-(4'-(danomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 118: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3'-(h¡drox¡met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 119: 3-((2S)-3-(8-(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 120: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-terc-pent¡lfen¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 121: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-(trifluoromet¡l)b¡feml-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 122: 3-((2S)-3-(8-(4'-fluorob¡feml-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 123: 3-((2S)-3-(8-(b¡fen¡l-4- ¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 124: 3((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-fenox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 125: 3-((2S)-3-(8-(ddohex¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2- h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 126: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][l,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 127: 3-((2S)-3-(8-(2,2-d¡met¡lcroman-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenzonesulfonam¡da; Compuesto 128: 3-((2S)-3-(8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 129: 3-((2S)-3-(8-(6-doro¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 130: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-fenox¡p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 131: 3-((2S)-3-(8-(1H-p¡razol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4,5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 132: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-met¡M-femMH-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 133: 3-((2S)-3-(8-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 134: 3-((2S)-3-(8-(2,4-d¡fluorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 135: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-metox¡-4-met¡lfen¡lsulfon¡l)1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 136: 3-((2S)-3-(8-(4-etox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 137: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-¡sopropox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 138: 3-((2S)-3-(8-(3,5-d¡clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 139: 3-((2S)-3-(8-(3-doro-2-fluorofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonanam¡da; Compuesto 140: 3-((2S)-3-(8-(2,5-d¡clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 141: 3-((2S)-3-(8-(3,4-d¡fluorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 142: 3-((2S)-3-(8-(2,3-d¡clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 143: 3-((2S)-3-(8-(3-doro-2-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 144: 3-((2S)-3-(8-(5-doro-2-fluorofemlsulfornl)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 145: 3-((2S)-3-(8-(5-doro-2-c¡anofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 146: 3-((2S)-3-(8-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 147: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 148: 3-((2S)-3-(8-(5-cloro-2-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 149: 3-((2S)-3-(8-(4-fluoro-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 150: 3-((2S)-3-(8-(2-fluoro-5-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 151: 3-((2S)-3-(8-(4-cloro-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 152: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(í-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 153: 3-((2S)-3-(8-(3,4-d¡metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 154: 3-((2S)-3-(8-(2,5-d¡met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 155: 3-((2S)-3-(8-(4-bromo-3-dorofemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 156: 3-((2S)-3-(8-(2,6-d¡fluorofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 157: 3-((2S)-3-(8-(2-cloro-4- c¡anofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 158: 3-((2S)-3-(8-(2,4-d¡dorofemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 159: 3-((2S)-3-(8-(4-bromo-3-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 160: 3-((2S)-3-(8-(2-fluoro-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 161: 3-((2S)-2h¡drox¡-3-(8-(3-(4-(trifluoromet¡l)fenox¡)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 162: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-met¡l-2-(trifluoromet¡l)furan-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 163: 3-((2S)-3-(8-(5-cloro-1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 164: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(2-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 165: N-(1-etilp¡perid¡n-4-¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 166: N-((S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 167: N-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-((2S)-2-hidrox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 168: 3-((2S)-2-hidrox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡lmet¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 169: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-metox¡naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 170: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 171: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-(trifluorometox¡)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 172: 3-((2S)-3-(8-(bencilsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 173: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(7-metox¡benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 174: 3-((2S)-3-(8-(b¡fen¡l-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 175: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-met¡lbenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 176: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-metox¡-5-met¡lfenilsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 177: 3-((2S)-3-(8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;Compuesto 178: 3-((2S)-3-(8-(4,5-d¡clorot¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 179: 3-((2S)-3-(8-(3-fluoro-5-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 180: 3-((2S)-3-(8-(2-c¡ano-5-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-7V-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 181: 3-((2S)-3-(8-(5-dorot¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 182: 3-((2S)-2-h¡droxi-3-(8-(2-oxo¡ndol¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 183: 3-((S)-3-((S)-8-(croman-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 184: 3-((S)-3-((R)-8-(croman-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 185: 3-((2S)-3-(8-(7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 186: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-met¡l-2-fen¡ltiazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 187: 3-((2S)-2-h¡droxi-3-(8-(5-fen¡lt¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 188: 3-((2S)-3-(8-(3,5-d¡met¡lisoxazol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-hidrox¡propox¡)-N metilbencenosulfonamida; Compuesto 189: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 190: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(fen¡lsulfon¡l)t¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propoxi)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 191: 3-((2S)-2-hidrox¡-3-(8-(5-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 192: 3-((2S)-3-(8-(furan-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2- hidroxipropox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 193: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 194: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(1-metil-1H-¡m¡dazol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 195: 3-((2S)-3-(8-(3-fluoro-4-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lamino)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 196: 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(t¡ofen-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propoxi)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 197: 3-((2S)-3-(8-(5-clorobenzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-ilsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 198: 3-((2S)-3-(8-(3-c¡ano-4-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lamino)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 199: 3-((2S)-3-(8-(2-cloro-3-fluorofenilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonamida; Compuesto 200: 3-((2S)-3-(8-(2-cloro-4-fluorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 201: 3-((2S)-3-(8-(2,3-difluorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 202: 3-((2S)-3-(8-(2-cloro-5-fluorofenilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lamino)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 203: 3-((2S)-3-(8-(2-cloro-5-(met¡lsulfon¡l)fen¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 204: 3-((2S)-3-(8-(5-fluoro-2-metilfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 205: 3-((2S)-3-(8-(2,5-difluorofenilsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lamino)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 206: 3-((2S)-3-(8-(4-cloro-3-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonamida; Compuesto 207: 3-((2S)-3-(8-(3-cloro-4-metox¡fen¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 208: 3-((2S)-2-hidrox¡-3-(8-(5-(5-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propoxi)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 209: N-etil-3-((2S)-3-(8-(3-(1-etil1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 210: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 2 1 1 : 3'-(3-((S)-3-(3-(N-et¡lsulfamo¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-sulfonam¡da; Compuesto 212: 3-((2S)-3-(8-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 213: 3-((2S)-3-(8-(4'-(c¡anometox¡)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 214: 3-((2S)-3-(8-(4'-(c¡anomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 215: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 216: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 217: 3-((2S)-3-(8-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 218: 3-((2S)-3-(8-(3-bromo-4-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 219: 3-((2S)-3-(8-(3-bromo-5-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 220: 3-((2S)-3-(8-(5-bromo-2-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 221: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 222: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡lsulfoml)-1- oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 223: 3-((2S)-3-(8-(5-cloronaftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 224: 3-((2S)-3-(8-(3-clorofemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 225: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-3-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 226: N-et¡l-3-((2S)-3-(8-(2-fluoro-5-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 227: 3-((2S)-3-(8-(4-bromo-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 228: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2w-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 229: 3-((2S)-3-(8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 230: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 231: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 232: 3-((2S)-3-(8-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 233: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-fen¡lt¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 234: N-et¡l-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 235: 3-((2S)-3-(8-(7-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 236: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-2-met¡lμl¡en¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 237: 3-((2S)-3-(8-(5-bromo-2- met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 238: 3-((2S)-3-(8-(5-fluoro-2-metox¡femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 239: 3-((2S)-3-(8-(3-cloro-4-c¡anofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 240: 3-((2S)-3-(8-(5-cloro-2- met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 241: 3-((2S)-3-(8-(2-fluoro-5-metox¡femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 242: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-2,3-d¡met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 243: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(1-feml-1H-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 244: 3-((S)-3-((S)-8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 245: 3-((S)-3-((R)-8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 246: 3-((2S)-3-(8-(3-clorofemlsulfornl)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 247: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-3-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 248: 3- ((2S)-3-(8-(2-fluoro-5-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 249: 3-((2S)-3-(8-(4-bromo-3-met¡lfemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 250: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 251: 3-((2S)-3-(8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 252: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-met¡M-feml-1H-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 253: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 254: 3-((2S)-3-(8-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 255: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-fen¡lt¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 256: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 257: 3((2S)-3-(8-(7-dorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-dimetilbencenosulfonamida; Compuesto 258: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡naftalen-1-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 259: 3-((2S)-3-(8-(5-bromo-2-dorofemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 260: 3-((2S)-3-(8-(5-bromo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 261: 3-((2S)-3-(8-(3,5-d¡met¡M-femMH-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 262: 3-((2S)-3-(8-(5-dorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 263: 3-((2S)-3-(8-(2-c¡ano-5-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 264: 3-((2S)-3-(8-(6-cloronaftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 265: 3-((2S)-3-(8-(2,3-d¡met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 266: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(4-metox¡-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 267: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-metox¡-3-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 268: 3-((S)-3-((S)-8-(2-fluoro-5-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 269: 3-((S)-3-((R)-8-(2-fluoro-5-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 270: 3-((S)-3-((S)-8-(4-bromo-3-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 271: 3-((S)-3-((R)-8-(4-bromo-3-met¡lfemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 272: 3-((2S)-3-(8-(3-(1-et¡MH-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 273: 3-((2S-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 274: 3'-(3-((S)-3-(3-(N,N-d¡met¡lsulfamo¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-sulfonam¡da; Compuesto 275: 3-((2S)-3-(8-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 276: 3-((2S)-3-(8-(4'-(danometox¡)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 277: 3-((2S)-3-(8-(4'-(c¡anomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 278: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][l,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 279: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 280: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 281: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5-met¡M-feml-1H-p¡razol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 282: 3-((S)-3-((S)-8-(3-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 283: 3-((S)-3-((R)-8-(3-(1-et¡MH-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 284: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 285: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-(p¡rid¡n-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 286: 3-((S)-3-((S)-8-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 287: 3-((S)-3-((R)-8-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 2 8 8 : 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 289: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 290: 3-((2S)-3-(8-(4-(am¡nomet¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N,N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 291: 3'-((S)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-sulfonam¡da; Compuesto 292: 3'-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-sulfonam¡da; Compuesto 293: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(c¡anomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 294: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(c¡anomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 295: 3-((S)-3-((S)-8-(3-(1H-p¡razol-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 296: 3-((S)-3-((R)-8-(3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 297: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(c¡anometox¡)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 298: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(c¡anometox¡)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 299: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 300: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 301: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 302: 3-((2S)-3-(8-(4'-((et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 303: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 304: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'((2-h¡drox¡et¡lammo)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 305: 3-((2S)-3-(8-(4'-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lammo)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 306: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 307: 3-((2S)-3-(8-(3-clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-JV-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 308: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-metox¡-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 309: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-3-(8-(2-fluoro-5-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 310: 3-((2S)-3-(8-(4-bromo-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4._5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N (3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 311: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 312: 3-((2S)-3-(8-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 313: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-met¡M-feml-1H-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 314: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 315: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-fen¡lt¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 316: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 317: N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 318: N-(3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 319: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 320: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((¡sopent¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 321: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((2,2,2-tnfluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 322: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 323: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 324: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 325: 3-((2S)-3-(8-(1H-¡ndazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 326: 3-((2S)-3-(8-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 327: 3-((2S)-3-(8-(benzo[d]¡soxazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 328: 3-((2S)-3-(8-(1H-¡ndazol-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 329: 3-((2S)-3-(8-(1-et¡l-5-met¡MH-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 330: 3-((2S)-3-(8-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 331: 3-((2S)-3-(8-(benzofuran-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 332: 3-((2S)-3-(8-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 333: 3-((2S)-3-(8-(4-et¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 334: 3-((25)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-¡soprop¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 335: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 336: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 337: 3-((2S)-3-(8-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 338: 3-((2S)-3-(8-(4'-((c¡anomet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 339: 3-((2S)-3-(8-(4'-((2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 340: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((2-metox¡et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 341: 3-((2S)-3-(8-(5-(4-(am¡nomet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 342: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)pid¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 343: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 344: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 345: (2S)-3-h¡drox¡-2-((3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)met¡lam¡no)propanam¡da; Compuesto 346: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-(t¡azol¡d¡n-3-¡lmet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 347: 3-((2S)-3-(8-(4'-((2-fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5] decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 348: N-(2-((3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)met¡lam¡no)et¡l)acetam¡da; Compuesto 349: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-¡sobut¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 350: 3-((S)-3((S)-8-(4-et¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 351: 3-((S)-3-((R)-8-(4-et¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 352: ác¡do 3-((3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)met¡lam¡no)-3-oxopropano¡co; Compuesto 353: 2-am¡no-W-((3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)b¡feml-4-¡l)met¡l)acetam¡da; Compuesto 354: W1-((3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)met¡l)oxalam¡da; Compuesto 355: 3-((2S)-3-(8-(3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 356: W-(2-fluoroet¡l)-3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 357: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-metox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 358: 3-((2S)-3-(8-(5-(4-(am¡nomet¡l)feml)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 359: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 360: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(4'-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 361: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(4'-((¡sopent¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 362: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 363: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4'-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 364: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4'-((¡sopent¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 365: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-met¡lb¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 366: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 367: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 368: 3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-carboxam¡da; Compuesto 369: 3-((2S)-3-(8-(3-(5-(am¡nomet¡l)t¡ofen-2-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 370: 3-((2S)-3-(8-(3-(5-c¡anop¡nd¡n-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 371: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(6-(2-morfol¡noet¡lam¡no)p¡nd¡n-3-¡l)femlsulfoml)-1- oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 372: 3-((2S)-3-(8-(3-(6-(3-(d¡met¡lammo)propox¡)p¡rid¡n-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 373: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-5-met¡lb¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 374: 3-((S)-3-((S)-8-(5-(4-(am¡nomet¡l)feml)p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 375: 3-((S)-3-((R)-8-(5-(4-(am¡nomet¡l)feml)p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 376: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-6-met¡lb¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 377: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-clorob¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 378: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-(p¡rid¡n-4-¡l)et¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 379: (Z)-W-h¡drox¡-3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-carbox¡m¡dam¡da; Compuesto 380: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 381: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 382: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-Ñ-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 383: 3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)b¡feml-4-carbox¡m¡dam¡da;
Compuesto 384: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2- h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 385: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-metox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 386: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-metox¡p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 387: 3-((2S)-3-(8-(3-(6-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 388: 3-((2S)-3-(8-(6'-(am¡nomet¡l)-3,3'-b¡p¡nd¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 389: 3-((2S)-3-(8-(3-(am¡nomet¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 390: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(h¡drox¡met¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 391: 3-((2S)-3-(8-(4-(am¡nomet¡l)femlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 392: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(h¡drox¡met¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 393: W-(2-fluoroet¡l)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 394: W-(2-fluoroet¡l)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 395: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 396: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N metilbencenosulfonamida; Compuesto 397: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(5-metox¡-2-met¡lp¡rid¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 398: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 399: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 400: 3-((2S)-3-(8-(6-cloro-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 401: 3-((2S)-3-(8-(6-etox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 402: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 403: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-3-(trifluorometox¡)b¡fen¡l-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 404: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 405: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-((d¡met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 406: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-morfol¡nop¡rid¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 407: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 408: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4-(p¡rid¡n-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 409: 3-((2S)-3-(8-(3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 410: 3-((2S)-3-(8-(4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 411: 3-((2S)-3-(8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 412: 3-((2S)-3-(8-(5-bromo-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 413: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((S)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 414: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 415: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-(trifluorometox¡)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 416: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 417: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7- ¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(2-h¡drox¡et¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 418: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((R)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 419: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 420: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 421: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 422: 3-((2S)-3-(8-(6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonasnide; Compuesto 423: 3-((2S)-3-(8-(1-et¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1 -oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 424: 3-((S)-3-((S)-8- (4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-((R)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 425: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(2-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 426: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-(2-metox¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 427: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(1 S,2S)-2-h¡drox¡c¡clopent¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 428: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N metilbencenosulfonamida; Compuesto 429: 3-((2S)-3-(8-(6-(2-am¡noet¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 430: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 431: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((1 S,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 432: 3-((S)-2- h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 433: 3-((2S)-3-(8-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 434: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((S)-2-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 435: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((lR,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 436: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((R)-2-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 437: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((1R,2S)-2-h¡drox¡c¡clopent¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 438: 3-((S)-3- ((S)-8-(4-etox¡-4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 439: 3-((S)-3-((R)-8-(4-etox¡-4'((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 440: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4'-((¡soprop¡lamino)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 441: 3-((2S)-3-(8-(2-(d¡met¡lam¡no)p¡nd¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 442: 3-((2S)-2-h¡droxi-3-(8-(2-morfol¡nop¡rid¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 443: 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1.4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 444: 3-((S)-3-((R)-8-(2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 445: 3-((2S)-3-(8-(6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 446: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 447: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(aminomet¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 448: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-2-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 449: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nometil)-5-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 450: 3-((S)-3-((S)-8-(6-etoxM-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-hidroxipropox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 451: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metox¡bencenosulfonam¡da; Compuesto 452: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-6-(met¡lamino)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propoxi)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 453: 3-((S)-3-((R)-8-(6-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-2,3-d¡hidro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-hidroxipropox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 454: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(6-h¡drox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 455: 3-((S)-3-((R)-8-(6-am¡no-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][l,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonamida; Compuesto 456: N-etil-3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-metil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lamino)propoxi)bencenosulfonam¡da; Compuesto 457: N-(2-fluoroet¡l)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 458: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][l,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 459: 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(1-metil-2,3-d¡h¡dro-lH-pir¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-(2-metoxietil)bencenosulfonamida; Compuesto 460: N-(danomet¡l)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 461: N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-((S)-2-h¡droxi-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 462: 3-((S)-3-((R)-8-(1-(2-(benc¡loxi)et¡l)-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 463: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(1-am¡noddopropil)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonamida; Compuesto 464: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(1-am¡noc¡doprop¡l)-6-metox¡b¡fenil-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 465: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 466: 3-((S)-3-((R)-8-(1,6-d¡metil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-ilam¡no)-2 -h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonam¡da; Compuesto 467: 3-((S)-3-((R)-8-(1-8-dimetil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 468: 3-((S)-3-((R)-8-((R)-1,3-dimet¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 469: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-¡sopropil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][l,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-ilamino)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 470: 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(1-prop¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 471: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-(2-metoxiet¡l)-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propoxi)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 472: 3-((S)-3-((R)-8-((S)-1.3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 473: 3-((S)-2-hidrox¡-3-((R)-8-(1,3,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 474: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1'-met¡l-1',2'-dih¡droesp¡ro[c¡dopropan-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propoxi)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 475: 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 476: 3-((S)-2-hidrox¡-3-((R)-8-(6-metox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxazin-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 477: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-ilamino)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 478: 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡din-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 479: 3-((S)-2-hidrox¡-3-((R)-8-(5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 480: 3-((S)-3-((R)-8-(2,3-dih¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡rid¡n-7-¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 481: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 482: 3-((S)-3-((R)-8-(6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 483: 3-((S)-3-((R)-8-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 484: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡rid¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 485: 3-((S)-3-((R)-8-(1,5-naft¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 486: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(2-met¡MH-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 487: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡M,2,3,4-tetrah¡drop¡ndo[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 488: 3-((S)-3-((R)-8-(7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 489: 3-((S)-3-((R)-8-(7-am¡no-1,8-naft¡rid¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 490: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 491: 3-((S)-3-((R)-8-(6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b]p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5] decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 492: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 493: 3-((S)-3-((R)-8-(3-c¡ano-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 494: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 495: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-metilbencenosulfonamida; Compuesto 496: 3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡ne 1-ox¡de; Compuesto 497: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 498: 3-((S)-3-((R)-8-(2,3-d¡oxo¡ndol¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 499: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 500: 3-((S)-3-((R)-8-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 501: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(2-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 502: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡razolo[4,3-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 503: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 504: 3-((S)-3-((R)-8-(2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 505: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 506: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 507: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 508: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-metox¡-1 H-¡ndazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 509: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 510: 3-((S)-3-((R)-8-(3-doro-1H-p¡rrolo[2,3-b]pid¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 511: 3-((S)-3-((R)-8-(3-et¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 512: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 513: 3-((S)-3-((R)-8-(3-cloro-1- met¡MH-p¡rrolo[2,3-b]pid¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 514: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 515: 3-((S)-3-((R)-8-(2-et¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 516: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 517: 3-((S)-3-((R)-8-(3-cloro-2- met¡MH-p¡rrolo[2,3-b]pid¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 518: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 519: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(7-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 520: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡isulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-et¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 521: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-(2-h¡drox¡et¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 522: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 523: 3- ((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡MH-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 524: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-oxo-1-prop¡l-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 525: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)W-metilbencenosulfonamida; Compuesto 526: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 527: 3-((S)-3-((R)-8-(3-cloro-1-met¡MH-p¡rrolo[3,2-b]pid¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 528: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 529: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]pid¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 530: 3-((S)-3-((R)-8-(lH-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-(2-metox¡et¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 531: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-7-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 532: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 533: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡-6-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 534: 3-((S)-3-((R)-8-(6-fluoro-4-h¡drox¡qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 535: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-6-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 536: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 537: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 538: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 539: 3-((S)-3-((R)-8-(7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 540: 3-((S)-3-((R)-8-(8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 541: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 542: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 543: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-7-fluoro-4-oxo-1.4- d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da;
Compuesto 544: ác¡do 2-(3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-4-oxoqu¡nol¡n-1(4H)-¡l)acét¡co; Compuesto 545: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-8-met¡l-4-oxo-1.4- d¡h¡droqumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 546: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-7-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 547: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡-6-met¡lqumol¡n-8-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 548: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 549: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqumol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 550: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 551: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-oxo-1-prop¡l-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 552: 3-((S)-3-((R)-8-(6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 553: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(8-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqumol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 554: 3-((S)-3-((R)-8-(8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 555: 3-((S)-3-((R)-8-(7-fluoro-4-oxo-1,4-d¡l¡ydroqumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 556: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5] decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 557: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-7-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 558: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-met¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 559: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(2-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 560: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 561: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 562: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 563: 3-((S)-3-((S)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 564: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-met¡l-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 565: 3-((S)-3-((R)-8-(croman-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 566: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 567: 3-((S)-3-((R)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 568: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 569: 3-((S)-3-((R)-8-(4-ammopim¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 570: 3-((S)-3-((R)-8-(5-bendlp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 571: 3-((S)-3-((R)-8-(5-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 572: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-femlpim¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 573: 3-((S)-3-((R)-8-(4benc¡lp¡nm¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 574: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-(trifluoromet¡l)μmm¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 575: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-met¡lp¡nm¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbenceno sulfonam¡da; Compuesto 576: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 577: 3-((S)-3-((R)-8-(4,6-d¡met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 578: 3-((S)-3-((R)-8-(5-hept¡lμmm¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 579: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5-prop¡lμmm¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 580: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 581: met¡l 2-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡ne-5-carbox¡late; Compuesto 582: ác¡do 2-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡ne-4-carboxíl¡co; Compuesto 583: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 584: 3-((S)-3-((R)-8-(4,6-d¡metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 585: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 586: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(p¡raz¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 587: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡nd¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 588: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡nd¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-JV-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 589: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da;
Compuesto 590: 3-((S)-3-((R)-8-(4-bromo-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 591: 3-((S)-3-((R)-8-(3-clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 592: 3-((S)-3-((R)-8-(3-clorofen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 593: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-(3-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; and Compuesto 594: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-met¡l-6-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da.
