JP4845873B2 - 二環式および架橋した窒素複素環 - Google Patents
二環式および架橋した窒素複素環 Download PDFInfo
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Description
本願は、2004年3月3日出願の米国特許仮出願第60/550,246号の恩典を主張するものであり、本文が参照により本明細書に組み入れられる。
適用なし。
適用なし
I. 略号および定義
「アルキル」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、特記のない限り、示された炭素原子の数を有する(即ち、C1-8は、1〜8個の炭素原子を有する)直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等を含む。「アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルおよびより高級な同族体および異性体を含む。「シクロアルキル」という用語は、指示された数の環原子を有し(例えばC3-6シクロアルキル)、かつ、環頂点間で完全に飽和であるかまたは1個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等などの二環式および多環式炭化水素環を指すことも意味する。
本発明は、式I(ならびに下位一般式II、III、IVおよびV)の化合物が、CCR1受容体の強力なアンタゴニストとして作用するという発見に由来する。本発明の基礎をなす他の発見は、本明細書で式A、B、CおよびDとして提供された架橋したおよび二環式ジアミン化合物が、例えば同時係属中の共有の特許出願第11/008,774号;同第10/979,882号;同第10/732,897号;同第10/460,752号;および同第60/453,711号において提供されている化合物のピペラジン成分を置き換えるのに有用であるということであり、それらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。代表的な活性により本明細書で証明されたとり、CCR1受容体は、前記した出願におけるピペラジンを、架橋した、縮合したまたはスピロ環式ジアミンで置き換えることにより課せられる変化について寛容である。したがって、本明細書で提供された化合物は、CCR1媒介疾患の処置用の薬学的組成物、方法において有用であり、かつ、競合的ケモカイン受容体アンタゴニストの同定のためのアッセイ法における対照として有用である。
下付文字nおよびmは、各々独立に、0〜4の整数であり、ならびにnまたはmの少なくとも1つは、0以外であり、ここで、0は、橋または結合の不存在を示す、式A:
;
下付文字o、p、qおよびrは、各々独立に、0〜4の整数であり、かつ(i)oが0である場合は、qは0以外であり;(ii)pが0である場合は、rは0以外であり;(iii)qが0である場合は、rは0以外であり;(iv)pが0である場合は、oは0以外であり;(v)o、p、qおよびrの和は、3〜10であり;ならびに
Zは、CH、CR1およびNからなる群より選択され;かつ
o、p、qおよびrのいずれかが0である場合は、共有結合が示される、式B:
;
下付文字s、t、uおよびvは、独立に、0〜4の整数であり、かつ(i)s、t、uおよびvの1つ以下が0であり;(ii)sとuの和が6以下であり;ならびに(iii)tとvの和が6以下であり;かつs、t、uおよびvのいずれかが0である場合は、共有結合が示される、式C:
;
下付文字wは1〜3の整数である、式D:
からなる群より選択される、架橋したもしくは縮合した二環式またはスピロ環式ジアミン部分であり;
かつ、ここで、式A、B、CおよびDの各々は、1〜4個のR1基で置換されていてもよく、ならびに任意で、さらに、2つの環頂点の間で不飽和(二重結合)の部位を有していることができ;かつ、波線は化合物の残部への結合点を示す。各R1は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaから独立に選択される置換基であり、ここで、X1は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンから選択され、ならびに各RaおよびRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびアリール-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、かつ、ここで、該R1置換基の各々の脂肪族部分は、
から選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Rmは、独立に非置換C1-6アルキルである。任意で、式A、B、CもしくはDの隣接炭素原子における2つのR1置換基は、各々が結合している原子と一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよい。
からなる群より独立に選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここで、X2は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RcおよびRdは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ;ならびに各Reは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、Rc、RdおよびReの各々は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは独立に非置換C1-6アルキルである。任意で、隣接炭素原子における2つのR2置換基は、一緒になって、環メンバーとして0〜3個のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができる。
からなる群より独立に選択される1〜5個のR3置換基で置換されており、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、X3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーによりさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1〜6アルキルである。ある態様では、2つの隣接するR3基は、一緒になって、環メンバーとして0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員環を形成することができる。中でも最も好ましいHAr基は、置換されているピラゾールまたは非置換ピラゾールおよび置換されているトリアゾールまたは非置換トリアゾールである。好ましくは、置換されているピラゾールまたは非置換ピラゾールは、ピラゾール環の窒素原子を介して分子の残部に結合している。
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい連結基を表し、ここで、Y1は、ハロゲン、
からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X4は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RiおよびRjは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rkは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、X4、Ri、RjおよびRkの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Rpは、独立に非置換C1-6アルキルである。ある好ましい態様では、連結基は非置換であるが、他の好ましい態様では、選択された溶媒または選択された組織への分配を増加させることができる置換基が存在している。例えばプロピレン連結部へのヒドロキシ基の付加は、一般に水へのより有利な溶解度を有する化合物を与えると考えられる。好ましくは、L1は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、−CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-および-CH2NHCH2-から選択される。
からなる群より選択される1〜3個のメンバーにより置換されていてもよく、ここで、各Rsは独立に非置換C1-6アルキルである。
(i)1〜5個のR2基で置換されるフェニル;
(ii)1〜4個のR2基で置換されるピリジニル;および
(iii)1〜3個のR2基で置換されるピリミジニル;
(iv)1〜3個のR2基で置換されるピラジニル;および
