JP2023519603A - 核内受容体に対して活性な化合物 - Google Patents

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Abstract

核内受容体に対して活性の化合物、その化合物を含有する医薬組成物、及び療法におけるその化合物の使用が開示される。

Description

本明細書に記載される態様及び実施形態は、核内受容体に対して活性な化合物、その化合物を含む医薬組成物、並びにその化合物を使用して炎症性、代謝性、腫瘍及び自己免疫性の疾患又は障害を治療する方法に関する。
核内受容体は、細胞分化、胚発生、及び器官生理学などの生理機能の制御に関与する転写因子のファミリーである。核内受容体はまた、癌、糖尿病、及び自己免疫障害などの疾患における重要な病理学的制御因子として同定されてきた。
核内受容体の例には、核内レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）が含まれる。ＲＯＲは、以下の４つの主要なドメインを含有する：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン及びリガンド結合ドメイン。リガンド結合ドメインへのリガンドの結合は、下流の作用をもたらすドメインにおける立体構造変化を引き起こすと考えられる。様々なアイソフォームが存在し、これらのアイソフォームは、Ｎ末端Ａ／Ｂドメインのみで異なる（Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）。
ＲＯＲは、３つのメンバー、すなわちＲＯＲアルファ（ＲＯＲα又はＲＯＲａ）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ又はＲＯＲｂ）及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）からなる。
ＲＯＲαは、小脳プルキンエ細胞、肝臓、胸腺、骨格筋、皮膚、肺、脂肪組織及び腎臓などの多くの組織において発現する。ＲＯＲαは、神経細胞発生、骨代謝、及び動脈硬化を制御する（Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）。さらに、ＲＯＲαは、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７細胞におけるインターロイキン（ＩＬ）１７Ａ発現及び制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の機能の制御などの免疫応答に関与する（Ｃａｓｔｒｏ ＰＬＯＳ ２０１７；Ｍａｌｈｏｔｒａ ２０１８）。
ＲＯＲβは、脳の特定の領域（大脳皮質、視床、視床下部及び松果体）並びに網膜に限定された発現の制限パターンを示す（Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）。ＲＯＲβは、癲癇に関連しており、且つＲＯＲａとともに双極性疾患にも関連している（Ｒｕｄｏｌｆ ２０１６；Ｌａｉ ２０１５）。
ＲＯＲγは、広範な発現パターンを示し、且つ３つのメンバーの中で最後に発見された。現在までに、次の２つの異なるタンパク質アイソフォームが記録されている：ＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγ２は、ＲＯＲγｔとしても知られる）。一般に、ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１及び／又はＲＯＲγｔを記述するために使用される。ＲＯＲγ１は、多くの組織で発現し、主に腎臓、肝臓及び骨格筋で発現する。対照的に、ＲＯＲγｔの発現は、免疫系の一部の細胞型、並びに胸腺及び二次リンパ組織などのリンパ器官に限定される（Ｈｉｒｏｓｅ １９９４；Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）。
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化、並びにγδＴ細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔ細胞傷害性（Ｔｃ）１７細胞及び３型自然リンパ球（ＩＬＣ３）細胞によるＩＬ－１７産生の重要な制御因子として同定されている（Ｇａｆｆｅｎ ２０１４）。Ｔｈ１７細胞は、サイトカインＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２を優先的に産生するＴヘルパー細胞のサブセットである（Ｃａｓｔｒｏ ＰＬＯＳ ２０１７）。ＲＯＲγｔを欠くＴ細胞は、Ｔｈ１７極性化培養条件下でさえＴｈ１７細胞に分化できないが、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＲＯＲγｔの過剰発現は、Ｔｈ１７関連サイトカイン及びケモカインの発現を促進するのに十分であった（Ｇａｆｆｅｎ ２０１４，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ；Ｙａｎｇ ２０１４ Ｔｒｅｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ）。ＩＬ－２３は、病因となるＴｈ１７細胞の生成、維持及び活性化において極めて重要なチェックポイントである。ＩＬ－２３シグナルに応答して、ＲＯＲγｔは、転写因子（ＳＴＡＴ３、ＩＲＦ４及びＢＡＴＦ）のネットワークと協同して、Ｔｈ１７細胞の完全な分化プログラムを開始する（Ｇａｆｆｅｎ ２０１４，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ）。
Ｔｈ１７細胞及びＩＬ－１７免疫応答は、多くのヒト炎症性及び自己免疫性障害の病理と関連することが示されている。ＩＬ－２３－ＩＬ－１７系を標的化する治療戦略は、多くの自己免疫疾患において開発されており、それらのいくつかは、一部の疾患に臨床的有効性をもたらすことが既に実証されている（Ｐａｔｅｌ ２０１５；Ｋｒｕｅｇｅｒ ２０１８ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ）。
したがって、ＲＯＲα、ＲＯＲβ及びＲＯＲγが多くの疾患の発症に関与するというエビデンスがある。
炎症性、代謝性及び自己免疫性の疾患の治療に使用するためにＲＯＲα及び／又はＲＯＲγの活性を調節する化合物を提供することが望ましいであろう。
国際公開第２０１６／０２０２８８号パンフレット及び国際公開第２０１６／０２０２９５号パンフレットは、活性又はＲＯＲガンマ受容体の活性を調節する化合物を記載している。しかしながら、改善された物理化学的特性を有する強力なＲＯＲガンマ調節剤が依然として必要とされている。
国際公開第２０１６／０２０２８８号 国際公開第２０１６／０２０２９５号
一態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023519603000001
 、その立体異性体、又は化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、－Ｎ－又は－ＣＲ８－であり；
Ｘは、－ＣＲ９－又は－Ｎ－であり；
Ｒ０ａ及びＲ０ｂは、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルケニルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４がそれらが結合している原子と共に、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロ脂環式環系を形成し；
Ｒ４は、水素若しくはＣ１～４アルキルである（但し、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と共に４～６員ヘテロ脂環式環系を形成していない）か；又はＲ４及びＲ５がそれらが結合している炭素原子と共にＣ３～４シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、存在しないか、水素又はＣ１～４アルキルであり（但し、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３～４シクロアルキルを形成していない）；
Ｒ６は、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、５～６員ヘテロアリールはＣ１～４アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群から選択され；且つ
Ｒ７が水素で、存在する各Ｒ８が水素である場合は常に、Ｒ６は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、５～６員ヘテロアリールはＣ１～４アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）
が、本明細書において提供される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体、又は式（Ｉ）の化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
一態様では、喘息、挫瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びぶどう膜炎、スプルー及び食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、嚢胞性線維症、肺移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、魚鱗癬、水疱症、化膿性汗腺炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、エリテマトーデス、橋本病、膵臓炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼性疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満、肥満に誘導されるインスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、及び癌からなる群から選択される疾患若しくは障害又はその症状の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体、又は式（Ｉ）の化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物が、本明細書において提供される。
さらに、様々な実施形態の有利な特徴は、従属請求項及び下に詳述される説明において明確にされる。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書において用語の定義が複数ある場合は、別段の記載がない限り、本節の定義が優先される。
本明細書で使用する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０など（これらに限定されない）の任意の「Ｒ」基は、指定の原子に結合され得る置換基を表す。Ｒ基の例としては、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリシクリルが挙げられるが、これらに限定されない。２つの「Ｒ」基が、同じ原子又は隣接している原子に共有結合される場合、それらは、本明細書に定義されるとおりに「一緒になって」又は「組み合わされて」、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリル基を形成する。例えば、限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが、「一緒になって」又は「組み合わされて」いると示される場合、それらは、それらの末端原子で互いに共有結合されて、以下の窒素を含む環を形成していることを意味する。
Figure 2023519603000002
当業者に容易に認識されるとおり、本明細書で開示される任意の所与の基は、その基に結合される水素であるＲ基によって提供されるものよりさらに水素を含み得る。
基が「非置換又は置換」であると記載される場合は常に、置換される場合、置換基（１、２、３又は４などの１以上存在し得る）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から独立して選択される。基における置換基が「置換されている」とみなされる場合、置換基自体は、指定の置換基の１つ以上で置換される。参照される置換基が置換される場合、それは、参照される置換基上の１つ以上の水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から個別に且つ独立して選択される基で置換され得ることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られており、参考文献Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９において見出され得る。この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる
本明細書で使用する場合、「Ｃｍ～Ｃｎ（Ｃｍ ｔｏ Ｃｎ）」、「Ｃｍ～Ｃｎ」又は「Ｃｍ～ｎ」（「ｍ」及び「ｎ」は整数である）は、該当する基における炭素原子の数を指す。すなわち、基は、「ｍ」個から「ｎ」個までの炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基は、１～６個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２－及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。基に関して「ｍ」及び「ｎ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されることになる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）直鎖状又は分岐状炭化水素鎖基を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書で現れる場合は常に、「１～２０」などの数値の範囲は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなり得るが、本定義はまた、数値範囲が指定されない用語「アルキル」の存在を包含する）。アルキル基はまた、「Ｃ１～６」などの１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり得る。アルキル基はまた、１～４個の炭素原子を有する低級のアルキルである可能性もある。化合物のアルキル基は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～４アルキル」又は同様の名称として指定され得る。単に例示の目的による、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は「Ｃ１～４アルキル」は、アルキル鎖において１～４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔ－ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。置換される場合、置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から個別に且つ独立して選択される１つ以上の基である。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖において１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。２つ以上の二重結合が存在する場合、二重結合は、共役であっても共役でなくてもよい。アルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書で現れる場合は常に、「２～２０」などの数値の範囲は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「２～２０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなり得るが、本定義はまた、数値範囲が指定されない用語「アルケニル」の存在を包含する）。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から個別に且つ独立して選択される１つ以上の基である。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖において１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書で現れる場合は常に、「２～２０」などの数値の範囲は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「２～２０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなり得るが、本定義はまた、数値範囲が指定されない用語「アルキニル」の存在を包含する）。アルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、アルケニル基置換に関して上に開示した同じ基から選択され得る。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ」は、基に結合される場合があり、且つ１つ以上の炭素原子を指し、結合した基における関連する水素原子は、独立して、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられている。
本明細書で使用する場合、単独又は別の用語との組み合わせにおける「ヘテロアルキル」は、指定された数の炭素原子からなる直鎖状又は分岐状アルキル基であって、１、２、３又は４個の炭素原子などの１個以上の炭素原子と、関連する水素原子が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。置き換えられている炭素原子は、アルキル基の中間にあっても末端にあってもよい。ヘテロアルキルの例としては、Ｃ１～６ヘテロアルキルが挙げられ、ここで、炭素原子の１つ以上は、窒素、酸素及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、例は、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－アルキレン－Ｏ－アルキルなどである。ヘテロアルキルは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリール」は、完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（全て炭素）環又は２つ以上の縮合環（２つの隣接炭素原子を共有する環）を指す。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、アリール基は、Ｃ１～１０アリールであり、これは、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよい。置換される場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１つ以上の基である置換基によって置き換えられる。置換される場合、アリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及びヘテロシクリルを形成し得る。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指し、環系における原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素及び硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールとして、Ｃ６～１０ヘテロアリール（ここで、１～４個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子によって置き換えられている）が挙げられるが、これに限定されない。単環式「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。多環式「ヘテロアリール」の例としては、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラノン（例えば、クマリン、クロモン及びイソクマリン）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。置換される場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１つ以上の基である置換基によって置き換えられる。置換される場合、ヘテロアリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及びヘテロシクリルを形成し得る。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるアリール基である。アラルキルのアルキレン及びアリール基は、置換されていてもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンを介して置換基として連結されるヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい。例としては、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらの置換及びベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「アルキレン」は、末端の炭素原子を介して分子断片を連結する結合を形成する直鎖の連結基である。アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有し得る。アルキレンはまた、「Ｃ１～６」などの１～１０個の炭素原子を有するアルキレンであり得る。アルキレンはまた、１～４個の炭素原子を有する低級アルキレンである可能性もある。アルキレンは、「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１～４アルキレン」又は同様の名称として指定され得る。非限定的な例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及びブチレン（－（ＣＨ２）４－）基が挙げられる。メチレンの場合において、２つの連結された断片は、同じ炭素原子に連結される。低級アルキレンは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、単独又は別の用語との組み合わせにおける「ヘテロアルキレン」は、指定された数の炭素原子からなるアルキレン基であって、１、２、３又は４個の炭素原子などの１個以上の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄及び窒素から選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられているアルキレン基を指す。ヘテロアルキレンの例としては、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキリデン」は、＝ＣＲ’Ｒ’’などの二価の基を指し、これは、別の基の１つの炭素に結合して、二重結合を形成する。アルキリデン基としては、メチリデン（＝ＣＨ２）及びエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’又はＲ’’がアリール基であるアルキリデン基を指す。アルキリデン基は、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、基－ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、シクロプロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、アモキシ、ｔｅｒｔ－アモキシなどを指す。アルコキシは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」は、式－ＳＲ（ここで、Ｒは上のとおりに定義されるアルキルである）、例えば、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、イソ－ブチルメルカプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプトなどを指す。アルキルチオは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、ＲＯ－及びＲＳ－（ここで、Ｒは上に定義されるとおりのアリールである）、例えば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオなどを指す。アリールオキシ及びアリールチオはいずれも、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルケニルオキシ」は、式－ＯＲ（ここで、Ｒは上に定義されるとおりのアルケニルである）、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ－ブテニルオキシ、イソ－ブテニルオキシ、ｓｅｃ－ペンテニルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンテニルオキシなどを指す。アルケニルオキシは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成される場合、環は、縮合、架橋又はスピロ結合の様式で結合され得る。シクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ６などのＣ３～Ｃ１０の範囲であり得る。シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。置換される場合、置換基は、別段の指示がない限り、アルキルであるか、又はアルキル基の置換に関して上に示されるものから選択され得る。置換される場合、シクロアルキル基上の置換基は、シクロアルキル基に縮合した芳香環、例えば、アリール及びヘテロアリールを形成し得る。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」は、環中に１つ以上の二重結合を含有するが、２つ以上ある場合、それらは環中に完全に非局在化したπ電子系を形成できない（そうでない場合は、基は、本明細書で定義されるとおり「アリール」であろう）シクロアルキル基を指す２つ以上の環で構成される場合、環は、縮合、架橋又はスピロ結合の様式で結合され得る。シクロアルケニル基は、Ｃ３～Ｃ８又はＣ５～Ｃ１０などのＣ３～Ｃ１０の範囲であり得る。例えば、Ｃ３～８シクロアルケニルとしては、Ｃ４～８シクロアルケニル、Ｃ５～８シクロアルケニル又はＣ６～８シクロアルケニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換されていなくて置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、別段の指示がない限り、アルキルであるか、又はアルキル基の置換に関して上に開示される基から選択され得る。置換される場合、シクロアルケニル基上の置換基は、シクロアルケニル基に縮合された芳香環、例えば、アリール及びヘテロアリールを形成し得る。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」は、環中に１つ以上の三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。２つ以上の環で構成される場合、環は、縮合、架橋又はスピロ結合の様式で結合され得る。シクロアルキニル基は、Ｃ８～Ｃ１２の範囲であり得る。シクロアルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、別段の指示がない限り、アルキルであるか、又はアルキル基の置換に関して上に開示される基から選択され得る。置換される場合、シクロアルキニル基上の置換基は、シクロアルキニル基に縮合した芳香環、例えば、アリール及びヘテロアリールを形成し得る。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子からなる３～１８員環を指す。ヘテロ脂環式基又はヘテロアリシクリル基は、Ｃ２～Ｃ１０の範囲であり得、いくつかの実施形態では、それは、Ｃ２～Ｃ９の範囲であり得、他の実施形態では、それは、Ｃ２～Ｃ８の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロアリシクリル」は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、これは、縮合、架橋又はスピロ結合の様式で結合され得、且つ「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロアリシクリル」における窒素、炭素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素は四級化されていてもよく、且つ環はまた、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成しないという条件で１つ以上の二重結合を含有してもよく、例は、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、インドリン、及び１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、及びベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンである。ヘテロアリシクリル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体からなる群から独立して選択される１つ以上の基であり得る。そのような「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロアリシクリル」の例としては、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ－オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、２－オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。置換される場合、ヘテロアリシクリル基上の置換基は、ヘテロアリシクリル基に縮合した芳香環、例えば、アリール及びヘテロアリールを形成し得る。
