DE10004052A1 - Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten - Google Patents
Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-RezeptorantagonistenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel I DOLLAR F1 wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate,
deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das
von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.
Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3.
Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle
Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso
konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus.
Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung
von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332,
411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem.
Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht
eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und
zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in
der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krank
heiten involviert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardin
farkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vaso
spasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Athero
sklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2,
207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344,
114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med.
328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994),
Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995);
Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor,
werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730
(1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die
die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren
inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren
und daher wertvolle Pharmaka darstellen. Wegen der unterschied
lichen physiologischen Funktionen der beiden Rezeptorsubtypen
kann die selektive Blockierung des ETA-Subtypen in bestimmten
Fällen besonders vorteilhaft sein.
Die Herstellung und Verwendung von Endothelin-Rezeptor
antagonisten, die einen Triazin-Baustein enthalten, wurde
bereits u. a. in WO 95/26717, WO 96/11914, WO 97/12878,
WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/09953 und WO 98/58916
beschrieben.
Die Substanzen sind jedoch hinsichtlich ihrer Eigenschaften,
wie beispielsweise Affinität, Selektivität, sowohl innerhalb
der ET-Rezeptoren als auch gegenüber anderen Rezeptoren noch
nicht voll zufriedenstellend.
Es bestand daher die Aufgabe, neue Verbindungen bereitzustellen,
die hinsichtlich ihrer Brauchbarkeit als Arzneimittel noch vor
teilhaftere Eigenschaften besitzen, insbesondere eine ausgeprägte
Selektivität für den humanen ETA-Rezeptor.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
- 1. R a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion,
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
Eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können,
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, - 2. ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxy gruppen tragen kann,
- 3. eine Gruppe
mit
k = 0, 1 und 2,
p = 1, 2, 3 und 4 und
R8 C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, - 4. ein Rest
R9 C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können, Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
R2 C1-C4-Alkyl,
R3 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Amino, Hydroxy,
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, N(C1-C4-Alkyl)2,
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen,
A Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, n-Hexyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-hexyl, n-Octyl;
C2-C6-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Penten-3-yl, 1-Hexen-5-yl;
C2-C6-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl oder 1-Hexin-3-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, n-Hexyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-hexyl, n-Octyl;
C2-C6-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Penten-3-yl, 1-Hexen-5-yl;
C2-C6-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl oder 1-Hexin-3-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen,
aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen
(sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung
unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten
Körperkompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf,
Leber, vorherrschen.
Eine bevorzugte Ausführungsform für "Prodrugs" sind solche
Verbindungen, bei denen der Rest R1 in Formel (I) in maskierter
Form vorliegt und die Aktivierung zum "Drug" eine COOH-Funktion
für R1 erzeugt. Die Maskierung von bestimmten chemischen Gruppen
einer Verbindung als Prodrug ist ein dem Fachmann geläufiges
Verfahren (siehe beispielsweise "A Textbook of Drug Design and
Development" Krogsgard-Larsen and Bundgaard, Harvwood Academic
Publishers).
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer
Herstellung, wie z. B. II und IV, können ein oder mehrere
asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche
Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo
mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver
wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch
verträgliche Salze der Verbindung (I).
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben
genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln,
insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin
rezeptoren. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen,
die mit hoher Selektivität den ETA-Rezeptorsubtyp blockieren.
Als ETA-Antagonisten mit hoher Selektivität bezeichnen wir hier
solche Antagonisten, deren Affinität zum ETA-Rezeptor mindestens
hundertfach höher ist als ihre Affinität zum ETB-Rezeptor. Bevor
zugt sind solche Verbindungen, deren Affinitätsunterschied zu
den beiden Rezeptoren mindestens 400 beträgt.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV,
in denen A Schwefel oder Sauerstoff ist (IV), kann wie in
WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung
einer Kombination aus Carbonsäurederivaten I gemäß Anspruch 1
und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren
des Renin-Angiotensin-Systems, Betablockern, Diuretika, Calcium
antagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen zur Behandlung
von Bluthochdruck.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines
strukturellen Fragments der Formel VII
worin die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, als struktureller Bestandteil von Verbindungen
mit selektiver ETA-Rezeptor antagonistischer Wirkung.