(v)1〜3個のR2基で置換されるピリダジニル;
ここで、各R2は、ハロゲン、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRdおよび-N3からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、各RcおよびRdは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルから独立に選択され、ならびに各Reは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択され、ここで、Rc、RdおよびReの脂肪族部分は、OH、O(C1-8アルキル)、SH、S(C1-8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8アルキル)およびN(C1-8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーによってさらに置換されていてもよい。さらに好ましくは、Arは、1〜3個のR2基で置換されるフェニルである。ある好ましい態様は、Ar基が、HalはF、ClまたはBrであり、ならびに各Rは、独立にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、式:
により示される態様である。さらに他の好ましい態様は、Halは、F、ClまたはBrであり、ならびに各Rは、独立にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、式:
により示されるAr基を有する。
から独立に選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよく、ここで、RfおよびRgは、各々、H、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され、ならびに各Rhは、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される。さらに他の好ましい態様では、Arは、1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArは、3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1は-CH2-である。このグループにおけるある好ましい態様では、Arは、図1Aおよび1Bの場合のこれらの置換されるフェニル部分から選択される。
(i)1〜5個のR2基で置換されるフェニル;
(ii)1〜4個のR2基で置換されるピリジニル;および
(iii)1〜3個のR2基で置換されるピリミジニル;
(iv)1〜3個のR2基で置換されるピラジニル;および
(v)1〜3個のR2基で置換されるピリダジニル;
ここで、各R2は、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーである。
からなる群より独立に選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよいピラゾリルおよびベンゾピラゾリルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ−C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ−C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、X3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、Roは非置換C1-6アルキルである。このグループの態様内では、好ましい化合物は、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、および好ましくは、環窒素原子を介して分子の残部に結合しており、ならびにL1が-CH2-である、化合物である。他の好ましい態様は、Arが図1A〜図1Gの場合の置換されるフェニル部分から選択される態様である。ある好ましい態様では、R3基の1つが-Yおよび-X3-Yからなる群より選択されるこれらの化合物である。さらに好ましいのは、Yが、置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択されるか、または上記のように置換されているフェニルであるか、あるいはさらに好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRgおよび-X3-NRfS(O)2Rhからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、RfおよびRgは、各々、H、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され、かつ、各Rhは、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される、化合物。
下付文字mおよびnの1つは、橋又は結合が存在しないような0であり、かつ、他方は、1、2または3であり;Arは、1〜5個のR2基で置換されるフェニルであり;L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく;L2は、前記したとおりであり;HArは1〜3個のR3基で置換されるピラゾールでありおよびピラゾール環の窒素原子を介してL1に結合しており;ならびにR1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個または3個の置換基を表す、
式II:
、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドにより表される。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表す。さらに好ましくは、R1は、HまたはC1-8アルキルである。
下付文字nおよびmは、各々1、2または3であり、かつ、ここで、R3a、R3bおよびR3Cは、各々、水素、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは、独立に非置換C1-6アルキルである、
から選択される式、およびその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを有する。好ましくは、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つは、H以外である。残りの基は、それらの最も完全な解釈において式Iに関して前記した意味を有する。好ましくは、Arは、1〜5個のR2置換基で置換されていてもよいフェニルである。なおさらに好ましくは、L1は、-CH2-である。さらに好ましいのは、Arが1〜3個の独立に選択されるR2置換基で置換されているフェニルである化合物である。なおさらに好ましい態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の置換されるフェニルから選択された置換されるフェニルである。さらに好ましいのは、置換されるピラゾール部分が図2A-2Z、2AA-2HHおよび3の場合の適切に配向して置換されるピラゾールから選択される化合物である。関連するサブグループの態様では、下付文字nおよびmは、2であり;L1は、-CH2-であり;ならびにL2は、共有結合である。他の関連するサブグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrであり、L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。
下付文字o、p、qおよびrは、0〜3であり;Arは、1〜5個のR2基で置換されるフェニルであり;L1は-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく;HArは、1〜3個のR3基で置換されるピラゾールであり、およびピラゾール環の窒素原子を介してL1に結合しており;ならびにR1は式Iに関して上記した置換基から選択された0個、1個、2個または3個の置換基を表す、
式III:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが提供される。好ましくは、R1は上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表し、および任意で、隣接炭素原子上の2個のR1基は、各々が結合している原子と一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよい。さらに好ましくは、R1は、HまたはC1-8アルキルである。残りの基は、式Iに関して上記で提供した意味を有する。