Algunas real¡zac¡ones de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen cada comb¡nac¡ón de uno o más compuestos y sales farmacéut¡camente aceptables, solvatos e h¡dratos de los m¡smos selecc¡onados del grupo s¡gu¡ente, en donde el número del compuesto en negr¡ta ¡nmed¡atamente antes del nombre quím¡co se usa en cualqu¡er lugar en esta d¡vulgac¡ón: Compuesto 61: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(3-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 172: 3-((2S)-3-(8-(benc¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 300: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 303: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 320: 3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(4'-((¡sopent¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 336: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 339: 3-((2S)-3-(8-(4'-((2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 344: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 354: N1-((3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)met¡l)oxalam¡da;
Compuesto 419: 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 437: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-((lR,2S)-2-h¡drox¡c¡clopent¡l)bencenosulfonam¡da; Compuesto 468: 3-((S)-3-((R)-8-((R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 493: 3-((S)-3-((R)-8-(3-c¡ano-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 496: 3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡ne 1-ox¡de; Compuesto 505: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 509: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 532: 3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 541: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; Compuesto 548: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 550: 3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da; Compuesto 568: 3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da; y Compuesto 573: 3-((S)-3-((R)-8-(4-benc¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da.
Adicionalmente, los géneros químicos de la presente invención y los compuestos individuales, por ejemplo, los compuestos que se encuentran en la Tabla A, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros de los mismos, incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (la) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de la bibliografía publicada pertinente que usa un experto en la materia. Los reactivo y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, 1999 [Wiley]).
Se entiende que la presente invención incluye cada isómero, cada diastereoisómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y fórmulas genéricas divulgadas en el presente documento, como si cada una se hubiera divulgado individualmente con la designación estereoquímica de cada carbono quiral. Los isómeros y enantiómeros individuales se pueden preparar por síntesis selectiva, tal como, por síntesis enantiomérica selectiva; o se pueden obtener usando técnicas de separación que conocen bien los facultativos de la materia, tal como, por HPLC (incluyendo, de fase normal, fase inversa y quiral), recristalización (es decir, mezclas diastereoisoméricas) y técnicas similares.
Trastornos y métodos de tratamiento
Los compuestos divulgados en el presente documento son útiles en el tratamiento o prevención de varias enfermedades, trastornos, afecciones y/o indicaciones (que se denominan en conjunto "trastornos"). Un experto en la materia reconocerá que cuando un trastorno, o un método de tratamiento o prevención, se divulga en el presente documento, dicha divulgación incluye segundos usos médicos (por ejemplo, un compuesto para el uso en el tratamiento del trastorno, el uso de un compuesto para el tratamiento del trastorno y el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno).
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un subtipo de trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un síntoma de un trastorno.
También se describen en el presente documento, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para la prevención de un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico.
Los métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico en un individuo pueden comprender administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
Los métodos para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo pueden comprender administrar, al individuo que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
Los métodos para tratar a un paciente hipotenso o un paciente hipotenso límite pueden comprender administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico en un individuo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipotenso o a un paciente hipotenso límite.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente normotenso.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipertenso.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente después de un infarto de miocardio.
Los compuestos de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; se pueden usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Los compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; o composiciones farmacéuticas de la presente invención; pueden ser para usar en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico se selecciona del listado que consiste en: insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco reducido en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; lesión en los órganos asociada con insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; una afección después de infarto de miocardio; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA); FEVI ≤40 % según ventriculografía con radionúclidos; y FEVI ≤35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es rendimiento cardíaco reducido en insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca aguda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca aguda descompensada.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardiaca congestiva. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardiaca congestiva grave.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es el daño orgánico asociado con la insuficiencia cardíaca (p. ej., daño o insuficiencia renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es reducir o una reducción de la mortalidad cardiovascular después de un infarto de miocardio.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es posterior a infarto de miocardio. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia ventricular izquierda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es disfunción ventricular izquierda.
Los médicos pueden clasificar la insuficiencia cardíaca del paciente de acuerdo con la gravedad de sus síntomas. La tabla siguiente describe el sistema de clasificación más comúnmente usado, la clasificación funcional de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA). Esta clasifica los pacientes en cuatro categorías basándose en cuánto están limitados durante la actividad física.
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Por consiguiente, en algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la Asociación de Cardiología Estadounidense (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es FEVI ≤40 % según ventriculografía con radionúclidos.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico es FEVI ≤35 % según ecocardiografía o angiopatía ventricular con contraste.
Polimorfos y pseudopolimorfos
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de existir en forma de dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfismos muestran las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero se comportan de forma diferente en estado sólido.
Además de polimorfos monocompetente, los fármacos pueden existir también en forma de sales y otras fases cristalinas multicomponente. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de un API y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina con frecuencia un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos y cocristales también pueden mostrar polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos se pueden formar más bien fácilmente.
A modo de ejemplo, Stahly publicó un cribado de polimorfos de 245 compuestos que consiste en una "amplia variedad de tipos estructurales" que reveló que aproximadamente el 90 % de ellos exhibían múltiples formas sólidas. En conjunto, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, teniendo con frecuencia de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos, y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de los cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60 % formaron cocristales distintos a hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Isótopos
La presente divulgación incluye todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos proporcionados en el presente documento. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Se entiende que algunas características de la invención o invenciones incluyen cada combinación de uno o más átomos en los compuestos proporcionados en el presente documento que están reemplazados con un átomo que tiene el mismo número atómico pero diferente número másico. Uno de dichos ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 1H o 12C, encontrado en uno de los compuestos proporcionados en el presente documento con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 2H o 3H (sustituyendo 1H), o 11C, 13C o 14C (sustituyendo 12C). Un compuesto en donde dicha sustitución ha tenido lugar normalmente se denomina marcado isotópicamente. El marcado isotópico de los compuestos presentes se puede realizar usando uno cualquiera de varios métodos de síntesis diferentes conocidos por los expertos en la materia y bien acreditados con conocimientos de los métodos de síntesis y reactivo disponibles necesarios para realizar dicho marcado isotópico. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I e 131I. También se proporcionan composiciones, tal como, aquellas preparadas durante la síntesis, preformulación y similares, y las composiciones farmacéuticas, tal como, aquellas preparadas con la intención de utilizar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, en las que la distribución que se produce naturalmente de los isótopos en la composición está perturbada. También se proporcionan en el presente documento composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención como se describen en el presente documento, en donde la sal está enriquecida en una o más posiciones con un isótopo distinto al isótopo más abundante en la naturaleza. Están fácilmente disponibles los métodos para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos de isótopos, tal como, espectrometría de masas y están disponibles otros métodos para isótopos que son radioisótopos, tal como, radiodetectores utilizados junto con HPLC o CG.
Uno de los retos en el desarrollo de fármacos es mejorar las propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADMET), manteniendo al mismo tiempo el perfil farmacológico deseado. Los cambios estructurales para mejorar las propiedades ADMET a menudo alteran la farmacología de un compuesto principal. Dado que los efectos de la sustitución con deuterio en las propiedades ADMET son impredecibles, en casos seleccionados el deuterio puede mejorar las propiedades ADMET de un compuesto con una perturbación mínima de su farmacología. Dos ejemplos donde el deuterio ha hecho posible mejoras en las entidades terapéuticas son: CTP-347 y CTP-354. CTP-347 es una versión deuterada de la paroxetina con una posibilidad reducida de inactivación basada en el mecanismo de CYP2D6 que se observa clínicamente con la paroxetina. CTP-354 es una versión deuterada de un modulador preclínico prometedor (L-838417) del receptor A de ácido gammaaminobutírico (GABAA) que no se desarrolló debido a pobres propiedades farmacocinéticas (FC). En ambos casos, la sustitución de deuterio dio como resultado perfiles de ADMET mejorados que brindan el potencial para mejorar la seguridad, eficacia y/o tolerabilidad sin alterar significativamente la potencia bioquímica y la selectividad frente a los compuestos de hidrógeno. Se proporcionan compuestos de la presente invención sustituidos con deuterio con perfiles ADMET mejorados y sustancialmente potencia bioquímica y selectividad similares frente a los compuestos totalmente de hidrógeno correspondientes.
OTRAS UTILIDADES
Los compuestos de la presente invención pueden estar radiomarcados. Dichos compuestos radiomarcados serían útiles no solo en radioimágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar los receptores beta-3 adrenérgicos en muestras de tejidos, incluyendo humanos, y para identificar los ligandos del receptor beta-3 adrenérgico mediante unión por inhibición de un compuesto radiomarcado. Dichos compuestos radiomarcados pueden usarse en nuevos ensayos de receptores beta-3 adrenérgicos.
La presente divulgación incluye todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos, productos intermedios, sale y formas cristalinas de los mismos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Los compuestos de la presente invención pueden tener cualquier combinación de uno o más átomos en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos que se reemplazan con un átomo que tenga el mismo número atómico, pero un número másico diferente. Uno de dichos ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 1H o 12C, encontrado en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 2H o 3H (sustituyendo 1H), o 11C, 13C o 14C (sustituyendo 12C). Un compuesto en donde ha tenido lugar dicha sustitución normalmente se denomina compuesto marcado isotópicamente. El marcado isotópico de los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos se puede realizar usando una cualquiera de una variedad de métodos de síntesis diferentes conocidos por los expertos en la materia y bien acreditados con conocimientos de los métodos de síntesis y reactivos disponibles necesarios para realizar dicho marcado isotópico. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I e 131I. Las composiciones tales como aquellas preparadas durante la síntesis, preformulación y similares, y las composiciones farmacéuticas, tales como aquellas preparadas con la intención de utilizar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, pueden tener perturbada la distribución que se produce de manera natural de los isótopos en la composición. Las composiciones y las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los descritos en el presente documento pueden tener el compuesto enriquecido en una o más posiciones con un isótopo distinto del isótopo más abundante de forma natural. Están fácilmente disponibles los métodos para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos de isótopos, tal como, espectrometría de masas y están disponibles otros métodos para isótopos que son radioisótopos, tal como, radiodetectores utilizados junto con HPLC o CG.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. En algunas realizaciones los isótopos de radionúclido 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por consiguiente, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención normalmente pueden prepararse por los procedimientos siguientes, análogos a los divulgados en los dibujos y ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos. A continuación, se analizan otros métodos sintéticos que son útiles. Por otro lado, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o el isótopo más común de dichos átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso.
Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Los métodos de síntesis a modo de representación para incorporar niveles de actividad de tritio en las moléculas diana incluyen, por ejemplo:
A. Reducción catalítica con gas tritio: Este procedimiento normalmente proporciona productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro sódico [3H]: Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos en actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Marcado por exposición a gas tritio: Este procedimiento implica exponer los precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. W-metilación mediante yoduro de metilo[3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metilo o W-metilo (3H) tratando los precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (3H). Este método en general permite mayor actividad específica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos de síntesis para incorporar los niveles de actividad de 125I en las moléculas diana incluyen:
A. Reacción de Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una aril amina o una heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y, posteriormente, en un compuesto marcado con 125I usando Na125I. Un procedimiento representado se presentó en Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodación de enoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol como se presenta en Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: Normalmente este método es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al producto intermedio de trialquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un trialquilestañohaluro o de un hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3 )3]. Se presenta un procedimiento a modo de representación en Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2 0 0 1 ,44, S280-S282.
Se puede usar un compuesto receptor beta-3 adrenérgico radiomarcado de Fórmula (la) en un ensayo de cribado para identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, se puede evaluar un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) para su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (la)" al receptor beta-3 adrenérgico. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (Ia)" para la unión al receptor beta-3 adrenérgico directamente se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Ciertos compuestos marcados de la presente invención se unen a ciertos receptores beta-3 adrenérgicos. En una realización el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 500 μM, en otra realización el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 100 μM, en otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 10 μM, en otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 menor de aproximadamente 1 μM y en aún otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 menor de aproximadamente 0,1 μM.
Composiciones y formulaciones
Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método apropiado, habitualmente mezclando uniformemente el compuesto o compuestos activos con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando forma a la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para formación de comprimidos y disgregantes se pueden usar en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas y oleosas, y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes se pueden añadir a las preparaciones líquidas. Las formas farmacéuticas parenterales se pueden preparar disolviendo el compuesto proporcionado en el presente documento en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtrado la solución antes de llenar y cerrar herméticamente un vial o ampolla apropiado. Estos son solo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas farmacéuticas.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, además de aquellos mencionados en el presente documento, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et. al.).
Aunque es posible que, para usar en la profilaxis o el tratamiento, un compuesto proporcionado en el presente documento puede, en un uso alternativo, administrarse en forma de un producto químico a granel o puro, sin embargo, es preferible presentar el compuesto o principio activo en forma de una formulación farmacéutica o composición que comprenda además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco por absorción de una manera eficaz con una degradación mínima del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo sencillo sensible a la presión y una capa protectora con un forro antiadherente. Un experto habitual en la materia entenderá y apreciará que las técnicas apropiadas para fabricar los parches transdérmicos eficaces deseados basándose en las necesidades del experto.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, junto con un adyuvante convencional, vehículo o diluyente, pueden por lo tanto disponerse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y en dicha forma se pueden emplear en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principios activos adicionales y dichas formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz de principio activo proporcional al intervalo de dosificación diaria que se pretende emplear.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición en donde, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua se pueden usar en forma de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos proporcionados en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo se pueden usar como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor beta-3 adrenérgico. La expresión "principio activo", definida en el contexto de una "composición farmacéutica", se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, al contrario que un "principio inactivo" que se reconocerá generalmente que no proporciona ningún beneficio terapéutico.
La dosis cuando se usan los compuestos proporcionaos en el presente documento pueden variar dentro de amplios límites y como es habitual y es conocido por el médico u otro profesional, se debe adaptar a las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la dolencia del paciente, del compuesto empleado o de si se trata una patología aguda o crónica, o de la profilaxis llevada a cabo o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos proporcionados en el presente documento. Las dosis representativas incluyen, pero sin limitación, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según considere apropiado el profesional del cuidado de la salud, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis prescritas en el presente documento.
La cantidad de un principio activo o una sal activa o derivado del mismo, necesaria para usar en tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, y la edad y afección del paciente, y quedará en última instancia a discreción de un médico o clínico asistente. En general, un experto en la materia entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, la farmacocinética y los perfiles toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se utiliza un sistema de suministro de fármacos, o si se está tratando una patología aguda o crónica o se lleva a cabo profilaxis o si se administran otros compuestos activos además de los compuestos proporcionados en el presente documento y como parte de una combinación de fármacos. La pauta posológica para tratar una afección con los compuestos y/o composiciones que se proporcionan en el presente documento se selecciona de acuerdo con diversos factores según se ha citado anteriormente. Por tanto, la pauta posológica real empleada puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de una pauta posológica preferida y un experto en la materia reconocerá que se pueden probar la dosis y la pauta posológica fuera de estos intervalos típicos y, cuando sea apropiado, se pueden usar en los métodos proporcionados en el presente documento.
