ES2989438T3 - Activación de la piruvato cinasa R - Google Patents
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Abstract
La divulgación proporciona nuevos compuestos químicos útiles como activadores de PKR. Los compuestos activadores de PKR son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de PKR y/o PKM2, como la deficiencia de piruvato quinasa (PKD). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Activación de la piruvato cinasa R
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Número 62/733,546, presentada el 19 de septiembre de 2018.
Campo Técnico
Esta descripción se refiere a nuevas composiciones químicas para la activación de la piruvato cinasa (PKR).
Antecedentes
La piruvato cinasa (PK) convierte el fosfoenolpiruvato (PEP) y el difosfato de adenosina (ADP) en piruvato y trifosfato de adenosina (ATP), respectivamente, que es la etapa final en la glucólisis. En humanos, cuatro isoformas de PK se expresan mediante dos genes estructurales. El genPKLRcodifica a PKR y PKL, isoformas específicas de tejidos expresadas en eritrocitos y células hepáticas, respectivamente. El genPKMcodifica las isoformas PKM1, expresada en el cerebro y el músculo esquelético, y PKM2 (piruvato cinasa de tipo M2), expresada en tejidos fetales y la mayoría de los adultos excepto en eritrocitos.
Las mutaciones en el genPKLRpueden conducir a deficiencia de piruvato cinasa (PKD), un trastorno autosómico recesivo, que es el defecto enzimático más frecuente de la vía glicolítica en eritrocitos. Se han identificado más de 200 mutaciones diferentes en el genPKLRestructural. Generalmente, la mayoría de los pacientes con PKD son heterocigotos con dos alelos mutantes diferentes, pero también se han descrito mutaciones homocigotas. Los síntomas clínicos de la PKD varían considerablemente de anemia leve a grave. Las mutaciones pueden reducir la actividad enzimática de PK o disminuir la estabilidad de las proteínas de PK. Las manifestaciones patológicas se observan usualmente cuando la actividad enzimática cae más abajo del 25 % de la actividad de PK normal, y la enfermedad grave se ha asociado a un alto grado de reticulocitosis. Aunque se desconoce la incidencia global de la PKD, se ha estimado en 51 casos por millón en Norteamérica.
Actualmente, no existe tratamiento definitivo para la PKD grave. Aunque la esplenectomía puede ser clínicamente útil en pacientes con enfermedad grave, en algunos casos, se requiere un trasplante hematopoyético alogénico. En estos pacientes, la terapia génica con células madre hematopoyéticas (HSC) puede ser un tratamiento bueno y más efectivo. Las estrategias de terapia génica para la PKD se han abordado en modelos animales que demuestran que la introducción de la versión correcta del genPKLRhumano en células madre hematopoyéticas mediante el uso de vectores retrovirales alivia la enfermedad. Aunque el trasplante de médula ósea (BMT) o las estrategias de terapia génica serían tratamientos definitivos de la enfermedad, aún no se han realizado clínicamente, y los efectos adversos importantes están asociados con ambos enfoques.
Continúa existiendo la necesidad de estrategias para mejorar el tratamiento de enfermedades relacionadas con PKR, tal como PKD, que incluye el descubrimiento y el desarrollo de moléculas pequeñas de activación de PKR. La PKR existe tanto en un estado dimérico como tetramérico, pero funciona de forma más eficiente como un tetrámero. Se ha demostrado que las moléculas pequeñas son capaces de cambiar el equilibrio de PKR a la forma tetramérica (más activa), lo que proporciona una lógica mecánica para su uso como terapia para la anemia hemolítica asociada a PKD. Por tanto, existe una necesidad de compuestos de activación de PKR, útiles para tratar enfermedades y trastornos asociados con la modulación de PKR y/o PKM2.
El documento WO2012/151450 describe activadores de PKR y su idoneidad para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PKR.
Resumen
La descripción se refiere en parte a compuestos y composiciones útiles para activar la PKR, que incluye el descubrimiento de un nuevo compuesto activo con formas de isoenzimas de PKR de tipo salvaje (wt) y/o mutante. Por ejemplo, los compuestos y métodos proporcionados en la presente descripción se pueden usar para activar la isozima de PKR de tipo salvaje y/o una isozima de PKR mutante. Los ejemplos de isozima de PKR mutante incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, I90N y R490W. La invención se basa en parte en el descubrimiento de un nuevo compuesto que demuestra la activación de PKR (wt) y las formas mutantes G332S y R510Q de PKR.
Un método para tratar la deficiencia de piruvato cinasa (PKD) en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo y un portador; o (c) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para tratar de esta manera la PKD en el sujeto. El método puede incluir o resultar en la activación de una o más isozimas de piruvato cinasa. Una o más isozimas de piruvato cinasa se pueden seleccionar de PKR, PKM2 y PKL; el método también puede incluir o resultar en la activación de una isozima de PKR mutante.
Un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>,-NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>,-alquilo C-i-Ca, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
Z es O, S o NR;
R1 y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>(CRbRc)n, -cicloalquenilo C<4>-C<12>(CRbRc)n, heterociclilo-(CRbRc)n, arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n, heteroarilo -(CRbRc)n, -OR, -OC(O)R', -OS(O)<2>R',-OS(O)<2>NR<2>, -OC(O)NR<2>, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR2, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R',-(CRbRc)nNRC(O)NR2, -(CRbRc)nNRC(O)OR, -(CRbRc)nCN, -(CRbRc)nNO2, -(CRbRc)nSR,-(CRbRc)nC(O)R', -(CRbRc)nC(O)OR, -(CRbRc)nC(O)NR2, -(CRbRc)nSO2R', -(CRbRc)nSO<2>NR<2>, y -(CRbRc)nSO<2>OR,
en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, oxo y -OR, en donde -OR no resulta en un O en la posición y con relación a C(=Z),
en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos,
en donde cada heterociclilo es de 3 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S y en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z), y
en donde cada heteroarilo es de 5 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<12>, o heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición y con relación a C(=Z), y
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, --alquinilo C<2>-C<6>, oxo, -OR, y en donde -OR no resulta en un O en la posición y con relación a C(=Z);
Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, y -alquilo C<1>-C<6>; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es saturado, total o parcialmente insaturado, o aromático,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m, y
cuando el anillo está saturado o parcialmente insaturado, entonces el anillo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z);
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-C<6>, alquenilo -C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, --alquinilo C<2>-C<6>, u -OR;
m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-C<6>,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, R9 y R10, o sus combinaciones, se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<8>, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O(alquilo C-i-Ca), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-Cq),-N(alquilo Ci-Ca)<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenil heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo Cq-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene heteroátomos de 1-4 seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-Cq, -alquenilo C<2>-Cq, -alquinilo C<2>-Cq, -O(alquilo C<1>-Cq), -NH(alquilo C<1>-C<q>) o -N(alquilo C<1>-Ca)<2>; y
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<q>, -alquenilo C<2>-C<q>, -alquinilo C<2>-C<q>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo Cq-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-Cq, -alquenilo C<2>-Cq, -alquinilo C<2>-Cq, -O-alquilo C<1>-Cq, -NH(alquilo C<1>-Cq), o alquilo -N(alquilo C<1>-Cq)<2>.
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es saturado, total o parcialmente insaturado, o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y
S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, -alquinilo C<2>-C<q>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<q>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
Z es O, S o NR;
R1, R2 y B son cada uno independientemente -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<q>, -alquenilo C<2>-C<q>, -alquinilo C<2>-C<q>, -OR, -OC(O)R', -OS(O)2R', -OS(O)2NR2, -OC(O)NR2, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR2, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R', -(CRbRc)nNRC(O)NR2, -(CRbRc)nNRC(O)OR, -(CRbRc)nCN, -(CRbRc)nNO2, -(CRbRc)nSR, -(CRbRc)nC(O)R', -(CRbRc)nC(O)OR, -(CRbRc)nC(O)NR2, -(CRbRc)nSO2R', -(CRbRc)nSO2NR2, o -(CRbRc)nSO2OR,
en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos,
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<12>, o un heterociclilo de 3 a
14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y
S,
en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z),
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionos del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-Cq, -alquenilo C<2>-Cq, -alquinilo C<2>-Cq, -OR, oxo, -arilo Cq, y -C(O)R', y
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se fusiona opcionalmente con un fenilo o heteroarilo de 5 a Q miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
cada Rb y Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-Cq, y halógeno;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
R3, R4, R5, Ra, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-Cq,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R3 y R4, R5 y Ra, R7 y R8, R9 y R10, o sus combinaciones, se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<8>, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O(alquilo C<1>-C<q>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-Cq), -N(alquilo C<1>-Cq)<2>, -alquilo C<1>-Cq, -alquenilo C<2>-Cq, -alquinilo C<2>-Cq, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenil heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<q>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene heteroátomos de 1-4 seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -O(alquilo Ci-Ca), -NH(alquilo Ci-Ca) o -N(alquilo Ci-Ca)<2>i y
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo Ci-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, -alquinilo C<2>-Ca, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo -Ca-C<14>(CRbRc)n, -(CRbRc)nO(arilo Ca-C<14>), y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-Ca, --alquenilo C<2>-Ca, --alquinilo C<2>-Ca, -O(alquilo C<1>-Ca), -NH(alquilo C<1>-Ca) o -N(alquilo C<1>-Ca)<2>i
siempre y cuando el compuesto sea diferente de:
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es saturado, total o parcialmente insaturado, o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y
S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, -alquinilo C<2>-Ca, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo Ca-C^, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
Z es O, S o NR;
B es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo -Ca-C<14>y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, -alquinilo C<2>-Ca, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo Ca-C^, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, --alquinilo C<2>-Ca, u -OR ;
R3, R4, R5, Ra, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-Ca,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R3 y R4, R5 y Ra, R7 y R8, R9 y R10, o sus combinaciones, se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo de C<3>-C<8>, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O(alquilo C<1>-Ca), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-Ca), -N(alquilo C<1>-Ca)<2>, -alquilo C<1>-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, -alquinilo C<2>-Ca, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenil heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo Ca-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene heteroátomos de 1-4 seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-Ca, -alquenilo C<2>-Ca, -alquinilo C<2>-Ca, -O-alquilo C<1>-Ca, -NH(alquilo C<1>-Ca) o -N(alquilo C<1>-Ca)<2>; y
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), o alquilo -N(alquilo C<1>-Ca)<2>.
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es saturado, total o parcialmente insaturado, o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
Z es O, S o NR;
X es O o NRe;
Re es -H o -alquilo C<1>-Ca;
B es -H, o un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es saturado, total o parcialmente insaturado, o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, u -OR;
2 son cada uno independientemente -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -ncicloalquilo C<3>-C<12>, -(CRbRc)ncicloalquenilo C<4>-C<12>, (CRbRc)nheterociclilo, -(CRbRc)narilo C<6>-C<14>, -nheteroarilo, -(CRbRc)nOR, -(CRbRc)nOC(O)R', -(CRbRc)nOS(O)<2>R', -(CRbRc)nOS(O)<2>NR<2>, -(CRbRc)nOC(O)NR<2>, )nOC(O)OR, -(CRbRc)nNR2, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R', -(CRbRc)nNRC(O)NR2, -
nNRC(O)OR, -(CRbRc)nCN, -(CRbRc)nNO2, -(CRbRc)nSR, -(CRbRc)nC(O)R', -(CRbRc)nC(O)OR, -
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -OR, y oxo,
en donde cada heterociclilo es de 3 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde cada heteroarilo es de 5 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<12>, o un heterociclilo de 3 a S, 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -OR, y oxo;
o Re y R1 se combinan con el nitrógeno al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, oxo, -OR y (CRbRc)narilo -C<6>-C<14>;
o R2 está ausente, y R1 y B se combinan con el carbono al que se unen para formar arilo C<6>-C<14>o heteroarilo de 5 a
14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y
S,
en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C6, -alquinilo C<2>-C<6>u -OR;
cada Rb y Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, y halógeno;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-C<6>,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, R9 y R10, o sus combinaciones, se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<8>, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C6), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenil heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene heteroátomos de 1-4 seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; y
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), o alquilo -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I, II, III, o IV que son compuestos de activación de PKR. En algunas modalidades, un compuesto de activación de PKR, como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que tiene una o más de las siguientes características cuando se prueba de acuerdo con el Protocolo de Ensayo de Luminiscencia del Ejemplo 24 más abajo: (1) un valor de AC<50>de menos de 40 pM; (2) un valor máximo de % en veces (% en veces MAX) de más de 75 %; y/o (3) un valor de % en veces a una concentración del compuesto de 1,54 pM (% en veces a 1,54 pM) de al menos 75 %. En algunas modalidades, el compuesto de activación de PKR tiene: (1) un valor de AC<50>de menos de 0,1 pM, 0,1-1,0 pM, o 1,01-40 pM; (2) un % en veces MÁX de 75 %-250 %, 251-500 %, o 75 %-500 %; y/o (3) un % en veces a 1,54 pM de 75 %-250 %, 251-500 %, o 75 %-500
%. En algunas modalidades, un compuesto activador de PKR tiene (1) un valor de AC<50>de menos de 1,0 pM; (2) un
% en veces MÁX de 75 %-500 %; y/o (3) un % en veces a 1,54 pM de 75 %-500 %. En algunas modalidades, el Protocolo de Ensayo de Luminiscencia del Ejemplo 24 se realiza con PKR de tipo salvaje (wt), forma mutante G332S de PKR o forma mutante R510Q de PKR. En algunas modalidades, un compuesto de activación de PKR es un compuesto de Fórmula I, II, III, o IV.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 muestra una curva dosis-respuesta ilustrativa para los compuestos que se describen en la presente descripción. Las curvas de dosis-respuesta se pueden generar mediante el uso del algoritmo de ajuste estándar de cuatro parámetros de ActivityBase XE Runner para determinar el % en veces MÁX, el % en veces MÍN, la pendiente y AC<50>. % en veces MÁX es el más alto % de aumento en veces observado a cualquier concentración del compuesto, y % en veces MÍN es el menor % de aumento observado a cualquier concentración del compuesto. El valor de AC<50>para un compuesto es la concentración (pM) correspondiente a la mitad entre los valores máximo y mínimo del ajuste de la curva logística de cuatro parámetros (es decir, en el que el % de aumento en veces a lo largo del ajuste de la curva logística de cuatro parámetros está a la mitad entre el % en veces MÁX y el % en veces MÍN (punto medio del
% en veces). Otro parámetro útil para evaluar compuestos de esta descripción es % en veces a 1,54 pM, que es el %
de aumento en veces a una concentración del compuesto de 1,5 pM (por ejemplo, 1,54 pM). El eje X y el eje Y no necesariamente están a escala.