R3a、R3bおよびR3Cは、各々、水素、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1〜6アルキルである、
式:
、ならびにその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを有する。好ましくは、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つは、H以外である。R1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個または3個の置換基を表す。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表し、かつ、任意で、隣接炭素原子上の2個のR1基は、各々が結合している原子と一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよい。残りの基は式Iに関して上記で提供された意味を有する。ある態様では、Arは、1〜5個のR2置換基で置換されていてもよいフェニルである。なおさらに好ましくは、L1は、-CH2-である。さらに好ましいのは、Arは、1〜3個の独立に選択されるR2置換基で置換されるフェニルである、これらの化合物である。なおさらに好ましい態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の置換されるフェニルから選択された置換されるフェニルである。さらに好ましいのは、置換されるピラゾール部分が、図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3の場合の適切に配向して置換されるピラゾールから選択される、これらの化合物である。
R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eは、各々、水素、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、X2は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RcおよびRdは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RcおよびRdが、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ;ならびに各Reは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、Rc、RdおよびReの各々は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは、独立に非置換C1-6アルキルであり、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eの少なくとも1つは、H以外であるようにし;R3a、R3bおよびR3Cは、各々、水素、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つは、H以外であるようにする、
式:
、ならびにその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを有する。さらに、基RqおよびRrは、水素、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択され、ここで、RqおよびRrの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rsは独立に非置換C1-6アルキルである。ある態様では、RqおよびRrは、水素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから独立に選択される。他の態様では、RqおよびRrは共に水素である。
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されいることができる。ある態様では、R3aまたはR3cの1つは、Yである。
からなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され、ここで、各Roは、独立に非置換C1-6アルキルである、態様である。追加の態様は、R2dが水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つが、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、その脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルである、態様である。
ArおよびHArは、上記式Iに関して与えられた意味を有し、かつ、好ましくは、上記式IIIbに関して提供された好ましい基から選択される、
式:
を有する化合物が提供される。
下付文字s、t、uおよびvは、0〜4であり(上記式Iで提供された意味の範囲内);L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく;HArは、環窒素原子を介してL1に結合しているピラゾールであり、および1〜3個のR3基で置換されており;ならびにR1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個、または3個の置換基を表す、
式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが提供される。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表す。さらに好ましくは、R1は、HまたはC1-8アルキルである。残りの基は、式Iに関して上記で提供された意味を有する。
R3a、R3bおよびR3cは、各々、水素、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルである、
式:
を有する化合物が提供される。好ましくは、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つは、H以外である。1つの選択されたグループの態様では、L1は、-CH2-であり;ならびにL2は、共有結合である。他の選択されたグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrであり、ならびにL1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。なお更なる好ましい態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の成分から選択される。さらに好ましいのは、ピラゾリル部分(R3a、R3bおよびR3c置換基を有する)は、図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3の場合のピラゾリル部分から選択される。
下付文字wは、1〜2の整数であり;L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく;HArは、環窒素原子を介してL1に結合しているピラゾールであり、および1〜3個のR3基で置換されており;ならびにR1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個または3個の置換基を表す、
式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが提供される。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表す。さらに好ましくは、R1は、HおよびC1-8アルキルから選択される。残りの基は、式Iに関して上記した意味を有する。
R3a、R3bおよびR3cは、各々、水素、ハロゲン、
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成していてもよく、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルである、
式:
を有する化合物が提供される。好ましくは、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つは、H以外である。1つの選択されたグループの態様では、L2は、共有結合である。他の選択されたグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrである。これらの態様では、L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。
から選択される、これらの態様である。