La dosis deseada se puede presentar de manera conveniente en una única dosis o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas y poco espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias, por ejemplo, dos, tres o cuatro administraciones parciales. Si procede, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis administrada.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una gran diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será evidente para los expertos en la materia que las formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, tanto un compuesto proporcionado en el presente documento como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de un compuesto proporcionado en el presente documento.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos proporcionados en el presente documento, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el compuesto activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo dando la capacidad de unión necesaria en las proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener porcentajes variables de cantidades del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto en la materia sabría cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se refiere a la formulación del principio activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que de esta manera está asociado al anterior. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar se pueden usar como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se mezcla primero y el componente activo se dispersa de forma homogénea con la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar en forma de óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del principio activo dichos vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular en forma de soluciones en solución acuosa de polietilenglicol acuoso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Adicionalmente, se emplean aceites no volátiles estériles convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden por lo tanto formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringuillas precargadas, recipientes de infusión de pequeños volúmenes o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para constitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas para el uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden formulas en forma de pomadas, cremas o lociones, o en forma de un parche transdérmico.
Los ungüentos y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto puede conseguirse por la administración al paciente de un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una bomba atomizadora dosificadora del aerosol.
La administración al tubo respiratorio se puede conseguir mediante una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos proporcionados en el presente documento o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran en forma de aerosoles, por ejemplo, en forma de aerosoles nasales o por inhalación, esta se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un aparato inhalador, un inhalador de dosis medida o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento en forma de un aerosol se pueden preparar por procesos bien conocidos por el experto en la materia. Para su preparación, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos proporcionados en el presente documento en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas se pueden emplear usando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si procede, propulsores habituales, por ejemplo, incluidos dióxido de carbono, CFC, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener de manera conveniente un tensioactivo, tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar mediante la provisión de una válvula medidora.
En las formulaciones destinadas a administrarse por el tubo respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, normalmente el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menor. Un tamaño de partícula tal puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del principio activo.
Como alternativa, los principios activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede estar presente en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes de blíster a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Las composiciones preferidas son comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa.
Los compuestos proporcionados en el presente documento opcionalmente pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables que incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitación, acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Ciertos compuestos proporcionados en el presente documento que contienen un grupo funcional ácido carboxílico pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes metálicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables y cationes derivados de bases orgánicas. Los metales representativos incluyen, pero sin limitación, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. En algunas realizaciones el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen, pero sin limitación, benzatina (W1,W2-dibenciletano-1,2-diamina), (2-(dietilamino)etil 4-(cloroamino)benzoato) de cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentaol), procaína (4-aminobenzoato de 2-(dietilamino)etilo) y similares. Algunas sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, et. al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 6 6 : 1-19 (1977).
Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación del disolvente o separar de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estándar usando métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser útiles en la preparación de "profármacos". El término "profármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la materia y, cuando se administran a un individuo, estos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto precursor. Así pues, los profármacos pueden considerarse compuestos que contienen uno o varios grupos protectores especializados no tóxicos utilizados de forma transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. El enfoque de "profármaco" se puede utilizar para facilitar la absorción oral. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones incluyen un método para producir una composición farmacéutica para la "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se señala que cuando los moduladores del receptor beta-3 adrenérgico se utilizan como principios activos en composiciones farmacéuticas, estos no se pretenden solamente para usar en seres humanos, pero también en mamíferos no humanos. Recientes avances en el área de los cuidados sanitarios animales consideran que debe tenerse en cuenta el uso de principios activos, tales como los moduladores del receptor beta-3 adrenérgico, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con el receptor beta-3 adrenérgico en los animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganadería (por ejemplo, caballos, vacas, etc.) Los expertos habituales en la materia se supone que tienen la comprensión de la utilidad de dichos compuestos en dichos escenarios.
Otros usos de los receptores y los métodos divulgados serán evidentes para los expertos en la materia basándose en, entre otros, una revisión de esta divulgación.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos de la presente invención no se necesitan realizar en un número de veces particular o en ninguna secuencia particular. Otros objetos, ventajas y nuevas características de esta invención serán evidentes para los expertos en la materia después del examen de los ejemplos siguientes de los mismos, que se pretende sean ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos divulgados en el presente documento y sus síntesis se ilustran con más detalle en los ejemplos siguientes. En las figuras 1 a 19 se ilustran otras síntesis para compuestos de la presente invención, donde los símbolos tienen las mismas definiciones que se han usado a lo largo de la presente divulgación. Los ejemplos siguientes se proporcionan para definir más la invención sin, sin embargo, limitar la invención a los aspectos concretos de dichos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, se nombran de acuerdo con CS ChemDraw Ultra Versión 9.0.7 o ChemDraw Professional 16.0.0.82 (6 8 ). En determinados casos, se utilizan los nombres comunes, y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Química: Los espectros de la resonancia magnética nuclear (RMN de 1H) se registraron en un Bruker Avance III-400 dotado de una sonda BBFO de 5 mm. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) usando el disolvente residual como referencia. Las abreviaturas de la RMN se usan como sigue: s = singulete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, dddd = doblete de doblete de doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, s a = singulete ancho, sxt = sextete. Las irradiaciones de microondas se llevaron a cabo utilizando un iniciador*™ (Biotage®). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía en capa fina preparativa (TLC prep) se realizó en placas PK6 F de gel de sílice 60 A de 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi. Para la filtración del paladio se utilizó Celite® 545.
Espec. LCMS: HPLC-Agilent 1200; bombas: G1312A; DAD:G1315B; Automuestreador: G1367B; Espectrómetro de masas Agilent G1956A; fuente de ionización: IEN; Flujo de gas de secado: 10 l/min; Presión del nebulizador: 40 psig; Temperatura del gas de secado: 350 °C; Tensión capilar: 2500 V) programa informático: Agilent Chemstation Rev.B.04.03.
Ejemplo 1,1: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
Etapa A: Preparación de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.
A una mezcla de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (51 g, 218,6 mmol) en THF (36,44 ml) se añadieron 3-bromoprop-1-eno (54,72 ml, 655,92 mmol) y solución acuosa saturada de NH4Cl (114 ml, 218,6 mmol). A continuación, se añadió polvo de cinc (31,59 g, 483,1 mmol) en porciones mientras la temperatura interna de la reacción se mantenía por debajo de 40 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que se completara la reacción, se inactivó con H2SO4 (10 %, 225 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con MTBE (1 l). La capa acuosa se extrajo con MBTE (2x) y EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (62,39 g, 103,6 %). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS m/z = 276,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,55-1,63 (m, 5H), 2,24 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,93 (s a, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,21 (td, J = 9,54, 1,89 Hz, 1H), 5,79-5,93 (m, J = 17,27, 10,01, 7,58, 7,58 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,18, 3,41 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 4H).
Etapa B: Preparación de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.
Una mezcla de K3Fe(CN)6 (62,64 g, 190,3 mmol), K2CO3 (26,29 g, 190,3 mmol), quinuclidina (0,25 g, 2,25 mmol), K2OsO2(OH)4 (0,20 g, 0,53 mmol) se disolvió en H2O (354,0 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. (Nota: no todas las sales se disolvieron en agua). Se preparó una solución de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (14,72 g, 53,44 mmol) en t-BuOH (354 ml), después se añadió en una solución salina acuosa mediante un embudo de adición, en porciones, a temperatura ambiente. (Nota: todas las sales entraron en la solución a medida que se añadía solución de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.) Luego se añadió metanosulfonamida (5,08 g, 53,44 mmol). La mezcla de reacción cambió de color de rojizo a verde y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se interrumpió con Na2SO3 (51,5 g). La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (19 g, 115 %) en forma de un aceite que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. LC/MS m/z = 310,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,47 (dd, J = 14,65, 2,27 Hz, 1H), 1,57 (s, 2H), 1,72 (dd, J = 14,65, 11,12 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 1,88 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,16-3,23 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,48 (ddd, J = 10,86, 6,95, 5,68 Hz, 1H), 3,65 (ddd, J = 10,80, 4,61, 3,54 Hz, 1H), 3,92 (s a, 2H), 4,14 (s a, 1H), 4,68 (s a, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H).
Etapa C: Preparación de 3-hidroxi-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo (17,80 g, 57,55 mmol) en CH2Ch (16 ml) y piridina (8,90 ml) bajo nitrógeno se añadieron W,N-dimetilpiridin-4-amina (1,41 g, 11,51 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (12,07 g, 63,30 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se completara la reacción, se inactivó con agua y luego se extrajo con DCM (x5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 M de HCl, agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (12,5 g, 75 %) en forma de un aceite amarillo. LC/MS m/z = 292,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,53-1,60 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 13,52, 1,26, 1,14 Hz, 1H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 13,52, 6,44 Hz, 1H), 3,41 (s a, 2H), 3,67 (dd, J = 12,51, 6,44 Hz, 2H), 3,74 (ddd, J = 9,60, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,60, 4,55 Hz, 1H), 4,39-4,48 (m, J = 6,57, 4,55, 2,53, 2,53 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H).
Etapa D: Preparación de 3-azido-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
Se disolvió 3-hidroxi-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (10 g, 34,31 mmol) en piridina (22 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (8,76 ml, 113,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. (Nota: se formó precipitación.). Después de que se completara la reacción, se diluyó con EtOAc. después se lavó con H2O (40 ml), HCl (1N, 30 ml) y salmuera (30 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 3-((metilsulfonil)oxi)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo en forma de un aceite de color pardo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LC/MS m/z = 370,0 [M+H]+.
Se disolvió 3-((metilsulfonil)oxi)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo de la etapa anterior en DMF (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió azida sódica (5,13 g, 78,91 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante una noche. Después de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10,02 g, 92 %). LC/MS m/z = 317,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,57-1,70 (m, 3H), 1,83 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 13,64, 2,27 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 13,64, 7,07 Hz, 1H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,78 (s a, 2H), 3,85 (dd, J = 10,36, 2,78 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,09, 6,32 Hz, 1H), 4,15-4,21 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H).
Etapa E: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 3-azido-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (13,11 g, 41,43 mmol) en THF (220 ml), se añadieron ácido acético (16,59 ml, 290,0 mmol) y polvo de cinc (10,84 g, 165,7 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. Después de que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO3 a pH 7, luego se pasó a través de un lecho de Celite® y se lavó con EtOAc e IPADCM (30 %). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x). (Nota: El producto aún se mantenía en la capa acuosa que se volvió a extraer después con IPNDCM (30 %). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, en forma de un sólido gomoso de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LC/MS m/z = 291,2 [M+H]+.
Se disolvió el 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo de la etapa anterior en CH2Ch (220 ml) seguido de la adición de DIEA (14,43 ml, 8 2 , 8 6 mmol) y Boc2O (13,56 g, 62,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (11,55 g, 71 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS m/z = 391,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,59-1,76 (m, 4H), 2,10 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 3,39 (s a, 2H), 3,58 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 8,97, 6,19 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,85 (s a, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
Etapa F: Resolución por HPLC quiral de enantiómeros de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
Se resolvió el 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo racémico (11,55 g, 29,58 mmol) para proporcionar dos enantiómeros mediante HPLC quiral preparativa de fase normal en las siguientes condiciones:
Columna: Chiralcel OD, DI de 5 cm * 50 cm, tamaño de partícula de 20 μm
Eluyente: EtOH/Hex (10 %) con TEA (0,1 %)
Inyección: 800 mg/ 6 ml por inyección
Gradiente: isocrático
Caudal: 60 ml/min
Detector: 250 nm
Tiempo de retención: 1er enantiómero 28,978 min, 2° enantiómero 39,382 min
El 1er enantiómero (28,978 min en la columna Chiralcel OD) y el 2° enantiómero (39,382 min en la columna Chiralcel OD) se comprobaron por HPLC preparativa quiral analítica de fase normal en las siguientes condiciones:
Columna: ChiralPak IC, DI de 250 x 20 mm, tamaño de partícula de 5 μm
Eluyente: EtOH/Hex (10 %) con TEA (0,1 %)
Inyección: 2 mg/ml por inyección
Gradiente: isocrático
Caudal: 1 ml/min
Detector: 250 nm
Tiempo de retención del 1er enantiómero (28,978 min en columna Chiralcel OD) y % de ee: 31,13 min; 100 % de ee.
Tiempo de retención del 2.° enantiómero (39,382 min en columna Chiralcel OD) y % de ee: 28,14 min; 100 % de ee.
3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (1er enantiómero, 5,14 g, 45 % de rendimiento, 100 % de ee). RMN de 1H (400 MHz, CDaOD-d) ppm 1,43 (s, 9H), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,59-1,75 (m, 4H), 2,10 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 3,38 (s a, 2H), 3,58 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 9,09, 6,32 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H).
3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (2.° enantiómero, 4,86 g, 42 % de rendimiento, 100 % de ee): RMN de 1H (400 MHz, CDaOD-d) ppm 1,43 (s, 9H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,10 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 3,37 (s a, 2H), 3,58 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 9,09, 6,32 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H).
La estereoquímica se dilucidó usando una amida Mosher como se muestra en el Ejemplo 1.2 y Ejemplo 1.3, respectivamente.
Ejemplo 1,2: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida y (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-N-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
Etapa A: Preparación de un enantiómero de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (del 1.er enantiómero).
Se disolvió el 1.er enantiómero del 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (1,13 g, 2,89 mmol) obtenido por HPLC quiral en el Ejemplo 1.1 en MeOH (10 ml). Se aplicaron paladio/C (30,72 mg, 0,289 mmol) y un globo de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, el globo de H2 se retiró. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se lavó con EtOAc y MeOH, y se concentró para proporcionar un enantiómero de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,64 g, 86 %) en forma de una goma incolora que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. LC/MS m/z = 257,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,37 (s, 9 H), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,95 (dd, J = 12,63, 8,34 Hz, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,17 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 3,93-4,10 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,56 Hz, 1H).
El enantiómero obtenido anteriormente de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,64 g, 2,49 mmol) se disolvió en CH2Ch (12 ml). Se añadió DIEA (1,00 ml, 5,77 mmol), después la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada se le añadió cloruro de naftalen-2-sulfonilo (0,92 g, 4,04 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,12 g, 87 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS m/z = 447,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,34 (s, 9H), 1,52 (dd, J = 13,01, 6,44 Hz, 1H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 12,88, 8,34 Hz, 1H), 2,53-2,56 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 2H), 3,33 (d, J = 1,77 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 8,97, 6,44 Hz, 1H), 3,93 (s a, 1H), 6,97 (s a, 1H), 7,66­ 7,78 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de un enantiómero de 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-amina.
A una solución de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,12 g, 2,50 mmol) en CH2Ch ( 20 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl 4 N (en dioxano, 6,25 ml, 25,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que la reacción se completara, se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,19 g, 125 %) en forma de un sólido blanco que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. LC/MS m/z = 347,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,52-1,72 (m, 3H), 1,73­ 1,90 (m, 2H), 2,06 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,53-2,70 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 9,60, 4,29 Hz, 1H), 3,69-3,82 (m, 2H), 7,64-7,83 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,13-8,27 (m, 5H), 8,44 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((S)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 |jmol) y DIEA (7,542 jl, 43,30 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol), después se agitó durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con agua, después se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 82 %) en forma de un sólido blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LC/MS m/z = 563,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,53­ 1,64 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 13,52, 7,45 Hz, 1H), 2,79 (cd, J = 5,68, 3,41 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 1,52 Hz, 3H), 3,49 (td, J = 11,62, 8,59 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,73, 3,41 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,73, 5,43 Hz, 1H), 4,42-4,51 (m, J = 7,52, 5,37, 3,66, 3,66 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,27 Hz, 2H), 7,64 (cd, J = 7,71, 7,45 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((S)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 jm ol) y DIEA (6 , 8 2 j l, 39,17 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se inactivó con agua, después se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 82 %) en forma de un sólido blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LC/m S m/z = 563,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,64-1,80 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,13 (dd, J = 13,52, 7,45 Hz, 1H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,33 (d, J = 1,26 Hz, 3H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 9,85, 5,56 Hz, 1H), 4,48 (dc, J = 5,24, 3,81 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,78 Hz, 3H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,64 (cd, J = 7,71, 7,45 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Ejemplo 1,3: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((R)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida y (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((R)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
Etapa A: Preparación de un enantiómero de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (del 2.° enantiómero).
Se disolvió el 2.° enantiómero del 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (1,14 g, 2,92 mmol) obtenido por HPLC quiral en el Ejemplo 1.1 en MeOH (10 ml). A la solución resultante se aplicaron paladio/C (31,07 mg, 0,29 mmol) y globo H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Al día siguiente se retiró el globo de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, se lavó con EtOAc y MeOH, y se concentró para proporcionar un enantiómero de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (Pico 2, 735 mg, 98 %) en forma de una goma incolora que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. LC/MS m/z = 257,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,34-1,45 (m, 11H), 1,52 (dd, J = 6,69, 3,41 Hz, 4H), 1,96 (dd, J = 12,63, 8,34 Hz, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 8,59, 6,82 Hz, 1H), 3,91-4,07 (m, 1H), 6,99 (s a, 1H).
El enantiómero de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo obtenido anteriormente se volvió a disolver en CH2CI2 (12 ml)m seguido de la adición de DIEA (1,02 ml, 5,84 mmol). La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de naftaleno-2-sulfonilo (0,93 g, 4,09 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,07 g, 82 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS m/z = 447,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,34 (s, 9H), 1,52 (dd, J = 12,88, 6,32 Hz, 1H), 1,60 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 1,65­ 1,72 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 12,88, 8,34 Hz, 1H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 8,72, 6,44 Hz, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 6.98 (s a, 1H), 7,66-7,77 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de un enantiómero de 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-amina.