Selektive ETA-Rezeptor Antagonisten sind in diesem Zusammenhang
Verbindungen, die gegenüber humanem ETA-Rezeptor 100fach, bevor
zugt 250fach, besonders bevorzugt 400fach affiner sind als gegen
über humanem ETB-Rezeptor. Die Affinität wird dabei wie weiter
unten unter Bindungstest beschrieben, ermittelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt
oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren
bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden
synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel IV kann man in enantiomerenreiner Form
über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in
WO 98/09953 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV
erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Ver
bindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit
geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen
eignen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in
WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten
die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben,
können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die
Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die
Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
In Formel V bedeutet R10 Halogen oder R11-SO2-, wobei R11
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die
Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Ver
dünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer
Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt,
in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels statt.
Ist R1 ein Ester, so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch
saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe her
gestellt werden.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin
direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1
COOH bedeutet, mit zwei Eguivalenten einer geeigneten Base
deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur
Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten
Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs
mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen
wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können,
wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol,
Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra
chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei
spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether,
Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum
Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum
Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl
pyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethyl
sulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder
können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden. Ent
sprechende Herstellverfahren finden sich z. B. in US 3268528 sowie
bei R. Hirt, H. Nidecker und R. Berchtold, Helv. Chim. Acta 33,
1365, (1950), R. L. N. Harris, Aust. J. Chem. 34, 623, (1981)
und J. Kobe, B. Stanovnik und M. Tisler, Monatsh. Chem. 101,
724 (1970). Exemplarische Arbeitsvorschriften für die Synthese
von Verbindungen der Formel V befinden sich im Experimentellen
Teil.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium
hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali
metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali-
oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein
Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden,
daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen
der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu
nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure
halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann
mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese
Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen
und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin,
Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen.
Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch
vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasser
abspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl
verbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge
stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon
säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1
für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder
das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese
Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-D zur
Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe
bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder
gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substi
tuiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und
Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Ver
bindungen der Formel R7-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten
D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu er
halten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln
durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei
die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können
wie in WO 96/11914. beschrieben, hergestellt werden; weitere Her
stellvorschriften können der chemischen Fachliteratur entnommen
werden und finden sich z. B. in Synthesis 767 (1993) und in J.
Org. Chem. 56, 2395, (1991).
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate
der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw.
reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen
die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 eine Gruppe
R1 eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR7 worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Al koxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2. - d) ein Rest
worin R9 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy;
R6 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
A Schwefel oder Sauerstoff.
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy;
R6 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
A Schwefel oder Sauerstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl
als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 eine Gruppe
R1 eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR7 worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C5-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; - b) ein Rest
worin R9 bedeutet:
C1-C4-Alkyl;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi tuiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 Wasserstoff; C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
R4 und R5 Phenyl
R6 C1-C8-Alkyl
A Sauerstoff.
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 Wasserstoff; C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
R4 und R5 Phenyl
R6 C1-C8-Alkyl
A Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues
therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie,
pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris,
Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer
Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen,
zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma,
Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem
Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio
plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie,
Erektionsstörung, Glaucoma, ischämisches und durch Intoxikation
verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung
und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Leberzirrhose, Kontrast
mittel-induziertes Nierenversagen, akuter Pankreatitis, gastro
intestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus
Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des
Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-
Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und
Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind
Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I
und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus
Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus
Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen
aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calcium-
Antagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus
Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen,
die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor)
blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF
gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch
niedermolekulare Substanzen, die eine VEGF-Freisetzung oder die
Rezeptorbindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder
nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können
sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in
getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform
kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo
thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver
abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung
und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie
zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden
Versuchen zeigen:
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder
ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in
DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem
Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM
Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml
Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden
wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin
haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium
neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g
gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen
tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris . HCL Puffer, pH 7,4)
eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson
Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen
in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2,
40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von
50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM
[125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor
test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert.
Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach
30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch
Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem
Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die
Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA
gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde
mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler
quantifiziert.
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von
2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleit-Lösung
bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine
K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-
Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten
des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis
wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in %
der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten
kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs
kurve.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Aminobarbital
narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali
siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti
siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu
einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit
raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1-Gabe die Testverbindungen
i. v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen
Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren
mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
Männliche 250 bis 350 g schwere normotone Ratten (Sprague
Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt.
80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und
die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis
(Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg,
Appl. Vol. 0,5 ml/kg) bzw. ET1 (0,3 µg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg)
intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier
lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang
anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve
(AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung
der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere
mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise
oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär,
intraperotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch
mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Eine Lösung von Cyanurchlorid (23,1 g; 125 mmol) in Toluol
(200 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre
innerhalb von 20 Minuten mit einer 2-molaren Lösung von Ethyl
magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (100 ml; 200 mmol) versetzt.
Dabei stieg die Temperatur allmählich auf 15°C an; nach voll
endeter Zugabe wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser (40 ml)
abgebrochen; nachfolgend wurde Magnesiumsulfat (40 g) zugesetzt
und vom Ungelösten abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und der verbliebene Rückstand mit Hexan digeriert. Nach
erneutem Abfiltrieren vom Ungelösten und Entfernen des Lösungs
mittels wurde der ölige Rückstand durch Flash-Chromatographie
gereinigt. Es fielen 8,8 g (49,4 mmol; 40% Ausbeute) des öligen
Produktes an.
Eine Lösung von 2,4-Dichloro-6-methyl-[1,3,5]-triazin (10,0 g;
50,2 mmol bei 82% Reinheit lt. HPLC; Synthese erfolgte analog
zu Beispiel 1) in Dichloromethan (300 ml) wurde bei -15°C über
einen Zeitraum von 5 Minuten mit einer 2-molaren Lösung von
Ethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (38 ml, 76 mmol) ver
setzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei -10°C bis 0°C gerührt;
danach wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von Wasser
(50 ml) abgebrochen. Nach Zugabe von Magnesiumsulfat (100 g)
wurde vom Ungelösten abfiltriert und das Solvens wurde abge
dampft. Es blieb ein Öl (7,3 g) zurück, aus dem durch Flash-
Chromatographie 370 mg des gewünschten Produktes gewonnen werden
konnten (1,61 mmol bei 69% Reinheit lt. HPLC; 3,2% Ausbeute).
Eine Lösung von 2,4-Dichloro-6-ethyl-[1,3,5]-triazin (1,20 g;
6,01 mmol bei 89% Reinheit lt. HPLC) in absolutem Methanol
(10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrogen
carbonat (605 mg; 7,21 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 50°C
gerührt. Danach wurde das Methanol im Vakuum abgedampft und
der Rückstand in Ether (100 ml) aufgenommen. Die resultierende
Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein
rohes Öl (998 mg; 3,79 mmol bei 66% Reinheit lt. HPLC; 63%
Ausbeute), das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde (die Folge
umsetzung erfolgte analog zu Beispiel 9).
Zu einer Lösung von 2,4-Dichloro-6-ethyl-[1,3,5]-triazin (2,00 g;
10,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde nach
einander Natriumhydrogencarbonat (1,08 g; 12,8 mmol) und Methyl
amin als 2-molare Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Wegen der
großen Flüchtigkeit von Methylamin und um die Substitution auch
des zweiten Chloratoms zu vermeiden, wurde die Methylaminlösung
in Portionen von 1,1 Moläquivalenten zugegeben, die resultierende
Mischung 1 bis 3 Stunden bzw. über Nacht bei Zimmertemperatur
gerührt und der Umsatz per HPLC bestimmt. Nach fünfmaliger
Zugabe von Methylaminlösung wie beschrieben war die Umsetzung
praktisch vollständig und die Reaktion wurde durch Abdampfen
aller flüchtigen Bestandteile abgebrochen. Der Rückstand wurde in
Ether aufgenommen. Die etherische Lösung wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels blieben 1,63 g (6,93 mmol bei 73% Reinheit lt.