Descripción detallada
Un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y Z son como se definió anteriormente para la Fórmula I y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula I-a:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, R1 y R2 son como se definió anteriormente para la Fórmula I y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula I-b:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B y R1 son como se define anteriormente para la Fórmula I y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula I-c:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A es como se define anteriormente para la Fórmula I y se describió en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación, y
en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, o 5.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula I-d-1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B y R1 son como se define anteriormente para la Fórmula I y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula I-d-2:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B y R1 son como se define anteriormente para la Fórmula I y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula I-a en donde:
A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -NRC(O)R', -CN, -S(O)<2>NR<2>, y -alquilo Ci-Ca,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -alquilo Ci-Ca, y -OR; B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es parcialmente insaturado o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m,
y cuando el anillo está parcialmente insaturado, entonces el anillo no contiene un O en la posición y con relación a C(=Z);
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-Ca y -OR,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
m es 0, 1 o 2;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y -alquilo C<1>-Ca,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; y
cada R' es -alquilo C<1>-Ca.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula I-a en donde:
A es fenilo, piridilo, tiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo, o pirazolilo,
en donde cada fenilo, piridilo, tiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo, o pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, -CF<3>, -OMe, -OiPr, -OCF<3>, -OCF<2>H, -NHC(O)Me, -CN, y -SO<2>NH<2>;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, y -OH;
B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, -CF<3>, y -OMe; y m es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S (por ejemplo, piridilo, tiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo, o pirazolilo), opcionalmente sustituido con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es fenilo, piridilo, o tiofenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Ra En algunas modalidades, A es piridilo. En algunas modalidades, A no está sustituido.
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, cada Rase selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -OR (por ejemplo, -OMe, -OiPr, -OCF<3>, o -OCF<2>H), -NRC(O)R' (por ejemplo, -NHC(O)Me), -CN, -S(O)<2>NR<2>(por ejemplo, -SO<2>NH<2>), y -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o -CF<3>), en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -OR (por ejemplo, -OMe, -OiPr, o -OCF<2>H), -CN, -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o -CF<3>). En algunas modalidades, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor), -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo), y -OR (por ejemplo, -OMe o -OCF<2>H).
En algunas modalidades de Fórmula I, Z es O o S. En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es NR (por ejemplo, NH<2>, NOH, o NNH<2>).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1, y I-d-2, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, -OC(O)R', -OS(O)<2>R', -OS(O)<2>NR<2>, -OC(O)NR<2>, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR<2>, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)<2>R', -(CRbRc)nNRC(O)NR<2>, y -(CRbRc)nNRC(O)OR. En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno (por ejemplo, flúor), -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, o isopropilo), y -OR (por ejemplo, -OH). En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno (por ejemplo, flúor), y -OR (por ejemplo, -OH). En algunas modalidades, uno de R1 y R2 es -H. En algunas modalidades, R1 es -OH y R2 es -H.
En algunas modalidades de Fórmula I y I-a, R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<12>, o heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z), y en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, oxo, y -OR, en donde -OR no resulta en un O en la posición<y>con relación a C(=Z). En algunas modalidades de Fórmula I y I-a, R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>o heterociclilo de 3 a 6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z), y en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, oxo, y<- O r ,>en donde -OR no resulta en un O en la posición<y>con relación a C(=Z).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, Rb y Rc son cada uno -H. En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno independientemente -H o halógeno (por ejemplo, flúor). En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, cada n es independientemente 0, 1 o 2. En algunas modalidades, cada n es 0 o 1. En algunas modalidades, cada n es 0. En algunas modalidades, cada n es 1. En algunas modalidades, cada n es 2.
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1 y I-d-2, B es:
(i) un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<8>, heterociclilo de 3 a 8 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m, y
en donde el anillo que comprende un heterociclilo de 3 a 8 miembros no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z); o
(ii) un anillo bicíclico de 6 a 14 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo de 3 a 11 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 11 miembros,
en donde el anillo se fusiona a un anillo carbociclilo aromático, saturado, o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico aromático, saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m, y
en donde el anillo que comprende un heterociclilo de 3 a 11 miembros no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1 y I-d-2, B es un anillo monocíclico aromático o un anillo bicíclico en donde al menos uno de los anillos es aromático, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico contiene de 0 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo monocíclico o anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con (Rd)m. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido opcionalmente con (Rd)m. En algunas modalidades, B es fenilo no sustituido. En algunas modalidades, B se fusiona con fenilo a un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado. En algunas modalidades, B es un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde el anillo contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m.
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1, y I-d-2, B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, en donde el anillo es parcialmente insaturado o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m, y
cuando el anillo está parcialmente insaturado, entonces el anillo no contiene un O en la posición y con relación a C(=Z).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1, y I-d-2, B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1, y I-d-2, B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
e
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-d-1, y I-d-2, B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo, -OR, y -NR<2>, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o -CF<3>), y -OR (por ejemplo, -OMe), en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor), -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo), y -OR (por ejemplo, -OMe).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, m es 0, 1, 2, 3, 4, o 5. En algunas modalidades, m es 0, 1, 2 o 3. En algunas modalidades, m es 0, 1 o 2. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, m es 2.
En algunas modalidades de Fórmula I, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno -H. En algunas modalidades, una de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo) y las otras son -H.
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>y heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o isopropilo), en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos (por ejemplo, flúor).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, cada R' es independientemente -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>o heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R' es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades de Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d-1 y I-d-2, el compuesto es diferente de:
Por ejemplo, algunas modalidades proporcionan un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, I-a, I-b, I-c, I-d-1, y I-d-2, diferente del compuesto de la fórmula:
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y Z son como se definió anteriormente para la Fórmula II y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula II-a:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, R1 y R2 son como se definió anteriormente para la Fórmula II y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula II-b-1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A es como se define anteriormente para la Fórmula II y se describió en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación,
en donde R1 es -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, o -alquinilo C<2>-C<6>,
en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, y
en donde B es -OR, -OC(O)R', -OS(O)<2>R', -OS(O)<2>NR<2>, -OC(O)NR<2>, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR<2>, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R', -(CRbRc)nNRC(O)NR2, -(CRbRc)nNRC(O)OR, -(CRbRc)nCN, -(CRbRc)nNO2, -(CRbRc)nSR, -(CRbRc)nC(O)R', -(CRbRc)nC(O)OR, -(CRbRc)nC(O)NR2, -(CRbRc)nSO2R', -(CRbRc)nSO2NR2, o -(CRbRc)nSO<2>OR.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula II-b-2:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A es como se define anteriormente para la Fórmula II y se describió en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación,
en donde R1 es -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, o -alquinilo C<2>-C<6>,
en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, y
en donde B es -OR, -OC(O)R', -OS(O)<2>R', -OS(O)<2>NR<2>, -OC(O)NR<2>, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR<2>, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R', -(CRbRc)nNRC(O)NR2, -(CRbRc)nNRC(O)OR, -(CRbRc)nCN, -(CRbRc)nNO2, -(CRbRc)nSR, -(CRbRc)nC(O)R', -(CRbRc)nC(O)OR, -(CRbRc)nC(O)NR2, -(CRbRc)nSO2R', -(CRbRc)nSO2NR2, o -(CRbRc)nSO2OR.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula II-a en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es parcialmente insaturado o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>y -OR;
R1, R2 y B son cada uno independientemente -H, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, -(CRb Rc)nNR<2>, -(CRbRc)nNRS(O)<2>R', o -(CRb Rc)nC(O)OR,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un cicloalquilo C<3>-C<12>o heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=O),
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -arilo Ce, y -C(O)R', y
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se fusiona opcionalmente con un arilo C6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
cada Rb y Rc es -H;
cada n es independientemente 0 o 1;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, y arilo C<6>-C<14>,
en donde cada arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos o -O(alquilo C<1>-C<6>); y
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n, y -(CRbRc)n O(arilo C<6>-C<14>),
en donde cada alquilo o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>).
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula II-a en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros seleccionado de:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo y -OCHF<2>;
R1, R2 y B son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, -CH<2>CHF<2>, propilo, -OR, -CH<2>NH<2>, -CH<2>NMe<2>, -NHS(O)<2>Me, o -CH<2>C(O)OMe,
en donde cada metilo o etilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al cual se unen para formar un ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, o cromanilo,
en donde cada ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o pirrolidinilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -arilo C6, y -C(O)R', y
en donde cada tetrahidrofuranilo o cromanilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=O);
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, y fenilo,
en donde cada fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más flúor o -OMe; y
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, fenilo, fenilo -CH<2>, y -CH<2>O(fenilo), en donde cada metilo o fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OMe u -OEt.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, A es:
(i) un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<8>, heterociclilo de 3 a 8 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra; o
(ii) un anillo bicíclico de 6 a 14 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo de 3 a 11 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 11 miembros,
en donde el anillo se fusiona a un anillo carbocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, o a un anillo heterocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, A es un anillo monocíclico aromático o un anillo bicíclico en donde al menos uno de los anillos es aromático, y en donde el anillo monocíclico o anillo bicíclico contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, en donde el anillo es parcialmente insaturado o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros seleccionado de:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es un anillo bicíclico
seleccionado de: donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A no está sustituido.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, -OR y -NR<2>, en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades de Fórmula II y II-a, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo) y -OR (por ejemplo, -OCHF<2>).
En algunas modalidades de Fórmula II, Z es O o S. En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es NR (por ejemplo, NH<2>, NOH, o NNH<2>).
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, R1, R2, y B son cada uno independientemente -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, -OC(O)R', -OS(O)<2>R', -OS(O)<2>NR<2>, -OC(O)NR<2>, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR<2>, -(CRbRc)nNRC(O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R', -(CRbRc)nNRC(O)NR2, -(CRbRc)nNRC(O)OR, o -(CRbRc)nC(O)OR, S,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<12>, o un heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z),
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, oxo, -arilo C6 y -C(O)R', y
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se fusiona opcionalmente con un arilo C6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S.
En algunas modalidades de alquilo de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, R1, R2, y B son cada uno independientemente -H, -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo etilo, propilo, o -CH<2>CHF<2>), -OR, -(CRbRc)nNR<2>(por ejemplo, -CH<2>NH<2>o -CH<2>NMe<2>), -(CRbRc)n NRS(O)<2>R' (por ejemplo, -NHS(O)<2>Me) o -(CRbRc)nC(O)OR (por ejemplo, -CH<2>C(O)OMe); o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un cicloalquilo C<3>-C<12>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) o heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S (por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, o cromanilo), en donde el heterociclilo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo o cromanilo) no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z), y
en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -arilo C6, y -C(O)R'.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, R1, R2, y B son cada uno independientemente -H, -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o -CH<2>CHF<2>), -OR, -(CRbRc)nNR<2>(por ejemplo, -CH<2>NH<2>o -CH<2>NMe<2>), -(CRbRc)n NRS(O)<2>R' (por ejemplo, -NHS(O)<2>Me) o -(CRbRc)n C(O)OR (por ejemplo, -CH<2>C(O)OMe). En algunas modalidades, R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un cicloalquilo C<3>-C<12>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) o heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N y S (por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, o cromanilo), en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z), y en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -arilo C6, y -C(O)R'.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, Rb y Rc son cada uno -H. En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno independientemente -H o halógeno (por ejemplo, flúor). En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, cada n es independientemente 0, 1 o 2. En algunas modalidades, cada n es independientemente 0 o 1. En algunas modalidades, cada n es 0. En algunas modalidades, cada n es 1. En algunas modalidades, cada n es 2.
En algunas modalidades de Fórmula II, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno -H. En algunas modalidades, uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo) y los otros son -H.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y arilo C<6>-C<14>, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos o -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunas modalidades, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo) y arilo C<6>-C<14>(por ejemplo, fenilo, o naftilo o antracenilo), en donde cada alquilo o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos (por ejemplo, flúor) o -O(alquilo C<1>-C<6>) (por ejemplo, -OMe). En algunas modalidades, cada R es independientemente -H o metilo. En algunas modalidades, cada R es -H.
En algunas modalidades de Fórmula II, II-a, II-b-1, y II-b-2, cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo -C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n, o -(CRbRc)nO(arilo C6-C<14>), en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo), arilo -(CRbRc)n (por ejemplo, fenilo o fenilo -CH<2>) o -(CRbRc)nO(arilo) (por ejemplo, -CH<2>O(fenilo)), en donde cada metilo o fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OMe u -OEt. En algunas modalidades, cada R' es metilo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para la Fórmula III y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula III-a:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A y B son como se definió anteriormente para la Fórmula III y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula III-a en donde:
A es un anillo bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
B es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo -C<6>-C<14>y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -OR, y -NR<2>,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula III-a en donde:
A es benzofuranilo;
B es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, furanilo, y pirazolilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd; y
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, -CF<3>, -OH, -OCH<2>CF<3>, y -NH(piridilo).
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, A es:
(i) un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<8>, heterociclilo de 3 a 8 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra; o
(ii) un anillo bicíclico de 6 a 14 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo de 3 a 11 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 11 miembros,
en donde el anillo se fusiona a un anillo carbocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, o a un anillo heterocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, A es un anillo monocíclico aromático o un anillo bicíclico en donde al menos uno de los anillos es aromático, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es un anillo bicíclico en donde al menos uno de los anillos es aromático, y en donde el anillo bicíclico contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es un anillo monocíclico aromático, en donde el anillo monocíclico contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es benzofuranilo. En algunas modalidades, A no está sustituido.
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, -OR, y -NR<2>, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos.
En algunas modalidades de Fórmula III, Z es O o S. En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es NR (por ejemplo, NH<2>, NOH, o NNH<2>).
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, B es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, furanilo, o pirazolilo) que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd. En algunas modalidades, B es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, furanilo, o pirazolilo) que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd.
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, -OR, y -NR<2>, en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada Rdse selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o -CF<3>), -OR (por ejemplo, -OH, -OCH<2>CF<3>), y -NR<2>(por ejemplo, -NH(piridilo)), en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos (por ejemplo, flúor).
En algunas modalidades de Fórmula III, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno -H. En algunas modalidades, uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo) y los otros son -H.
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>(por ejemplo, fenilo, naftilo, o antracenilo), y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R es -H.
En algunas modalidades de Fórmula III y III-a, cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y arilo C<6>-C<14>(por ejemplo, fenilo, naftilo, o antracenilo), en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R' es -alquilo C<1>-C<6>.
Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula IV-a:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, X, R1 y R2 son como se definió anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula IV-b:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, y X son como se definió anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula IV-c:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A y B son como se define anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula IV-d:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A y B son como se define anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula IV-e-1:
O
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, X y R1 son como se define anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que son compuestos de Fórmula IV-e-2:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde A, B, X y R1 son como se define anteriormente para la Fórmula IV y se describieron en clases y subclases en la presente descripción, tanto individualmente como en combinación.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula IV-a en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es parcialmente insaturado o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, y -OR,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
X es O o NRe;
Re es -H;
B es -H o un anillo monocíclico de 3 a 14 miembros,
en donde el anillo es saturado o aromático, y
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, y -OR;
R1 y R2 son cada uno independientemente -H, -alquilo C<1>-C<6>, arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n, y -(CRbRc)nOR,
en donde cada arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
o Re y R1 se combinan con el nitrógeno al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OR o arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n;
o R2 está ausente, y R1 y B se combinan con el carbono al que se unen para formar el anillo arilo C<6>-C<14>o el anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros,
en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos o -alquilo C<1>-C<6>;
cada Rb y Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H;
cada n es independientemente 0, 1 o 2; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y -alquilo C<1>-C<6>,
en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula IV-a en donde:
A es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros seleccionado de:
en
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, metilo, -CF<3>, -OCHF<2>, y -OMe;
X es O o NRe;
Re es -H;
B es -H; o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, pirazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, ciclopropilo, y tetrahidrofuranilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, metilo, -OMe, y -OiPr;
R1 y R2 son cada uno independientemente -H, metil, etilo, isopropilo, -CH<2>(fenilo), -CH<2>OMe, y -CH<2>CH<2>OMe, en donde cada fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más flúor;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un tetrahidrofuranilo;
o Re y R1 se combinan con el nitrógeno al que se unen para formar un morfolinilo o azetidinilo,
en donde el azetidinilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH o -CH<2>(fenilo);
o R2 está ausente, y R1 y B se combinan con el carbono al que se unen para formar un fenilo o isoxazolilo, en donde cada fenilo o isoxazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más flúor o metilo;
cada Rb y Rc es -H;
cada n es independientemente 0, 1 o 2; y
cada R es independientemente -H, metilo, isopropilo o -CHF<2>.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, A es:
(i) un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<8>, heterociclilo de 3 a 8 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra; o
(ii) un anillo bicíclico de 6 a 14 miembros, que comprende un anillo cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo de 3 a 11 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 11 miembros,
en donde el anillo se fusiona a un anillo carbocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, A es un anillo monocíclico aromático o un anillo bicíclico en donde al menos uno de los anillos es aromático, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el anillo está saturado, insaturado total o parcialmente, o aromático, y en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, A se selecciona del grupo que consiste en:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, A se selecciona del grupo que consiste en:
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra. En algunas modalidades, A no está sustituido. En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, y -NR<2>, -alquilo C<1>-Ca, -cicloalquilo C<3>-C<12>, y heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor), -alquilo C-i-Ca (por ejemplo, metilo o -CF<3>), y<- O r>(por ejemplo, -OMe o -OCHF<2>). En algunas modalidades, cada Ra es -OCHF<2>.
En algunas modalidades de Fórmula IV, Z es O o S. En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es NR (por ejemplo, NH<2>, NOH, o NNH<2>).
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-e-1, y IV-e-2, X es O o NH. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades, X es NRe. En algunas modalidades, X es NH.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-e-1, y IV-e-2, Re es -H. En algunas modalidades, Re es -alquilo C-i-Ca (por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, B es:
(i) -H; o
(ii) un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, que comprende un cicloalquilo C<3>-C<8>, anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd; o
(iii) un anillo bicíclico de 6 a 14 miembros, que comprende un cicloalquilo C<3>-C<10>, anillo heterociclilo de 3 a 11 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 11 miembros,
en donde el anillo se fusiona a un anillo carbocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros,
en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, B es -H; o un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, en donde el anillo es saturado o aromático, y en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd. En algunas modalidades, B es -H; o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, en donde el anillo es saturado o aromático, y en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd. En algunas modalidades, B es -H. En algunas modalidades, B es un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, en donde el anillo es saturado o aromático, y en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd. En algunas modalidades, B no está sustituido.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, B es -H, o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, pirazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, ciclopropilo, y tetrahidrofuranilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd. En algunas modalidades, B es -H, o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, y tetrahidrofuranilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd. En algunas modalidades, B es un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en fenilo y furanilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR,-NR<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>y heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor), -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo), y -OR (por ejemplo, -OMe u -OiPr).
En algunas modalidades de Fórmula IV y IV-a, R1 y R2 son cada una independientemente:
-H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>(CRbRc)n, heterociclilo-(CRbRc)n, arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n, heteroarilo -(CRbRc)n, o -(CRbRc)nOR,
en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>,<- O r ,>y oxo,
en donde cada heterociclilo es de 3 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y
en donde cada heteroarilo es de 5 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un cicloalquilo C<3>-C<12>o heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, y oxo;
o Re y R1 se combinan con el nitrógeno al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, oxo, -OR, y arilo -C6-C14(CRbRc)n;
o R2 está ausente, y R1 y B se combinan con el carbono al que se unen para formar un anillo de arilo C<6>-C<14>o un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S,
en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, u
-OR.
En algunas modalidades de Fórmula IV y IV-a, R1 y R2 son cada uno independientemente -H, halógeno, -alquilo C<1>-C6, -(CRbRc)n -cicloalquilo C<3>-C<12>(CRbRc)n, heterociclilo -(CRbRc)n, arilo -(CRbRc)n, heteroarilo, o -(CRbRc)nOR, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, y oxo, en donde cada heterociclilo es de 3 a 14 miembros y contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en donde cada heteroarilo es de 5 a 14 miembros y contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. En algunas modalidades, R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un cicloalquilo C<3>-C<12>o heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -OR, y oxo. En algunas modalidades, Re y R1 se combinan con el nitrógeno al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, oxo, -OR, y arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n. En algunas modalidades, R2 está ausente, y R1 y B se combinan con el carbono al que se unen para formar un anillo de arilo C<6>-C<14>o un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, u -OR.
En algunas modalidades de Fórmula IV y IV-a, R1 y R2 son cada una independientemente:
-H, -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, o isopropilo), arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n (por ejemplo, -CH<2>(fenilo)) o -(CRb Rc)nO (por ejemplo, -CH<2>OMe o -CH<2>CH<2>OMe), en donde cada arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos (por ejemplo, flúor);
o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar un tetrahidrofuranilo;
o Re y R1 se combinan con el nitrógeno al que se unen para formar un morfolinilo o azetidinilo,
en donde el azetidinilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH o -CH<2>(fenilo);
o R2 está ausente, y R1 y B se combinan con el carbono al que se unen para formar un fenilo o isoxazolilo, en donde cada fenilo o isoxazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más flúor o metilo.
En algunas modalidades de Fórmula IV y IV-a, R1 y R2 son cada uno independientemente -H, alquilo -C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, o isopropilo), arilo -C<6>-C<14>(CRbRc)n (por ejemplo, -CH<2>(fenilo)) o -(CRbRc)nO (por ejemplo, -CH<2>OMe o -CH<2>CH<2>OMe), en donde cada arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos (por ejemplo, flúor). En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno -H.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-e-1, y IV-e-2, Rb y Rc son cada uno -H. En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno independientemente -H o halógeno (por ejemplo, flúor). En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-e-1, y IV-e-2, cada n es independientemente 0, 1 o 2. En algunas modalidades, cada n es independientemente 0 o 1. En algunas modalidades, cada n es 0. En algunas modalidades, cada n es 1. En algunas modalidades, cada n es 2.
En algunas modalidades de Fórmula IV, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno -H. En algunas modalidades, uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo) y los otros son -H.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y arilo C6-C<14>(por ejemplo, fenilo, naftilo, o antracenilo), en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H o -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, isopropilo, o -CHF<2>). En algunas modalidades, R es -H.
En algunas modalidades de Fórmula IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e-1, y IV-e-2, cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y arilo C6-C<14>(por ejemplo, fenilo, naftilo, o antracenilo), en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o arilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos. En algunas modalidades, cada R' es -alquilo C<1>-C<6>.
En algunas modalidades, los compuestos se proporcionan en la Tabla 1:
Tabla 1.
ona
-1--ona
1-tano-
a
-1--1-
a
razol-
il)--1-
il)-
il)-
il)-
n-1-
aLos compuestos 8-2 y 8-3 son enantiómeros, pero la estereoquímica absoluta es indeterminada (*); bLos compuestos 9-4 y 9-5 son enantiómeros, pero la estereoquímica absoluta es indeterminada (*); cLos compuestos 10-1 y 10-2 son enantiómeros, pero la estereoquímica absoluta es indeterminada (*); dLos compuestos 11-1 y 11-2 son enantiómeros, pero la estereoquímica absoluta es indeterminada (*).
A menos que se indique de cualquier otra manera, se apreciará que cuando se mencionan “uno o más” sustituyentes para una variable particular, incluye uno, dos, tres, cuatro, o más sustituyentes como permita la valencia.
En algunas modalidades de cualquier Fórmula que se describe en la presente descripción, un heterociclilo en la posición R1, R2, o B no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z1) o C(=O). En algunas modalidades de cualquier Fórmula que se describe en la presente descripción, un heterociclilo en la posición R1, R2, o B contiene de I - 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N y S.
A menos que se indique de cualquier otra manera, las estructuras representadas en la presente descripción también pretenden incluir todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantioméricas o diastereoméricas) de la estructura, así como también todas las formas isoméricas geométricas o conformacionales de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada estereocentro. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como también las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la descripción. Por ejemplo, en algunos casos, la Tabla 1 muestra uno o más estereoisómeros de un compuesto, y a menos que se indique de cualquier otra manera, representa cada estereoisómero solo y/o como una mezcla. A menos que se indique de cualquier otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la descripción están dentro del alcance de la descripción.
En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I, II, III, o IV se obtiene por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11-1, u 11-2. En algunas modalidades, el compuesto es el obtenido por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, I I - 1, u 11-2 y es el 1er isómero de elución del método de purificación. En algunas modalidades, el compuesto es el obtenido por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11 1, u 11-2 y es el 2do isómero de elución del método de purificación. En algunas modalidades, el compuesto es el obtenido por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11 1, u 11-2 y es el 3er, 4to, 5to, 6to, 7to, u 8to isómero de elución del método de purificación.
En algunas modalidades, un compuesto de activación de PKR se obtiene por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11-1, u 11-2. En algunas modalidades, el compuesto de activación de PKR es el obtenido por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11-1, u 11-2 y es el 1er isómero de elución del método de purificación. En algunas modalidades, el compuesto de activación de PKR es el que se obtiene por un proceso que comprende un método de purificación de los Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11-1, u 11-2 y es el 2do isómero de elución del método de purificación. En algunas modalidades, el compuesto de activación de PKR es el obtenido por un proceso que comprende un método de purificación Ejemplos 8-2, 8-3, 9-4, 9-5, 10-1, 10-2, 11-1, u 11-2 y es el 3er, 4to, 5to, 6to, 7to, u 8to isómero de elución del método de purificación.
Adicionalmente, a menos que se indique de cualquier otra manera, las estructuras representadas en la presente descripción también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia o ausencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura que incluyen el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta descripción.
La descripción también proporciona compuestos de Fórmulas I, II, III, y IV que son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas y/o compuestos de control en ensayos biológicos.
El compuesto de las Fórmulas I, II, III, y IV puede formar sales que también están dentro del alcance de esta descripción. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula I, II, III, o IV en la presente descripción incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique de cualquier otra manera. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Las descripción también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describió en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas reportadas en la presente descripción se pueden proporcionar en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, cápsula, tableta o similares). En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas reportadas en la presente descripción se pueden proporcionar en una forma de dosificación oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral. En algunas modalidades, una forma de dosificación oral de un compuesto de Fórmula I, II, III, o IV puede ser una cápsula. En algunas modalidades, una forma de dosificación oral de un compuesto de Fórmula I, II, III, o IV es una tableta. En algunas modalidades, una forma de dosificación oral comprende uno o más rellenos, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, antiadherentes y/o antiestáticos. En algunas modalidades, se prepara una forma de dosificación oral mediante mezcla seca. En algunas modalidades, una forma de dosificación oral es una tableta y se prepara mediante granulación seca. En algunas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral que incluye, pero no se limita a, cápsulas, y tabletas (por ejemplo, en formas de dosificación unitaria). En algunas modalidades, un compuesto que se describió en la presente descripción se formula para administración por vía oral al sujeto a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, como una cápsula o tableta que contiene de aproximadamente 50 mg - aproximadamente 100 mg de un compuesto que se describió en la presente descripción y portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pueden requerir dosis más bajas o más altas que aquellas que se mencionan anteriormente. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicas para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, afección o síntomas, y el criterio del médico responsable del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de un compuesto que se describe en la presente descripción pueden comprender uno o más excipientes y/o portadores adicionales, con un compuesto que se describe en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, II, III y/o IV) presente a niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 a 100 %, y con mayor preferencia entre aproximadamente 5 a 95 % en peso de la composición farmacéutica.
Las designaciones “a”, “p”, “y”, “8”, “£”, etc. se usan en la presente descripción para referirse a una posición en una molécula con relación a un grupo carbonilo (por ejemplo, C(=Z) o C(=O)), de acuerdo con la nomenclatura estándar. Por ejemplo, un carbono en la posición a (o un a-carbono) es un átomo de carbono en la posición adyacente a un grupo carbonilo; y un oxígeno en la posición p (o un p-oxígeno) es un átomo de oxígeno en la posición dos átomos lejos de un grupo carbonilo. El esquema más abajo ilustra esta nomenclatura en un compuesto ilustrativo:
Métodos para usar los compuestos divulgados
Otro aspecto de la presente descripción es el uso de compuestos de Fórmula I, II, III, y IV. Los compuestos de Fórmula I, II, III, y IV son útiles en medicina. Por ejemplo, los compuestos y composiciones que se describen en la presente descripción son activadores de PKR. Los métodos de tratamiento (por ejemplo, por la activación de PKR y/o PKM2) pueden comprender administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad con terapéuticamente efectiva de (i) un compuesto que se describe en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto que se describe en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, un método para tratar una enfermedad asociada con la modulación de PKR comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, un método para tratar la deficiencia de piruvato cinasa (PKD) comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, un método para tratar la anemia hemolítica asociada a PKD comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción.