「（シクロアルキル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるシクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキルは、置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「（シクロアルケニル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレン及びシクロアルケニルは、置換されていてもよい。いくつかの例では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「（シクロアルキニル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキニルは、置換されていてもよい。いくつかの例では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）又はＩ（ヨード）を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンにより置き換えられているアルキル基を指す。このような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル、１－クロロ－２－フルオロメチル及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、且ついくつかの実施形態は、Ｃ１～６ハロアルキルなどの１～１０個の炭素原子を有するハロアルキルに関する。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がヒドロキシルにより置き換えられているハロアルキル基を指す。このようなヒドロキシハロアルキル基としては１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル及び１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシハロアルキルは、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル又はＣ１～４ヒドロキシハロアルキルなど、１～１０個の炭素原子を有することができる。
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ－基を指す。このような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び１－クロロ－２－フルオロメトキシ、２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ以上がヒドロキシル基により置き換えられているアルキルを指す。そのような基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、且ついくつかの実施形態は、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル又はＣ１～４ヒドロキシアルキルなどの１～１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのヒドロキシアルキルに関する。
「Ｏ－カルボキシ」基は、Ｒが、本明細書に定義されるとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル又は（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す。Ｏ－カルボキシは、置換されていてもよい。
「Ｃ－カルボキシ」基は、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。Ｃ－カルボキシは、置換されていてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指す。
破線の結合
Figure 2023519603000003
 は、結合を形成する原子間の任意選択の不飽和を表す。この結合は、不飽和（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ）又は飽和（例えば、Ｃ－Ｃ、Ｃ－Ｎ、Ｃ－Ｏ）であり得る。破線の結合が環系において存在する、芳香環系の部分を形成し得る。
本明細書で使用する場合、ボールドの直線状（くさび形でない）の結合又はハッシュ化結合
Figure 2023519603000004
 は、その位置で可能な全ての立体異性体を含む相対立体化学を指す。
本明細書で使用する場合、特に示さない限り、くさび形の結合（ボールド、ハッシュ化、又は他のもの）
Figure 2023519603000005
 は、その位置で示される特定の立体異性体を指す絶対立体化学を指す。
「ニトロ」基は、「－ＮＯ２」基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
「シアナト」基は、「－ＯＣＮ」基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＳＣＮ」基を指す。
「カルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）－」基を指す。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）－」基を指す。
「オキソ」基は、「＝Ｏ」基を指す。
「ヒドロキシ」基又は「ヒドロキシル」基は、「－ＯＨ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「スルフィニル」基は、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていてもよい。
「スルホニル」基は、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「－ＳＯ２Ｒ－」基を指す。スルホニルは置換されてもよい。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、ＲＡ及びＲＢが互いに独立して、Ｏ－カルボキシのために定義されるとおりのＲ基に関して定義されたものと同じであるか、又は組み合わされて置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアリシクリル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る「－ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていてもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、Ｒ及びＲＡが互いに独立して、Ｏ－カルボキシのために定義されるとおりのＲ基に関して定義されたものと同じであり得る「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」を指す。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていてもよい。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、ハロゲンとしてのＸを有する「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）－」基を指し、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。トリハロメタンスルホンアミドは、置換されていてもよい。
「Ｃ－アミド」基は、ＲＡ及びＲＢが互いに独立して、Ｏ－カルボキシのために定義されるとおりのＲ基に関して定義されたものと同じであるか、又は組み合わされて置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～８シクロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアリシクリル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｃ－アミドは、置換されていてもよい。
「Ｎ－アミド」基は、Ｒ及びＲＡが互いに独立して、Ｏ－カルボキシのために定義されるとおりのＲ基に関して定義されたものと同じであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ－」基を指す。Ｎ－アミドは、置換されていてもよい。
「エステル」は、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルは、置換されていてもよい。
低級アルコキシアルキルは、低級アルキレン基を介して連結されるアルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルは、置換されていてもよい。
「アミン」又は「アミノ」は、「ＲＮＨＲＮＨ２」（一級アミン）、「Ｒ２ＮＨ」（二級アミン）、「ＲＲ３Ｎ」（三級アミン）を指す。アミノ基は、置換されていてもよい。
低級アミノアルキルは、低級アルケン基を介して連結されたアミノ基を指す。低級アミノアルキルは、置換されていてもよい。
本明細書の化合物における非置換又は一置換アミン基は、当業者によく知られる技術を使用して、アミドに変換されてもよく、ヒドロキシル基は、エステルに変換されてもよく、またカルボキシル基は、アミド又はエステルに変換されてもよい（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照）。
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物に関する略称は、別段の指示がない限り、それらの一般的な使用、認められた略称、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会（ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２－９４４（１９７２）を参照）。
略称の一覧表
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高圧液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ・ＨＣｌ ３－（（エチルイミノ）メチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミニウムクロリド
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＣｌ 塩酸、塩化水素
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＴｓＣｌ ４－トルエンスルホニルクロリド
ＮＡＳ 求核性芳香族置換
ｎＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ｉＰｒ イソプロピル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
フラッシュＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｏｎ 一晩
ｒｔ 室温
ａｑ 水性
ＮＤ 未決定
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
Ｈｅｘ ヘキサン
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＰＥ 石油エーテル
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＴＯＦ 飛行時間
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｐｇ 保護基
ｌｇ 脱離基
ａｔｍ 雰囲気
”エナンチオマー的に富化されている（特定の化学構造において、”はエナンチオマー的に富化されていることを示す）
本明細書で開示される１つ以上のキラル中心を有する任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はそれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか又は立体異性混合物であり得る。さらに、本明細書で提供される化合物は、スカレミック混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は独立して、Ｅ若しくはＺ又はこれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「ｒａｃ」は、当業者に理解されているとおり、「ラセミの」、「ラセミ体」などを指す。例えば、ラセミ体は、同じ量のキラル分子のエナンチオマーの混合物を含む。通常、ラセミ体は、光学活性を示さない。
本明細書で使用する場合、用語「ｒｅｌ」は、当業者に理解されているとおり、同じ化合物内の任意の他の不斉中心に対して相対的であって絶対的ではない不斉中心の配置を指す。
本明細書で使用する場合、「互変異性体」及び「互変異性の」は、プロトンの位置が異なる本明細書で開示される化合物の交代性の形態を指す。非限定的な例としては、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの環－ＮＨ－部分及び環＝Ｎ－部分の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。
同位体が、本明細書に記載される化合物において存在し得ることが理解される。化合物構造において表されるとおりの各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、本明細書に記載される化合物において、水素原子は、水素の任意の同位体、例えば、以下に限定されないが、水素－１（プロチウム）及び水素－２（ジュウテリウム）であり得る。したがって、本明細書において、化合物に対する言及は、文脈から明らかに別段の指示がない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書で使用する場合、元素に対する言及は、説明によるか化学構造によるかにかかわらず、特に記載がない限り、その元素の全ての同位体を包含する。一例として、本明細書で使用されるとおりの化学構造における用語「水素」又は「Ｈ」は、特定の同位体の使用によって別段の指示がない限り、例えば、１Ｈだけでなくジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）及びこれらの混合物も包含することが理解される。同位体が包含される元素の他の特定の非限定的な例としては、炭素、リン、ヨウ素及びフッ素が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物の生物活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。薬学的な塩は、本明細書で開示される化合物と酸又は塩基との反応によって得ることができる。塩基で形成された塩としては、アンモニウム塩（ＮＨ４ ＋）；ナトリウム又はカリウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ金属塩；カルシウム又はマグネシウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ土類塩；ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどであるがこれらに限定されない有機塩基の塩；並びにアルギニン及びリジンなどであるがこれらに限定されないアミノ酸のアミノ基による塩が挙げられるが、これらに限定されない。有用な酸に基づく塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、オクタン酸塩、プロパン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩及びトシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、受容体の活性を「調節する」ことは、それを活性化する、すなわち、それが見出される特定の環境において測定される基底レベルを超えてその細胞機能を増大させるか、又はそれを不活性化する、すなわち、それが見出される細胞環境において測定される基底レベル未満にその細胞機能を低減し且つ／若しくは天然の結合パートナーの存在下でさえその細胞機能を全く果たせないようにすることを意味する。天然の結合パートナーは、受容体のアゴニストである内在性の分子である。
「アゴニスト」は、受容体の基底の活性（すなわち、受容体により媒介されるシグナル伝達）を増大させる化合物として定義される。
本明細書で使用する場合、「部分的アゴニスト」は、受容体に対し親和性を有する化合物を指すが、アゴニストとは異なり、受容体に結合したとき、大多数の受容体がその化合物によって占有されている場合でさえ、通常、受容体と関連する薬理学的反応をわずかに誘発するだけである。
「インバースアゴニスト」は、技術的にはアンタゴニストでなく、むしろ負の内在的な活性を有するアゴニストであるように、受容体の基底の活性を低減又は抑制する化合物と定義される。
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」は、あたかも受容体が占有されていないかのように、受容体に結合していかなる反応も引き起こさない複合体を形成する化合物を指す。アンタゴニストは、受容体に対するアゴニストの作用を減弱化する。アンタゴニストは、可逆的又は不可逆的に結合し、受容体の活性を、永久的に、或いは少なくともアンタゴニストが代謝されるか若しくは解離するか、又は物理的若しくは生物学的プロセスによって除去されるまで、効率的に消去することができる。
本明細書で使用する場合、「対象」は、治療、観察又は実験の客体である動物を指す。「動物」としては、鳥類、魚類、甲殻類、爬虫類及び特に、哺乳類などの冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、霊長類（サル、チンパンジー及び類人猿など）、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「患者」は、特定の疾患若しくは障害を治癒させるか若しくはその影響を少なくとも改善しようとするために、又は疾患若しくは障害が最初の場所で発生するのを防ごうとするために、Ｍ．Ｄ．又はＤ．Ｖ．Ｍなどの医療従事者によって治療されている対象を指す。
本明細書で使用する場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の取込みを促進する化合物を指す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取込みを促進する、一般的に利用されている担体である。
本明細書で使用する場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要又は望ましいものであり得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、質量が製造又は投与に小さすぎる強力な薬物の原体を増加させるために使用され得る。それはまた、注射、経口摂取又は吸入によって投与されるべき薬物を溶解するための液体であり得る。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定されないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用する場合、「賦形剤」は、医薬組成物に添加されて、組成物に、限定されないが、原体、一貫性、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などをもたらす不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
「受容体」は、それがリガンドによって阻害されるか又は刺激されたときに、細胞の生理機能に影響し得る細胞の内部又は表面に存在する任意の分子を含むことが意図される。通常、受容体は、リガンド結合特性を有する細胞外ドメイン、細胞膜中に受容体を固定する膜貫通ドメイン、及びリガンド結合に応答して細胞シグナルを生成する（「シグナル伝達」）細胞質内ドメインを含む。受容体はまた、結合に応答してシグナルを生成する任意の細胞内分子を含む。受容体はまた、受容体の特徴的な構造を有するが、同定可能なリガンドを有しない任意の分子を含む。加えて、受容体は、切断され、改変され、変異した受容体、又は受容体の部分的若しくは全ての配列を含む任意の分子を含む。
「リガンド」は、受容体と相互作用する任意の物質を含むことが意図される。
「選択的」又は「選択性」は、特定の受容体型、サブタイプ、クラス又はサブクラスから所望の応答を生成する一方で、他の受容体型から生成する応答が少ないか又はほとんど生成しない化合物の能力と定義される。化合物の１つ以上の特定のサブタイプの「選択的」又は「選択性」は、そのサブタイプの活性を増大させる一方で、他のサブタイプの活性の増大が少ないか、ほとんど増大させないか又は全く増大させない化合物の能力を意味する。
本明細書で使用する場合、薬理学的に活性な化合物の「同時投与」は、インビトロであるかインビボであるかにかかわらず、２種以上の別々の化学的実体の送達を指す。同時投与は、別々の薬剤の同時の送達、薬剤の混合物の同時の送達、及び１つの薬剤の送達の後の第２の薬剤又は追加の薬剤の送達を意味する。同時投与される薬剤は、通常、互いに関連して働くことが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、研究者、獣医、医学博士又はその他の臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答（治療されている疾患の症状の軽減又は緩和を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「予防する／予防すること」は、予防を達成するために本明細書で開示される実施形態による化合物又は医薬組成物の使用の後、病態及び／又は疾患が再び発生する可能性が決してないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、前記病態を予防するためのそのような使用の後、病態が少なくともある程度発生する可能性がないことを意味すると解釈されるべきでもない。むしろ、「予防する／予防すること」は、そのような使用にもかかわらず発生した場合に、予防されるべき病態が、そのような使用がない場合よりも重症度が低くなることを意味することが意図される。
化合物
一実施形態では、本開示、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023519603000006
 、その立体異性体、又は化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、－Ｎ－又は－ＣＲ８－であり；
Ｘは、－ＣＲ９－又は－Ｎ－であり；
Ｒ０ａ及びＲ０ｂは、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルケニルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４がそれらが結合している原子と共に、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロ脂環式環系を形成し；
Ｒ４は、水素若しくはＣ１～４アルキルである（但し、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と共に４～６員ヘテロ脂環式環系を形成していない）か；又はＲ４及びＲ５がそれらが結合している炭素原子と共にＣ３～４シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、存在しないか、水素又はＣ１～４アルキルであり（但し、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３～４シクロアルキルを形成していない）；
Ｒ６は、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ及び５～６員ヘテロアリ～ルからなる群から選択され（ここで、５～６員ヘテロアリールはＣ１～４アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；且つ
Ｒ７が水素で、存在する各Ｒ８が水素である場合は常に、Ｒ６は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、５～６員ヘテロアリールはＣ１～４アルキルで置換されていてもよい）；且つ
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）
に関する。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒは水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、ＲはＣ１～６アルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、ＲはＣ１～４ヒドロキシアルキルである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａは、水素、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ及び－ＣＨＦ２からなる群から選択され；且つＲ０ｂは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａは、水素、メチル、－ＣＨ２ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａは、水素、メチル及び－ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａは水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａはメチルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａは－ＣＨ２ＯＨである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ｂは水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａは、水素、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、且つＲ０ｂは水素である。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２の少なくとも１つは、水素ではない。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシル、ハロゲン又はＣ１～４ハロアルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシル又はハロゲンである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはヒドロキシルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはハロゲンである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはフルオロである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣ１～４アルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣ１～４ハロアルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは－ＣＦ３である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはフルオロである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはメチルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシル、フルオロ及び－ＣＦ３からなる群から選択され、且つＲ１ｂは、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１～２アルキルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、フルオロ及びヒドロキシルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル又はフルオロである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ２はシアノである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチル又はシクロプロピルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３はイソプロピルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又はＣ１～４アルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～４アルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ５は、存在しないか、水素又はＣ１～４アルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ５は存在しない。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１～４アルキルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又はメチルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、４～６員ヘテロ脂環式環を形成する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４を含むヘテロ脂環式環系は、４員ヘテロアリシクリル、５員ヘテロアリシクリル及び６員ヘテロアリシクリルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、４員ヘテロアリシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、５員ヘテロアリシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、６員ヘテロアリシクリルを形成する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、ヘテロ脂環式環系は非置換である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、ヘテロ脂環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、ヘテロ脂環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、二重結合を含む４～６員ヘテロ脂環式環系を形成し、且つＲ５は存在しない。