A una solución de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decau-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,07 g, 2,39 mmol) en DCM a temperatura ambiente se añadió HCl (4 N en dioxano, 5,97 ml, 23,89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que la reacción se completara, se concentró para proporcionar el compuesto del título (934 mg, 102 %) en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. LC/MS m/z = 347,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,53-1,72 (m, 3H), 1,80 (d, J = 3,79 Hz, 2H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,54-2,73 (m, 6 H), 3,39 (d, J = 15,41 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,66-7,80 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 |jmol) y DIEA (7,54 jl, 43,30 jm ol) en THF (1 ml), se añadió cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol). La reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto del título (11 mg, 75 %) en forma de un sólido blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LC/MS m/z = 563,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,65-1,79 (m, 4H), 1,85 (dd, J = 10,99, 4,42 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 13,64, 7,58 Hz, 1H), 2,79-2,90 (m, 2H), 3,33 (d, J = 1,52 Hz, 3H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 9,73, 5,43 Hz, 1H), 4,48 (dc, J = 5,24, 3,81 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,78 Hz, 3H), 7,44 (c, J = 3,79 Hz, 2H), 7,64 (quint., J = 7,64 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 jm ol) y DIEA (7,54 jl, 43,30 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 82 %) en forma de un sólido blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LC/MS m/z = 563,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,52­ 1,66 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 3H), 2,07 (dd, J = 13,52, 7,45 Hz, 1H), 2,72-2,89 (m, J = 5,81, 5,62, 5,62, 3,41 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,49 (ddd, J = 15,98, 11,94, 3,92 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,60, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,73, 5,43 Hz, 1H), 4,39-4,54 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,27 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 1,4: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
Etapa A: Preparación de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (126 g, 434 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (2,5 l), se añadió ácido di-p-toluoil-D-tartárico (37 g, 95,5 mmol, 0,44 eq.) y la mezcla se calentó a 78 °C. Tras agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración y el sólido se lavó con MeOH (500 ml). La torta filtrada se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (500 ml) y se extrajo con DCM (1 l * 2). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (54 g) que se analizó por SFC (Columna AD-3S_4_25_3ML: Chiralpak AD-3 100 * 4,6 mm de D.I., 3 um Fase móvil: 25 % de isopropanol (0,05 % de DEA) en CO2 Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para tener un valor de ee del 93 %. El material anterior (42 g, 145 mmol, 1,0 eq.) se disolvió con MeOH (800 ml), seguido de la adición de ácido di-p-toluoil-D-tartárico (27 g, 69 mmol, 0,96 eq.). La mezcla se calentó a 78 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con EtOH (500 ml). La torta se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (500 ml) y se extrajo con DCM (1 l * 2 ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (36 g, 97,5 % de ee) en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: Preparación de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (36 g, 124 mmol, 1,0 eq.) en DCM (600 ml), se añadieron TEA (25 g, 248 mmol, 2,0 eq.) y Boc2O(30 g, 136 mmol, 1,1 eq.). La reacción se agitó a 20 °C durante 6 h. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de HCl (1 N, 200 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (44 g, 113 mmol, 91 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS m/z = 335,1 (M-tBu H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7.38- 7,32 (m, 5H), 7,10-7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53-3. (m, 3H), 3.39- 3,36 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 5H), 1,38 (s, 9H).
SFC: EW2734-5-P1D (AD-3S_5_40_3ML Columna: Chiralpak AD-3 100 * 4,6 mm de D.I., 3 um Fase móvil: 40 % de etanol (0,05 % de DEA) en CO2 Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) 100 % de ee.
Ejemplo 1,5: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
Etapa A: Preparación de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (97 g, 0,334 mol, 1,0 eq.) en MeOH (2,5 l,) se añadió ácido di-p-toluoil-L-tartárico (40 g, 104 mmol, 0,62 eq.) y la mezcla se calentó a 78 °C. Tras agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración y el sólido se lavó con MeOH (250 ml). La torta filtrada se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con DCM (500 ml * 2). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar el residuo (45 g) que se analizó por SFC (Columna AD-3S_4_25_3ML: Chiralpak AD-3 100 * 4,6 mm de D.I., 3 um Fase móvil: 25 % de isopropanol (0,05 % de DEA) en CO2 Caudal: 3 ml/min, longitud de onda: 220 nm) para tener un valor ee del 95 %. El material anterior (45 g, 150 mmol, 1,0 eq.) se disolvió con MeOH (1,2 l), seguido de la adición de ácido di-p-toluil-L-tartárico (28 g, 72 mmol, 0,96 eq.) y la mezcla se calentó hasta 78 °C. Tras agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con EtOH (500 ml). La torta se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con DCM (500 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (40 g, 97,5 % de ee) en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (40 g, 138 mmol, 1,0 eq.) en DCM (600 ml), se añadieron TEA (28 g, 276 mmol, 2,0 eq.) y Boc2O( 33 g, 152 mmol, 1,1 eq.). La reacción se agitó a 20 °C durante 6 h. La mezcla se lavó con HCl ac. frío (1 N, 200 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (51 g, 131 mmol, 95 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS m/z = 335,1 (M-tBu H); RMN de 1H (400 MHz DMSO-d6) 8 7,38-7,32 (m, 5H), 7,10-7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53-3. (m, 3H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 5H), 1,38 (s, 9H).
SFC: EW2734-5-P1C (AD-3S_5_40_3ML Columna: Chiralpak AD-3 100 * 4,6 mm de D.I., 3 um Fase móvil: 40 % de etanol (0,05 % de DEA) en CO2 Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) 100 % de ee.
Ejemplo 1,6: Preparación de (S)-N-metil-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida.
Etapa A: Preparación de 3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida.
Se añadió lentamente cloruro de 3-metoxibenceno-1-sulfonilo (2,831 ml, 20 mmol) a metanamina acuosa al 40 % (34,43 ml, 400,0 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 1 hora, se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (4,47 g, 111 % de rendimiento). LCMS m/z = 202,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-hidroxi-N-metilbencenosulfonamida.
A una solución de 3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida (4,025 g, 20 mmol) en CH2Ch (20 ml), se añadió lentamente tribromuro de boro (20,00 ml, 20,00 mmol) mediante jeringa y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió tribromuro de boro adicional (20,00 ml, 20,00 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x2) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,8 g, 75 % de rendimiento). LCMS m/z = 188,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de (S)-W-metil-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida.
A una solución de 3-hidroxi-N-metilbencenosulfonamida (1,263 g, 6,746 mmol) en acetona (20 ml), se añadió carbonato potásico (3,729 g, 26,98 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (1,749 g, 6,746 mmol). La reacción se selló y se calentó a 70 °C durante 2 horas, se enfrió a TA, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:3) para dar 1,142 g (75 % de rendimiento) de un aceite transparente como el compuesto del título. LCMS m/z = 244,2 [M+H]+.
Ejemplo 1,7: Preparación de (S)-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida.
Etapa A: Preparación de disulfanodiilbis(3,1-fenilen)diacetato.
A una mezcla de 3,3'-disulfanoditildifenol (2,503 g, 10 mmol) y DIEA (5,225 ml, 30,00 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de acetilo (2,355 g, 30,00 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (3,2 g, 96 % de rendimiento). LCMS m/z = 335,0 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de cloruro de 3-hidroxibencenosulfonilo.
A una solución de disulfanodiilbis(3,1-fenileno)diacetato (3,208 g, 9,593 mmol) en AcOH (10 ml)/H2O (3,333 ml), se añadió NCS (6,405 g, 47,97 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se concentró al vacío y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco céreo (1,94 g, 52 % de rendimiento). LCMS m/z = 193,0 [m H]+.
Etapa C: Preparación de 3-hidroxibencenosulfonamida.
A una solución de cloruro de 3-hidroxibenceno-1-sulfonilo (1,938 g, 10,06 mmol) en THF (30 ml), se añadió amoníaco acuoso 7M (14,37 ml, 100,6 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se concentró al vacío y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,51 g, 29 % de rendimiento). LCMS m/z = 174,2 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (S)-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida.
A una solución de 3-hidroxibencenosulfonamida (0,511 g, 2,951 mmol) en acetona (20 ml), se añadió carbonato potásico (1,631 g, 11,80 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió (5)-oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencenosulfonato (0,765 g, 2,951 mmol). La reacción se selló y se calentó a 70 °C durante 2 horas, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (140 mg, 21 % de rendimiento). LCMS m/z = 459,0 [2M+H]+.
Ejemplo 1,8: Preparación de 3-((S)-3-((ft)-8-(1W-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 505).
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Etapa A: Preparación de (ft)-3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencil (8,00 g, 27,55 mmol) en dioxano (30 ml), se añadió una solución de (S)-N-metil-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida (3,351 g, 13,78 mmol) en EtOH (8 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, después se selló y se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,35 g, 45,6 % de rendimiento). LC/MS m/z = 534,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de (R)-3-((terc-butox¡carboml)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de benc¡lo.
A una solución de (R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (3,34 g, 6,259 mmol) en DCM (20 ml), se añadió (Boc^O (1,639 g, 7,511 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,41 g, 86,1 % de rendimiento). lC/MS m/z = 634,8 [M+H]+.
Etapa C: Preparac¡ón de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo.
A una soluc¡ón de (R)-3-((terc-butox¡carboml)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (3,41 g, 5,381 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió paladio/C (0,341 g, 0,320 mmol). Se añadió un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,69 g, 100 % de rendimiento). LC/MS m/z = 500,0 [M+H]+.
Etapa D: Preparac¡ón de 6-(benc¡lt¡o)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dma.
Una mezcla de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,970 g, 10 mmol), fenilmetanotiol (1,291 ml, 11,00 mmol), DIEA (3,484 ml, 20,00 mmol), Pd2(dba)3 (0,458 g, 0,500 mmol), y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,579 g, 1,000 mmol) en dioxano (10 ml) se calentó a 150 °C durante 2 horas en condiciones de microondas. La mezcla se enfrió a TA y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja. LCMS m/z = 241,0 [M+H]+.
Etapa E: Preparac¡ón de 6-(benc¡lt¡o)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dm-1-carbox¡lato de terc-but¡lo.
A una solución de 6-(benciltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2,122 g, 8,830 mmol) y piridina (1,428 ml, 17,66 mmol) en THF (20 ml), se añadió (Boc)2O (2,312 g, 10,60 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,782 g, 93 % de rendimiento). LCMS m/z = 341,4 [M+H]+.
Etapa F: Preparac¡ón de cloruro de 6-(clorosulfoml)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dm-1-carbox¡lato and 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-sulfon¡lo de ferc-butNo.
A una solución de 6-(benciltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo (2,782 g, 8,172 mmol) en AcOH (10 ml)/H2O (3,333 ml), se añadió NCS (3,274 g, 24,52 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas, se concentró al vacío y se repartió entre DCM/NaHCO3 ac. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 EtOAc/hexano) para proporcionar 6-(clorosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo (0,67 g, 26 % de rendimiento), lCm S m/z = 317,0 [M+H]+; y cloruros de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-sulfonilo (0,46g, 26 % de rendimiento), LCMS m/z = 217,0 [M+H]+ en forma de un sólido blanco.
Etapa G: Preparac¡ón de ((R)-8-((1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dm-6-N)sulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-N)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de ferc-butNo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (1,056 g, 2,114 mmol) en THF (10 ml), se añadió D iEa (0,736 ml, 4,228 mmol), seguido de la adición de cloruro de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-sulfonilo (0,458 g, 2,114 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1 ->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,06 g, 73,8 % de rendimiento). LC/MS m/z = 680,4 [M+H]+.
Etapa H: Preparac¡ón de 6-(((R)-3-((ferc-butox¡carboml)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(W-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)ammo)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)sulfoml)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dm-1-carbox¡lato de ferc-butNo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (1,057 g, 2,115 mmol) en THF (10 ml), se añadió D iEa (0,737 ml, 4,230 mmol), seguido de la adición de 6-(clorosulfonil)-1H-pirrolo[3,2b]piridin-1 -carboxilato de tere-butilo (0,67 g, 2,115 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,31 g, 79,6 % de rendimiento). LC/MS m/z = 780,6 [M+H]+.
Etapa I: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(1W-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 505) en forma del diclorhidrato.
A una solución de ((R)-8-((1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (1,06 g, 1,559 mmol, de la Etapa G) y 6-(((R)-3-((tercbutox¡carbon¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-1Hpirrolo[3,2-b]piridin-1carboxilato de tere-butilo (1,31 g, 1,68 mmol, de la Etapa H) en EtOAc (20 ml), se añadieron unas cuantas gotas de agua, seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (11,69 ml, 46,78 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,117 g, 98,3 % de rendimiento). LC/MS m/z = 580,6 [M+H]+.
Etapa K: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(1W-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-A-metilbencenosulfonamida (Compuesto 505).
Se añadió bicarbonato sódico 1 M (6,488 ml, 6,488 mmol) a diclorhidrato de 3-((S)-3-(((R)-8-((1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida (2,117 g, 3,244 mmol). La reacción se mezcló manualmente con una espátula hasta que se formó una goma. La capa acuosa se separó por decantación. La goma se lavó con DCM (x3), se recogió en suficiente MeOH para formar una solución homogénea y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido tostado (1,9 g, 99,4 % de rendimiento). LC/MS m/z = 580,8 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,61-1,87 (m, 5H), 2,23 (dd, J = 13,6,
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 1,9: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(4-hidroxiquinolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida (Compuesto 541) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000067_0002
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(M-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-8-((4-hidroxiquinolm-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (50 mg, 0,100 mmol) en THF (4 ml), se añadió DlEA (34,86 μl, 0,200 mmol), seguido de la adición de cloruro de 4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo (24,39 mg, 0,100 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc 1:1 a EtOAc/MeOH 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26,4 mg, 37,3 % de rendimiento). LC/MS m/z = 707,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-(((R)-8-((4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-8-((4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (10 mg, 14,15 μmol) en EtOAc (10 ml), se añadieron unas gotas de agua seguidas de la adición de HCl 4 N en dioxano (70,74 μl, 0,283 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se redujo al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido tostado. LC/MS m/z = 607,8 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,64-1,68 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 4H), 2,37 (dd, J = 13,6, 8,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 3,19­ 3,28 (m, 3H), 3,50-3,94 (m, 3H), 3,98-4,30 (m, 6H), 7,23 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 1,10: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(4-hidroxiquinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)bencenosulfonamida (Compuesto 548) en forma de la sal de clorhidrato.
Figure imgf000068_0001
Etapa A: Preparación de (R)-3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (2,44 g, 8,403 mmol) en dioxano (10 ml)/EtOH (30 ml), se añadió (S)-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida (0,963 g, 4,202 mmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,96 g, 50,2 % de rendimiento). LC/MS m/z = 520,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de (R)-3-((ferc-butoxicarboml)((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una mezcla de 3-((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfoilfenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (1,096 g, 2,109 mmol) en THF (50 ml), se añadieron DIEA (1,837 ml, 10,55 mmol) y (Boc)2O (0,552 g, 2,531 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,22 g, 92,3 % de rendimiento). Lc /MS m/z = 620,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R) bencilo (1,218 g, 1,965 mmol) en MeOH (50 ml), se añadió paladio/C (0,122 g, 0,115 mmol) seguido de la adición de un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche, se filtró para eliminar el Pd y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,95 g, 99,8 % de rendimiento). Lc /MS m/z = 486,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)((R)-8-((4-hidroxiqumolm-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (0,200 g, 0,412 mmol) en THF (10 ml), se añadió d IeA (0,143 ml, 0,824 mmol), seguido de la adición de cloruro de 4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo (0,130 g, 0,535 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc 1:1->EtOAc/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,102 g, 35,7 % de rendimiento). LC/MS m/z = 693,2 [M+H]+. Etapa E: Preparación de clorhidrato de 3-((S)-2-hidroxi-3-(((R)-8-((4-hidroxiquinolin-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)propoxi)bencenosulfonamida.
Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,722 ml, 2,887 mmol) a una solución de carbamato de ((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propilo)((R)-8-((4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,144 mmol) y unas gotas de agua en THF (5 ml). La reacción se agitó durante 1 hora, se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (93,3 mg, 100 % de rendimiento). LC/MS m/z = 593,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,62-1,68 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 4H), 2,37 (dd, J = 13,6, 8,4 Hz, 1H), 3,19-3,34 (m, 2H), 3,50-3,73 (m, 4H), 3,98-4,10 (m, 6H), 7,18 (m, 1H), 7,42-7,52 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 1,11: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)bencenosulfonamida (Compuesto 532) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000068_0002
Etapa A: Preparación de 6-(((R)-3-((ferc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-(W metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5] decan-8-il)sulfonil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidrox¡-3-(3-sulfamo¡lfenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (20 mg, 41,19 pmol) en THF (5 ml), se añad¡ó DIeA (14 35 μl, 82,37 pmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de 6-(dorosulfon¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (16,96 mg, 53,54 pmol). La reacción se agitó durante 2 horas, se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc 1:1>EtOAc/MeOH 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg, 79,3 % de rendimiento). LC/MS m/z = 766,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-3-(((R)-8-((1H-pirrolo[3,2-b]piridm-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)bencenosulfonamida.
Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,163 ml, 0,653 mmol) a una solución de 6-(((R)-3-((terc-butoxicarbonil)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-sulfamo¡lfenox¡)prop¡l)amino)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)sulfon¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (25 mg, 32,64 pmol) y unas gotas de agua en dioxano (5 ml). La reacción se agitó durante 1 hora, se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (19,9 mg, 99,2 % de rendimiento). LC/MS m/z = 566,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68-1,98 (m, 5H), 2,37 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 2H), 3,86-4,36 (m, 6H), 7,0 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15­ 7,18 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 8,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,0 (s, 1H).
Ejemplo 1,12: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)bencenosulfonamida (Compuesto 550) en forma de la sal de clorhidrato.
Figure imgf000069_0001
Etapa A: Preparación de 1-etilquinolm-4(1H)-ona.
A una solución de quinolin-4-ol (25 g, 172,2 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió carbonato potásico (47,61 g, 344,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió bromoetano (17,87 ml, 241,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante toda la noche. Después de que la reacción se completara y se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® al vacío y después se lavó con DCM. El filtrado resultante se concentró y luego el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (13,65 g, 46 %) en forma de un sólido amarillo. LC/MS m/z = 174,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,34 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 4,28 (c, J = 7,16 Hz, 2H), 6,05 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,96, 4,93, 3,03 Hz, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinoline-3-sulfonilo.
Se añadió ácido sulfuroclorídico recién destilado (9,21 ml, 138,6 mmol) gota a gota en atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 3 bocas que contenía 1-etilquinolin-4(1H)-ona (4 g, 23,09 mmol) hasta que las burbujas se ralentizaron. (Nota: se formó mucho humo y desprendimiento de gas.) La solución transparente de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 100 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió lentamente en hielo picado en un vaso de precipitados de 500 ml con agitación vigorosa. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría para proporcionar el compuesto del título (3,86 g, 54 %) en forma de un sólido beis. LC/MS m/z = 271,8 [M]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,46 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 4,76 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 15,66, 1,52 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroqumolin-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidrox¡-3-(3-sulfamo¡lfenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de tercbutilo (20 mg, 41,19 pmol) en THF (10 ml), se añadió DlEA (14,35 μl, 82,37 pmol), seguido de la adición de cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-d¡h¡droquinol¡n-3-sulfon¡lo (14,55 mg, 53,54 μmol). La reacción se agitó durante 2 horas, se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc 1:1->EtOAc/MeOH 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,8 mg, 16,2 % de rendimiento). LC/MS m/z = 721,0 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de clorhidrato de 3-((S)-3-(((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolm-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)bencenosulfonamida.