Un método de tratamiento puede comprender administrar una cantidad de un compuesto que se describe en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, II, III y/o IV) suficiente para proporcionar una concentración en sangre de 2,3-DPG que se reduce en al menos 15 % con relación al estándar de referencia (por ejemplo, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 60 %). En algunas modalidades, la concentración sanguínea de 2,3-DPG se reduce en al menos aproximadamente 15 %, en al menos aproximadamente 20 %, en al menos aproximadamente 25 %, en al menos aproximadamente 30 %, en al menos aproximadamente 35 %, en al menos aproximadamente 40 %, en al menos aproximadamente 45 %, en al menos aproximadamente 50 %, en al menos aproximadamente 55 %, en al menos aproximadamente 60 %. En algunas modalidades, el análisis se realiza mediante el análisis de muestras de fluido corporal, tal como sangre, por ejemplo, espectroscopía de masa, por ejemplo LC-MS.
Los compuestos y composiciones que se describen en la presente descripción son útiles como activadores de PKR mutantes que tienen actividades más bajas en comparación con el tipo salvaje. Tales mutaciones en PKR pueden afectar la actividad enzimática (eficiencia catalítica), las propiedades reguladoras (modulación por bifosfato de fructosa (FBP)/ATP), y/o la termoestabilidad de la enzima. Los ejemplos de tales mutaciones incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q y R490W. La actividad de activación de los presentes compuestos frente a mutantes de PKR se puede probar siguiendo un método que se describe en el Ejemplo 24. Los compuestos que se describen en la presente descripción también son activadores de PKR de tipo salvaje.
Un método para tratar a un paciente que padece de o es susceptible a una enfermedad o trastorno asociado con una actividad de PKM2 reducida o una glucólisis reducida puede incluir administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción a un paciente que necesita del mismo. El método puede incluir la etapa de administrar una cantidad efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción al paciente que necesita del mismo, de esta manera tratar, prevenir o mejorar la enfermedad o trastorno en el paciente. En determinada modalidad, el compuesto que se describe en la presente descripción se proporciona en una composición farmacéutica. En determinadas modalidades, el método incluye la etapa de identificar o seleccionar un paciente quien se beneficiaría de la activación de PKM2 antes del tratamiento. Identificar o seleccionar tal paciente se puede basar en el nivel de actividad de PKM2 en una célula del paciente. El compuesto puede ser un compuesto que se describe en la presente descripción que se administra a una dosificación y frecuencia suficientes para aumentar la producción de lactato o fosforilación oxidativa. Un método para tratar enfermedades o afecciones que están asociadas con niveles aumentados de 2,3-difosfoglicerato puede incluir administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de (1) un compuesto que se describe en la presente descripción o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto que se describe en la presente descripción o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos que se describen en la presente descripción se pueden añadir directamente a la sangre total o células empaquetadas extracorporalmente o se proporcionan al sujeto (por ejemplo, el paciente). Sin estar ligado a la teoría, una disminución en el nivel de la concentración de 2,3-DPG induce un cambio hacia la izquierda de la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina y cambia el equilibrio alostérico al estado R, u oxigenado, lo que produce de esta manera una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace a la enfermedad al aumentar la afinidad por el oxígeno debido a la reducción de 2,3- DPG, estabilizando de esta manera la oxihemoglobina más soluble. En otra modalidad, para regular el 2,3-difosfoglicerato, un compuesto, composición o composición farmacéutica que se describe en la presente descripción se añade directamente a sangre completa o células empaquetadas extracorporalmente o se proporciona al sujeto (por ejemplo, al paciente).
Un método para aumentar el nivel de actividad de PKM2 y/o glucólisis en un paciente puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción a un paciente que necesita del mismo. El método puede comprender la etapa de administrar una cantidad efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripción al paciente que necesita del mismo, lo que aumenta de esta manera el nivel de actividad de PKM2 y/o glucólisis en el paciente. En algunas modalidades, un compuesto o una composición que se describe en la presente descripción se usa para mantener PKM2 en su conformación activa o activar la actividad de la piruvato cinasa en células proliferativas como un medio para desviar metabolitos de glucosa en procesos catabólicos en lugar de anabólicos en el paciente.
Un compuesto que se describe en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, II, III y/o IV) puede activar p Kr de tipo salvaje y/o PKR mutantes. Algunos ejemplos de las PKR mutantes incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, r 486W, R532W, R510Q, I90N y R490W. En consecuencia, un paciente y/o sujeto se puede seleccionar para el tratamiento mediante el uso de un compuesto de Fórmula I, II, III, y/o IV al evaluar primero al paciente y/o al sujeto para determinar si el sujeto porta una mutación en PKR (por ejemplo, una de las mutaciones como se describió en la presente descripción), y si se determina que el sujeto porta una mutación en la PKR, por lo tanto, se necesita para la activación de la actividad de PKR mutante, administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, II, III, y/o IV. Un sujeto se puede evaluar como portador de una mutación en PKR mediante el uso de métodos conocidos en la técnica. El sujeto también se puede monitorear, por ejemplo, después de la administración de un compuesto de Fórmula I, II, III, y/o IV. Un paciente se puede monitorear para la evaluación de determinados parámetros PK/PD de un compuesto de Fórmula I, II, III, y/o IV tal como niveles de dicho compuesto, niveles de 2,3-DPG, o niveles de ATP.
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto, el método que comprende: administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II, III y/o IV; y adquirir un valor para el nivel de un compuesto de Fórmula I, II, III y/o IV, el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP), o la actividad de PKR en el sujeto, para evaluar de esta manera al sujeto. El valor para el nivel de un compuesto de Fórmula I, II, III, y/o IV se puede adquirir al analizar la concentración plasmática de un compuesto de Fórmula I, II, III, y/o IV. En algunas modalidades, el nivel de 2,3-DPG se adquiere al analizar la concentración en sangre de 2,3-DPG. El nivel de ATP se puede adquirir al analizar la concentración en sangre de ATP. La actividad de PKR se puede adquirir al analizar la concentración sanguínea de una marca 13C en la sangre. Por ejemplo, la glucosa marcada con 13C se administra a un sujeto, y se incorpora en determinados intermediarios glucolíticos en la sangre.
Un método de tratamiento puede comprender administrar una cantidad de un compuesto que se describe en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, II, III y/o IV) suficiente para proporcionar una concentración en sangre de 2,3-DPG que se reduce en al menos 15 % con relación al estándar de referencia (por ejemplo, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 60 %). En algunas modalidades, la concentración sanguínea de 2,3-DPG se reduce en al menos aproximadamente 15 %, en al menos aproximadamente 20 %, en al menos aproximadamente 25 %, en al menos aproximadamente 30 %, en al menos aproximadamente 35 %, en al menos aproximadamente 40 %, en al menos aproximadamente 45 %, en al menos aproximadamente 50 %, en al menos aproximadamente 55 %, en al menos aproximadamente 60 %. En algunas modalidades, el análisis se realiza mediante el análisis de muestras de fluido corporal, tal como sangre, por ejemplo, espectroscopía de masa, por ejemplo LC-MS.
Los compuestos que se describen en la presente descripción pueden activar PKR mutantes. En consecuencia, un paciente y/o sujeto se puede seleccionar para el tratamiento mediante el uso de un compuesto que se describe en la presente descripción al evaluar primero al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto porta una mutación en PKR, y si se determina que el sujeto porta una mutación en PKR, por lo tanto, se necesita para la activación de la actividad de PKR mutante, administrar opcionalmente al sujeto un compuesto que se describe en la presente descripción. Un sujeto se puede evaluar como portador de una mutación en PKR mediante el uso de métodos conocidos en la técnica.
Métodos para sintetizar los compuestos que se describen
Los compuestos de la presente descripción se pueden fabricar mediante una variedad de métodos, que incluyen la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los esquemas que se dan más abajo.
Ejemplos
Los siguientes son ilustrativos, pero no se limitan a, ejemplos de determinadas modalidades de la presente descripción. Los esquemas sintéticos se presentan para la síntesis de determinados compuestos que se describen en la presente descripción.
Las definiciones que se usan en los siguientes esquemas y en otros lugares en la presente descripción son:
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
AlCl<3>tricloroaluminio
Boc<2>O dicarbonato de di-ferc-butilo
NaBH<4>borohidruro de sodio
Solución de cloruro de sodio acuosa saturada de salmuera
CDCI<3>cloroformo deuterado
5 cambio químico
DCM diclorometano o cloruro de metileno DCE dicloroetano
DIEA WA-diisopropiletilamina
DMAP WA-dimetilaminopiridina
DMF AA-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalentes
EtOAc acetato de etilo
RMN 1H Resonancia magnética nuclear de protones HATU hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-ó]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiMsouronio
HBTU hexafluorofosfato de O-(Benzotriazolil) W,A/,A/',W-tetramet¡luron¡o
HPLC cromatografía líquida de alta presión Hz hertz
LCMS cromatografía líquida/espectrometría de masas
(M+1) masa 1
MeOH metanol
NCSA-clorosuccinimida
NaBH3CN cianoborohidruro de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
s -BuLi sec-butil litio
RT temperatura ambiente
Rt tiempo de retención
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa delgada
Znl2 yoduro de zinc
Materiales
A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Se obtuvieron solventes anhidros de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) y se usaron directamente. Todas las reacciones que involucran reactivos sensibles al aire o a la humedad se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno.
LCMS Método 1. Instrumentos: MS, detector de masas Waters QDa; HPLC, administrador de solventes binarios de adquisición de Waters; UV, PDA de adquisición de Waters. Condiciones: Fase móvil A, 95 % de agua/5 % de acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %; fase móvil B, 95 % de acetonitrilo/5 % de agua con ácido fórmico al 0,09 %. Columna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 |jm 2,1x50 mm. Temperatura de la columna, 350C. Gradiente LC: B de 5-100 % en 2,0 min, mantener al 100 % a 2,2 min. Régimen de flujo LC, 0,6 mL/min. Longitud de onda UV, 220 nm y 254 nm, modo de ionización: ionización por electropulverización; pos/neg.
Intermediario 1: Hidrocloruro de 2-(benzofurano-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol
Etapa 1. 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,7 g, 3,33 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y DIEA (1,70 mL, 9,76 mmol) se añadió cloruro de benzofurano-5-sulfonilo (17,48 mL, 3,50 mmol) en 1,4 dioxano (17 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con solución de cloruro de amonio saturado y EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,3 g, 3,33 mmol, 100 %) como un aceite. LCMS:m/z= 413 [M+Na]+.
Etapa 2. Hidrocloruro de 2-(benzofurano-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol
Se disolvió 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,3 g, 3,33 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (0,500 mL), DCE (0,25 mL) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,125 mL) y la reacción se calentó a 50 oC por 2 h. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y la mezcla de reacción se secó azeotrópicamente con tolueno y se secó adicionalmente bajo vacío durante toda la noche para dar hidrocloruro de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (0,95 mg, 3,33 mmol, 100 %). LCMS:m/z= 291 [M+H]+.
Intermediario 2: 1-(6-((3,4,5,6-Tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1 -ona.
Se preparó como se describió para el intermediario 1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados. LCMS:m/z= 350 [M+H]+ 94 % de rendimiento general.
Intermediario 3: 2-(4-Fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA
Etapa 1. 5-(4-fluorofenilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo (2,366 g, 12,16 mmol), hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 10,13 mmol) y trietilamina (4,24 mL, 30,4 mmol) en DCM (50 mL) se agitó a TA durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua dos veces, y se secó sobre sulfato de sodio. El material crudo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice para producir 5-(4-fluorofenilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 6,79 mmol, 67 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,73 - 7,92 (m, 2 H), 7,14 - 7,32 (m, 2 H), 3,93 -4,19 (m, 8 H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 2. 2-(4-Fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA
Una solución de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 6,79 mmol) en DCM/TFA (1:1, 80 mL) se agitó a TA por 3 días. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida, el residuo se trató con éter, se filtró y se secó bajo presión reducida para dar 2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA (2,48 g, 6,54 mmol, 96 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,57 (br s, 1 H), 7,82 - 8,06 (m, 2 H), 7,32 - 7,52 (m, 2 H), 3,69 - 4,27 (m, 8 H).
Intermediario 4: 2-(Piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA
Intermediario 4
Se preparó como se describió para el Intermediario 3, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Etapa 1. 5-(piridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo.
Aislado como un sólido naranja (100 mg). El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 352 [M+H]+.
Etapa 2. 2-(Piridin-2-ilsulfonM)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA
Aislado como un sólido blanco (90 mg, 87 %). LCMS:m/z= 252 [M+H]+.
Intermediario 5: 2-(6-(Trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA
Se preparó como se describió para el Intermediario 3, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados. Etapa 1. 5-[6-(trifluorometil)piridina-2-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo Aislado como un sólido amarillo claro (25 mg, 25 %).
Etapa 2. 2-(6-(Trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de TFA
Aislado como aceite marrón (21 mg, 81 %).
Intermediario 6: hidrocloruro de 6-((3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1/-/)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 2,026 mmol), DIEA (1,059 ml, 6,08 mmol) y dioxano (10 mL) para dar una suspensión marrón. Se añadió clorurodeBenzo[d]tiazol-6-sulfonilo (0,497 g, 2,128 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se resuspendió en dioxano (10 mL) y se añadió HCl 4 M en dioxano (5,07 ml, 20,26 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 6-((3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol (0,640 g, 1,865 mmol, 92 %) como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z= 307,9 [M+H]+.
Intermediario 7: hidrocloruro de 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol
Intermediario 7
Preparado de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario 6, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados. Obtenido (0,652 g, 1,848 mmol, 91 %). LCMS:m/z= 317,1 [M+H]+.
Intermediario 8: Ácido 2-(3,4-Dihidro-2/-/-1,4-benzoxazin-6-il)-2-hidroxiacético
Etapa 1. 6-formil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de tere-butilo (628 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla se agitó a -78 oC y se añadió gota a gota una solución de (2-metilpropil)litio (1,3 M en hexanos, 1,7 mL, 1,10 equiv) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó por 15 min a -78 oC, entonces se añadió gota a gota una solución de DMF (292 mg, 4,00 mmol, 2,00 equiv) en THF a -78 oC. La mezcla de reacción se agitó entonces por 2 h a TA. Se añadió agua (1 mL), entonces los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada (3x5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó en una placa TLC de gel de sílice que se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para proporcionar 6-formil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato tere-butilo (0,3 g, 57 %) como un sólido amarillo. LCMS:m/z= 305 [M+1+CHaCN]+.
Etapa 2. 6-[ciano(hidroxi)metil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 6-formil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de tere-butilo (1 g, 3,80 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a 0 oC en un matraz de fondo redondo de 50-mL. Se añadió trimetilsilanocarbonitrilo (1,2 g, 12,10 mmol) gota a gota a 0 oC, seguido de la adición de Znl<2>(120 mg, 0,38 mmol). La solución de reacción se agitó por 16 h a TA y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera (3x15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 6-[ciano(hidroxi)metil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de tere-butilo (1,16 g) como un aceite marrón claro. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 291 [M+1]+.