HPLC; 65% Ausbeute) der gewünschten Verbindung zurück, die ohne
weitere Reinigung analog zu Beispiel 9 weiter umgesetzt wurde.
Eine Lösung von 3,3-Diphenyl-oxiran-2-carbonsäurebenzylester
(10,0 g; 30,3 mmol bei 92% Reinheit) in wasserfreiem Ether
(100 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre nach
einander mit absolutem Ethanol (10,0 ml) und Bortrifluorid-
Etherat (3 bis 4 Tropfen) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt
und es wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach
Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück
stand wurde durch Kristallisation aus Ether/n-Hexan gereinigt;
es fielen 6,60 g (17,5 mmol; 58% Ausbeute) des reinen Hydroxy
esters an.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,2-7,5 (m, 15H); 5,2 (d, 1H); 5,0 (s, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,0 (d, 1H); 1,1 (t, 3H).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,2-7,5 (m, 15H); 5,2 (d, 1H); 5,0 (s, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,0 (d, 1H); 1,1 (t, 3H).
Zu einer Lösung von Cyanurchlorid (9,22 g; 50,0 mmol) in wasser
freiem Dichloromethan (500 ml) wurde bei -10 bis -20°C unter
Stickstoffatmosphäre eine 2-molare Lösung von Ethylmagnesium
chlorid in THF (100 ml) getropft. Man ließ 30 Minuten bei dieser
Temperatur nachrühren und brach die Umsetzung durch vorsichtiges
Zugeben von Wasser (30 ml) und Magnesiumsulfat (30 g) ab. Die
Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der
Rückstand wurde gründlich mit n-Hexan (500 ml) ausgezogen; nach
Abfiltrieren vom Ungelösten und Eindampfen verblieben 6,3 g eines
Rückstandes, der durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt
wurde. Es fielen 3,70 g (37% Ausbeute bei 86% Reinheit
lt. HPLC) eines gelblichen Öls an.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,9 (q, 4H); 1,4 (t, 6H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 182,7 (s); 171,1 (s); 32,0 (t); 11,6 (q).
ESI-MS: M+ = 171.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,9 (q, 4H); 1,4 (t, 6H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 182,7 (s); 171,1 (s); 32,0 (t); 11,6 (q).
ESI-MS: M+ = 171.
Eine Lösung von (S)-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure
methylester (10,0 g; 34,9 mmol; Synthese siehe WO 98/09953) in
absolutem Ethanol (200 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (600 mg;
3,48 mmol) versetzt und 11 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Das Ethanol wurde abgedampft; der Rückstand wurde in
Dioxan (50 ml) aufgenommen und zu einer Lösung von Natrium
hydroxid (1,85 g; 46,2 mmol) in Wasser (50 ml) gegeben. Nach
3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur war die Umsetzung voll
ständig. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt
und mit Ether extrahiert (2x). Die wäßrige Phase wurde mit ver
dünnter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert,
und die aus dem Sauren erhaltenen etherischen Extrakte wurden mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl
(9,10 g; 30,5 mmol bei 96% Reinheit, 87% Ausbeute) wurde ohne
weitere Reinigung umgesetzt.
Eine Lösung von (S)-2-Hydroxy-3-ethoxy-3,3-diphenylpropionsäure
(9,10 g; 30,5 mmol bei 96% Reinheit) in Dimethylformamid
(100 ml) wurde erst mit Kaliumcarbonat (4,63 g; 33,5 mmol)
und dann über 10 Minuten mit Benzylbromid (5,73 g; 3,98 ml;
33,5 mmol) versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Zimmer
temperatur war die Umsetzung vollständig, und die Reaktion
wurde durch Verdünnen mit Wasser (700 ml) abgebrochen. Die
Lösung wurde mit Ether extrahiert (3x), und die vereinigten
organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen sowie über
Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab
ein Öl, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde. Es
fielen 10,2 g (27,1 mmol; 89% Ausbeute) der reinen Ziel
verbindung an.