Se añadió HCl 4 N en dioxano (33,29 μl, 0,133 mmol) a una solución de ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dlhidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoilfenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (4,8 mg, 6,7 pmol) en dioxano (5 ml). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,5 mg, 97,5 % de rendimiento). LC/MS m/z = 621,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 5H), 2,31-2,35 (m, 1H), 2,69 (s, 1H), 3,25­ 3,32 (m, 2H), 3,63-6,78 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 3,94-4,15 (m, 4H), 4,25-4,29 (m, 1H), 4,45-4,50 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,44-7,56 (m, 4H), 7,87-7,86 (m, 2H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H).
Ejemplo 1,13: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(3-ciano-1W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 493) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000070_0001
Etapa A: Preparación de 5-(benciltio)-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbomtrilo.
Una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,110 g, 0,495 mmol), fenilmetanotiol (63,97 μl, 0,545 mmol), DIEA (0,173 ml, 0,991 mmol), Pd2 (dba) 3 (22,68 mg, 24,77 pmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (28,66 mg, 49,54 μmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 90 °C durante 18 horas, se enfrió a TA y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0 ,11 g, 84 % de rendimiento). lC/MS m/z = 266,0 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de cloruro de 3-ciano-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-sulfomlo.
A una solución de 5-(benciltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (35 mg, 0,132 mmol) en AcOH (2 ml)/H2O (0,667 ml), se añadió NCS (52,84 mg, 0,396 mmol). La reacción se agitó durante la noche y se concentró al vacío. La mezcla se repartió entre DCM/NaHCO3 ac. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido blanco (15,1 mg, 47,4 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de ((R)-8-((3-ciano-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (20 mg, 40,03 pmol) en THF (4 ml), se añadió DIEA (13,95 μl, 80,06 pmol), seguido de la adición de cloruro de 3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-sulfonilo (9,674 mg, 40,03 μmol). La reacción se agitó durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1 :1 ->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (18 mg, 63,8 % de rendimiento). LC/MS m/z = 705,4 [m H]+.
Etapa D: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-3-(((R)-8-((3-ciano-1W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((R)-8-((3-ciamo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil) de terc-butilo (17 mg, 20,76 μmol) en EtOAc (4 ml), se añadieron unas gotas de agua, seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (51,90 μl, 0,208 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (14,1 mg, 98,3 % de rendimiento). LC/MS m/z = 605,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68-1,72 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,6, 8,0 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,13-3,15 (m, 1H), 3,21-3,32 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,76-4,06 (m, 6 H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1,14: Preparación de 3-((S)-3-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 419) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000071_0001
Etapa A: Preparación de ((S)-8-((4-bromo-2-etoxifenil)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((S)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (75 mg, 0,150 mmol) en THF (2 ml), se añad¡ó DlEA (52,29 μl, 0,300 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de 4-bromo-2-etox¡bencen-1-sulfon¡lo (67,45 mg, 0,225 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 18 horas y se d¡luyó con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (64 mg, 66 % de rend¡m¡ento). LC/MS m/z = 762,6[M+H]+.
Etapa B: Preparación de ((S)-8-((4'-(((terc-butoxicarboml)amino)metil)-3-etoxi-[1,1'-bifeml]-4-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una soluc¡ón de ((S)-8-((5-bromo-2-etox¡fen¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de ferc-but¡lo (64 mg, 83,91 pmol) en d¡oxano (1 ml), se añad¡ó Pd(dppf)2. d Cm (6,903 mg, 8,4 pmol), La reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Se añad¡eron carbonato sód¡co (92,30 μl, 0,185 mmol) y ác¡do (4-(((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)borón¡co (25,28 mg, 0,101 mmol). La reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 18 horas y luego se ¡nact¡vó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (65 mg, 87,1 % de rend¡m¡ento). Lc /MS m/z = 889,6 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-3-(((S)-8-((4'-(aminometil)-3-etoxi-[1,1'-bifeml]-4-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una soluc¡ón de ((S)-8-((4'-(((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)-4-etox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de ferc-but¡lo (65 mg, 73,11 pmol) en EtOAc (3 ml), se añad¡eron unas gotas de agua segu¡das de la ad¡c¡ón de HCl 4 N en d¡oxano (0,366 ml, 1,462 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do be¡s (58 mg, 101 % de rend¡m¡ento). LC/MS m/z = 689,8 [M+h ]+.
Ejemplo 1,15: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(quinolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida (Compuesto 336) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000071_0002
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una soluc¡ón de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (50 mg, 0,100 mmol) en THF (2 ml), se añad¡ó DlEA (34,86 μl, 0,200 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de qu¡nol¡n-3-sulfon¡lo (34,18 mg, 0,150 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante una noche y después se d¡luyó con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (61 mg, 88 % de rend¡m¡ento). LC/MS m/z = 691,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de d iclorhidrato de 3-((S)-2-hidroxi-3-(((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)ammo)propoxi)-7W-metilbencenosulfonamida.
El ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((ft)-8-(qu¡nol¡n-3-ilsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (60 mg, 86,85 pmol) se d¡solv¡ó en EtOAc (5 ml), se añad¡eron unas gotas de agua y a cont¡nuac¡ón, se añadió HCl 4 N en dioxano (0,434 ml, 1,737 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (57 mg, 98 % de rendimiento). LC/MS m/z = 591,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,16: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((ft)-8-(4-metil-3,4-dihidro-2W-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida (Compuesto 300) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000072_0001
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((ft)-8-((4-metil-3,4-dihidro-2W-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenoxi)prop¡l)((ft)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (75 mg, 0,150 mmol) en THF (1 ml), se añadió trietilamina (41,85 μl, 0,300 mmol), seguida de la adición de cloruro de 4-metil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-sulfon¡lo (55,77 mg, 0,225 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (67 mg, 62 % de rendimiento). LC/MS m/z = 711,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-2-hidroxi-3-(((ft)-8-((4-metil-3,4-dihidro-2W-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)propil)((ft)-8-((4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6¡l)sulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (67 mg, 94,25 μmol) en EtOAc (10 ml), se añadieron unas gotas de agua seguidas de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,471 ml, 1,885 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (68,2 mg, 97 % de rendimiento). LC/MS m/z = 611,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,17: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((ft)-8-(quinolm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida (Compuesto 344) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000072_0002
Etapa A: Preparación de metil 3-(quinolin-6-ilsulfonil)propanoato.
A un vial de microondas de 5 ml, se añadieron 6-bromoquinolina (200 mg, 0,96 mmol), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato sódico (0,84 g, 4,81 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,92 g, 4,81 mmol), seguido de DMSO (2 ml). La reacción se desgasificó (2x) con nitrógeno, después se calentó a 110 °C durante una noche. Después de la reacción se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con EtOAc y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 33 %) en forma de un aceite amarillo. LC/MS m/z = 280,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,77 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,46, 4,42 Hz, 1H), 8,17-8,22 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,61 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de cloruro de quinolin-6-sulfonilo.
A una solución de 3-(quinolin-6-¡lsulfon¡l)propanoato de metilo (425 mg, 1,52 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente, se añadió metóxido sódico (0,35 μl, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se concentró para dar quinolin-6-sulfonato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS m/z = 266,0 [M+H]+.
La quinolin-6-sulfonato de metilo de la etapa anterior se disolvió en CH2Cl2 (15,00 ml) a 0 °C y luego se añadió NCS (0,20 g, 1,52 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con salmuera, después se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (199 mg, 57 %) en forma de un sólido beis. LC/MS m/z = 228,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,78 (dd, J = 8,59, 4,29 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,52 Hz, 2H), 8,69 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,14 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H). Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-8-(qumolm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (26 mg, 52,04 μmol) en THF (2 ml), se añadió DlEA (18,13 μl, 0,104 mmol), seguido de la adición de cloruro de quinolin-6-sulfonilo (17,77 mg, 78,06 μmol). La reacción se agitó durante la noche y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (37 mg, 99 % de rendimiento). LC/MS m/z = 691,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de d iclorhidrato de 3-((S)-2-hidroxi-3-(((R)-8-(quinolm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (37 mg, 53,56 μmol) en EtOAc (5 ml), se añadieron unas gotas de agua seguidas de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,268 ml, 1,071 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30,6 mg, 82 % de rendimiento). LC/MS m/z = 591,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,18: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(7-fluoro-4-hidroxiquinolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 539) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000073_0001
Etapa A: Preparación de cloruro de 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo.
Al ácido sulfuroclorídico (10,71 g, 91,9 mmol, 30 eq.) a 0 °C, se añadió 7-fluoroquinolin-4-ol (12-1) (500 mg, 3,06 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de N2. La solución resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió sobre hielo gota a gota. El precipitado resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con CH3CN/H2O (2:1) para eliminar el ácido sulfónico menos soluble, el filtrado se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (550 mg, 65 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z = 261,9 [M+H]+; r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 ppm 6,90 (s a, 1H), 7,59 (td, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de ((R)-8-((7-fluoro-4-hidroxiqumolin-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (50 mg, 0,100 mmol) en THF (4 ml), se añadió DlEA (34,86 μl, 0,200 mmol), seguido de la adición de cloruro de 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo (26,19 mg, 0,100 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 55 % de rendimiento). LC/MS m/z = 725,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-3-(((R)-8-((7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((R)-8-((7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (36 mg, 49,67 pmol) en EtOAc (10 ml), se añadieron unas gotas de agua seguidas de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,248 ml, 0,993 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (34 mg, 96 % de rendimiento). LC/MS m/z = 625,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,19: Preparación de 3-((S)-3-((ft)-8-((ft)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1W-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida (Compuesto 468) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000074_0001
Etapa A: Preparación de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)propanoato de (ft)-metilo.
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (4-1) (8,00 g, 33,7 mmol, 1,0 eq.), (2R)-2-hidroxipropanoato de metilo (10,52 g, 101 mmol, 3,0 eq.) en MeCN (250 ml), se añadió K2CO3 (18,63 g, 135 mmol, 4,0 eq.). La reacción se agitó a 75 °C durante 15 horas. Después de enfriarla, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,84 g, 15,9 mmol, 47 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa B: Preparación de (ft)-7-bromo-3-metiMW-pirido[2,3-fc][1,4]oxazin-2(3H)-ona.
A una solución de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)propanoato de (R)-metilo (4,80 g, 15,7 mmol, 1,0 eq.) en AcOH (250 ml), se añadió polvo de Fe (4,39 g, 78,7 mmol, 5,0 eq.), y después la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título ( 1 0 g) sin más purificación.
Etapa C: Preparación de (ft)-7-bromo-1,3-dimetiMW-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.
A una solución de (R)-7-bromo-3-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (4-3) (4,81 g en bruto, 19,8 mmol, 1,0 eq.) en acetona (80 ml), se añadieron Mel (3,98 g, 28,0 mmol, 1,4 eq) y K2CO3 (2,74 g, 19,8 mmol, 1,0 eq.). La mezcla se agitó a 50-70 °C durante 15 horas. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,24 g, 4,82 mmol, 24 % de rendimiento, 8 8 % de pureza) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z = 256,9 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (ft)-7-bromo-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1W-pirido[2,3-fc][1,4]oxazina.
A una solución de (R)-7-bromo-1,3-dimetil-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazin-2(3H)-ona (400 mg, 1,37 mmol, 88 % de pureza, 1,0 eq.) en THF (40 ml), se añadió BH3^ THF (15,6 ml, solución 1 M en THF, 15,6 mmol, 11,4 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (4 ml) a 0 °C y luego se agregó HCl 1 M para ajustar el pH ≤7. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarla, se añadió solución acuosa 1 M de NaOH para ajustar a pH > 7. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2sO 4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1 a 2:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (269 mg, 3,70 mmol, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. lCm S (ESI): m/z = 242,9 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (ft)-7-(benciltio)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1tf-pirido[2,3-b][1,4]oxazina.
A partir de (R)-7-bromo-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazina, se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el Ejemplo 7, etapa A. LCMS m/z = 287,1 [M+H]+; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 4.48 (dcd, J = 8,5, 6,3, 2,6 Hz, 1H), 6 , 6 6 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa F: Preparación de cloruro de (ft)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1W-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfomlo.
A una solución de (R)-7-(benciltio)-1,3-dimetil-2,3-dilididro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (0,150 g, 0,524 mmol) en AcOH (5 ml)/H2O (1,667 ml) se añadió NCS (0,210 g, 1,571 mmol). La reacción se agitó durante la noche, se concentró al vacío y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x2) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:3) para dar un sólido amarillo (90 mg, 66 % de rendimiento). LCMS m/z = 263,0 [M+H]+.
Etapa G: Preparación de ((ft)-8-(((ft)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1W-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (32 mg, 64,05 μmol) en THF (4 ml), se añad¡ó DlEA (22,31 μl, 0,128 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de (R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3b][1,4]oxaz¡n-7-sulfon¡lo (20,19 mg, 76,86 pmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas y se d¡luyó con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (38 mg, 82 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 726,6 [M+H]+.
Etapa H: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-3-(((R)-8-(((R)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una soluc¡ón de ((R)-8-(((R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l((S)2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de terc-but¡lo (32 mg, 44,08 pmol) en EtOAc (10 ml), se añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (0,220 ml, 0,441 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (31 mg, 98 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 626,6 [M+H]+.
Ejemplo 1,20: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((ft)-8-(3-(trifluorometil)-1W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 509) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000075_0001
Etapa A: Preparación de 5-(benciltio)-3-(trifluorometil)-1tf-pirrolo[2,3-b]piridina.
Una mezcla de 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (0,250 g, 0,943 mmol), fen¡lmetanot¡ol (0,122 ml, 1,038 mmol), DIEA (0,329 ml, 1,887 mmol), Pd2(dba)3 (43,19 mg, 47,16 pmol) y (9,9-d¡met¡l-9H-xanten-4,5-d¡¡l)b¡s(d¡fen¡lfosf¡na) (54,58 mg, 94,33 μmol) en d¡oxano (10 ml) se ag¡tó durante 1 hora y se calentó a 150 °C durante 2 horas en cond¡c¡ones de m¡croondas. La mezcla se enfrió a TA y se recog¡ó en EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amarillo (0,78 g, 95 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 309,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de cloruro de 3-(trifluorometil)-1tf-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-sulfonilo.
A una d¡soluc¡ón de 5-(benc¡lt¡o)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (0,276 g, 0,895 mmol) en AcOH (2 ml)/H2O (0,667 ml), se añad¡ó NCS (0,359 g, 2,686 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche y se concentró al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc/NaHCO3 ac. La capa orgán¡ca se lavó con NaHCO3 (x2) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (0,122 g, 48 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 285,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((ft)-8-((3-(trifluorometil)-1W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una soluc¡ón de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (30 mg, 60,05 μmol) en THF (4 ml), se añad¡ó DlEA (20,92 μl, 0,120 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de 3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-sulfon¡lo (17,09 mg, 60,05 μmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas y se d¡luyó con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (32 mg, 71 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 748,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-2-hidroxi-3-(((ft)-8-((3-(trifluorometil)-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)sulfonil)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una soluc¡ón de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-8-((3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n 5il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (30 mg, 40,12 pmol) en EtOAc (4 ml), se añadieron unas gotas de agua, seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,100 ml, 0,401 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg, 97 % de rendimiento). LCMS m/z = 648,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,21: Preparación de 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(3-(1-metil-1W-pirazol-4-il)fenilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 61) en forma de la sal de 2,2,2-trifluoroacetato.
Figure imgf000076_0001
Etapa A: Preparación de 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(M-metilsulfamoil)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de (S)-N-metil-3-(oxiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida (0,614 g, 2,524 mmol) en EtOH (20 ml), se añadió 3-amino-1oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-caboxilato de bencilo (1,466 g, 5,048 mmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,93 g, 69 % de rendimiento). LCMS m/z 534,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)((S)-2-hidroxi-3-(3-(M-metilsulfamoil)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-caboxilato de bencilo (0,925 g, 1,733 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió (Boc)2O (0,378 g, 1,733 mmol), La reacción se agitó durante 18 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,97 g, 88 % de rendimiento). LCMS m/z 634,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(M-metilsulfamoil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8caboxilato de bencilo (0,967 g, 1,526 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió paladio/C (200 mg, 0,188 mmol). Se añadió un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,74 g, 97 % de rendimiento). LCMS m/z 500,4 [M+H]+. Etapa D: Preparación de (8-((3-bromofeml)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(M-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (0,530 g, 1,061 mmol) en t Hf (20 ml), se añadió DiEA (0,370 ml, 2,122 mmol), seguido de la adición de cloruro de 3-bromobenceno-1-sulfonilo (0,325 g, 1,273 mmol). La reacción se agitó durante la noche y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,64 g, 97 % de rendimiento). LCMS m/z 720,4 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(3-(1-metil-1tf-pirazol-4-il)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
Una solución de (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (10 mg, 13,91 μmol) y Pd(dppf)2, DCM (2,289 mg, 2,8 pmol) en dioxano (0,3 ml) se añadió a una solución de 1-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (14,48 mg, 69,57 μmol) y carbonato de sodio (69,57 μl, 0,139 mmol) en dioxano (0,2 ml). La reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas y se inactivó con agua y se concentró. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en DCM, se añadieron unas gotas de agua y luego se añadió TFA (0,3 ml, 3,918 mmol), La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (6,2 mg, 60 % de rendimiento). LCMS m/z 620,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,22: Preparación de 3-((25)-2-hidroxi-3-(8-(4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 303) en forma de la sal de bis-(2,2,2-trifluoroacetato).
Figure imgf000077_0001
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (0,369 g, 0,513 mmol) en dioxano (20 ml), se añadió Pd(dppf)2. DCM (42,24 mg, 51,34 pmol). La reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron carbonato de sodio (0,565 ml, 1,130 mmol) y ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico (93,62 mg, 0,616 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas, se enfrió a t A y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NH4Cl (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1->EtOAc/hexanos 1:0->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,33 g, 85 % de rendimiento). LCMS m/z 746,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de bis(2,2,2trifluoroacetato) de 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (10 mg, 13,41 μmol) en dioxano (1 ml), se añadieron DIEA (14,01 μl, 80,44 pmol) y cloruro de metanosulfonilo (3,113 μl, 40,22 pmol). La reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió propan-2-amina (1,189 mg, 20,11 pmol). La reacción se agitó durante la noche, se inactivó con agua y se concentró. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en DCM, se añadieron unas cuantas gotas de agua seguido de la adición de TfA (20,53 μl, 0,268 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (6,7 mg, 54,4 % de rendimiento). LCMS m/z 687,8 [M+H]+.