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-N02、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーで、任意で置換されることができ;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRg;であり;R5は環窒素に結合しており、および好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノであり;R5は、水素、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり;R3cは、上記したとおり置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;かつ、R4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーにより任意で置換されることができ;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり;R5は、環窒素に結合しており、および好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され;nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノであり;R5は、水素、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。なおさらに好ましくは、nは0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3aは、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)Rfまたは-SO2Rhであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されていてもよく;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり;R4は、存在する場合、-CH3、-CF3、-CN、-C(O)Rfまたは-SO2Rhである。
式Iの他の好ましいグループにおいて、化合物は、式VIsss〜VIzzz、図5Kから選択された式を有し、これらの式において、置換基は上記式IおよびIIIに関して提供された意味を有する。最初に式、VIsss、VIuuu、VIwwwおよびVIyyyの化合物に目を向けると、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーにより任意で置換されることができ;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり;R3cは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、脂肪族部分は上記したとおり置換されていてもよく;かつ、R4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、かつ、2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。よりさらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3aは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は上記したとおり任意で置換されることができ;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり;R4は、存在する場合、-CH3、CF3または-CNである。
式Iの他の好ましいグループにおいて、化合物は、式VIaaaaおよびVIbbbb、図5Lから選択された式を有し、ここで、R2a、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R4、WおよびL2は、式VIの他の化合物について上記で提供した意味を有する。最初に式VIaaaaの化合物を参照すると、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3であり;a、bおよびcは、o(R4の下付文字として)は、0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)oであることができ;R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;aおよびcがC(R4)o以外である場合、bは、C(R4)oまたはSO2でなければならず;aおよびbが、C(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり;R3cは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されている。
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3であり;a、bおよびcは、o(R4の下付文字として)は、0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)0であることができ;R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、各R1は、存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;aおよびcがC(R4)o以外である場合、bは、C(R4)oまたはSO2でなければならず;aおよびbがC(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3aは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、上記したとおり任意で置換されることができ;かつ、R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたはNO2である。
式Iの他の好ましいグループにおいて、化合物は、式VIccccおよびVIdddd、図5Lから選択された式を有し、ここで、R2a、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R4、WおよびL2は、式VIの他の化合物について上記に提供された意味を有する。最初に式VIccccの化合物を参照すると、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ;R4は、好ましくは、ハロゲン、O、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRf、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成していてもよく;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3であり;a、b、cおよびdは、o(R4の下付文字として)は0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)0であることができ;R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、各R1は、存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;bおよびdがC(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならず;bおよびcがC(R4)o以外である場合、dは、C(R4)oまたはSO2でなければならず;aおよびdがC(R4)o以外である場合、aおよびbの少なくとも1つは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、SRc、-Reまたは-ORcであり;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり;R3cは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されている。
であり;R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり;R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ;R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