Etapa 3. 2-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo
Una solución de 6-[ciano(hidroxi)metil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de tere-butilo (1 g, 3,44 mmol, 1,00 equiv) en metanol (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL se trató gota a gota con una solución saturada de HCl en acetato de etilo (15 mL). La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 50 oC. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (5 mL). El pH se ajustó a 8 con solución de carbonato de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar 2-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (320 mg, 42 %) como un aceite marrón claro. LCMS:m/z= 265 [M+1+CH3CN]+.
Etapa 4. 6-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (240 mg, 1,08 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (3 mL), dicarbonato de di-tere-butilo (281 mg, 1,29 mmol, 1,20 equiv), TEA (217 mg, 2,14 mmol, 2,00 equiv) y DMAP (13 mg, 0,11 mmol, 0,10 equiv) se agitó por 2 h a TA en un matraz de fondo redondo de 25-mL. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con salmuera (3x5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con CH<3>CN:H<2>O (1:4) para proporcionar 6-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de tere-butilo (210 mg, 60 %) como un aceite marrón. LCMS:m/z= 365 [M+1+CHaCN]+.
Etapa 5. Ácido 2-(3,4-Dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-hidroxiacético
Una mezcla de 6-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de tere-butilo (110 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv), metanol (1,6 mL), agua (0,4 mL) e hidróxido de sodio (27 mg, 0,68 mmol, 2,00 equiv) en un vial de 8-mL se agitó por 2 h a TA. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y el pH de la solución se ajustó a 4 con solución concentrada de HCl acuosa, entonces los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar ácido 2-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-hidroxiacético (120 mg) como un sólido marrón claro. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 210 [M+1]+.
Intermediario 9: ácido 2-[2-[(tere-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-2-hidroxiacético
Etapa 1.2,2,2-Trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,0 g, 7,51 mmol), diclorometano (15 mL) y TEA (1,1 g, 10,87 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL se agitó por 10 min a 0 oC. Se añadió TFAA (1,9 g, 9,05 mmol). La solución se agitó por 10 min a 0 oC y entones por 2 h adicionales a TA. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para proporcionar 2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etan-1-ona (1,49 g, 87 %) como un líquido amarillo. LCMS:m/z= 271 [M+CHaCN+H]+.
Etapa 2. 2-oxo-2-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]acetato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió diclorometano (30 mL) y AlCh (7,0 g, 52,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 10 min a 0 oC en un baño de agua/hielo, entonces se añadieron 2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etan-1-ona (3,0 g, 13,09 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (2,46 g, 18,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó por unas 2 h adicionales a TA. La mezcla de reacción se enfrió hasta 00C en un baño de agua/hielo, entonces se inactivó al añadir una solución de HCl 2N (5 mL acuosa). La solución se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para proporcionar 2-oxo-2-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]acetato de etilo (4,1 g, 95 %) como un aceite amarillo. LCMS:m/z= 330 [M+H]+.
Etapa 3. 2-hidroxi-2-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]acetato de etilo
Una mezcla de 2-oxo-2-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]acetato de etilo (1,0 g, 3,04 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5 mL) y agua (2,5 mL) en un matraz de fondo redondo de 10-mL se trató con NaBH<4>(56,2 g, 1,49 mol, 0,50 equiv). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a TA, entonces se enfrió hasta 0 oC con un baño de agua/hielo. La reacción se inactivó al añadir agua (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice que se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para proporcionar 2-hidroxi-2-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]acetato de etilo (0,93 g, 92 %) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 7,31-7,14 (m, 3 H), 5,13 (d,J=6,0Hz, 1 H), 4,79-4,74 (m, 2 H), 4,34-4,06 (m, 2 H), 3,90-3,80 (m, 2 H), 3,53 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 2,97-2,92 (m, 2 H), 1,26 (t, J=3,0 Hz, 3 H).
Etapa 4. Ácido 2-[2-[(terc-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-2-hidroxiacético
Una solución de 2-hidroxi-2-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]acetato de etilo (990 mg, 2,99 mmol, 1,00 equiv) en metanol (4 mL) y agua (1 mL) en un matraz de fondo redondo 10-mL se trató con hidróxido de sodio (240 mg, 6,00 mmol, 2,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a TA, entonces se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,3 g, 5,96 mmol, 2,00 equiv) y la mezcla de reacción se agitó por 30 min adicionales a TA. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con solución de HCl acuosa 2 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (5:1) para proporcionar ácido 2-[2-[(ferc-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-2-hidroxiacético (960 mg) como un sólido blanco. El material se usó sin purificación adicional.
Intermediario 10: (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona, sal de TFA
Etapa 1. 5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
A un vial de 8-mL se añadió 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), DCM (2,00 mL), ácido (2R)-2-hidroxi-2-fenilacético (104 mg, 0,68 mmol, 1,20 equiv), DIEA (221 mg, 1,71 mmol, 3,00 equiv) y HATU (238 mg, 0,63 mmol, 1,10 equiv). La solución se agitó por 3 h a TA, entonces se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar 5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (102 mg, 52 %) como un aceite amarillo claro. L<c>M<s>:m/z= 345 [M+1]+.
Etapa 2. (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona, sal de TFA
A un vial de 8-mL se añadió 5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (102 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv), DCM (2,00 mL) y TFA (2,00 mL). La solución se agitó por 2 h a TA, entonces se concentró bajo vacío para proporcionar (R)-2-hydroxy-2-phenyl-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona, sal de TFA (139 mg) como un aceite marrón. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 245 [M+1]+.
Etapa 1. 5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), ácido (2R)-2-hidroxi-2-fenilacético (144 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), HATU (532 mg, 1,40 mmol, 1,50 equiv), DlEA (181 mg, 1,40 mmol, 1,50 equiv) y DMF (5,00 mL) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 25-mL. La solución se agitó por 2 h a TA. La reacción se inactivó entonces mediante la adición de 20 mL de agua. La solución se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y se lavó con 15 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para proporcionar 5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 37 %) como un sólido amarillo claro.
Efapa 2. hidrocloruro de (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(3,4,5,6-fefrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)efan-1-ona
A un matraz de fondo redondo 25-mL se añadió 5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv) y acetato de etilo recién saturado con cloruro de hidrógeno (15,0 mL). La solución se agitó durante toda la noche a TA. Los sólidos se filtraron y se secaron bajo vacío para proporcionar hidrocloruro de (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (85 mg, 87 %) como un sólido gris.
Ejemplo 1-1: W-(2-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-
A una solución de hidrocloruro de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (1,07 g, 3,27 mmol) en acetonitrilo con DIEA al 10 % (22 mL) se añadió (metilsulfonil)glicina (561 mg, 3,66 mmol) en 1,4-dioxano con DIEA al 5 % (20 mL), seguido de HBTU (1,263 g, 3,33 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante toda la noche. Los componentes volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se distribuyó entre EtOAc y solución de NaOH acuosa 1 N. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, y los componentes volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar W-(2-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)metanosulfonamida.
Los Ejemplos de la Tabla 2 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 1-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 2.
Ejemplo 2-1: (1-(Aminometil)ciclopropil)(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
A una solución de ((1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)cidopropil)metil)carbamatodeferc-butilo (14,6 mg, 0,03 mmol) en una mezcla 3:1 de DCE/MeOH (0,150 mL) se añadió HCl 4 M (75<j>L, 0,300 mmol) en 1,4-dioxano y la reacción se agitó a TA por 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se distribuyó entre EtOAc y NaHCO<3>acuoso saturado. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (1-(aminometil)ciclopropil)(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona. LCMS:m/z388 [M+H]+.
Ejemplo 3-1: 5-(Benzofurano-5-ilsulfonil)-W-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
A una solución de (tetrahidrofurano-2-il)metanamina 0,2 M (320 j L, 0,064 mmol) en acetonitrilo se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (15,57 mg, 0,096 mmol). La mezcla se agitó a TA por 2 horas, entonces se añadió una solución de 0,2 M de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (330<j>L, 0,066 mmol) en CH<3>CN con DIEA al 10 % y la mezcla se agitó a 50 oC durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 500<j>L de DMSO y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-W-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida (12 mg, 0,029 mmol, 44,9 % de rendimiento). LCMS:m/z418 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 3 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 3-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 3.
Ejemplo /,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l]etan-1-ona
A una solución de (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (113 mg, 0,462 mmol) y DIEA (0,242 mL, 1,385 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió cloruro de piridina-3-sulfonilo (54,3 mg, 0,462 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se añadió diclorometano a la mezcla de reacción y la fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida. Se aisló (2R)-2-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridina-3-sulfonN)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 6 ppm 8,96 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2=4,8 Hz, 1 H), 8,19-8,23 (m, 1 H), 7,63-7,67 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 5 H), 5,63 (d, J=6,3 Hz 1 H), 5,16 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,93-4,09 (m, 8 H). LCMS:m/z=386 [M+H]+.
El Ejemplo en la Tabla 4 más abajo se preparó de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 4-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 4.
Ejemplo 5-1: 5-(4-Fluorofenilsulfonil)-A/-(oxazol-5-ilmetil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-carboxamida
En un matraz de pera de 25 mL se añadió trifosgeno (40,7 mg, 0,137 mmol) en DCM (5 mL) para dar una solución incolora. La solución se enfrió hasta -10 °C y se añadió gota a gota una solución de oxazol-5-ilmetanamina (68,5 mg, 0,698 mmol) y trietilamina (2,57 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla se agitó a TA por 1 hora, entonces se añadió una solución de 2-(4-fluorofenNsulfonN)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (sal de TFA; 267 mg, 0,698 mmol) y trietilamina (2,54 mg, 2,52 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla se agitó a TA por 5 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaOH acuoso (1 M), agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-(4-fluorofenilsulfonil)-N-(oxazol-5-ilmetil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida (8 mg, 0,0204 mmol, 2,92 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d a): 8 ppm 8,39 (br d, J=1,76 Hz, 1H), 7,81 -8,01 (m, 2 H), 7,36 - 7,53 (m, 2 H), 6,93 (br t, J=5,86 Hz, 1 H), 6,18 - 6,26 (m, 1 H), 4,32 (br d, J=5,57 Hz, 2 H), 3,90 -4,12 (m, 8 H). LCMS:m/z= 393,06 [M+H]+.
Ejemplo 5-2: 5-(4-Fluorofenilsulfonil)-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
Se preparó como se describió para el Ejemplo 5-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados (20 mg, 0,050 mmol, 7 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7,88 (dd, J=8,79, 5,28 Hz, 2 H), 7,43 (t, J=8,79 Hz, 2 H), 6,87 - 7,05 (m, 1 H), 4,34 (br d, J=5,57 Hz, 2 H), 4,04 (m, 4 H), 3,85 - 3,96 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H). LCMS:m/z= 408,10 [M+H]+.
Ejemplo 6-1: (5-(benzo[d]tiazol-6-¡lsulfon¡l)-3,4,5,6-tetrah¡dropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)(morfolino)metanona
A un vial de 8-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió una mezcla de hidrocloruro de 6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-sulfonil]-1,3-benzotiazol (69 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv),N,N-dimetilformamida (2 mL) y DIEA (77 mg, 0,60 mmol, 3,00 equiv), seguido de la adición de carbonato de ditriclorometilo (30 mg, 0,10 mmol, 0,50 equiv). La solución se agitó por 1,0 h a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió morfolina (52 mg, 0,60 mmol, 3,00 equiv) y la mezcla de reacción se agitó por 2 h a TA. El producto crudo (200 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: SunFire Prep C185 um 19*150 mm; fase móvil: agua (tampón de NH<4>HCO<3>10 mM y NH<3>.H<2>O al 0,05 %) y CH<3>CN con un gradiente de CH<3>CN del 16 % al 34 % en 10 min; detector de longitud de onda UV: 220 nm. Esto proporcionó (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(morfolino)metanona (21,6 mg, 26 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh,ppm):89,22 (s, 1 H), 8,53 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=8,4 Hz, J=1,8 Hz, 1 H), 4,17-4,13 (m, 8 H), 3,68 3,65 (m, 4 H), 3,27-3,23 (m, 4 H). LCMS:m/z = 421 [M+H]+.
Ejemplo 7-1: (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-
Etapa 1. 1-(6-[5-[(Oxan-4-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-ona
A un vial de 8-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió ácido oxano-4-carboxílico (31 mg, 0,24 mmol, 1,20 equiv), diclorometano (3 mL), DIEA (77 mg, 0,60 mmol, 3,00 equiv), hidrocloruro de 1-(6
[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-sulfoml]-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-4-il)etan-1-ona (77 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) y HATU (91 mg, 0,24 mmol, 1,20 equiv). La mezcla de reacción se agitó por 16 h a TA, entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice que se eluyó con diclorometano/metanol (100/1) para proporcionar 1-(6-[5-[(oxan-4-¡l)carbon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-sulfon¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-4-¡l)etan-1-ona (90 mg, 98 %) como un sólido blanco.<l>C<m>S:m/z =462,2 [M+H] .
Etapa 2. 6-[5-[(Oxan-4-¡l)carbon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-sulfon¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡na
A un vial de 8-mL se añadió 1-(6-[5-[(oxan-4-¡l)carbon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-sulfon¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-ona (90 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), metanol (2 mL), agua (0,5 mL) e hidróxido de sodio (32 mg, 0,80 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó por 6 h a TA. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge RP18 19*150 mm, 5 um; fase móvil: agua (contiene NH<3>.H<2>O al 0,05 %) y CH<3>CN con un gradiente de CH<3>CN de 28 % a 33 % en 5 min; detector de longitud de onda UV: 220 nm. Esto proporcionó 6-[5-[(Oxan-4-¡l)carbon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-sulfon¡l]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (32,3 mg, 39 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 ppm 7,14-7,11 (m, 2 H), 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 4,32-4,00 (m, 12 H), 3,48-3,42 (m, 4 H), 2,56-2,48 (m, 1 H), 2,01-1,81 (m, 2 H), 1,62-1,58 (m, 2 H). LCMS:m/z =420 [M+H] .
