DE19536891A1 - Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

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DE19536891A1
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Wilhelm Dr Amberg
Andreas Dr Kling
Hartmut Dr Riechers
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso­ konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo­ thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pulmonärer Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atem­ wegen von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).
Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endo­ thelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten ver­ schiedenen physiologischen Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Aminosäurederivate gute Hemmstoffe für Endothelinrezeptoren sind.
Gegenstand der Erfindung sind Aminosäurederivate der Formel I
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet. Bei­ spielsweise steht R für eine Gruppe
in der R¹ folgende Bedeutung hat:
  • a) Wasserstoff
  • b) eine Succinylimidoxygruppe
  • c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger He­ tereoaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl-Imidazolyl und Tri­ azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C₁-C₄-Alkyl- oder ein bis zwei C₁-C₄-Alkoxygruppen tragen kann;
  • d) R¹ ferner eine Gruppe in der K die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R⁹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino;
  • e) R¹ ferner ein Rest OR¹⁰, worin R¹⁰ bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion;
    C₃-C₈-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
    C₁-C₈-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
    CH₂-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino,
    eine C₃-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₆-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R¹⁰ kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgende Re­ ste tragen kann: Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino;
    ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, C₁-C₄-Halogen­ alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio. Insbesondere seien ge­ nannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-tri­ azol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl;
  • f) R¹ ferner ein Rest worin R¹¹ bedeutet:
    C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt;
  • g) R¹ ein Rest worin R¹² die gleiche Bedeutung hat wie R¹¹;
  • h) ferner kann R¹ bedeuten wobei R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Alkanyl, C₃-C₇-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substi­ tuiert, wie oben beschrieben,
    oder R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge­ schlossene, optionell substituierte, z. B. durch C₁-C₄-Alkyl substituierte C₄-C₇-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann wie -(CH₂)4-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-;
    ein Tetrazol oder ein Nitril sein.
    Die übrigen Substituenten haben folgende Bedeutung:
    W Stickstoff oder C-NO₂, ferner kann W für eine CH-Gruppe stehen, wenn ein oder mehrere der Substituenten R², R³, R¹⁵ und/oder R¹⁶ eine Nitrogruppe bedeuten;
    R² Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Nitro, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optional ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C₁-C₃)-Amino, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Mercapto oder C₁-C₃-Alkylthio; oder
    ein fünf- oder sechsgliedriges Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis drei Substituenten trägt, wie oben beschrieben;
    Weiterhin kann R² mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden­ ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauer­ stoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkylthio, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, C₁-C₃-Dialkylamino;
    X Stickstoff oder CR¹⁵ worin R¹⁵ Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino oder Cyano bedeutet
    oder CR¹⁵ mit R² zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft ist, wie oben beschrieben, ferner kann CR¹⁵ auch zusammen mit R³ und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben be­ schrieben;
    R³ kann dieselbe Bedeutung haben wie R² und ferner mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit fol­ genden Resten substituiert sein;
    Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkylthio, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₁-C₃-Dialkylamino;
    Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein; R² und R³ können gleich oder verschieden sein;
    Y Stickstoff oder CR¹⁶, worin R¹⁶ Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Ha­ logen, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino oder Mercapto bedeutet oder CR¹⁶ zusammen mit R³ und des­ sen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
    R⁴ steht für Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann;
    Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino,
    R⁴ kann auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Hetero­ aromaten bedeuten, enthaltend ein stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkyl­ thio, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