Ejemplo 1,23: Preparación de W1-((3'-(3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(W-metilsulfamoil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)bifenil-4-il)metil)oxalamida (Compuesto 354) en forma de la sal de 2,2,2-trifluoroacetato.
Figure imgf000077_0002
Etapa A: Preparación de (8-((4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(Ñ-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo.
A una solución de (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (0,100 g, 0,139 mmol) en dioxano (2 ml), se añadió Pd(dppf)2. DCM (11,45 mg, 13,91 pmol). La reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron carbonato de sodio (0,292 ml, 0,584 mmol) y clorhidrato de ácido (4-(aminometil)fenil)borónico (31,30 mg, 0,167 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NH4Cl (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg, 24 % de rendimiento). LCMS m/z 745,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de N'-((3'-(3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)bifeml-4-il)metil)oxalamida.
Una solución de (8-((4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (8 mg, 10,74 μmol) y DIEA (18,71 μl, 0,107 mmol) se añadió a ácido 2-amino-2-oxoacético (1,913 mg, 21,48 pmol), seguido de la adición de T3P (solución de anhídrido propilfosfónico) 50% en peso en EtOAC (9,763 μl, 16,11 pmol). La reacción se agitó durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en DCM y se trató con 300 ul de TFA. La reacción se agitó durante la noche y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,3 mg, 92 % de rendimiento). LCMS m/z 716,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,24: Preparación de 3-((2S)-3-(8-(bencilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida (Compuesto 172) en forma de la sal de 2,2,2-trifluoroacetato.
Figure imgf000078_0001
Una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (10 mg, 20,02 μmol) y DIEA (6,973 μl, 40,03 μmol) en Th F (0,3 ml) se añadió a una solución de cloruro de fenilmetanosulfonilo (4,6 mg, 24,02 pmol) en THF (0,2 ml), La reacción se agitó durante 18 horas, se inactivó con agua y se concentró. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en DCM, se añadieron unas cuantas gotas de agua seguido de la adición de TFA (0,3 ml, 3,918 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,1 mg, 52 % de rendimiento). LCMS m/z 554,6 [M+H]+.
Ejemplo 1,25: Preparación de 1-óxido de 3-((ft)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)piridina (Compuesto 496) en forma de la sal de clorhidrato.
Figure imgf000078_0002
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((ft)-8-(piridin-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (45 mg, 90,07 pmol) en THF (4 ml), se añadió DlEA (31,38 μl, 0,180 mmol), seguido de la adición de cloruro de piridin-3-sulfonilo (16,00 mg, 90,07 μmol). La reacción se agitó durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1->MeOH/EtOAc 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (47 mg, 82 % de rendimiento). LCMS m/z 641,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 1-óxido de 3-(((ft)-3-((fere-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)piridina.
A una solución de ((S)-2-hidroxi,-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-8-(piridin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (47,3 mg, 73,82 μmol) en DCM (5 ml), se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA) (66,17 mg, 0,295 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora. No se completó según la LCMS, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico adicional (MCPBA) (66,17 mg, 0,295 mmol). La reacción se agitó durante una noche y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1->MeOH/EtOAc 1:9 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 82 % de rendimiento). LCMS m/z 657,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de clorhidrato de 1-óxido de 3-(((ft)-3-(((S)-2hidroxi-3-(3-(Nmetilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)piridina.
A una solución de 1-óxido de 3-(((R)-3-((terc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)sulfonil)piridina (39 mg, 59,38 μmol) en EtOAc (4 ml), se añadieron unas cuantas gotas de agua, seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,148 ml, 0,594 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (36 mg, 99 % de rendimiento). LCMS m/z 557,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,26: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(4-metoxipirimidin-2-il)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 568) en forma de la sal de diclorhidrato.
Figure imgf000079_0001
Etapa A: Preparación de diclorhidrato de 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(4-metoxipirimidin-2-il)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (10 mg, 20,02 μmol) y DIEA (10,46 μl, 60,05 pmol) en EtOH (2 ml), se añadió 2-cloro-4metoxipirimidina (5,8 mg, 40,03 pmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 18 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por Lc Ms prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en THF (2000 ml), se añadieron unas cuantas gotas de agua y luego se añadió HCl 4 N en dioxano (0,100 ml, 0,400 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una sal bis HCl (8,5 mg, 70 % de rendimiento). LCMS m/z 508,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,27: Preparación de 3-((S)-3-((R)-8-(4-bencilpirimidin-2-il)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilammo)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 573) en forma de la sal de bis-(2,2,2-trifluoroacetato).
Figure imgf000079_0002
Etapa A: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-((S)-3-((R)-8-(4-bencilpirimidin-2-il)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-W-metilbencenosulfonamida.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (10 mg, 20,02 μmol) y DIEA (10,46 μl, 60,05 μmol) en EtOH (2 ml), se añadió 4-bencil-2cloropirimidina (8,2 mg, 40,03 pmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en THF (2,000 ml). Se añadieron unas cuantas gotas de agua y la reacción se trató con HCl 4 N en dioxano (0,100 ml, 0,400 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar la sal bis HCl del compuesto del título en forma de un producto amarillo (6,4 mg, 40 % de rendimiento). LCMS m/z 568,2 [M+H]+.
Ejemplo 1,28: Preparación de 3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(1-metil-2,3-dihidro-1R-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonam ida (Compuesto 437).
Figure imgf000079_0003
Etapa A: Preparación de 7-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1R-pirido[2,3-b][1,4]oxazina.
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (1,40 g, 6,510 mmol) en DMF, se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, 0,391 g, 9,765 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió yodometano (0,924 g, 6,510 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas, se concentró al vacío y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,22 g, 82 % de rendimiento). LC/MS m/z = 229,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 7-(benc¡lt¡o)-1-metil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4] oxazina.
Una mezcla de 7-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (0,687 g, 3 mmol), fenilmetanotiol (0.387 ml, 3,300 mmol), DIEA (1,045 ml, 6,000 mmol), Pd2(dba)3 (0,137 g, 0,150 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,174 g, 0,300 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó hasta 110 °C durante 3 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (0,77 g, 95 % de rendimiento). LC/MS m/z = 273,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de cloruro de 1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazme-7-sulfomlo.
A una solución de 7-(benciltio)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (0,573 g, 2,104 mmol) en AcOH (5 ml)/H2O (1,667 ml), se añadió NCS (0,843 g, 6,311 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4 ) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que se solidificó lentamente (0,35 g, 68 % de rendimiento). LC/MS m/z = 249,2 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (R)-(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-caboxilato de (R)-bencilo (1,171 g, 3 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió paladio/C (0,117 g, 0,110 mmol). Se añadió un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,8 g, 100 % de rendimiento). LC/MS m/z = 257,6 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (R)-(8-((1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazm-7-¡l)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo.
A una solución de 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,769 g, 3 mmol) y DIEA (1,829 ml, 10,50 mmol) en THF (30 ml), se añadió cloruro de 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo (0,746 g, 3,000 mmol). La reacción se agitó durante una noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOAc para dar 0,333 g de un sólido blanco. Las aguas madres se concentraron al vacío. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:3 EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Los productos de ambos procesos se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,54 g, 80 % de rendimiento). LC/MS m/z = 469,6 [M+H]+.
Etapa F: Preparación de (R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazm-7-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina.
A una solución de (8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (0,536 g, 1,144 mmol) en EtOAc (20 ml), se añadieron unas cuantas gotas de agua seguidas de la adición de HCl 4 N en dioxano (5,720 ml, 22,88 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre NaHCO3 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 48 mg de un sólido blanco. El sólido se trituró en EtOH y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,438 g, 100 % de rendimiento). LC/MS m/z = 369,2 [M+H]+.
Etapa G: Preparación de 3-hidroxi-N-((1R,2S)-2hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida.
A una solución de acetato de 3-(clorosulfonil)fenilo (0,208 g, 0,886 mmol) en CH2Ch (10 ml), se añadieron clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (0,122 g, 0,886 mmol) y DIEA (0,340 ml, 1,950 mmol). La reacción se agitó durante una hora. Se añadió amoníaco (1,899 ml, 13,30 mmol). La reacción se agitó durante otra hora, se concentró al vacío y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (x3) y salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco céreo (0,11 g, 50 % de rendimiento). LC/MS m/z = 258,2 [M+H]+.
Etapa H: Preparación de W-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-(((S)-oxiran-2-il)metoxi)bencenosulfonamida. A una solución de 3-hidrox¡-N-((1R,2S)-2h¡drox¡c¡clopent¡l)bencenosulfonamida (0,113 g, 0,439 mmol) en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (0,243 g, 1,757 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-il-metilo (0,114 g, 0,439 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco céreo (98 mg, 71 % de rendimiento). LC/MS m/z = 314,2 [M+H]+.
Etapa I: 3-((S)-2-hidroxi-3-(((R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1 Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)amino)propoxi)-W-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida.
A una solución de N-((1R,2S)-2-hidrox¡c¡clopent¡l)-3-((S)-ox¡ran-2-¡lmetox¡)bencenosulfonam¡da (60,04 mg, 65,14 pmol) en EtOH (5 ml), se añadió (R)-8-((1-met¡l-2,3-dih¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-3-amina (48 mg, 0,130 mmol), La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM 1:9) para dar un sólido blanco. No era lo suficientemente puro según la LCMS. El residuo se volvió a purificar mediante LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en MeOH y se unió a una columna SCX. Se eluyó la columna SCX con NH3/MeOH 2 M para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,7 mg, 22 % de rendimiento). LC/MS m/z = 682,4 [M+H]+.
Ejemplo 1,29: Preparación de 3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(4'-((isopentilamino)metil)bifenil-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-W-metilbencenosulfonamida (Compuesto 320) en forma de la sal de bis-(2,2,2-trifluoroacetato).
Figure imgf000081_0001
A una solución de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(N-met¡lsulfamo¡l)fenoxi)prop¡l)(8-((4'-(h¡drox¡met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (10 mg, 13,41 μmol) en dioxano (1 ml), se añadieron DIEA (14,01 μl, 80,44 pmol) y cloruro de metanosulfonilo (3,113 μl, 40,22 pmol). La reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió 3-metilbutan-1-amina (1,75 mg, 20,11 pmol). La reacción se agitó durante toda la noche y se inactivó con agua. El residuo se purificó por LCMS prep. Las fracciones apropiadas se agruparon y liofilizaron. El polvo se recogió en DCM y se añadieron unas cuantas gotas de agua seguidas de la adición de TFA (20,53 μl, 0,268 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (8,5 mg, 67 % de rendimiento). LC/MS m/z = 715,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.30: Otros productos intermedios de la presente invención.
Los siguientes productos intermedios se prepararon usando métodos similares a los descritos en los ejemplos anteriores mediante compuestos disponibles en el mercado o sintetizados de acuerdo con la preparación de la bibliografía.
Figure imgf000081_0002
continuación
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 1.31: Preparación de otros compuestos de la presente invención.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando métodos similares a los descritos en los ejemplos anteriores a partir de productos intermedios adecuados. Los productos intermedios se obtuvieron a través de fuentes comerciales o se sintetizaron como se ha descrito anteriormente o de acuerdo con la preparación de la bibliografía. A continuación, se proporcionan los datos de [M+H]+ de LCMS para los compuestos de la presente invención:
Figure imgf000082_0002
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0002
Ejemplo 2: Determinaciones de CI50 en Ensayos de antagonistas de AMPc de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF®).
Los ensayos de AMPc de HTRF se realizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Cisbio, cAMP Dynamic 2 Assay Kit; N.° 62AM4PEJ). Se recogieron células CHO-K1 que expresaban de forma estable el receptor recombinante y se suspendieron en PBS tibio para hacer una solución madre de 300.000 células/ml. Esta suspensión de células se dispensó en placas de ensayo de 384 pocillos (PerkinElmer ProxiPlate n.° 6008280) a razón de 5 j l por pocillo (1500 células/pocillo) junto con una curva patrón de AMPc.
Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie (5 veces) en DMSO para generar una solución madre de respuesta a la dosis de 10 puntos. A continuación, la solución madre se diluyó 100 veces en amortiguador de ensayo (PBS que contenía IBMX 1 mM) antes de añadir un volumen de 2,5 j l a las células (la concentración final superior del compuesto en la respuesta a la dosis es normalmente de 10 o 100 jM ). Después de una breve incubación, 2,5 j l de solución madre de isoproterenol, preparada a una concentración 4 veces su CE90 en el receptor de interés, se añadió a los pocillos. La CE90 para isoproterenol, un agonista beta-adrenérgico, se determinó en experimentos separados usando métodos convencionales para medir las potencias agonistas.
Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 5 j l de reactivo AMPc-D2 diluido en amortiguador de lisis a cada pocillo seguido de 5 j l de reactivo Criptato. Las placas se incubaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la lectura. Las mediciones de fluorescencia resueltas en el tiempo se recogieron en un lector de placas adecuado con capacidad para HTRF.
Los recuentos del lector de placas se ajustaron a la curva patrón de AMPc en la placa de ensayo para determinar las concentraciones de AMPc en cada pocillo y estos valores se usaron para construir curvas de respuesta a la dosis para obtener los valores de CI50.
Los valores de CI50 específicos para ciertos compuestos se proporcionan a continuación en la TABLA B.
TABLA B
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Ejemplo 3: Determinación de Ki por unión de radioligandos.
Los ensayos de unión de radioligandos se realizan usando el agonista del receptor adrenérgico disponible en el mercado [125I]Cianopindolol como radioligando y unión no específica se determina en presencia de L-748.337 sin marcar a una concentración de saturación de 10 μM. Para el receptor beta-3 adrenérgico, el radioligando se usa en el ensayo a una concentración final de 0,4 nM. Los sedimentos de membrana preparados a partir de células CHO-KI que expresan de forma estable los receptores beta-3 adrenérgicos recombinantes se preparan usando métodos convencionales y se almacenan a -80 °C. Las membranas se descongelan en hielo y se resuspenden en amortiguador de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCh 10 mM) por homogeneización de rebote. Los experimentos de competición consisten en la adición de 145 μl de membranas, 50 μl de solución madre de radioligando y 5 μl de compuesto de prueba diluido en DMSO en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las placas se incuban durante una hora a temperatura ambiente y el ensayo se termina mediante filtración rápida a través de filtración Perkin Elmer GHC, placas pretratadas con 0,5 % de PEI, a presión de vacío utilizando un aparato de filtración Packard de 96 pocillos. Las placas se lavan rápidamente varias veces con amortiguador de ensayo enfriado con hielo y después se secan durante la noche a 45 °C. Finalmente, se añaden 25 μl de cóctel de centelleo BetaScint a cada pocillo y se cuentan las placas en un contador de centelleo Packard TopCount. En cada estudio de competición, los compuestos de prueba se dosifican en ocho a diez concentraciones con determinaciones por triplicado en cada concentración de prueba. Un compuesto de referencia, normalmente isoproterenol, se incluye en cada experimento con fines de control de calidad.
Los recuentos sin procesar de los contadores de centelleo se ajustan a un programa de ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineales para obtener los valores de CI50. Los valores de Ki se determinan a partir de los valores de CI50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff y el radioligando Kd. Los valores medios de Ki y los intervalos de confianza del 95 % se calculan a partir del valor medio de log(Ki).
Ejemplo 4: Antagonistas de los receptores beta-3 adrenérgicos en modelos de insuficiencia cardiaca crónica.
Se pueden evaluar los efectos de los antagonistas de los receptores beta-3 adrenérgicos sobre la contractilidad cardíaca en ratas con insuficiencia cardíaca crónica (ICC). La expresión del receptor beta-3 adrenérgico es débil en el corazón de rata normal y mayor en el corazón de rata con iCc . Debido a que la expresión del receptor beta-3 adrenérgico es mayor en el corazón de rata con ICC, se evaluó la capacidad de un compuesto de la presente invención para atenuar los efectos contráctiles negativos del agonista del receptor beta-3 adrenérgico BRL 37344 (BRL) en comparación con los valores iniciales en este modelo de rata ICC.
Se indujo infarto de miocardio en ratas macho Sprague-Dawley mediante ligadura de la arteria coronaria descendente izquierda. Las ratas fueron anestesiadas usando un vaporizador de isoflurano (Summit Medical; inducción al 5 % y 2­ 3 % durante la cirugía), se intubaron y se colocaron en un ventilador (n.° de Cat. 55-0000, Harvard Apparatus, Holliston, MA) suministrando isoflurano al 2-3 % en oxígeno a un volumen tidal de 2,5 ml/golpe a una velocidad de 70 golpes por minuto. Se realizó una incisión de 2 cm para abrir el tórax con una pinza hemostática. La arteria coronaria descendente izquierda se ligó con una sutura de Prolene 7-0 a 3 mm del origen de la arteria coronaria descendente izquierda. A continuación, se cerró el tórax con sutura de seda 4-0 (n.° de cat. 1677G, Ethicon, Somerville, NJ), y las ratas se retiraron del ventilador y se colocaron en una jaula doméstica después de la respiración espontánea.
La insuficiencia cardíaca se evaluó semanalmente después de la cirugía mediante la evaluación de la función ventricular izquierda alterada mediante ecocardiografía. El volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (VDFVI) y el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (VSFVI) se midieron durante al menos tres ciclos cardíacos consecutivos en imágenes de vista de eje largo. La fracción de eyección (% de FE) se calculó usando la siguiente Fórmula: % de FE = (VDFVI-VSFVI)NDFVI. Se usó una fracción de eyección ≤ 30 % en el punto de corte para la insuficiencia cardíaca.
Se usó una determinación directa de la función del ventrículo izquierdo para todas las ratas para evaluar los efectos de los compuestos sobre la contractilidad del ventrículo izquierdo. Se usó el cateterismo de la arteria carótida derecha para medir la contractilidad. Las ratas fueron anestesiadas con una inyección intraperitoneal de INACTIN® (n.° de cat. T-133, Sigma, Louis, MO) (100 mg/kg de peso corporal), y se pasó un catéter de presión Millar MIKRO-TIP® (n.° de cat. SPR-320NR, Millar, Inc., Houston, TX) a través de la arteria carótida hasta el ventrículo izquierdo. La presión ventricular izquierda (PVI) se monitorizó mediante LabChart con el sistema de adquisición de datos POWERLAB® (ADInstruments, Sydney, Australia).
Se usó cateterismo de la vena yugular para la administración del compuesto. Un catéter silástico (N.° de cat. 427411, BD, Franklin Lakes, NJ) se introdujo en la vena yugular y se conectó un catéter venoso derecho a un sistema automatizado de administración de medicamentos (bomba de jeringa 11 Plus, Harvard Apparatus, Holliston, MA).