Eine Lösung von (S)-2-Hydroxy-3-ethoxy-3,3-diphenylpropions
äure-benzylester (5,80 g; 15,4 mmol) und 2-Chloro-4,6-diethyl-
[1,3,5]-triazin (3,68 g; 18,5 mmol bei 86% Reinheit) in
Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (4,26 g;
30,8 mmol) versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem
Abkühlen wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Ether
extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wurde per Flash-Chromatographie gereinigt; es fielen 7,00 g
(13,7 mmol; 89% Ausbeute) des gewünschten Produktes an.
(S)-2-(4,6-Diethyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3-ethoxy-3,3-
diphenyl-propionsäurebenzylester (7,00 g; 13,7 mmol) wurde in
einer Mischung aus Ethylacetat (100 ml) und Methanol (100 ml)
vorgelegt, mit 100 mg eines Palladium-Kohle-Hydrierkatalysator
versetzt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff-
Atmosphäre gerührt. Der nach Abfiltrieren vom Katalysator und
Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde aus
n-Hexan kristallisiert; man erhielt 3,50 g (8,30 mmol; 61%
Ausbeute) der reinen Carbonsäure.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,3-3,7 (m, 2H); 2,8 (q, 4H); 1,2-1,4 (m, 9H).
ESI-MS: M+ = 421.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,3-3,7 (m, 2H); 2,8 (q, 4H); 1,2-1,4 (m, 9H).
ESI-MS: M+ = 421.
Unter Verwendung der in Beispiel 1-10 beschriebenen Methoden
oder wie im Allgemeinen Teil beschrieben wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H);
3,3 (s, 3H); 2,8 (q, 4H); 1,3 (t, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 407.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H);
3,3 (s, 3H); 2,6 (s, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 379.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,3 (s, 1H);
4,0 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 395.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,6-7,8 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H);
6,4 (s, 1H); 4,0 (sept, 1H); 2,8 (q, 4H); 1,3 (t, 6H); 1,1
(d, 3H); 0,9 (d, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 435.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,2-3,5
(m, 2H); 2,8 (q, 4H); 1,7 (m app sext, 2H); 1,3 (t, 6H); 0,9
(t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 435.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 4,0
(s, 3H); 3,2-3,7 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 409.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,6-7,7 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H); 6,4
(s, 1H); 3,9-4,1 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 1,1 (d, 3H); 0,9 (d, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 423.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,3 (s, 1H); 4,0
(s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,7 (m app sext, 2H);
0,9 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 423.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,2-3,6
(m, 2H); 2,5 (s, 6H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 393.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,6-7,7 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 8H); 6,4
(s, 1H); 4,0 (sept, 1H); 2,6 (s, 6H); 1,1 (d, 3H); 0,9 (d, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 407.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,2-3,6
(m, 2H); 2,6 (s, 6H); 1,7 (m app sext, 2H); 0,9 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 407.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,3 (s, 1H); 4,4
(q, 2H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 409.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,3 (s, 1H); 4,4
(q, 2H); 3,2-3,6 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (t, 3H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 423.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,8 (s br, 1H); 7,2-7,5 (m, 10H);
6,3 (s, 0,15H); 6,2 (s, 0,85H); 3,35 (s, 2,6H); 3,30 (s, 0,4H);
3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H); 2,4 (s, 0,4H); 2,1 (s, 2,6H). -
Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige
Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere.
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 394.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,8 (s br, 1H); 7,2-7,5 (m, 10H);
6,3 (s, 0,15H); 6,2 (s, 0,85H); 3,5-3,7 (m, 2H); 3,0 (d, 0,4H);
2,8 (d, 2,6H); 2,4 (s, 0,4H); 2,1 (s, 2,6H); 1,2 (t, 3H). -
Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige
Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere.