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４を含むヘテロ脂環式環系は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、ここで、ヘテロ脂環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、且つヘテロ脂環式環系が２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである場合は常に、Ｒ５は存在しない。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４を含むヘテロ脂環式環系は、ハロゲン及びメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいモルホリニルであり、且つＲ５は水素である（但し、ヘテロ脂環式環系は２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルではない）。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４を含むヘテロ脂環式環系は、非置換モルホリニルである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、及びＣ１～４アルキルで置換されていてもよい５員ヘテロアリールからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＣＨ３Ｆ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、及び１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＦ３、又は１つのメチル基で置換されていてもよいピラゾールである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＦ３である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換ピラゾールである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つのメチルで置換されたピラゾールである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、フルオロ、－ＣＦ３及びヒドロキシルからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素又はフルオロである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又はＹ１は－Ｎ－であり、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又はＹ２は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又はＹ３は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ２は－ＣＨ－であるか；又はＹ３は－ＣＨ－であり、Ｙ１及びＹ２は－Ｎ－である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ１は－Ｎ－であり、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ３は－ＣＨ－である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ３は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ２は－ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ３は－ＣＨ－であり、Ｙ１及びＹ２は－Ｎ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２及びＹ３は－ＣＲ８－（式中、各Ｒ８は、独立して、水素、メチル、フルオロ、ヒドロキシル及び－ＣＦ３からなる群から選択される）である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、各Ｒ８は水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、各Ｒ８はメチルである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、各Ｒ８は－ＣＦ３である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ３は－ＣＨ－であるか、又はＹ３は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ２は－ＣＨ－である。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｘは－ＣＲ９－であり、Ｒ９は水素、シアノ又はフルオロである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ９はフルオロである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ９はシアノである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｘは－ＣＨ－である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｘは－Ｎ－である。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）：
Figure 2023519603000007
Figure 2023519603000008
 （式中、Ｒ１ａはフルオロ又はヒドロキシルであり、Ｒ１ｂは水素又はフルオロであり、Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、Ｒ６は－ＣＦ３であり、Ｒ９は水素又はフルオロであり、Ｙ２及びＹ３は独立して－Ｎ－、－ＣＨ－又は－ＣＦ－である）の構造を有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023519603000009
 の構造を有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023519603000010
 の構造を有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2023519603000011
 の構造を有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2023519603000012
 の構造を有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ２及びＹ３は、独立して、－ＣＨ－又は－ＣＦ－である。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｙ２は－ＣＨ－であり、Ｙ３は－Ｎ－である。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、Ｒ０ａ及びＲ０ｂは、独立して、水素、メチル及び－ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素、フルオロ及びヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒは、水素であり；
Ｘは、－ＣＲ９－又は－Ｎ－であり（ここで、Ｒ９は、水素、シアノ及びフルオロからなる群から選択される）；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され、且つ
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、非置換モルホリニルを形成し、且つＲ５はＨであり；
Ｒ６は、水素、－ＣＦ３及びピラゾールからなる群から選択され（ここで、ピラゾールはメチルによって置換されていてもよい）；
Ｒ７は、水素であり；且つ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－ＣＦ－であり、Ｙ３は－ＣＨ－であるか；又は
Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－ＣＨ－であり、Ｙ３は－ＣＦ－であるか；又は
Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－ＣＨ－であり、Ｙ３は－Ｎ－であるか；又は
Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－Ｎ－であり、且つＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
Ｙ１は－Ｎ－であり、Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ３は－ＣＨ－であるか；又は
Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－Ｃ（ＣＦ３）－であり、Ｙ３は－ＣＨ－である。
特定の実施形態は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）による化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体又は立体異性体の塩に関し、他の実施形態は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）による化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体又は立体異性体の塩に関し、それらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は水素であり、他の実施形態では、Ｒ９はフルオロである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－シアノ－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－フルオロ－４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（シクロプロピル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（６－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－シアノベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－フルオロ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
（Ｓ）－２－（４－（（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
Figure 2023519603000013
Figure 2023519603000014
Figure 2023519603000015
Figure 2023519603000016
Figure 2023519603000017
Figure 2023519603000018
Figure 2023519603000019
 からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（３－ヒドロキシ－４－（（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（３－ヒドロキシ－４－（（４－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－シアノ－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（５－フルオロ－４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（３－ヒドロキシ－４－（（６－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（３－ヒドロキシ－４－（（４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（（４－シアノベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
２－（３－フルオロ－４－（（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
Figure 2023519603000020
Figure 2023519603000021
Figure 2023519603000022
Figure 2023519603000023
Figure 2023519603000024
Figure 2023519603000025
Figure 2023519603000026
 からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
Figure 2023519603000027
Figure 2023519603000028
Figure 2023519603000029
 からなる群から選択される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、塩、立体異性体又は立体異性体の塩は、
Figure 2023519603000030
Figure 2023519603000031
Figure 2023519603000032
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ハロゲンが置換基として指定される場合は常に、ハロゲンは、フルオロ又はクロロから選択される。
本明細書で使用される実施形態及び特定の開示は、本開示の異なる選択肢を説明するためのものであり、実施形態は、他の適用可能な実施形態と組み合わされ得る。
化合物の特定の例を、下の表１に開示する。
Figure 2023519603000033
Figure 2023519603000034
Figure 2023519603000035
Figure 2023519603000036
Figure 2023519603000037
Figure 2023519603000038
Figure 2023519603000039
Figure 2023519603000040
Figure 2023519603000041
Figure 2023519603000042
Figure 2023519603000043
Figure 2023519603000044
Figure 2023519603000045
Figure 2023519603000046
Figure 2023519603000047
関連する態様において、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが提供される。
本開示の化合物は、活性であり、例えば、ＲＯＲγ Ｇａｌ４＜１０００ｎＭ、例えば、＜５００ｎＭ、例えば、＜１００ｎＭなどを有し、且つ国際公開第２０１６／０２０２８８号パンフレット及び国際公開第２０１６／０２０２９５号パンフレットにおいて開示される化合物より実質的に低いｌｏｇＰ（１．５、例えば、２．０、例えば、２．５ｌｏｇ単位などの減少したｌｏｇＰ）を有する。特定の実施形態では、ＬｏｇＤ及びＬｏｇＰは、国際公開第２０１６／０２０２８８号パンフレット及び国際公開第２０１６／０２０２９５号パンフレットにおける化合物より実質的に低い。したがって、本明細書で開示される化合物は、同様の力価で改善された親油性を有する。したがって、本明細書で開示される化合物は、ＲＯＲγの改善された調節剤である可能性があり、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の疎水性結合部位に対する誘引性の相互作用（例えば、より高い結合能）並びに低いｌｏｇＰ及び／又は低いｌｏｇＤを有する。
医薬組成物
別の態様では、本開示は、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑剤、懸濁剤、薄膜形成物質及びコーティング助剤、又はこれらの組み合わせ；並びに本明細書で開示される化合物、例えば、本明細書で開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物、又はその塩、立体異性体、若しくは立体異性体の塩を含む医薬組成物に関する。医薬組成物中に含まれる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物はまた、上記の好ましい実施形態のうちの任意の化合物であってもよい。別の態様では、本開示は、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑剤、懸濁剤、薄膜形成物質及びコーティング助剤、又はこれらの組み合わせ；並びに本明細書で開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのうちのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物に関する。治療的使用のために医薬組成物を提供する本明細書で開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのうちの１つ以上の化合物と組み合わされる許容される担体又は希釈剤、並びに他の添加剤は、医薬分野ではよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に記載されている。この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。保存剤、安定剤、色素、甘味料、芳香剤、香味料、矯味剤などは、医薬組成物中で提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルは、保存剤として添加され得る。加えて、抗酸化剤及び懸濁剤が使用され得る。様々な実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどは、界面活性剤として使用され得；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロースなどは、賦形剤として使用され得；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは、平滑剤として使用され得；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズ油は、懸濁剤又は潤滑剤として使用され得；セルロース若しくは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルの誘導体としての酢酸メチル－メタクリル酸塩共重合体は、懸濁剤として使用され得；フタル酸エステルなどの可塑剤は、懸濁剤として使用され得る。
用語「医薬組成物」は、希釈剤又は担体などの他の化学成分と本明細書で開示される化合物の混合物を指す。医薬組成物は、生命体に対する化合物の投与を容易にする。経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する多くの技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物はまた、化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸又は有機酸とを反応させることによって得ることができる。同様に、医薬組成物はまた、化合物と、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基又は有機塩基とを反応させることによって得ることができる。
用語「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化学物質を定義する。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生命体の細胞又は組織への多くの有機化合物の取込みを促進することから、一般に利用されている担体である。
用語「希釈剤」は、目的の化合物を溶解させ、且つ化合物の生物学的に活性な形態を安定化する水に希釈された化学物質を定義する。緩衝溶液中で溶解された塩は、当該技術分野において希釈剤として利用される。１つの一般に使用される緩衝溶液は、ヒト血液の塩条件を模倣するため、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝液の塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝された希釈剤は、化合物の生物活性を改変することはほとんどない。
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性及び特性を抑制しない担体又は希釈剤を定義する。
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体、又はそれらが、併用療法の場合には他の活性成分、又は好適な担体若しくは賦形剤と混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与され得る。本出願の化合物の製剤化及び投与の技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０において見出され得る。
好適な投与経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、又は腸管投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、及び髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含む非経口送達が挙げられ得る。化合物はまた、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチなどを含む、既定の速度での長期的且つ／又は定期的なパルス投与のための持続性の放出又は制御放出の剤形において投与され得る。
医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスによって、それ自体知られている様式において製造され得る。
本明細書に記載される使用のための医薬組成物は、活性化合物の医薬として使用され得る製剤への加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。よく知られる技術、担体、及び賦形剤のいずれかが、好適なものとして、且つ、当該技術分野において、例えば、上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるとおり使用され得る。
注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体の溶液又は懸濁液に好適な固体形態、又はエマルションのいずれかとして従来の形態において調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などである。加えて、必要があれば、注射用医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝化剤などの微量の非毒性補助物質を含有してもよい。生理学的に適合性の緩衝液としては、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。必要があれば、吸収促進製剤（例えば、リポソーム）が利用されてもよい。
経粘膜投与のために、バリアを透過するために適切な浸透剤が製剤中で使用され得る。
例えば、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒又は媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、又はダイズ、グレープフルーツ若しくはアーモンド油などの他の有機油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に、好適な媒体、例えば、無菌パイロジェンフリー水を伴う組成のための粉末形態であってもよい。
経口投与のために、化合物は、活性化合物を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容される担体を組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書で開示される化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせること、任意選択により、得られた混合物を粉砕すること、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。必要があれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が加えられ得る。糖衣錠コアは、好適なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶剤、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい。色素又は顔料は、同定又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けするために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられ得る。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶剤、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい。色素又は顔料は、同定又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けするために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられ得る。
経口使用され得る医薬調製物としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質の密封されたカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意選択により安定剤との混合物中において活性成分を含有できる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中で溶解されてもよいし、懸濁されてもよい。さらに、安定剤が加えられてもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量であるはずである。
頬側投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又は糖衣錠の形態をとり得る。
吸入による投与のために、本明細書に記載されるとおりの使用のための化合物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器又は吹き入れ器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
さらに、本明細書では、眼内、鼻腔内、及び耳介内送達を含む使用のための薬学分野でよく知られる様々な医薬組成物が開示される。これらの使用のための好適な浸透剤は一般に、当該技術分野で知られている。局所的な点眼用組成物は、５．０～８．０のｐＨで緩衝された水溶液として製剤化され得る。点眼用調製物における使用に望ましい場合がある他の成分としては、保存剤（塩化ベンザルコニウム、Ｐｕｒｉｔｅ（商標）として販売されている安定化オキシクロロ錯体、又は安定化された二酸化塩素）、共溶媒（ポリソルベート２０、６０及び８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ－８４及びＰ－１０３、シクロデキストリン、又はＳｏｌｕｔｏｌなど）及び粘度上昇剤（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。本明細書で開示される化合物はまた、米国特許第７，９３１，９０９号明細書（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような眼内留置剤において使用され得る。眼内送達のための医薬組成物としては、点眼剤などの水溶性形態の活性化合物の水性点眼用溶液、又はゲランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０－５０（２００１））若しくはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１－３（１９９６））；点眼用軟膏剤；微小粒子、液体担体媒体中で懸濁される薬物を含有する小さなポリマー性粒子（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９－４５（１９９４））、脂溶性製剤（Ａｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７－５８（１９８９））、及びマイクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１－６（１９９９））などの点眼用懸濁液；並びに眼性の挿入物が挙げられる。上記の参考文献の全てが、全体として参照により本明細書に組み込まれる。眼内送達のためのそのような好適な医薬製剤は、最も多くの場合且つ好ましくは、無菌で等張性に製剤化され、且つ安定性及び快適さのために緩衝される。鼻腔内送達のための医薬組成物はまた、正常な線毛作用の維持を確実にするために、多くの点で鼻分泌物をシミュレートするように調製される場合が多い液滴及び噴霧剤を含んでもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）（この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において開示され、且つ当業者によく知られるとおり、好適な製剤は、最も多くの場合且つ好ましくは、５．５～６．５のｐＨを維持するように等張性でわずかに緩衝され、且つ最も多くの場合且つ好ましくは、抗菌保存剤及び適切な薬物安定剤を含む。耳介内送達のための医薬製剤は、耳における局所適用のための懸濁液及び軟膏剤を含む。そのような耳用製剤のための一般的な溶媒は、グリセリン及び水を含む。
本明細書で開示される化合物はまた、例えば、カカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
先に記載した製剤に加えて、化合物はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。そのような長期作用性製剤は埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂で製剤化されてもよいし、難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化されてもよい。