であり;R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ;n(R4の下付文字として)は、好ましくは、0〜3であり;a、b、cおよびdは、o(R4の下付文字として)は、0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)0であることができ;R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、これらの化合物において、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され;bおよびdがC(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならず;bおよびcがC(R4)o以外である場合、dは、C(R4)oまたはSO2でなければならず;aおよびdがC(R4)o以外である場合、bおよびcの少なくとも1つは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり;R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり;R3aは、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)Rfまたは-SO2Rhであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されていてもよく;R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2である。
下記の実施例に示されたとおり、本発明の化合物は、一般に、例えば同時係属中の米国特許出願第10/460,752号および同第10/732,897号ならびにPCT/US03/18660に略述された合成ストラテジーに従って、成分アセンブリー方式において当業者により調製することができる。これらの出願において、化合物は、直交性に保護される(orthogonally protected)二環式またはスピロ環式ジアミン成分を使用して製造される。「直交性に保護される」という用語は、2つの独立に除去可能な保護基を有する成分を指す(例えば下記化合物4参照)。第1の保護基を除去することができ、かつ、遊離したアミンは第1の反応体(またはL1-HAr成分)と反応することができ、次いで第2保護基を除去して、第2反応体(またはL2-Ar成分)と反応させることができる。成分アセンブリーの順序は逆にすることができる。
スキーム1A:式A、プロトコールA
式Aの差次的に保護されたジアミン中間体を製造するための1つの一般的な合成シーケンスをスキーム1Aに示す。市販されている物質(Chem. Pharm. Bull., 32, 1984, pl303; Synth. Commun. 19, 1989, p3485)から容易に調製されるエステル1aから出発して、アミドを最初に臭化ベンジルまたは塩化ベンジルでN-アルキル化し、次いで生成物を、オキソ親和性酸求電子試薬(oxophillic electrophile)、例えばテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを使用してO-アルキル化して、塩2aを得る。次いで、塩2aをトリエチルアミンの存在下にニトロメタンと反応させて、縮合生成物3aを得る。次いで、これらの生成物を、最初に、パラジウムなどの触媒を使用して水素と反応させ、対応する還元生成物を塩基性触媒の存在下に、アルコール中で加熱することにより環化して二環式生成物4aを得る。次いで二環式生成物4aを、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して、モノ保護されたジアミン5aを得る。ジアミン5aを、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることにより差次的に保護されたジアミン6aに転化し、次いで触媒、例えば水酸化パラジウムの存在下に水素によりN-ベンジル基を除去する。
10aおよび9aのタイプの差次的に保護されたジアミン中間体への別のアプローチを、スキーム1Bに示す。当業者に周知の標準方法を使用して、対応する二価酸(di-acid)から容易に製造されるジブロモジエステル7aを、最初に、トルエン中で加熱することによりベンジルアミンと反応せる。次いでこれらの生成物をキシレン中で加熱することによりベンジルアミンと反応させて、環状モノアミド8aを生成させる(Tetrahedron. Lett. 43, 2002, p899)。次いで単環式アミド8aを230℃で加熱して二環式イミド9aを形成させる。これらの生成物を水素およびパラジウムを使用して、イミド窒素において選択的に脱ベンジル化し、次いで水素化アルミニウムリチウムにより還元してジアミン10aを得る。
選択的に架橋されたジアミンを調製するために、1つの適用可能な経路をスキーム1Cに示す。当業者に周知された標準方法を使用して、対応する二価酸から容易に調製されるジブロモジエステル11aを、最初にエタノール中でアンモニアと反応させて、ジアミン12aを得る。次いでジアミンを、塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下に、アルコール、例えばエタノール中で加熱して、二環式ピペラジンジオンを形成させる。これらの生成物を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用して還元して、二環式ジアミン13aを得る。このジアミンをジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させて、モノ保護されたジアミン14aを得る。
モノ保護され架橋されたピペラジン誘導体19Aおよび20Aを調製するための別の経路をスキーム1Dに示す。シス-4-ヒドロキシ-L-プロリンのエチルステルをp-トルエンスルホニルクロリドと反応させて16aを得る(J. Med. Chem. 33, 1990, p1344)。この生成物を酢酸テトラエチルアンモニウムと反応させて17aを得、次いでこれを、水素化ホウ素リチウムを使用して還元しビスアルコールとし、次いでp-トルエンスルホニルクロリドと反応させて18aを得る。ベンジルアミンと反応させ、次いで酢酸中のHBrによりN-トシルを除去して、モノ−ベンジル保護されたジアミン19aを得る。この生成物を、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることにより差次的に保護し、次いで水酸化パラジウムの存在下に水素で処理して20aを得る。
式Bのあるジアミンの調製を詳述する実験の節における方法に加えて、他の方法は、下付文字o、p、q、またはrが0に等しいこのクラスのジアミンの調製を可能とする。これらの方法の第1、プロトコールEを、スキーム1Eに示す(Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, p2491)。アミノアセタール21aを最初にクロロギ酸エチル反応させ、次いで臭化アリルでアルキル化し、最後にギ酸で処理してアルデヒド22aを得る。N-ベンジルグリシンの存在下に、トルエン中でこれらのアルデヒドを加熱して、二環式化合物23aを得る。塩酸を使用して、エトキシカルボニル基を加水分解して、モノ-ベンジル保護されたジアミン24aを得る。この生成物を、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートで処理することにより差次的に保護し、続いて水素およびパラジウム触媒を使用してN-脱ベンジル化により25aを得る。
式Bのジアミンを調製するための第2の追加の方法をスキーム1Fに示す(Tetrahedron Lett. 32, 1991, p1565)。容易に調製されたアミノエステル26a、これをアクリル酸エチルで処理して第三級アミン27aを形成する。カリウムtert-ブトキシドにより処理して、環式化合物28aを生成させる。これらの化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アミノジオール29aを得る。これらを塩化スルホニルメタンで処理し、続いてアジ化ナトリウムで処理して、化合物30aを得る。アジド基を、触媒として酸化白金を伴う水素などの条件を使用して還元し、かつ、得られる第一級アミンを無水トリフルオロ酢酸で処理する。これらの物質を、非極性溶媒を使用して、温和な塩基性条件下にさらに加熱して二環式中間体を形成する。水酸化ナトリウムおよびアルコール性溶媒による最後の処理でモノベンジル保護されたジアミン31aを得る。これらの生成物を、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートで処理することにより差次的に保護することができ、次いで水素およびパラジウム触媒を使用してN-脱ベンジル化して、化合物32aを得る。