    außerdem können R⁴ und R⁵ Phenylgruppen sein, die ortho­ ständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit­ einander verbunden sind;
    R⁵ hat die Bedeutung von C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl oder Phenyl oder Naphtyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino I, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbunde­ nen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können wie zum Beispiel:-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH=CH-O-, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH=CH-CH₂- oder -O-CH=CH-O-;beispielsweise kann R⁵ für folgende Reste stehen: Weiterhin kann R⁵ ein fünf- oder sechsgliedriger Hetero­ aromat sein, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkyl­ thio, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
    Daneben kann R⁵ mit R⁴ zusammen einen Tricyclus bilden wie oben beschrieben, außerdem kann R⁵ ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Heteroaromat sein - wie oben beschrieben -, der orthoständig mit R⁸ zu einem 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, worin Q für eine Ein­ fachbindung und R⁸ für eine Gruppe CH-R¹⁷ stehen müssen;
    R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl
    Z eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfoxid- oder Sulfonylgruppe;
    R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkylen, C₂-C₄-Alkinyl;
    Q eine Einfachbindung, eine Gruppe R⁸ bedeutet Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkylen, Phenyl oder Benzyl, weiterhin kann R⁸ direkt mit R⁵ verbunden sein, wie oben beschrieben, in dem Fall steht R⁸ für eine Gruppe CH-R¹⁷, worin R¹⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder für einen der folgenden Reste steht.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstel­ lung II, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vor­ liegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Aminosäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin­ rezeptoren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch die Umsetzung eines Aminosäurederivats II mit einem Heterocyclen­ derivat III, in dem R¹⁷ Halogen oder R¹⁸ -SO₂- bedeutet, wobei R¹⁸ C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Darin be­ deutet R einen Carbonsäureester oder eine Carbonsäure. Bevorzugt wird II mit R= CO₂H eingesetzt. Entsteht bei der Herstellung von II der Aminosäureester, so wird dieser nach Standardmethoden der Aminosäurechemie zunächst zu der Aminosäure (R=CO₂H) hydrolysiert.
Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz einer Base statt, wie in der Literatur beschrieben z. B. in J. Am. Chem Soc. 1976, 98, 8472-8475 oder J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 691-696.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind Wasser, aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls chloriert sein können, wie Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ethyl­ chlorid und Trichlorethylen, Ether, wie Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methyliso­ propylketon und Methylisobutylketon, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Alkohole, wie zum Beispiel Metha­ nol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und Ethylenglycol, Ester, wie Ethylacetat und Amylacetat, Säureamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan, Basen, wie zum Beispiel Pyridin, N-Methylpyrrolidon, cyclische Harnstoffe wie 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon.
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs­ mittelgemisches durchgeführt.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel II, soweit sie nicht bekannt sind, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie können nach bekannter Art hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen IIa, in denen R⁶=H und Z eine Bindung bedeuten, können beispielsweise nach einer in Tetrahedron Lett, 1978, 30, 2651 ff beschriebenen Methode hergestellt werden, indem ein geeignetes Imin IV mit einer Verbindung V mit Hilfe eine Base in einem inerten Solvens zur Reaktion gebracht wird. Gegebenenfalls wird diese Reaktion in einem 2-Phasengemisch mit einem Phasentransferkatalysator unter Phasentransferbedingungen durchgeführt, beispielsweise in Methylenchlorid und 5-20%iger wäßriger Natronlauge mit einem quartären Ammoniumsalz, wie z. B. Tetra-n-Butylaminoniumhydrogensulfat K hat hierin die
Bedeutung von Halogen oder OR¹⁹, worin R¹⁹ für Methylsulfonyl, Toloylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl steht. Anschließend wird das Imin VI gespalten.
Die Hydrolyse von VI zu IIa kann im geeigneten Lösungsmittel mit anorganischen oder organischen, starken Säuren wie z. B. Salz­ säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlor­ säure, Essigsäure Trifluormethylsulfonsäure oder Trifluoressig­ säure unterschiedlicher Konzentration erfolgen. Als Lösungsmittel können Wasser, C₁-C₄-Alkohole, Acetonitril, Diethylether, Tetra­ hydrofuran, Dioxan oder Toluol eingesetzt werden. In der Regel verläuft die Hydrolyse zweistufig. Im ersten Schritt wird VI mit verdünnter Säure zum Aminosäureester IIa hydrolysiert, worin R¹⁰ ≠ H ist. Danach wird der Aminosäureester mit höher konzentrierter Säure, bzw. einer stärkeren Säure zur Aminosäure IIa verseift, wo­ rin R¹⁰=H bedeutet.