疎水性化合物のために、好適な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系であり得る。使用される一般的な共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、体積まで無水エタノールで構成された３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００の溶液である。当然のことながら、その溶解性と毒性の特徴を破壊することなく、共溶媒系の割合を大幅に変化させてもよい。さらに、共溶媒成分の独自性は変えられ得る：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤は、ポリソルベート８０（商標）の代わりに使用されてもよく；ポリエチレングリコールの画分サイズは変えられてもよく；他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコールを置き換えてもよく、例えば、ポリビニルピロリドン；且つ他の糖又は多糖がデキストロースを置換してもよい。
或いは、疎水性医薬化合物のための他の送達系が利用され得る。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物のための送達媒体又は担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒もまた利用され得る。さらに、化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出系を使用して送達され得る。様々な持続放出材料が確立され、当業者によく知られている。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して最大１００日までの数週間化合物を放出し得る。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が利用され得る。
細胞内に投与されることが意図される薬剤は、当業者によく知られる技術を使用して投与され得る。例えば、そのような薬剤は、リポソームに被包され得る。リポソーム形成時に水溶液中に存在する全ての分子は、水性の内部に組み込まれる。リポソームの内容物は、リポソームが細胞膜と融合するため外部の微小環境から保護され、且つ細胞質に効率的に送達される。リポソームは、組織特異的抗体でコーティングされ得る。リポソームは、所望の臓器に標的化され、且つ選択的に取り入れられることになる。或いは、小さな疎水性有機分子は、細胞内に直接的に投与され得る。
さらなる治療薬又は診断薬は、医薬組成物に組み込まれ得る。或いは又は加えて、医薬組成物は、他の治療薬又は診断薬を含有する他の組成物と組み合わされ得る。
組み合わせ
本明細書で開示される化合物はまた、炎症性、代謝性、腫瘍及び自己免疫性の疾患若しくは障害又はその症状の治療及び／又は予防において他の活性化合物と組み合わせてもよい。
本明細書で提供される組み合わせは、本明細書で開示される化合物、並びに
ａ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はベータ－メタゾン；
ｂ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスメトトレキセート、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、スルファサラジン、６－チオグアニン又はアザチオプリン；
ｃ）フマル酸エステル、例えば、フマル酸ジメチル；
ｄ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えば、レフルノミド；
ｅ）レチノイド、例えば、アシトレチン又はイソトレチノイン；
ｆ）抗炎症薬、例えば、アプレミラスト、クリサボロール、セレコキシブ、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アスピリン又はナプロキセン；
ｇ）ＪＡＫ阻害剤、例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ルキソリチニブ又はデルゴシチニブ；
ｈ）抗生物質、例えば、ゲンタマイシン；
ｉ）抗癌剤、例えば、レナリドミド、ポマリドミド、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ベンダムスチン又はベントクラスト（ｖｅｎｔｏｃｌａｓｔ）；
ｊ）Ｔ細胞遮断薬、例えば、アレファセプト又はエファリズマブ；
ｋ）腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－アルファ）遮断薬、例えば、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル；
ｌ）インターロイキン１２／２３遮断薬、例えば、ウステキヌマブ；
ｍ）ＩＬ－２３遮断薬、例えば、リサンキズマブ、グセルクマブ又はチルドラキズマブ；
ｎ）抗ＩＬ４／ＩＬ１３アンタゴニスト、例えば、デュピルマブ、レブリキズマブ又はトラロキヌマブ；
ｏ）ＩＬ－１β遮断薬、例えば、カナキヌマブ；
ｐ）ＩＬ－アルファ遮断薬、例えば、ベルメキマブ；
ｑ）ＣＤ６遮断薬、例えば、イトリズマブ；
ｒ）ＩＬ－３６遮断薬、例えば、ＢＩ－６５５１３０又はビメキズマブ；
ｓ）ＩＬ－６アンタゴニスト、例えば、トシリズマブ；
ｔ）カルシニュリン阻害剤、例えば、ピメクロリムス、タクロリムス又はシクロスポリン；
ｕ）光線療法において一般的に用いられる光線療法薬剤、例えば、ソラレン、メトキシソラレン若しくは５－メトキシソラレン＋ＵＶＡ（ＰＵＶＡ）、又はＵＶＢによる治療（タールを伴うか又は伴わない）；
ｖ）コルチコステロイド及びビタミンＤ誘導体の固定された組み合わせ；
ｗ）コルチコステロイド及びレチノイドの固定された組み合わせ；
ｘ）コルチコステロイドテープ；並びに
ｙ）ＢＭＳ９８６１６５、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６８２６６４７、ピクリデノソン、テピラミドフマル酸エステル、ＬＹＣ－３０９３７、ＬＥＯ－３２７３１、ＢＩ－７３０３５７、ＰＲＣＬ－０２、ＬＮＰ－１９５５、ＧＳＫ－２９８２７７２、ＣＢＰ－３０７、ＫＤ－０２５、ＭＰ－１０３２、ペテシカチブ、ＪＴＥ－４５１、Ｈｅｍａｙ－００５、ＳＭ－０４７５５、ＥＤＰ－１８１５、ＢＩ－７３０４６０、ＳＦＡ－００２ ＥＲ、ＪＮＪ－３５３４、ＳＡＲ－４４１１６９、ＢＯＳ－１７２７６７、ＳＣＤ－０４４、ＡＢＢＶ－１５７、ＢＡＹ－１８３４８４５、ＡＵＲ－１０１、Ｒ－８３５、ＰＢＦ－１６５０、ＲＴＡ－１７０１、ＡＺＤ－０２８４、ミリキズマブ、ＣＤ２０アンタゴニスト、サリチル酸、コールタール、Ｍｉｃａｌ－１、ＤＵＲ－９２８、ＡＭ－００１、ＢＭＸ－０１０、ＴＡ－１０２、ＳＮＡ－１２５、ブレポシチニブトシル酸塩、ペグカントラチニブ、ＥＳＲ－１１４、ＮＰ－０００８８８、ＳＭ－０４７５５、ＢＯＳ－４７５、ＳＢ－４１４、ＬＥＯ－１３４３１０、ＣＢＳ－３５９５、ＰＦ－０６７６３８０９、ＸＣＵＲ－１７及びＢＴＸ－１３０８からなる群から選択される１種以上の薬剤などの１種以上の追加の活性物質を含む。
組み合わせにおける活性化合物、すなわち、本明細書で開示される化合物、及び他の任意選択の活性化合物は、同じ医薬組成物において一緒に投与されてもよいし、同じ又は異なる経路による別々の、同時の、併用の又は逐次的投与を意図した異なる組成物において投与されてもよい。
使用
上記のとおりの本明細書で開示される化合物又は医薬組成物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）、例えば、ＲＯＲα、ＲＯＲβ及び／又はＲＯＲγ受容体などの活性を調節するために使用され得る。ＲＯＲγの調節剤は、Ｂ．Ｆａｕｂｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ６，２０１４、及び（Ｐａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，２４，１０９７６－１０９９５において概説されており、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＲＯＲγ受容体の例は、ＲＯＲγ１及びＲＯＲγｔ受容体である。上記のとおりの化合物又は医薬組成物はまた、異なるＲＯＲ受容体に対する特定のＲＯＲ受容体の選択的調節を呈し得る。例えば、本明細書で開示されるいくつかの実施形態によれば、いくつかの化合物又は医薬組成物は、それらがＲＯＲα及び／又はＲＯＲβ受容体の活性を調節するより大きい程度でＲＯＲγ受容体の活性を調節する。
本明細書で開示される化合物又は医薬組成物はまた、ＲＯＲγｔ依存的な様式でＩＬ－１７Ａを産生する細胞、例えば、γδＴ細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔｃ１７細胞及びＩＬＣ３細胞の活性を調節するために使用され得る。本明細書で開示される化合物又は医薬組成物はまた、ＩＬ－２３刺激時にＲＯＲγｔ機能を阻害し、そして次に病因となるＴｃ１７及びＴｈ１７の分化及び増殖に負に影響するために使用され得る。
有用な背景技術の情報を提供する論文は、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２０１４，６６，５７９－５８８；Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｉｍｍｕｎ，２０１４，３７８，１７１－１８２；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，２０１４，Ｍａｙ；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２０１２，１１，７６３－７７６、及びＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，２０１４，１３，１９７－２１６であり、これらの文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び上記のとおりの化合物又は医薬組成物はまた、療法において使用されてもよいし、炎症性、代謝性、腫瘍及び自己免疫性の疾患若しくは障害又はその症状を治療するために使用されてもよい。そのような疾患又は障害の例は、ＩＬ－１７Ａ及び／又はＲＯＲγによって媒介されるか又は影響される炎症性、代謝性、腫瘍及び自己免疫性の疾患又は障害である。自己免疫性又は炎症性疾患の病理発生におけるＲＯＲγの役割は、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００７，２６（５），６４３－６５４；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，６，２０５－２１７；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，７１６９－７１７７；Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４，１４，１６４－１７４；Ｂｒａｉｎ ２００７，１３０，１０８９－１１０４；及びＮａｔ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，８，１８３－１９２に開示されており、これらの文献は全てその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
疾患若しくは障害、又はその症状のより具体的な例としては、喘息、挫瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びぶどう膜炎、スプルー及び食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、嚢胞性線維症、肺移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、魚鱗癬、水疱症、化膿性汗腺炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、エリテマトーデス、橋本病、膵臓炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼性疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満、肥満に誘導されるインスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、及び癌が挙げられる。
より好ましくは、疾患若しくは障害、又はその症状としては、挫瘡、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、魚鱗癬、水疱症、化膿性汗腺炎、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及びエリテマトーデスが挙げられる。
症状の例は、疾患の状態を示すとみなされる身体的又は精神的な特徴、特に、患者にとって明らかなそのような特徴であり、例えば、症状を治療又は予防することは、疾患を調節するとはみなされないが、そのような疾患に関連して一般的に経験される１つ以上の症状を予防又は軽減する。
より具体的には、ＲＯＲγに対するアンタゴニスト効果又はインバースアゴニスト効果を有する化合物又は医薬組成物を使用して、ＩＬ－１７Ａ及び／又はインターロイキン、及びサイトカインなどの他の遺伝子産物のレベルを低減し、ＲＯＲγを制御してもよい。例えば、これは、例えば、喘息、挫瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びぶどう膜炎、スプルー及び食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、嚢胞性線維症、肺移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、魚鱗癬、水疱症、化膿性汗腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、エリテマトーデス、橋本病、膵臓炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼性疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満、肥満に誘導されるインスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病に罹患している対象におけるものであり得る。
逆に、ＲＯＲγに対してアゴニスト効果を有する化合物又は医薬組成物を使用して、ＩＬ－１７Ａレベルを増大させてもよい。ＩＬ－１７Ａレベルを増大させることは、免疫機能が低下した状態又は例えば感染中及び癌における免疫系の応答をブーストするのに特に有用であり得る。
本明細書に記載される化合物は、炎症性、代謝性、腫瘍及び自己免疫性の疾患若しくは障害又はその症状の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用され得る。
投与方法
化合物又は医薬組成物は、任意の好適な手段によって患者に投与され得る。投与の方法の非限定的な例としては、とりわけ、本明細書で開示される化合物を生体組織と接触させるために当業者によって適切であるとみなされるとおり、（ａ）経口経路を介する投与（この投与には、カプセル、錠剤、顆粒剤、噴霧剤、シロップ、又は他のそのような形態での投与が含まれる）；（ｂ）直腸、腟、尿道内、眼内、鼻腔内、又は耳介内などの非経口経路による投与（この投与には、水性懸濁液、油性調製物など、又は点滴、噴霧剤、坐剤、塗薬、軟膏剤などとしての投与が含まれる）；（ｃ）皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内注射などによる投与（注入ポンプ送達を含む）；（ｄ）腎臓又は心臓領域における直接的な注射、例えば、デポー留置、腫瘍内注射又はリンパ節内注射などの局所投与；（ｅ）局所的な投与；及び（ｆ）細胞にエクスビボで投与した後、前記細胞を患者に挿入することが挙げられる。
投与に好適な医薬組成物は、活性成分が、その意図された目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物を含む。用量として要求される本明細書で開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療されている動物の種類（哺乳動物、例えば、ヒトを含む）、及び検討中の特定の動物の身体的特徴に依存することになる。用量は、所望の効果を達成するために調整され得るが、体重、食事、同時に行われる薬物療法及び医学分野の当業者が認識することになる他の要因のような要因に依存することになる。より具体的には、治療有効量は、治療されている対象の疾患の症状を予防するか、軽減するか若しくは回復させるか又は生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
当業者には容易に明らかであるとおり、投与されることになる有用なインビボ投与量及び特定の投与様式は、年齢、体重及び治療される哺乳動物種、利用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が利用される特定の用途に応じて変わることになる。効果的な投与量レベル、すなわち所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、通例の薬理学的方法を使用して当業者によって達成され得る。通常、製品のヒト臨床適用は、比較的低い投与量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増加させる。或いは、許容されるインビトロ試験を使用して、確立された薬理学的方法を使用する本明細書の方法によって特定される組成物の有用な用量及び投与経路を確立することができる。
非ヒト動物試験において、有望な製品の適用は、比較的高い投与量レベルで開始され、所望の効果が得られなくなるか、又は有害な副作用が消失するまで投与量を減少させる。投与量は、所望の効果及び治療指標に応じて広範囲に及び得る。
通常、投与量は、約１０マイクログラム／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり得る。或いは、投与量は、当業者に理解されるとおり、患者の表面積に基づき且つ計算され得る。
本明細書で開示される医薬組成物の正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態を鑑みて、個々の医師によって選択され得る （例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１９７５，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、特に、Ｃｈ．１のｐ．１を参照されたい。この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。通常、患者に投与される組成物の用量範囲は、約０．５～１０００ｍｇ／患者の体重のｋｇであり得る。投与量は、患者によって必要とされるとおり、１回の投与量であってもよいし、１日以上の日数をかけて投与される一連の２回以上の投与量であってもよい。化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの状態について確立されている場合において、それらの同じ投与量、又は確立されたヒト投与量の約０．１％～約５００％の間、より好ましくは約２５％～約２５０％の間の投与量が使用されてもよい。新たに発見された医薬化合物の場合のように、ヒトへの投与量が確立されていない場合には、動物での毒性試験及び有効性試験によって認定されるとおり、ＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ試験若しくはインビボ試験から得られた他の適切な値からヒトへの好適な投与量を推測することができる。
主治医であれば、毒性又は臓器障害による投与の中止、中断、調整の方法や時機を知っているであろうことに留意されたい。逆に、主治医であれば、臨床反応が十分でない場合（毒性を除く）、より高いレベルに治療を調整することも知っているであろう。目的の障害の管理における投与される用量の規模は、治療される状態の重症度及び投与経路によって変動することになる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後の評価方法によって部分的に評価され得る。さらに、投与量及びおそらく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によって変動することになる。上記のものと同等のプログラムを、獣医学において使用してもよい。
正確な投与量は薬剤ごとに決定されることになるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの一般化がなされ得る。成人ヒト患者のための１日の投与計画は、例えば、各活性成分の０．１ｍｇ～２０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇの間、例えば、５～２００ｍｇの経口用量であり得る。点眼剤は、０．００５～５％の間の濃度の範囲であり得る。一実施形態では、点眼剤は、０．０１～１％の間、又は別の実施形態では、０．０１～０．３％の間の範囲であり得る。他の実施形態では、０．０１ｍｇ～１００ｍｇの間、好ましくは、０．１ｍｇ～６０ｍｇの間、例えば、１～４０ｍｇの各活性成分の静脈内、皮下、又は筋肉内用量が使用される。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、１日に１～４回投与される。或いは、本明細書で開示される組成物は、好ましくは、１日に最大１０００ｍｇの各活性成分の用量で持続静注によって投与されてもよい。当業者によって理解されるとおり、ある種の状況において、特に侵攻性疾患又は感染症を効果的且つ積極的に治療するために、本明細書で開示された化合物を、上記の好ましい投与量の範囲又は頻度を超えて、又はそれをはるかに超える量で投与することが必要である場合がある。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的な療法の期間、例えば、１週間以上、又は１か月間若しくは１年間投与されることになる。
投与量及び投与間隔は、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿若しくは組織レベル、又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個別に調整され得る。ＭＥＣは、各化合物について変動することになるが、インビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存することになる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用して、血漿濃度を決定してもよい。
投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、その時間の１０～９０％、好ましくは３０～９０％の間、最も好ましくは５０～９０％の間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。
局所的又はエクスビボの投与又は選択的取込みの場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度に関係しない場合がある。
投与される組成物の量は、治療されている対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与の様式、及び処方医の判断に依存し得る。
本明細書に開示される化合物は、既知の方法を使用して、有効性及び毒性について評価され得る。例えば、ある種の化学的部分を共有する特定の化合物、又は化合物のサブセットの毒性は、哺乳動物、好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロでの毒性を決定することによって確立され得る。そのような試験の結果は、哺乳動物、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測である場合が多い。或いは、マウス、ラット、ウサギ又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロの方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。癌、心血管疾患、及び種々の免疫機能障害を含むがこれらに限定されない、ほぼ全てのクラスの状態について、認められているインビトロのモデルが存在する。同様に、そのような状態を治療するための化学物質の有効性を確立するために、許容される動物モデルが使用され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、及び投与経路、並びに管理体制を選択するための最先端技術によって導かれ得る。当然、ヒト臨床試験もまた、ヒトにおける化合物の有効性を決定するために使用され得る。
組成物は、必要があれば、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサーデバイスに入れて提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。パック又はディスペンサーデバイスは、投与のための指示書を伴ってもよい。パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態の容器に関連する通知を伴ってもよく、この通知は、ヒト又は獣医学的な投与のための薬物の形態の機関による承認を反映したものである。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認された表示、又は承認された製品の挿入物であってもよい。適合性の医薬担体において製剤化された本明細書に開示される化合物を含む組成物はまた、適切な容器に調製され、入れられ、且つ指定の状態の治療について標識され得る。
概論
特定の説明的な実施形態に関して上に記載されるとおり、本明細書に記載される特定の形態に限定されることは意図されない。上記の実施形態の任意の組み合わせは、本開示の範囲内であると理解されるべきである。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記特定の実施形態以外の他の実施形態は、これらの添付の特許請求の範囲内で同等に可能である。
特許請求の範囲において、用語「含む／含むこと」は、他の種又は工程の存在を排除しない。さらに、個々の特徴が異なる請求項に含まれていてもよいが、これらは、場合によっては有利に組み合わされてもよく、異なる請求項における包含は、特徴の組み合わせが実現可能でなく且つ／又は有利でないことを意味しない。加えて、単数形の参照は、複数形を排除しない。用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「第１の」、「第２の」などは、複数を排除しない。語句「少なくとも１つ」又は「１つ以上」は、１又は１より大きい数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０を指す。
化学名又は構造が与えられている場合は常に、それは、従来の手段又は好適なソフトウェアの手段を使用して生成されている。化合物に関する名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン１７．１．０．１０５（１９）により生成された。
本開示では、構造の図において、各立体中心のラベル「ｏｒ１」、「ｏｒ２」、「＆１」又は「＆２」は、その中心が属する「立体化学的な基」を指定する。
「ｏｒ」基の場合、その意味は、描かれるとおりの「立体化学的な基」（例えば、（Ｒ、Ｓ））のいずれかを有する１つの立体異性体又は基の不斉中心が逆の構成（Ｓ、Ｒ）を有する立体異性体を表す構造である。
「＆」基の場合、与えられた数と組み合わせた＆（例えば、＆１）は、印のある非対称的に置換された原子の混合物を示す。番号付けがいくつかの非対称的に置換された原子をともに出し合うとき、これは互いに相対するそれらの構成を表示する。それらが（Ｒ，Ｓ）として表示される場合、反対の構成（Ｓ，Ｒ）もまた、指定の出し合った基に関して存在する。
本開示において、記号“は、エナンチオマー的に富化されていることを明示する。キラル分離が実施されず、エナンチオマー的に富化する方法で合成された化合物又は中間体は、”で明示される。
実験
以下の実施例は、単なる例であり、決して本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
一般的な化学的手順
概要
特に明記しない限り、出発材料は、（以下に限定されないが）ＡｂＢｃｈｅｍ、ＡＢＣＲ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ａｎｉｃｈｅｍ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＳＤＩ－Ｉｎｔｅｒ、Ａｓｉｂａ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＦＣＨ、Ｆｌｕｋａ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＨＤＨ Ｐｈａｒｍａ、ＩｎＦａｒｍａｔｉｋ、ＩｎｔｅｒＢｉｏＳｃｒｅｅｎ、Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｍａｔｒｉｘ、ＭｅｒｃａＣｈｅｍ、ＮｅｔＣｈｅｍ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＰｅｐＴｅｃｈ、Ｐｈａｒｍｃｏｒｅ、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＢｉｏ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＲＣ、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎなどの商用品製造業者から得られ、さらに精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＤＣＭなどの溶媒は、直接使用したか又はモレキュラーシーブで乾燥させた。
機器
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６溶媒を使用して、以下のＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００分光計（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲ分光計（４００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してｐｐｍ（δ）で報告される；ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１；ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ．カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで与えられる。