Ejemplo 8-1: 1-(5-[[4-(d¡fluorometox¡)benceno]sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó una mezcla de hidrocloruro de ácido 2-(p¡r¡d¡n-2-il)acético (48 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv), hidrocloruro de 2-[[4-(d¡fluorometox¡)benceno]sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]pirrol (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv), DIEA (155 mg, 1,20 mmol, 4,00 equiv), diclorometano (5 mL) y Ha TU (114 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó por 4 h a 25 oC. La reacción se inactivó entonces al añadir 10 mL de agua y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y se lavó con agua y salmuera. El producto crudo (80 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones. Columna: SunFire Prep C18 5 pm 19*150 mm; fase móvil: agua (contiene T<f>A al 0,1 %) y CH<3>CN con un gradiente de CH<3>CN del 43 % al 73 % en 7 min; detector de longitud de onda UV: 220 nm. Esto resultó en 25,6 mg (21 %) de 1-(5-[[4-(d¡fluorometox¡)benceno]sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 88,50-8,51 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,84-7,89 (m, 2 H), 7,71-7,76 (t, J=7,5 Hz,<1>H), 7,44-7,46 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,23-7,29 (m, 3 H), 6,37-6,85 (t, J=72,6 Hz, 1 H), 4,40 (br, 2 H), 3,97-4,14 (br, 6 H), 3,90-3,94 (br, 2 H). LC-MS (ESI) m/z: Calculado para C<20>H<19>F<2>N<3>O<4>S: 435,11; encontrado: 436 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 5 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 8-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 5.
*Los compuestos 8-2 y 8-3 son enantiómeros, pero la estereoquímica absoluta está sin determinar. Estos compuestos se prepararon como un racemato, entonces se separaron por HPLC preparativa quiral (SHIMADZU LC-20AT) con las siguientes condiciones: Columna, REPAIRED IA; fase móvil: elución isocrática con DCM: IPA (10:90; con DEA al 0,1 %); régimen de flujo: 20mL/min; detector de longitud de onda UV: 254 nm.
Ejemplo 9-1: 1-(5-[[4-(Difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-
En un vial de 8-mL (1 atm), se colocó una mezcla de ácido 2-hidroxi-2-(piridin-3-il)acético (39,8 mg, 0,26 mmol, 1,30 equiv), N,N-dimetilformamida (1,5 mL), hidrocloruro de 2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (70,6 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), DIEA (65 mg, 0,50 mmol, 2,50 mmol, equiv) y HATU (91 mg, 0,24 mmol, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se lavó con 4x10 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por TLC preparativa. Esto resultó en 1-(5-[[4-(Difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etan-1-ona como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 ppm 8,66 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,65-7,87 (m, 2 H), 7,51-7,48 (m, 1 H), 7,48-7,31 (m, 5 H), 5,01 (s, 1 H), 4,32-4,15 (m, 7 H), 3,63 (d, J=12,3 Hz, 1 H). LCMS m/z: 452 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 6 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 9-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 6.
*Los Ejemplos 9-4 y los Ejemplos 9-5 son enantiómeros, pero la estereoquímica absoluta está sin determinar. Estos compuestos se prepararon como un racemato, entonces se separaron por HPLC preparativa quiral (SHIMADZU LC-20AT) con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IC; solvente de fase móvil A: etanol, solvente B: metanol; detector de longitud de onda UV: 220 nm.
Ejemplo 9-2: Síntesis de (2R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona
A una suspensión de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo, HCl (1,10 g, 4,46 mmol) en diclorometano (25 mL) a temperatura ambiente se añadió TEA (1,49 mL, 10,7 mmol) seguido de cloruro de piridina-2-sulfonilo (0,950 g, 5,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en EtOAc (50 mL). La mezcla orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y solución de cloruro de sodio acuosa saturada (50 mL). La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano al 0 % por 5 min y entonces EtOAc/hexano de 0-75 % por 30 min) para producir 5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (0,57 g, 1,622 mmol, 36,4 % de rendimiento). LCMS (m/z, M+H+) 351,9, RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 8,69 (m, 1H), 8,00-7,88 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 4,33 (m, 4H), 4,05 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Intermediario B: 2-(Piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, HCl
A una solución de 5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (0,570 g, 1,62 mmol) en diclorometano (4,96 mL) se añadió HCl/dioxano 4 M (17,6 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y entonces se trituró con éter. El sólido blanco se filtró para dar 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, HCl (0,547 g, 1,90 mmol, rendimiento cuantitativo) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z, M+H+) 252,0, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 9,99 (br m, 2 H), 8,75 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,71 (m 1H), 4,24 (m, 4H), 3,89 (m, 4H).
(R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona
A una suspensión de 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, HCl (0,547 g, 1,90 mmol) en diclorometano (12,6 mL) se añadió ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (0,241 g, 1,58 mmol), BOP (0,771 g, 1,74 mmol) y DIEA (0,830 mL, 4,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se añadió acetato de etilo (50 mL) y la fase orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada (50 mL) y solución de cloruro de sodio acuosa saturada (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de MeOH/diclorometano de 0-10 %) para producir (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-5,6dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)etanona (0,353 g, 0,916 mmol, 57,8%de rendimiento). LCMS (m/z, M+H+) 385,9, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8,69 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 5H), 5,64 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,30-3,88 (m, 8H).
Ejemplos 10-1 y 10-2: (2R)-1-(5-(4-(d¡fluorometox¡)fen¡lsulfon¡l)-4,5-d¡h¡dropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H,3H,4H)-¡l)-2-h¡drox¡-2-(4-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[8][1,4]oxazin-6-¡l)etanona y (2s)-1-(5-(4-(difluorometox¡)fen¡lsulfon¡l)-4,5-
Se añadieron 1-(5-[[4-(D¡fluorometox¡)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-(3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxazin-6-¡l)-2-h¡drox¡etan-1-ona (174 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv), metanol (2 mL), formaldehído (20,6 mg, 2,00 equ iv), N aB^C N (64,8 mg, 1,03 mmol, 3,00 equiv) y ácido acético (2 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv) a un matraz de fondo redondo de 10 mL. La solución se agitó por 1 h a TA, entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice que se eluyó con diclorometano/metanol (15:1) para proporcionar 1-(5-[[4-(difluorometox¡)benceno]sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-h¡drox¡-2-(4-metil-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-6-¡l)etan-1-ona racémica (140 mg, 78 %) como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral (SHIMADZU LC-20AT) con las siguientes condiciones: Columna, Lux Celulosa-4; solvente de fase móvil A: etanol, solvente B: metanol; detector de longitud de onda UV: 220 nm. Esto proporcionó:
Ejemplo 10-1 (primer enantiómero de elución): (2R)-1 -(5-(4-(d¡fluorometoxi)fen¡lsulfonil)-4,5-dih¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H,3H,4H)-¡l)-2-hidrox¡-2-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[8][1,4]oxaz¡n-6-¡l)etanona aislada como un sólido blanco (26,5 mg, 19 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 ppm 7,89 (m, 2 H), 7,39 (t, 3 H), 6,49-6,65 (m, 3 H), 5,32 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,81-4,25 (m, 10 H), 3,21 (m, 2 H), 2,75 (d, 3 H). LCMS:m/z =522 [M+H]+. *Estereoquímica absoluta indeterminada.
Ejemplo 10-2 (segundo enantiómero de elución): (2S)-1-(5-(4-(d¡fluorometoxi)fen¡lsulfon¡l)-4,5-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H,3H,4H)-il)-2-h¡drox¡-2-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡l)etanona aislada como un sólido blanco (22,7 mg, 16 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 ppm 7,86 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 6,37-6,85 (m, 4 H), 4,89 (s, 1 H), 4,02-4,40 (m, 10 H), 3,72 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H). LCMS:m/z =522 [M+H]+. *Estereoquímica absoluta ¡ndeterm¡nada.
Ejemplos 11-1 y 11-2: (2S)-1-(5-[[4-(D¡fluorometoxi)benceno]sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-hidrox¡-2-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-7-¡l)etan-1-ona y (2R)-1-(5-[[4-(Difluorometoxi)benceno]sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-hidrox¡-2-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-7-¡l)etan-1-ona
Etapa 1. 7-[2-(5-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-1-hidroxi-2-oxoetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron ácido 2-[2-[(terc-Butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-2-hidroxiacético (184 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), hidrocloruro de 2-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (187 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL), DIEA (205 mg, 1,59 mmol, 3,00 equiv) y HATU (242 mg, 0,64 mmol, 1,20 equiv) en un matraz de fondo redondo de 50-mL. La mezcla se agitó por 30 min a TA, entonces los componentes volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice que se eluyó con diclorometano/metanol (15:1) para proporcionar 7-[2-(5-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-1-hidroxi-2-oxoetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de tercbutilo (318 mg, 88 %) como un sólido amarillo. LCMS:m/z = 606 [M+H]+.
Etapa 2. (2S)-1-(5-[[4-(Difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)etan-1-ona y (2R)-1-(5-[[4-(Difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)etan-1-ona
Se añadieron 7-[2-(5-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-1-hidroxi-2-oxoetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo (60,5 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (3 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) a un matraz de fondo redondo de 10-mL. La solución se agitó por 3 h a TA. El pH de la solución se ajustó a 8,0 con solución de bicarbonato de sodio acuosa 2 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x15 mL), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice que se eluyó con diclorometano/metanol (10:1) para proporcionar 1-(5-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)etan-1-ona racémica (40 mg, 79 %) como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral (SHIMADZU LC-20AT) con las siguientes condiciones: Columna, DAICEL CHIr Al PAK IC 20*250 mm 5 um; fase móvil: solvente A: CH3CN (contiene DEA al 0,1 %), solvente B: IPA con gradiente de 20 a 50 % de solvente B en 30 min; longitud de onda UV del detector: 230 nm. Esto proporcionó:
Ejemplo 11-1: (2S)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)etan-1-ona aislado como un sólido blanco (13,7 mg, 27 %). RMN 1H (300 MHz, CD<3>OD): 8 ppm 7,89 (m, 2 H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,24-6,75 (m, 4 H), 5,33 (s, 1 H), 4,25-4,09 (m, 7 H), 3,98 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 3,83-3,79 (m, 1 H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,86-2,81 (m, 2 H). LCMS:m/z =506 [M+H]+. *Estereoquímica absoluta indeterminada.
Ejemplo 11-2: (2R)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benceno]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)etan-1-ona aislado como un sólido blanco (11,3 mg, 22 %). RMN 1H (300 MHz, CD<3>OD): 8 ppm 7,89 (m, 2 H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,24-6,75 (m, 4 H), 5,15 (s, 1 H), 4,25-4,09 (m, 7 H), 3,98 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 3,83-3,78 (m, 1 H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,86-2,81 (m, 2 H). LCMS:m/z =506 [M+H]+. *Estereoquímica absoluta indeterminada.
Ejemplo 19-1: (3-Bencil-3-hidroxiazetidin-1-il)(5-(quinolin-8-ilsulfonil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)metanona
Etapa 1. 5-(quinolin-8-ilsulfonil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron 4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxilato de ferc-butilo (84 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv), DCM (8,00 mL), DIEA (77,3 mg, 0,60 mmol, 1,50 equiv) y cloruro de quinolina-8-sulfonilo (100 mg, 0,44 mmol, 1,10 equiv) en un matraz de fondo redondo de 50-mL. La solución se agitó por 16 h a 20 oC, entonces se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (3x3 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y entonces se concentró para proporcionar 5-(quinoNn-8-ilsulfonil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxilato de ferc-butilo como un sólido rosa (140 mg, 87 %). LCMS:m/z= 402 [M+H]+.
Etapa 2. hidrocloruro de 8-(4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-ilsulfonil)quinolina
Se combinaron acetato de etilo (5,60 mL), cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (38 mg, 3,00 equiv), y 5-(quinolin-8-ilsulfonil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv) en un matraz de fondo redondo de 50-mL. La solución se agitó por 6 h a 25 oC, entonces los sólidos se recolectaron mediante filtración para proporcionar hidrocloruro de 8-(4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-ilsulfonil)quinolina como un sólido rosa (110 mg, 93 %). LCMS:m/z= 302 [M+H]+.
Etapa 3. (3-Bencil-3-hidroxiazetidin-1-il)(5-(quinolin-8-ilsulfonil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)metanona
Se combinaron hidrocloruro de 8-(4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-ilsulfonil)quinolina (100 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv), THF (25,0 mL), TEA (179 mg, 1,77 mmol, 6,00 equiv) y carbonato de ditriclorometilo (44 mg, 0,15 mmol, 0,50 equiv) en un matraz de fondo redondo de 50-mL. La solución se agitó por 2 h a 25 oC y entonces se añadió 3-bencilazetidina-3-ol (97 mg, 0,59 mmol, 2,00 equiv). La solución se agitó por 2 h adicionales a 25 oC, entonces se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3x25 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C18 19*150 mm; fase móvil, agua (que contiene TFA al 0,1 %) y ACN con un gradiente de 39 % a 44 % de ACN en 6 min; detector de longitud de onda UV, 220 nm. Esto proporcionó (3-bencil-3-hidroxiazetidin-1-il)(5-(quinolin-8-ilsulfonil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)metanona como un sólido blanco (44 mg, 30 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla,ppm):89,05 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=8,1 Hz, 11H), 8,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,22 (m, 2 H), 4,51 (m, 4 H), 4,10 (m, 6 H), 3,85 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H). LCMS:m/z= 491 [M+H]+.
Ejemplo 13-1: (R)-4-((5-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)bencenosulfonamida
Se combinaron hidrocloruro de (R)-2-hidroxi-2-fenil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (40 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv), TEA (36 mg, 0,36 mmol, 2,50 equiv) y DCM (4,00 mL) y agitaron en un matraz de fondo redondo 25-mL. Se añadió cloruro de 4-Sulfamoilbenzeno-1-sulfonil (36,4 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv) y la solución se agitó por 2 h a TA. La reacción se inactivó entonces al añadir 4 mL de agua, se extrajo con 3x10 mL de DCM, y se lavó con 10 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol para proporcionar (R)-4-((5-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)bencenosulfonamida (24 mg, 36 %) como un sólido blanco. R<m>N 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 88,01 (s, 4 H), 7,62 (br s, 2 H), 7,25-7,34 (m, 5 H), 5,61-5,64 (d, 1 H), 5,14-5,18 (d, 1 H), 3,83 4,30 (m, 8 H). LCMS:m/z= 464 [M+H]+.
Ejemplo 14-1: (R)-W-(2-fluoro-5-((5-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-
rc-butílo
A un v¡al de 8-mL se añad¡ó 3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (75 mg, 0,36 mmol, 1.00 equ¡v), tr¡et¡lam¡na (54 mg, 0,53 mmol, 1,50 equ¡v), cloruro de 3-acetam¡do-4-fluorobenceno-1-sulfon¡l (90 mg, 0,36 mmol, 1,00 equ¡v), y DCM (1,00 mL). La soluc¡ón se ag¡tó por 3 h a TA. La reacc¡ón se ¡nact¡vó entonces al añad¡r 10 mL de agua. La soluc¡ón se extrajo con 3x10 mL de DCM y se lavó con 10 mL de salmuera. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró bajo vacío para proporc¡onar 5-((3-acetam¡do-4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 66 %) como un sól¡do blanco. LCMS:m/z= 426 [M+H]+.