Setzt man Verbindung IIa mit III zu Ia um, wie oben beschrieben, so erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen Ia, in denen R⁶ Wasserstoff, R⁸ Wasserstoff und Z und Q jeweils eine Einfach­ bindung bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen IIb, in denen Z eine Bindung, R⁵ ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest und R⁶ eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten, werden hergestellt, indem man eine ge­ eignete Phosphonatverbindung VII mit einer Carbonylverbindung VIII in einer Wittig-Horner-Reaktion zu der α,β-ungesättigten Verbindung IX umsetzt.
R²⁰ bedeutet dabei C₁-C₆-Alkyl oder Benzyl.
Verbindung IX kann dann nach einer Vorschrift aus Chem. Ber., 1931, 64, 1493 ff mit R⁵-H unter Zuhilfenahme eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z. B. Aluminiumtrichlorid zum Carbonsäurederivat X umgesetzt werden.
Verbindungen X können nach bekannten Methoden zu Hydrazinosäure­ derivaten XII umgewandelt werden, wie z. B. in J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6395-6397 beschrieben. Als Aminierungsreagens dient Dialkylazodicarboxylat XI, wobei R²¹ für 2,2-Dimethylethyl oder Benzyl steht.
Hydrolyse von XII mit einer starken anorganischen oder organi­ schen Säure im geeigneten Lösungsmittel, wie oben beschrieben, führt zum α-Hydrazino-Carbonsäurederivat XIII. Steht R²¹ für Benzyl, so kann die Umsetzung von XII zu XIII auch mittels einer Hydrogenolyse mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator wie z. B. Palladium auf Aktivkohle, unterschiedlicher Konzen­ tration, beispielsweise 10% Palladium auf Kohle, erfolgen.
α-Hydrazinocarbonsäurederivate XIII können mit einem geeigneten Katalysator, z. B. Raney-Nickel, mit Wasserstoff unter Druck, z. B. 10-50 bar, zu den α-Aminosäurederivaten IIb reduziert werden.
Verbindungen IIb können mit III zu den erfindungsgemäßen Verbindungen Ib umgesetzt werden, wie oben beschrieben.
Die Verbindungen IIb können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung XIV mit einer Griguardverbindung XV umsetzt und das Produkt XVI unter Säureeinwirkung zu IIb hydrolysiert, wie in Liebigs Ann., 1977, 1174-1182 analog beschrieben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen IIc, in denen R⁶ C₁-C₄-Alkyl bedeutet und Z für Sauerstoff, Schwefel, S=O oder SO₂ steht, kön­ nen hergestellt werden, indem ein geeignetes Aziridin XVII mit einem Alkohol oder Thiol R⁶-Z-H zu XVIII geöffnet wird.
Diese Methode ist beispielsweise in J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1981, 121-126, beschrieben. Anschließende Oxidation, z. B. mit meta-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel lie­ fert im Fall von Z=Schwefel je nach dem molaren Verhältnis der eingesetzten Komponenten die entsprechenden Verbindungen XVIII mit Z=SO oder SO₂. R²² steht für Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe, wie z. B. Benzyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxy­ carbonyl. Ist R²² gleich Wasserstoff, so entspricht XVIII IIc. Im Fall von R²² ≠ Wasserstoff muß die Schutzgruppe nach bekannten Methoden hydrolytisch, unter Säurezusatz, oder hydrogenolytisch mit einem geeigneten Katalysator entfernt werden; und man erhält auf diese Weise Verbindung IIe. Die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen IIc werden, wie oben beschrieben, mit III zu Ic umgesetzt.