分析的Ｕ／ＨＰＬＣ
以下の機器を、分析的Ｕ／ＨＰＬＣのために使用した。
ＭＳ検出ＳＱＤ Ｉと組み合わされた、０．５ｍＬ／分の流量及び周囲温度でのＤＡＤを使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。
ＤＡＤと組み合わせた、０．７５ｍＬ／分の流量を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｉ／ＩＩ －ＴＯＦ６２３０Ｂ／ＣＬＮＤ Ａｎｔｅｋ ８０６０。
ＭＳ検出（Ａｇｉｌｅｎｔ）と組み合わされた１．５ｍＬ／分の流量及び２１４ｎｍ又は２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ－１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ。
ＭＳ検出（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）と組み合わされた、１．５ｍＬ／分の流量及び２１４ｎｍ又は２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ。
ＭＳ検出Ｗａｔｅｒｓ検出器と組み合わされた、０．６５ｍＬ／分の流量及び周囲温度でのＤＡＤを使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。
分取ＨＰＬＣ
以下の機器を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣのために使用した。
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ上のＭＳ検出と組み合わされた、４５ｍＬ／分の流量及び２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＳｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８（５μｍ、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０上で検出するＭＳと組み合わせた、４～７ｍＬ／分の流量及び２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＭｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ－１８Ｅ（５μｍ、１０×１００ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２。
ＭＳ検出（Ｗａｔｅｒｓ）と組み合わされた、１５ｍＬ／分の流量及び２１４ｎｍ又は２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘシステム。
ＭＳ検出（Ｗａｔｅｒｓ）と組み合わされた、１５ｍＬ／分の流量及び２１４ｎｍ又は２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する二成分溶媒系の直線勾配によるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２ｘ１５０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ＴＲＩＬＵＴＩＯＮ。
以下の直線勾配を使用した。
ＨＣＯ２Ｈ－（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＨＣＯ２Ｈ（１００／０／０．１％～０／１００／０．１％））
ＮＨ４ＯＡｃ－（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ（１００／０／０．０２％～０／１００／０．０２％））
ＴＦＡ－（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（１００／０／０．１％～０／１００／０．１％））
ＮＨ４ＨＣＯ３－（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３（１００／０／０．１％～０／１００／０．１％））
ＮＨ４ＯＨ－（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨ（１００／０／０．１％～０／１００／０．１％））
ＨＣＯ２ ＮＨ４－（Ｈ２Ｏ／５０％ＭｅＯＨ＋５０％ＣＨ３ＣＮ／ＨＣＯ２Ｈ／ＮＨ３（９５／５／０．０５％／０．０１％～５／９５／０．０５％／０．０１％））
フラッシュＣＣは、Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）自動システムで最も多く実施した。フラッシュＣＣ及びＰｒｅｐ－ＴＬＣは、他に記載がない場合、ＳｉＯ２を用いて実施した。しかしながら、Ｃ１８カラムもまた用いた（水－アセトニトリル／ＭｅＯＨ（１：１）の勾配、両方の相において０．１ｖ／ｖ％ギ酸アンモニウムを含有又は非含有、０～１００％ アセトニトリル／ＭｅＯＨ（１：１）を使用）。
分析的キラルクロマトグラフィー
１ｍＬ／分の流量を使用する勾配溶出によるキラルカラムを備えたＤＡＤ検出器及びＷａｔｅｒｓ ＱＤａ ＭＳ検出器に接続されたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣ２システムで実施した。利用可能なキラルカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（３μｍ、４．６×１００ｍｍ）ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤ、並びにＴｒｅｆｏｉｌ ＡＭＹ１（２．５μｍ、２．１×１５０ｍｍ）であった。
以下の直線勾配を分析的ＵＰＣ２のために使用した：
ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（９９／１／０．２％～６０／４０／０．２％））
ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９９／１／０．２％～６０／４０／０．２％）
ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９／１／０．２％～６０／４０／０．２％）
分取キラルクロマトグラフィー
キラル分離の前に、化合物を、適切な溶媒を使用して以前に記載された標準的な方法によって精製した。
分取キラル分離は、１０～５０ｍＬ／分（ＳＣＦについては５０ｇ／分のみ）の流量及び２１４又は２３０ｎｍでの検出を使用して指定される溶媒によるキラルカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ（３０６、ＧＸ－２８１ ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ、１５６－ＵＶ／Ｖｉｓ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＭＳＤ）、又はＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ－８０で実施した；利用可能なキラルカラムは、Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ＡＭＳ（５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）、Ｌｕｘ Ｃ２（５μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）、Ｌｕｘ Ｃ４（５μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラムＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ若しくはＩＧ（５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ若しくはＯＤ－Ｈであった。各化合物のために使用される的確なカラム及び溶出条件は、実験の部において記載する。
合成方法
本明細書で開示される化合物は、以下の９つの一般的方法のうちの１つによって合成し得る：一般的方法Ｋ、一般的方法Ｌ、一般的方法Ｐ、一般的方法２Ｐ－４Ｐ、一般的方法Ｒ、一般的方法２Ｒ、及び一般的方法Ｑ。
一般的方法Ｋ－光延アルキル化
Figure 2023519603000048
一般的スキームＫ
光延型反応において、ピロロピリミジンＫ１を、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤを用いて第一級アルコールＫ２でアルキル化して、Ｋ３を形成した。次いで、Ｋ３を、ＤＩＥＡ又はＴＥＡなどの第一級アルキルアミンとのＮＡＳ反応に供して（多くの場合、余分な塩基なしで）、Ｋ４を生成した。次いで、Ｋ４を、ＤＭＦ中のＮａＨを用いて、ハロゲン化ベンジルＫ５でアルキル化して、Ｋ６を生成した。次のＢｏｃ脱保護（ジオキサン又はＴＦＡ中のＨＣｌ）により、Ｋ７を得た。次いで、ほとんどの場合、Ｋ７を、その後の対応する２－ハロアセトアミドＡ１及びＫ２ＣＯ３又はＤＩＥＡなどの適切な塩基によるアルキル化において、対応するピリジニウム塩（ＴＦＡのＨＣｌ）として直接使用して、Ｋ８を得た。Ｋ８がラセミ混合物又はジアステレオマー混合物である場合、多くは（しかし、常にではない）、単一の立体異性体を得るために、キラルクロマトグラフィーに供した。
例Ｋ８－１
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミドの合成、及びその立体異性体Ｋ８－１－１及びＫ８－１－２へのキラル分離。
Figure 2023519603000049
 ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＤＣＭ。ｂ）シクロプロピルアミン、ＥｔＯＨ。ｃ） ＮａＨ、ＤＭＦ。ｄ）ＨＣｌ、ＥＡ、ｅ）Ｋ２ＣＯ３、２－ブロモアセトアミド、ＤＭＦ。ｆ）キラル分離。
スキームＫ８－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、Ｋ３－１。
Figure 2023519603000050
 Ｎ２雰囲気下、ＤＩＡＤ（３６２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６２６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２－１、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＫ１－１（２７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に加えた。次いで、反応物を室温に到達させ、一晩撹拌した。減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～８：１）により精製して、Ｋ３－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３８６；ＭＳ実測値：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（シクロプロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、Ｋ４－１。
Figure 2023519603000051
 シクロプロピルアミン（１２７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＫ３－１（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。バイアルを密封し、次いで、８３℃に一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～４：１）で精製してＫ４－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４０７；ＭＳ実測値：４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、Ｋ６－１。
Figure 2023519603000052
 ＮａＨ（３３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＫ４－１（２７９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン、Ｋ５－１（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～４：１）で精製して、Ｋ６－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５６５；ＭＳ実測値：５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｎ－シクロプロピル－７－（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ、Ｋ７－１。
Figure 2023519603000053
 Ｋ６－１（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥＡ／ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で３０分間撹拌した。真空中で濃縮して、粗Ｋ７－１を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４６５；ＭＳ実測値：４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｋ８－１。
Figure 2023519603000054
 Ｋ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、次いで、２－ブロモアセトアミド（５９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＫ７－１（２１３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を５０℃で撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）で精製して、Ｋ８－１を得た。
２つの立体異性体、ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｋ８－１－１及びＫ８－１－２の単離。
Figure 2023519603000055
 次いで、Ｋ８－１（１４０ｍｇ）をキラルクロマトグラフィーに供して、光学的に純粋な化合物を得た：Ｋ８－１－１（最初に溶出する異性体）及びＫ８－１－２（２番目に溶出する異性体）。
以下の化合物を、一般的方法Ｋに従って合成した。
Figure 2023519603000056
Figure 2023519603000057
一般的方法Ｐ：
Figure 2023519603000058
一般的スキームＰ
Ｐ１とＡ２との間の芳香族求核置換（ＮＡＳ）反応を、密封容器中、多くの場合（常にではないが）添加剤（ＫＩなど）を使用して、高温（８０～１３０℃）で、好適な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨ、水など）及び適切な塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ又はＫ２ＣＯ３など）中で実施して、Ｐ２、又はＰ３（Ｎ－ＴｓがＮ－Ｈであった場合）を得た。その後、わずかに高い温度（通常、５０℃）でＫ２ＣＯ３又はＮａＯＨを使用することによってＴｓ基を除去して、Ｐ３を得た。
次いで、Ｐ３をＢｏｃで保護したピペリジンＸと反応させ、続いて、Ｐ４（ジオキサン又はＴＦＡ中でＨＣｌとして使用）のＢｏｃを脱保護して、Ｐ５を塩として得た。Ｐ５は、ほとんどの場合、次のＡ１及び好適な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３）によるアルキル化において、対応するピリジニウム塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）として直接使用して、Ｐ６を得た。
Ｐ６が立体異性体の混合物であった場合、多くの場合（常にではないが）、最終生成物として単一の立体異性体を得るために、それらをキラルクロマトグラフィーに供した。
Ａ２構成要素を、国際公開第２０１６／０２０２８８号パンフレット（１６７～１７６頁）に記載される一般的な方法によるか又は下に概説するとおりに合成した。
例Ｐ６－１
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｐ８－１の合成、並びに立体異性体、Ｐ６－１－１及びＰ６－１－２の分離。
Figure 2023519603000059
 ａ）ＴＥＡ、ＫＩ、Ｈ２Ｏ。ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ。ｃ）ＮａＨ、ＴＨＦ。ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。ｅ）Ｋ２ＣＯ３、２－ブロモアセトアミド、ＤＭＦ。ｆ）キラルカラム。
スキームＰ６－１
（Ｓ）－４－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン、Ｐ２－１
Figure 2023519603000060
バイアルに、（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン、Ａ２－４（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．８４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、次いで、１３０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、バイアルを開け、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を真空中で濃縮して、粗Ｐ２－１を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５０２；ＭＳ実測値：５０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン、Ｐ３－１。
Figure 2023519603000061
 Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰ２－１（１．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を６時間にわたって５０℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）で精製して、Ｐ３－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３４８；ＭＳ実測値：３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｐ４－１。
Figure 2023519603000062
 Ｎ２雰囲気下、ＮａＨを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰ３－１の氷冷溶液に加えた。２０分後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＸ－１の溶液を反応物に滴下した。添加が完了した後、反応物を６５℃に一晩加熱した。反応をＮＨ４（飽和水溶液２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、Ｐ４－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５６１；ＭＳ実測値： ５０６（［Ｍ－５６＋Ｈ］＋）。
（３ＲＳ，４ＲＳ）－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－３－オール、Ｐ５－１。
Figure 2023519603000063
 Ｎ２雰囲気下、ＴＦＡ（４ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中のＰ４－１（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。真空中で濃縮して、粗Ｐ５－１を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４６１；ＭＳ実測値：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－（（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｐ６－１。
Figure 2023519603000064
Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、次いで１－ブロモアセトアミド（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の粗Ｐ５－１（１１０ｍｇ）の懸濁液に添加した。次いで、反応物を撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その後、粗生成物をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で精製して、Ｐ６－１を得た。
２つの立体異性体２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｐ６－１－１及びＰ６－１－２の単離。
Figure 2023519603000065
 次いで、Ｐ６－１（７０ｍｇ）をキラルクロマトグラフィーに供して、立体異性体を得た：Ｐ６－１－１（最初に溶出する異性体）及びＰ６－１－２（２番目に溶出する異性体）。
以下の化合物を、一般的方法Ｐに従って合成した。
Figure 2023519603000066
Figure 2023519603000067
Figure 2023519603000068
Figure 2023519603000069
Figure 2023519603000070
Figure 2023519603000071
Figure 2023519603000072
Figure 2023519603000073
Figure 2023519603000074
Figure 2023519603000075
Figure 2023519603000076
Figure 2023519603000077
Figure 2023519603000078
Figure 2023519603000079
Figure 2023519603000080
Figure 2023519603000081
Figure 2023519603000082
Figure 2023519603000083
Figure 2023519603000084
Figure 2023519603000085
Figure 2023519603000086
Figure 2023519603000087
４－クロロ－５－フルオロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－５の合成。
Figure 2023519603000088
 ａ）Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ。ｂ）ＴｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。
スキームＰ１－５
４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－２。
Figure 2023519603000089
 ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）及び酢酸（１５ｍＬ）の混合物中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－７（１．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジウムテトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をフラッシュＣＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：０～６５：３５）により精製して、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－２、を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：１７１；ＭＳ実測値：１７２（［Ｍ－５６＋Ｈ］＋）。
４－クロロ－５－フルオロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－５。
Figure 2023519603000090
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－２（５０４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１５μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（８４０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ２ＯとＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、水（×２）及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュＣＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：０～６：４）により精製して、４－クロロ－５－フルオロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｐ１－５、を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３２５；ＭＳ実測値：３２６（［Ｍ－５６＋Ｈ］＋）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｘ－１の合成。
Figure 2023519603000091
 ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。ｂ）ＴｓＣｌ、ピリジン。
スキームＸ－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、ｉＸ－１－２。
Figure 2023519603000092
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－オール塩酸塩、ｉＸ１－１（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。その残渣をＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、水（×２）及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮してｉＸ－１－２を得、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：２３１；ＭＳ実測値：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１７６（［Ｍ－５６＋Ｈ］＋）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｘ－１。
Figure 2023519603000093
 ピリジン（１０ｍＬ）中のｉＸ１－２（１．３８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＴｓＣｌ（１．３１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。過剰のＴｓＣｌ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（×２）、４％ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ、０％～５０％）で精製して、Ｘ－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３８５；ＭＳ実測値：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８６（［Ｍ－１０１＋Ｈ］＋）。
或いは、Ｘ－１を下記のように合成した：
Figure 2023519603000094
 ａ）ＴｓＣｌ、ＴＥＡ。
スキームＸ－１ｂ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｉＸ－１－２（５９０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５２０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｓＣｌ（５３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応物を室温で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、円錐（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＮａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１～ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０））により精製して、Ｘ－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３８５；ＭＳ実測値：３３０（［Ｍ－５６＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｘ－１”の合成
Figure 2023519603000095
 ａ）（＋）－ａｌｐｉｎｅ ｂｏｒａｍｉｎｅ ＴＭＥＤＡ錯体、ＢＦ３、Ｅｔ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ、続いてＨ２Ｏ２、ＮａＯＨ。ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４ＨＣＯ２、ＭｅＯＨ。ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ。ｄ）ＴｓＣｌ、ピリジン。
スキームＸ－１”
ｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－オール、ｉＸ－１～４”：
Figure 2023519603000096