Etapa 2. H¡drocloruro de N-(2-fluoro-5-((3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fen¡l)acetam¡da
A un matraz de fondo redondo de 50-mL se añad¡ó 5-((3-acetam¡do-4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 0,24 mmol, 1,00 equ¡v) y acetato de et¡lo rec¡én saturado con gas de cloruro de h¡drógeno (20 mL). La soluc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a TA. Los sól¡dos se recolectaron med¡ante f¡ltrac¡ón para proporc¡onar h¡drocloruro de W-(2-fluoro-5-((3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fen¡l)acetam¡da (65 mg, 76 %) como un sól¡do gr¡s.<l>C<m>S:m/z= 326 [M+H]+.
Etapa 3. (R)-N-(2-fluoro-5-((5-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fen¡l)acetam¡da
A un v¡al de 8-mL se añad¡ó h¡drocloruro de W-(2-fluoro-5-((3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fen¡l)acetam¡da (60 mg, 0,17 mmol, 1,00 equ¡v), ác¡do de (2R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (25 mg, 0,16 mmol, 1.00 equ¡v), HATU (94 mg, 0,25 mmol, 1,50 equ¡v) y DIEA (53 mg, 0,41 mmol 2,50 equ¡v), y DMF (5,00 mL). La soluc¡ón se ag¡tó por 2 h a TA. La reacc¡ón se ¡nact¡vó entonces med¡ante la ad¡c¡ón de 10 mL de agua. La soluc¡ón se extrajo con 3x15 mL de acetato de et¡lo y se lavó con 15 mL de salmuera. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró bajo vacío. El res¡duo (50 mg) se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (aguas I) con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna, Xbr¡dge Prep RP18 5 pm 19*150 mm; fase móv¡l, agua (que cont¡ene NH<4>HCO<3>10 mM amon¡aco al 0,05 %) y CH<3>CN con un grad¡ente de CH<3>CN de 87 % al 92 % en 7 m¡n; detector de long¡tud de onda UV, 254 nm. Esto proporc¡onó (R)-W-(2-fluoro-5-((5-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fen¡l)acetam¡da (7 mg, 9 %) como un sól¡do blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 5 10,04 (s, 1 H), 8,49-8,52 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,27-7,53 (m, 7 H), 5,61-5,63 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 5,14-5,16 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 3,89-4,11 (m, 8 H), 2,11 (s, 3 H). LCMS:m/z= 460 [M+H]+.
Ejemplo 15-1: W-[(2-fluorofen¡l)met¡l]-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-sulfon¡l)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-carboxam¡da
Etapa 1. 2-(bencilsulfanil)-6-metilpiridina
A un matraz de fondo redondo de 250-mL se añadió 2-doro-6-metilpiridina (5,00 g, 39,19 mmol, 1,00 equiv), DMSO (80 mL), fenilmetanotiol (5,37 g, 43,24 mmol, 1,10 equiv) y carbonato de potasio (10,9 g, 78,87 mmol, 2,00 equiv). La solución se agitó por 3 h a 150 oC, entonces se enfrió hasta TA. La solución se diluyó con 300 mL de acetato de etilo, se lavó con 4x50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar 2-(bencilsulfanil)-6-metilpiridina (7,60 g) como un aceite marrón claro. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 216 [M+H]+.
Etapa 2. cloruro de 6-Metilpiridina-2-sulfonil
A un matraz de fondo redondo de 50-mL se añadió 2-(bencilsulfanil)-6-metilpiridina (580 mg, 2,69 mmol, 1,00 equiv), ACN (20,0 mL), agua (0,60 mL) y AcOH (1,30 mL). Se añadió NCS (1,80 g, 13,48 mmol, 5,00 equiv) en porciones. La solución se agitó por 2 h a TA, entonces se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con 5 mL de H<2>O. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La solución se extrajo con 80 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 3x10 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para proporcionar cloruro de 6-metilpiridina-2-sulfonilo (80 mg, 15 %) como un aceite amarillo viscoso. LCMS:m/z= 192 [M+H]+.
Etapa 3. 5-(6-metilpiridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
A un vial de 8-mL se añadió cloruro de 6-metilpiridina-2-sulfonilo (70 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv), DCM (1,50 mL), DIEA (118 mg, 0,91 mmol, 2,50 equiv) y 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (77 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv). La solución se agitó por 0,5 h a TA, entonces se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con DCM/EA (2:1) para proporcionar 5-(6-metilpiridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 75 %) como un sólido blanco. LCMS:m/z= 366 [M+H]+.
Etapa 4. hidrocloruro de 2-Metill-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]piridina
A un vial de 8-mL se añadió 5-(6-metilpiridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato detercbutilo(90 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) y DCM (1,50 mL). La solución agitada se trató gota a gota con EA recién saturado con cloruro de hidrógeno (3,0 mL). La solución se agitó por 1 h a TA. La mezcla se concentró bajo vacío para proporcionar hidrocloruro de 2-metil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]piridina (110 mg) como un aceite marrón. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 266 [M+H]+.
Etapa 5. N-[(2-fluorofenil)metil]-5-(6-metilpiridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxamida A un vial de 8-mL se añadió 1-fluoro-2-(isocianatometil)benceno (100 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv), DMF (3,00 mL), DIEA (115 mg, 0,89 mmol, 3,00 equiv) e hidrocloruro de 2-metil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]piridina (49 mg, 0,14 mmol, 0,90 equiv). La solución se agitó por 1 h a TA, entonces se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Waters I) con las siguientes condiciones: Columna, Waters XBridge RP18 19*150 mm, 5 |jm; fase móvil, agua (que contiene NH<4>HCO<3>10 mM amoniaco al 0,05 %) y ACN con un gradiente de 42 % a 65 % de ACN en 7 min; régimen de flujo, 20mL/min; detector de longitud de onda UV, 254 nm. Esto proporcionó N-[(2-fluorofenil)metil]-5-(6-metilpiridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxamida (54 mg, 20 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCla, ppm): 87,83-7,76 (m, 2 H), 7,44-7,34 (m, 2 H), 7,32-7,23 (m, 1 H), 7,14-7,02 (m, 1 H), 4,60 (d, J=6,0 Hz, 1H ), 4,51 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 4,37 (s, 4 H), 4,12 (s, 4 H), 2,61 (s, 3 H). LCMS:m/z= 417 [M+H]+.
Ejemplo 16-1: 2-(Piridin-3-il)-1-[5-(piridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona
Etapa 1. 5-[2-(piridin-4il)acetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
A un vial de 8-mL se añadió ácido 2-(piridin-3-il)acético (78,3 mg, 0,57 mmol, 1,20 equiv), DCM (2,00 mL), DIEA (184 mg, 1,42 mmol, 1,00 equiv), 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv) y HATU (200 mg, 0,53 mmol, 1,10 equiv). La solución se agitó por 2 h a TA, entonces se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/metanol (50:1) para proporcionar 5-[2-(piridin-4il)acetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (135 mg) como un aceite marrón. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 330 [M+H]+.
Etapa 2. hidrocloruro de 2-(piridin-3-il)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona
A un vial de 8-mL se añadió 5-[2-(piridin-4il)acetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (135 mg, 0,41 mmol, 1,00 equiv) y DCM (2,00 mL). La solución agitada se trató con acetato de etilo recién saturado con cloruro de hidrógeno (2,00 mL). La solución se agitó por 2 h a TA, entonces los sólidos se recolectaron mediante filtración para proporcionar hidrocloruro de 2-(piridin-3-il)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona (125 mg) como un sólido marrón claro. El material se usó sin purificación adicional. LCMS:m/z= 230 [M+H]+.
Etapa 3. 2-(Piridin-3-il)-1-[5-(piridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona
A un vial de 8-mL se añadió hidrocloruro de 2-(piridin-3-il)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona (115 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv), DMF (4 mL), cloruro de piridina-2-sulfonilo (84,1 mg, 0,47 mmol, 1,10 equiv) y DIEA (139 mg, 1,08 mmol, 2,50 equiv). La solución se agitó por 2 h a TA. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (Waters 2767) con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge RP18, 19*150 mm, 5 pm; fase móvil, agua (que contiene NH<4>HCO<3>10 mM amoniaco al 0,05 %) y CH<3>CN con un gradiente de CH<3>CN de 16 % a 36 % en 8 min; detector de longitud de onda UV, 220 nm. Esto proporcionó 2-(piridin-3-il)-1-[5-(piridina-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etan-1-ona (25,5 mg, 16 %) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6,ppm):68,75 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,44-8,41 (m, 2 H), 8,16-8,10 (m, 1 H), 7,97 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=4,8 Hz, J=1,5 Hz, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 7,32 (dd, J=7,2 Hz, J=4,8 Hz, 1 H), 4,31-4,26 (m, 6 H), 4,03 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H). LCMS:m/z= 371 [M+H]+.
Ejemplo 17-1: 3-[5-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]benceno-1-sulfonamida
Se preparó como se describió para la Etapa 3 de la preparación del Ejemplo 16-1 mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados, pero con un tiempo de reacción de dos horas, y mediante el uso de un gradiente de HPLC preparativa de ACN de 20 % a 40 % en 8 minutos. Se aisló como un sólido blanco (48,3 mg, 29 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, ppm): 68,19 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,12-8,01 (m, 2 H), 7,86-7,83 (m, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 7,34-7,30 (m, 5 H), 5,64 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 5,16 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,25-3,87 (m, 8 H). LCMS:m/z= 464 [M+H]+.
Ejemplo 18-1: 3-Metil-1-{5-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-fenilbutan-1-ona
A un vial de 1,5 mL se añadió una solución de 0,2 M de hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (100 j L, 20 |jmol) en dioxano y DIEA pura (10 j L, 57 |jmol) para dar una suspensión marrón. Se añadió una solución de cloruro de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil 0,2 M (105 jiL, 20 jimol) en dioxano. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Se añadió entonces HCl 4 M en dioxano (50,0 jiL, 0,200 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió ACN (200 uL) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió al vial DIEA pura (25 jiL, 0,143 mmol) y una solución de 0,2 M de ácido 3-metil-2-fenilbutanoico (110 jiL, 22 jimol) en dioxano, seguido de una solución de 0,2 M de HBTU (110<j>L, 22 jm ol) en ACN. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para dar 3-Metil-1-{5-[(1 -metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-fenilbutan-1-ona. LCMS: m/z =415,1 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 7 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 18-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 7.
Ejemplo 18-19: 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(1H-tetrazol-1-il)etan-1 -ona
Se añadió una solución de 0,2 M de cloruro de 4-(difluorometoxi)bencenosulfonilo (158 j L, 31,5 |jmol) en dioxano a un vial de 1,5 mL cargado con una solución de 0,2 M de hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (150 j L, 30 jmol) en una mezcla solvente de acetonitrilo/DIEA (90:10). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Se añadió dioxano (200<j>L), metanol (200<j>L), y una solución de HCl 4 N en dioxano (100 j L, 0,200 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió ACN (200 uL) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió al vial DIEA pura (25 j L, 0,143 mmol) y una solución de 0,2 M de ácido 2-(1H-tetrazol-1-il)acético (165 j L, 33 jm ol) en dioxano, seguido de una solución de 0,2 M de HBTU (165 j L, 33 jmol) en ACN. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para dar 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (4,9 mg, 38 % de rendimiento). LCMS: m/z = 427,1 [M+H]+, Rt: 1,10 min (método<l>C<m>S 1).
Ejemplo 18-25: 1-(5-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2,2-difluoro-2-feniletan-1-ona
Se añadió una solución de 0,2 M de cloruro de 4-(difluorometoxi)bencenosulfonilo (158<j>L, 31,5 jm ol) en dioxano a un vial de 1,5 mL cargado con una solución de 0,2 M de hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (150<j>L, 30 jmol) en una mezcla solvente de acetonitrilo/DIEA (90:10). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Se añadió dioxano (200 j L), metanol (200 j L), y una solución de HCl 4 N en dioxano (100<j>L, 0,200 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió ACN (200 uL) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió al vial DIEA pura (25<j>L, 0,143 mmol) y una solución de 0,2 M de ácido 2,2-difluoro-2-fenilacético (165 j L, 33 jm ol) en dioxano, seguido de una solución de 0,2 M de HBTU (165 j L, 33 jmol) en ACN. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para dar 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2,2-difluoro-2-feniletan-1-ona (1,7 mg, 12 % de rendimiento). LCMS: m/z = 471,1 [M+H]+, Rt: 1,58 min (método lCm S 1).
A un vial de 1,5 mL se añadió una solución de 0,2 M de hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (100 j L, 20 jmol), una solución de 0,2 M de ácido (R)-2-fenilpropanoico (110 j L, 22 jm ol) y DIEA pura (10<j>L, 0,057 mmol) para dar una suspensión marrón. Se añadió una solución de HBTU 0,2 M (110<j>L, 22 jm ol) en ACN. La reacción se agitó por 2 horas a TA. Se añadió HCl 4 M en dioxano (50,0<j>L, 0,200 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Los componentes volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se añadió ACN (200 j M) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo, entonces se añadió al vial DIEA pura (10<j>L, 57 jm ol) seguida de una solución de 0,2 M de cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (110 j L, 22 jmol) en dioxano. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para proporcionar (2R)-1-{5[(5-dorotiofen-2-il)sulfoml]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c ]pirrol-2-il}-2-fenilpropan-1-ona. LCMS: m/z =423,1 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 8 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 19-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 8.
Ejemplo 19-9: 2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)-1-(5-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-
Se añadió una solución de 0,2 M de cloruro de 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo (158<j>L, 31,5 |jmol) en dioxano a un vial de 1,5 mL cargado con una solución de 0,2 M de hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (150 j L, 30 jmol) en una mezcla solvente de acetonitrilo/DIEA (90:10). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Se añadió dioxano (200<j>L), metanol (200<j>L), y una solución de HCl 4 N en dioxano (100 j L, 0,200 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió ACN (200 uL) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió al vial DIEA pura (25 j L, 0,143 mmol) y una solución de 0,2 M de ácido 3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oxobutanóico (165<j>L, 33 jmol) en dioxano, seguido de una solución de 0,2 M de HBTU (165 j L, 33 jm ol) en ACN. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para dar 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-(5-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (7,5 mg, 55 % de rendimiento). LCMS: m/z = 455,2 [M+H]+, Rt: 0,78 min (método LCMS 1).