Die ebenfalls erfindungsgemäßen Verbindungen XVII können herge­ stellt werden, indem man bekannte, oder nach bekannten Methoden hergestellte α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen XIX z. B. nach J. Org. Chem., 1991, 56, 6744-6 mit einem Aminierungsreagens XX und einem geeigneten Katalysator umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Id, bei denen Q eine Bindung und R⁸ ungleich Wasserstoff sind, lassen sich herstellen, indem man ein Aminosäurederivat IId (Q bedeutet eine Bindung und R⁸ Was­ serstoff) nach bekannten Methoden z. B. in ein N-Benzyloxycarbo­ nylderivat XXI überführt und dieses
in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, mit einer starken Base, z. B. Kalium-tert.-butylat, und einem Alkylierungs­ mittel R⁸-K umsetzt, worin K üblicherweise Halogen oder einen Sul­ fatrest bedeutet. Das hierbei entstandene Derivat XXII kann nach bekannten Methoden zur Aminoverbindung IIe entschützt werden, beispielsweise durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe mit Wasserstoff unter Palladium/Aktivkohle-Katalyse in einem inerten Lösungsmittel.
IIe wird dann zu Verbindungen Id mit III umgesetzt, wie oben be­ schrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ie, bei denen Q für eine Gruppe
steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem Verbindungen Ia-d unter basischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit XXIII zu Ie umgesetzt werden
L hat hierin die Bedeutung von Halogen, OR²³, wobei R²³ für einen der folgenden Reste steht:
C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Succinimidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl; L kann weiterhin stehen für Azid, p-Tolylsulfonyl, Methyl­ sulfonyl, Trifluormethylsulfonyl oder kann Anhydrid bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen If, worin R⁵ mit R⁸ verknüpft ist, können aus den Tetrahydroisochinolinderivaten IIf herge­ stellt werden, die ihrerseits aus den Aminosäurederivaten IId durch Umsetzung mit Aldehyden der Struktur XXIV unter Einwirkung von Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure analog Synthesis, (1990), S. 550-556, hergestellt werden können.
IIf wird dann zu Verbindung If mit III umgesetzt, wie oben be­ schrieben.
Verbindungen der Formel I können in enantiomerenreiner Form er­ halten werden, indem man von enantiomeren Verbindungen II aus­ geht, die durch klassische Racematspaltung oder durch enantio­ selektive Synthesen (wie z. B. Pure Appl. Chem., 1983, 55, 1799 ff; Helv. Chim. Acta, 1988, A7, 224 ff; J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 1547-1557; Chem. Eng. News, 1989, 25-27) in enantiomerenreiner und gegebenenfalls diastereomerenreiner Form hergestellt werden können, und diese Verbindungen II mit III umsetzt, wie oben beschrieben. Eine andere Möglichkeit, enantio­ merenreine Verbindungen der Formel I zu erhalten, ist die klassi­ sche Racematspaltung racemischer oder diastereomerer Verbindungen I mit geeigneten enantiomerenreinen Basen wie z. B. Brucin, Strychnin, Chinin, Chinidin, Chinchonidin, Chinchonin, Yohimbin, Morphin, Dehydroabietylamin, Ephedrin (-), (+), Deoxyephedrin (+), (-), threo-2-Amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol (+), (-), threo-2-(N,N-Dimethylamino)-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol (+), (-) threo-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol (+), (-), α-Me­ thylbenzylamin (+), (-), α-(1-Naphthyl)ethylamin (+), (-), α-(2-Naphthyl)ethylamin (+), (-), Aminomethylpinon, N,N-Dime­ thyl-1-phenylethylamin, α-Methyl-1-phenylethylamin, 4-Nitrophenyl­ ethylamin, Pseudoephedrin, Norephedrin, Norpseudoephedrin, Aminosäurederivate und Peptidderivate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R eine Carbonsäure, ein Carbonsäuresalz oder eine zu einer Carbonsäure hydrolysierbare Gruppe, wie oben beschrieben;
R² Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Nitro, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₅-Alkylthio, Cyano, Amino, Methylamino, Hydroxy oder Dimethylamino;
W Stickstoff, C-NO₂, außerdem CH, wenn mindestens einer der Re­ ste R², R³, R¹⁵ und R¹⁶ eine Nitrogruppe bedeuten;
X Stickstoff oder CR¹⁵, worin R¹⁵ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen oder Phenyl bedeutet oder CR¹⁵ mit R³ und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bildet, worin ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stick­ stoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und der ein- oder zweifach durch eine C₁-C₃-Alkyl (oder C₁-C₃-Alkoxy­ gruppe) substituiert sein kann; Stickstoff in 5-gliedrigen Ring kann außerdem durch CHO- oder COCH-Gruppe substituiert sein;