 Ａｒ雰囲気下、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（３２ｍＬ）の混合物中の（＋）－ａｌｐｉｎｅ ｂｏｒａｍｉｎｅ ＴＭＥＤＡ錯体（２０．２８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下し、白色懸濁液を得た。２時間１５分後、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）（７．６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を約１５分間かけて滴下し、この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、５５℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（７．６ｍＬ）を滴下し、続いて、５Ｍの ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）、３５％のＨ２Ｏ２水溶液（１９．２ｍＬ）、最後に５０％のＮａＯＨ水溶液（４８ｍＬ）を滴下した。次いで、混合物を撹拌し、４時間加熱還流（油浴６０℃）し、その後、室温まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液（８０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して油状物（２６ｇ）を得た。この粗製物質をＥＡ（２２０ｍＬ）に溶解し、５ＭのＨＣｌ（２×１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酸性水層をＥＡ（２００ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、氷浴で冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３（約１０１ｇ）を、水相のｐＨが強塩基のままであるまで少量ずつ加えた。その後、この混合物をＥＡ（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、ｉＸ－１－４”を得た。
ＭＳ計算値：２２１；ＭＳ実測値：２２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ－ｄ）δ １．１６－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．００（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．７４（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、勾配：１～４５％イソプロパノール（＋０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２ １７分）は、ｅｅ７６％を示した。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－オール、ｉＸ１－１”。
Figure 2023519603000097
 ギ酸アンモニウム（６．９１ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中のｉＸ－１－４”（８．０８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を撹拌し、加熱還流（油浴温度８０℃）した。３０分後に、さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）部分を添加し、６０分後にも再び添加した。３，５時間後、反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、真空中、６０℃で濃縮して、ｉＸ－１－１”を得た。
ＭＳ計算値：１３１；ＭＳ実測値：１３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９８－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、ｉＸ－１－２”。
Figure 2023519603000098
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（７．８２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の混合物中のｉＸ－１－１”（４．７０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（氷浴）溶液に滴下した。撹拌後、混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、ｉＸ－１－２”を得た。
ＭＳ計算値：２３１；ＭＳ実測値：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０７－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３ － １．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４ － １．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７ － ２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５９ － ２．７３（ｍ，１Ｈ），３．４９ － ３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５ － ３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４ － ３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９８ － ４．３１（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｘ－１”。
Figure 2023519603000099
乾燥ピリジン（１７ｍＬ）中のｉＸ－１－２”（７．９６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、氷浴中で冷却し、ＴｓＣｌ（７．２２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。混合物を３時間かけて室温まで温めた。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３（４％水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、濃い黄色の油状物を得た。この残渣をフラッシュＣＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝０～６０％）で精製して、Ｘ－１”を得た。
ＭＳ計算値：３８５；ＭＳ実測値：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６２ － １．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２ － ２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５５ － ２．７１（ｍ，１Ｈ），３．４０ － ３．５２（ｍ，１Ｈ），３．９３ － ４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１５ － ４．３２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６ － ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｘ－３の合成
Figure 2023519603000100
 ａ）ＭｓＣｌ、ＴＥＡ。
スキームＸ－３
ＴＥＡ（７２６μＬ、５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１９３μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を順に、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、ｉＸ－３－１（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）をさらに添加し、有機相をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、Ｘ－３を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３１８；ＭＳ実測値：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６３（［Ｍ－１０１＋Ｈ］＋）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｘ－４の合成
Figure 2023519603000101
 ａ）ＭｓＣｌ、ＴＥＡ。
スキームＸ－４
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｉＸ－１－２（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．１１０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を一晩撹拌した。反応物をクロロホルムで希釈し、水（×３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ＝０％～１００％）で精製して、Ｘ－４を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３０９；ＭＳ実測値：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２１０（［Ｍ－１０１＋Ｈ］＋）。
一般的方法２Ｐ
Ｒ６がヘテロ環式環である場合、一般的方法２Ｐも使用した。
Figure 2023519603000102
一般的スキーム２Ｐ
Ｒ６がヘテロ環式環であった場合、ヨード中間体２Ｐ６を、対応するヨード－ベンジルアミンから一般的方法Ｐに概説したとおりに合成し、鈴木カップリング（Ｐｄ及びボロン酸、又はエステルとともに）又は標準的なバックワルドカップリング（Ｃｕ及び窒素含有ヘテロ環式環とともに）を経て、Ｐ６を得た。
例Ｐ６－３４”
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023519603000103
Ｎ２雰囲気下、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３（２０５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（１１ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の２Ｐ６－１”（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。水を加え、生成物をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１５：８５）により精製して、Ｐ６－３４”を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５０２．６；ＭＳ実測値：５０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
以下の化合物を、一般的方法２Ｐに従って合成した。
Figure 2023519603000104
例Ｐ６－３６”
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023519603000105
Ｎ２雰囲気下、１Ｈ－ピラゾール（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－１，２－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６．５μＬ、５４μｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．５ｍｇ、１３μｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２Ｐ６－２”の溶液に加えた。反応物を１２０℃で撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最初にフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１５：８５）で、続いてＣ１８カラム（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝ １００：０～０：１００）で精製して、Ｐ６－３６”を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５０６．６；ＭＳ実測値：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
一般的方法３Ｐ－エポキシドからアルコールの合成
Figure 2023519603000106
一般的スキーム３Ｐ
これらの例では、Ｐ３をｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート及び好適な塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮａＨなど）を用いてアルキル化して、中間体３Ｐ４を生成した。その後、好適な溶媒中、室温にて酸（ＨＣｌ又はＴＦＡなど）で脱保護して３Ｐ５を得、これを、ほとんどの場合、対応するピリジニウム塩（ＨＣｌ若しくはＴＦＡ）又は遊離アミンとして、対応する２－ブロモアセトアミド（Ａ１）及び好適な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＫ２ＣＯ３など）によるアルキル化において用いて、３Ｐ６を生成した。
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、３Ｐ６－１の合成
Figure 2023519603000107
 ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。ｂ）ＨＣｌ／ジオキサン。ｇ）２－ブロモアセトアミド、ＴＥＡ、ＤＣＭ。
スキーム３Ｐ６－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート、３Ｐ４－１の合成
Figure 2023519603000108
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＰ３－１（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で攪拌し、次いで、水を加えて反応をクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機相を水（×３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：０～１：１）で精製して、３Ｐ４－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５６３；ＭＳ実測値：５６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－４－オ－ル、３Ｐ５－１
Figure 2023519603000109
 ジオキサン（２ｍＬ）中の３Ｐ４－１（５５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで揮発性物質を除去した。残渣を水に再溶解し、溶液のｐＨが＞８になるまでＫ２ＣＯ３水溶液を添加した。次いで、生成物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機相を水（×３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３Ｐ５－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４６３；ＭＳ実測値：４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、３Ｐ６－１。
Figure 2023519603000110
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３Ｐ５－１（４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（０．０３２ｍＬ）及び２－ブロモアセトアミド（１６ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。この希釈溶液を水（×３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残った残渣をフラッシュＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～９：１）により精製して、３Ｐ６－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５２０；ＭＳ実測値：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
以下の化合物を、一般的方法３Ｐに従って合成した。
Figure 2023519603000111
Figure 2023519603000112
一般的方法４Ｐ－アセトエステルによるアルキル化。
Figure 2023519603000113
一般的なスキーム４Ｐ
Ｒ０基がＨでない場合、Ｐ５のアルキル化を、対応する置換２－ブロモアセトエステル及び好適な塩基（上記のとおり）を用いて行い、４Ｐ６を得た。その後、続くアミノリシス（ＭｅＯＨ中のＮＨ３）により、Ｐ６を得た。
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、Ｐ６－３７の合成
例Ｐ６－３７
Figure 2023519603000114
 ａ）ＤＩＥＡ、ＤＭＦ。ｂ）７Ｍ ＮＨ３、ＭｅＯＨ。
スキームＰ６－３７
ｒａｃ－メチル２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート、４Ｐ６－１。
Figure 2023519603000115
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＰ５－１（１０２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２０μＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）及びメチル２－ブロモ－３－ヒドロキシプロパノエート（８４ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＤＩＥＡ（１．５当量）及びメチル２－ブロモ－３－ヒドロキシプロパノエート（１当量）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、生成物をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機溶液を水（×３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４Ｐ６－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５４７；ＭＳ実測値：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、Ｐ６－３７
Figure 2023519603000116
 中間体４Ｐ６－１を７ＭのアンモニアＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）で処理し、得られた溶液をマイクロ波照射により８０℃に２０時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、アンモニアによる同じ処理をさらに２回繰り返した。３サイクルの後、反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～９：１）により精製して、Ｐ６－３７を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５３２；ＭＳ実測値：５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
一般的方法Ｌ－エポキシドからジオールの合成
Figure 2023519603000117
一般的スキームＬ
Ｐ１を、水中で好適な塩基（すなわちＴＥＡ）を用いて第二級アミンＡ２で置換して、Ｐ２を得た。次いで、わずかに高い温度でＫ２ＣＯ３と共にＭｅＯＨ中のＰ２を加熱することによって、トシル基を除去した。その後、Ｐ３をＮａＨで脱プロトン化し、ＤＭＦ中のエポキシドＬ１でアルキル化してＬ２を生成した。Ｌ２のＬ３へのベンジル脱保護を、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ及びＮＨ４ＨＣＯ２を用いて達成した。続くＢｏｃ脱保護（ジオキサン又はＴＦＡ中のＨＣｌ）により、Ｌ４を得た。次いで、ほとんどの場合、Ｌ４を、その後の対応する２－ブロモアセトアミドＡ１及びＫ２ＣＯ３又はＤＩＥＡなどの好適な塩基によるアルキル化において、対応するピリジニウム塩（ＴＦＡのＨＣｌ）として直接使用して、Ｌ５を得た。Ｌ５が立体異性体の混合物であった場合、多くの場合（常にではないが）、単一の立体異性体を得るために、それらをキラルクロマトグラフィーに供した。
例Ｌ５－１
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｌ５－１の合成、並びに２つの立体異性体Ｌ５－１－１－１及びＬ５－１－１－２の分離及び単離を含む。
Figure 2023519603000118
 ａ）ＴＥＡ、ＫＩ、Ｈ２Ｏ。ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ。ｃ）ＮａＨ、ＤＭＦ。ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４ＨＣＯ２、ＭｅＯＨ。ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。ｆ）Ｋ２ＣＯ３、２－ブロモアセトアミド、ＤＭＦ。ｇ）キラル分離。
スキームＬ５－１
Ｎ－シクロプロピル－７－トシル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、Ｐ２－２。
Figure 2023519603000119
バイアルに、Ｐ１－１（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ａ２－１（Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロプロパンアミン）（３．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、１３０℃に一晩加熱した。反応物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、プールした有機相を真空中で濃縮した。残存物をフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１～５：１）で精製して、Ｐ２－２を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４８６；ＭＳ実測値：４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、Ｐ３－２。
Figure 2023519603000120
 Ｋ２ＣＯ３をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＰ２－２（５．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を５０℃に５時間加熱した。その後、水で反応をクエンチし、次いで、真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。次いで、残存物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１で洗浄して、Ｐ３－２を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３３２；ＭＳ実測値：３３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート、Ｌ２－１。
Figure 2023519603000121
 Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）を、乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のＰ３－２（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、Ｌ１（８４５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、乾燥ＤＭＦ５ｍＬ中）の溶液を滴下した。次いで、反応物を６０℃で撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４～１：２）で精製して、Ｌ２－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：６５１；ＭＳ実測値：６５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート、Ｌ３－１。
Figure 2023519603000122
Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を、ＭｅＯＨ中のＬ２－１（６８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＨＣＯ２（１．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩還流した。周囲温度まで冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、Ｌ３－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５６１；ＭＳ実測値：５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－３，４－ジオール、Ｌ４－１。
Figure 2023519603000123
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）の混合物中のＬ３－１（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗Ｌ４－１を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４６１；ＭＳ実測値：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｌ５－１の合成、並びにジアステレオマーｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｌ５－１－１及びｒａｃ－２－（（３Ｒ、４Ｓ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｌ５－１－２の分離。
Figure 2023519603000124
 Ｋ２ＣＯ３（７８７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセトアミド（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＬ４－１（７４６ｍｇ、粗製）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、２つのジアステレオマー生成物Ｌ５－１－１及びＬ５－１－２を得た。
Ｌ５－１－１のエナンチオマーの、ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｌ５－１－１－１及びＬ５－１－１－２への分離
Figure 2023519603000125
 次いで、Ｌ５－１－１をエナンチオマーに分離した；
Ｌ５－１－１－１、第１の溶出エナンチオマー、及びＬ５－１－１－２、第２の溶出エナンチオマー。
以下の化合物を、一般的方法Ｌに従って合成した。
Figure 2023519603000126
Figure 2023519603000127
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート、Ｌ４の合成
Figure 2023519603000128
Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（２８３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、６０％）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１．４４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応物を３０分間撹拌した。その後、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｉＬ４（ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート）（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、次いで、室温で一晩撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製Ｌ４を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３１９；ＭＳ実測値：３４２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
一般的方法Ｒ。シャープレスジヒドロキシル化によるジオールの合成
エナンチオマー的に富化されたＲ５ジオールをまた、シャープレスジヒドロキシル化を用いて合成した。
Figure 2023519603000129
一般的スキームＲ
中間体Ｐ３を、ベンジル保護ピペリジンＲ１及び上で概説した塩基でアルキル化した。次いで、Ｒ２に対してシャープレスジヒドロキシル化を行い、ジオールＲ３”を得た。次いで、これらを、好適な溶媒中、室温で、水素及びＰｄ／Ｃにより脱保護した。次いで、生成されたＲ４”を、対応する２－ハロアセトアミド、及びＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの好適な塩基でアルキル化して、Ｒ５”を得た。（純粋な生成物を確実にし、可能なジアステレオマーを単離するために）Ｒ５”をまず、クロマトグラフィー法によって精製した。さらに、エナンチオマー的に富化されたＲ５”生成物を、多くの場合（常にではないが）キラル分割（クロマトグラフィーによる）に供して、最終製品として純粋な立体異性体を得た。