A un vial de 1,5 mL se añadió una solución de 0,2 M de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tercbutilo (100<j>L, 20 jm ol) en ACN, una solución de 0,2 M de 2-(isocianatometil)furano (110<j>L, 22 jm ol) en dioxano, y DIEA pura (10<j>L, 57 jm ol) para dar una suspensión marrón. La reacción se agitó a TA por 2 horas. Se añadió HCl 4 M en dioxano (50,0<j>L, 0,200 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y se añadió ACN (0,2 j L) al vial junto con DIEA (25 j L, 0,143 mmol). El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo, entonces se añadió una solución de 0,2 M de cloruro de piridina-3-sulfonilo (110 j L, 22 jm ol) en dioxano. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para proporcionar N-(furan-2-ilmetil)-5-(piridin-3-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida (1,9 mg, 5,08 jmol, 25 % de rendimiento). LCMS: m/z =375,2 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 9 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 20-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 9.
Ejemplo 21-1: 5-(Benzo[d]t¡azol-6-¡lsulfoml)-N-(furan-2-¡lmet¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carboxam¡da
A un vial de 1,5 mL se añadió una solución de 0,2 M de 6-((5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol (150 j L, 0,030 mmol) en ACN, una solución de 0,2 M de 2-(isocianatometil)furano (150 j L, 0,030 mmol) en ACN, y DIEA (25<j>L, 0,144 mmol) para dar una suspensión marrón. La reacción se agitó a TA por 2 horas. La reacción se secó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 0,5 mL). Los extractos se secaron bajo una corriente de nitrógeno. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para proporcionar 5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-N-(furan-2-ilmetil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida (2,1 mg, 4,88 jmol, 16 % de rendimiento). Lc MS: m/z = 431,0 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 10 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 21-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 10.
Ejemplo 22-1: 5-((4-(D¡fluorometox¡)fen¡l)sulfon¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de piridin-3-ilmetilo
En un v¡al de reacc¡ón de 1,5 mL se añad¡ó una soluc¡ón de 0,2 M de (p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)carbonato de 4-n¡trofen¡lo (180<j>L, 0,036 mmol) en ACN, DIEA pura (15<j>L, 0,086 mmol) y una soluc¡ón de 0,2 M de h¡drocloruro de 2-((4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)sulfon¡l)-1,2,3,4,5,6-hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol (150<j>L, 0,030 mmol) en ACN que cont¡ene D<i>E<a>al 5 % para dar una soluc¡ón marrón. La reacc¡ón se ag¡tó a t A por 2 horas. Los componentes volátiles se el¡m¡naron bajo una comente de n¡trógeno. El res¡duo se d¡str¡buyó entre 0,5 mL de NaOH 1N y 0,5 mL de EtOAc. La capa orgán¡ca se el¡m¡nó. La capa acuosa se extrajo con 0,5 mL de EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y los componentes volátiles se el¡m¡naron bajo una comente de n¡trógeno. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante el uso de HPLC act¡vada por masa para proporc¡onar 5-((4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)sulfon¡l)-3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡lo (5,6 mg, 12,4 jmol, 41 % de rend¡m¡ento). LCMS: m/z = 452,2 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 11 más abajo se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento que se descr¡be anter¡ormente para el Ejemplo 22-1, med¡ante el uso de los precursores s¡ntét¡cos aprop¡ados.
Tabla 11.
A un vial de 1,5 mL se añadió una solución de 0,2 M de hidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (150 j L, 30 |jmol) en dioxano y DIEA pura (10 j L, 57 |jmol) para dar una suspensión marrón. Se añadió una solución de 0,2 M de cloruro de benzofurano-5-sulfonilo (158 jiL, 31,5 jimol) en dioxano. La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas. Se añadió entonces HCl 4 M en dioxano (75,0<ji>L, 0,300 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió ACN (200 j<i>L) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió al vial DIEA pura (50 j<i>L, 0,285 mmol) y una solución de 0,2 M de (terc-butoxicarbonil)prolina (165 j<i>L, 33 jimol) en dioxano, seguido de una solución de 0,2 M de HBTU (165<j>L, 33 jmol) en ACN. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Las capas orgánicas se combinaron y los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió al vial dioxano (200<j>L). El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió entonces HCl 4 M en dioxano (75,0 j L, 0,300 mmol). La reacción se calentó a 50 °C con agitación por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió ACN (200 j L) al vial. El vial se agitó por 15 minutos para resuspender el residuo. Se añadió al vial DIEA pura (50 j L, 0,285 mmol) y una solución de 0,2 M de ácido benzoico (165 j L, 33 jm ol) en dioxano, seguido de una solución de 0,2 M de HBTU (165 j L, 33 |jmol) en ACN. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas adicionales. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaOH 1 N (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Las capas orgánicas se combinaron y los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante el uso de HPLC activada por masa para dar 2 (benzofuran-5-ilsulfonil)-5-(benzoilprolil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (2,0 mg, 6,52 jmol, 22 % de rendimiento). LCMS: m/z =492,3,1 [M+H]+.
Los Ejemplos de la Tabla 12 más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente para el Ejemplo 23-1, mediante el uso de los precursores sintéticos apropiados.
Tabla 12.
Ejemplo 24. Ensayo Bioquímico de Luminiscencia
En algunas modalidades, un compuesto de activación de PKR se refiere a un compuesto que tiene una o más características cuando se prueba de acuerdo con el siguiente Protocolo de Ensayo de Luminiscencia del Ejemplo 24 realizado con PKR de tipo salvaje (wt) y/o una o más de una forma mutante G332S de PKR o una forma mutante R510Q de PKR: (1) un valor de AC<50>de menos de 40 pM (por ejemplo, compuestos con valores de AC<50>de “+”, “++”, o “+++” en la Tabla 13); (2) un valor de % en veces máximo (% en veces MÁX) de más del 75 %; y/o (3) un valor de % en veces a una concentración del compuesto de 1,54 pM (% en veces a 1,54 pM) de al menos 75 %. En algunas modalidades, un compuesto de activación de PKR puede tener: (1) un valor de AC<50>de menos de 0,1 pM (por ejemplo, compuestos con valores de AC<50>de “+++” en la Tabla 13), de 0,1 -1,0 pM (por ejemplo, compuestos con valores de AC<50>de “++” en la Tabla 13), o de 1,01-40 pM (por ejemplo, compuestos con valores de AC<50>de “+” en la Tabla 13); (2) un % en veces MÁX de 75 %-250 %, 250-500 %, o 75 %-500 %; y/o (3) un % en veces a 1,54 pM de 75 %-250 %, 250-500 %, o 75 %-500 %. En algunas modalidades, un compuesto activador de PKR tiene (1) un valor de AC<50>de menos de 1,0 pM; (2) un % en veces MÁX de 75 %-500 %; y/o (3) un % en veces a 1,54 pM de 75 %-500 %.
La fosforilación de Adenosine-5'-difosfato (ADP) por varios mutantes de PKR se determinó mediante el Ensayo Kinase Glo Plus (Promega) en presencia o ausencia de FBP [D-Fructosa-1,6-difosfato; BOC Sciences, CAS: 81028-91-3] de la siguiente manera. A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los reactivos se compraron de Sigma-Aldrich. Todos los reactivos se prepararon en tampón que contiene Tris-HCl 50 mM, KCl 100 mM, MgCh 5 mM, y Triton X100 al 0,01 %, BSA al 0,03 %, y DTT 1 mM. Se añadieron enzimas y PEP [ácido fosfo(enol)pirúvico] a 2x a todos los pocillos de una placa lista para el ensayo que contiene diluciones en serie de compuestos de prueba o vehículo DMSO. Las concentraciones enzimáticas finales para PKR(wt), PKR(R510Q), y PKR(G332S) fueron de 0,8 nM, 0,8 nM, y 10 nM respectivamente. La concentración final de PEP fue de 100 pM. La mezcla enzimática/PEP se incubó con compuestos por 30 minutos a TA antes de iniciar el ensayo con la adición de ADP 2x [Adenosina-5'-difosfato] y KinaseGloPlus. La concentración final de ADP fue de 100 pM. La concentración final de KinaseGloPlus fue de 12,5 %. Para ensayos que contienen FBP, ese reactivo se añade a 30 pM tras el inicio de la reacción. Las reacciones se dejaron progresar por 45 minutos a TA hasta que el lector multietiqueta BMG PHERAstar FS registró la luminiscencia. Todos los compuestos se probaron por triplicado a concentraciones que varían de 42,5 pM a 2,2 nM en DMSO al 0,83 %.
Los valores de luminiscencia se convirtieron en un aumento de % en veces normalizando al promedio del control de DMSO y multiplicando por 100. Máx, mín, pendiente y AC<50>se determinaron mediante el algoritmo de ajuste éstandar de cuatro parámetros de ActivityBase XE Runner. Los compuestos se evaluaron con tres parámetros: AC<50>, % en veces MÁX y % en veces a 1,54 pM (Figura 1). El valor de AC<50>para un compuesto es la concentración (pM) correspondiente a la mitad entre los valores máximo y mínimo del ajuste de la curva logística de cuatro parámetros (es decir, en el que el aumento del % en veces a lo largo del ajuste de la curva logística de cuatro parámetros está a la mitad entre el % en veces MÁX y el % en veces MÍN (punto medio del % en veces)), el % en veces MÁX es el más alto aumento en veces observado a cualquier concentración del compuesto, y % en veces a 1,54 pM es el aumento en veces a una concentración del compuesto de 1,54 pM. El parámetro % en veces a 1,54 pM se seleccionó para capturar elementos tanto de AC<50>como de % en veces MÁX y para proporcionar una clasificación en base tanto en potencia como en efecto. La concentración del compuesto de 1,54 pM se eligió como una que puede diferenciar óptimamente el conjunto de compuestos en base al intervalo de actividades observadas.
Como se establece en la Tabla 13 más abajo, los valores de AC<50>(Columnas A, D, G) se definen de la siguiente manera: < 0,1 pM (+++); > 0,1 pM y < 1,0 pM (++); > 1,0 pM y < 40 pM (+); > 40 pM (0). Los valores de % en veces MÁX (Columnas B, E, H) se definen de la siguiente manera: < 75 % (+); > 75 % y < 250 % (++); > 250 % y < 500 % (+++). Los valores de % en veces a 1,54 pM (Columnas C, F, J) se definen de la siguiente manera: < 75 % (+); > 75 % y < 250 % (++); > 250 % y < 500 % (+++).
Tabla 13.
1A - AC50 LUM KGP FBP AC<50>pM media geom;
B - AC50 LUM KGP FBP % en veces MÁX media;
C - AC50 LUM KGP FBP % en veces a 1,54 pM media
D - AC50 LUM KGP woFBP AC<50>pM media geom;
E - AC50 LUM KGP woFBP % en veces MÁX media;
F - AC50 LUM KGP woFBP % en veces a 1,54 pM media
G - AC50 LUM KGP woFBP AC<50>pM media geom;
H - AC50 LUM KGP woFBP % en veces MÁX media;
J - AC50 LUM KGP woFBP % en veces a 1.54 pM media
Tabla 14. Datos Bioló icos del Com uesto Adicional
1A - AC50 LUM KGP FBP AC<50>pM media geom;
D - AC50 LUM KGP woFBP AC<50>pM media geom.
G - AC50 LUM KGP woFBP AC<50>pM media geom;
El alcance de la invención y por tanto de la protección se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier objeto de la descripción anterior que no esté abarcado por las reivindicaciones no se debe entender como que forma parte de la invención. En particular, la invención no incluye ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si tal objeto se ha incluido en la descripción anterior.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de Fórmula I:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más Ra; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; Z es O, S o NR; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, (CRbRc)ncicloalquilo -C<3>-C<12>, -(CRbRc)ncicloalquenilo C<4>-C<12>, -(CRbRc)nheterociclilo, -(CRbRc)narilo ' C<6>-C<14>, -(CRbRc)nheteroarilo, -OR, -OC(O)R', -OS(O)<2>R', -OS(O)<2>NR<2>, -OC(O)NR<2>, -OC(O)OR, -(CRbRc)nNR<2>, -(CRbRc)nNRC( O)R', -(CRbRc)nNRS(O)2R', -(CRbRc)nNRC(O)NR2, -(CRbRc)nNRC(O)OR, -(CRbRc)nCN, -(CRbRc)nNO2, -(CRbRc)nSR, -(CRbRc)nC(O)R', -(CRbRc)nC(O)OR, -(CRbRc)nC(O)NR2, -(CRbRc)nSO2R', -(CRbRc)nSO2NR2 y -(CRbRc)nSO<2>OR, en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C6, oxo y -OR, en donde -OR no resulta en un O en la posición y con relación a C(=Z), en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, en donde cada heterociclilo es de 3 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S y en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición y con relación a C(=Z), y en donde cada heteroarilo es de 5 a 14 miembros y contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o R1 y R2 se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<12>, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el heterociclilo no contiene un O en la posición y con relación a C(=Z), y en donde cada cicloalquilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, oxo, y -OR, en donde -OR no resulta en un O en la posición y con relación a C(=Z); Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, y -alquilo C<1>-C<6>; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; B es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros, en donde el anillo es saturado, total o parcialmente insaturado, o aromático, y en donde el anillo contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con (Rd)m, y cuando el anillo está saturado o parcialmente insaturado, entonces el anillo no contiene un O en la posición<y>con relación a C(=Z); cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, -NO<2>, -SR, -C(O)R', -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, u -OR; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H o -alquilo C<1>-C<6>, en donde cada alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; o R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, R9 y R10, o sus combinaciones, se combinan con el carbono al que se unen para formar oxo, un cicloalquilo C<3>-C<8>, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -cicloalquilo C<3>-C<12>, -cicloalquenilo C<4>-C<12>, heterociclilo de 3 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, arilo C<6>-C<14>, y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula I-a:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto es de Fórmula I-b:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) B es un anillo monocíclico aromático o un anillo bicíclico, en donde al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático, en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el anillo monocíclico o el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con (Rd)m; y/o (b) R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -alquilo C<1>-C6 y -OR, en donde -OR no resulta en un O en la posición<y>con relación a C(=Z). 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto es de Fórmula I-c:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto es de Fórmula I-d-1:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) A es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más Ra; y/o (b) A es piridilo; y/o (c) A no está sustituido. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es: (i)(ii)(iii)(iv)(v)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:13. Un compuesto de Fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad asociada con la modulación de la piruvato cinasa R. 14. El compuesto para su uso como se reivindicó en la reivindicación 13, en donde: (i) la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en deficiencia de piruvato cinasa (PKD) y anemia hemolítica asociada a PKD; o (ii) el paciente porta una mutación en la piruvato cinasa R en donde la mutación se selecciona del grupo que consiste en G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, I90N y R490W. 15. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una actividad de PKM2 reducida o una glucólisis reducida. 16. El compuesto para su uso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde el compuesto es: (i)(ii)(iii)(iv)(v)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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