R³ kann dieselbe Bedeutung haben wie R² und außerdem mit X und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen ggf. substituierten 5- oder 6-Ring bilden, wie oben beschrieben; ferner kann R³ mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und der ein- bis zweifach durch eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe substituiert sein kann und ein Stickstoffatom in einem 5-gliedrigen Ring durch eine CHO- oder COCH₃-Gruppe substituiert sein kann;
R⁴ hat die Bedeutung von Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cyclo­ alkyl oder Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, ferner können R⁴ und R⁵ Phenylgruppen bedeuten, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine CH₂-Gruppe, eine CH₂-CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom mit­ einander verbunden sind;
R⁵ kann dieselbe Bedeutung haben wie R⁴, außer Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, zusätzlich kann R⁵ Phenyl bedeuten, das aus­ schließlich oder zusätzlich zu den obengenannten Resten durch zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die zusammen eine 1,3-Dioxomethylen- oder eine 1,4-Dioxoethylengruppe darstellen und mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- bzw. 6-gliedrigen Ring bilden;
R⁶ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
Z eine Einfachbindung, Sauerstoff oder Schwefel;
R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
Q eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine Oxycarbo­ nylgruppe;
R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R eine Carbonsäure, ein Carbonsäuresalz oder eine zu einer Carbonsäure hydrolysierbare Gruppe, wie oben beschrieben;
R² Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, CF₃, Nitro, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methylthio, Amino, N-Methylamino oder Dimethylamino;
W Stickstoff;
X Stickstoff oder CR¹⁵, worin R¹⁵ Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Caano bedeutet oder C mit R³ und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Al­ kylidenring bildet, worin ein Kohlenstoffatom durch Sauer­ stoff ersetzt sein kann, und der durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann; beispielsweise kann der 5- oder 6-gliedrige Alkylen- oder Alkylidenring folgende Strukturen bedeuten;
R³ kann dieselbe Bedeutung haben wie R² und außerdem mit X und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen ggf. substituierten 5- oder 6-Ring bilden, wie oben beschrieben; ferner kann R³ mit 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff oder Sauerstoff ersetzt sein können und der durch eine Methyl- oder Methoxy­ gruppe substituiert sein kann; Beispiele für derartige Alkylen- oder Alkylidenringe sind:
R⁴ hat die Bedeutung von Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Cyclohexyl, oder Phenyl, das durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, ferner können R⁴ und R⁵ Phenylgruppen bedeuten, die orthoständig über eine di­ rekte Bindung, eine CH₂- oder CH₂-CH₂-Gruppe miteinander ver­ bunden sind;
R⁵ bedeutet Cyclohexyl oder Phenyl, das durch Phenyl, eine bis drei Methoxygruppen, oder ausschließlich oder zusätzlich zu einer Methoxygruppe durch zwei Reste an benachbarten Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann, die zusammen eine 1,3-Dioxomethylen- oder eine 1,4-Dioxoethylengruppe darstel­ len und mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- bzw. 6-gliedrigen Ring bilden, außerdem kann R⁵ ein gegebenenfalls substituierter Phenylring sein, der orthoständig mit R⁸ zu einem 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, wenn Q eine Einfach­ bindung und R⁸ für eine Gruppe CH-R¹⁷ steht;
R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder 1-Methylethyl;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl;
Q eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine Oxycarbo­ nylgruppe:
R⁸ Wasserstoff, Methyl oder 1,1-Dimethylethyl, außerdem kann R⁸ direkt mit R⁵ verbunden sein, wie oben be­ schrieben, wenn R⁸ für eine Gruppe CH-R¹⁷ steht, worin R¹⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl oder einer der folgenden Reste bedeutet:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-indu­ ziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hy­ pertonie.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-Rezeptor­ exprimierende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen mit <60% ETB- im Vergleich zu ETA-Rezeptoren eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in F₁₂-Medium mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 0,2% Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) ver­ mehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit F₁₂-Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 10⁷-Zellen/ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20.000 × g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.
Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei 1.000 × g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min bei 20.000 × g gewonnen.
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl₂, 40 µg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET₁ (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-RZ₃ (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET₁ bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Funktionelles in vitro-Testsystem für die Suche nach Endothelin­ rezeptor (Subtyp A)-Antagonisten
Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn sie mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in intakten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen wurden, gemessen werden.
Aus Ratten isolierte 1-Fibroblasten, bei denen ein endogener Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach Trypsinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM Glucose, pH 7,4) bis zu einer Dichte von 2 × 10⁶/ml resuspendiert und in 30 min bei 37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 µM), Pluronics F-127 (0,04%) und DMSO (0,2%) inkubiert. Danach wurden die Zellen zweimal mit Puffer A gewaschen und zu 2 × 10⁶/ml resuspendiert.
Das Fluoreszenzsignal von 2 × 10⁵ Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510 wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden die Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1 wurde die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort der Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz diente als Kontrolle und wurde gleich 100% gesetzt.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 kg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 5 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Testtieren mit dem in den Kontrolltieren verglichen.
Endothelin-1 induzierter "sudden death" an Mäusen
Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin verursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbe­ handlung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser Injektion von 10 nmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der Tiere.
Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tier­ kollektiv überprüft. Wird die Prüfsubstanz intravenös appliziert, erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endo­ thelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.
Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die 50% der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod schützen (ED 50) werden ermittelt.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in% der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungskurve.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 Di-(3-Methoxyphenyl)-methylbromid
22,53 g (92,2 mmol) Di-(m-Methoxyphenyl)-methylcarbionol wurden in 200 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 28,76 g (138,3 mmol) Thionylbromid in 20 ml Diethylether gelöst zugetropft. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, anschließend mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 27,73 g (97,8%) Roh­ produkt, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2 2-N-(Diphenylmethylen)-amino-3,3-di(3-methoxyphenyl)-propion­ säuremethylester
19,05 g (75,2 mmol) N-Diphenylmethylenyl-glycinmethylester wurden in 200 ml THF gelöst und unter Argonatmosphäre bei -78°C 75 ml einer 1,5 molaren Lösung von LDA in THF langsam zugetropft. Nach 45 Minuten wurden 27,73 g (90,3 mmol) Di-(3-Methoxy­ phenyl)-methyl-bromid in 60 ml THF zugetropft. Nach 90 Minuten ließ man auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 22 Stunden. Danach wurden 20 ml Phosphatpuffer zugegeben, das THF im Vakuum abgezogen und der Rückstand dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 43,3 g Rohprodukt, das direkt weiter umge­ setzt wurde.
Beispiel 3 2-Amino-3,3-di(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
43,3 g (75,2 mmol) 2-N-(Diphenylmethylen)-amino-3,3-di-(3-meth­ oxyphenyl)-propionsäuremethylester (Rohprodukt) wurden in 1 l THF gelöst und 506 ml 0,5 normaler Salzsäure zugegeben und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das THF im Vakuum abgezogen war, wurde der wäßrige Rückstand mit Essigester extrahiert. Dann wurde die wäßrige Phase mit 25%iger Ammoniaklösung alkalisch (pH 9-10) gestellt.
Anschließend wurde die wäßrige Phase viermal mit Essigester ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO₄ ge­ trocknet und eingeengt. Man erhielt 14,27 g (60,1%) Produkt.