式Cのあるジアミンを調製する1つの方法をスキーム1Gに示す。容易に調製されたトリエステル33a(J. Org. Chem. 46, 1981, p2757)を、ラネーニッケルにより触媒された水素による還元によってピロリジノン34aに転換する。34aをアルコール性溶媒中でアンモニアで処理し、かつ、生成物を濃縮し、加熱してスピロ環式トリオン35aを得る。この生成物を水素化アルミニウムリチウムを使用してジアミンに還元し、次いでジ-tert-ブチルジカーボネートで処理して、モノ保護されたジアミン36aを得る。
式Cのジアミンを含有する追加の化合物を調製する方法をスキーム1Hに示す。Boc-ピペリジノンをWittig反応を経由して同族体化し、次いで塩基性条件下にニトロメタンで処理して38aを得る(J. Med. Chem. 38, 1995, p3772)。ラネーニッケルにより触媒された水素による還元により、スピロ環式系を形成させる。これを水素化ナトリウムおよび臭化ベンジルで処理して、39aを得る。トリフルオロ酢酸でBoc基を除去し、次いでボランジメチルスルフィドで還元して、モノベンジル保護されたジアミン40aを得る。この生成物をジ-tert-ブチルジカーボネートによる処理により差次的に保護することができ、次いで水素および水酸化パラジウムを使用してベンジル基を水素化分解して、41aを得る。
下付文字s、t、uまたはvの1つが0である、式Cの化合物を製造するのに有用な1つの方法を、スキーム1Iに示す。容易に製造された誘導体42aをリチウムジイソプロピルアミドおよび臭化アリルで処理し、次いでアリル部分を四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで酸化開裂させて、アルデヒド43aを得る(J. Org. Chem. 58, 1993, p860)。ベンジルアミンで還元アルキル化し、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解し、かつ、ジシクロヘキシルカルボジイミドにより促進された環化によりスピロ環式化合物44aを得る。水素およびパラジウムにより選択的にCbzを除去し、次いで還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムにより還元して、モノベンジル保護されたジアミン45aを得る。これらの生成物をジ-tert-ブチルジカーボネートによる処理によって差次的に保護することができ、次いで水素および水酸化パラジウムを使用してベンジル基を水素化分解して、アミン46aを得る。
特に関心の対象となるのは、2つのR1基が一緒になって環式アルキルまたはヘテロアルキル環を形成しているジアミン部分Wのクラスである。このような官能化された二環式ジアミンを調製するために使用される方法の1つの例を、上記スキーム1Jに示す(P. Knowles, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, 1475)。1,3,5-トリベンジルヘキサヒドロトリアジンをテトラエチルエタン-1,1,2,2-テトラカルボキシレートと共に100℃で加熱してジアミド43bを得る。この生成物を最初に100℃にてアンモニアで処理してテトラアミドを形成し、次いで300℃で加熱することによりアンモニアを除去し、かつ、イミド44bを形成する。44bを水素化アルミニウムリチウムで還元して、ビスベンジル保護されたトリアミン45bを得る。
関心対象の追加のクラスのジアミンは、式Bの不飽和変異体である。これらのジアミンを調製するために使用される方法の1つの例をスキーム1Kに示す(P. W. le Quesne, et. al., J. Org. Chem., 1975, V40, 142)。テトラキス(ブロモメチル)エチレンをアルコール溶媒中で加熱しながらアンモニアで処理して、3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-1(5)-エンを形成させる。1当量のジ-tert-ブチルジカーボネートを使用してモノboc保護して、46bを得る。略述した標準化学を使用して化合物46bを式I中に組み込むことができる。
適当に置換されるピラゾール(または他のHAr成分)の調製を用いて出発して、多くの化合物を調製する。スキーム2A〜2Kは、置換されるピラゾールの種々の調製方法を説明する(同時係属中の米国特許出願第10/460,752号および同第10/732,897号ならびにPCT/US03/18660も参照)。これらのスキームの各々において、非妨害置換基は、-R、-Rw、-Rx、-RyおよびRzとして提供される。
スキーム2A
スズキカップリングを経由するアリールピラゾール:
スキーム2B
スティルカップリングを経由するアリールピラゾール:
スキーム2C
ネギシクロスカップリング反応を経由するアリールピラゾール:
スキーム2D
クマダ-タマノ-コリウ(Corriu)クロスカップリング反応を経由するアリールピラゾール:
スキーム2E
バックウォルドケミストリ(Buchwald Chemistry)を経由する置換されたピラゾール:
スキーム2F
1,3-ジケトンとヒドラジンの縮合によるアリールピラゾール:
スキーム2G
1,3-ジケトンとヒドラジンとの縮合によるヘテロアリールピラゾール:
スキーム2H
ソノガシラカップリング、次いで環外三重結合に対するディールス−アルダー反応を経由する置換されたピラゾール:
スキーム2I
ヘックカップリング、次いで環外二重結合に対するディールス−アルダー反応を経由する置換されたピラゾール:
スキーム2J
ウルマンカップリングを経由する置換されたアリールピラゾール:
スキーム2K
クルチウス再編成および還元アミノ化を経由する置換されたアミノピラゾール:
式Iにおける種々の断片をアセンブリーして主張された化学的実体を合成するための多くの経路が当業者には明らかであり、かつ、関連する例は、同時係属中の米国特許出願第10/460,752号および同第10/732,897号ならびにPCT/US03/18660に記載されている。さらに、式A、B、CおよびDの最終分子への適切な種々の合成アプローチは文献に示されている。WO 02/070523は、種々の既知の合成アプローチおよび反応の有用な最近の要約を提供する。
スキーム3D
化合物Sは、種々の標準反応を使用して式Iの化合物に組み込むことができる。標準反応のいくつかをスキーム3Dに示す。
ヒトおよび動物におけるCCR1、CCR2およびCCR3活性を調節するための組成物は、上記した化合物のほかに、典型的には薬学的担体または希釈剤を含有する。
さらに他の局面では、本発明は、CCR1、CCR2および/またはCCR3で媒介される状態または疾患を有する被験者に、治療的有効量の上記式Iの化合物を投与することによりCCR1、CCR2および/またはCCR3で媒介される状態または疾患を処置する方法を提供する。「被験者」は、本明細書では、動物、例えば哺乳動物を含むことが定義され、哺乳動物は、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、それに限定されるわけではない。
下記の実施例は本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するためではない。
本実施例は、式IBの化合物の例として、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノンの調製を説明する。
トルエン(100mL)中のパラホルムアルデヒド(3.37g)、N-ベンジルマレイミド(2.80g)およびN-ベンジルグリシン塩酸塩(3.02g)の混合物を、水を共沸除去しながら16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物1を低融点白色固体(3.60g、75%)として得た。LCMS: Rf: 2.616分、M+H+:321。
クロロギ酸1-クロロエチル(3.24mL)をジクロロメタン(75mL)中の化合物1(5.22g)の溶液に0℃で滴下した。次いで、溶液を3時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残留物をメタノール(75mL)に溶解し、更に3時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、エーテル(200mL)を加えた。濾過して、標記化合物2を白色固体(3.38g、90%)として得た。LCMS: Rf: 0.380分、M+H+:231。
水素化アルミニウムリチウムの溶液(15.0mL、エーテル中の1.0M溶液)を、THF(50mL)およびジクロロメタン(40mL)中の化合物2(1.15g)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で更に1.5時間攪拌し、水(0.5mL)を加え、次いでNaOH水溶液(0.5mL、20%)を加え、次いで水(1.5mL)を加えた。得られた固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3を淡黄色油状物(0.93g、92%)として得た。LCMS: Rf: 0.368分、M+H+:203。