例Ｒ５－１”
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｒ５－１”の合成
Figure 2023519603000130
スキームＲ５－１
１－ベンジル－４－（クロロメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩、Ｒ１
Figure 2023519603000131
 ＳＯＣｌ２（２５０μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１－ベンジル－１、２、３、６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去してＲ１を得、これをさらに精製することなく使用した。
Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７－（（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、Ｒ２－１
Figure 2023519603000132
 Ｎ２雰囲気下、Ｒ１（７１５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＰ３－６（８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、水を加え、得られた混合物をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残った固体Ｒ２－１をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５０３．６；ＭＳ実測値：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－１－ベンジルピペリジン－３，４－ジオール、Ｒ３－１”
Figure 2023519603000133
Ｒ２－１（１．２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）と混合し、次いで、以下の試薬を加えた：ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（２．４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２７２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）。次いで、反応物を室温で２日間撹拌した。その後、ＮａＮＯ２（１．６４ｇ）及び水（３ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した。さらに水を加え、混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。次いで、その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により精製して、Ｒ３－１”を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５３７．７；ＭＳ実測値：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－３，４－ジオール、Ｒ４－１”
Figure 2023519603000134
Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＲ３－１”（２８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を、Ｐａｒｒ反応器中、Ｈ２（１８ｐｓｉ）下で撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再びＨ２（１８ｐｓｉ）下でさらに２日間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空中で除去した。残った固体Ｒ４－２”をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４４７．５；ＭＳ実測値：４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｒ５－１”
Figure 2023519603000135
Ｋ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセトアミド（１３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を順に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＲ４－１”（４０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＡｃＯＥｔ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により精製して、Ｒ５－１”を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５０４．６；ＭＳ実測値：５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
以下の化合物を、方法Ｒに従って合成した。
Figure 2023519603000136
Figure 2023519603000137
一般的方法２Ｒ
Ｒ６がヘテロ環式環であるいくつかの場合においては、一般的方法２Ｒを使用した。
Figure 2023519603000138
一般的スキーム２Ｒ
２Ｐ３を、上記のように、対応するヨードフェニル誘導体から得、次いで、ベンジル保護ピペリジンＲ１と反応させて、２Ｒ２を得た。シャープレスジヒドロキシル化を行って、エナンチオマー的に富化されたジオール２Ｒ３”を得た。その後、２Ｒ３”に標準的なバックワルドカップリング（Ｃｕ及び窒素含有ヘテロ環式環と共に）を行って、Ｒ３”を得た。その後、上記のとおり、Ｒ３”を、Ｒ４”への脱保護、及びその後の２－ブロモアセトアミドによるアルキル化によって、Ｒ５”に変換した。
例Ｒ５－４”
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｒ５－４”の合成
Figure 2023519603000139
 ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｂ）シャープレスジヒドロキシル化。ｃ）ＣｕＩ、１Ｈ－ピラゾール、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＮＭＰ。ｄ）Ｐｄ／ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。ｅ）Ｋ２ＣＯ３、２－ブロモアセトアミド、ＤＭＦ。
スキームＲ５－４”
７－（（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－４－ヨードベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、２Ｒ２－４
Figure 2023519603000140
Ｎ２雰囲気下、２Ｐ３－１（４３７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＲ１（６２８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２日間６０℃に加熱した。水を加え、得られた混合物をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により精製して、２Ｒ２－４を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５９３．５；ＭＳ実測値：５９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－ヨードベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－３，４－ジオール、２Ｒ３－４”
Figure 2023519603000141
２Ｒ２－４（４３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）と０℃で混合した。その後、以下の試薬を加えた：ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（７１５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（５６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）。次いで、反応物を室温で２日間撹拌した。その後、ＮａＮＯ２（５００ｍｇ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。次いで、その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により精製して、２Ｒ３－４”を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：６２７．５；ＭＳ実測値：６２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－３，４－ジオール、Ｒ３－４”
Figure 2023519603000142
Ｎ２雰囲気下、１Ｈ－ピラゾール（４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２Ｒ３－４”の溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をＡｃＯＥｔ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により精製して、Ｒ３－４”を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５６７．７；ＭＳ実測値：５６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－３，４－ジオール、Ｒ４－４”
Figure 2023519603000143
 Ｐｄ／Ｃ（１０％、１４ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＲ３－４”（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物をＨ２（１ａｔｍ）下で撹拌した。次いで、追加のＰｄ／Ｃ（１０％、１４ｍｇ、１３）を加え、反応物を再びＨ２（１ａｔｍ）下でさらに２日間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。固体のＲ４－４”をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：４７７．５；ＭＳ実測値：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エナンチオマー的に富化されたｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｒ５－４”
Figure 2023519603000144
Ｒ４－４”（１０３ｍｇ、０、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解しＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０、６５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセトアミド（３６ｍｇ、０，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により精製して、Ｒ５－４”を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５３４．６；ＭＳ実測値：５３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
以下の化合物を、方法２Ｒに従って合成した。
Figure 2023519603000145
一般的方法Ｑ－左から右へ
Figure 2023519603000146
一般的スキームＱ
Ｋ１を第一級ハライドＸ及びＣｓ２ＣＯ３で、又はヒドロキシＫ２によって（ＰＰｈ３及びＤＩＡＤとの光延反応において）アルキル化して、Ｑ１を形成した。次いで、Ｑ１を、ＤＩＥＡ又はＴＥＡを用いて、Ａ２とのＮＡＳ反応に供し、Ｑ２を生成した。前述のように、次いで、中間体Ｑ２をＢｏｃ脱保護に供してＱ３を得、続いて２－ブロモアセトアミドでアルキル化してＱ４を得た。Ｑ４が立体異性体の混合物を含む場合、それらを多くの場合（常にではないが）、単一の立体異性体を得るために、キラルクロマトグラフィーに供した。
２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－フルオロ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｑ４－１－１及びＱ４－１－２の合成及び単離。
Figure 2023519603000147
 ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＤＣＭ。ｂ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３。ｃ）キラル分離。ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。ｅ）２－ブロモアセトアミド。ｆ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。
スキームＱ４－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート、Ｑ１－１
Figure 2023519603000148
Ｎ２雰囲気下、ＤＩＡＤ（５２８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＫ１－１（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２－２（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に加えた。反応物を室温に到達させ、次いで、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）により精製してＱ１－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：３６８；ＭＳ実測値：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、Ｑ２－１
Figure 2023519603000149
 バイアルに、Ｑ１－１（３５ｍｇ、９５μｍｏｌ）、Ａ２－１９（２２ｍｇ、９５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．７ｍｇ、１０μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（８．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍＬ）を充填した。マイクロ波反応器中で反応物にマイクロ波を照射して１２０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製してＱ２－１を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ計算値：５６４；ＭＳ実測値：５６５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
続いて、キラル分離により以下を得た：
Ｑ２－１－１、最初に溶出する異性体、
Ｑ２－１－２、２番目に溶出する異性体。
立体異性体２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－フルオロ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、Ｑ４－１－１及びＱ４－１－２の合成
Figure 2023519603000150
例Ｑ４－１－１
Ｑ２－１－１（６ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモアセトアミド（１．５ｍｇ、１６μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の混合物に添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。分取ＨＬＰＣで精製して、Ｑ４－１－１を得た。
例Ｑ４－１－２
Ｑ２－１－２（６ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモアセトアミド（１．５ｍｇ、１６μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の混合物に添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。分取ＨＬＰＣで精製して、Ｑ４－１－２を得た。
以下の化合物を、方法Ｑに従って合成した。
Figure 2023519603000151
分析データ。
Figure 2023519603000152
Figure 2023519603000153
Figure 2023519603000154
Figure 2023519603000155
Figure 2023519603000156
Figure 2023519603000157
Figure 2023519603000158
Figure 2023519603000159
Figure 2023519603000160
Figure 2023519603000161
Figure 2023519603000162
Figure 2023519603000163
Figure 2023519603000164
Figure 2023519603000165
Figure 2023519603000166
Figure 2023519603000167
生物学的評価
化合物の活性を、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４アッセイとも呼ばれる）を使用して評価した。Ｇａｌ４アッセイ及びＴｈ１７アッセイ（別の好適なアッセイ）はいずれも、アッセイされる化合物の機能活性をモニターする細胞ベースのアッセイである。
開示された化合物の活性はまた、活性化ＰＢＭＣアッセイにおけるＩＬ－１７Ａ分泌を使用して評価した。
本明細書で開示された化合物はまた、マウスのインビボ薬力学的モデル（抗ＣＤ３誘導性血漿ＩＬ－１７Ａ）において評価した。
加えて、本明細書で開示された化合物は、様々なマウス疾患モデル、例えば、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）モデル（関節リウマチに関する動物モデル）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル（多発性硬化症に関する動物モデル）において評価し得る。
ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）
ＨＥＫ２９３細胞株を、２種のプラスミド（１つはガラクトース応答性転写因子（Ｇａｌ４）に融合されたＲＯＲγリガンド結合ドメインを有し、他はルシフェラーゼレポーター遺伝子及びＧａｌ結合部位（ＵＡＳ）を有する）で一過性に共トランスフェクトする。この構成により、発光の測定を通して細胞系におけるＲＯＲγ活性を決定することが可能になる。
ＲＯＲγレポーター細胞の懸濁液をプレートに分注し、３７℃及び５％ＣＯ２で２時間培養した。培地配合物は、１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）が補充されたＤＭＥＭ／Ｆ－１２培地（Ｇｉｂｃｏ）から構成された。化合物による用量反応曲線を、１００％ ＤＭＳＯ中で調製し、さらに培養培地中で１００倍に希釈した。化合物溶液を、細胞を含有するプレートに加え（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ検出試薬を各ウェルに加え、相対発光単位（ＲＬＵ）を、プレート読み取りルミノメーターを使用して各アッセイウェルから定量化した。
平均ＲＬＵ±Ｓ．Ｄ．の値を全ての処理セットについて算出した後、対応する試験化合物に応答するＲＯＲγ活性のパーセント減少を算出した。次の式を使用した：活性＝１００＊［１－［ｘ 試験化合物／平均媒体］理論上の最小の減少（０％減少）。全ての実験について、活性値を、１つのプロットで化合物濃度に対してプロットし、９５％信頼区間とともに絶対ＩＣ５０値を得るために４パラメーターのロジスティック曲線に調整した。これらの計算は、Ｘ－２０４モデル曲線を使用してｅｘｃｅｌ－ｆｉｔソフトウェアにおいて実施した。
ＲＯＲγレポーター（Ｇａｌ４）アッセイの結果を、下の表２に示す。
Figure 2023519603000168
上の表２からわかるとおり、本開示の化合物は、ＲＯＲγレポーター（Ｇａｌ４）アッセイにわたって有利な活性を示すことが見出された。
一実施形態によれば、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において＜５００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物が、本明細書で開示される。
別の好ましい実施形態によれば、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において＜１００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物が、本明細書で開示される。
Ｔｈ１７アッセイ（別の好適なアッセイ）
Ｆｉｃｏｌｌ ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７－１４４０－０２）を製造業者の指示どおりに使用して、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を健常ヒトボランティアのバフィーコートから単離した。ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９４－１３１）により単離した。製造業者のプロトコルに対し、次の変更を行った：１）ビオチン－抗体カクテル及び抗ビオチンマイクロビーズのインキュベーションを３０分まで延長し、且つ２）細胞を４０ｍＬのＭｉｌｔｅｎｙｉ緩衝液で洗浄した。５μｇ／ｍｌ 抗ＣＤ２８（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２．５ｎｇ／ｍｌ ＴＧＦβ－１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、３０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２．５μｇ／ｍｌ 抗ＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び１μｇ／ｍｌ 抗ＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有する抗ＣＤ３（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、５μｇ／ｍｌ）でコーティングした９６ウェルプレート（４００，０００細胞／ウェル、１６０μｌ ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ウシ胎仔血清）中において、全体の分化の間の試験化合物（又は対照用の溶媒、０．１％ ＤＭＳＯ）によるＴｈ１７細胞の分化。試験化合物は、培地（最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である）において１０００倍希釈される三つ組で試験した。３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で７日間インキュベートし、２－フルオロ－４’－［［４－（４－ピリジニルメチル）－１－ピペラジニル］メチル］－α，α－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－メタノール（ＳＲ２２１１ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５５７３５３）を陽性対照として使用した。陰性対照として、細胞を、５μｇ／ｍｌ 抗ＣＤ２８（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２μｇ／ｍｌ 抗ＩＬ４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び２μｇ／ｍｌ 抗ＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＴｈ０に分化した。上清におけるＩＬ－１７レベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により測定した。
Figure 2023519603000169
活性化ＰＢＭＣにおけるＩＬ－１７Ａ分泌
健常ヒトボランティア由来のヘパリンで処理された全血が、ヒト研究に関する地方の倫理審査委員会（Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｄｅ Ｓａｎｔ Ｐａｕ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ）の承認の下でＨｏｓｐｉｔａｌ ｄｅ Ｓａｎｔ Ｐａｕ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）から供給された。ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用する密度勾配遠心分離によって健常ヒトボランティアから単離した。ＰＢＭＣを、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）からなる細胞培養培地に懸濁した。細胞を、１ウェル当たり４０，０００細胞で３８４ウェルプレート（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）に播種し、３７℃及び５％ＣＯ２で２時間培養した。
化合物による用量反応曲線を、１００％ＤＭＳＯで５倍段階希釈（１０種の濃度）し、さらに培養培地で１００倍に希釈したものを使用して作製した。化合物溶液（５μＬ）を、細胞（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）を含有するプレートに加え、３０分間インキュベートした。次いで、細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦＩｓｈｅｒ、１：１のビーズ対細胞比）により３７℃及び５％ ＣＯ２で４８時間刺激した。
上清中のＩＬ－１７Ａレベルを、製造業者の指示書に従ってｈＩＬ１７Ａ ＱＢｅａｄｓ（Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ）を使用するイムノアッセイ及びｉＱｕｅフローサイトメーターにおける蛍光分析によって決定した。ＩＬ－１７Ａ分泌の阻害は、次の式を使用して算出した：阻害＝１００＊［１－［（ｘ－平均基底条件）／（平均最高条件－平均基底条件）］］。活性化ＤＭＳＯ処理細胞を最高条件として使用し、活性化ＧＮＥ０９４６１（１０μＭ）処理細胞を基底条件として使用した。阻害値を、化合物濃度に対してプロットし、４パラメーターのロジスティック曲線に調整して、９５％信頼区間とともに絶対ＩＣ５０値を得た。
Figure 2023519603000170
上の表４からわかるとおり、本開示の化合物は、活性化ＰＢＭＣアッセイにおけるＩＬ－１７Ａ分泌にわたって有利な活性を示すことが見出された。
一実施形態によれば、活性化ＰＢＭＣアッセイにおいてＩＬ－１７Ａ分泌のＩＣ５０値が＜５００ｎＭの化合物が、本明細書で開示される。
別の好ましい実施形態によれば、活性化ＰＢＭＣアッセイにおいてＩＬ－１７Ａ分泌のＩＣ５０値が＜２００ｎＭの化合物が、本明細書で開示される。
別のより好ましい実施形態によれば、活性化ＰＢＭＣアッセイにおいてＩＬ－１７Ａ分泌のＩＣ５０値が＜１００ｎＭの化合物が、本明細書で開示される。
別のさらにより好ましい実施形態によれば、活性化ＰＢＭＣアッセイにおいてＩＬ－１７Ａ分泌のＩＣ５０値が＜５０ｎＭ値の化合物が、本明細書で開示される。
マウスの抗ＣＤ３モデルにおけるインビボＩＬ－１７Ａ誘導
雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウス（７週齢）をＪａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓから購入し、試験を通してＡｌｍｉｒａｌｌの動物施設に収容した。動物を、２２℃±２℃、５５％±１０％相対湿度及び１２時間：１２時間 光：暗所周期の新しい環境で５日間条件付けした。動物をポリカーボネートケージに収容し、試験の全期間、水及び非精製のストック食餌（２０１４ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １４％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｄｉｅｔ、Ｅｎｖｉｇｏ）対しフリーアクセスとした。動物のケアは、欧州委員会指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）２０１０／６３／ＥＵ及びカタルーニャ及びスペインの法律に従って行った。全ての手順は、ＡＲＲＩＶＥ（Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）ガイドラインに従い、且つＡｌｍｉｒａｌｌ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ）の動物実験倫理委員会の承認を得て実施した。マウスに、０時間（０日目）及び４８時間（３日目）の時点で、７．５μｇの抗ＣＤ３ｅ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢＤ製のクローン １４５－２Ｃ１１）を腹腔内注射した。非誘導群には、抗ＣＤ３ｅの代わりにＰＢＳを注射した。試験完了時に（抗ＣＤ３ｅ注射の４時間後）、動物をイソフルラン（Ｂａｘｔｅｒ）で麻酔し、０．５～１ｍＬの血液試料が、ヘパリン処理したチューブに心臓内穿刺により採取した。血漿試料は、その後の分析のために、－８０℃で保管した。試験化合物を、無菌の０．５％メチルセルロース、０．１％ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０溶液（１０ｍＬ／ｋｇ体重）に新たに懸濁した。化合物は選択された投薬及び体重に従う経口強制投与により投与し、対照動物は同じ体積の溶媒を受けた。投与は０日目から３日目まで１日２回行われ、最後の投与は、抗ＣＤ３ｅ注射の１時間前に行われた。ＩＬ－１７Ａの血漿レベルは、製造業者の指示書に従ってＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により測定された。結果は、次式により非誘導群と抗ＣＤ３ｅに誘導される群の間の差に対して血漿ＩＬ－１７Ａのパーセンテージの減少として算出した：阻害＝１００＊［１－［（ｘ－平均非誘導）／（平均対照溶媒－平均非誘導）］］。各投与に関するＩＬ－１７Ａ阻害は、各投与群±Ｓ．Ｅ．Ｍの平均として表し得る。データの統計分析は、適切な場合、一方向ＡＮＯＶＡの後にダネット多重比較検定を用いて実施した。差は、ｐ≦０．０５である場合に有意であるとみなした。