Beispiel 4 2-Amino-3,3-di(3-methoxyphenyl)-propionsäure
6,0 g (19,0 mmol) 2-Amino-3,3-di-(3-methoxyphenyl)-propionsäure­ methylester wurden in 140 ml 6 normaler Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde auf 0°C abgekühlt und der Nieder­ schlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An­ schließend wurde der Feststoff in 50 ml Ethanol gelöst, 20 ml Propenoxid zugegeben und 30 unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab­ kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol nach­ gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,20 g (38,4%) eines wei­ ßen Pulvers vom Schmelzpunkt 168-173°C.
Beispiel 5 3,3-Di-(3-methoxyphenyl)-2-(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yl­ amino)-propionsäure
2,20 g (7,3 mmol) 2-Amino-3,3-di-(3-methoxyphenyl)-propionsäure, 0,66 g (3,04 mmol) 4,6-Dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidin und 0,39 g (3,65 mmol) Natriumcarbonat wurden in eine Mischung von 16 ml DMF und 16 ml Wasser eingebracht und 10 Stunden bei 80°C ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser und Essigester versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler Salzsäure ange­ säuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen mit MgSO₄ und Einengen erhielt man das Rohprodukt, das mit Dichlorme­ than/Methanol (50 : 1) über Kieselgel chromatographiert wurde. Man erhielt 0,455 g (34,1%) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 58-66°C.
Beispiel 6 3,3-Diphenyl-2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)-propionsäure
2,60 g (10,8 mmol) 2-Amino-3,3-diphenylpropionsäure und 0,64 g (4,5 mmol) 2-Chlor-4,6-dimethylpyrimidin wurden in eine Mischung von 16 ml DMF und 16 ml Wasser angegeben, 0,57 g (5,4 mmol) Natriumcarbonat zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei 80°C ge­ rührt. Danach wurden 100 ml Essigester und etwas Wasser zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler Salzsäure angesäuert (pH 1-2). Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen, anschließend getrocknet. Man erhielt 0,30 g (19,2%) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 172-174°C.
Beispiel 7 2-(4,6-Dimethoxytriazin-2-ylamino)-2-(fluoren-9-yl)essigsäure
2,29 g (9,6 mmol) 2-Amino-2-(fluoren-9-yl)-essigsäure, 0,70 g (4,0 mmol) 4,6-Dimethoxy-2-chlortriazin und 0,51 g (4,8 mmol) Natriumcarbonat wurden in eine Mischung von 16 ml DMF und 16 ml Wasser eingebracht und 13 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurden Essigester und Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler HCl angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohrprodukt wurde über Kieselgel mit Essigester/n-Heptan (1 : 1) chromatografiert. Man erhielt 0,44 g (29,1%) eines weißen Pulvers; RF = 0,135, Schmp. 182-186°C.
Beispiel 8 2-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-ylamino)-3,3-diphenylpropionsäure
2,50 g (10,4 mmol) 2-Amino-3,3-diphenylpropionsäure, 0,84 g (4,3 mmol) 2-Chlor-3-nitro-6-methoxypyridin und 0,55 g (5,2 mmol) Natriumcarbonat wurden in 18 ml DMF und 18 ml Wasser eingebracht, und die Mischung 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit Essigester und Wasser versetzt und die Phase getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler Salzsäure angesäuert und drei­ mal mit Essigester extrahiert. Man trocknete mit MgSO₄ und engte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde mit Isopropanol um­ kristallisiert. Man erhielt 0,34 g (20,1%) eines gelblichen Pul­ vers vom Schmelzpunkt 172-180°C.