無水Boc(0.28mL)をジクロロメタン(4mL)中の化合物3の溶液に室温で一度に加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物4を淡黄色油状物(130mg、43%)として得た。LCMS: Rf: 0.613分、M+H+:303。
エタノール(10ml)中の化合物4(130mg)、Pd/C(100mg、10%)およびギ酸アンモニウム(160mg)の混合物を2時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物5を淡黄色油状物(76mg、84%)として得た。LCMS: Rf: 0.371分、M+H+:213。
DMF(2mL)中の(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)酢酸(97mg)、トリエチルアミン(0.2mL)および化合物5(76mg)の溶液を0℃で攪拌し、1-プロパンホスホン酸環状無水物(0.55mL、EtOAc中の50%)を滴下した。反応混合物を0℃で更に30分間攪拌し、分取HPLCにより直接精製して、標記化合物6を淡黄色油状物(146mg、93%)として得た。LCMS: Rf: 4.495分、M+H+:459。
化合物6(146mg)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を室温で30分間攪拌し、真空下で濃縮して、標記化合物7を淡黄色油状物(111mg、99%)として得た。LCMS: Rf: 0.612分、M+H+:303。
THF(1mL)中の4-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド(34mg)および化合物7(35mg)の溶液を室温で1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85mg)を一度に加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌し、EtOAc(1mL)を加え、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)を加えた。水相をEtOAc(3×1mL)により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物8を白色固体(36mg、95%)として得た。LCMS: Rf: 3.460分、M+H+:491。
本実施例は、式IBの化合物の他の例として、2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノンの調製を説明する。
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノン(9)
本実施例は、式IBの化合物の他の例として、2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジメチルベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノンの調製を説明する。
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジメチルベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノン(10)
本実施例は、1-{5-[1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)エチル]ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノンの合成を説明する。
本実施例は、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノンの合成を説明する。
本実施例は、2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-8-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンの合成を説明する。
本実施例は、1-[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]dec-8-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成を説明する。
本実施例は、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-エタノンの合成を説明する。
化合物の評価のための物質および方法
A. 細胞
CCR1発現細胞
a. THP-1細胞
THP-1細胞をATCCから入手し、2mM L−グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05% 2-メルカプトエタノールおよび10% FBSを補充したRPMI-1640培地中の懸濁液として培養した。細胞を5% CO2/95%空気、37℃で100%湿度の下に成育させ、かつ、1週間に2回1:5で継体培養し、かつ、1×106個の細胞/mLで回収した。THP-1細胞はCCR1を発現し、CCR1結合アッセイ法および機能アッセイ法において使用することができる。
Miltenyiビーズ単離システム(Miltenyi, Auburn, CA)を使用してヒトバフィーコートから単球を単離した。簡単に言えば、Ficoll勾配分離により末梢血単核細胞を単離した後、細胞をPBSで洗浄し、かつ、標準方法を使用して赤血球を溶解させた。残りの細胞を磁性ビーズにカップリングさせた抗CD14抗体(Miltenyi Biotech,Auburn, CA)で標識した。標識された細胞を、AutoMACS(Miltenyi, Auburn, CA)に通し、ポジティブフラクションを集めた。単球はCCR1を発現し、かつ、CCR1結合アッセイ法および機能アッセイ法において使用することができる。
CCR1リガンド結合の阻害
CCR1発現細胞を遠心分離し、かつ、アッセイ緩衝剤(20mM HEPES pH7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン)中にTHP-1細胞について2.2×105細胞/mLおよび単球について1.1×106の濃度となるように再懸濁した。結合アッセイ法は下記のとおり設定された。最初に、細胞0.09mL(1×105 THP-1細胞/ウェルまたは5×105単球)を、スクリーニング(または化合物IC50の決定のための用量応答の一部)のために各化合物約2〜10μMの終濃度を与える化合物を含有するアッセイプレートに加えた。次いで、約30,000cpm/ウェルを生じる、約50pMの終濃度にアッセイ緩衝剤中に希釈された125I標識されたMIP-1α(Amersham;Piscataway, NJから取得)0.09mLを加え、プレートを密封し、かつ、シェーカープラットホーム上で4℃で約3時間インキュベートした。反応を、真空細胞ハーベスター(Packered Instruments; Meriden, CT)上で0.3%ポリエチレンイミン(PEI)溶液中に予備浸漬されたGF/Bガラスフィルター上に吸引した。シンチレーション流体(50μl;Microscint 20、Packard Instruments)を各ウェルに加え、プレートを密封し、かつ、放射能をTop Countシンチレーションカウンター(Packered Instruments)で測定した。希釈剤のみ(総計数について)または過剰のMIP-1αもしくはMIP-1β(1μg/mL、非特異的結合について)を含有する対照ウェルを使用して、化合物の総阻害の百分率を計算した。GraphPad,Inc.(San Diego, Ca)からのコンピュータープログラムPrismを使用してIC50値を計算した。IC50は、標識されたMIP-1αの受容体への結合を50%減少させるのに必要なこれらの濃度である。
カルシウムの細胞内貯蔵物の放出を検出するために、細胞(THP-1または単球)を細胞培地中のINDO-1AM染料(Molecular Probes; Eugene, OR)3μMと共に室温で45分間インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄した。INDO-1AMを添加後に、細胞をフラックス緩衝液(ハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)および1% FBS)中に再懸濁させた。カルシウム動員は、350nmでの励起ならびに400nmおよび490nmにおける蛍光発光の二重同時記録を伴ってPhoton Technology International分光光度計(Photon Technology International; New Jersey)を使用して測定した。相対的細胞内カルシウムレベルを400nm/490nm発光比として表した。各々フラックス緩衝液2mL中に106個の細胞を含有するキュベット中で絶えず混合しながら37℃で実験を行った。1〜100nMの範囲にわたってケモカインリガンドを使用してもよい。発光比を時間に対してプロットした(典型的には2〜3分)。候補リガンド阻止化合物(10μMまで)を10秒で加え、次いでケモカイン(即ち、MIP-1α;R&D Systems; Mineapolis, MN)を60秒で加え、かつ、対照ケモカイン(即ち、SDF-1α;R&D Systems; Mineapolis, MN)を150秒で加えた。