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 408.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H);
3,3 (s, 3H); 2,8 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 393.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,3-3,7
(m, 2H); 2,8 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,2-1,3 (m, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 407.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,5 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H);
6,1 (s, 1H); 3,4 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 3,15 (s, 3H);
2,3 (s, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 408.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,4-7,5 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H);
6,3 (s, 1H); 3,3-3,7 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,1 (s, 3H);
2,3 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 422.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H);
4,0 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 2,8 (q, 2H); 1,2-1,3 (m, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 423.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,3 (s, 1H);
4,0 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,8 (q, 2H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 409.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,8 (s br, 1H); 7,2-7,6 (m, 10H);
6,3 (s, 0,15H); 6,2 (s, 0,85H); 3,35 (s, 2,6H); 3,30 (s, 0,4H);
3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H); 2,7 (q, 0,3H); 2,3 (q, 1,7H);
1,2 (t, 0,4H); 1,1 (t, 2,6H). -
Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige
Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere.
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 408.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,7 (m, 11H); 6,3 (s, 0,15H);
6,2 (s, 0,85H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H);
2,7 (q, 0,3H); 2,3 (q, 1,7H); 0,9-1,3 (m, 6H). -
Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige
Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere.
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 422.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,5-7,6 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H);
6,1 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 2,7 (q, 2H);
1,2 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 422.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,5-7,6 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H);
6,3 (s, 1H); 3,3-3,7 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,1 (s, 3H);
2,7 (q, 2H); 1,1-1,3 (m, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 436.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,5-7,6 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H);
6,4 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,7 (dd, 4H); 1,8 (m app sext, 4H);
0,9 (t, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 435.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,2-7,6 (m, 10H); 6,4 (s, 1H); 3,3-3,7
(m, 2H); 2,7 (dd, 4H); 1,8 (m app sext, 4H); 1,3 (t, 3H);
0,9 (t, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 449.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 8,8 (s, 1H); 7,3-7,6 (m, 10H);
6,3 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,8 (q, 2H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 379.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 8,8 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 10H);
6,3 (s, 1H); 3,2-3,7 (m, 2H); 2,8 (q, 2H); 1,2-1,4 (m, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 393.
H-NMR (200 MHz, CDCl3
): 7,7-7,8 (m, 2H;), 7,2-7,5 (m, 8H);
6,3-6,7 (m, 3H); 6,2 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (s, 3H);
2,8 (q, 4H); 1,2 (t, 6H).
ESI-MS: M+
ESI-MS: M+
= 529.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich
die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Gemäß dem im Allgemeinen Teil beschriebenen Bindungstest wurden
für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungs
daten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Claims (9)
1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
- a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion,
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
Eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogen atome tragen können,
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann,
- c) eine Gruppe
mit
k = 0, 1 und 2,
p = 1, 2, 3 und 4 und
R8 C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halo genalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, - d) ein Rest
R9 C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können,
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
R2 C1-C4-Alkyl,
R3 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Amino, Hydroxy,
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, N(C1-C4-Alkyl)2,
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen,
A Schwefel oder Sauerstoff.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Krank
heiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo
thelin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression
beiträgt.
6. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von chronischer
Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch
druck, akutem/chronischen Nierenversagen, Erektionsstörungen,
Leberzirrhose, zerebraler Ischämie, benigner Prostatahyper
plasie, Prostatakrebs und akuter Pankreatitis.
7. Verwendung einer Kombination aus Carbonsäurederivaten I gemäß
Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt
aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, Betablockern,
Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden
Substanzen zur Behandlung von Bluthochdruck.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen
Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfs
stoffen mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
9. Verwendung eines strukturellen Fragments der Formel VII
worin die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als struktureller Bestandteil von Verbindungen mit selektiver ETA-Rezeptor antagonistischer Wirkung.
worin die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als struktureller Bestandteil von Verbindungen mit selektiver ETA-Rezeptor antagonistischer Wirkung.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000104052 DE10004052A1 (de) | 2000-02-01 | 2000-02-01 | Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (1)
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