Die in folgenden Tabellen 1-5 aufgezeigten Beispiele können nach den eingangs beschriebenen Methoden hergestellt werden:

Claims (4)

1. Aminosäurederivate der Formel I in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet. Bei­ spielsweise steht R für eine Gruppe in der R¹ folgende Bedeutung hat:
  • a) Wasserstoff
  • b) eine Succinylimidoxygruppe
  • c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger He­ tereoaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl-Imidazolyl und Tri­ azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C₁-C₄-Alkyl- oder ein bis zwei C₁-C₄-Alkoxygruppen tragen kann;
  • d) R¹ ferner eine Gruppe in der K die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R⁹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino;
  • e) R¹ ferner ein Rest OR¹⁰, worin R¹⁰ bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion;
    C₃-C₈-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
    C₁-C₈-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
    CH₂-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino,
    eine C₃-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₆-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R¹⁰ kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgende Re­ ste tragen kann: Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino;
    ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, C₁-C₄-Halogen­ alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio. Insbesondere seien ge­ nannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-tri­ azol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl;
  • f) R¹ ferner ein Rest worin R¹¹ bedeutet: C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt;
  • g) R¹ ein Rest worin R¹² die gleiche Bedeutung hat wie R¹¹;
  • h) ferner kann R¹ bedeuten wobei R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Alkanyl, C₃-C₇-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substi­ tuiert, wie oben beschrieben,
    oder R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge­ schlossene, optionell substituierte, z. B. durch C₁-C₄-Alkyl substituierte C₄-C₇-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann wie -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-;
    ein Tetrazol oder ein Nitril sein.
    Die übrigen Substituenten haben folgende Bedeutung:
    W Stickstoff oder C-NO₂, ferner kann W für eine CH-Gruppe stehen, wenn ein oder mehrere der Substituenten R², R³, R¹⁵ und/oder R¹⁶ eine Nitrogruppe bedeuten;
    R² Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Nitro, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optional ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C₁-C₃)-Amino, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Mercapto oder C₁-C₃-Alkylthio; oder ein fünf- oder sechsgliedriges Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis drei Substituenten trägt, wie oben beschrieben;
    Weiterhin kann R² mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden­ ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauer­ stoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkylthio, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, C₁-C₃-Dialkylamino;
    X Stickstoff oder CR¹⁵ worin R¹⁵ Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino oder Cyano bedeutet
    oder CR¹⁵ mit R² zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft ist, wie oben beschrieben, ferner kann CR¹⁵ auch zusammen mit R³ und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben be­ schrieben;
    R³ kann dieselbe Bedeutung haben wie R² und ferner mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit fol­ genden Resten substituiert sein; Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkylthio, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₁-C₃-Dialkylamino; Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein; R² und R³ können gleich oder verschieden sein;
    Y Stickstoff oder CR¹⁶, worin R¹⁶ Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Ha­ logen, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino oder Mercapto bedeutet oder CR¹⁶ zusammen mit R³ und des­ sen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
    R⁴ steht für Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino,
    R⁴ kann auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Hetero­ aromaten bedeuten, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkyl­ thio, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino; außerdem können R⁴ und R⁵ Phenylgruppen sein, die ortho­ ständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit­ einander verbunden sind;
    R⁵ hat die Bedeutung von C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl oder Phenyl oder Naphtyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino I, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbunde­ nen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können wie zum Beispiel:-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH=CH-O-, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH=CH-CH₂- oder -O-CH=CH-O-;beispielsweise kann R⁵ für folgende Reste stehen: Weiterhin kann R⁵ ein fünf- oder sechsgliedriger Hetero­ aromat sein, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkyl­ thio, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
    Daneben kann R⁵ mit R⁴ zusammen einen Tricyclus bilden wie oben beschrieben, außerdem kann R⁵ ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Heteroaromat sein - wie oben beschrieben -, der orthoständig mit R⁸ zu einem 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, worin Q für eine Ein­ fachbindung und R⁸ für eine Gruppe CH-R¹⁷ stehen müssen;
    R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl;
    Z eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfoxid- oder Sulfonylgruppe;
    R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkylen, C₂-C₄-Alkinyl;
    Q eine Einfachbindung, eine Gruppe R⁸ bedeutet Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkylen, Phenyl oder Benzyl, weiterhin kann R⁸ direkt mit R⁵ verbunden sein, wie oben beschrieben, in dem Fall steht R⁸ für eine Gruppe CH-R¹⁷, worin R¹⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder für einen der folgenden Reste steht.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Endothelinantagonisten eingesetzt werden.
4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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