結果：
Figure 2023519603000171
要約すると、本明細書に開示の化合物は、ＲＯＲγの活性を少なくとも調節することが見出された。本明細書に開示の化合物は活性であり、例えば、＜５００ｎＭ、＜１００ｎＭなど、＜１０００ｎＭのＧａｌ４を有する。さらに、特性の比較試験において、それらは、以前に記載された効力の高い化合物と比較して、ＬｏｇＰ及び／又はＬｏｇＤの減少によって明らかにされる向上した親油性を示しており、例えば、表５ａ～ｂを参照されたい。これらの表において、全ての数（Ｇａｌ４活性を除く）が算出され、方法は、列の見出しに示す。
Figure 2023519603000172
Figure 2023519603000173
表５ａの比較を生成するために使用されるＲＯＲγ Ｇａｌ４データは、列挙された化合物について生成されたＧａｌ４データ（国際公開第２０１６／０２０２８８号パンフレットでも国際公開第２０１６／０２０２９５号パンフレットでも入手できないデータ）に基づいており、Ｇａｌ４データは阻害％のみとして存在したため、表５ｂにはＬｉｐＥは報告されていない。
上記の表５ａ～ｂに関連して、表６及び７は本開示の化合物と、構造的類似性を有し関連すると考えられる既知の化合物との間の比較を示す。
Figure 2023519603000174
Figure 2023519603000175
ＡＬｏｇＰ及びＬｉｐＥは、Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒソフトウェアスイート（リリース ２０１９－１）の一部であるＣａｎｖａｓを使用して算出される。
言及されるとおり、したがって、本明細書に開示される化合物は、ＲＯＲγの良好な調節剤であり得、例えば、ＲＯＲγ受容体のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の疎水性結合部位に対する誘引性の相互作用（例えば、高い結合能）、及び上記のとおり良好な物理化学的特性を有する。
さらに、本明細書に開示される化合物は、インビボで有用性を有し、その結果として炎症性、代謝性及び自己免疫性の疾患又はその症状を治療するのに有用であり得ることが見出された。

Claims (60)

  1. 式（Ｉ）による化合物
    Figure 2023519603000176
     、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩（式中、
    Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、－Ｎ－又は－ＣＲ８－であり；
    Ｘは、－ＣＲ９－又は－Ｎ－であり；
    Ｒ０ａ及びＲ０ｂは、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒは、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルケニルからなる群から選択されるか；又は
    Ｒ３及びＲ４がそれらが結合している原子と共に、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロ脂環式環系を形成し；
    Ｒ４は、水素若しくはＣ１～４アルキルである（但し、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と共に４～６員ヘテロ脂環式環系を形成していない）か；又はＲ４及びＲ５がそれらが結合している炭素原子と共にＣ３～４シクロアルキルを形成し；
    Ｒ５は、存在しないか、水素又はＣ１～４アルキルであり（但し、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３～４シクロアルキルを形成していない）；
    Ｒ６は、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、５～６員ヘテロアリールはＣ１～４アルキルで置換されていてもよい）；
    Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群から選択され；
    各Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群から選択され；且つ
    Ｒ７が水素で、存在する各Ｒ８が水素である場合は常に、Ｒ６は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、５～６員ヘテロアリールはＣ１～４アルキルで置換されていてもよい）；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）。
  2. Ｒは水素である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ０ａは、水素、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ及び－ＣＨＦ２からなる群から選択され；且つＲ０ｂは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ０ａは、水素、メチル、－ＣＨ２ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；且つＲ０ｂは水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ０ａは水素である、請求項４に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２の少なくとも１つは、水素ではない、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１ａは、ヒドロキシル、フルオロ及び－ＣＦ３からなる群から選択され；且つＲ１ｂは、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１ａは、ヒドロキシル又はフルオロである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１ａは、ヒドロキシルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１ｂは、水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１～２アルキルからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２は、水素、フルオロ及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２は、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２は、ヒドロキシルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イゾプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３は、エチル又はシクロプロピルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又はメチルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４及びＲ５は、水素である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、４～６員ヘテロ脂環式環を形成し；且つさらにＲ３及びＲ４を含む前記ヘテロ脂環式環系は、４員ヘテロアリシクリル、５員ヘテロアリシクリル及び６員ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、且つさらに前記ヘテロ脂環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ３及びＲ４を含む前記ヘテロ脂環式環系は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、前記ヘテロ脂環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、且つ前記ヘテロ脂環式環系が２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである場合は常に、Ｒ５は存在しない、請求項１９に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３及びＲ４を含む前記ヘテロ脂環式環系は、ハロゲン及びメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいモルホリニルであり；且つＲ５は水素である（但し、前記ヘテロ脂環式環系は２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルではない）、請求項１９又は２０に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、及びＣ１～４アルキルで置換されていてもよい５員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ６は、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＣＨ３Ｆ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、及び１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ６は、－ＣＦ３、又は１つのメチル基で置換されていてもよいピラゾールである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ６は－ＣＦ３である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ７は、水素、フルオロ、－ＣＦ３及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ７は、水素又はフルオロである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  29. Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ１は－Ｎ－であり、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ３は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ２は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ３は－ＣＨ－であり、Ｙ１及びＹ２は－Ｎ－である、
    請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  30. Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２及びＹ３は－ＣＲ８－（式中、各Ｒ８は、独立して、水素、メチル、フルオロ、ヒドロキシル及び－ＣＦ３からなる群から選択される）である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  31. 各Ｒ８は水素である、請求項３０に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  32. Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ３は－Ｎ－であり、Ｙ１及びＹ２は－ＣＨ－である、
    請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  33. Ｘは－ＣＲ９－であり、Ｒ９は水素、シアノ又はフルオロである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  34. Ｘは－ＣＨ－である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  35. Ｘは－Ｎ－である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  36. Figure 2023519603000177
    Figure 2023519603000178
     （式中、
    Ｒ１ａはフルオロ又はヒドロキシルであり；
    Ｒ１ｂは水素又はフルオロであり；
    Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり；
    Ｒ６は－ＣＦ３であり；
    Ｒ９は水素又はフルオロであり；且つ
    Ｙ２及びＹ３は独立して－Ｎ－、－ＣＨ－又は－ＣＦ－である）
    から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  37. Ｙ２及びＹ３は、独立して、－ＣＨ－又は－ＣＦ－である、請求項３６に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  38. Ｙ２は－ＣＨ－であり、Ｙ３は－Ｎ－である、請求項３６に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１ａは、ヒドロキシルである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１ｂは、水素である、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  41. 前記化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から選択される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  42. 前記化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）から選択される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ９は、水素である、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ９は、フルオロである、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ０ａ及びＲ０ｂは、独立して、水素、メチル及び－ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素、フルオロ及びヒドロキシルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され；
    Ｒは、水素であり；
    Ｘは、－ＣＲ９－又は－Ｎ－であり（ここで、Ｒ９は、水素、シアノ及びフルオロからなる群から選択される）；
    Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され、且つ
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素であるか、又は
    Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、非置換モルホリニルを形成し、且つＲ５は、Ｈであり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＦ３及びピラゾールからなる群から選択され（ここで、前記ピラゾールはメチルによって置換されていてもよい）；
    Ｒ７は、水素であり；且つ
    Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－ＣＦ－であり、Ｙ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－ＣＨ－であり、Ｙ３は－ＣＦ－であるか；又は
    Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－ＣＨ－であり、Ｙ３は－Ｎ－であるか；又は
    Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ１は－Ｎ－であり、Ｙ２は－Ｎ－であり、Ｙ３は－ＣＨ－であるか；又は
    Ｙ１は－ＣＨ－であり、Ｙ２は－Ｃ（ＣＦ３）－であり、Ｙ３は－ＣＨ－である、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  46. ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－ｐＨ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－シアノ－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－フルオロ－４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（シクロプロピル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（６－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－シアノベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
    ２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－フルオロ－４－（（４－（（Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    （Ｓ）－２－（４－（（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  47. 前記化合物は、
    Figure 2023519603000179
    Figure 2023519603000180
    Figure 2023519603000181
    Figure 2023519603000182
    Figure 2023519603000183
    Figure 2023519603000184
    Figure 2023519603000185
     からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  48. ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（３－ヒドロキシ－４－（（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド
    ２－（４－（（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（３－ヒドロキシ－４－（（４－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－シアノ－４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－シアノ－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－フルオロ－４－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（５－フルオロ－４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（３－ヒドロキシ－４－（（６－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（３－ヒドロキシ－４－（（４－（イゾプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド
    ２－（４－（（６－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（（４－シアノベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
    ２－（３－フルオロ－４－（（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）モルホリノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  49. Figure 2023519603000186
    Figure 2023519603000187
    Figure 2023519603000188
    Figure 2023519603000189
    Figure 2023519603000190
    Figure 2023519603000191
    Figure 2023519603000192
     からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  50. ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
    ｒｅｌ－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  51. ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（エチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド
    ２－（４－（（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）（シクロプロピル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド、及び
    ２－（４－（（４－（シクロプロピル（２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－３．４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）アセトアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  52. Figure 2023519603000193
    Figure 2023519603000194
    Figure 2023519603000195
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  53. Figure 2023519603000196
    Figure 2023519603000197
    Figure 2023519603000198
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  54. 請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤。
  55. 医薬として使用するための、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、或いは請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 炎症性、代謝性又は自己免疫性の疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、或いは請求項５４に記載の医薬組成物。
  57. 炎症性、代謝性、腫瘍又は自己免疫性の疾患に罹患している対象における炎症性、代謝性、腫瘍又は自己免疫性の疾患を治療する方法であって、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、或いは請求項５４に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む方法。
  58. 前記疾患は、喘息、挫瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びぶどう膜炎、スプルー及び食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、嚢胞性線維症、肺移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、魚鱗癬、水疱症、化膿性汗腺炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、エリテマトーデス、橋本病、膵臓炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼性疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満、肥満に誘導されるインスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病及び癌からなる群から選択される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、或いは請求項５４に記載の医薬組成物。
  59. 前記疾患は、挫瘡、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、魚鱗癬、水疱症、化膿性汗腺炎、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及びエリテマトーデスからなる群から選択される、請求項５５に記載の使用又は請求項５６に記載の方法のための化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩。
  60. （ｉ）少なくとも１つの請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）
    ａ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はベータ－メタゾン；
    ｂ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスメトトレキセート、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、スルファサラジン、６－チオグアニン又はアザチオプリン；
    ｃ）フマル酸エステル、例えば、フマル酸ジメチル；
    ｄ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えば、レフルノミド；
    ｅ）レチノイド、例えば、アシトレチン又はイソトレチノイン；
    ｆ）抗炎症薬、例えば、アプレミラスト、クリサボロール、セレコキシブ、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アスピリン又はナプロキセン；
    ｇ）ＪＡＫ阻害剤、例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ルキソリチニブ又はデルゴシチニブ；
    ｈ）抗生物質、例えば、ゲンタマイシン；
    ｉ）抗癌剤、例えば、レナリドミド、ポマリドミド、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ベンダムスチン又はベントクラスト；
    ｊ）Ｔ細胞遮断薬、例えば、アレファセプト又はエファリズマブ；
    ｋ）腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－アルファ）遮断薬、例えば、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル；
    ｌ）インターロイキン１２／２３遮断薬、例えば、ウステキヌマブ；
    ｍ）ＩＬ－２３遮断薬、例えば、リサンキズマブ、グセルクマブ又はチルドラキズマブ；
    ｎ）抗ＩＬ４／ＩＬ１３アンタゴニスト、例えば、デュピルマブ、レブリキズマブ又はトラロキヌマブ；
    ｏ）ＩＬ－１β遮断薬、例えば、カナキヌマブ；
    ｐ）ＩＬ－アルファ遮断薬、例えば、ベルメキマブ；
    ｑ）ＣＤ６遮断薬、例えば、イトリズマブ；
    ｒ）ＩＬ－３６遮断薬、例えば、ＢＩ－６５５１３０又はビメキズマブ；
    ｓ）ＩＬ－６アンタゴニスト、例えば、トシリズマブ；
    ｔ）カルシニュリン阻害剤、例えば、ピメクロリムス、タクロリムス又はシクロスポリン；
    ｕ）光線療法において一般的に用いられる光線療法薬剤、例えば、ソラレン、メトキシソラレン若しくは５－メトキシソラレン＋ＵＶＡ（ＰＵＶＡ）、又はＵＶＢによる治療（タールを伴うか又は伴わない）；
    ｖ）コルチコステロイド及びビタミンＤ誘導体の固定された組み合わせ；
    ｗ）コルチコステロイド及びレチノイドの固定された組み合わせ；
    ｘ）コルチコステロイドテープ；並びに
    ｙ）ＢＭＳ９８６１６５、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６８２６６４７、ピクリデノソン、テピラミドフマル酸エステル、ＬＹＣ－３０９３７、ＬＥＯ－３２７３１、ＢＩ－７３０３５７、ＰＲＣＬ－０２、ＬＮＰ－１９５５、ＧＳＫ－２９８２７７２、ＣＢＰ－３０７、ＫＤ－０２５、ＭＰ－１０３２、ペテシカチブ、ＪＴＥ－４５１、Ｈｅｍａｙ－００５、ＳＭ－０４７５５、ＥＤＰ－１８１５、ＢＩ－７３０４６０、ＳＦＡ－００２ ＥＲ、ＪＮＪ－３５３４、ＳＡＲ－４４１１６９、ＢＯＳ－１７２７６７、ＳＣＤ－０４４、ＡＢＢＶ－１５７、ＢＡＹ－１８３４８４５、ＡＵＲ－１０１、Ｒ－８３５、ＰＢＦ－１６５０、ＲＴＡ－１７０１、ＡＺＤ－０２８４、ミリキズマブ、ＣＤ２０アンタゴニスト、サリチル酸、コールタール、Ｍｉｃａｌ－１、ＤＵＲ－９２８、ＡＭ－００１、ＢＭＸ－０１０、ＴＡ－１０２、ＳＮＡ－１２５、ブレポシチニブトシル酸塩、ペグカントラチニブ、ＥＳＲ－１１４、ＮＰ－０００８８８、ＳＭ－０４７５５、ＢＯＳ－４７５、ＳＢ－４１４、ＬＥＯ－１３４３１０、ＣＢＳ－３５９５、ＰＦ－０６７６３８０９、ＸＣＵＲ－１７及びＢＴＸ－１３０８からなる群から選択される１種以上の薬剤
    からなる群から選択される１種以上の活性成分とを含む組み合わせ製品。
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