走化性緩衝液(ハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)および1% FBS)を使用して96ウェル走化性室(Neuroprobe; Gaithersburg, MD)において、5μm細孔ポリカーボネート、ポリビニルピロリドンコーテッドフィルターを使用して、走化性アッセイ法を行った。CCR1ケモカインリガンド(即ち、MIP-1α、ロイコタクチン;R&D Systems; Mineapolis, MN)を使用して、CCR1媒介移動の化合物媒介阻害を評価する。他のケモカイン(即ち、SDF-1α;R&D Systems; Mineapolis, MN)を特異性対照として使用する。下部室にケモカイン29μl(即ち、0.1nM MIP-1α)および変化する量の化合物を添加し;上部室は20μl中に100,000 THP-1または単球細胞を含有していた。室を37℃で1〜2時間インキュベートし、かつ、下部室の細胞の数を、ウェルあたり5つのハイパワーフィールドにおける直接細胞計数によりまたはCyQuantアッセイ法(Molecular probe)、核酸含有率を測定する蛍光染料および顕微鏡観察により定量した。
A. アッセイ法
受容体CCR1がリガンドに結合するのを阻止する小有機分子を評価するために、細胞表面にCCR1を発現する細胞(例えばTHP-1細胞または単離されたヒト単球)への放射性リガンド(即ち、MIP-1αまたはロイコタクチン)結合を検出するアッセイ法を使用した。競合的であろうとなかろうと、結合を阻害した化合物では、阻害されていない対照と比較して、より少ない数の放射能計数が観察される。
CCR1に対する候補化合物のアフィニティーを確認しそのリガンド結合を阻害する能力を確認するために、1×10-10〜1×10-4Mの範囲の化合物濃度にわたって阻害活性の力価を決定した。このアッセイ法において、化合物の量を変えたが、細胞数およびリガンド濃度は一定に保った。
CCR1は、7回膜貫通型Gタンパク質連結型受容体である。いくらかのこのような受容体の連結により誘導されるシグナル伝達カスケードの特徴は、細胞内貯蔵部からのカルシウムイオンのパルス様放出である。候補CCR1阻害性化合物がCCR1シグナル伝達の面も阻止することができたかどうかを決定するために、カルシウム動員アッセイ法を行った。他のケモカインおよび非ケモカイン受容体を超える高められた特異性で、リガンド結合およびシグナル伝達を阻害することができる候補化合物が所望された。
Claims (23)
- Wが、
下付文字o、p、qおよびrが、各々独立に、0〜4の整数であり、かつ(i)oが0である場合は、qが0以外であり;(ii)pが0である場合は、rが0以外であり;(iii)qが0である場合は、rが0以外であり;(iv)pが0である場合は、oが0以外であり;(v)o、p、qおよびrの和が、3〜8であり;ならびに
Zが、CHである、式B:
の架橋したもしくは縮合した二環式ジアミン部分であり:
かつ、ここで、式Bが、1〜4個のR1基で置換されていてもよく、かつ、2つの環頂点を連結する二重結合を有していてもよく、ならびに波線が化合物の残部への結合点を示し;
各R1が、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよび-CO2Ra からなる群より独立に選択される置換基であり、ここで、各Ra が、水素、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
Arが、フェニルであり、それが、ハロゲン、-ORc およびReからなる群より独立に選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc が、水素、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルから独立に選択され;ならびにReが、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
HArが、ピラゾリルであり、それが、ハロゲンおよびRh からなる群より独立に選択される1〜3個のR3置換基で置換されており、各Rhが、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
L1が、-CH 2 -であり;ならびに
L2が、共有結合およびCRqRrからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、RqおよびRrが、水素、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される、式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Arが、1〜3個のR2基で置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
- HArが、ピラゾリルであり、および1〜3個のR3基で置換されており、およびピラゾールの環窒素原子を介してL1に結合している、請求項2記載の化合物。
- L2がCRqRrである、請求項3記載の化合物。
- 下付文字o、p、qおよびrが、各々1であり;ならびにL2が、CRqRrである、請求項6記載の化合物。
- R2aおよびR2eの少なくとも1つが水素である、請求項8記載の化合物。
- R3bがハロゲンである、請求項8記載の化合物。
- R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つが、ハロゲンおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
- R2dが水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つが、ハロゲン、C1-4ハロアルキルおよびC1-4アルキルからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
- R 3a がCF 3 であり、R 3b がClであり、およびR 3c がCH 3 である、請求項8記載の化合物。
- R 2a 、R 2d およびR 2e がそれぞれ水素であり、R 2c がClであり、およびR 2b がOCH 3 である、請求項8記載の化合物。
- R2cが、ハロゲンまたは-Reであり;R2bおよびR2eが、各々水素であり;R2aが、水素、ハロゲンまたは-Reであり;R2dが、水素、-Re および-ORc から選択され;R3bがハロゲンであり;ならびに、R3aおよびR3cが、各々、ハロゲンおよび-Rhから独立に選択され、ここで、Rhが、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
- R2cが、F、ClおよびBrからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
- R2aおよびR2eの少なくとも1つが水素であり、ならびにR2cがハロゲンである、請求項8記載の化合物。
- R3aおよびR3cが各々、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルからなる群より独立に選択され;ならびにR3bがハロゲンである、請求項17記載の化合物。
- R3aおよびR3cの1つが、C1-6アルキルである、請求項17記載の化合物。
- R2dが水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つが、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項19記載の化合物。
- R2cが、F、ClおよびBrからなる群より選択され、ならびにR3a、R3bおよびR3cの各々が水素以外である、請求項8記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤および請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物。
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