El desarrollo de ICC se monitorizó mediante ecocardiografía en ratas después del infarto de miocardio inducido quirúrgicamente. Cuando el EF% cayó por debajo del 30 % (normalmente 3-5 meses después de la ligadura de la arteria), cada animal se preparó para la prueba farmacológica. El vehículo se administró durante 10 minutos después de la estabilización. En animales separados, luego se administró el compuesto de prueba durante 10 minutos a las siguientes dosis de 3 mg/kg/h, 10 mg/kg/h y 30 mg/kg/h, al final de cada infusión (vehículo y compuesto de prueba) se administró un bolo de BRL (3 μg/kg). A continuación, se tomó una muestra de sangre (800 microlitros de sangre total) del catéter venoso izquierdo inmediatamente después de cada infusión de fármaco de 10 minutos para controlar las concentraciones plasmáticas del compuesto de prueba.
El Compuesto 505 mostró una mejora dependiente de la dosis en la presión del ventrículo izquierdo en el modelo de rata de insuficiencia cardíaca crónica (véase la Figura 20).

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000095_0001
en donde:
X es -SO2- o está ausente;
R1 se selecciona de: arilo, alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilsulfonamido C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, ariloxi, arilsulfonilo, carboxamida, carbamimidoílo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8 , dialquilsulfamolo C2-C8 , haloalcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, heterociclilo, hidroxicarbamimidolo, hidroxilo, oxo y sulfamolo; y en donde dichos alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C7, alquilamino C1-C6, ariloxi, cicloalquilo C3-C7 y dialquilamino C2-C8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, alcoxi C1-C6 , alquilamino C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , carboxi, -Y-alquilen C1-C6-Z opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilamino C1-C6, heterociclilo, hidroxilo, oxo y fenilo;
Y se selecciona de: -O- y -NH-;
Z se selecciona de: alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, ciano, dialquilamino C2-C6, hidroxilo y fenilo;
R2a es H o se selecciona de: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, halógeno, hidroxilo y oxo; y
R2b es H o alquilo C1-C6.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -SO2-.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X está ausente.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona de: alquilen C1-C6-arilo, alquilen C1-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-etil)(metil)amino, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, amino, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamαlo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, heptilo, hidroxicarbamimidolo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metoxicarbonilo, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazinilo, piperidinilo, propoxi, propilo, sec-butilo, sulfamαlo, tere-butilo, terc-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2-etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2-(dimetilamino)etilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 2,2-difluoroetilamino, 2-amino-2-oxoacetamido, 2-aminoacetamido, 2-fluoroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, acetamido, amino, amino, oxo, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, hidroxilo, oxo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo y trifluorometilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona de:
(1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo,
(5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo,
1.2.3.4- tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo,
1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo,
1.4- dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo,
1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo,
1 H-indolilo, (1 H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, (1 H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo,
1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo,
1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 -fenil-1 H-pirazolilo,
2-(piridin-4-il)etilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo,
2.3- dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
2.3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo,
2.3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
2.3- d¡h¡drobenzofuran¡lo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo,
3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)femlo,
3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo,
3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo,
3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo,
3- (tiofen-3-il)fenilo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡rid¡n¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[3,2-b][1,4]oxaz¡n¡lo,
3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n¡lo, 4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l¡lo,
4- (2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 4-(fen¡l)p¡r¡m¡d¡n¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo,
4- (p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, 5-(1H-p¡razol-4-¡l)rid¡n¡lo,
5- (fen¡l)p¡r¡d¡n¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n¡lo,
5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n¡lo,
5-fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-3-¡lo,
5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡nd¡n¡lo,
6.7- d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n¡lo, 6-fen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo,
7.8- d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡nd¡n¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol¡lo, benzo[d]¡soxazol¡lo, benzofuran¡lo, benc¡lo, b¡fen¡l¡lo, croman¡lo, c¡clohex¡lo, furan¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol¡lo, ¡ndol¡n¡lo, ¡soxazol¡lo, naftalen¡lo, fen¡lo, p¡raz¡n¡lo, p¡r¡d¡n¡lo, p¡r¡m¡d¡n¡lo, qu¡nol¡n¡lo, t¡ofen-3-¡lo y t¡ofen-2-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: (1-am¡no-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)(met¡l)am¡no,
(2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no)met¡lo, (2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡lo,
(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2-acetam¡doet¡l)(met¡l)am¡no,
(2-am¡no-2-oxoacetam¡do)met¡lo, (2-am¡noacetam¡do)met¡lo,
(2-fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2-h¡drox¡et¡lam¡no)met¡lo,
(2-metox¡et¡lam¡no)met¡lo, (c¡anomet¡lam¡no)met¡lo, (d¡met¡lam¡no)met¡lo, (et¡lam¡no)met¡lo, (¡sobut¡lam¡no)met¡lo, (¡sopent¡lam¡no)met¡lo, (¡soprop¡lam¡no)met¡lo, (met¡lam¡no)met¡lo, 1-am¡noc¡cloprop¡lo,
2-(benc¡lox¡)et¡lo, 2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡, 2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡,
2-am¡noet¡lam¡no, 2-carbox¡-W-met¡lacetam¡do, 2-h¡drox¡et¡lo,
2-h¡drox¡et¡lam¡no, 2-metox¡et¡lo, 2-metox¡et¡lam¡no,
2-morfol¡noet¡lam¡no, 3-(d¡met¡lam¡no)propox¡, 4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, acet¡lo, am¡no, am¡nomet¡lo, benc¡lo, bromo, carbam¡m¡dolo, carboxam¡da, carbox¡, carbox¡met¡lo, cloro, c¡ano, c¡anometox¡, c¡anomet¡lo, c¡cloprop¡lmet¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamolo, etox¡, et¡lo, flúor, hept¡lo, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, h¡drox¡lo, h¡drox¡met¡lo, ¡sobut¡lo, ¡sopropox¡, ¡soprop¡lo, metox¡, metox¡carbon¡lo, metox¡met¡lo, met¡lo, met¡lam¡no, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, morfol¡no, W,N-d¡met¡lsulfamolo, oxo, fenox¡, fen¡lsulfon¡lo, p¡peraz¡n-1-¡lo, p¡per¡d¡n-1-¡lo, prop¡lo, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, t¡azol¡d¡n-3-¡l-met¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3, en donde R1 se selecc¡ona de:
(1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, (5-¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lo, (p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, [3,3'-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡lo,
1.2.3.4- tetrah¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lo,
1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropano-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo,
1.4- d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡lo, 1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1,5-naft¡r¡d¡n-3-¡lo,
1.8- naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lo,
1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-6-¡lo,
1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-p¡razol-3-¡lo, 1H-p¡razol-4-¡lo, (1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo,
1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-¡lo, 1 H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
1 H-p¡rrolo[2,3-b]pid¡n-3-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo,
1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡lo, 1 -fen¡l-1 H-p¡razol-4-¡lo,
2- (p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo,
2.3- d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo,
2.3- d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2-fen¡lt¡azol-5-¡lo,
3- (1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo,
3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3-(¡soxazol-4-¡l)fen¡lo,
3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo,
3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡lo,
3- (t¡ofen-3-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo,
4- (fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo,
4- fenilpirimidin-2-ilo, 5-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(fenil)piridin-3-ilo,
5.6.7.8- tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡lo,
5.6.7.8- tetrah¡dronaftalen-2-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen¡lo,
5.6.7.8- tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo,
5- fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo,
6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo,
6- fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lo, benzo[d]¡soxazol-5-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, benc¡lo, b¡fen¡l-2-¡lo, b¡fen¡l-3-¡lo, b¡fen¡l-4-¡lo, croman-6-¡lo, c¡clohex¡lo, furan-3-¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lo, ¡ndol¡n-5-¡lo, ¡soxazol-4-¡lo, naftalen-1-¡lo, naftalen-2-¡lo, fen¡lo, p¡raz¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo, qu¡nol¡n-8-¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: (2-et¡l)(met¡l)am¡no, 4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, am¡no, bromo, carbam¡m¡dolo, carboxam¡da, carbox¡, cloro, c¡ano, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamolo, etox¡, et¡lo, et¡lam¡no, flúor, hept¡lo, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lo, ¡sopropox¡, ¡soprop¡lo, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, metox¡carbon¡lo, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no, met¡lam¡no, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, morfol¡no, N,N-d¡met¡lsulfamolo, oxo, fenox¡, fen¡lsulfon¡lo, p¡peraz¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo, propox¡, prop¡lo, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo; y en donde (2-et¡l)(met¡l)am¡no, c¡cloprop¡lo, etox¡, et¡lo, et¡lam¡no, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no, fenox¡ y propox¡ están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: 2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no, 2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no,
2.2- d¡fluoroet¡lam¡no, 2-am¡no-2-oxoacetam¡do, 2-am¡noacetam¡do,
2-fluoroet¡lam¡no, 2-h¡drox¡et¡lam¡no, 2-metox¡et¡lam¡no, acetam¡do, am¡no, am¡no, oxo, am¡no, benc¡lox¡, carbox¡, c¡ano, c¡anomet¡lam¡no, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, et¡lam¡no, h¡drox¡lo, h¡drox¡lo, oxo, ¡sobut¡lam¡no, ¡sopent¡lam¡no, ¡soprop¡lam¡no, metox¡, met¡lam¡no, morfol¡no, oxo, fen¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lo, t¡azol¡d¡n¡lo y tr¡fluoromet¡lo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3, en donde R1 se selecc¡ona de:
5.6.7.8- tetrah¡dronaftalen¡lo, b¡fen¡l¡lo, naftalen¡lo y fen¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: (2-et¡l)(met¡l)am¡no,
4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, bromo, carbam¡m¡dolo, carboxam¡da, carbox¡, cloro, c¡ano, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamoílo, etox¡, et¡lo, flúor, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, ¡sopropox¡, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, N,N-d¡met¡lsulfamolo, fenox¡, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo; y en donde (2-et¡l)(met¡l)am¡no, c¡cloprop¡lo, etox¡, et¡lo, ¡soprop¡l(met¡l)am¡no, metox¡, met¡lo, met¡l(prop¡l)am¡no y fenox¡; están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: 2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no, 2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no,
2.2- d¡fluoroet¡lam¡no, 2-am¡no-2-oxoacetam¡do, 2-am¡noacetam¡do,
2-fluoroet¡lam¡no, 2-h¡drox¡et¡lam¡no, 2-metox¡et¡lam¡no, acetam¡do, am¡no, carbox¡, c¡ano, c¡anomet¡lam¡no, d¡met¡lam¡no, et¡lam¡no, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lam¡no, ¡sopent¡lam¡no, ¡soprop¡lam¡no, metox¡, met¡lam¡no, oxo, p¡rrol¡d¡n-1 -¡lo, t¡azol¡d¡n-3-¡lo y tr¡fluoromet¡lo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3, en donde R1 se selecc¡ona de:
5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lo, b¡fen¡l-2-¡lo, b¡fen¡l-3-¡lo, b¡fen¡l-4-¡lo, naftalen-1-¡lo, naftalen-2-¡lo y fen¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de:
(1-am¡no-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)(met¡l)am¡no,
(2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no)met¡lo, (2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡lo,
(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2-acetam¡doet¡l)(met¡l)am¡no,
(2-am¡no-2-oxoacetam¡do)met¡lo, (2-am¡noacetam¡do)met¡lo,
(2-fluoroet¡lam¡no)met¡lo, (2-h¡drox¡et¡lam¡no)met¡lo,
(2-metox¡et¡lam¡no)met¡lo, (c¡anomet¡lam¡no)met¡lo, (d¡met¡lam¡no)met¡lo, (et¡lam¡no)met¡lo, (¡sobut¡lam¡no)met¡lo, (¡sopent¡lam¡no)met¡lo, (¡soprop¡lam¡no)met¡lo, (met¡lam¡no)met¡lo, 1-am¡noc¡cloprop¡lo,
2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡, 2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, 2-carbox¡-N-met¡lacetam¡do,
4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡, acetam¡do, acet¡lo, am¡nomet¡lo, bromo, carbam¡m¡dolo, carboxam¡da, carbox¡, carbox¡met¡lo, cloro, c¡ano, c¡anometox¡, c¡anomet¡lo, d¡met¡lam¡no, d¡met¡lcarbamolo, etox¡, flúor, h¡drox¡carbam¡m¡dolo, h¡drox¡met¡lo, ¡sopropox¡, metox¡, metox¡met¡lo, met¡lo, met¡lsulfonam¡do, met¡lsulfon¡lo, N,N-d¡met¡lsulfamolo, fenox¡, sec-but¡lo, sulfamolo, ferc-but¡lo, ferc-pent¡lo, t¡azol¡d¡n-3-¡l-met¡lo, tr¡fluorometox¡ y tr¡fluoromet¡lo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3, en donde R1 se selecc¡ona de:
(1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, (5-¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lo,
(5-¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-3-¡lo, (p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, [3,3'-b¡p¡r¡d¡n]¡lo,
1.2.3.4- tetrah¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazep¡n¡lo,
1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropano-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo,
1.4- d¡h¡droqu¡nol¡n¡lo, 1,5-naft¡r¡d¡n¡lo, 1,8-naft¡r¡d¡n¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol¡lo,
1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡lo, 1H-¡m¡dazol¡lo, 1H-¡ndazol¡lo, 1H-¡ndol¡lo,
(1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo, (1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-3-¡lo,
1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n¡lo, 1 H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, 1 H-p¡razol¡lo,
1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, 1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n¡lo, 1 -fen¡l-1 H-p¡razol¡lo,
2.3- d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n¡lo,
2.3- d¡h¡drobenzo[d]t¡azol¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran¡lo,
2.3- d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, 2-fen¡lt¡azol¡lo, 3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo,
3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo,3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo,
3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3-(¡soxazol-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo,
3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo,
3- (t¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-3-¡l)fen¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡lo,
4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l¡lo, 4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 4-(fen¡l)p¡r¡m¡d¡n¡lo,
4- (p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo,
5- (1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n¡lo, 5-(fen¡l)p¡r¡d¡n¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n¡lo,
5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n¡lo, 5-fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo,
5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n¡lo,
6.7- d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n¡lo, 6-fen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo,
7.8- d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol¡lo, benzo[d]¡soxazol¡lo, benzofuran¡lo, croman¡lo, furan¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol¡lo, ¡ndol¡n¡lo, ¡soxazol¡lo, p¡raz¡n¡lo, p¡r¡d¡n¡lo, p¡r¡m¡d¡n¡lo, qu¡nol¡n¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: am¡no, bromo, carbox¡, cloro, c¡ano, d¡met¡lam¡no, etox¡, et¡lo, et¡lam¡no, flúor, hept¡lo, h¡drox¡lo, ¡sobut¡lo, ¡soprop¡lo, metox¡, metox¡carbon¡lo, met¡lo, met¡lam¡no, morfol¡no, oxo, fenox¡, fen¡lsulfon¡lo, p¡peraz¡n-1-¡lo, p¡per¡d¡n-1-¡lo, propox¡, prop¡lo y tr¡fluoromet¡lo; y en donde et¡lo, et¡lam¡no, met¡lo y propox¡; están cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de: am¡no, benc¡lox¡, carbox¡, c¡cloprop¡lo, d¡met¡lam¡no, h¡drox¡lo, metox¡, morfol¡no y fen¡lo.
10. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3, en donde R1 se selecc¡ona de:
(1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, (5-¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lo, (p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, [3,3'-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡lo,
1.2.3.4- tetrah¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazep¡n-8-¡lo,
1',2'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropano-1,3'-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n]-7'-¡lo,
1.4- d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1,5-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡lo,
1 H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1 H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡lo, 1 H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-6-¡lo,1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-p¡razol-3-¡lo,
1H-p¡razol-4-¡lo, 5-(1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo, 1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo,
1 H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo,
1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 1 H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo,
1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo,
2.3- d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡lo,
2.3- d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo,
2.3- d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 2-fen¡lt¡azol-5-¡lo,
3-(1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡lo,
3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3-(¡soxazol-4-¡l)fen¡lo,
3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo,
3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡lo,
3- (t¡ofen-3-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
4'-(1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo,
4- (fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo,
4- fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo,
5.6.7.8- tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo,
5- fen¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo,
6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo,
6- fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-4-¡lo, benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lo, benzo[d]¡soxazol-5-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, croman-6-¡lo, furan-3-¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b]t¡azol-5-¡lo, ¡ndol¡n-5-¡lo, ¡soxazol-4-¡lo, p¡raz¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo, p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo, qu¡nol¡n-8-¡lo, t¡ofen-2-¡lo y t¡ofen-3-¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes seleccionados de: 2-(benciloxi)etilo, 2-aminoetilamino, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, ciclopropilmetilo, dimetilamino, etoxi, etilo, flúor, heptilo, hidroxilo, isobutilo, isopropilo, metoxi, metoxicarbonilo, metilo, metilamino, morfolino, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo y propilo, trifluorometilo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-C7, ciano, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo y oxo; o
R1 se selecciona de: 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n¡lo, quinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etilo, metilo, ciano, trifluorometilo, flúor, hidroxilo y oxo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona de:
(dimetilcarbamoil)fenilo,
1-(2-(benciloxi)etil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-(carboximetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo,
1.3.3- trimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1.3- dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo,
1,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-etil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-etil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-etil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo,
1 H-benzo[d]imidazol-6-ilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo,
1 H-indazol-6-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,
1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo,
1'-metil-1',2'-dihidroespiro[ciclopropan-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo,
1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
1-metil-1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo,
1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo,
1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo,
1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
1-metil-6-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
1- fenil-1H-pirazol-4-ilo, 1-propil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
2- (dimetilamino)piridin-3-ilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(piridin-4-il)etilo,
2-(trifluorometoxi)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 2,2-dimetilcroman-6-ilo,
2.3- diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo,
2.3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo,
2.3- dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dimetilfenilo,
2.3- dioxoindolin-5-ilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-diclorofenilo,
2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-bromofenilo,
2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo,
2-cloro-5-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-ciano-5-metoxifenilo,
2-ciano-5-metilfenilo, 2-cianofenilo, 2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo,
2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo,
2-fluorofenilo, 2-hidroxipirimidin-5-ilo, 2-metoxi-4-metilfenilo,
2-metoxi-5-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo,
2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo,
2-morfolinopiridin-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo,
2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-5-ilo,
2- oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilo, 2-oxo¡ndol¡n-5-¡lo,
3'-((d¡met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
3- (1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo,
3-(1-(c¡doprop¡lmet¡l)-ÍH-p¡razol-4-¡l)femlo,
3-(l,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlo,
3-(l,3-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo,
3-(l-benc¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlo, 3-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlo,
3-(lH-p¡razol-3-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡rrol-3-¡l)femlo, 3-(l-¡sobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlo, 3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlo,
3-(l-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)femlo,
3-(l-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)femlo,
3-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlo, 3-(2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡lo,
3-(2,4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)fen¡lo, 3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo,
3-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo,
3-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡lo, 3-(3-met¡lt¡ofen-2-¡l)fen¡lo,
3-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡lo, 3-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)fen¡lo,
3-(5-(am¡nomet¡l)t¡ofen-2-¡l)fen¡lo, 3-(5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo,
3-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(6-(2-morfol¡noet¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(6-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo,
3-(6-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo,
3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
3-(am¡nomet¡l)fen¡lo, 3'-(carbox¡)b¡fen¡l-3-¡lo, 3'-(d¡met¡lam¡no)b¡fen¡l-3-¡lo, 3-(furan-2-¡l)fen¡lo, 3'-(h¡drox¡met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 3-(h¡drox¡met¡l)fen¡lo,
3'-(metox¡met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 3'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
3'-(N,W-d¡met¡lsulfamo¡l)b¡feml-3-¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3-(t¡ofen-3-¡l)fen¡lo,
3-(irifluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pid¡n-5-¡lo, 3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lo,
3.4- d¡fluorofen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
3.4- d¡h¡dro-2H-p¡rido[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3,4-d¡metox¡fen¡lo,
3.4- d¡met¡lfen¡lo, 3,5-d¡clorofen¡lo, 3,5-d¡met¡l-1-feml-1H-p¡razol-4-¡lo, 3.5- d¡met¡l¡soxazol-4-¡lo, 3,5-d¡met¡lfen¡lo, 3-bromo-4-met¡lfen¡lo,
3-bromo-5-met¡lfen¡lo, 3-bromofen¡lo, 3-carbox¡fen¡lo,
3-doro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-doro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-5-¡lo, 3-doro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡lo, 3-cloro-2-fluorofen¡lo,
3-doro-2-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-5-¡lo, 3-cloro-2-met¡lfen¡lo,
3-cloro-4-c¡anofen¡lo, 3-cloro-4-metox¡fen¡lo, 3-clorofen¡lo,
3-c¡ano-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-c¡ano-4-met¡lfen¡lo, 3'-c¡anob¡fen¡l-3-¡lo, 3-c¡anofen¡lo, 3-et¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lo, 3-fluoro-4-metox¡fen¡lo, 3-fluoro-5-met¡lfen¡lo, 3-fluorofen¡lo, 3-metox¡fen¡lo,
3-met¡l-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-met¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-6-¡lo,
3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pid¡n-6-¡lo,
3- oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 3-fenox¡fen¡lo,
4'-((1-am¡no-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)(met¡l)am¡no)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-acetam¡doet¡l)(met¡l)am¡no)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-am¡no-2-oxoacetam¡do)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-am¡noacetam¡do)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-h¡drox¡et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((2-metox¡et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((c¡anomet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((d¡met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-4-¡lo, 4'-((et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-((¡sopent¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-carbox¡-W-met¡lacetam¡do)b¡feml-3-¡lo, 4- (2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lo, 4-(3-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo,
4-carbox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4'-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-(am¡nomet¡l)-2-metox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(am¡nomet¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(am¡nomet¡l)-3-(tr¡fluorometox¡)b¡fen¡l-4-¡lo,
4'-(am¡nomet¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)b¡fen¡l-3-¡lo,
4'-(aminometil)-4-dorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo,
4'-(aminometil)-4-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-metilbifenil-3-ilo,
4'-(aminometil)-5-(trifluorometil)bifenil-3-ilo,
4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metilbifenil-3-ilo,
4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metilbifenil-3-ilo,
4'-(aminometil)bifenil-2-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo,
4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4-(aminometil)fenilo,
4'-(carboximetil)bifenil-3-ilo, 4'-(cianometoxi)bifenil-3-ilo,
4'-(cianometil)bifenil-3-ilo, 4-(hidroximetil)fenilo,
4'-(metilsulfonamido)bifenil-3-ilo, 4-(metilsulfonil)fenilo,
4'-(W-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-b¡feml-3-¡lo, 4-(fenilsulfonil)tiofen-2-ilo,
4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo,
4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4'-(tiazolidin-3-ilmetil)bifenil-3-ilo,
4-(trifluorometoxi)fenilo, 4'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5-diclorotiofen-2-ilo,
4.6- dimetoxipirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-acetamidofenilo,
4-acetilfenilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 4-bencilpirimidin-2-ilo,
4-bromo-3-clorofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-bromofenilo,
4'-carbamimidoil-bifenil-3-ilo, 4'-carbamoil-bifenil-3-ilo, 4-carboxifenilo,
4-cloro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-clorofenilo,
4-cloropiridin-2-ilo, 4-cianofenilo,
4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4-etoxifenilo,
4-et¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-fluoro-3-metilfenilo,
4'-fluorobifenil-4-ilo, 4-fluorofen¡lo, 4-h¡drox¡-6-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo,
4-h¡drox¡-6-met¡lqu¡nol¡n-8-¡lo, 4-h¡drox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo,
4-h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo,
4-¡sobut¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-¡sopropox¡fen¡lo,
4-¡soprop¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-metox¡-1 H-¡ndazol-5-¡lo, 4-metox¡-2,3-d¡met¡lfen¡lo, 4-metox¡-2-met¡lfen¡lo,
4-metox¡-3-met¡lfen¡lo, 4-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡lo,
4-metox¡naftalen-1-¡lo, 4-metox¡fen¡lo, 4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo,
4-met¡l-2-fen¡lt¡azol-5-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo,
4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo,
4-met¡l-6-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo,
4-oxo-1-prop¡l-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 4-sec-but¡lfen¡lo, 4- ferc-but¡lfen¡lo, 4-ferc-pent¡lfen¡lo, 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)pid¡n-3-¡lo, 5- (1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)t¡ofen-2-¡lo,
5-(4-(am¡nomet¡l)fen¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo,
5-(4-(am¡nomet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo,
5-(5-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-3-¡l)t¡ofen-2-¡lo, 5-(metox¡carbon¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡lo, 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo,
5.6.7.8- tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lo, 5.6.7.8- tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-benc¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo,
5-bromo-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)fen¡lo, 5-bromo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡lo, 5-bromo-2-clorofen¡lo, 5-bromo-2-metox¡fen¡lo, 5-bromo-2-met¡lfen¡lo,
5-bromop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-cloro-1,3-d¡met¡l-1 H-p¡razol-4-¡lo, 5-cloro-2-c¡anofen¡lo, 5-cloro-2-fluorofen¡lo, 5-cloro-2-metox¡fen¡lo, 5-cloro-2-met¡lfen¡lo,
5-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 5-cloronaftalen-2-¡lo, 5-clorot¡ofen-2-¡lo, 5-c¡ano-2-met¡lfen¡lo, 5-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-fluoro-2-metox¡fen¡lo,
5-fluoro-2-met¡lfen¡lo, 5-hept¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 5-metox¡-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡lo,
5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-met¡l-1-feml-1H-p¡razol-4-¡lo,
5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡lo, 5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo,
5-met¡lbenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo,
5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡lo, 5-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo,
5- fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 5-prop¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lo, 6-(2-am¡noet¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6- (2-h¡drox¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-(2-metox¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo,
6'-(am¡nomet¡l)-3,3'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡lo,
6-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo,
6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo,
6-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡nd¡n-3-¡lo,
6.7- d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡lo,
6-am¡no-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo,
6-cloro-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo,
6-cloro¡m¡dazo[2,1 -b]t¡azol-5-¡lo, 6-cloronaftalen-2-¡lo,
6-etox¡-1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 6-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
6-hidroxipiridin-3-ilo,
6-metoxi-1-metil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
6-metoxinaftalen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-morfolinopiridin-3-ilo,
6- fenoxipiridin-3-ilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilo,
7- amino-1,8-naftiridin-3-ilo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo,
7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
7- metoxibenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo,
8- fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo,
8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo,
benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo,
benzofuran-5-ilo, bencilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, croman-6-ilo, ciclohexilo, furan-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, m-tolilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, fenilo, p-tolilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, N-óxido de piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo y tiofen-3-ilo.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde:
R2a es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alquilamino C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilenhidroxilo C1-C6 , amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, halógeno, hidroxilo y oxo; o
R2a es H o se selecciona de: 2-metilpropanilo, butanilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, dimetilbutanilo, etilo, etilbutilo, isopentilo, isopropilo, metoxi, metilo, pentilo, piperidinilo, propanilo, propilo, sec-butilo, ferc-butilo y tetrahidro-2H-piranilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, etoxi, etilo, flúor, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metilamino, oxo, oxopirrolidinilo y piperidinilo.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2a se selecciona de:
H, metilo, propilo, pentilo, (2,2,2-trifluoroetilo), isopropilo, ciclopropilmetilo,
2,2-difluoroetilo, sec-butilo, metoxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
2- hidroxipropilo, 2-etoxietilo, 1-hidroxipropan-2-ilo,
1- hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilo, 3-metoxipropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 2-aminoetilo,
3- hidroxi-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-ilo, 1 -ciclopropiletilo, ferc-butilo,
I , 3-dihidroxipropan-2-ilo, 2-etilbutilo, isopentilo, 1-(hidroximetil)ciclopropilo,
3.3- dimetilbutan-2-ilo, etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo,
2.3- dihidroxipropilo, 2-(dimetilamino)etilo, piperidin-3-ilmetilo,
3-(dimetilamino)propilo, acetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxiciclopentilo,
2- hidroxiciclohexilo y cianometilo.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2a es H, etilo o metilo.
16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R2b se selecciona de: H, etilo, isopropilo y metilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000102_0001
en donde:
R1 se selecciona de: arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-etil)(metil)amino, acetamido, amino, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamolo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propoxi, propilo, sec-butilo, sulfamoílo, ferc-butilo, ferc-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2-etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2-(dimetilamino)etilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 2,2difluoroetilamino, 2-amino-2-oxoacetamido, 2-aminoacetamido, 2-fluoroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, acetamido, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000103_0001
en donde:
R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-3-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepinilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazolilo, 1H-indazolilo, 1 H-indolilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, (1 H-pirazol-5-il)tiofen-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 -fenil-1 H-pirazolilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 2-feniltiazolilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1 H-pirrol-3-il)fenilo,3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenililo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridinilo, 5-(fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuranilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 5-feniltiofen-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzofuranilo, bifenililo, cromanilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; R1 se selecciona de: arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-etil)(metil)amino, acetamido, amino, bromo, carbamimidolo, carboxamida, carboxi, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilamino, dimetilcarbamoílo, etoxi, etilo, etilamino, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propoxi, propilo, sec-butilo, sulfamolo, tere-butilo, tere-pentilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde (2-etil)(metil)amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilamino, isopropil(metil)amino, metoxi, metilo, metil(propil)amino, fenoxi y propoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: 2-(dimetilamino)etilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 2,2-difluoroetilamino, 2-amino-2-oxoacetamido, 2-aminoacetamido, 2-fluoroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, acetamido, amino, benciloxi, carboxi, ciano, cianometilamino, ciclopropilo, dimetilamino, etilamino, hidroxilo, isobutilamino, isopentilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, oxo, fenilo, pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000103_0002
en donde:
R1 se selecciona de: (1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenilo, (5-isoxazol-3-il)tiofen-2-ilo, (piridin-2-il)fenilo, [3,3'-bipiridin]-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,4]oxazepin-8-ilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-7'-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-6-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indazol-5ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 3-(1H-pirazol-3-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirrol-3-il)fenilo, 3-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(furan-2-il)fenilo, 3-(isoxazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(tiazol-5-il)fenilo, 3-(tiofen-2-il)fenilo, 3-(tiofen-3-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4'-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-3-ilo, 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, croman-6-ilo, furan-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo, indolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)(metil)amino, (2-(dimetilamino)etilamino)metilo, (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2,2-difluoroetilamino)metilo, (2-acetamidoetil)(metil)amino, (2-amino-2-oxoacetamido)metilo, (2-aminoacetamido)metilo, (2-fluoroetilamino)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (cianometilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, 1-aminociclopropilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(trifluorometil)fenoxi, 2-aminoetilamino, 2-carboxi-N-metilacetamido, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilo, 2-metoxietilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, acetamido, acetilo, amino, aminometilo, bencilo, bromo, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, carboximetilo, cloro, ciano, cianometoxi, cianometilo, ciclopropilmetilo, dimetilamino, dimetilcarbamolo, etoxi, etilo, flúor, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilo, hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metilo, metilamino, metilsulfonamido, metilsulfonilo, morfolino, N,N-dimetilsulfamoílo, oxo, fenoxi, fenilsulfonilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, propilo, sec-butilo, sulfamolo, terc-butilo, terc-pentilo, tiazolidin-3-il-metilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
R2a es H, etilo o metilo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000104_0001
en donde:
R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo Ci-C7, ciano, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo y oxo; y
R2a es H o alquilo C1-C6.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000104_0002
en donde:
R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, quinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etilo, metilo, ciano, trifluorometilo, flúor, hidroxilo y oxo; y
R2a es H o alquilo C1-C6.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000105_0001
en donde:
R1 se selecciona de: 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo y 3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo; y
R2a es H o metilo.
23. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde:
la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S); o
la estereoquímica del carbono c (3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R).
24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde:
la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S); o
la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R).
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 61);
3-((2S)-3-(8-(bencilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 172);
3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 300);
3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 303);
3-((2S)-2-hidroxi-3-(8-(4'-((isopentilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 320);
3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 336);
3-((2S)-3-(8-(4'-((2,2-difluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 339);
3- ((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 344);
N1-((3'-(3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)bifenil-4- il)metil)oxalamida, (Compuesto 354);
3-((S)-3-(S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 419);
3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-((1 R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida, (Compuesto 437);
3-((S)-3-((R)-8-((R)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 468);
3-((S)-3-((R)-8-(3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 493);
3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(N-metilsulfamoil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)piridine 1-oxide, (Compuesto 496);
3-((S)-3-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 505);
3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)-N-metilbencenosulfonamida, (Compuesto 509);
3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-hidroxipropoxi)bencenosulfonamida, (Compuesto 532);
3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da, (Compuesto 541);
3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)bencenosulfonam¡da, (Compuesto 548);
3-((S)-3-((R)-8-(1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)bencenosulfonam¡da, (Compuesto 550);
3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da, (Compuesto 568); y
3-((S)-3-((R)-8-(4-benc¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-N-met¡lbencenosulfonam¡da, (Compuesto 573).
26. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es el s¡gu¡ente compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato o h¡drato del m¡smo:
3-((S)-3-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)-W-met¡lbencenosulfonam¡da (Compuesto 505).
27. Un producto farmacéut¡co selecc¡onado de: una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, una formulac¡ón, una forma farmacéut¡ca un¡tar¡a y un k¡t; comprend¡endo cada uno un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26.
28. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26 y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
29. Un método para preparar una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26 y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26; un producto farmacéut¡co de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 27; o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 28; para usar en un método de tratam¡ento del cuerpo humano o an¡mal med¡ante terap¡a.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26; un producto farmacéut¡co de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 27; o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 28; para usar en un método para tratar o preven¡r un trastorno med¡ado por el receptor beta-3 adrenérg¡co en un ¡nd¡v¡duo.
32. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26; un producto farmacéut¡co de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 27; o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 28; para usar en un método para tratar o preven¡r un trastorno med¡ado por un receptor beta-3 adrenérg¡co en un ¡nd¡v¡duo, en donde d¡cho trastorno med¡ado por un receptor beta-3 adrenérg¡co se selecc¡ona del l¡stado que cons¡ste en: ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca; rend¡m¡ento cardíaco en ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca; mortal¡dad, re¡nfarto y/u hosp¡tal¡zac¡ón relac¡onados con ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca; ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca aguda; ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca descompensada aguda; ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca congest¡va; ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca congest¡va grave; les¡ón en los órganos asoc¡ada con ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca (por ejemplo, les¡ón o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del r¡tmos cardíaco, les¡ón hepát¡ca); ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca deb¡da a d¡sfunc¡ón ventr¡cular ¡zqu¡erda; ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca con fracc¡ón de eyecc¡ón normal; mortal¡dad card¡ovascular después de ¡nfarto de m¡ocard¡o; una afecc¡ón después de ¡nfarto de m¡ocard¡o; mortal¡dad card¡ovascular en pac¡entes con ¡nsuf¡c¡enc¡a ventr¡cular ¡zqu¡erda o d¡sfunc¡ón ventr¡cular ¡zqu¡erda; ¡nsuf¡c¡enc¡a ventr¡cular ¡zqu¡erda; d¡sfunc¡ón ventr¡cular ¡zqu¡erda; ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca de clase II usando el s¡stema de clas¡f¡cac¡ón de la Asoc¡ac¡ón de Card¡ología Estadoun¡dense (NYHA); ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca de clase III usando el s¡stema de clas¡f¡cac¡ón de la Asoc¡ac¡ón de Card¡ología Estadoun¡dense (NYHA); ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca de clase IV usando el s¡stema de clas¡f¡cac¡ón de la Asoc¡ac¡ón de Card¡ología Estadoun¡dense (NYHA); FEVI ≤40 % según ventr¡culografía con rad¡onúcl¡dos; y FEVI ≤35 % según ecocard¡ografía o ang¡ografía ventr¡cular con contraste.
33. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 26; un producto farmacéut¡co de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 27; o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 28; para usar en un método para tratar a un pac¡ente después de ¡nfarto de m¡ocard¡o.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA44037B1 (fr) 2016-06-06 2020-03-31 Arena Pharm Inc Modulateurs du récepteur adrénergique bêta 3 utile dans le traitement ou la prévention de troubles associés à ceux-ci
PT3448859T (pt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr).
JP7357617B2 (ja) * 2017-12-06 2023-10-06 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ－３アドレナリン受容体のモジュレーター
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
CN114615977B (zh) 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
JP2023024954A (ja) 2021-08-09 2023-02-21 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ベータ－３アドレナリン作動性受容体に関連する障害の処置または予防に有用なベータ－３アドレナリン作動性受容体のモジュレーター
US20240358689A1 (en) 2021-08-26 2024-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The Beta-3 Adrenergic Receptor Useful For The Treatment Or Prevention Of Renal Cystic Disease and Cardiorenal Syndrome
JP2024536333A (ja) 2021-10-06 2024-10-04 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド それに関連する障害の処置または予防に有用なベータ－３アドレナリン作動性受容体のモジュレーター

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
FR2755439B1 (fr) * 1996-11-05 1998-12-24 Virbac Sa Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications
JP4782342B2 (ja) * 1999-12-17 2011-09-28 サノフィ−アベンティス フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
CN1469876A (zh) * 2000-10-20 2004-01-21 �Ʒ� α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途
EP1833480A2 (en) * 2004-11-30 2007-09-19 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
WO2016060564A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Brains Online Holding B.V. Et All Body sculpting
MA44037B1 (fr) * 2016-06-06 2020-03-31 Arena Pharm Inc Modulateurs du récepteur adrénergique bêta 3 utile dans le traitement ou la prévention de troubles associés à ceux-ci
JP7357617B2 (ja) * 2017-12-06 2023-10-06 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ－３アドレナリン受容体のモジュレーター

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